Клинические особенности и молекулярно-генетические факторы осложненного течения урогенитальной хламидийной инфекции у мужчин. тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.10, кандидат медицинских наук Попов, Денис Васильевич
- Специальность ВАК РФ14.01.10
- Количество страниц 123
Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Попов, Денис Васильевич
СОДЕРЖАНИЕ
ВВЕДЕНИЕ
ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ ОБ ЭПИДЕМИОЛОГИИ, ЭТИОЛОГИИ, ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ МЕХАНИЗМАХ, ДИАГНОСТИКЕ И ТЕРАПИИ УРОГЕНИТАЛЬНОЙ
ХЛАМИДИЙНОЙ ИНФЕКЦИИ (обзор литературы)
1.1. Эпидемиологические и этиологические аспекты урогенитальной хламидийной инфекции
1.2. Клиническая характеристика неосложненных и осложненных форм урогенитальной хламидийной инфекции у мужчин
1.3. Роль генетических факторов организма человека в развитии осложнений урогенитальной хламидийной инфекции
1.4. Современные представления о методах диагностики и терапии урогенитальной хламидийной инфекции
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
2.1. Отчетные формы федерального статистического наблюдения
2.2. Клиническая характеристика больных
2.3. Лабораторные методы исследования
2.3.1. Микробиологические методы исследования
2.3.2. Молекулярно-биологические методы исследования
2.3.3. Исследование полиморфизмов генов TNFa, ILIO, TGFbl, MBL2, IFN-y и IL-6 мультиплексным методом SnaPshot
2.4. Инструментальные методы исследования
2.5. Методы статистической обработки
ГЛАВА 3. АНАЛИЗ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ЗАБОЛЕВАЕМОСТИ НЕОСЛОЖНЕННЫМИ И ОСЛОЖНЕННЫМИ ФОРМАМИ УРОГЕНИТАЛЬНОЙ ХЛАМИДИЙНОЙ ИНФЕКЦИИ
3.1. Анализ заболеваемости урогенитальной хламидийной инфекции в
Российской Федерации в период с 2006 по 2011 годы
3.2. Этиологическая структура неосложненных и осложненных форм
урогенитальных заболеваний у мужчин
ГЛАВА 4. РЕЗУЛЬТАТЫ КЛИНИЧЕСКОГО, ЛАБОРАТОРНОГО И ИНСТРУМЕНТАЛЬНОГО ОБСЛЕДОВАНИЯ ПАЦИЕНТОВ
4.1. Анализ результатов клинического обследования больных неосложненными и осложненными формами урогенитальной
хламидийной инфекцией и клинически здоровых лиц
4.2. Анализ результатов лабораторных исследований клинического материала, полученного от больных неосложненными и осложненными формами урогенитальной хламидийной инфекцией и клинически здоровых лиц
4.3. Анализ результатов инструментального обследования больных неосложненными и осложненными формами урогенитальной хламидийной инфекцией и клинически здоровых лиц
ГЛАВА 5. РОЛЬ ГЕНЕТИЧЕСКОЙ ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТИ В РАЗВИТИИ ОСЛОЖНЕНИЙ УРОГЕНИТАЛЬНОЙ ХЛАМИДИЙНОЙ
ИНФЕКЦИИ У МУЖЧИН
5.1. Изучение роли полиморфизмов генов цитокинов TNFa, ILIO, IFN-y, IL-6 и гена белка MBL2 в развитии осложнений урогенитальной хламидийной инфекции у мужчин
5.2. Разработка метода молекулярной диагностики индивидуального генетического риска развития осложнений урогенитальной хламидийной инфекции
5.3. Тактика ведения мужчин больных урогенитальной хламидийной инфекцией в зависимости от выявления молекулярного предиктора осложненного или неосложненного течения урогенитального хламидиоза
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ВЫВОДЫ
Список литературы
Практические рекомендации
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
ИППП - инфекции, передаваемые половым путем
ВЗОМТ - воспалительные заболевания органов малого таза
ПЦР - полимеразная цепная реакция
ИФА - иммуноферментный анализ
ЭТ - элементарные тельца
РТ — ретикулярные тельца
TNF А - фактор некроза опухолей альфа
ILIO - интерлейкин
TGFßl - трансформирующий фактор роста ßl MBL - лектин, связывающий маннозу IFN-y- интерферон гамма IL6 — интерлейкин
Рекомендованный список диссертаций по специальности «Кожные и венерические болезни», 14.01.10 шифр ВАК
Резистентность к терапии урогенитального хламидиоза: механизмы устойчивости к антибактериальным препаратам2004 год, кандидат медицинских наук Николаева, Наталья Викторовна
Диагностические аспекты урогенитального хламидиоза (на примере Волгоградской обл.)2006 год, кандидат медицинских наук Веселков, Александр Валентинович
Совершенствование диагностики урогенитального хламидиоза и его влияние на показатели фертильности мужчин2006 год, кандидат медицинских наук Епифановский, Алексей Игоревич
НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ ИММУНОДИАГНОСТИКИ И МЕХАНИЗМЫ ИММУННЫХ НАРУШЕНИЙ ПРИ УРОГЕНИТАЛЬНЫХ ИНФЕКЦИЯХ У ЖЕНЩИН РЕПРОДУКТИВНОГО ВОЗРАСТА2011 год, доктор медицинских наук Афанасьев, Максим Станиславович
Применение озонотерапии в комплексном лечении урогенитального хламидиоза, осложненного хроническим уретропростатитом0 год, кандидат медицинских наук Кондратьева, Юлия Сергеевна
Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинические особенности и молекулярно-генетические факторы осложненного течения урогенитальной хламидийной инфекции у мужчин.»
ВВЕДЕНИЕ
Актуальность проблемы.
Урогенитальный хламидиоз является широко распространенной инфекцией, передаваемой половым путем (ШИШ). В мире ежегодно выявляется более 90 млн. новых случаев инфицирования С. trachomatis, из них более 4 миллионов приходится на США и около 5,5 миллионов на Европу (Moss T.R. , 2001). В течение последних лет в Российской Федерации заболеваемость урогенитальной хламидийной инфекцией вышла на первое место среди всех бактериальных инфекций, передаваемых половым путем, и составила в 2011 году 66,3 случаев на 100 000 населения. На сегодняшний день в России урогенитальный хламидиоз является второй по распространенности регистрируемой ИППП после трихомониаза.
В группе риска инфицирования хламидийной инфекцией находятся в основном молодые люди. Распространенность заболевания в популяционной группе лиц в возрасте 18-25 лет на 60% выше в сравнении с другими возрастными группами (Johnson, 2002; Kohl K.S., 2003; Pimenta, 2003).
У мужчин заболевание, как правило, характеризуется малосимптомным или бессимптомным течением, что приводит к несвоевременному обращению больного за медицинской помощью и, как следствие, к развитию серьезных осложнений со стороны репродуктивной системы: орхитам, эпидидимитам, простатитам, паховой лимфаденопатии, бесплодию.
Хламидийный эпидидимит, являющийся следствием каналикулярного заноса хламидий из задней уретры, развивается на фоне первичного поражения уретры, а также простатита и везикулита с последующим проникновением хламидий в придаток яичка каналикулярно, поражением эпителия, выстилающего просвет семявыносящих протоков и развитием у некоторых пациентов признаков деферентита и фуникулита.
Воспалительные процессы урогенитального тракта, вызванные С. trachomatis, могут также приводить к облитерирующим повреждениям в
семенном тракте (Eggert-Kruse W. et al., 2000). Калиниченко С. Ю. и соавт.
6
(2000) при исследовании спермограммы выявили у 95% больных урогенитальным хламидиозом астенотератозооспермию, при этом патологические формы сперматозоидов составляли более 80%. В результате длительно протекающего воспалительного процесса в половых органах заболевание нередко сопровождается половыми расстройствами (у мужчин -более чем в 30% случаев), наиболее часто — преждевременной эякуляцией, ослаблением эрекции и невротическими расстройствами (Молочков В. А., 2004; Hosseinzadeh S., Eley А., Расеу А. А., 2004).
До сих пор не существует однозначного мнения о роли хламидийной инфекции в развитии простатита, что во многом объясняется трудностями идентификации возбудителя в ткани предстательной железы. Однако ряд научных работ демонстрирует, что сперма и секрет предстательной железы содержат возбудителя хламидийной инфекции у пациентов с отрицательными результатами проб, взятых из уретры (Corradi G, Konkoly Thege М, 1995; Gdoura R, Daoudi F, Bouzid F, 2001; Ostaszewska-Puchalska I, Zdrodowska-Stefanow B, 2004). По данным отечественных исследователей, С.trachomatis в 39,5-47,8% случаев является этиологическим фактором хронического простатита (Гомберг М. А., Ковалык В. П., 2002; Сафина О. Н., 2003; Валиева С. А. и др., 2005; Молочков В.А., 2011).
Известно, что развитие осложнений урогенитального хламидиоза может быть обусловлено генетически детерминированными факторами, зависящими от организма человека. В последние годы исследователями изучается роль генетических факторов организма человека в развитии предрасположенности к заболеваниям и вариантам их клинического течения, а также терапевтического ответа на проводимое лечение. Большое внимание уделяется изучению иммунорегуляторных генов, которые кодируют медиаторы иммунного ответа и межклеточного взаимодействия - цитокины. При этом важную роль отводят отдельным цитокинам, оказывающим провоспалительное (TNFa) и противовоспалительное (1L10) действие (Morrison R. Р., 2003).
Особое внимание исследователей привлекают гены, кодирующие цитокины, которые играют важную роль в риске развития и патогенезе урогенитальной хламидийной инфекции, участвуют в патогенезе развития осложненных форм инфекции в ответ на внедрение С.trachomatis, а также поствоспалительных изменений и фиброза тканей, приводящих к нарушению репродуктивной функции.
Ключевым провоспалительным цитокином с широким спектром биологических функций является TNFa. Он оказывает иммуномодулирующее действие на многие типы иммунных клеток, служит хемоаттрактантом для нейтрофилов и стимулирует фагоцитоз у макрофагов, а также активирует клетки эндотелия. Полиморфизм в промоторной области гена TNFa (позиция -308G > А) ассоциирован с повышенной продукцией TNFa, которая приводит к резко выраженной воспалительной реакции, что может оказывать влияние на течение различных заболеваний (Pacheco AG, Cardoso СС, Moraes МО.2008).
Важную роль в иммунорегуляции играет и ILIO. Установлено, что ILIO обладает биологическими эффектами, способствующими развитию хронического воспаления. Пониженная экспрессия ILIO приводит к смещению баланса между Т-хелперами 1-го и 11-го типа в сторону первых и, соответственно, к более выраженному Т-клеточному ответу, который может приводить к повреждениям ткани при воспалении (Couper KN, Blount DG, Riley EM., 2008). По мнению исследователей, IL-10 как иммунносупресивный цитокин, повышает риск развития осложнений хламидийной инфекции. В гене ILIO охарактеризовано несколько полиморфизмов (IL-10 1082 A/G, 819 С/Т, и 592 С/А), которые ассоциированы с клиническими проявлениями при хламидийной инфекции. По данным современных исследователей, индивидуальный полиморфизм IL-10 или функционально обусловленный различный уровень IL-10 приводит различному характеру течения аутоиммунных, иммунносупрессивных и воспалительных процессов (Öhman H., 2006; 2009., Couper KN,2008).
Также представляется перспективным изучение ассоциации полиморфизмов гена MBL2, кодирующего белок MBL. Белок MBL (mannose binding lectin; лектин, связывающий маннозу) является важным фактором врожденного иммунитета. Связывание MBL приводит к активации лектинового пути активации комплемента (Worthley D.L., Bardy P.G., Mullighan C.G 2005). В исследовании Sziller I. (2007) было продемонстрировано, что полиморфизмы в гене MBL2 могут быть ассоциированы с повышенным риском инфекции и развитием повреждений маточных труб у женщин с урогенитальной хламидийной инфекцией.
