Клинические особенности дистальной формы язвенного колита тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.05, кандидат медицинских наук Малахова, Наталья Сергеевна

• Малахова, Наталья Сергеевна
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Малахова, Наталья Сергеевна

ВВЕДЕНИЕ

Глава I ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1. Современные представления о ЯК.

2. Представления о патогенезе ЯК, роль аутоиммунных нарушений в патогенезе ЯК.

3. Генетические факторы при ЯК в целом и при дистальной форме ЯК.

4. Представление о морфологических особенностях слизистой оболочки толстой кишки при различной протяженности ЯК.

5. Представления о классификации ЯК.

6. Представления о клинических особенностях дистальной формы ЯК.

7. Существующие принципы лечения дистальной формы ЯК.

Глава II МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Глава III КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА

БОЛЬНЫХ

Глава IV НЬА-МАРКЕРЫ ПРИ ЯЗВЕННОМ КОЛИТЕ С ДИСТАЛЬНЫМ ПОРАЖЕНИЕМ ТОЛСТОЙ КИШКИ

Глава

V ИССЛЕДОВАНИЕ ЭНДОСКОПИЧЕСКИХ И МОРФОЛОГИЧЕСКИХ ОСОБЕННОСТЕЙ СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ ТОЛСТОЙ

КИШКИ ПРИ ДИСТАЛЬНОИ ФОРМЕ ЯЗВЕННОГО КОЛИТА

Глава VI СОСТОЯНИЕ ИММУНИТЕТА ПРИ ДИСТАЛЬНОЙ ФОРМЕ ЯЗВЕННОГО КОЛИТА И РЕЗУЛЬТАТЫ ТЕРАПИИ ИММУНОМОДУЛЯТОРОМ «ГЕПОН»

1. Общая характеристика больных.

2. Клинические результаты лечения препаратом

Гепон»

3. Иммунный статус больных ЯК до и после лечения препаратом «Гепон»

4. Динамика показателей иммунного статуса в результате лечения препаратом «Гепон».

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинические особенности дистальной формы язвенного колита»

Актуальность проблемы

Язвенный колит [ЯК] - это хроническое заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся геморрагически-гнойным воспалением слизистой оболочки толстой кишки с развитием местных и системных осложнений [2, 6]. По распространенности среди хронических заболеваний толстой кишки ЯК находится на 2-ом месте [2, 94]. Он представляет серьезную медицинскую и социальную проблему вследствие неуклонного роста заболеваемости, преимущественного поражения лиц молодого, трудоспособного возраста, развитию серьезных осложнений, приводящих к ранней инвалидизации. Считается, что при ЯК преобладают дистальные формы: проктит и проктосигмоидит. По данным разных авторов они составляют от 40 до 60% [2, 6, 94].

В основе заболевания лежит хроническое воспаление в слизистой оболочке толстой кишки, которое является патофизиологическим ответом на действие повреждающих факторов. Как известно, ЯК всегда начинается с поражения прямой кишки [2, 3, 6, 86, 94]. Эволюция заболевания такова, что у части больных воспаление захватывает всю толстую кишку, а у других больных воспаление может носить ограниченный характер: проктит, проктосигмоидит или левостороннее. Следует обратить внимание на то, что у больных с первично ограниченными формами ЯК (проктит или проктосигмоидит) в дальнейшем воспаление может на протяжении жизни локализоваться только в дистальных отделах, а у других больных происходит распространение воспаления на проксимальные отделы толстой кишки. Несмотря на длительную историю изучения ЯК, многие проблемы остаются нерешенными. До настоящего времени этиология ЯК неизвестна. До конца не изучены многие звенья патогенеза формирования воспалительной реакции в слизистой оболочке толстой кишки, защитные механизмы, ограничивающие процесс повреждения и способствующие репарации слизистой оболочки. Требуют совершенствования вопросы классификации ЯК, так как не существует единого мнения о термине «дистальная форма». В ряде источников под этим названием понимают проктит, проктосигмоидит и левостороннюю локализацию воспаления [40], в других работах - проктит и проктосигмоидит [2, 84, 94], а в третьих - это только проктосигмоидит с выделением проктита в самостоятельную нозологическую форму [86, 102]. В результате такого расхождения в классификации ЯК по протяженности поражения, частота встречаемости «дистальных форм» ЯК в разных источниках различная. Важным является четкая трактовка понятия «дистальная форма» ЯК, так как от этого страдают наиболее важные вопросы — лечение и прогноз течения заболевания. В проводимой нами работе мы , придерживались классического представления о термине «дистальная» форма: ЯК, с локализацией с прямой или прямой и сигмовидной кишке [2, 94]. f

Научными исследованиями последних лет доказано, что ЯК является полиэтиологическим заболеванием [2, 57]. Генетические исследования показали существенную роль наследственных факторов в формировании ЯК [23, 43]. Генетические особенности больных ЯК изучались в различных популяциях. При этом генетические изменения в каждой отдельной популяции имеют свои особенности [23, 98, 110, 112, 118]. Основная масса генетических исследований при ЯК проводилась без учета разных клинических форм заболевания. В тех исследованиях, где генетические особенности ЯК изучались в зависимости от его клинической формы (дистальные, левосторонние или тотальные формы) получены противоречивые результаты. Результаты одних исследований свидетельствуют, что дистальные формы ЯК являются генетически зависимыми [23], и эти больные имеют определенные особенности генотипа, отличные от левосторонних и тотальных форм

ЯК, а также от здоровой популяции. В других утверждается, что дистальные формы ЯК являются генетически независимыми [123, 140]. Как известно, в 20-25% случаев дистальные формы ЯК при «естественном» течении заболевания распространяются в дальнейшем на проксимальные отделы кишки, и после такой трансформации мы уже относим этих пациентов к левосторонней или тотальной форме ЯК. Тем не менее, генотип этих пациентов не мог измениться в процессе течения заболевания. Следовательно, мнение о генетически независимой дистальной форме ЯК является сомнительным. Поэтому изучение особенностей генотипа больных дистальной формой ЯК в Российской популяции является важным.

