Клинические и патогенетические аспекты адипокиновой сигнализации при бронхиальной астме в сочетании с избыточной массой тела тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.25, кандидат наук Лалаева, Татьяна Михайловна

• Лалаева, Татьяна Михайловна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Лалаева, Татьяна Михайловна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Ожирение и бронхиальная астма - общие механизмы

1.2 Роль ключевых адипокинов при бронхиальной астме

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Клиническая характеристика обследованных больных

2.2. Методы исследования

2.2.1. Определение уровня лептина в плазме крови

2.2.2. Определение уровня адипонектина в плазме крови

2.2.3. Определение уровня резистина в плазме крови

2.2.4. Определение уровня рецептора лептина в плазме крови

2.2.5. Выделение адипокинов мокроты

2.2.6. Определение концентрации активной (фосфорилированной) формы транскрипционного фактора STAT3 (pSTAT3) методом проточной флюорометрии

2.2.7. Эхокардиографическое исследование

2.3. Методы статистической обработки

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Характеристика уровня лептина в плазме крови

при бронхиальной астме

3.2. Содержание уровня лептина в мокроте

у больных бронхиальной астмой

3.3. Характеристика уровня растворимого рецептора лептина

в плазме крови при бронхиальной астме

3.4. Характеристика уровня рецептора лептина в мокроте

при бронхиальной астме

3.5. Уровень экспрессии pSTAT3 в мононуклеарах периферической крови больных бронхиальной астмой

3.6. Характеристика уровня адипонектина плазмы крови

при бронхиальной астме

3.7. Характеристика уровня адипонектина в мокроте

у больных бронхиальной астмой

3.8. Характеристика индекса адипонектин /лептин плазмы крови

у больных бронхиальной астмой

3.9. Характеристика уровня резистина в плазме крови

у больных бронхиальной астмой

3.10. Характеристика уровня резистина в мокроте

при бронхиальной астме

3.11. Характеристика морфометрических показателей ЭХОКГ, параметров диастолической функции сердца

и корреляционные связи с адипокинами плазмы крови у больных бронхиальной астмой

3.12. Дискриминантный анализ клинико-лабораторных и инструментальных показателей больных БА

с избыточной массой тела

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ЛИТЕРАТУРА

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинические и патогенетические аспекты адипокиновой сигнализации при бронхиальной астме в сочетании с избыточной массой тела»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы

Бронхиальная астма (БА) является одной из важнейших проблем в современной пульмонологии и приобретает всё большую социальную значимость (Федосеев Г.Б. и др., 2011). БА является глобальной проблемой здравоохранения, что связано с устойчивой тенденцией к росту заболеваемости и социальными потерями при данной патологии (Справочник по пульмонологии, 2011; Козлова А.В. и др., 2011). С другой стороны, в последние несколько десятилетий, как хорошо известно, по всему миру нарастает заболеваемость как БА, так и ожирением (Ford E.S., 2005).

Более 30% населения планеты, по данным Всемирной организации здравоохранения, страдает ожирением. Предполагают, что ожирение может быть фактором риск а развития БА.

Так, R.J. Напсох (2009) и его коллеги получили данные о том, что риск возникновения Б А на фоне избыточного веса составляет 28% (Напсох R.J. et al., 2009).

Эпидемиологические данные показывают, что ожирение не только сочетается, но и часто предшествует БА (Dixon А.Е. et al., 2010). Поэтому изучение механизмов связи между этими заболеваниями является одной из актуальных задач пульмонологии.

Степень разработанности темы

Существование взаимосвязи между БА и ожирением, по данным иностранной литературы, носит противоречивый характер (Beuther D.A., Suthrland E.R., 2007), в отечественной литературе оригинальные исследования отсутствуют, а имеющие сведения носят характер обзоров.

Известно, что основные адипокины (лептин и адипонектин, резистин), продуцируются адипоцитами жировой ткани и рассматриваются в настоящее время в качестве медиаторов иммунного ответа и воспаления (Turner S.W. et al., 2009), и

могут иметь значение в развитии БА, а лептин рассматривается как связующее звено между иммунной и эндокринной системами (Parsons T.J. et al., 1999).

Предполагается, что лептин как провоспалительный гормон может быть независимым предиктором развития БА (Shore S.A., 2008). Содержание лептина в крови возрастает с увеличением тучности и снижается при уменьшении количества жировой ткани.

При этом предполагается иммуномодулирующее влияние лептина как центрального медиатора воспаления при ожирении, регулирующего активацию и пролиферацию Thl и ТЬ2-лимфоцитов, а также привлечение и активацию моноцитов и макрофагов.

Что касается адипонектина, рассматриваемого в некоторых исследованиях в качестве противовоспалительного адипокина, то данные литературы об особенностях его содержания в крови при Б А крайне немногочисленны. Данные литературы относительно уровня резистина практически отсутствуют.

Данные об уровнях лептина, рецепторов лептина, адипонектина, резистина в органе-мишени (в мокроте) при БА малочисленны и противоречивы, а данные об уровнях резистина и рецептора лептина в мокроте отсутствуют.

Исследования баланса системы провоспалительных и противовоспалительных адипокинов приобретает большое значение для понимания особенностей течения БА у больных с избыточной массой тела

Цель работы - установить клиническое и патогенетическое значение изменений уровней ключевых адипокинов (лептина, адипонектина, резистина) в плазме крови и мокроте при бронхиальной астме в сочетании с избыточной массой тела.

Задачи исследования

1. Определить уровни адипокинов: лептина, адипонектина, резистина в плазме крови при аллергической и неаллергической БА с избыточной массой тела в сопоставлении с контрольными группами сравнения (нормальной и избыточной

2 л

массой тела при ИМТ< 25 кг/м , ИМТ> 25 кг/м") в зависимости от фазы, тяжести заболевания, пола и возраста больных.

2. Исследовать уровень рецепторов лептина в плазме крови при аллергической и неаллергической БА с избыточной массой тела и в сопоставлении с группами сравнения.

3. Определить уровни адипокинов: лептина, рецептора лептина, адипонек-тина, резистина в мокроте больных аллергической и неаллергической БА с избыточной массой тела в зависимости от тяжести и фазы заболевания и ИМТ.

4. Изучить экспрессию транскрипционного фактора рБТАТЗ в мононукле-арах периферической крови при аллергической и неаллергической БА с избыточной массой тела в сравнении с группой практически здоровых лиц в зависимости от тяжести, фазы заболевания, пола и возраста больных.

5. Выявить особенности диастолической функции сердца и морфометриче-ские показатели в обследуемых группах, сопоставив с уровнем адипокинов в зависимости от варианта БА и ИМТ.

6. На основании комплексного обследования и оценки уровня адипокинов разработать методы дифференциальной диагностики между АБА и НАБА.

Научная новизна

1. Впервые оценены уровни ключевых адипокинов при БА на системном, органном и клеточном уровнях и сформулировано представление о гетерогенности БА по отношению к адипокиновой сигнализации.

2. Впервые у больных БА выявлен феномен присутствия адипокинов (лептина, рецептора лептина, резистина, адипонектина) в мокроте и показана связь их уровней с показателями ФВД. Выявление данного феномена рассматривается как один из механизмов элиминации адипокинов при обострении БА, что позволяет расширить понимание нереспираторных функций легких при БА.

3. Впервые при БА изучена экспрессия р8ТАТЗ в мононуклеарах периферической крови как исходно, так и в условиях модуляции рекомбинатным лептином и полученные данные, свидетельствующие об суперэкспрессии этого транскрипционного фактора при АБА и снижении - при НАБА, а также об инверсии индуцированного ответа у женщин, больных АБА моложе 45 лет с избыточной массой тела.

4. Впервые при АБА у больных с избыточной массой тела выявлена при ЭХОКГ диастолическая дисфункция I типа. Параметры диастолической дисфункции и морфометрические показатели сердца сопоставлены с уровнями адипокинов и показаны их корреляционные взаимосвязи, указывающие, по-видимому, как на возможные провоспалительные, так и противовоспалительные эффекты этих адипокинов.

Практическая значимость работы Разработан метод дифференцальной диагностики бронхиальной астмы, основанный на сопоставлении уровней транскрипционного фактора р8ТАТЗ у больных аллергической и неаллергической бронхиальной астмой.

Разработан метод дифференциальной диагностики бронхиальной астмы, основанный на применении расчетной формулы, полученной при дискриминант-ном анализе у больных аллергической и неаллергической бронхиальной астмой, где учтены уровни ключевых адипокинов плазмы крови: лептина, адипонектина, резистина, ИМТ, пол, возраст, сопутствующая патология, анамнестические признаки сенсибилизации причинно-значимыми аллергенами, показатели коагу-лограммы и липидораммы.

Результаты проведенного исследования демонстрируют целесообразность введения отдельного раздела о коррекции массы тела и ожирения при проведении астма-школ у больных бронхиальной астмой. Положения, выносимые на защиту

1. Выдвигается представление о гетерогенности БА по отношению к адипо-киновой сигнализации, касающееся дисбаланса как провоспалительных (лептина, резистина), так и противовоспалительных (адипонектина) сигнальных молекул на системном уровне, органном уровне (в мокроте) и в клетках-мишенях (моно-нуклеарах периферической крови). Дисбаланс в адипокиновой сигнализации ассоциирован с тяжестью течения заболевания, его вариантом, возрастом и полом пациентов.