В соответствии с имеющимися литературными данными, выявлена ассоциация гена INF-y+874 (А аллель) с неполным выздоровлением при внутриклеточных инфекциях. Установлено, что такая индивидуальная особенность, как низкая выработка INFy ассоциирована с выраженной воспалительной реакцией и развитием фиброза (Moss T.R., 2001).
Одним из важных цитокинов воспаления является и IL-6, который индуцирует синтез белков острой фазы. В исследовании Ohman Н. (2009) было продемонстрировано, что генотип СС в положении -174 гена IL-6, предопределяющий низкую продукцию IL-6, статистически чаще встречается при вторичном бесплодии, у лиц, инфицированных хламидиями.
Однако до настоящего времени полностью не определен спектр генов, кодирующих цитокины и оказывающих значимое влияние на характер воспаления и на возможность развития осложненных форм урогенитальных инфекционных заболеваний. В связи с этим для успешного прогнозирования тяжести течения и развития осложнений урогенитальной хламидийной инфекции у мужчин требуется дальнейшее изучение роли генов, кодирующих про- и противовоспалительные цитокины.
Цель исследования.
Разработка персонализированного подхода к ведению мужчин с урогенитальной хламидийной инфекцией на основании изучения молекулярно-генетических факторов риска развития осложнений заболевания.
Задачи исследования
1. Изучить современные эпидемиологические особенности урогенитальной хламидийной инфекции и определить частоту выявляемое™ неосложненных и осложненных форм заболевания в общей структуре инфекционной патологии мочеполовой системы у мужчин.
2. Изучить современное клиническое течение неосложненных и осложненных форм урогенитальной хламидийной инфекции у мужчин.
3. Изучить роль генетической предрасположенности (полиморфизмов генов цитокинов ТЫРа, 1Ь-10, ШЫ-у, 1Ь-6 и гена белка МВЬ2) в развитии осложнений урогенитальной хламидийной инфекции у мужчин.
4. Разработать алгоритм ведения мужчин с урогенитальной хламидийной инфекцией, основанный на использовании метода молекулярной диагностики индивидуального генетического риска развития осложнений заболевания.
Научная новизна
Изучена динамика заболеваемости урогенитальной хламидийной
инфекцией в Российской Федерации с 2006 по 2011 годы, при этом за
исследуемый период у мужчин установлен высокий уровень заболеваемости
с незначительной тенденцией к снижению ее показателей (с 77 случаев до 56
случаев на 100000 населения соответственно), в том числе, осложненными
формами заболевания (с 6,1 случаев до 5,6 случаев на 100000 населения
соответственно). Установлено, что в 2011 году осложненные формы
урогенитальной хламидийной инфекции в общей структуре заболеваемости
10
хламидиозом у мужчин составили 10%, что незначительно отличалось от показателей среди женского населения (14,9%).
В результате собственных исследований установлено, что С. trachomatis как моновозбудитель инфекционного процесса выявляется у 10,5% мужчин больных уретритом и у 34,5% мужчин больных простатитом.
Изучено современное клиническое течение урогенитальной хламидийной инфекции у мужчин, при этом не установлено достоверных различий между частотой выявления субъективных симптомов заболевания у больных неосложненными и осложненными формами хламидиоза (р>0,05). Продемонстрировано, что инфекционный процесс характеризуется низким (17,5%) и средним (45,0%) уровнем лейкоцитоза в уретре, при этом у 30,0% больных урогенитальной хламидийной инфекцией (как неосложненными, так и осложненными формами) уровень полиморфноядерных лейкоцитов в уретре находится в пределах нормы.
Впервые с использованием молекулярно-генетических методов исследования изучена роль полиморфизмов генов, кодирующих цитокины TNFa, IL10, MBL2, IFN-y и IL-6 в развитии осложнений урогенитальной хламидийной инфекции у мужчин, при этом установлена достоверная ассоциация генотипа IL6*-174 С/С с осложненным течением заболевания (OR= 5.02 ± 1.55; %= 29.066; р<0,001) и достоверная ассоциация генотипа IL6*-174 C/G с неосложненным течением заболевания (OR = 0.20±0.068; % = 24.4; р<0,001).
Впервые разработан алгоритм ведения мужчин с урогенитальной хламидийной инфекцией, основанный на использовании метода молекулярной диагностики индивидуального генетического риска развития осложнений заболевания и заключающийся в выборе дифференцированной тактики обследования и лечения пациентов в зависимости от выявления молекулярного предиктора осложненного или неосложненного течения урогенитального хламидиоза.
Практическая значимость исследования
Результаты проведенного исследования использованы при разработке технического задания на создание «Изделия медицинского назначения для оценки индивидуального генетического риска развития нарушений репродуктивной функции, ассоциированных с урогенитальной хламидийной инфекцией, у человека» путем определения генотипа СС в позиции -174 гена 1Ьб с помощью полимеразной цепной реакции в формате «реального времени» (ПЦР-РВ).
Использование алгоритма ведения мужчин с урогенитальной хламидийной инфекцией, разработанного на основании метода молекулярной диагностики индивидуального генетического риска развития осложнений заболевания, позволит персонализировать подход к ведению пациентов с хламидийной инфекцией, повысить эффективность лечебно-диагностических мероприятий и снизить экономические затраты на обследование и лечение пациентов с осложненными формами урогенитальной хламидийной инфекции.
Внедрение результатов диссертации в практику
Результаты исследования внедрены в практику работы Консультативно-диагностического центра ФГБУ «ГНЦДК» Минздрава России.
Результаты проведенного исследования включены в Методические рекомендации «Тактика ведения пациентов с риском развития вторичного бесплодия, обусловленного урогенитальной хламидийной инфекцией».
Разработан патент «Способ молекулярной диагностики генетического риска развития нарушений репродуктивной функции, ассоциированных с урогенитальной хламидийной инфекцией у человека» (Заявка на патент №2012141489; приоритет от 28.09.2012 г).
Основные положения, выносимые на защиту
I положение. Распространение урогенитальной хламидийной инфекции остается на сегодняшний день актуальной проблемой вследствие высоких показателей заболеваемости и отсутствия выраженной динамики к снижению частоты выявления неосложненных и осложненных форм заболевания.
II положение. Современное клиническое течение неосложненных и осложненных форм урогенитальной хламидийной инфекции у мужчин не имеет специфических симптомов и характеризуется дизурическими расстройствами и уретральными выделениями. Вне зависимости от наличия или отсутствия осложнений урогенитальная хламидийная инфекция у мужчин сопровождается низким и средним уровнем лейкоцитоза в уретре.
III положение. Молекулярным предиктором осложненного клинического течения урогенитального хламидиоза у мужчин является генотип СС гена IL-6 в положении -174. Молекулярным предиктором неосложненного клинического течения урогенитального хламидиоза у мужчин является генотип GC гена IL-6 в положении -174.
IV положение. Алгоритм ведения мужчин больных урогенитальной хламидийной инфекцией заключается в выборе дифференцированной тактики обследования и лечения пациентов в зависимости от выявления молекулярного предиктора осложненного или неосложненного течения урогенитального хламидиоза.
Апробация работы
Результаты проведенного исследования доложены на:
1. XII Всероссийском съезде дерматовенерологов и косметологов (июнь 2012 г., г. Москва).
2. 27th IUSTI Conference (September 2012, Antalya, Turkey).
Публикации
По теме диссертации опубликовано 6 научных работ, из них 5 - в научных изданиях, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки РФ («Вестник дерматологии и венерологии», «Современные проблемы дерматовенерологии, иммунологии и врачебной косметологии»).
Структура и объем диссертации
Диссертация изложена на 123 страницах машинописного текста и включает введение, обзор литературы, описание методов исследования, 3 глав, содержащих результаты собственных исследований и их обсуждение, выводы, заключение, практические рекомендации, список литературы. Работа иллюстрирована 14 таблицами и 17 рисунками. Список литературы содержит 120 источника, в том числе 36 отечественных и 84 зарубежных авторов.
ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ ОБ ЭПИДЕМИОЛОГИИ, ЭТИОЛОГИИ, ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ МЕХАНИЗМАХ, ДИАГНОСТИКЕ И ТЕРАПИИ УРОГЕНИТАЛЬНОЙ ХЛАМИДИЙНОЙ ИНФЕКЦИИ (обзор литературы).
1.1. Эпидемиологические и этиологические аспекты урогенитальной хламидийной инфекции.
Урогенитальный хламидиоз является широко распространенной инфекцией, передаваемой половым путем (ИППП). Неуклонный рост выявляемое™ заболевания в различных странах мира во многом объясняется внедрением скрининга урогенитальной хламидийной инфекции (УГХИ) и использованием чувствительных методов диагностики, таких, как амплификация нуклеиновых кислот.
В мире ежегодно выявляется более 90 млн. новых случаев инфицирования возбудителем хламидийной инфекции С. trachomatis, из них 4 миллиона приходится на США и около 5,5 миллионов на Европу (Moss T.R. 2001). Согласно исследованиям Center for Disease Control and Prevention, частота выявления хламидийной инфекции в 2010 году в США составила 426 случаев на 100 тыс. населения.
В Российской Федерации в течение последних лет заболеваемость
урогенитальной хламидийной инфекцией вышла на первое место среди всех
бактериальных инфекций, передаваемых половым путем и составила в 2011
году 66,3 случаев на 100 000 населения. На сегодняшний день в России
урогенитальный хламидиоз - вторая по распространенности регистрируемая
ИППП после трихомониаза (A.A. Кубанова, 2012).
В группе риска инфицирования хламидиозом находятся в основном
молодые люди: распространенность заболевания в популяционной группе
лиц в возрасте 18-25 лет в среднем на 60% выше в сравнении с другими
возрастными группами (Johnson, 2002; Kohl K.S. 2003; Pimenta, 2003). В
США ежегодно регистрируется около 4 миллионов случаев хламидийной
15
инфекции, среди которых 74% регистрируются у пациентов в возрасте от 15 до 24 лет (CDC, Sexually Transmitted Disease Surveillance, 2001).
Согласно официальному докладу Centers for Disease Control and Prevention (CDC, Sexually Transmitted Disease Surveillance, 2007), опубликованному в январе 2009 года, в США в 2007 году было выявлено 1108374 случаев хламидиоза (370,2 на 100 000 населения). Среди девушек в возрасте 15-19 лет уровень заболеваемости хламидийной инфекцией в 2007 году увеличился на 6,4% по сравнению с показателями 2006 года (3004 случаев и 2824 случаев на 100000 населения соответственно), а среди девушек в возрасте 20-24 лет - на 5,6% (2948 случаев и 2791 и случаев на 100000 населения соответственно). Среди юношей в возрасте 15-19 лет в 2007 году уровень заболеваемости хламидийной инфекцией увеличился на 14,3% по сравнению с показателями 2006 года (615,0 случаев и 537,9 случаев на 100 000 населения соответственно), а среди юношей в возрасте 20-24 лет -на 9,4% (932,9 случаев и 852,7 случаев на 100 000 населения соответственно).
Хламидийная инфекция является самой распространенной ИППП в Европе. В Соединенном Королевстве Великобритании и Северной Ирландии среди лиц в возрасте до 25 лет в 2008 году было выявлено 83214 случаев хламидиоза, что превысило показатели 2007 года (81652 случаев).
В 2009 году было зарегистрировано 344 тысячи случаев хламидиоза в 23 странах Евросоюза, что составило 185 случаев в расчете на 100 тысяч населения (коэффициент рассчитан по 18 странам). При этом 88% случаев в 2009 году пришлось на четыре страны - Данию, Норвегию, Швецию, Великобританию и 62% - на одну Великобританию, которая в 2008 году ввела новую систему надзора за ИППП. А всего за 1990-2009 годы в регионе было выявлено около 3 млн. случаев хламидийной инфекции.