Другим звеном формирования ЯК является изменение иммунологической реактивности [24, 45]. ЯК относится к группе аутоиммунных заболеваний. Исследователями изучались особенности иммунного статуса больных распространенными формами ЯК, при которых выявлены специфические особенности иммунитета у этих больных. В то же время иммунный статус больных с ограниченным, дистальным поражением при ЯК не изучался. Изучение роли иммунных механизмов является необходимым для понимания таких звеньев патогенеза ЯК, как ограничение воспаления, препятствующее его дальнейшему распространению на проксимальные отделы толстой кишки. В настоящее время определено место иммуномодуляторов в терапии ЯК, как препаратов, влияющих на поддержание ремиссии заболевания [45, 46, 51]. Учитывая роль иммунных процессов в патогенезе ЯК, следующим этапом изучения этих препаратов должен стать поиск их места в лечении обострений ЯК, как патогенетически обоснованного.

Как известно, субстратом любого заболевания являются патоморфологические изменения в заинтерисованных органах и тканях (Струков А.И., Серов В.В., 1979). Патоморфологические изменения, соответствующие нашему сегодняшнему представлению о

ЯК, были описаны в литературе задолго до того, как заболевание получило название, которое используется в настоящее время [109]. Хорошо изучены патоморфологические изменения в слизистой оболочке прямой кишки как в биопсийном, материале, так и в операционных препаратах удаленной толстой кишки при распространенных, тяжелых формах ЯК [93,94, 109].

Неизученным остается вопрос об истинной протяженности поражения при дистальных формах ЯК, так как в клинической практике диагноз ставится в основном на основании жалоб, данных эндоскопического исследования и морфологического подтверждения наличия признаков ЯК в биоптате из прямой кишки. Учитывая возможность трансформации дисталыюй формы ЯК в распространенные, необходимы исследования, которые могут помочь своевременно выявить больных, предрасположенных к этому. Возможным путем решения этой проблемы является ступенчатая биопсия из всех отделов толстой кишки, а не только из визуально пораженных участков прямой или прямой и сигмовидной кишки.

В литературе имеются единичные описания морфологических исследований биоптатов толстой кишки из пораженных участков и внешне не измененной слизистой оболочки у больных с дистальными формами ЯК [79, 83]. Данные эти отличаются противоречивостью и отсутствием указаний на изменения протоколов терапии в зависимости от полученных результатов. Интересными представляются исследования, показывающие наличие поражения в прямой кишке и очага воспаления в слепой кишке [59, 72, 74, 88, 95, 115]. Число таких наблюдений мало (3-5 больных), а отношение авторов к данной находке неоднозначно. Высказывается предположение что такая «очаговая» форма поражения является проявлением ЯК в виде дебюта тотальной формы заболевания и не является одним из симптомов болезни Крона [74, 88, 95]. В других исследованиях, такую локализацию поражения предлагают рассматривать как дистальную форму и не обращать внимания на сегментарность поражения [59, 72]. Изменений в тактику лечения таких больных не вносилось, морфологических исследований биоптатов из всех отделов толстой кишки больным с сегментарным поражением толстой кишки не проводилось. В отечественной литературе данные о таких наблюдениях отсутствуют. Таким образом, изучение взаимосвязи генетических, иммунологических и гистологических маркеров с характером течения заболевания и ответом на базисные противовоспалительные препараты поможет разработать принципы дифференцированного подхода к лечению и динамическому наблюдению пациентов с дистальными формами ЯК.

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.

ЦЕЛЬ: изучить особенности клинического течения язвенного колита в форме проктита и проктосигмоидита, разработать комплекс методов обследования больных для улучшения диагностики, прогнозирования течения и обоснования рациональной лечебной тактики. В соответствии с поставленной целью нами определены следующие ЗАДАЧИ:

1. Изучить особенности клинического течения дистальной формы ЯК.

2. Исследовать генотип больных дистальной формой ЯК.

3. Изучить гистологическую характеристику слизистой оболочки толстой кишки из различных ее отделов (пораженных и непораженных).

4. Выявить факторы неблагоприятного прогноза трансформации дистальной формы в распространенные. Разработать критерии группового риска трансформации.

5. Оценить клинико- иммунологические особенности у больных с дистальной формой ЯК на фоне терапии иммуномодулятором «Гепон».

6. Разработать алгоритмы обследования, дифференцированного лечения и динамического наблюдения за больными дистальной формой ЯК, в зависимости от протяженности патологического процесса, патоморфологических изменений в слизистой оболочке толстой кишки, характера течения заболевания, терапевтического ответа на базисные противовоспалительные препараты.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ.

1. Установлены клинические особенности дистальной формы ЯК, заключающиеся в достоверном преобладании при ЯК в форме проктита хронического непрерывного течения - 56.2% больных, а при ЯК в форме проктосимоидита - хронического рецидивирующего течения - 68,5% больных. Трансформации в распространенные формы ЯК достоверно чаще подвержены больные ЯК в форме проктосигмоидита - 89%, по сравнению с больными, имеющими ЯК в форме проктита - 11%. Хирургического лечения после трансформации в связи с развитием осложнений заболевания потребовали 37% больных с первичным диагнозом «ЯК в форме проктосигмоидита».