2. При Б А установлены признаки диастолической дисфункции левого и правого желудочка, характерные как для НАБА (независимо от ИМТ), так и для

АБА с избыточной массой тела без сопутствующей кардиологической патологии в виде I типа диастолической дисфункции.

3. В мокроте больных БА выявлены как лептин, так и резистин, наиболее выраженный при НАБА, в особенности у женщин старше 45 лет с избыточной массой тела, при этом анализ корреляционных зависимостей индекса резистин мокроты/резистин плазмы с показателями ФВД позволяет предполагать у этих больных присутствие интраторакальных источников резистина в мокроте.

4. Уровень экспрессии в мононуклеарах периферической крови транскрипционного фактора pSTAT3 максимально выражен при АБА и существенно не меняется в фазе ремиссии. Особенности индуцированной рекомбинантным лепти-ном экспрессии pSTAT3 (снижение экспрессии pSTAT3) у женщин, больных АБА, моложе 45 лет с избыточной массой тела, позволяют сделать вывод о дефектах в системе трансдукции лептинового сигнала.

5. Выявляемый при БА уровень адипонектина в мокроте низок и не отличался при различных вариантах БА. Наличие прямых корреляционных связей этого адипокина с показателями ФВД может отражать его паракринный эффект в органе-мишени.

Апробация результатов работы

Материалы диссертации докладывались на 7, 8 и 9 Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Здоровье - основа человеческого потенциала. Проблемы и пути их решения» (Санкт-Петербург, 2012, 2013, 2014); на «Булатовских чтениях» (Санкт-Петербург, 2013, 2014); на LXXV научно-практической конференции «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической медицины - 2014» (Санкт-Петербург, 2014); на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Лебедевские чтения. Актуальные вопросы медицины и здравоохранения, формирования физического и духовного здоровья населения России» (Санкт-Петербург, 2014).

По материалам диссертации опубликовано 18 печатных работ, из них 13 статей, в том числе 11 - в журналах, рекомендованных ВАК.

Глава 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Ожирение и бронхиальная астма - общие механизмы

В последние несколько десятилетий, как хорошо известно, по всему миру нарастает заболеваемость, как бронхиальной астмой (БА), так и ожирением (Ford E.S., 2005). Несмотря на целый ряд работ, посвященных анализу возможной связи этих заболеваний, понимание механизмов еще далеко не полное. Еще одно важное обстоятельство, которое необходимо учитывать при анализе ассоциации БА и ожирения, - это то, что оба заболевания начинаются в раннем детстве, когда существуют воздействие специфических нутриентов и в целом материнского питания, паттерна колонизации кишечника (неонатального и раннего детского), веса при рождении и темпа увеличения веса в раннем детском возрасте, малоподвижного образа жизни, а также уровня адипокинов в раннем онтогенезе (Ford E.S., 2005).

В достаточно полном обзоре A. Litonjua и D.R. Gold (2008), посвященном анализу целого ряда аспектов связи БА и ожирения, были суммированы наиболее важные результаты исследований в этой области. Так, авторами выделено 6 трендов, характеризующих рассматриваемую связь (Litonjua A., Gold D.R., 2008).

Отмечается, что у взрослых больных БА чаще встречается избыточный вес и ожирение.

Среди взрослых, как показано в проспективных исследованиях, как больший вес при рождении, так и больший темп увеличения веса в последующие годы повышают риск развития БА в будущем. Так, при мета-анализе 7 проспективных исследований у взрослых было показано, что риск БА повышался в соответствии с исходным индексом массы тела (ИМТ) (Beuther D.A., Sutherland E.R., 2007). По сравнению с лицами с нормальным весом, у лиц с избыточным весом (с ИМТ

л

25-29,9 кг/м ) вероятность риска в отношении развития БА повышалась на 38% (odds ratio (OR) - 1,38; 95%-доверительный интервал -1,17-1,62), а для лиц с ожи-

рением (ИМТ>30 кг/м ) вероятность риска увеличивалась на 92% (OR - 1,92; 95%-доверительный интервал - 1,43-2,59).

У детей проспективные исследования выявили влияние избыточного веса и ожирения на риск развития Б А. Мета-анализ 4 исследований (Flaherman V., Rutherford G.V., 2006) показал, что у детей школьного возраста ИМТ>85 кг/м перценти-лей для соответствующего возраста и пола был связан с 50% повышением вероятности сравнительного риска для БА в будущем (relative risk (RR) - 1,5; 95%-доверительный интервал - 1,2-1,8). Кроме этого, было показано, что дети раннего возраста, как с повышенным ИМТ, так и высоким весом при рождении, имели повышение риска на 20% для развития БА в будущем (RR - 1,2; 95%-доверительный интервал - 1,1-1,3). Однако влияние веса при рождении на развитие БА является, по-видимому, сложным процессом, учитывая, что существуют данные как о влиянии низкого веса при рождении (Brooks A.M. et al. , 2001) у детей, так и данные, свидетельствующие об отсутствии подобного влияния (Taveras Е.М. et al., 2006).

В этом отношении представляют интерес данные, полученные нами ранее (при опросе матерей больных БА) еще в 1982 году (Минеев В.Н. и др., 1982), свидетельствующие об особенностях раннего онтогенеза больных БА. Так, заболевание (БА) начиналось уже на первом году жизни, если больной рождался недоношенным, причем у матерей этих больных в анамнезе наблюдались частые выкидыши.

Во многих исследованиях по связи БА и ожирения отмечается влияние половых различий. Как видно из этих исследований, у взрослых риск в отношении БА отчетливо увеличивается у женщин, хотя это отмечается не во всех работах, в частности, в работе Beuther D.A. с соавт. (2006) отмечается, что риск у мужчин и женщин одинаков. У детей и подростков риск в отношении БА увеличивается у лиц мужского пола, хотя, как и в исследованиях у взрослых, это отмечается не во всех работах.

В некоторых исследованиях получены данные, что ожирение может ухудшать контроль над БА (Lavoie K.L. et al., 2006). Кроме этого, ожирение связано с более низким качеством жизни больных БА по сравнению с больными БА без

ожирения (van Gent R. et al., 2007), а также оно может влиять на эффективность лечения (Peters-Golden M. et al., 2006).

Исследования, касающиеся влияния уменьшения массы тела, поддерживают представление о том, что, по крайней мере, ожирение ухудшает симптомы, связанные с БА. В исследованиях больных с морбидным ожирением, которые подвергаются хирургическому лечению ожирения, получены впечатляющие результаты, как в отношении ожирения, так и в отношении улучшения таких параметров, как количество приступов БА, госпитализаций, использования лекарств, а также тяжести заболевания. Исследования другой группы больных с ожирением (без морбидного ожирения), применяющих только диету или диету с изменением других поведенческих привычек, также показали, что имеется улучшение параметров легочной функции, уменьшения клинических проявлений БА, использования лекарств, количества обострений, что наступало вместе с потерей веса.

Хотя данные литературы свидетельствуют в пользу связи БА и ожирения, однако точная природа этой связи остается не ясна. Не ясно также, ведет ли повышение встречаемости ожирения к повышению встречаемости БА.

Следует отметить, что исследования по поиску первопричин здоровья и болезни в аспекте развития человека сфокусированы главным образом на ожирении, метаболическом синдроме и кардиоваскулярной патологии (Vickers М.Н. et al., 2007), хотя при БА и других респираторных расстройствах больные также подвержены влиянию факторов раннего детства (Maritz G.S. et al., 2005). Несмотря на трудности распознавания БА в раннем детстве, имеющиеся данные позволяют предположить, что около 50% всех случаев Б А в детском возрасте диагностируется к 3 годам жизни, а 80% - к 6 годам (Sherman C.B. et al., 1990). Кроме этого, возникновение представления о наличии связи между весом при рождении и ожирением во взрослом состоянии привело к исследованиям, вскрывающих влияние факторов раннего периода жизни (Parsons T.J. et al., 1999). Целый ряд факторов может быть общим как для БА, так и ожирения и предрасполагать к экспрессии обоих фенотипов заболеваний, имеющих свое начало в раннем онтогенезе (рисунок 1).

Флора кишечника матери Пренатальная диета

Взаимодействие генов и окружающей среды Эпигенетические эффекты

Генетика

Другие прена-

тальные факторы

м- (медиаторы

воспаления,

адипокины,

курение)

Фетальное развитие

Развитие лёгких Соматическое развитие Вес при рождении Развитие иммунной системы

Механические факторы Воспаление Адипокины

Диета новорождённого и грудное вскармливание Прибавка веса Колонизация кишечника ребёнка микрофлорой Двигательная активность Пребывание на солнце

Рисунок 1 - Общие механизмы развития БА и ожирения в раннем онтогенезе

(Litonjua A., Gold D.R., 2008)

В настоящее время постулировано, что Б А и ожирение могут быть детерминированы общими генетическими механизмами (Weiss S.T., 2005). Так, T.S. Hallstrand et al. (2005) проанализировали 1001 монозиготную и 383 дизигот-ные пары близнецов одного пола, чтобы оценить значимость общей генетической причины, которая могла бы оценить связь между БА и ожирением. Они нашли, что значительная доля фенотипических вариаций при БА и ожирении является результатом генетического влияния. Более того, их анализ выявил, что 8% генетической составляющей при ожирении являются общими с БА (Hallstrand T.S. et al.,

2005). Хотя это кажется незначительным, это все же больше, чем 5% генетической составляющей влияния средовых факторов, общих для ожирения и БА.