Для рассматриваемых стран Европы, за исключением четырех стран
(Эстонии, Латвии, Литвы и Словении), характерна тенденция роста
хламидийной инфекции. Суммарный показатель выявленных случаев
хламидиоза в странах с налаженной системой наблюдения увеличился со 143
16
на 100000 населения в 2000 до 332 на 100000 в 2009 году, то есть более чем удвоился. Во многом этот рост был обусловлен улучшением диагностических возможностей и введением специальных скрининговых программ в ряде стран. Отсутствие роста в отдельных странах свидетельствует не столько о снижающейся заболеваемости, сколько о недостаточной выявляемое™ или регистрации инфекции. Поскольку хламидиоз может протекать бессимптомно, зарегистрированный уровень зависит от активности политики по его выявлению. Истинный уровень распространенности инфекции, вероятно, намного выше, чем регистрируется.
В 2009 году самые высокие показатели заболеваемости хламидийной инфекцией были отмечены в северной и западной частях Европы: Исландии (711 на 100000 населения), Дании (541 на 100000 населения), Норвегии (474 на 100000 населения), Швеции (408 на 100000 населения), Великобритании (348 на 100000 населения) и Финляндии (250 на 100000 населения). Самые низкие показатели - ниже 10 на 100000 населения - наблюдались в Греции, Литве, Люксембурге, Польше, Румынии, Словакии, Словении и на Кипре (European Centre for Disease Prevention and Control. Sexually transmitted infections in Europe, 1990-2009. Stockholm: ECDC; 2011), (рисунок 1).
- Исландия
- Дам ия Шве ция
- Вел и кобр итан ия
- Эстон ия
- Ирландия
- Латвия
СГ| СГ1 Ut (Jt СГ1 U t
Рисунок 1. Число зарегистрированных случаев хламидиоза в расчете на 100000 населения в странах, имеющих непрерывный ряд наблюдений за несколько лет
Среди мужчин УГХИ встречается у 20-60% лиц, страдающих уретритом, и у 40-80% больных эпидидимитом. Известно, что хламидийная инфекция является причиной более чем половины всех случаев негонококкового уретрита у мужчин и большинства случаев воспалительного процесса в цервикальном канале у женщин (Молочков В.А., 2009).
Хламидии представляют собой неподвижные, грамотрицательные бактерии, являющиеся облигатными внутриклеточными паразитами эукариотических клеток. Возбудитель урогенитальной хламидийной инфекции С. trachomatis принадлежит к роду Chlamydia, куда также относятся С. muridarum и С. suis. Другие хламидии, вызывающие инфекции у человека - Chlamydophila pneumoniae и Chlamydophila psittaci классифицированы в отдельный род. Внутри вида С. trachomatis различают три биовара, включающие 15 классических сероваров, а также несколько дополнительных сероваров и генетических вариантов микроорганизма. Первый биовар, вызывающий трахому, включает серовары А—С; второй биовар, вызывающий урогенитальный хламидиоз (He-LGV-биовар), включает серовары D—К; третий биовар, вызывающий венерическую лимфогранулему (LGV-биовар), включает серовары LI—L3 (European guideline for the management of Chlamydia trachomatis infections, 2010).
Особенностью хламидий является их неспособность синтезировать аденозинтрифосфорную кислоту (АТФ) и ряд ферментов, без которых существование микроорганизма невозможно. Хламидии обладают тропностью к цилиндрическому эпителию, однако способны поражать и многослойный плоский эпителий, моноциты. Все хламидии имеют общий групповой родоспецифический антиген (липополисахаридный комплекс), в дополнение к видоспецифичным антигенам внешних белков мембраны. Жизненный цикл хламидий представлен двумя клеточными формами: высокоинфекционными, не проявляющими метаболической активности элементарными тельцами (ЭТ), и репродуктивными внутриклеточными
ретикулярными тельцами (РТ) (O.JI. Иванов, 2002; Yasser M., AbdelRahman, Robert J. Belland, 2005).
Цикл развития хламидий условно можно разделить на несколько этапов (рисунок 2):
1. Адсорбция элементарного тельца;
2. Проникновение элементарного тельца в клетку;
3. Реорганизация элементарного тельца в ретикулярное тельце;
4. Деление ретикулярного тельца;
5. Созревание ретикулярных телец в элементарные;
6. Накопление ретикулярных телец в эндосоме;
7. Выход хламидий из клетки.
Рисунок 2. Жизненный цикл развития хламидий (Robert С. Brunham & José Rey-Ladino, Nature Reviews Immunology)
На первом этапе инфекционного процесса при участии электростатических сил происходит адсорбция ЭТ хламидий на плазмалемме клетки хозяина. Внедрение хламидий в клетку происходит путем эндоцитоза. Участки плазмалеммы с адсорбированными на них ЭТ инвагинируются в
цитоплазму с образованием фагоцитарных вакуолей. Этот этап занимает 7-10 часов. В клетке могут одновременно находиться несколько элементарных телец, т. е. в цитоплазме клеток может оказаться несколько микроколоний хламидий. Далее, на втором этапе, в течение 6-8 часов происходит реорганизация инфекционных ЭТ в метаболически активные неинфекционные, вегетативные, внутриклеточные формы - РТ, способные к росту и делению. Эти внутриклеточные формы, представляющие собой микроколонии, называют хламидийными включениями - тельцами Гальберштедтера-Провачека. В течение 18-24 часов развития они локализованы в цитоплазматическом пузырьке, образованном из мембраны клетки хозяина. Во включении может содержаться от 100 до 500 ЭТ хламидий. На следующем этапе, в течение 36-42 часов происходит процесс созревания, через переходные (промежуточные тельца), и трансформации РТ путем деления в ЭТ. ЭТ путем разрушения инфицированной клетки выходят из нее. Этим заканчивается жизненный цикл хламидий (Robert С. Brunham & José Rey-Ladino, 2005).
Освободившиеся и находящиеся внеклеточно ЭТ через 48-72 часа снова проникают в новые клетки хозяина, где начинается новый цикл развития хламидий. В случае воздействия неадекватных доз антибиотиков хламидии могут трансформироваться в L-формы, обладающие слабой антигенной способностью воздействовать на иммунокомпетентные клетки и длительно находиться внутри клеток. При делении клетки они передаются дочерним клеткам. L-формы хламидий не чувствительны к действию антибактериальных препаратов. В случае бессимптомного течения хламидийной инфекции происходит высвобождение ЭТ из инфицированной клетки через узкий ободок цитоплазмы. При этом клетка может сохранять свою жизнеспособность (Yasser M. AbdelRahman, Robert J. Beiland, 2005).
Инфицирование С. trachomatis, как правило, происходит при непосредственном соприкосновении слизистых оболочек зараженного и
незараженного человека во время полового контакта или во время родов. При
20
этом вероятность заражения во время полового контакта достигает 75%. В редких случаях, предположительно — при ректальной инфекции, вызванной LGV-биоваром, возможен также контактно-бытовой путь передачи инфекции (через предметы обихода, наконечники клизм, сексуальные игрушки) (Markos AR, 2005).
Источником инфекции при урогенитальном хламидиозе является человек, страдающий острой или хронической формой болезни как с манифестным, так и с бессимптомным течением процесса. Основными путями передачи инфекции являются половой и вертикальный. Так как перенесенная хламидийная инфекция не вызывает стойкого иммунитета, возможны реинфекции, которые довольно часты в тех случаях, если лечится только один из сексуальных партнеров и продолжаются незащищенные половые контакты (Ю.К. Скрипкин, 1996; Н.В. Кунгуров, 2002).
Роль C.trachomatis как этиологического агента в развитии эпидидимита доказана современными учеными (Krause W, Bohring С., 2003), в том числе и в экспериментальных исследованиях (Jantos С, Krauss Н, 1989; Jantos С, Baumgartner W., 1992). Известно, что частота развития хламидийного эпидидимита выше у мужчин в возрасте до 35 лет (De Jong Z, Pontonnier F, 1988; Zdrodowska-Stefanow В, Ostaszewska I., 2000). Согласно результатам исследования Zdrodowska-Stefanow В, Ostaszewska I. (2000), y 30,8% больных эпидидимитом в уретральном отделяемом была обнаружена C.trachomatis, а у 51,3% больных в сыворотке крови выявлялись анти-Ig А к C.trachomatis. При исследовании тканей придатка яичка методом иммунопероксидазного окрашивания хламидийный антиген так же был обнаружен в тканях у пациентов с острым или хроническим эпидидимитом, что указывает на восходящий путь инфицирования мужского репродуктивного тракта.
В настоящее время подтверждена и причинно-следственная связь между
хламидийной инфекций и развитием орхоэпидимита (Ness RB, Markovic N,
1997). Роль хламидий в развитии орхоэпидидимита была доказана в
21
экспериментальных исследованиях на крысах (Jantos С, Baumgartner W, 1992), мышах (Pal S, Peterson EM, 2004) и обезьянах (Moller BR, Mardh PA, 1980). У людей, больных орхоэпидидимитом, хламидийный антиген выявлялся в уретре и моче в 11-35% наблюдений (Bruce AW, Chadwick Р, 1981; Dale AW, Wilson JD, 2000).
Согласно исследованиям, основанным на принципах доказательной медицины, урогенитальный хламидиоз может вызывать эпидидимит (уровень обоснованности III) (Eley A, Oxley KM, 1992; Pearson RC, Baumber CD, 1988) и мужское бесплодие (уровень обоснованности III) (Bezold G, Politch JA, 2007; Joki-Korpela P, Sahrakorpi N, 2009). Уровень обоснованности основан на концепции ЕВМ (Evidence-based medicine), согласно которой, медицина, основанная на доказательствах, подразумевает сознательный поиск и критическую оценку имеющихся научных данных (доказательств) и последующий выбор оптимальной тактики ведения пациента с учетом его индивидуальных особенностей и предпочтений. Уровень обоснованности III - доказательства, полученные от хорошо разработанных неэкспериментальных исследований, корреляционных исследований и исследований «случай-контроль».
При этом, несмотря на значительное количество исследований, до сих пор не существует однозначного мнения о роли хламидийной инфекции в развитии простатита, что во многом объясняется трудностями идентификации возбудителя в ткани предстательной железы. Так, исследование Weidner W. продемонстрировало, что у 14,9% пациентов с простатитом после массажа предстательной железы в клиническом материале были выявлены изоляты С. trachomatis, в группе сравнения (у клинически здоровых пациентов) этот показатель составил 5%. Однако, было установлено, что сперма и секрет предстательной железы могут контаминироваться С.trachomatis во время прохождения через инфицированную уретру, что ставит под сомнение диагноз хламидийного
простатита. Также предпринимались попытки исследования биопсийного
22
материала предстательной железы больного хламидийной инфекций, однако было продемонстрировано, что некоторые образцы тканей простаты могли содержать уретральный материал.
Несмотря на то, что в отношении некоторых исследований экспертами были высказаны сомнения в надежности и точности диагностики взятых биообразцов, ряд научных работ демонстрирует, что сперма и секрет предстательной железы содержат возбудителя хламидийной инфекции у пациентов с отрицательными результатами проб, взятых из уретры (Ostaszewska-Puchalska I, Zdrodowska-Stefanow В,2004; Corradi G, Konkoly Thege M, 1995; Gdoura R, Daoudi F, Bouzid F, 2001). В исследовании Skerk V, Schonwald S. (2002) у 39,5% пациентов с хроническим простатитом удалось идентифицировать С.trachomatis в той порции мочи, которая была получена после массажа предстательной железы, в то время как при исследовании первой порции мочи был получен отрицательный результат культурального исследования на С.trachomatis.