2. Установлены свойственные дистальной форме ЯК HLA-маркеры резистентности к заболеванию - аллели I класса A3 и В8 и HLA-маркер предрасположенности - аллель II класса DRB1*08.

3. В результате исследования доказано, что на основании колоноскопии и морфологического исследования единичного биоптата из прямой или сигмовидной кишки нельзя правильно оценить протяженность ЯК по толстой кишке и, следовательно, установить диагноз «язвенный колит, дистальное поражение». В результате комплексного обследования больных с видимым дистальным поражением толстой кишки лишь у 35.5% доказано наличие «истинной» дистальной формы ЯК. А у 64,5% воспалительные изменения, характерные для ЯК определяются во всех отделах толстой кишки. Именно из этой группы больных происходит трансформация в распространенные формы ЯК.

4. Определено место «сегментарного» поражения в общей структуре ЯК, и обоснована тактика лечения этих больных. Больных с видимым «сегментарным» поражением на основании комплексного эндоскопического и патоморфологического исследований следует лечить как тотальную форму ЯК и рассматривать такое поражение, как один из критериев трансформации в распространенные формы.

5. Доказана положительная клиническая динамика на фоне иммунокоррегирующей терапии препаратом местного применения «Гепон» и выявлены особенности нарушения иммунитета у больных дистальной формой ЯК.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ.

1. Доказана необходимость применения надежного, точного и доступного в любом лечебном учреждении гастроэнтерологического профиля гистологического исследования биоптатов слизистой оболочки, взятых из каждого анатомически выделяемого отдела толстой кишки. Использование его поможет оценить протяженность патологического процесса по толстой кишке у больных с видимым дистальным поражением, обосновать тактику лечения, своевременно выявить больных с повышенным риском трансформации дистальных форм ЯК в распространенные.

2. Разработаны обоснованные принципы обследования и лечения больных дистальной формой ЯК, основанные на результатах комплексного обследования, включающего эндоскопическое и гистологическое исследование биоптатов из каждого отдела толстой кишки.

3. Показана возможность применения иммуномодулятора «Гепон» при дистальной форме ЯК для перевода хронического непрерывного течения заболевания в рецидивирующее. ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.

1. Клиническими особенностями дистальной формы ЯК являются: достоверное преобладание хронического непрерывного течения ЯК в форме проктита (56,2%), и хронического рецидивирующего течения (68,5%) у больных ЯК в форме проктосимоидита. Трансформации в распространенные формы достоверно чаще подвержены больные ЯК в форме проктосигмоидита - 89% больных.

2. Предрасположенность к дистальным формам ЯК связана с локусами генов системы HLA. HLA-маркерами резистентности к заболеванию являются аллели I класса A3 и В8, а HLA-маркером предрасположенности - аллель II класса DRB1*08.

3. Диагноз «язвенный колит, дистальная форма» поставленный на основании колоноскопии и гистологического исследования единичного биоптата из дистального отдела толстой кишки, не позволяет правильно оценить протяженность патологического процесса по толстой кишке и прогнозировать течение заболевания.

4. Включение морфологического метода исследования колонобиоптатов из всех отделов толстой кишки, а не только из визуально измененных, позволяет установить протяженность поражения, обосновать тактику лечения больных, разработать критерии трансформации дистальной формы ЯК.

5. Показана клиническая эффективность и возможность коррекции выявленных иммунологических изменений иммуномодулятором «Гепон» при легком и среднетяжелом обострении дистальной формы ЯК с хроническим непрерывным течением.

АПРОБАЦИЯ ДИССЕРТАЦИИ.

Апробация диссертации состоялась на совместной конференции ФГУ «ГНЦ колопроктологии» и кафедры гастроэнтерологии ГИУВ МО РФ 17 июня 2005года.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ В ПРАКТИКУ.

Результаты работы внедрены в практику гастроэнтерологических отделений ФГУ ГНЦ колопроктологии, ЦНИИ гастроэнтерологии, в научно-педагогический процесс кафедры гастроэнтерологии ГИУВ МО РФ.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ РАБОТЫ.

Диссертация изложена на 163 страницах печатного текста, состоит из введения, 6 глав, заключения, выводов и практических рекомендаций. Список литературы содержит 53 отечественных и 87 зарубежных источников. Диссертация иллюстрирована 33 таблицами, 8 рисунками и 8 фотографиями, 2 схемами.

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Малахова, Наталья Сергеевна

ВЫВОДЫ

1. Особенностью клинического течения ЯК с дистальным поражением является: достоверное преобладание легких форм - 498 больных (60%). По характеру течения при ЯК в форме проктита достоверно чаще преобладают формы с хроническим непрерывным течением - 123 больных (56,2%); а при ЯК в форме проктосигмоидита с хроническим рецидивирующим течением - 420 больных (68,5%).

2. Характерным для дистальной формы ЯК маркером предрасположенности является: HLA аллель II , класса DRB1*08, а маркерами резистентности к заболеванию: HLA аллели I класса - A3 и В8.