Как известно, анализ сцепления является первым шагом в позиционном клонировании для идентификации генов, ассоциированных с болезнью. При проведении ряда исследований с использованием анализа сцепления были идентифицированы регионы в геноме, в которых находятся гены для БА и ожирения. В частности были обнаружены регионы перекрывания в положениях 5q, 6р, llq и 12q (Tantisira KG, Weiss ST., 2001). Именно эти регионы могут содержать гены, предрасполагающие к формированию обоих состояний.

Хотя обнаружено множество генов-кандидатов, которые ассоциированы с БА, ожирением и их фенотипическими проявлениями, к настоящему времени лишь только 4 кандидатных гена ассоциированы как с БА, так и с ожирением (таблица 1.1).

Известно, что TNF-a является одним из ключевых факторов как провоспа-лительный и иммунорегуляторный цитокин при различных воспалительных и аутоиммунных состояниях. В некоторых исследованиях обнаружены ассоциации между полиморфизмом 308-G/A гена TNF-a (TNF, 6р21.3) и БА (Aoki Т. et al.,

2006), а также ожирением (Sookoian S.C. et al., 2005).

Таблица 1.1 - Гены, ассоциированные с БА и ожирением (Litonjua A., Gold D.R., 2008)

Ген Положение Вариант, ассоциированный с фенотипами БА Вариант, ассоциированный с фенотипами ожирения

Рг-адренергического рецептора (ADRB2) 5q31-32 Arg 16 С1п27

TNF-a (TNF) 6р21.3 308-G/A 308-0/А

Лимфотоксина-a (LTA) 6р21.3 Ncol T60N

Рецептора витамина D (VDR) 12ql3 Множественные варианты ПолиА повтор в 3 -нетранслируемой области и полиморфизм Бэт!

Лимфотоксин-а, известный ранее как TNF-ß, принадлежащий к суперсемейству гена TNF, является провоспалительным цитокином, продуцируемым лимфоцитами, который выполняет множественные роли в регуляции иммунологических и воспалительных реакций. Вариант Ncol гена лимфотоксина-а (LTA, 6р21.3), взаимодействующий с полиморфизмом 308-G/A гена TNF, ассоциирован с различными фенотипами, связанными с БА (Randolph A.G. et al., 2005), в то время как полиморфизм T60N ассоциирован с окружностью талии и другими фенотипами метаболического синдрома (Hamid Y.H. et al., 2005).

Отметим также, что несколько вариантов гена рецептора витамина D (VDR, 12ql3) ассоциированы с фенотипами, связанными с БА (Wjst М. et al., 2006). В исследовании, где изучали полиА-повторы в 3 -нетранслируемой области этого гена и полиморфизм BsmI у женщин, находящихся в пременопаузе, была обнаружена ассоциация этих параметров с весом тела и массой жира (Grundberg Е. et al., 2004).

Что касается влияния увеличение веса в раннем онтогенезе, то показано, что независимо от веса при рождении, нарастание его у младенцев и у детей раннего детского возраста может оказывать влияние на развитие Б А. Во-первых, в некоторых исследованиях показано, что нарастание веса в раннем онтогенезе, независимо от веса при рождении ассоциировано с ожирением у взрослых (Eriksson J. et

al., 2003; Stettier N. et al., 2005). С другой стороны, влияние нарастания веса в раннем онтогенезе на риск развития БА и аллергии является малоизученной областью исследований. Так, исследование 154 детей младенческого возраста при оценке легочной функции в первый месяц и через 12 месяцев показало, что увеличение веса у младенцев обратно коррелировало с изменением легочной функции (Turner S. et al., 2008).

Исследование 110 больных атопическим дерматитом (многие из которых имели сопутствующую БА) выявило, что эти больные были с избыточным весом и невысокого роста в период раннего детства по сравнению с нормальными величинами (Ellison J.A. et al., 2006). Однако среди 74 детей, которые были с очень низким весом при рождении (<1500 г), быстрое раннее нарастание веса имело обратную ассоциацию с БА и бронхиальной реактивностью к гипертоническому раствору в возрасте 12 лет.

Вполне естественно, что, так как ожирение отражает дисбаланс между потреблением энергии и расходом энергии, то ряд исследований был посвящен влияния физической активности на риск развития ожирения (Spear В.А. et al., 2007) и БА (Ford E.S., 2005). Однако нет единого мнения относительно того, повышает ли сидячий образ жизни (за счет изменения легочной механики) риск развития БА. Сидячий образ жизни у детей и взрослых кроме прямого влияния на расход энергии, может быть связан с плохим питанием.

Любопытно, что вне зависимости от своего потенциального влияния на потерю веса, физическая активность и устранение малоподвижного образа жизни могут снижать системное воспаление и снижать уровень циркулирующих адипо-кинов (Dekker M.J. et al., 2007), потенциально связанных как с ожирением, так и с БА (Shore S.A., 2008).

В настоящее время растет понимание того, что диета пренатального и раннего детского периода и питание могут иметь значение в развитии как БА, так и ожирения. Имеется огромная литература по диете при Б А в том числе и отечественная. В целом, результаты научных наблюдений показывают, что антиокси-данты (особенно витамин С и витамин Е) и микроэлементы такие как магний и

селен оказывают протективное влияние на распространенность заболевания и клиническую симптоматику, хотя это влияние не во всех исследованиях подтверждается.

Важно, что клинические испытания добавок этих нутриентов в пищу не оправдали надежд (Feary J., Britton J., 2007). Одна из причин этого - эти исследования выполнялись у взрослых и у детей старшего возраста, а критический период для влияния диеты, как полагают, в пренатальном возрасте, когда иммунная система и легкие находятся в онтогенетическом развитии (Weiss S.T., 1997).

Devereux G. et al. (2002) изучили пролиферативные ответы Th-клеток в популяции мононуклеаров пуповинной крови от 223 новорожденных в Абердине (Шотландия), которые были участниками программы SEATON (Devereux G. et al., 2002). Они обнаружили, что более интенсивный прием матерями витамина Е был связан с меньшим пролиферативным ответом мононуклеаров пуповинной крови на тимофеевку луговую и на домашнюю клещевую пыль по сравнению с матерями, которые получали меньшее количество витамина Е. Отдаленное наблюдение за этими детьми на большой когорте из более, чем 100 детей выявило, что более прием витамина Е в высоких дозах был связан со сниженным риском для БА у детей в возрасте до 5 лет (Devereux G. et al., 2006). В другой когорте детей из Бостона A.A. Litonjua et al. (2006) также обнаружили, что прием матерями антиокси-дантов (витамина Е и цинка) в более высоких дозах был связан со сниженным риском развития затрудненного дыхания у 1290 детей 2-летнего возраста (Litonjua A.A. et al., 2006). Последующие исследования когорты из Абердины обнаружили, что матери, которые потребляют больше яблок и рыбы в период беременности имели меньше склонность к затрудненному дыханию у родившихся детей.

Известно, что витамин D является как нутриентом, так и гормоном, важным для иммунологической регуляции. Дефицит витамина D широко распространен и недавно было постулировано, что этот дефицит вносит вклад в увеличение случаев БА (Litonjua A.A., Weiss S.T., 2007).

В обоих когортных исследованиях (Абердин, Бостон) прием матерями витамина D в период беременности обратно коррелировал с симптомами затрудненного дыхания у детей от 3 до 5-летнего возраста.

В некоторых исследованиях были проанализированы связи БА у детей и атопии с употреблением матерями пищи, обогащенной со-З жирными кислотами (например, рыбы), но эти исследования были ограничены ретроспективными воспоминаниями о диете в период беременности (например, матерям приходилось вспоминать о диете в период беременности, бывшей 5-20 лет назад) (Salam М.Т. et al., 2005; Calvani М. et al., 2006).

Специфические нутриенты, которые связаны с БА, также связаны и с ожирением. Во многих исследованиях к настоящему времени документировано, что дети и взрослые с ожирением имеют более низкие концентрации антиоксидантов, включая витамин Е, витамин С, каротиноиды и селен (Galan Р. et al., 2005). Это может быть результатом сниженного потребления этих нутриентов (Gillis L., Gil-lis А., 2005), но может быть также обусловлено повышенным системным окислительным стрессом и специфическим окислительным стрессом, связанным собственно с жировой тканью у больных с ожирением, который ведет к усиленному окислительному катаболизму этих нутриентов. Обнаружено, что ожирение является фактором риска развития низкого уровня циркулирующего витамина D (Liel Y. et al., 1988).

В целом, считается, что имеется связь между весом при рождении и развитием впоследствии ожирения и БА, причем пренатальное питание играет роль в развитии обоих этих состояний. Однако механизмы, с помощью которых пренатальное питание влияет на БА и ожирение могут отличаться. Современные данные предполагают, что специфические нутриенты в пренатальной диете (например, антиоксиданты, жирные кислоты и витамин D) могут влиять на БА и аллергические заболевания с помощью эффектов в отношении формирования иммунной системы и развития легких (Devereux G., 2006).