Таким образом, на сегодняшний день количество исследований, где достаточно убедительно показана роль С.trachomatis в генезе хронического простатита, все же значительно превышает таковые, где этой взаимосвязи проследить не удавалось.
1.2. Клиническая характеристика неосложненных и осложненных форм урогенитальной хламидийной инфекции у мужчин.
Клинические проявления хламидийной инфекции зависят от вирулентности возбудителя, длительности пребывания хламидий в организме, топографии поражения, выраженности местных и общих реакций макроорганизма.
Согласно современной Международной классификации болезней X
пересмотра выделяют: хламидийные инфекции нижних отделов
мочеполового тракта (А 56.0) - хламидийный цервицит, цистит, уретрит,
вульвовагинит; хламидийные инфекции органов малого таза и других
23
мочеполовых органов (А 56.1) - хламидийный(ые) эпидидимит, орхит и воспалительные заболевания органов малого таза у женщин; хламидийную инфекцию аноректальной области (А 56.3); хламидийный фарингит (А 56.4), хламидийные инфекции, передаваемые половым путем, другой локализации (А 56.8) и хламидийный конъюнктивит (А 74.0).
У мужчин неосложненная урогенитальная хламидийная инфекция протекает в виде уретрита - инфекционно-воспалительного процесса мочеиспускательного канала. Хламидийный уретрит в большинстве наблюдений характеризуется торпидным течением и проявляется скудными слизистыми или слизисто-гнойными выделениями, нередко наблюдающимися только по утрам или после массажа уретры. Субъективные расстройства (боли, рези в уретре при мочеиспускании) нередко отсутствуют, больные предъявляют жалобы лишь на легкий зуд в области уретры (Стрельников А.П., Гольцов C.B., 2005; Wagenlehner FM, Weidner W, 2006). Зачастую торпидный уретрит выявляется только путем обнаружения повышенного содержания полиморфноядерных лейкоцитов (>5 в поле зрения) при микроскопическом исследовании отделяемого из уретры.
Также хламидийная инфекция у мужчин может протекать в подострой форме. При этом наблюдаются гиперемия и отечность кожи вокруг наружного отверстия уретры, а также патологические выделения из уретры, которые появляются после длительной задержки мочеиспускания или при массаже уретры (Oriel J.D., 1984; Гранитов В.М.,2002).
При остром воспалении клиническая картина хламидийного уретрита является сходной с таковой при гонококковом поражении и характеризуется выраженными симптомами: резкой гиперемией и отечностью конечного отдела уретры (меатит), кожных покровов вокруг наружного отверстия уретры, обильными слизисто-гнойными выделениями, наличием дизурии (Ильин И.И., 1991; Машкиллейсон А.Л., 1995; Чеботарев В.В., 2006).
Течение хламидийного уретрита зачастую сопровождается развитием
субъективно асимптомных и субклинических форм. Так, по данным Иванова
24
O.JI. и соавт. (2004), классическая клиническая картина после инкубационного периода развивается лишь у 60-70% больных, еще у 20% больных имеется стертая симптоматика. Такое течение способствует поздней обращаемости пациентов и развитию осложнений, которые на стадии выявления заболевания достигают 30-40%. (Иванов O.JI., Халдин A.A., Фадеев A.A., 2004; Ковалык В.П., 2006). Острый хламидийный уретрит наблюдается только у 4% больных, в то время как у 25% он протекает подостро и у 74% - торпидно, малосимптомно (Кудрявцева JI.B., Бурова A.A., Липова Е.В., Баткаев Э.А., 2001).
При хроническом хламидийном уретрите у мужчин чаще всего наблюдается мягкий инфильтрат переднего и заднего отделов уретры и колликулит - воспаление семенного бугорка (семенного фолликула). Он характеризуется подострым течением с периодическими рецидивами, которые клинически проявляются появлением скудных слизисто-гнойных выделений и неприятных ощущений в уретре (зуда, жжения). Через некоторое время симптомы самостоятельно элиминируются, и заболевание вновь переходит в латентную форму. Как правило, каждый последующий рецидив характеризуется более выраженной симптоматикой, так как заболевание, прогрессируя, захватывает все большую часть мочеиспускательного канала (Молочков В.А., Зур H.H., 2003).
Наряду с уретритом (передним или тотальным) у больных урогенитальной хламидийной инфекцией с различной частотой могут выявляться простатит, везикулит, орхоэпидидимит, фуникулит. Согласно результатам современных исследований, частота осложненных форм при урогенитальном хламидиозе значительно превышает таковую при гонококковой инфекции (9% и 0,4% соответственно) (Кудрявцева J1.B., Мисюрина О.Ю., 2001).
Хламидийный простатит относится к числу наиболее часто встречающихся форм хронического простатита (Делекторский В. В., 1991; Чеботарев В. В., Кулачина Л. М., 1997; Morton R. S., Kinghorn G. R., 1999).
Клиническая картина хламидийного простатита варьирует по характеру и интенсивности субъективных ощущений и функциональных расстройств. Субъективные явления при заболевании не являются патогномоничными и зависят как от давности, интенсивности и распространенности процесса в предстательной железе, так и от состояния нервной системы больного (Junk-Overbeck M., 1988; Deinhart M., 1993). Как правило, больные предъявляют жалобы на жжение или зуд в мочеиспускательном канале, выделения из уретры, наличие нитей и хлопьев в моче. При этом субъективные симптомы заболевания чаще наблюдаются не в утренние часы (как при уретрите), а днем под влиянием аутомассажа железы при ходьбе или физическом напряжении. В ряде случаев наблюдаются парастезии в области промежности и в прямой кишке (ощущение давления, тяжести, переполнения), которые становятся интенсивнее при длительном сидении, езде в машине. Часть больных предъявляет жалобы на боль различной интенсивности в области промежности или в прямой кишке, которая усиливается при дефекации, а иногда иррадиирует в область мошонки, крестца, поясницы, бедер (Молочков В.А., 1998).
Функциональные расстройства у больных простатитом можно разделить на три основные группы: расстройства со стороны мочевого аппарата (частые и болезненные позывы к мочеиспусканию, постоянные или только по ночам; частичная задержка мочи); расстройства половой функции (боль в уретре и прямой кишке при эякуляции, слабая эрекция, преждевременная эякуляция, утрата оргазма) и расстройства нервной системы и психики, проявляющиеся главным образом в форме вторичного неврастенического синдрома. (Молочков В.А., 1998; Стрельников А.П., Гольцов C.B., 2005; Чеботарев В.В., 2006).
Клинические проявления хламидийного орхита и эпидидимита имеют схожую картину. Острый хламидийный эпидидимит и/или орхит обычно
начинается внезапно с быстро нарастающего увеличения придатка и яичка,
26
резких болей в мошонке на стороне поражения, повышения температуры тела до 38-40° С и озноба. Воспаление и отек распространяются на оболочки яичка и мошонку, в результате чего кожа мошонки растягивается, теряя складки, становится гиперемированной. Может наблюдаться реактивная водянка яичка (гидроцеле). Иногда боли иррадиируют в паховую и/или поясничную область, реже - в область крестца. Болевые ощущения в мошонке резко усиливаются при движении, в связи с чем, пациенты вынуждены находиться в постели. Хронический хламидийный орхит и эпидидимит отличаются менее выраженной симптоматикой (Лопаткин H.A. 1995; Kristensen JK 1984; Jantos С, Krauss H, Altmannsberger M, 1989; Dale AW, Wilson JD, 2000; Krause W, Bohring С., 2003; Стрельников А.П., Гольцов C.B., 2005).
Хламидийный фуникулит (воспаление семенного канатика) подразделяется на острый и хронический в зависимости от характера течения воспалительного процесса. Острый фуникулит имеет выраженную клиническую симптоматику и сопровождается выраженной болью, покраснением и отеком в паховой области на стороне поражения, повышением температуры тела, симптомами общей интоксикации. Хронический фуникулит протекает с теми же жалобами, однако они менее выражены, а некоторые из них могут вовсе отсутствовать (De Jong Z, Pontonnier F, 1988; Лопаткин H.A., 1998; Zdrodowska-Stefanow В, 2000).
О начале острого хламидийного везикулита - воспаления семенных
пузырьков, как правило, свидетельствует высокая температура,
сопровождаемая ознобом и общим ухудшением самочувствия. Также одним
из первых симптомов заболевания является резкая боль, возникающая в
области паха, прямой кишки, крестца, с одной или двух сторон внизу живота,
и боль при дефекации. При остром хламидийном везикулите возможны
учащенное мочеиспускание и частые длительные ночные эрекции. Кроме
того, заболеванию свойственны болезненные эякуляции, в некоторых
случаях в сперме присутствует кровь. Хронический хламидийный везикулит
27
характеризуется ноющими болями в области крестца, промежности и прямой кишки. При данной форме заболевания мочеиспускание учащенное, количество эякулята изменяется, а в сперме присутствует кровь (Шаткин A.A., Мавров И.И., 1983; Лопаткин H.A. 1998; Стрельников А.П., Гольцов C.B., 2005).
Одним из осложнений хламидийной инфекции у мужчин является нарушение репродуктивной функции. Согласно исследованию Кудрявцевой Л.В., Мисюриной О.Ю. (2001), у 18% больных урогенитальным хламидиозом выявлялась олигоспермия I и II степени, у 20% - выраженная астеноспермия, а у 16,1% больных - тератоспермия. В своем исследовании Абудуев Н.К. (2001) описал увеличение количества патологических форм сперматозоидов (у 68% больных хламидийной инфекцией), увеличение клеток с аморфной головкой (у 27% больных) и аномалией жгутиков (у 27% больных).
Таким образом, клиническая характеристика хламидийных урогенитальных заболеваний у мужчин проявляется большим многообразием. При хроническом процессе клинические проявления зависят от степени вовлечения в воспалительный процесс органов мочеполовой системы.
1.3. Роль генетических факторов организма человека в развитии осложнений урогенитальной хламидийной инфекции.
В последние годы исследователями большое внимание уделяется
изучению роли генетических факторов организма человека в развитии
предрасположенности к заболеваниям и вариантам их клинического течения, а
также терапевтического ответа на проводимое лечение. При этом изучаются
иммунорегуляторные гены, которые кодируют медиаторы иммунного ответа и
межклеточного взаимодействия — цитокины, а также компоненты главного
комплекса гистосовместимости человека. Наибольшее число исследований,
посвященных изучению инфекций, передаваемых половым путем, указывает
на важную роль отдельных цитокинов, оказывающих про- (TNFa) и
28
противовоспалительное (IL10) действие (Yanina Eberhard., 2005). Однако вопрос возможной взаимосвязи между перенесенной урогенитальной хламидийной инфекцией и развитием нарушений репродуктивной функции мужчин, в том числе бесплодия, с позиций молекулярной генетики в настоящее время является мало изученным. Также до настоящего времени полностью не определен спектр цитокинов и кодирующих их генов, оказывающих значимое влияние на характер воспаления и/или на возможность развития серьезных осложнений, приводящих к нарушению репродуктивной функции (Worthley D.L., Bardy P.G., 2005).