3. На основании клинико-инструментальных методов исследования больные с дистальной формой ЯК могут быть распределены на 4 группы:

• больные с изолированным поражением дистальных отделов толстой кишки и отсутствием морфологических изменений в проксимальных отделах толстой кишки;

• больные с изолированным поражением дистальных отделов толстой кишки и наличием морфологических изменений в проксимальных ее отделах;

• больные с изолированным поражением дистальных отделов толстой кишки и наличием воспаления в слепой кишке, а также морфологическими изменениями во всех отделах толстой кишки;

• больные с дистальным поражением толстой кишки и наличием морфологических изменений в слепой кишке.

4. Факторами неблагоприятного прогноза трансформации дистальных форм ЯК в распространенные являются: наличие ЯК в форме проктосигмоидита; возраст начала заболевания до

30 лет; хронический непрерывный характер течения процесса; резистентность к базисным противовоспалительным средствам; наличие морфологических изменений в проксимальных отделах толстой кишки.

5. У больных дистальными формами ЯК имеются изменения иммунного статуса, которые заключаются в истощении популяции цитолитических NK-клеток, содержащих перфорин и повышенном содержании цитолитических СБ8+Т-клеток. Иммуномодулятор «Гепон», назначаемый местно коррегирует имеющиеся изменения и помогает преодолеть резистентность к базисным противовоспалительным препаратам.

6. Схема комплексного обследования больных дистальной формой ЯК должна быть дополнена колоноскопией с обязательной биопсией из всех отделов (пораженных и непораженных) толстой кишки.

7. При назначении базисной терапии местное ее применение показано лишь при наличии морфологических изменений в дистальных отделах толстой кишки, а при их выявлении в проксимальных отделах обязательное сочетание как местного, так и приема препаратов per os.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для определения маркеров предрасположенности и устойчивости к дистальной форме ЯК, выявления случаев высокого риска развития данной патологии обязательным является HLA-генотипирование методом полимеразной цепной реакции.

2. Истинное дистальное поражение при ЯК выявляется лишь у 35,5% больных. Поэтому использование гистологического метода исследования биоптатов из всех отделов толстой кишки, а не только визуально пораженных дистальных отделов, поможет не только подтвердить диагноз ЯК, но и объективно оценить протяженность патологического процесса по толстой кишке. Введение этого метода исследования в клиническую практику при выявлении во время колоноскопии ЯК с видимым дистальным поражением, является обязательным для правильной оценки протяженности патологического процесса по толстой кишки и обоснованной тактики лечения больных.

3. При легких и среднетяжелых дистальных формах ЯК с хроническим непрерывным течением больным показано исследование иммунного статуса с последующим включением в схему лечения иммуномодулятора «Гепон» в виде свечей или микроклизм.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Малахова, Наталья Сергеевна, 2005 год

1. Абрамян С.С., Элоян Д.И. Оценка иммунологических параметров в течении неспецифического язвенного колита. Сб.: «Актуальные проблемы колопроктологии». Волгоград, 1997, с.227-229.

2. Адлер Г. Болезнь Крона и язвенный колит. М, «Гэотар-Мед», 2001. С.220.

3. Аруин Л.И., Капуллер Л.Л., Исаков В.А. Морфологическая диагностика болезней желудка и кишечника.-М., Триада-Х, 1998.496 с.

4. Белоусова Е.А. Резистентные формы воспалительных заболеваний кишечника: клиническая характеристика и возможности прогнозирования. Автореферат диссертации доктора медицинских наук.-М.,-1998.-38 с.

5. Белоусова Е.А., Морозова Н.А. Генетические аспекты гормонорезистентности при воспалительных заболеваниях кишечника (ВЗК). Матер.5 Рос. Гастроэнт. нед.-М., 1999.-Т.1Х, №5.-с59 №213.

6. Белоусова Е.А. Язвенный колит и болезнь Крона. Тверь: ООО «Издательство «Триада», 2002. - 128 с.

7. Береза М.Н., Шамшонкова Т.П., Вчерашняя Н.Н. Участие иммунных механизмов в патогенезе неспецифического язвенного колита// Москва Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии, 1996.-№4 -С.289.-Реф.832.

8. Браунли К.А. Статистичесая теория и методология в науке и технике-М.: Наука, 1977.

9. Воробьев Г.И. Основы колопроктологии. Ростов-на-Дону, 2001. -413 с.

10. П.Головенко О.В., Михайлова Т.Л., Веселов В.В., Капуллер JT.J1., Халиф И.Л., Костенко Н.В. Трудности дифференциальной диагностики при неспецифических колитах. Рос.мед.вести, 2003,-№5.-С.47-52.

11. И.Григорьева Г.А. Неспецифический язвенный колит и болезнь Крона клиника, диагностика, дифференциальная диагностика, лечение, диспансеризация). Дисс.докт.мед.наук.-М., 1990.-294 с.

12. Долбин А.Г. Модификация метода мультипраймерной полимеразной цепной реакции при HLA генотипировании. СПб.: Специальная литература. - 1998, 202с.

13. Каншина О.А., Каншин Н.Н. Неспецифический язвенный колит у детей (и взрослых). М., 2002, 208 с.

14. Кнорринг Г.Ю., Немировский B.C., Матышева Н.Н., Алешин Ю.Н. Роль пищевой аллергии в патогенезе воспалительных заболеваний кишечника.Матер. 4 Российск.гастроэнтерол.недели.-М., 1998.-№283.

15. Кононов А.В. Местный иммунитет и регенерация слизистых оболочек при хроническом воспалении.-Омск, 1993, 319с.

16. Кононов А.В., Мальков П.Г., Семченко Е,В. И др. Экспрессия тканевых антигенов и локальный иммунный ответ при неспецифическом язвенном колите. Волгоград, 1997, с.256-257.