Предполагается, что питание плода в утробе матери может влиять на риск развития в последующем ожирения из-за нарушений центральных эндокринных

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Лалаева, Татьяна Михайловна, 2015 год

ЛИТЕРАТУРА

1. Баранов, В.Л. Сравнительная характеристика допплерографических исследований в оценке диастолической функции у больных бронхиальной астмой /

B.Л. Баранов, М.А. Харитонов, М.И. Хрусталева // Пульмонология. - 2008. -№ 2. - С. 20-24.

2. Гланц, С. Медико-биологическая статистика : пер. с англ./ С. Гланц. - М. : Практика, 1998.-459 с.

3. Козлова, О.С. Бронхиальная астма в сочетании с аллергическим ринитом: клинико функциональные ииммунологические особенности / О.С. Козлова,

A.B. Жестков, В.В. Кулагин // Пульмонология. - 2011. -№1. - С.70-73.

4. Лим, В.В. Экспрессия негативных регуляторов транскрипции генов SOCS3 и SOCS5 в мононуклеарных клетках периферической крови больных бронхиальной астмой / В.В. Лим [и др.] // Медицинская иммунология. - 2014. - №2. - С.149-154.

5. Минеев, В.Н. Некоторые особенности раннего онтогенеза больных бронхиальной астмой / В.Н. Минеев, С.С. Жихарев, Е.С. Замаховская, А.Э. Лотман // Тезисы докладов XI Всесоюзного съезда детских врачей. - М., 1982. -

C.311.

6. Минеев, В.Н. Экспрессия STAT6 в лимфоцитах периферической крови больных аллергической бронхиальной астмой / В.Н. Минеев, Л.Н. Сорокина // Медицинская иммунология. - 2007. - Т. 9, № 4-5. - С. 405-411.

7. Минеев, В.Н. Содержание лептина в плазме крови при бронхиальной астме /

B.Н. Минеев [и др.] // Клин, медицина. - 2009. - № 7. - С. 33-37.

8. Минеев, В.Н. Бронхиальная астма, ожирение и адипокины / В.Н. Минеев, Т.М. Лалаева // Врач. - 2011. - №4. - С.53-56.

9. Минеев, В.Н. Лептин в мокроте у больных бронхиальной астмой / В.Н. Минеев, Т.М. Лалаева, Т.С. Васильева, A.A. Кузьмина // Вестник СПбГМУ. - 2014. - Выпю 3. - С.50-55.

10. Разгрузочно-диетическая терапия: руководство для врачей / под ред. А.Н. Кокосова. - СПб.: СпецЛит, 2007. - 320 с.

11. Северова, М.М. Взаимосвязь плазменной концентрации лептина и адипонек-тина с поражением почек у больных метаболическим синдромом и неалкогольной жировой болезнью печени / М.М. Северова [и др.] // Клиническая нефрология. - 2011. - № 1. - С. 30-34.

12. Справочник по пульмонологии / под ред. А.Г.Чучалина, М.М. Ильковича. -М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 928 с.

13. Федосеев, Г.Б. Современные представления о причинах возникновения, особенностях течения и лечения бронхиальной астмы: Актовая речь / Г.Б. Федосеев // 1-й Ленинградский мед. институт им. акад. И. П. Павлова. - Л., 1982. -28 с.

14. Федосеев, Г.Б. Частная аллергология / Г.Б. Федосеев. - Т.2. - СПб.: Нордмед-Издат. -2001.-464 с.

15. Федосеев, Г.Б. Бронхиальная астма / Г.Б. Федосеев, В.И. Трофимов. - СПб.: Нордмед-Издат, 2006. - 308 с.

16. Федосеев, Г.Б. Многоликая бронхиальная астма. Диагностика, лечение и профилактика / Г.Б. Федосеев, В.И. Трофимов, М.А. Петрова. - СПб. : Нордмедиздат, 2011. - 343 с.

17. Ширшев, С.В. Молекулярные механизмы регуляции лептином функциональной активности лимфоидных клеток / С.В. Ширшев, Е.Г. Орлова // Успехи современной биологии. - 2006. - Т. 126, № 5. - С. 481-491.

18. Aaron, S.D. Effect of weight reduction on respiratory function and airway reactivity in obese women / S.D. Aaron [et al.] // Chest. - 2004. - Vol. 125. - P.2046-2052.

19. Aaron, S.D. Overdiagnosis of asthma in obese and nonobese adults / S.D. Aaron [et al.] // Can. Med. Ass. J. - 2008. - Vol. 179. - P. 1121 -1131.

20. Adlerberth, I. Gut microbiota and development of atopic eczema in 3 European birth cohorts / I. Adlerberth [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol. - 2007. - Vol.120. - P.343-350.

21. Akimoto, T. Abrogation of bronchial eosinophilic inflammation and airway hyperreactivity in signal transducers and activators of transcription (STAT) 6-deficient mice / T. Akimoto, F. Numata, M. Tamura et al. // J. Exp. Med. - 1998. -Vol. 187, N9.-P. 1537-1542.

22. Al-Suhaimi, E.A. Leptin, resistin and visfatin: the missing link between endocrine metabolic disorders and immunity / E.A. Al-Suhaimi, A. Shehzad // European Journal of Medical Research. - 2013. - Vol. 18. - P. 12.

23. Aoki, T. An association between asthma and TNF-308G/A polymorphism: metaanalysis / T. Aoki [et al.] // J. Hum.Genet. - 2006. - Vol.51. - P.677-685.

24. Arshi, M. Asthma and insulinresistance in children / M. Arshi [et al.] // Respirolo-gy.-2010.-Vol. 15. - P.779-784.

25. Aurigemma, G.P. Cardiac remodeling in obesity / G.P. Aurigemma, G. de Simone, T.P. Fitzgibbons // Circ. Cardiovascular Imaging. - 2013. - Vol. 6, N 1. - P. 142152.

26. Avery, D.T. STAT3 is required for IL-21-induced secretion of IgE from human naive B cells / D.T. Avery [et al.] // Blood. -2008. - Vol. 112, N 5. - P. 1784-1793.

27. Babaei, A. Restricted leptin antagonism as a therapeutic approach to treatment of autoimmune diseases / A. Babaei, S. Zarkesh-Esfahani, E. Bahrami, R. J. Ross // Hormones. - 2011. - Vol. 10, N 1. - P. 16-26.

28. Bagnato, G.F. Bronchial hyperresponsiveness in subjects with gastroesophageal reflux / G.F. Bagnato [et al.] // Respiration. - 2000. - Vol. 67. - P.507-509.

29. Barnes, P.J. Therapeutic strategies for allergic diseases / P.J. Barnes // Nature. -1999. - Vol.402. - Suppl., P.31-38.

30. Bel, E.H. Clinical phenotypes of asthma / E.H. Bel // Curr. Opin. Pulm. Med. -2004.-Vol. 10. - P.44-50.

31. Beltowski, J. Leptin and atherosclerosis / J. Beltowski // Atherosclerosis. - 2006. -Vol.189.-P.47-60.

32. Beuther, D.A. Obesity and asthma / D.A. Beuther, S.T. Weiss, E.R. Sutherland // Am. J. Respir. Crit.Care Med. - 2006. - Vol.174. - P. 112-119.

33. Beuther, D.A. Overweight, obesity, and incident asthma: a meta-analysis of prospective epidemiologic studies / D.A. Beuther, E.R. Sutherland // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2007. - Vol.175. - P.661-666.

34. Bjorksten, B. The intestinal microflora in allergic Estonian and Swedish 2-year-old children / B. Bjorksten, P. Naaber, E. Sepp, M. Mikelsaar // Clin. Exp. Allergy. -1999.-Vol.29.-P.342-346.

35. Bottcher, M.F. Micro flora-associated characteristics in faeces from allergic and nonallelic infants / M.F. Bottcher [et al.] // Clin. Exp. Allergy. - 2000. - Vol.30. - P.1590-1596.

36. Boulet, L.P. Deep inspiration avoidance and airway response to methacholine: influence of body mass index / L.P. Boulet [et al.] // Can. Respir. J. - 2005. - Vol. 12.-P. 371-376.

37. Boulet, L.P. Influence of obesity on response to fluticasone with or without salmet-erol in moderate asthma / L.P. Boulet, E. Franssen // Respir. Med. - 2007. - Vol. 101. - P.2240-2247.

38. Boyum, A. Separation of leukocytes from blood and bone marrow / A. Boyum // J. Scan. Clinical Lab. Invest. - 1968. - Vol. 21, Suppl. 97. - P. 77.

39. Bradding, P. Subclinical phenotypes of asthma / P. Bradding, R.H. Green // Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. -2010. - Vol. 10(1). - P.54-59.

40. Brooks, A.M. Impact of low birth weight on early childhood asthma in the United States / A.M. Brooks [et al.] // Arch. Pediatr. Adolesc. Med. - 2001. - Vol.155. -P.401-406.

41. Bruno, A. Leptin and leptin receptor expression in asthma / A. Bruno [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol. - 2009. - Vol. 124. - P. 230-237.

42. Budge, H. Maternal nutritional programming of fetal adipose tissue development: long-term consequences for later obesity / H. Budge [et al.] // Birth Defects Res. C. Embryo Today. - 2005. - Vol.75. - P. 193-199.