Многочисленными исследованиями установлено, что при первичном инфицировании С. trachomatis поражаются эпителиальные клетки урогенитального тракта. При этом контакт С. trachomatis с антиген-пред ставляющими клетками сопровождается выбросом цитокинов (IL-1, IL-6, IL-8, макрофагального колониестимулирующего фактора, фактора некроза опухолей и др.), которые взаимодействуют с клетками иммунной системы. Особая роль здесь отводится IL-1, который секретируется первым еще не поврежденными эпителиальными клетками и стимулирует секрецию других цитокинов неинфицированными окружающими эпителиальными клетками. В этот период также отмечается высокая активность фактора некроза опухолей-а (TNFa) - сильного индуктора воспалительного процесса, который стимулирует выраженное воспаление в зоне выброса (Rusmussen S.J., Eckmann L., Quayle A.J. et al. 1997). На ранней стадии инфекции важная роль отводится и Т-лимфоцитам, в большей степени Т-хелперам 1 типа, которые в ответ на антигеную активацию (в частности, хламидиями) секретируют интерферон-у (INF-y), необходимый для процессов, связанных с регрессом инфекции. INF-y стимулирует увеличение количества моноцитов и макрофагов, разрушающих хламидии, и секрецию других цитокинов, в том числе IL-1, но в то же время способствует воспалительному повреждению тканей человека и развитию фиброза (Rotterberg ME, Gigliotti-Rothfunchs А,
2002). При этом степень иммунного ответа организма человека на патоген предопределяет количество и состав (спектр) синтезированных цитокинов.
Развитие осложнений урогенитального хламидиоза, в том числе связанных с нарушением репродуктивной функции, может быть обусловлено генетически детерминированными факторами, зависящими от организма человека. Так, при длительно существующей инфекции значительно увеличивается выброс IL-10. Именно IL-10, который продуцируется Th-2 клетками, является медиатором, регулирующим противовоспалительные эффекты за счет влияния на фагоциты и антиген-представляющие клетки. ILIO ингибирует в этих клетках транскрипцию и продукцию цитокинов, отвечающих за воспалительный ответ (фактора некроза опухолей, IL-12 и других).
Проблема установления возможной взаимосвязи между перенесенной урогенитальной хламидийной инфекцией и развитием нарушений репродуктивной функции с позиций молекулярной генетики в настоящее время является мало изученной. Ряд работ посвящен изучению полиморфизма генов, кодирующих цитокины, у женщин при трубном бесплодии, ассоциированном с урогенитальной хламидийной инфекцией. В рамках этой проблемы также наиболее изучен полиморфизм IL-10. Именно индивидуальные различия цитокинового профиля и полиморфизмы в регуляторных областях генов, кодирующих цитокин IL -10, по мнению А. Baczynska (2007), приводят к различному типу течения воспалительного процесса (острый или латентный).
Ген ILIO локализован на 1-й хромосоме, имеет протяженность около 5000 п.н. и содержит 5 экзонов. Транслируемый белок состоит из 178 аминокислот и относится к трансмембранный белкам 11-го типа. Активная форма представляет из себя гомодимер. ILIO продуцируется главным образом моноцитами, Т-хелперами 11-го типа, тучными клетками, а также регуляторными Т-клетками и некоторыми формами активированных
лимфоцитов. Этот цитокин играет важную роль в иммунорегуляции. Он
30
уменьшает экспрессию цитокинов Т-хелперов 1-го типа, антигенов МНС П-го класса, а также костимулирующих молекул на поверхности макрофагов. Кроме того, он способствует выживанию В-клеток, их пролиферации и продукции антител. IL-10 может блокировать сигнал по NFkB-сигнальному пути и вовлечен в регуляцию JAK-STAT-сигнального пути (Moore K.W., 2001). Предполагается, что IL-10 играет важную функцию иммунорегулятора в кишечном тракте (Arrieta МС, Madsen К, 2008).
Охарактеризовано несколько полиморфизмов в гене IL-10, которые ассоциированы с клиническими проявлениями. Полиморфизмы IL-10 1082 A/G, 819 С/Т и 592 С/А ассоциированы друг с другом и часто встречаются одновременно. Эти три полиморфизма формируют гаплотипы: GCC, АСС и ATA. Гаплотип GCC ассоциирован с низкой продукцией IL-10 (Turner DM, 1997; Natividad A, Holland MJ, 2008). Пониженная экспрессия IL-10 приводит к смещению баланса между Т-хелперами 1-го и Н-го типа в сторону первых и, соответственно, к более выраженному Т-клеточному ответу, который может приводить к повреждениям ткани при воспалении (Couper KN, Blount DG, 2008).
Наибольшее внимание на сегодняшний день уделяется изучению полиморфизма IL-10 - 1082, IL-10 - 819, IL-10 - 592. По данным Н. Óhman, индивидуальный полиморфизм IL-10 или функционально обусловленный различный уровень IL-10 приводит различному характеру течения аутоиммунных, иммунносупрессивных и воспалительных процессов (Ohman Н., Triitinen А., 2006). В работе Н. Óhman и соавт., показано, что /L-70-1082 (А аллель) и ФНОу -308 (А аллель) обладают биологическими эффектами, способствующими развитию хронического воспаления. Генетическая предрасположенность к высокой продукции IL-10 также характеризуется снижением продукции интерферона - у, необходимого для формирования успешной иммунной защиты против урогенитальной хламидийной инфекции (Óhman Н., Triitinen A., Halttunen М., 2009).
В современных исследованиях также показано, что с повышенным риском инфицирования С. trachomatis могут быть ассоциированы полиморфизмы в гене MBL2, кодирующем белок MBL (mannose binding lectin; лектин, связывающий маннозу) - важный фактор врожденного иммунитета (Fraser I.P. 1998; Worthley D.L., 2005). Полиморфизмы в данных генах могут ассоциироваться с изменениями (повышение или понижение) экспрессии соответствующих генов, а также с изменениями уровня экспрессии и функции кодируемых ими белков и вызывать повреждения репродуктивного тракта.
Белок MBL принадлежит к классу коллектинов суперсемейства Са-зависимых (типа С) лектинов, которые являются рецепторами опознавания патогенов в системе врожденного иммунитета. MBL опознает остатки маннозы, включенные в углеводную оболочку на поверхности многих патогенов бактериального, грибкового и вирусного происхождения, а также некоторых простейших. Связывание MBL приводит к активации лектинового пути активации комплемента. MBL может связывать патогенные дрожжи, такие как Candida albicans (de Jong M.A., Vriend L.E., 2010), вирусы, например, ВИЧ (Ji X., Gewürz H., 2005) и вирус гриппа серотипа А, многие бактерии, включая сальмонеллу и стрептококки, некоторых паразитов, таких как лейшмания. Белок MBL образует олигомеры массой 400-700 кДа, состоящие их субъединиц, каждая из которых содержит три идентичных 32 к Да полипептидных цепи. Для активации комплемента необходимо связывание с патогеном не менее четырех тримеров (Sheriff S., Chang C.Y., 1994).
Показано, что полиморфизмы в гене MBL2 ассоциированы с повышенным риском инфекции. Инфекция, вызываемая Chlamydia trachomatis, является основной причиной непроходимости маточных труб. В исследовании Sziller et. al. было показано, что полиморфизм 54 кодона гена MBL может способствовать развитию повреждений маточных труб, причиной которых является Chlamydia trachomatis (Sziller I., Babula О., 2007).
Представляется перспективным изучение ассоциации полиморфизмов гена MBL2, кодирующего белок MBL, и развития бесплодия у женщин, вызванного урогенитальной хламидийной инфекцией. Белок MBL {marinóse binding lectin; пектин, связывающий маннозу) является важным фактором врожденного иммунитета (Worthley D.L., Bardy P.G., 2005; Fraser I.P., 1998). Кроме маннозы и ее полимера маннана, белок MBL способен также связывать некоторые другие углеводы, но с меньшей эффективностью.
Ген TNFa локализован на 6-й хромосоме, имеет протяженность около 3000 п.н. и содержит 4 экзона. Транслируемый белок состоит из 212 аминокислот и относится к трансмембранный белкам 11-го типа. Его активная форма представляет собой стабильный гомотример. TNF продуцируется главным образом макрофагами, но также может продуцироваться рядом других клеток, включая лимфоциты, фибробласты, клетки жировой и нейронной тканей. TNF представляет собой ключевой провоспалительный цитокин с широким спектром биологических функций. Он оказывает иммуномодулирующее действие на многие типы иммунных клеток, служит хемоаттрактантом для нейтрофилов и стимулирует фагоцитоз у макрофагов, а также активирует клетки эндотелия. Кроме того, TNFa оказывает влияние на многие системы органов, индуцирует лихорадку (Beutler В, Cerami А, 1986), в печени стимулирует ответ острой фазы, приводя к возрастанию концентрации С-реактивного белка и других медиаторов.
Полиморфизм в промоторной области гена TNFa (позиция -308G > А) ассоциирован с повышенной продукцией TNF. Повышенная продукция TNF приводит к резко выраженной воспалительной реакции, что может оказывать влияние на течение различных заболеваний. Данный полиморфизм ассоциирован с повышенным риском таких заболеваний, как туберкулез, бронхиальная астма и диабет (Witte JS, 2002; Pacheco AG, 2008; Boraska V, 2008).
В соответствии с имеющимися литературными данными, выявлена
ассоциация IFN-y+874 (А аллель) с неполным выздоровлением при
33
внутриклеточных инфекциях, то есть в целом исследования показали, что такая индивидуальная особенность, как низкая выработка INFy (и высокая выработка IL-10), ассоциирована с выраженной воспалительной реакцией и развитием фиброза.
Также отмечено, что генотип СС в положении -174 гена IL-6, предопределяющий низкую продукцию IL-6, встречался статистически чаще в группе пациенток с вторичным бесплодием, инфицированных хламидиями, чем в группе контроля (Ohman HL, Triitinen А., 2009).
Таким образом, как показывают приведенные данные литературы, существует достаточно большое количество публикаций, указывающих на наличие взаимосвязи между перенесенной урогенитальной хламидийной инфекцией и развитием нарушений репродуктивной функции у человека, вплоть до наступления бесплодия. В основе развития этих нарушений лежит как прямое повреждающее действие С.trachomatis на органы репродуктивной системы, так и опосредованное - через сложные иммунные механизмы, связанные с распознаванием, презентацией антигенов, дифференцировкой Т-лимфоцитов, продукцией белка теплового шока, функционированием системы цитокинов.
1.4. Современные представления о методах диагностики и терапии урогенитальной хламидийной инфекции.
На сегодняшний день вопрос о диагностических критериях уретрита остается дискутабельным. К главным клинико-лабораторным признакам уретрита большинство исследователей относит наличие патологических выделений из уретры и выявление лейкоцитоза при микроскопическом исследовании клинического материала из уретры. Согласно Европейскому руководству по ведению больных инфекциями, передаваемыми половым путем (2004), диагностическими критериями, подтверждающими наличие уретрита у мужчин, являются:
- обнаружение 5 и более полиморфноядерных лейкоцитов в поле зрения в отделяемом уретры при просмотре более 5 полей зрения при увеличении светового микроскопа хЮОО;
- обнаружение 10 и более лейкоцитов в осадке первой порции мочи (при увеличении светового микроскопа х400).
Однако в исследовании Smith R. и соавт. (2003) было установлено, что только 68% мазков, предварительно отобранных опытным врачом лаборантом, с содержанием лейкоцитов от 5 до 20 были признаны как отвечающие требованиям диагноза «уретрит». Остальные 32% образцов другими лабораторными работниками ошибочно принимались за норму. В то же время гипердиагностика воспалительного процесса в уретре имела место всего в 3% наблюдений. Согласно Европейскому руководству по ведению уретритов при наличии симптомов уретрита и отсутствии лейкоцитоза при лабораторных исследованиях необходимо проведение повторного исследования после длительной задержки мочеиспускания (Smith R, Copas AJ, 2003; Ковалык В.П., 2006).
Верификация диагноза хламидийной инфекции базируется на результатах лабораторных исследований с помощью:
- молекулярно-биологических методов, направленных на обнаружение специфических фрагментов ДНК и/или РНК С. trachomatis, с использованием тест-систем, разрешенных к медицинскому применению в Российской Федерации. Чувствительность методов составляет 98-100%, специфичность - 100%. На чувствительность исследования могут влиять различные ингибирующие факторы, вследствие которых возможны ложноотрицательные результаты. Ввиду высокой чувствительности методы предъявляют высокие требования к организации и режиму работы лаборатории для исключения контаминации клинического материала;
- метода выделения С. trachomatis в культуре клеток. Метод не рекомендуется применять в рутинных исследованиях и для установления этиологии бесплодия.