17. Корнева Т.К. Дисбактериоз кишечника у проктологических больных: микробиологические аспекты. Росс.журн.гастроэнт., гепатол., колопрокт. 1999.-t.VIII №3. с.55-60.

18. Левитан М.Х., Федоров В.Д., Капуллер JI.JI. Неспецифические колиты. М: Медицина, 1980. 280 с.

19. Левитан М.Х., Колосов И.А. Стрекаловский В.П. и др. Клиника и дифференциальная диагностика неспецифического язвенного колита и болезни Крона толстой кишки.- М., 1978 22с.

20. Лоранская И.Д., Халиф И.Л., Долбин А.Г., Яздовский В.В. Генетические HLA-маркеры при неспецифических воспалительных и функциональных заболеваниях толстой кишки. Рос.мед.вести, 2001.-№2.-С.43-46.

21. Лоранская И.Д. Клинические формы неспецифического язвенного колита и их морфологическая и иммунологическая характеристика. Дисерт. канд.мед.наук-М., 1983.-173с.

22. Лоранская И.Д. Неспецифические колиты и синдром раздраженной толстой кишки: патогенетические механизмы воспаления, диагностика и прогноз. Диссертация на соискание ученой степени доктора мед. наук-М, 2000.

23. Маев И.В., Григорян С.С., Гаджиева М.Г., Овчинникова Н.И. Роль цитокинов в патогенезе неспецифического язвенного колита// Клиническая медицина, 2002, №1.-С. 15-19.

24. Малахова Н.С., Пичугин А.В., Халиф И.Л., Атауллаханов Р.И. Применение иммуномодулятора «Гепон» для лечения дистальнойформы язвенного колита. Актуальные вопросыколопроктологии. Москва, 2005. с. 347-349.

25. Михайлова Т.Л., Халиф И.Л., Малахова Н.С. Клиническое значение трансформации дистальных форм НЯК «Актуальные вопросы колопроктологии» Сборник тезисов 1-го съезда колопроктологов России. Самара 2003г.- с. 463-465.

26. Морозова Н.А. Клинико-генетические взаимосвязи при воспалительных заболеваниях толстой кишки (язвенном колите и болезни Крона): автореферат канд.мед.наук М., 1997г.

27. Насонов Е.Л. Нарушения иммунитета при аутоиммунных заболеваниях. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии, 1999.-Т.1Х.-№4.-Прилож.7.-С.43-48.

28. Орлова Л.П. Ультрасонография в диагностике заболеваний прямой кишки и параректальной области. Дисс.докт.мед.наук.-М., 1993.-229с.

29. Певницкий Л.А. Статистическая оценка ассоциации HLA-антигенов с заболеваниями. Вестн. АМН СССР.-1988.-№7.-С.48-51.

30. Першко A.M., Ткаченко Е.И., Гриневич В.Б. Современные принципы фармакотерапии неспецифического язвенного колита. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии, 1998.-№5.-Т.8.-С.109.

31. Першко A.M., Ткаченко Е.И., Гриневич В.Б. Прогностическая значимость антигенов гистосовместимости в течении неспецифического язвенного колита. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии, 1998.-№5.-Т.8.-С.110.

32. Рукшина О.А., Першко A.M., Гриневич В.Б„ Давыдов А.А. Прогностическая значимость глюкокортикоидных гормонов в терапии неспецифического язвенного колита Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология, 2003, №1, с. 164

33. Румянцев В.Г., Киркин Б.В., Фомин С.А., Михайлова Т.Л. Ишемия в клинике и патогенезе неспецифических колитов. Сб «Проблемы колопроктологии». Вып. 15.-1996.-С.234-233.

34. Румянцев В.Г., Рогозина В.А., Осина В.А. Местная терапия дистальных форм НЯК Центральный научно-исследовательский институт гастроэнтерологии, Москва, 2003.

35. Симаненков В.И., Немировский B.C., Соловьева О.И., Боваева Д.И., Добрынина И.А. Состояние кишечного микробиоценоза у пациентов с неспецифическим язвенным колитом Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология, 2003, №1, с. 166.

36. Саркисян К.А., Агавелян A.M., Агавелян Ар.М., Энфенджян А.К. Неспецифический язвенный колит фактор риска развития колоректального рака Сборник №18 "Актуальные проблемы колопроктологии" 2002,с.623-625

37. Фролькис А.В. Заболевания желудочно-кишечного тракта и наследственность. СПб.: Специальная литература. - 1995, 288с.

38. Халиф И.Л. Клинико-имммунологические исследования при НЯК. Дисс на соискание ученой степени кандидата мед наук, Москва, 1982г

39. Халиф И.Л. Иммунодиагностика и иммунокоррегирующая терапия у больных воспалительными заболеваниями толстой кишки (неспецифический язвенный колит и болезнь Крона). Дисс.докт.мед.наук.-М., 1993 .-229с.

40. Халиф И.Л., Конович Е.А. Иммунотерапия неспецифического язвенного колита и болезни Крона Сб. "Проблемы колопроктологии". Вып.15.- 1996.- С.248-251.

41. Халиф И.Л., Лоранская И.Д.- Воспалительные заболевания кишечника (неспецифический язвенный колит и болезнь Крона) клиника, диагностика и лечение.: М.: «Миклош», 2004.,- 88 с.