43. Bustos, P. Is there a causal relation between obesity and asthma? Evidence from Chile / P. Bustos [et al.] // Int. J. Obes. (Lond). - 2005. - Vol. 29. - P. 804-809.

44. Calvani, M. Consumption of fish, butter and margarine during pregnancy and development of allergic sensitizations in the offspring: role of maternal atopy / M. Calvani [et al.] // Pediatr. Allergy Immunol. - 2006. - Vol.17. - P.94-102.

45. Carter, S. Role of leptin resistance in the developmentof obesity in older patients / S. Carter, A.Caron, D. Richard, F. Picard // Clinical Interventions in Aging. -2013.- Vol. 8.-P. 829-843.

46. Chen, Y. The association between obesity and asthma is stronger in nonallergic than allergic adults / Y. Chen, R. Dales, Y. Jiang // Chest. - 2006. - Vol. 130. -P. 890-895.

47. Clinical Practice Guideline for the Management of Asthma in Children and Adults. VA/DoD clinical practice guideline for management of asthma in children and adults. Department of Veterans Affairs. Department of Defense. Version 2.0 -2009. - http: //www.healthquality.va.gov/asthma

48. Combs, T.P. Sexual differentiation, pregnancy, calorie restriction, and aging affect the adipocyte-specific secretory protein adiponectin / T.P. Combs [et al.] // Diabetes. - 2003. - Vol. 52, N 2. - P. 268-276.

49. Cottam, D.R. Effect of surgically-induced weight loss on leukocyte indicators of chronic inflammation in morbid obesity / D.R. Cottam [et al.] // Obes. Surg. -2002.-Vol. 12. - P.335-342.

50. Dekker, M.J. An exercise intervention without weight loss decreases circulating interleukin-6 in lean and obese men with and without type 2 diabetes mellitus / M.J. Dekker [et al.] // Metabolism. - 2007. - Vol.56. - P.332-338.

51. Devereux, G. Antenatal determinants of neonatal responses to allergens / G. Devereux, R.N. Barker, A. Seaton // Clin. Exp. Allergy. - 2002. - Vol.32. - P. 43-50.

52. Devereux, G. Low maternal vitamin E intake during pregnancy is associated with asthma in 5-year-old children / G. Devereux [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2006. - Vol. 174. - P.499-507.

53. Devereux, G. The increase in the prevalence of asthma and allergy: food for thought / G. Devereux // Nat. Rev. Immunol. - 2006. - Vol.6. - P.869-874.

54. Dixon, A.E. Effect of obesity on clinical presentation and response to treatment in asthma / A.E. Dixon [et al.] // Asthma. - 2006. - Vol. 43. - P.553-558.

55. Dixon, A.E. An official American Thoracic Society Workshop report: obesity and asthma / A.E. Dixon [et al.] // Proc. Am. Thorac. Soc. - 2010. - Vol. 7, N 5. - P. 325-335.

56. Dixon, A. The treatment of asthma in obesity / A. Dixon // Expert Rev. Respir. Med. - 2012. - Vol. 6, N3. - P. 331-340.

57. Ellison, J.A. Pattern of growth and adiposity from infancy to adulthood in atopic dermatitis / J.A. Ellison [et al.] //Br. J. Dermatol. -2006. - Vol.155. -P.532-538.

58. Eneli, I.U. Weight loss and asthma: a systematic review / I.U. Eneli, T. Skybo,

C.A. Jr. Camargo // Thorax. - 2008. - Vol. 63. - P.671-676.

59. Engeli, S. Association between adiponectin and mediators of inflammation in obese women / S. Engeli [et al.] // Diabetes. 2003. - Vol. 52. - P.942-947.

60. Eriksson, J. Obesity from cradle to grave / J. Eriksson, T. Forsen, C. Osmond,

D. Barker // Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. - 2003. - Vol.27. - P.722-727.

61. Esposito, K. Effect of weight loss and lifestyle changes on vascular inflammatory markers in obese women: a randomized trial / K. Esposito [et al.] // JAMA. - 2003. - Vol. 289. - P.1799-1804.

62. Fang, C. Resistin-like molecule-b is a human airway remodelling mediator / C. Fang [et al.] // Eur. Respir. J. - 2012. - Vol. 39, N 2. - P. 458-466.

63. Feary, J. Dietary supplements and asthma: another one bites the dust / J. Feary, J. Britton // Thorax. - 2007. - Vol.62. - P.466-468.

64. Fenger, R.V. Exploring the obesity-asthma link: do all types of adiposity increase the risk of asthma? / R.V. Fenger [ et al.] // Clin. Exp. Allergy. - 2012. - Vol. 42. -P.1237-1245.

65. Flaherman, V. A meta-analysis of the effect of high weight on asthma / V. Flaher-man, G.V. Rutherford // Arch. Dis. Child. - 2006. - Vol. 91. - P.334-339.

66. Ford, E.S. The epidemiology of obesity and asthma / E.S. Ford // J. Allergy Clin. Immunol. - 2005. - Vol. 115. - P.897-909.

67. Friedenberg, F.K. The association between gastroesophageal reflux disease and obesity / F.K. Friedenberg, M. Xanthopoulos, G.D. Foster, J.E. Richter // Am. J. Gastroenterol. - 2008. - Vol. 103. - P. 2111-2122.

68. Galan, P. Serum concentrations of beta-carotene, vitamins C and E, zinc and selenium are influenced by sex, age, diet, smoking status, alcohol consumption and corpulence in a general French adult population / P. Galan [et al.] // Eur. J. Clin. Nutr. - 2005. - Vol.59. - P. 1181-1190.

69. Garcia, P. Adiponectin in pulmonary disease and critically ill patients / P. Garcia, A. Sood // Curr. Med. Chem. - 2012. - Vol. 19, N 32. - P. 5493-5500.

70. van Gent, R. Excessive body weight is associated with additional loss of quality of life in children with asthma / R. van Gent [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol. -2007.-Vol.119.-P.591-596.

71. Gillis, L. Nutrient inadequacy in obese and non-obese youth / L. Gillis, A. Gillis // Can. J. Diet Pract. Res. - 2005. - Vol.66. - P.237-242.

72. Global Initiative for Asthma Global Strategy for Asthma Management and Prevention. Global Initiative for Asthma (GINA), updated 2010 http://www.ginasthma.org

73. Global Strategy for Asthma Management and Prevention // Global Initiative for Asthma, updated 2010. - www.ginasthma.org/pdf/GINA_Report_2010.

74. Glosson, N.L. Wheezing and itching: The requirement for STAT proteins in allergic inflammation / N.L. Glosson, H.A. Bruns, M.H. Kaplan // JAK-STAT. - 2012.

- January. - Vol. 1, N 1. - P. 3-12.

75. Grundberg, E. Genetic variation in the human vitamin D receptor is associated with muscle strength, fat mass and body weight in Swedish women / E. Grundberg [et al.] //Eur. J. Endocrinol. - 2004. Vol.150. -P.323-328.

76. Guarner, F. Gut flora in health and disease / F. Guarner, J.R. Malagelada // Lancet.

- 2003. - Vol.361. - P.512-519.

77. Guler, N. Leptin: does it have any role in childhood asthma? / N. Guler [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol. - 2004. - Vol.114. - P.254-259.

78. Gupta, S. Increased activation and cytokine secretion in B cells stimulated with leptin in aged humans / S. Gupta, S. Agrawal, S. Gollapudi // Immun. Ageing. -2013.-Vol. 10, N 1. -P. 3.

79. Hallstrand, T.S. Genetic pleiotropy between asthma and obesity in a community-based sample of twins / T.S. Hallstrand [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol. - 2005. -Vol.116.-P.1235-1241.

80. Hamid, Y.H. The common T60N polymorphism of the lymphotoxin-alpha gene is associated with type 2 diabetes and other phenotypes of the metabolic syndrome / Y.H. Hamid [et al.] // Diabetologia. - 2005. - Vol.48. - P.445-451.

81. Hancox, R.J. Associations between respiratory symptoms, lung function and gas-tro-oesophageal reflux symptoms in a population-based birth cohort / R.J. Hancox [et al.] // Respir. Res. - 2006. - Vol. 7. - P. 142.

82. Hancox, R.J. Associations between birth weight, early childhood weight gain and adult lung function / R.J. Hancox [et al.] // Thorax. - 2009. - Vol. 64, N 3. - P. 228-232.

83. Harrington, L.E. Interleukin 17-producing CD4+ effector T cells develop via a lineage distinct from the T helper type 1 and 2 lineages / L.E. Harrington [et al.] // Nat. Immunol. - 2005. - Vol. 6, N 11. - P. 1123-1132.

84. Hattori, Y. Globular adiponectin activates nuclear factor-kappaB and activating protein-1 andenhances angiotensin II-induced proliferation in cardiac fibroblasts / Hattori Y., Hattori S., Akimoto K. // Diabetes. - Vol. 56, N 2. - P. 804-808.

85. Hirai, H. Interaction between resistin and adiponectin in the proliferation of rat vascular smooth muscle cells / H. Hirai [et al.] // Molecular and Cellular Endocrinology. - 2003. - Vol. 366, N 1.-P. 108-116.

86. Holguin, F. Airway and plasma leptin and adiponectin in lean and obese asthmatics and controls / F. Holguin // J. Asthma. - 2011. - Vol. 48, N 3. - P. 217-223.