Другие методы лабораторных исследований, в том числе прямая иммунофлюоресценция (ПИФ), иммуноферментный анализ (ИФА) для обнаружения антител к С. trachomatis и морфологический методы недопустимо использовать для диагностики хламидийной инфекции (А.А. Кубанова и др., 2012).
Клиническая картина простатита, протекающего на фоне хламидийной инфекции, не имеет специфических особенностей. По результатам микроскопического исследования секрета предстательной железы диагноз простатита устанавливается при количестве полиморфноядерных лейкоцитов >10 в поле зрения (Madsen P.O., 1994). При ультразвуковом исследовании предстательной железы выделяют 3 основных признака простатита: венчик низкой эхогенности в периуретральной зоне предстательной железы; множественные низкоэхогенные участки, придающие железе гетерогенную эхоструктуру; участки с отсутствием эхосигнала по соседству с железой (за счет расширенных перипростатических вен) (G.J. Gfiffiths, 1984).
Диагноз эпидидимита подтверждается на основании данных клинической картины и пальпаторного исследования. Клиническая картина эпидидимита характеризуется подъемом температуры тела до 39°С, сильной болью в придатке яичка, иррадиирующей по ходу семенного канатика, а так же в поясничную и крестцовую область. При объективном исследовании выявляется гиперемия и отек кожи мошонки со стороны воспаления придатка и увеличение в размере придатка яичка. При УЗИ придаток яичка увеличен, гипоэхогенен. Эхографически возможна и диагностика локализации воспаления - тотальное или в области хвоста (Dogra V.S., 2003).
В распознавании орхита существенное значение имеют данные объективного исследования. Кожа мошонки при орхите напряжена, но не отечна, как при эпидидимите. Придаток яичка не увеличен. Семенной канатик отечен, утолщен, но, в отличие от эпидидимита, семявыносящий проток пальпируется отчетливо, инфильтративных изменений в нем не
обнаруживают. При ультразвуковом исследовании яичка орхит
36
характеризуется увеличением размеров яичка с сохранением однородности внутренней структуры или нечеткостью рисунка паренхимы при нормальных очертаниях органа. При значительном воспалении вследствие отека паренхима яичка может быть гомогенно сниженной эхоплотности или неоднородной плотности. При остром орхите допплерографически регистрируется повышение кровоснабжения (Brown J.M., 1995).
Основными задачами лечения хламидийной инфекции являются:
- элиминация С. trachomatis,
- разрешение клинических симптомов заболевания,
- предупреждение развития осложнений,
- предупреждение инфицирования других лиц.
Для элиминации С. trachomatis применяют препараты, относящиеся преимущественно к 3 фармакологическим группам: макролидам, тетрациклинам, фторхинолонам. Современные руководства (рекомендации) разделяют все препараты на 2 группы: рекомендуемые и альтернативные.
Рекомендуемые схемы обеспечивают наилучшее соотношение между необходимой эффективностью лечения и доказанной безопасностью применения.
Альтернативные схемы обеспечивают приемлемые результаты лечения при отсутствии возможности использования рекомендуемых схем в силу различных обстоятельств (индивидуальная непереносимость, возрастные ограничения, сопутствующие соматические заболевания, беременность, лактация и др.).
Согласно Клиническим рекомендациям Российского общества дерматовенерологов и косметологов по ведению больных с инфекциями, передаваемыми половым путем (2012), препаратами выбора для лечения хламидийной инфекции нижнего отдела мочеполовой системы являются:
- доксициклина моногидрат 100 мг внутрь 2 раза в сутки в течение 7 дней
или
- азитромицин 1,0 г внутрь однократно
или
- джозамицин 500 мг внутрь 3 раза в сутки в течение 7 дней. Альтернативными препаратами для лечения хламидийной инфекции
нижнего отдела мочеполовой системы являются:
- левофлоксацин 500 мг внутрь 1 раз в сутки в течение 7 дней или
- офлоксацин 400 мг внутрь 2 раза в сутки в течение 7 дней. Длительность курса терапии хламидийной инфекции верхних отделов
мочеполовой системы, органов малого таза и других органов зависит от степени клинических проявлений воспалительных процессов мочеполовых органов, результатов лабораторных и инструментальных исследований. В зависимости от вышеперечисленных факторов длительность терапии может варьировать от 14 до 21 дня.
Препаратами выбора для лечения хламидийной инфекции верхних отделов мочеполовой системы являются:
- доксициклина моногидрат 100 мг внутрь 2 раза в сутки в течение 14-21 дней
или
- джозамицин 500 мг внутрь 3 раза в сутки в течение 14-21 дней. Альтернативными препаратами для лечения хламидийной инфекции
верхних отделов мочеполовой системы являются:
- левофлоксацин 500 мг внутрь 1 раз в сутки в течение 14-21 дней или
- офлоксацин 400 мг внутрь 2 раза в сутки в течение 14-21 дней. Согласно руководству по ведению больных с инфекциями,
передающимися половым путем, CDC (США, 2010) рекомендуемыми препаратами для лечения хламидийной инфекции нижнего отдела мочеполовой системы являются:
- азитромицин 1 г однократно или
- доксициклин 100 мг внутрь 2 раза в сутки в течение 7 дней.
В Европейских рекомендациях по диагностике и лечению инфекций, вызываемых Chlamydia trachomatis (2010) указано на возможную устойчивость С. trachomatis к назначаемым препаратам (Somani J, 2000; Wang SA, 2005). Распространенность устойчивых штаммов пока неизвестна, однако считается, что она крайне низка, поэтому препараты назначают эмпирически. В метаанализе, проведенном Lau CY, Qureshi АК (2002), было показано, что однократное назначение азитромицина и семидневный курс доксициклина обладают одинаковой эффективностью (класс рекомендаций А, уровень обоснованности I) и для лечения неосложненного урогенитального хламидиоза можно в первую очередь рекомендовать один из этих препаратов в вышеуказанных дозировках.
Таким образом, распространение урогенитальной хламидийной инфекции остается на сегодняшний день актуальной проблемой вследствие высоких показателей заболеваемости и отсутствия выраженной динамики к снижению частоты выявления неосложненных и осложненных форм заболевания. Несмотря на проведенные исследования, до настоящего времени полностью не определен спектр генов, кодирующих цитокины и оказывающих значимое влияние на возможность развития осложненных форм урогенитальных инфекционных заболеваний. В связи с этим для успешного прогнозирования тяжести течения и риска развития осложнений урогенитальной хламидийной инфекции у мужчин требуется дальнейшее изучение роли генов, кодирующих про- и противовоспалительные цитокины.
Похожие диссертационные работы по специальности «Кожные и венерические болезни», 14.01.10 шифр ВАК
Заболевания мочеполовой системы, ассоциированные с урогенитальной инфекцией: особенности диагностики, клиники и лечения2013 год, доктор медицинских наук Кондратьева, Юлия Сергеевна
Эпидемиологические и патогенетические аспекты урогенитальной хламидийной инфекции2004 год, доктор медицинских наук Хрянин, Алексей Алексеевич
Молекулярно-генетические предикторы осложненного клинического течения урогенитальной хламидийной инфекции у женщин2013 год, кандидат наук Плахова, Ксения Ильинична
Урогенитальный хламидиоз: клинико-иммунологическая характеристика, иммуногенетические маркеры, вопросы прогноза и лечения2008 год, доктор медицинских наук Кошкин, Сергей Владимирович
Роль хламидий в спонтанной инфекционной патологии обезьян2010 год, кандидат биологических наук Слободенюк, Владимир Владимирович
Заключение диссертации по теме «Кожные и венерические болезни», Попов, Денис Васильевич
Вывод 3.
В результате изучения полиморфизмов генов цитокинов установлено, что молекулярным предиктором осложненного клинического течения урогенитального хламидиоза у мужчин может являться генотип СС гена 1Ь-6 в положении -174, частота встречаемости которого у больных с осложненным течением хламидиоза была достоверно выше (80,0%) , чем у больных с неосложненным течением заболевания (35%) (СЖ - 5.02 ± 1.55; С195% - 1.99 - 8.05; % -критерий - 29.066; р<0,001) и здоровых лиц (частота встречаемости - 30%). Молекулярным предиктором неосложненного клинического течения урогенитального хламидиоза у мужчин может являться генотип вС гена 1Ь-6 в положении -174, частота встречаемости которого у больных с неосложненным течением хламидиоза была достоверно выше (50%) чем у больных с осложненным течением заболевания (15,0%), (СЖ - 0.20±0.068 ; С195% - 0.07- 0.33; х2-критерий - 24.4; р<0,001) и здоровых лиц (частота встречаемости - 40%). Вывод 4.
В целях предупреждения развития осложнений урогенитальной хламидийной инфекции разработан алгоритм ведения мужчин, основанный на использовании метода молекулярной диагностики индивидуального генетического риска развития осложнений заболевания, заключающийся в выборе дифференцированной тактики ведения пациентов в зависимости от выявления молекулярного предиктора осложненного (генотипа 1Ь6*~ 174 С/С) или неосложненного (генотипа 1Ь6*-174 СЮ) течения урогенитального хламидиоза.
Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Попов, Денис Васильевич, 2013 год
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Шаткин А. А., И. И. Мавров. Урогенитальные хламидиозы. Киев, 1983.
2. А.П. Стрельников, C.B. гольцов, Е.В. Бушин, A.B. Ермаков. Хламидийная инфекция урогенитального тракта. М.: Медицинская книга, 2005.
3. Абудуев Н. К. Влияние урогенитальной хламидийной и микоплазменной инфекций на генеративную функцию мужчин -автореф. дисс. докт. мед. наук, Москва, 2001.
4. Аладышева В. В. Урогенитальный хламидиоз. Перспективы лечения вильпрафеном // Рос. журн. кож. и вен. болезней. 2002. № 5. С. 67-69.
5. Болотовский A.B., Перламутров Ю.Н. Выявление хламидийной инфекции при хроническом простатите. Актуальные вопросы диагностики и лечения хламидийных инфекций. М.,1990. с.30-31.
6. Быковский В.А., Ольхова Е.Б. Ультразвуковая допплерангиография при острых воспалительных заболеваниях органов мошонки у детей // Ультразвуковая диагностика. - 1997. - N 4. - С. 10.
7. Валиева С. А. Частота и спектр инфекций, передаваемых половым путем (ИППП), у больных хроническим простатитом // IX Всерос. съезд дерматовенерологов: Тез. науч. работ. Т. П. М., 2005. С. 68-69.
8. Герасимова Н.М., Кунгуров Н.В., Бажин Ю.А. Новая классификация хламидий и ее значение для практики //ИППП. 2001. № 1. С. 14-18.
9. Гомберг М. А. Хламидиоз и простатиты // ИППП. 2002. № 4. С. 3-8
10. Гомберг М. А. Хламидиоз и простатиты // ИППП. 2002. № 4. С. 3-8.
11. Гранитов В.М. Хламидиозы. М.: Медицинская книга, 2002.
12. Делекторский В.В. и др. Комплексный метод лечения хламидийной и уреплазменной инфекции урогенитального тракта. Вестн. дерматол., 1991, №9, с.79-80.
13. Епифановский А. И. Хламидиоз верхних отделов урогенитального тракта у мужчин и показатели фертильности // Клин, дерматол. и венерол. 2004. № 2. С. 30-33.
14. Иванов О. J1. К диагностике и терапии негонококковых уретритов авелоксом // Рос. журн. кож. и вен. болезней. 2002. № 6. С. 65-67.