42. Худояров А.А., Наврузов С.Н. Хирургическое лечение дистальной формы неспецифического язвенного колита Актуальные проблемы колопроктологии. Конференция молодых ученых 30-31 мая 2002г. тезисы, с.107-108

43. Цигулева О.А., Яковлева Н.В., Кожевникова Н.Э. Варианты иммунокоррекции при неспецифическом язвенном колите.

44. Российский журнал гастроэнтерологии,гепатологии, колопроктологии, 1998. №5. Т.8. С.109-110.

45. Шифрин О.С. Современные подходы к лечению больных неспецифическим язвенным колитом Consilium medicum, 2001, том 4, №6, с.300-303.

46. Щербаков И.Г. "Патоморфология слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта при острых бактериальных, вирусно-кишечных инфекциях и хронических колитах". Докт. диссерт. Москва. 1996.

47. Яздовский В.В. HLA и аллергические заболевания. Пульмонология 1994.-№4.-С.6-19.

48. Ahmad Т; Armuzzi A; Neville М; Bunce М; Ling KL; Welsh KI; Marshall SE; Jewell DP. The contribution of human leucocyte antigen complex genes to disease phenotype in ulcerative colitis. Tissue Antigens 2003 Dec; 62(6):527-35

49. Aires RC, Gillen CD, Walmsley RS, Allan RN. Progression of ulcerative proctosigmoiditis: incidence and factors influencing progression. Eur J Gastroenterol Hepatol 1996; 8:555-558.

50. Allison MC, Hamilton-Dutoit SJ, Dhillon AP, Pounder RE. The value of rectal biopsy in distinguishing self-limited colitis from early inflammatory bowel disease. Q J Med 1987; 65:985-95.

51. Allison M.C., Dhillon A.P., Lewis W.G., Pounder R.E. Inflammatory bowel disease.-Mosby.-1998.-186 p.

52. Arai S; Katsuoka К Cutaneous manifestations with ulcerative colitis Nippon Rinsho 1999 Nov; 57(11):2571-4

53. Ang ST, Bernstein CN, Robert ME, Weinstein WF. Cecal inflammation occurs in health and may result in false diagnoses of pancolitis: a prospective study (Abstract). Gastroenterology 1993; 104:A1028.

54. Aranda R., Horgan K. Immunosuppressive drugs in treatment of inflammatopy bowel disease. Semin Gastrointest Dis. 1998. № 9. P. 29.

55. Ayres RC, Gillen CD, Walmsley RS, Allan RN. Progression of ulcerative proctosigmoiditis: incidence and factors influencing progression. Eur J Gastrotnterol Hepatol 1996; 8: 555-558.

56. Azad Khan AK and others. Optimun dose of sulphasalasine for maintenance treatment in ulcerative colitis. Gut. 1980. № 21. P. 232240.

57. Barclay RL; Depew WT; Taguchi KK; Hurlbut DJ Ulcerative colitis of the appendix ('ulcerative appendicitis') mimicking acute appendicitis. Can J Gastroenterol 2001 Mar; 15(3):201-4

58. Baron J.H., Connell A. M., Lennard-Jones J. E. Sulphasalasine and salicylasosulfapyridine in ulcerative colitis. Lancet. 1962. P. 10941096.

59. Boyko EJ, Koepsell TD, Perera DR, et al.: Risk of ulcerative colitis among former and current cigarette smokers. N Engl J Med 1987; 316:707.

60. Boyko EJ, Perera DR, Koepsell TD, et al.: Effects of cigarette smoking on the clinical course of ulcerative colitis. Scand J Gastroenterol 1988; 23:1147.

61. Carpenter HA, Talley NJ. The importance of clinicopathological correlation in the diagnosis of inflammatory conditions of the colon: histological patterns with clinical implications. Am J Gastroenterol 2000; 95:878-896

62. Chiba M; Yamano H; Fujiwara K; Abe T; Iizuka M; Watanabe S Lymph folliculitis in ulcerative colitis. Scand J Gastroenterol 2001 Mar; 36(3):332-6

63. Chutkan RK, Waye JD. Endoscopy in inflammatory bowel disease. In: Kirsner JB, Shorter RG, eds. Inflammatory bowel disease, 5th ed. Baltimore: Williams & Wilkins, 2000:453-477.

64. Cohen RD, Woseth DM, Hanauer SB. Gastroenterology 1998; 114 (4, Pt 2): G3907

65. Courtney M. G. and others Randomized comparison of olsalazin in prevention of relapses in ulcerative colitis. Lancet. 1992. № 339. P. 1079-1281.

66. Dolz C, Vilella A, Andreu H, Riera J Ulcerative colitis with segmental involvement. Gastroenterol Hepatol 2003 Feb; 26(2):64-9

67. Duerr RH The genetics of inflammatory bowel disease. Gastroenterol Clin North Am 2002 Mar; 3 l(l):63-76

68. Egan L. J., Sandorn W. J. Metotrexate for inflammatopy bowel disease. Mayo Clin Proc. 1996. № 71. P. 69-80.

69. Falasco G, Zinicola R, Forbes A Immunosupressants in distal ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther2002 Feb; 16(2): 181-7

70. Farmer M; Hunt L; Eichenberger MR; Petras RE; Janosky JE; Galandiuk S Association of susceptibility locus for inflammatory bowel disease on chromosome 16 with both ulcerative colitis and Crohn's disease. Dig Dis Sci 2001 Mar; 46(3):632-6

71. Farmer RG, Easley KA, Rankin GB. Clinical patterns, natural history, and progression of ulcerative colitis. A long-term follow-up of 1116 patients. Dig Dis Sci 1993; 38:1137-1146.