87. Holguin, F. Obesity and asthma: An association modified by age of asthma onset / Holguin F., E.R. Bleecker, W.W. Busse // J. Allergy Clin. Immunol. - 2011. -Vol. 127. - P.1486-1493.

88. Hotta, K. Circulating concentrations of the adipocyte protein adiponectin are decreased in parallel with reduced insulin sensitivity during the progression to type 2 diabetes in rhesus monkeys / K. Hotta [et al.] // Diabetes. - 2001. - Vol. 50. - P. 1126-1133.

89. van Huisstede, A. Obesity and asthma: co-morbidity or causal relationship? / A. van Huisstede, G.J. Braunstahl // Monaldi Arch. Chest Dis. - 2010. - Vol. 73(3). -P.116-123.

90. Ishida-Takahashi, R. Rapid inhibition of leptin signaling by glucocorticoids in vitro and in vivo / R. Ishida-Takahashi [et al.] // J. Biol. Chem. - 2004. - Vol. 297, N 19.-P. 19658-19664.

91. Jamaluddin, M.S. Resistin: functional roles and therapeutic considerations for cardiovascular disease / M.S. Jamaluddin [et al.] // British Journal of Pharmacology. -2012. - Vol. 165, N 3. P. 622-632.

92. Johnson, J.B. Alternate day calorie restriction improves clinical findings and reduces markers of oxidative stress and inflammation in overweight adults with moderate asthma / J.B. Johnson [et al.] // Free Radic. Biol. Med. - 2007. - Vol. 42. -P. 665-674.

93. Johansson, L. Neutrophil-Derived Hyperresistinemia in Severe Acute Streptococcal Infections / L. Johansson et al. // J. Immunol. - 2009. - Vol.183. - P.4047-4054.

94. Julien, J.Y. Prevalence of obstructive sleep apnea-hypopnea in severe versus moderate asthma / J.Y. Julien [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol. - 2009. - Vol.124. -P.371-376.

95. Jung, S.H. Effect of weight loss on some serum cytokines in human obesity: increase in IL-10 after weight loss / S.H. Jung [et al.] // J. Nutr. Biochem. - 2008. -Vol. 19.-P. 371-375.

96. Kalliomaki, M. Distinct patterns of neonatal gut microflora in infants in whom atopy was and was not developing / M. Kalliomaki [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol. - 2001. - Vol. 107. - P. 129-134.

97. Kalliomaki, M. Probiotics in primary prevention of atopic disease: a randomized placebo-controlled trial / M. Kalliomaki [et al.] // Lancet. - 2001. - Vol. 357. -P.1076-1079.

98. Käser, S. Resistin messenger-RNA expression is increased by proinflammatory cytokines in vitro / Käser S. et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2003. - Vol. 309. - P.286-290.

99. Kattan, M. Asthma control, adiposity, and adipokines among inner-city adolescents / M. Kattan [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol. - 2010. - Vol. 125, N 3. -P. 584-592.

100. Kazaks, A. No significant relationship between exhaled nitric oxide and body mass index in people with asthma / A. Kazaks, J.Y. Uriu-Adams, J.S. Stern, T.E. Albert-son // J. Allergy Clin. Immunol. - 2005. - Vol. 116. - P. 929-930.

101. Kiljander, T.O. Gastroesophageal reflux and bronchial responsiveness: correlation and the effect of fundoplication / T.O. Kiljander [et al.] // Respiration. - 2002. -Vol. 69. -P.434-439.

102. Kim, S.H. Is there link between obesity and asthma / S.H. Kim, E.R. Sutherland, E.W. Gelfand // Allergy Asthma Immunol. Res. - 2014. - Vol. 6, N 3. - P. 189195.

103. Kolasa, R. Adiponectin, leptin, and resistin in patients with aortic stenosis without concomitant atherosclerotic vascular disease / R. Kolasa [et al.] // Polskie archiwum medycyny wewmctrznej. -2011. - Vol. 121, N 10. - P. 352-359.

104. Komakula, S. Body mass index is associated with reduced exhaled nitric oxide and higher exhaled 8-isoprostanes in asthmatics / S. Komakula [et al.] // Respir. Res. -2007.- Vol. 8.-P. 32.

105. von Kries, R. Is obesity a risk factor for childhood asthma? / R. von Kries, M. Hermann, V.P. Grunert, E. von Mutius // Allergy. - 2001. - Vol. 56. - P.318-322.

106. Kukkonen, K. Probiotics and prebiotic galacto-oligosaccharides in the prevention of allergic diseases: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial / K. Kukkonen [et al.] //J. Allergy Clin. Immunol. - 2007. - Vol.119. - P. 192-198.

107. Ku, I.A. Association of low leptin with cardiovascular events and mortality in patients with stable coronary artery disease: The Heart and Soul Study / I.A. Ku [et al.] // Atherosclerosis. - 2011. - Vol. 217. - P.503-508.

108. Kumada, M. Adiponectin specifically increased tissue inhibitor of metalloprotein-ase-1 through interleukin-10 expression in human macrophages / M. Kumada [et al.] // Circulation. - 2004. - Vol. 109. - P.2046-2049.

109. Lago, F. Adipokines as emerging mediators of immune response and inflammation / F. Lago, C. Dieguez, J. Gomez-Reino, O. Gualillo // Nat. Clin. Pract. Rheumatol. -2007.-Vol.3.-P.716-724.

110. Lammert, A. Different isoforms of the soluble leptin receptor determine the leptin binding activity of human circulating blood / A. Lammert [et al.] // Biochem. Bio-phys. Res. Commun. -2001. - Vol.283. -P.982-988.

111. Lavoie, K.L. Higher BMI is associated with worse asthma control and quality of life but not asthma severity / K.L. Lavoie [et al.] // Respir. Med. - 2006. - Vol.100. - P.648-657.

112. Lehrke, M. An inflammatory cascade leading to hyperresistinemia in humans / M. Lehrke [et al.] // PLoS Med. - 2004. - Vol. 1. - P.e45.

113. Leivo-Korpela, S. Adipokine resistin predicts anti-inflammatory effect of glucocorticoids in asthma / S. Leivo-Korpela, L. Lehtim^ki, K. Vuolteenaho // Journal of Inflammation. - 2011. -Vol. 8, N 12.

114. Lessard, A. Obesity and Asthma: A Specific Phenotype? / A. Lessard, H. Turcotte, Y. Cormier, L.-Ph. Boulet //Chest. - 2008. - Vol. 134. - P. 317-323.

115. Lessard, A. Leptin and adiponectin in obese and non-obese subjects with asthma / A. Lessard [et al.] // Biomarkers. - 2011. - Vol. 16, N 3. - P. 271-273.

116. Ley, R.E. Obesity alters gut microbial ecology / R.E. Ley [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sei. USA.-2005.-Vol.102.-P. 11070-11075.

117. Ley, R.E. Microbial ecology: human gut microbes associated with obesity / R.E. Ley, P.J. Turnbaugh, S. Klein, J.I. Gordon // Nature. - 2006. - Vol.444. - P. 10221023.

118. Liel, Y. Low circulating vitamin D in obesity / Y. Liel [et al.] // Calcif. Tissue Int. - 1988. -Vol.43. -P. 199-201.

119. Litonjua, A. A. Polymorphisms in signal transducer and activator of transcription 3 and lung function in asthma / A.A. Litonjua [et al.] // Respir. Res. - 2005. - Vol. 6. -P. 52.

120. Litonjua, A.A. Maternal antioxidant intake in pregnancy and wheezing illnesses at 2 years of age / A.A. Litonjua [et al.] // Am. J. Clin. Nutr. - 2006. - Vol.84. -P.903-911.

121. Litonjua, A.A. Is vitamin D deficiency to blame for the asthma epidemic? / A.A. Litonjua, S.T. Weiss // J. Allergy Clin. Immunol. - 2007. - Vol.120. -P.1031-1035.

122. Litonjua, A. Asthma and obesity: Common early-life influences in the inception of disease / A. Litonjua, D.R. Gold // J. Allergy Clin. Immunol. - 2008. - Vol.121. -P.1075-1084.

123. Loerbroks, A. Obesity and adult asthma: potential effect modification by gender, but not by hay fever / A. Loerbroks, C J. Apfelbacher, M. Amelang, T. Sturmer // Ann. Epidemiol. - 2008. - Vol. 18. - P.283-289.

124. Lawlor, D.A. Plasma adiponectin levels are associated with insulin resistance, but do not predict future risk of coronary heart disease in women / D.A. Lawlor [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Meta. - 2005. - Vol. 90. - P. 5677-83.

125. Lu, S.C. Lipopolysaccharide increases resistin gene expression in vivo and in vitro / S.C. Lu [et al.] // FEBS Letters. - 2002. - Vol. 530, N 1-3. - P. 158-162.

126. Lugogo, N.L. Does obesity produce a distinct asthma phenotype? / N.L. Lugogo, M. Kraft, A.E. Dixon // J. Appl. Physiol. - 2010. - Vol. 108. - P. 729-734.

127. Maniscalco, M. Weight loss and asthma control in severely obese asthmatic females / M. Maniscalco [et al.] // Respiratory Medicine. - 2008. - Vol. 102(1). -P.102-108.