15. Иванов О. JL, Халдин А. А., Фадеев А. А. Проблема негонококковых уретритов и перспективы их терапии// Материя Медика. 2002. № 3-4. С. 98-102.
16. Игликов В. А. Современная диагностика, этиологическое и физиотерапевтическое лечение осложненного и неосложненного урегенитального хламидиоза у мужчин: Дисс. канд. мед наук. -Ставрополь, 1998. С. 135.
17. Ильин И.И. Хламидийный простатит - реальность или фикция. Вестн. дерматол. 1991. №3 с.50.
18.Калиниченко С. Ю. Применение вильпрафена (джозамицин) при лечении бесплодия у мужчин, обусловленного генитальными инфекциями // Рос. журн. кож. и вен. болезней. 2000. № 5. С. 48-50.
19. Кудрявцева JI.B., Мисюрина О.Ю., Генерозов Э.В., Говорун В.М., Бурова A.A., Маликов В.Е., Липова Е.В., Баткаев Э.А. Хламидиоз. Современные подходы к диагностике и лечению. Москва 2001.
20.М.А. Гомберг, A.M. Соловьев, В.П. Ковалык. Негонококковые уретриты у мужчин: этиология и обоснование этиотропной терапии. Журнал «Лечащий врач», 2006, №7.
21. Машкилейсон А.Л., гомберг М.А., Соловьев A.M. К проблеме урогенитального хламидиоза. 3111Ш, 1995. №5. с.28-33.
22. Молочков В. А. Азитрал в комплексном лечении урогенитального хламидиоза у мужчин // Рос. журн. кож. и вен. болезней. 2004. № 5. С. 53-55.
23.Молочков В. А. Урогенитальный хламидиоз. М.: Изд. "БИНОМ"; 2006.
24. Молочков В. А. Хронический уретрогенный простатит. М.: Медицина, 1998.
25. Молочков В. А„ Зур Н, Н. Урогенитальный хламидиоз. Особенности клиники, диагностики и лечения: Учебное пособие для врачей. Москва,
2003.
26. O.JI. Иванов. Кожные и венерические болезни. Москва. 2002. С. 378385.
27.Российское общество дерматовенерологов. Инфекции, передаваемые половым путем. Клинические рекомендации. Дерматовенерология. Под ред. А. А. Кубановой. М.: ДЭКС-Пресс. 2010. С. 413-425.
28.Сафина О. Н. Урогенитальный хламидиоз и хронический простатит // Сиб. журн. дерматол. и венерол. 2003. № 4. С. 62-63
29. Скрипкин Ю.К., Кубанова A.A., Аковбян В.А., Дмитриев Г.А., Яцуха М.В. Проблема диагностики и лечения урогенитального хламидиоза в России. Журнал Антибиотики и химиотерапия. 1996. Т41(2): 5-8.
30. Урология Национальное руководство под ред. H.A. Лопаткина. Москва, 2009.
31. Халдин А. А. Современное состояние проблемы негонококковых уретритов и перспективы их терапии // Рос. журн. кож. и вен. болезней.
2004. №3. С. 42-45.
32. Ходанович Д.В. Методические рекомендации по диагностике, этиологии, лечению урогенитального хламидиоза. Медицина, 2009.
33.Хрянин А. А. Лечение урогенитального хламидиоза // Вест, дерматол. и венерол. 1998. № 4. С. 46-47.
34. Хрянин А. А. Урогенитальный хламидиоз: осложнения, диагностика и лечение // Сиб. журн. дерматол. и венерол. 2001. № 1. С. 60-65.
35. Чеботарев В.В. Клинические аспекты урогенитальной хламидийной инфекции. Ставрополь, 2006.
36.Чеботарев В.В., Кулагин Л.М. Хронический простатит - вопросы патогенеза. Вестн. дерматол., 1997. №3. с. 17-20.
37.Arrieta MC, Madsen K, Doyle J, Meddings J.Reducing small intestinal permeability attenuates colitis in the ILIO gene-deficient mouse. Gut. 2009 Jan;58(l):41-8. Epub 2008 Oct 1.
38. Awad MR, El-Gamel A, Hasleton P, Turner DM, Sinnott PJ, Hutchinson IV. Genotypic variation in the transforming growth factor-_l gene: association with transforming growth factor production, fibrotic lung disease, and graft fibrosis after lung transplantation. Transplantation 1998; 66:1014-20.
39. Beutler B, Cerami A.Cachectin and tumour necrosis factor as two sides of the same biological coin. Nature. Review, 1986 Apr. 17-23;320(6063):584-8.
40.Bezold G, Politch JA, Kiviat NB, Kuypers JM, Wolff H, Anderson DJ. Prevalence of sexually transmissible pathogens in semen from asymptomatic male infertility patients with and without leukocytospermia. Fertil Steril 2007; 87:1087-97.
41.Bierie B, Moses HL. Transforming growth factor beta (TGF-beta) and inflammation in cancer. Cytokine Growth Factor Rev. 2010 Feb;21(l):49-59. Epub 2009 Dec 16. Review.
42. Boraska V, Skrabic V, Culic VC, Becic K, Kapitanovic S, Zemunik T. Association of TNF promoter polymorphisms with type 1 diabetes in the South Croatian population. Biol Res. 2008;41(2): 157-63. Epub 2008 Oct 8.
43. Bruce AW et al: The role of chlamidiae in genitourinary disease. J Urol 126:625-9, 1981.
44. Bruce AW, Chadwick P, Willett WS, O'Shaughnessy M. The role of chlamydiae in genitourinary disease. J Urol 1981; 126:625-629.
45. Bruce AW, Reid G: Prostatitis associated with Chlamydia trachomatis in 6 patients. J Urol 142:1006, 1989.
46. CDC, Sexually Transmitted Disease Surveillance, 2001, 2007, 2010.
47. Chen MY, Rohrsheim R, Donovan B. The differing profiles of symptomatic and asymptomatic Chlamydia trachomatis-infected men in a clinical setting. Int J STD AIDS 2007; 18:384-388.
48.Cook RL, Hutchison SL, Ostergaard L, Braithwaite RS, Ness RB. Systematic review: noninvasive testing for Chlamydia trachomatis and Neisseria gonorrhoeae. Ann Intern Med 2005;142:914-25.
49. Corradi G, Konkoly Thege M, Panovics J, Molnar G, Bodo A, Frang D. Is seminal fluid a suitable specimen for detecting chlamydial infection in men? Acta Microbiol Immunol Hung 1995; 42:389-394.
50. Couper KN, Blount DG, Riley EM. IL-10: the master regulator of immunity to infection. J Immunol 2008; 180:5771-7.
51. Dale AW, Wilson JD, Forster GE, Daniels D, Brook MG. Management of epididymo-orchitis in genitourinary medicine clinics in the United Kingdom's North Thames region 2000. Int J STD AIDS 2001; 12:342-345.
52. David Oriel, Geoff Ridgway et. al. Chlamydial infections. Cambridge University Press, 1986.
53.De Jong M.A., Vriend L.E., Theelen B., Taylor M.E., Fluitsma D., Boekhout T., Geijtenbeek T.B. C-type lectin Langerin is a beta-glucan receptor on human Langerhans cells that recognizes opportunistic and pathogenic fungi. Mol Immunol. 2010; 47(6): 1216-25.
54. De Jong Z, Pontonnier F, Plante P, Gautier JR, Ioualalen A, Archambaud M, Chabanon G. The frequency of Chlamydia trachomatis in acute epididymitis. Br J Urol 1988; 62:76-78.
55. De JZ, Pontonnier F, Plante P, Gautier JR, Ioualalen A, Archambaud M, et al. The frequency of Chlamydia trachomatis in acute epididymitis. Br J Urol 1988; 62:76-8.
56. Deinhart M. Krankheitsverlauf bei der chronischen Prostatitis. - Eine 5-Jahres Katamnese. 1993. Dissertation, Gieben.
57.Eggert-Kruse W. Complications of Chlamydia trachomatis infection in
males / W. Eggert-Kruse, C. Clussman, E. M. Zwick et al. // Proc. 4th Meet.
115
Eur. Soc. Chlamydia Res.: Abstracts, August 20-23, 2000. Helsinki, Finland, 2000. P. 20-30.
58.Eley A, Oxley KM, Spencer RC, Kinghorn GR, Ben-Ahmeida ET, Potter CW. Detection of Chlamydia trachomatis by the polymerase chain reaction in young patients with acute epididymitis. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1992; 11:620-3.
59. European guideline for the management of Chlamydia trachomatis infections, 2010.
60. Everett KD, Bush RM, Andersen AA. Emended description of the order Chlamydiales, proposal of Parachlamydiaceae fam. nov. and Simkaniaceae fam. nov., each containing one monotypic genus, revised taxonomy of the family Chlamydiaceae, including a new genus and five new species, and standards for the identification of organisms. Int J Syst Bacteriol 1999;49 Pt 2:415-40.
61. Fraser I.P., Koziel H., Ezekowitz R.A. The serum mannose-binding protein and the macrophage mannose receptor are pattern recognition molecules that link innate and adaptive immunity. Semin Immunol. 1998; 10(5):363-72.
62. Gdoura R, Daoudi F, Bouzid F, Ben Salah F, Chaigneau C, Sueur JM, Eb F, Rekik S, Hammami A, Orfila J. Detection of Chlamydia trachomatis in semen and urethral specimens from male members of infertile couples in Tunisia. Eur J Contracept Reprod Health Care 2001; 6:14-20.
63.Greendale GA, Haas ST, Holbrook K, Walsh B, Schachter J, Phillips RS. The relationship of Chlamydia trachomatis infection and male infertility. Am J Public Health 1993;83:996-1001.
64.Hadgu A, Dendukuri N, Hilden J. Evaluation of nucleic acid amplification tests in the absence of a perfect gold-standard test: a review of the statistical and epidemiologic issues. Epidemiology 2005;16:604-12.
65. Hosseinzadeh S., Eley A., Pacey A.A. Semen quality of men with asymptomatic chlamydial infection. J Androl 2004;25:104-109.
66. Hvid, M., A. Baczynska, B. Deleuran, J. Fedder, H. Knudsen, G. Christiansen, and S. Birkelund. Interleukin-1 is the initiator of Fallopian tube destruction during Chlamydia trachomatis infection. Cell. Microbiol.2007.
67. Jantos C, Baumgartner W, Durchfeld B, Schiefer HG. Experimental epididymitis due to Chlamydia trachomatis in rats. Infect Immun 1992; 60:2324-2328.
68. Jantos C, Krauss H, Altmannsberger M, Thiele D, Weidner W, Schiefer HG. Experimental chlamydial epididymitis. Urol Int 1989; 44:279-283.
69.Ji X., Gewürz H., Spear G.T. Mannose binding lectin (MBL) and HIV. Mol Immunol. 2005; 42(2): 145-52.
70.Joki-Korpela P, Sahrakorpi N, Halttunen M, Surcel HM, Paavonen J, Tiitinen A. The role of Chlamydia trachomatis infection in male infertility. Fertil Steril 2009; 91:1448-50.
71. Junk-Overbeck M. et al. Emprische Untersuchungen zur Psycosomatik der chronischen Prostatitis//Partnerschaft, Sexualität und Fruchtbarkeit / Eds. E. Brahler, A. Meyer. Sprenger, Berlin, Heidelberg, New York, 1988; 217-234.
72.Kaneti J, Sarov B, Sarov I. IgG and IgA antibodies specific for Chlamydia trachomatis in acute epididymitis. Eur Urol 1988; 14:323-7.
73.Kohl K.S. Developments in the screening for Chlamydia trachomatis: a review / Kohl KS, Markowitz LE, Koumans EH. Obstet Gynecol Clin North Am. 2003; 30(4):637-58.