72. Farrell RJ, Peppercorn M. Endoscopy in inflammatory bowel disease. In: Sartor RB, Sandborn WJ, eds. Kirsner's Inflammatory Bowel Diseases, 6th ed. Saunders, 2004: 380-398.

73. Fisher SA; Hampe J; Macpherson AJ; Forbes A; Lennard-Jones JE; Schreiber S; Curran ME; Mathew CG; Lewis CM Sex stratification of an inflammatory bowel disease genome search shows male-specificlinkage to the HLA region of chromosome 6. Eur J Hum

74. Genet 2002 Apr; 10(4):259-65

75. Geboes K. Histopathology of Crohn's disease and ulcerative colitis. In Satsangi J, Sutherland LR (eds). Inflammatory Bowel Diseases. Churchill Livingstone. 2003, p. 255-276

76. Griffiths A. M., Buller H. B. Inflammatopy Bowel Disease. 613-653

77. Guslandi M, Fredo R, Viale E, Testoni PA Distal ulcerative colitis refractory to rectal mesalamine: role of transdermal nicotine versus oral mesalamine. Can J Gastroenterol 2002 May; 16(5):293-6

78. Hanauer S.B. Inflammatopy bowel disease. N Engl J Med. 1996. № 334. P. 841-848.

79. HanauerS.B. Эффективность применения будезонида в клизмах при лечении обострений дистальных форм неспецифического язвенного колита и проктита: результаты дозозависимого исследования Gastroenterology Hepatology. Abstracts 1999.

80. Hill MD; Davies G; Mclntyre AS; Gorard DA Proctitis with caecitis: an atypical presentation of ulcerative colitis. Endoscopy 2002 Aug; 34(8):664-6.

81. Hayashi T; Ishida T; Motoya S; Itoh F; Takahashi T; Hinoda Y; Imai К Mucins and immune reactions to mucins in ulcerative colitis. Digestion 2001; 63 Suppl 1:28-3191.1waizumi M; Yamada M; Kitagawa M; Takehira Y;

82. Hanajima K; Murohisa G; Kawamura M; Iwaoka Y; Wada T; Morita S; Kawata К Ulcerative colitis in monozygotic twin sisters Intern Med 2002 Aug; 41(8):629-32

83. Jarnerot G, Rolny P, Sandberg-Gertzen H. Intensive intravenous treatment of ulcerative colitis. Gastroenterology 1985; 89:1005-1013.

84. Kapuller LL Morphological features of cancer in chronic non-specific ulcerative colitis Arkh Patol 1999 Nov-Dec; 61(6): 28-32

85. Kirsner J.B.-Inflammatory bowel disease, ED.by 6-th edition.-2004.-754 p.

86. Koinuma K, Togashi K, Konishi F, Kirii Y, Horie H, Okada M, Nagai H Localized giant inflammatory poliposis of the cecum associated with distal ulcerative colitis J Gastroenterol 2003; 38(9):880-3

87. Kusunoki M. and others. Steroid complications in patients with ulcerative colitis//Dis Colon Rectum. 1992. № 35. P. 1003-1009.

88. Kull E, Beau P Compared azathioprine efficacy in ulcerative colitis and Crohn s disease. Gastroenterol Clin Biol 2002, 26(4):367-71

89. Lapinski TW; Prokopowicz D; Lapinska L; Kuryliszyn-Moskal A; Puzanowska B. The joint changes and presence of HLA-B27 antigen in patients with ulcerative colitis Pol Merkuriusz Lek 2000 Jun;8(48): 392-4

90. Laursen Ls and others: Disposition of 5-aminosalicylic acid by olsalasin and three mesalasin preparation in patients with ulcerative colitis//Gut, 1990. №31. P. 1271-1276.

91. Leidenius M, Kellokumpu I, Husa A, Riihela M, Sipponen P. Dysplasia and carcinoma in longstending ulcerative colitis: an endoscopic and histologic surveillance program. Gut 1991 ;32:1521-1525.

92. Lennard-Jones, J.E., Ritchie, J.K., Zohrab, W.J., Proctocolitis and Crohn's disease of the colon: a comparison of the clinical course. Gut 17(1976), 477.

93. Lennard-Jones JE. Classification of inflammatory bowel disease. Scand J Gastroenterol 1989;24 (suppl 170):2-6.

94. Malchow H, Gerts В A new mesalamine foam enema (Claversal Foam) compared with a standart liquid enema in patients with active distal ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther 2002 Mar;16(3):415-23

95. Matzen and the Danish budesonide study group. Budesonide enema in distal ulcerative colitis. A randomized, dose-response trial with prednisolone enema as positive control. Scand J Gasteoenterol 1991,26: 1225730.

96. Matsumoto T; Nakamura S; Shimizu M; Iida M Significance of appendiceal involvement in patients with ulcerative colitis. Gastrointest Endosc 2002;55:180-185.

97. Matri S; Boubaker J; Hamzaoui S; Bardi R; Ayed K; Filali A The role of major histocompatibility complex genes in the pathogenesis of chronic inflammatory bowel diseases Tunis Med 2003 May;81(5):289-94

98. Meucci G, Vecchi M, Astegiano M et al. The natural history of ulcerative proctitis: a multicenter, retrospective study. Gruppo di Studio per le Malattie Inflammatorie Intestinali (GSMII). Am J Gastroenterol 2000;95:469-473.