128. Mari, N. The capacity of Th2 lymphocytes to deliver B-cell help requires expression of the transcription factor STAT3 / N. Mari [et al.] // Eur. J. Immunol. - 2013. -Vol. 43, N6.-P. 1489-1498.

129. Maritz, G.S. Early developmental origins of impaired lung structure and function / G.S. Maritz, С J. Morley, R. Harding // Early Hum. Dev. - 2005. - Vol.81. -P.763-771.

130. Mastronarde, J.G. Efficacy of esomeprazole for treatment of poorly controlled asthma / J.G. Mastronarde [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2009. - Vol. 360. -P. 1487-1499.

131. McGaffin, K.R. Leptin attenuates cardiac apoptosis after chronic ischemic injury / K.R. McGaffin [et al.] // Cardiovasc. Res. - 2009. - Vol. 83, N 2. - P. 313-324.

132. McManus, D.D. Relations of circulating resistin and adiponectin and cardiac structure and function: the Framingham offspring study / D.D. McManus [et al.] // Obesity (Silver Spring). -2012. - Vol. 20, N9. - P. 1882-1886.

133. Minegishi, Y. Dominant-negative mutations in the DNA binding domain of STAT3 cause hyper-IgE syndrome / Y. Minegishi [et al.] // Nature. - 2007. - Vol. 448, N7157.-P. 1058-1062.

134. Mitchell, T.M. Machine Learning. Information Gain [электронный ресурс] / T.M. Mitchell // The Mc-Graw-Hill Companies Inc. - 1997. - ISBN 0070428077.

135. Mosen, D.M. The relationship between obesity and asthma severity and control in adults / D.M. Mosen, M. Schatz, D.J. Magid, C.A. Jr. Camargo // J. Allergy Clin. Immunol. -2008.-Vol. 122. - P. 507-511.

136. Murray, C.S. Fecal microbiota in sensitized wheezy and non-sensitized non-wheezy children: a nested case-control study / C.S. Murray [et al.] // Clin. Exp. Allergy. - 2005. - Vol.35. - P.741-745.

137. Murray, P.J. STAT3-mediated anti-inflammatory signaling / P.J. Murray // Biochemical Sovety Transactions. - 2006. - Vol. 34, part 6. - P. 1028-1031.

138. von Mutius, E. Relation of body mass index to asthma and atopy in children: the National Health and Nutrition Examination Study III / E. von Mutius [et al.] // Thorax. -2001.-Vol. 56.-P. 835-838.

139. Nirav, B.R. Human asthma phenotypes: from the clinic, to cytokines, and back again / B.R. Nirav, W.G. Prescott // Immunological Reviews. - 2011. - Vol. 242(1).-P.220-232.

140. Poon, A.N. Pathogenesis of sevese asthma / A.N. Poon [et al.] // Clinical et experimental allergy. - 2012. - Vol. 42. - P. 625-637.

141. Page, S.T. Testosterone administration suppresses adiponectin levels in men / S.T. Page [et al.] // J. Andrology. - 2005. - Vol. 26, N 1. - P. 85-92.

142. Pakhale, S. A comparison of obese and nonobese asthmatics: Exploring an asthma-obesity interaction / S. Pakhale [et al.] // Chest. - 2010. - Vol. 137. - P. 1316-1323.

143. Parameswaran, K. Altered respiratory physiology in obesity / K. Parameswaran, D.C. Todd, M. Soth // Can. Respir. J. - 2006. - Vol. 13. - P.203-210.

144. Park, H. A distinct lineage of CD4 T cells regulates tissue inflammation by producing interleukin 17 / H. Park, Z. Li, X.O. Yang et al. // Nat. Immunol. - 2005. -Vol. 6, N 11. - P. 1133-1141.

145. Parsons, T.J. Childhood predictors of adult obesity: a systematic review / T.J. Parsons, C. Power, S. Logan, C.D. Summerbell // Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. -1999. -Vol.23 (suppl. 8). - S.1-S.107.

146. Penders, J. Gut microbiota composition and development of atopic manifestations in infancy: the KOALA Birth Cohort Study / J. Penders [et al.] // Gut. - 2007. -Vol.56.-P.661-667.

147. Peters-Golden, M. Influence of body mass index on the response to asthma controller agents / M. Peters-Golden [et al.] // Eur. Respir. J. - 2006. - Vol. 27. - P. 495503.

148. Piemonti, L. Fasting plasma leptin, tumor necrosis factor-alpha receptor 2, and monocyte chemoattracting protein 1 concentration in a population of glucose-tolerant and glucose-intolerant women: impact on cardiovascular mortality / L. Piemonti [et al.] // Diabetes Care. - 2003. - Vol. 26. - P. 2883-2889.

149. Procaccini, C. Leptin signaling: A key pathway in immune responses / C. Procac-cini [et al.] // Curr. Signal Transduct. Ther. - 2009. - Vol. 4, N 1. - P. 22-30.

150. Procaccini, C. Leptin as an immunomodulator / C. Procaccini, E. Jirillo, G. Matarese // Mol. Aspects. Med. - 2013. - Vol. 33. - P.35-45.

151. Quinlan, J.R. Improved Use of Continuous Attributes in C4.5 / J.R. Quinlan // Journal of Artificial Intelligence Research. - 1996. - Vol. 4. - P. 77-90.

152. Rajpathak, S.N. Resistin, but not adiponectin and leptin, is associated with the risk of ischemic stroke among postmenopausal women: results from the women's health initiative / S.N. Rajpathat [et al.] // - 2011. - Vol. 42, N 7. - P. 1813-1820.

153. Randolph, A.G. Extended haplotype in the tumor necrosis factor gene cluster is associated with asthma and asthma-related phenotypes / A.G. Randolph [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2005. - Vol.172. -P.687-692.

154. Reinehr, T. Circulating soluble leptin receptor, leptin, and insulin resistance before and after weight loss in obese children / T. Reinehr, J. Kratzsch, W. Kiess, W.Andler // Intern. J. Obes. - 2005. - Vol. 29. - P. 1230-1235.

155.Rocken, M. IL-4-induced immune deviation as antigen-specific therapy for inflammatory autoimmune disease / M. Rocken, M. Racke, E.M. Shevach // Immunol. Today. - 1996. - Vol. 17. - P.225-231.

156. Rothenbacher, D. Adipokines in cord blood and risk of wheezing disorders within the first two years of life / D. Rothenbacher, M. Weyermann, G. Fantuzzi, H. Brenner// Clin. Exp. Allergy. - 2007. - Vol.37. -P.l 143-1149.

157. Rossi, A. Adiponectin inhibits neutrophil apoptosis via activation of AMPkinase, PKB and ERK 1/2 MAP kinase / A. Rossi, M. Lord // Apoptosis. - 2013. - Vol. 18, N 12.-P. 1469-1480.

158. Russo, C. Effect of obesity and overweight on left ventricular diastolic function: a . community-based study in an elderly cohort / C. Russo [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 2011. - Vol. 57, N 12.-P. 1368-1374.

159. Salam, M.T. Maternal fish consumption during pregnancy and risk of early childhood asthma / M.T. Salam, Y.F. Li, B. Langholz, F.D. Gilliland // J. Asthma -2005. -Vol.42. -P.513-518.

160. Sanches-Margalet, V. Role leptina as an immunomodulator of blood mononuclear cells: mechanisms of action / V. Sanches-Margalet [et al.] // Clin. Exp. Immunol. -2003.-July.-Vol. 133, N 1. - P. 11-19.

161. Schaab, M. Novel regulatory mechanisms for generation of the soluble leptin receptor: implications for leptin action / M. Schaab [et al.] // PLoS ONE. - 2012. -Vol.7.-P.l-14.

162. Schautzl, B. Impact of age on leptin and adiponectin independent of adiposity / B. Schautzl // British Journal of Nutrition. - 2012. - Vol. 108. - P. 363-370.

163. Scherer, P.E. A novel serum protein similar to Clq produced exclusively in adipocytes / P.E. Scherer [et al.] // J. Biol. Chem. - 1995. - Vol. 270, N 45. - P. 2674626749.

164. Scholze, A. Low serum leptin predicts mortality in patients with chronic kidney disease stage 5 / A. Scholze, D. Rattensperger, W. Zidek, M. Tepel // Obesity (Silver Spring). - 2007. - Vol. 15. - P. 1617-1622.

165. Seirafi, S. Serum leptin level has a positive correlation with BMI and creatinine clearance in CAPD patients / S. Seirafi [et al.] // Bratisl. Lek. Listy. - 2012. - Vol. 113, N8.-P. 486-489.

166. Sherman, C.B. Early childhood predictors of asthma / C.B. Sherman [et al.] // Am. J. Epidemiol. - 1990. - Vol.132. -P.83-95.

167. Shibata, R. Adiponectin-mediated modulation of hypertrophic signals in the heart / R. Shibata, N. Ouchi, M. Ito // Nat. Med. - 2004. - Vol. 10, N 12. - P. 1384-1389.

168. Shore, S.A. Obesity and asthma: implications for treatment / S.A. Shore // Curr. Opin. Pulm. Med. - 2007. - Vol. 13. - P.56-62.

169. Shore, S.A. Obesity and asthma: possible mechanisms / S.A. Shore // J. Allergy Clin. Immunol. - 2008. - Vol.121. - P. 1087-1093.