74. Kohl K.S. Developments in the screening for Chlamydia trachomatis: a review / Kohl KS, Markowitz LE, Koumans EH. Obstet Gynecol Clin North Am. 2003; 30(4):637-58.
75. Koroku M, Kumamoto Y, Hirose T: A study of the role of Chlamydia trachomatis in chronic prostatitis—analysis of anti-Chlamydia trachomatis specific IgA in expressed prostate secretion by western-blotting method. Kansenshogaku Zasshi 69:426-437, 1995
76. Krause W, Bohring C. Male infertility and genital chlamydial infection: victim or perpetrator? Andrologia 2003; 35:209-216.
77.Lau CY, Qureshi AK. Azithromycin versus doxycycline for genital chlamydial infections: a meta-analysis of randomized clinical trials. Sex Transm Dis 2002;29:497-502.
78. Mamyrova G, Hanion T.P., Sillers L. et al. Cytokine gene polymorphisms as risk and severity factors for juvenile dermatomyositis. G. Mamyrova//Arthritis and Rheumatism 2008. - 58(12). - P. 3941-50.
79. Mardh PA et al. Role of Chlamydia trachomatis in non-acute prostatitis. British Journal of Venereal Diseases 1978, volume 54, P.330-334.
80.Mardh PA, Colleen S, and Holmquist B. Chlamydia in chronic prostatitis. British Medical Journal 1972; volume 4; P. 361.
81. Markos AR. The concordance of Chlamydia trachomatis genital infection between sexual partners, in the era of nucleic acid testing. Sex Health 2005;2:23-4.
82. Moller BR, Mardh PA. Experimental epididymitis and urethritis in grivet monkeys provoked by Chlamydia trachomatis. Fertil Steril 1980; 34: 275279.
83. Moore K.W., R de Waal Malefyt, R. L. Coffman and A. O'Garra. Interleukin-10 and interleukin-10 receptor. / K.W. Moore // Annu. Rev. Immunol. 2001.19:683 p.765.
84. Morrison R. P. New insights into a persistent problem — chlamydial infections // J. Clin. Invest. 2003. Vol. 111. P. 1647-1649.
85. Morton R.C., Kinghorn G.R. Genitourinary Chlamydial Infection: a reappraisal and Hypothesis. Int. J. STD AIDS. 1999. Vol.10, p.765-775.
86.Moss T.R. Human genital infections with C. trachomatis / Moss T.R., Darougar R. 2001
87.Natividad A, Holland MJ, Rockett KA, et al. Susceptibility to sequelae of human ocular chlamydial infection associated with allelic variation in ILIO cis-regulation. Hum Mol Genet 2008; 17:323-9.
88. Ness RB, Markovic N, Carlson CL, Coughlin MT. Do men become infertile after having sexually transmitted urethritis? An epidemiologic examination. Fertil Steril 1997; 68:205-213.
89. Öhman H., Triitinen A., Halttunen M., et al. Cytokine polymotphisms and severity of tubal damage in woman with Chlamydia-associated infertility. / H. Öhman // The journal of infectious diseases. - 2009. - 199. - P. 1353-9.
90. Öhman H., Triitinen A., Halttunen M., et al. Cytokine polymotphisms and severity of tubal damage in womaen with Chlamydia-associated infertility. / H. Öhman // The journal of infectious diseases. 2009. 199. p. 1353-9.
91. Öhman H., Triitinen A., Halttunen M., et al. IL-10 polymorphism and cellmediated immune response to Chlamydia trachomatis. / H. Öhman // Genes and Immunity. - 2006. - 7. - P. 243-249.
92. Öhman H., Triitinen A., Halttunen M., et al. IL-10 polymorphism and cellmediated immune response to Chlamydia trachomatis. / H. Öhman // Genes and Immunity. 2006. 7. p. 243-249.
93. Ostaszewska-Puchalska I, Zdrodowska-Stefanow B, Badyda J, Bulhak-Koziol V, Pucilo K, Darewicz B. Antichlamydial antibodies in the serum and expressed prostatic secretion in prostatitis. Arch Immunol Ther Exp (Warsz) 2004; 52:277-283.
94.Ostaszewska-Puchalska I. Antichlamydial antibodies in the serum and expressed prostatic secretion in prostatitis / I. Ostaszewska-Puchalska, B. Zdrodowska-Stefanow, J. Badyda et al. // Arch. Immunol. Ther. Exp. (Warsz). 2004. Vol. 52. № 4. P. 277-283.
95. Pacheco AG, Cardoso CC, Moraes MO. IFNG+874T/A, IL10-1082G/A and TNF-308G/A polymorphisms in association with tuberculosis susceptibility: a meta-analysis study. Hum Genet, 2008. 123:477-484.
96. Pal S, Peterson EM, de la Maza LM. New murine model for the study of Chlamydia trachomatis genitourinary tract infections in males. Infect Immun 2004; 72:4210-4216.
97.Pearson RC, Baumber CD, McGhie D, Thambar IV. The relevance of Chlamydia trachomatis in acute epididymitis in young men. Br J Urol 1988; 62:72-5.
98. Rasouli M., Kiany S. Association of interferon-yand interleukin-4 gene polymorphisms with susceptibility to brucellosis. / M. Rasouli // Cytokine. -2007.-38.-P. 49-53.
99. Richard G., Batstone D., Doble A. Chronic prostatitis//Curr. Opin. Urol. 2003; 13: 23-29.
100. Robert C. Brunham & José Rey-Ladino. Immunology of Chlamydia infection: implications for a Chlamydia trachomatis vaccine. Nature Reviews Immunology 5, 2005; 149-161.
101. Rotterberg ME, Gigliotti-Rothfunchs A, Wigzell H. The role of IFN-yin the outcome of chlamydial infection. / ME Rotterberg // Curr Opin Immunol. 2002. 14. P. 444-451.
102. Rusmussen S.J., Eckmann L., Quayle A.J. et al. Secrection of proinflammantory cytokines by epithelial cells in response to Chlamytia infection suggests a central role for epithelial cells in chlamydial pathogenesis. S.J. Rusmussen. J. Clin. Invest, 1997. 99. p. 77-87.
103. Schaeffer A.J. Etiology, Pathogenesis, and Inflammatory Reactions in Chronic Bacterial Prostatitis. // In Prostatitis: Etiopathology Diagnosis and Therapy. Ed. by Weidner W., Madsen P.O., Schiefer H.G. Berlin: SpringerVerlag., 1994: p.151—157.
104. Shafer MA, Schachter J, Moncada J, Keogh J, Pantell R, Gourlay L, Eyre S, Boy er CB. Evaluation of urine-based screening strategies to detect Chlamydia trachomatis among sexually active asymptomatic young males. JAMA 1993; 270:2065-2070.
105. Sheriff S., Chang C.Y., Ezekowitz R.A. Human mannose-binding protein carbohydrate recognition domain trimerizes through a triple alpha-helical coiled-coil. Nat Struct Biol. 1994; 1(11):789-94.
106. Skerk V, Schonwald S, Krhen I, Markovinovic L, Beus A, Kuzmanovic NS, Kruzic V, Vince A. Etiology of chronic prostatitis. Int J Antimicrob Agents 2002; 19:471-474.
107. Smith R, Copas AJ, Prince M, George B, Walker AS, Sadiq ST. Poor sensitivity and consistency of microscopy in the diagnosis of low grade nongonococcal urethritis. Sex Transm Infect 2003; 79(6):487-490.
108. Somani J, Bhullar VB, Workowski KA, Farshy CE, Black CM. Multiple drugresistant Chlamydia trachomatis associated with clinical treatment failure. J Infect Dis 2000;181:1421-7.
109. Stamm W. Chlamydia trachomatis infection of the adult. "Sexually transmitted diseases" 3rd edition. Eds. Holmes K.K. et al. New York 1999. pp. 407-422.
110. Sziller I., Babula O., Ujhäzy A., Nagy B., Hupuczi P., Papp Z., Linhares I.M., Ledger W.J., Witkin S.S. Chlamydia trachomatis infection, Fallopian tube damage and a mannose-binding lectin codon 54 gene polymorphism. Hum Reprod. 2007; 22(7): 1861-5.
111. Turner DM, Williams DM, Sankaran D, Lazarus M, Sinnott PJ, Hutchinson IV. An investigation of polymorphism in the interleukin-10 gene promoter. Eur J Immunogenet 1997; 24:1- 8.
112. Wagenlehner FM, Weidner W, Naber KG. Chlamydial infections in urology. World J Urol 2006;24(1):4-12.
113. Wang SA, Papp JR, Stamm WE, Peeling RW, Martin DH, Holmes KK. Evaluation of antimicrobial resistance and treatment failures for Chlamydia trachomatis: a meeting report. J Infect Dis 2005;191:917-23.
114. Watson EJ, Templeton A, Russell I, Paavonen J, Mardh PA, Stary A, et al. The accuracy and efficacy of screening tests for Chlamydia trachomatis: a systematic review. J Med Microbiol 2002;51:1021-31.
115. Weidner W, Schiefer HG, Krauss H, Jantos C, Friedrich HJ, Altmannsberger M. Chronic prostatitis: a thorough search for etiologically
involved microorganisms in 1,461 patients. Infection 1991; 19(suppl 3):S119-S125.
116. Witte JS, Palmer LJ, O'Connor RD, Hopkins PJ, Hall JM. Relation between tumour necrosis factor polymorphism TNFalpha-308 and risk of asthma. Eur J Hum Genet. 2002 Jan;10(l):82-5.
117. Worthley D.L., Bardy P.G., Mullighan C.G. Mannose-binding lectin: biology and clinical implications. Intern Med J. 2005; 35(9):548-55.
118. Yanina Eberhard, Elisa Burgos, Julio Gagliardi, Carlos Maria Vullo, Alicia Borosky, Susana Pesoa, Horacio Marcelo Serra. Cytokine polymorphisms in patients with pemphigus. Arch Dermatol Res , vol. 296, no. 7, pp. 309-313,2005.
119. Yasser M. AbdelRahman, Robert J. Belland. The chlamydial developmental cycle. FEMS Microbiology Reviews 29 (2005) 949-959.
120. Zdrodowska-Stefanow B, Ostaszewska I, Darewicz B, Darewicz J, Badyda J, Pucilo K, Bulhak V, Szczurzewski M. Role of Chlamydia trachomatis in epididymitis. Part I: direct and serologic diagnosis. Med Sci Monit 2000; 6:1113-1118.
Практические рекомендации Алгоритм ведения мужчин с урогенитальной хламидийной инфекцией
Клинико-лабораторное обследование пациента
Отсутствие субъективных симптомов осложненных форм УГХИ
г
Получение материала для молекулярно-генетических исследований с целью определения генотипа СС гена 7X6 (С(-174)С)
Генотип предйкто] > ■ •
не оОйа ружей
I
I
JL
Терапия -Х;:-:-:; по схемам лечения неосложненных:
ШфЬ ¿¿даХЙЙЙ;
Выявлена С. trachomatis
Наличие субъективных симптомов осложненных форм УГХИ
Проведение дополнительныхисследований (пальпаторное обследование предстательной железы, исследование секрета предстательной железы, ТРУЗИ,
_:
•: •: -Исключение: осложненных: :;: форм УГХИ по результатам дополнительных-исследований
Подтверждение осложненной формы УГХИ по результатам дополнительных исследований
Проведение разъя снйТельной работы: с
: пациентом о риске ] эазвития осложненных
форм в случае повторного заражения
лечения осложненных форм УГХИ
Обратите внимание, представленные выше научные тексты размещены для ознакомления и получены посредством распознавания оригинальных текстов диссертаций (OCR). В связи с чем, в них могут содержаться ошибки, связанные с несовершенством алгоритмов распознавания. В PDF файлах диссертаций и авторефератов, которые мы доставляем, подобных ошибок нет.