99. Momohara S Arthritic manifestations in ulcerative colitis Nippon Rinsho 1999 Nov;57(l l):2566-70

100. Morson ВС, Pang LSC. Rectal biopsy as an aid to cancer control in ulcerative colitis. Gut 1967; 8:423-434

101. Myung SJ; Yang SK; Jung HY; Chang HS; Park B; Hong WS; Kim JH; Min I HLA-DRB 1*1502 confers susceptibility to ulcerative colitis, but is negatively associated with its intractability: a Korean study. Int J Colorectal Dis 2002 Jul; 17(4):233-7

102. Nishigami T; Uematsu K; Shoji Y; Kusunoki M; Yamamura T Diagnosis of ulcerative colitis and the biopsy method Nippon Rinsho 1999 Nov;57(l l):2457-60

103. Okada M, Maeda K, Yao T, et al.: Right-sided ulcerative colitis. J Gastoenterol 1996; 31 (5): 7171

104. Okawa K; Oiya H; Aoki T; Harihara S Appendiceal lesion in ulcerative colitis Nippon Rinsho 1999 Nov; 57(11):2584-9

105. Orchard TR; Chua CN; Ahmad T; Cheng H; Welsh KI; Jewell DP Uveitis and erythema nodosum in inflammatory bowel disease: clinical features and the role of HLA genes. Gastroenterology 2002 Sep; 123(3):714-8

106. Puzanowska B; Prokopowicz D; Ziarko S; Radziwon P; Lapinski TW The incidence of HLA DRB1*0103 in ulcerative colitis patients in north-eastern Poland. Hepatogastroenterology 2003 Sep-Oct; 50(53): 1436-8

107. Rachmulewitz D. In: D.Rachmulewitz ed., 5 International Symposium on Inflammatory Bowel Diseases; Kluver Academic Publishers, 1997; 227-32.

108. Sanborn WJ. Inflamm Bowel Dis 1995; 1: 48-63.

109. Seldenrijk CA, Morson ВС, Meuwissen SGM, Schipper NW, Lindeman J, Meijer CJL. Histopathological evaluation of colonic mucosal biopsy specimens in chronic inflammatory bowel disease: diagnostic implications. Gut 1991; 32: 1514-20.

110. Shivananda S, Hordijk ML, Ten Kate FJW et al. Differential diagnosis of inflammatory bowel disease. A comparision of various diagnostic classifications. Scand J Gastroenterol 1989; 24 (suppl 170): 167-173.

111. Stein R. В., Hanauer S. B. Medical therapy for inflammatopy bowel disease. Gastroenterol Clin North Am. 1999. № 28. P. 297-321.

112. Sutherland L. R., May G. R., Shaffer E. A. Sulphasalasine revisited: a meta-analysis of 5- aminosalicylic acid in treatment of ulcerative colitis. Ann Inten Ned. 1993. № 118. P. 540-549.

113. Surawicz CM, Haggitt RC, Hussemann M, McFarland LV. Mucosal biopsy diagnosis of colitis: Acute self limited colitis and idiopathic inflammatory bowel disease. Gastroenterology 1994; 107:755-63.

114. Taguchi Y; Miyaoka M; Saito T Endoscopic diagnosis of ulcerative colitis Nippon Rinsho 1999 Nov;57(l l):2453-6

115. Targan S.R., Shanahan F. Inflammatory bowel diseases from bench to bedside.-1994.-795 p.

116. Tarasaki P.I., Bernoco D., Park M.S., et. al. Micodroplet testing fo HLA-A.-B.-C, and D. antigens. Amer. J. Clin. Path.-1978.-Vol.69.-p. 103-120.

117. Takaishi H; Ohara S; Hotta K; Yajima T; Kanai T; Inoue N; Iwao Y; Watanabe M; Ishii H; Hibi T Circulating autoantibodies against purified colonic mucin in ulcerative colitis. J Gastroenterol 2000; 35(l):20-7

118. Thun MJ, Henley SJ, Gansler T Inflamation and cancer: an epidemiological perspective. Novartis Found Symp 2004; 256:6-21, discuttion 22-8, 49-52, 266-9

119. Truelove S. C., Witts L. J. Cortisone in ulcerative colitis: final report on therapeutic trial. Br Med J. 1987. № 295. P. 517-519.

120. Verhave M., Winter H. S., Grand R. J. Azathioprine in treatment inflammatopy bowel disease. J Pediatr. 1998. № 117. C. 809-814.

121. Vernia P, Annese V, Bresci G, d'Albasio G, DTnca R, Giaccari S, Ingrosso M, Mansi C, Riegler G, Valpiani D, Caprilli R Topical butirate improves efficacy of 5-ASA in refractory distal ulcerative colitis. Eur J Clin Invest 2003 Mar;33(3):244-8

122. Washington K; Greenson JK; Montgomery E; Shyr Y; Crissinger KD; Polk DB; Barnard J; Lauwers GY Histopathology of ulcerative colitis in initial rectal biopsy in children. Am J Surg Pathol 2002 Nov; 26(11): 1441-9

123. Wiercinska-Drapalo A; Flisiak R; Prokopowicz D The role of transforming growth factors beta in pathogenesis of ulcerative colitis Pol Merkuriusz Lek2001 Mar; 10(57):177-9.

124. Yamagishi N, Lizuka li,— ^^ Nakamura T, Suzuki S, Hayashi N. Clinical and colonoscopic investigation of skipped periappendicial lesion in ulcerative colitis. Scand J Gastroenterol 2002; 37:177-182.

125. Yamamoto-Furusho JK Immunogenetics of chronic ulcerative colitis Rev Invest Clin 2003 Nov-Dec; 55(6):705-10