170. Sideleva, O. Obesity and asthma: an inflammatory disease of adipose tissue not the airway / O. Sideleva, B.T. Suratt // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2012. - Vol. 186, Iss. 7.-P. 598-605.

171. Simeone-Penney, M.C. The STAT3 transcription factor is critical for cytokine signaling and the acute phase response, but its role in allergic asthma is largely / M.C. Simeone-Penney [et al.] // J. Immunol. - 2007. - Vol. 178, N 10. - P. 6191 -6199.

172. Sood, A. Association between leptin and asthma in adults / A. Sood, E.S. Ford, C.A. Jr. Camargo // Thorax. - 2006. - Vol. 61. - P. 300-305.

173. Sood, A. Association between asthma and serum adiponectin concentration in women / A. Sood [et al.] // Thorax. - 2008. - Vol. 63. - P. 877-882.

174. Sood, A. Obesity, adipokines, and lung disease / A. Sood // J. Appl. Physiol. -2010.-Vol. 108. - P.744-753.

175. Sood, A. Adiponectin, leptin, and resistin in asthma: basic mechanisms through population studies / A. Sood, S.A. Shore // J. Allergy. - 2013. - Vol. 2013. - P. 115.

176. Sood, A. Serum adiponectin is associated with adverse outcomes of asthma in men but not in women / A. Sood, E. Dominic, C. Quails, et al. // Frontiers in Pharmacology. - 2011. - Vol. 2.-P. 55.

177. Sookoian, S.C. Meta-analysis on the G-308A tumor necrosis factor alpha gene variant and phenotypes associated with the metabolic syndrome / S.C. Sookoian, C. Gonzalez, C.J. Pirola// Obes. Res. -2005. - Vol.13. -P.2122-2131.

178. Spear, B.A. Recommendations for treatment of child and adolescent overweight and obesity / B.A. Spear [et al.] // Pediatrics. - 2007. - Vol.120'(suppl. 4). -P.S254-288.

179. Stenius-Aarniala, B. Immediate and long term effects of weight reduction in obese people with asthma: randomized controlled study / B. Stenius-Aarniala [et al.] // BMJ. - 2000. - Vol. 320. - P. 827-832.

180. Stettler, N. Weight gain in the first week of life and overweight in adulthood: a cohort study of European American subjects fed infant formula / N. Stettler [et al.] // Circulation. - 2005. - Vol. 111. - P. 1897-1903.

181. Stein, M.R. Possible mechanisms of influence of esophageal acid on airway hyper-responsiveness / M.R. Stein // Am. J. Med. - 2003. - Vol. 115(Suppl.3A). - P.55S-59S.

182. Stofkova, A. Leptin and adihonectin: from energy and metabolic dysbalance to inflammation and autoimmunitu / A. Stofkova // Endocrine regulations. - 2009. -Vol. 43.-P. 157-168.

183. Straczkowski, M. Plasma interleukin-8 concentrations are increased in obese subjects and related to fat mass and tumor necrosis factor-a system / M. Straczkowski [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2002. - Vol. 87. - P.4602-4606.

184. Stritesky, G.L. The transcription factor STAT3 is required for T helper 2 cell development / G.L. Stritesky [et al.] // Immunity. - 2011. - Vol. 34, N 1. - P. 39-49.

185. Sun, Q. Leptin and soluble leptin receptor levels in plasma and risk of type 2 diabetes in U.S. women: a prospective study / Sun Q. [et al.] // Diabetes. - 2010. -Vol. 59.-P. 611-618.

186. Sutherland, E.R. Obesity and asthma / E.R. Sutherland // Immunol. Allergy Clin. N. Am. - 2008. - Vol.28. - P.589-602.

187. Sutherland, E.R. Body mass and glucocorticoid response in asthma / E.R. Sutherland [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2008. - Vol. 178. - P. 682-687.

188. Sutherland, T.J. The Association between obesity and asthma. Interactions between systemic and airway inflammation / T.J. Sutherland, J.O. Cowan, S. Young // Amer. J. Respir. Critic. Care Med. - 2008. - Vol. 178, N 5. - P. 469-475.

189. Sutherland, T.J. Leptin, adiponectin, and asthma: findings from a population-based cohort study / T.J. Sutherland [et al.] // Annals of Allergy, Asthma and immunology. - 2009. - Vol. 103, N 2. - P. 101-107.

190. Takeda, M. Obesity and eosinophilic inflammation: does leptin play a role / M. Takeda [et al.] // Int. Arch. Allergy Immunol. - 2012. - Vol. 15. - P. 87-91.

191. Takeishi, Y. Resistin is a novel biomarker for a risk of heart failure / Y. Takeishi // J. Cardiovasc. Dis. Diagn. - 2013. - Vol. 1, N 4. - P. 122.

192. Tantisira, K.G. Complex interactions in complex traits: obesity and asthma / K.G. Tantisira, S.T. Weiss // Thorax. - 2001. - Vol.56 (suppl. 2). - P.64-73.

193. Tarkovski, A. Resistin competes with lipopolysaccharide for binding to toll-like receptor 4 / A. Tarkovski, J. Bjersing, A. Shertakov // J. Cell Moll. Med. - 2010. -Vol. 14, N 6B. - P. 1419-1431.

194. Taveras, E.M. Association of birth weight with asthma-related outcomes at age 2 years / E.M. Taveras [et al.] // Pediatr. Pulmonol. - 2006. - Vol.41. - P.643-648.

195. Tonelli, A.R. Leptin levels predict survival in pulmonary arterial hypertension / A.R. Tonelli, M. Aytekin, A.E. Feldstein // Pulm. Circ. - 2012. - Vol. 2, N 2. -P. 214-219.

196. Turnbaugh, P.J. An obesity-associated gut microbiome with increased capacity for energy harvest / P.J. Turnbaugh [et al.] // Nature. - 2006. - Vol.444. - P. 10271031.

197. Turner, S. Associations between postnatal weight gain, change in postnatal pulmonary function, formula feeding and early asthma / S. Turner [et al.] // Thorax. - 2008. - Vol.63. - P.234-239.

198. Turner, S.W. Childhood asthma and increased airway responsiveness: a relationship that begins in infancy / S.W. Turner [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2009. - Vol.179, N 2. - P.98-104.

199. Van Den Saffele, J.K. Serum leptin levels in healthy ageing men: are decreased serum testosterone and increased adiposity in elderly men the consequence of leptin deficiency? / J.K. Van Den Saffele [et al.] // Clin. Endocrinol. (Oxf). - 1999. - Jul. - Vol. 51, N 1. - P. 81-88.

200. van Veen, I.H. Airway inflammation in obese and nonobese patients with difficult-to-treat asthma / I.H. van Veen [et al.] // Allergy. - 2008. - Vol. 63. - P. 570-574.

201. Vernooy, J.H.J. Enhanced pulmonary leptin expression in patients with severe COPD and asymptomatic smokers / J.H.J. Vernooy [et al.] // Thorax. - 2009. -Vol. 64, N1.-P. 26-32.

202. Vickers, M.H. Is later obesity programmed in utero? / M.H. Vickers, S.O. Krechowec, B.H. Breier // Curr. Drug Targets. - 2007. - Vol.8. - P.923-934.

203. Waki, H. Generation of globular fragment of adiponectin by leukocyte elastase secreted by monocytic cell line THP-1 / H. Waki [et al.] // Endocrinology. - 2005. -Vol. 146, N2.-P. 790-796.

204. Webster, J.C. Proinflammatory cytokines regulate human glucocorticoid receptor gene expression and lead to the accumulation of the dominant negative beta isoform: a mechanism for the generation of glucocorticoid resistance / J.C. Webster [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2001. - Vol. 98. - P.6865-6870.

205. Weiss, S.T. Obesity: insight into the origins of asthma / S.T. Weiss // Nat. Immunol. - 2005. - Vol.6. - P.537-539.

206. Weiss, S.T. Diet as a risk factor for asthma / S.T. Weiss // Ciba Found. Symp. -1997. - Vol.206. - P.244-257.

207. Wellen, K.E. Obesity-induced inflammatory changes in adipose tissue / K.E. Wellen, G.S. Hotamisligil // J. Clin. Invest. - 2003. - Vol.112. - P.1785-1788.

208. Weyermann, M. Adiponectin and leptin in maternal serum, cord blood, and breast milk / M. Weyermann, C. Beermann, H. Brenner, D. Rothenbacher // Clin. Chem. - 2006. - Vol.52. - P.2095-2102.

209. Wjst, M. Asthma families show transmission disequilibrium of gene variants in the vitamin D metabolism and signalling pathway / M. Wjst [et al.] // Respir. Res. -2006.-Vol.7.-P.60.

210. Wjst, M. STAT3 single-nucleotide polymorphisms and STAT3 mutations associated with hyper-IgE syndrome are not responsible for increased serum IgE serum levels in asthma families / M. Wjst [et al.] // Eur. J. Hum. Genet. - 2009. - Vol. 17, N3.-P. 352-6.

211. Wolf, A.M. Adiponectin induces the anti-inflammatory cytokines IL-10 and IL-1RA in human leukocytes / A.M. Wolf [et al.] // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2004. - Vol. 323. - P. 630-635.

212. Xu, D. JAK-STAT in lipid metabolism of adipocytes / D. Xu [et al.] // JAK-STAT. -2013.-Vol. 2, N4.