Клинические и лабораторно-инструментальные особенности ишемических инсультов в детском возрасте тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.11, кандидат наук Минин, Алексей Владимирович

• Минин, Алексей Владимирович
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Минин, Алексей Владимирович

Введение........................................................................................................................................................................4

Глава 1. Обзор литературы............................................................................................10

1.1 Современное представление об инсульте у детей,

отличия от взрослых......................................................................................................................10

1.2 Эпидемиология ишемического инсульта у детей............................11

1.3 Этиология и факторы риска детского инсульта..................................12

1.3.1 Протромботические нарушения......................................................................13

1.3.2 Болезни сердца....................................................................................................................15

1.3.3 Инфекции и васкулиты..........................................................................................16

1.3.4 Травма....................................................................................................................................17

1.3.5 Генетические факторы................................................................................................17

1.3.6 Другие факторы............................................................................................................19

1.4 Патогенез церебральной ишемии..........................................................................19

1.5 Клиническая картина ишемических инсультов у детей................21

1.6 Диагностика ИИ у детей................................................................................................23

1.6.1 Инструментальные методы....................................................................................23

1.6.2 Лабораторные методы..................................................................................................25

1.6.3 Клиническая оценка......................................................................................................26

1.7 Терапия ИИ у детей............................................................................................................27

1.8 Последствия и прогноз ИИ у детей....................................................................33

1.9 Заключение..................................................................................................................................34

Глава 2. Материалы и методы исследования......................... 36

2.1 Общая характеристика группы исследования,

критерии постановки диагноза......................................................................................36

2.2 Клинико-анамнестическое обследование..................................................37

2.3 Лабораторные методы исследования................................................................39

2.4 Инструментальные методы исследования................................................40

2.5 Генетические исследования........................................................................................41

2.6 Статистическая обработка данных......................................................................42

Глава 3. Результаты исследования......................................................................43

3.1 Анамнез детей с ИИ..........................................................................................................43

3.2 Клиническая картина........................................................................................................48

3.3 Особенности гемостаза у детей с ИИ..............................................................55

3.3.1 Динамика показателей коагулограммы у детей

в остром периоде ИИ........................................................ 55

3.3.2 Особенности гемостаза у детей с ИИ

в различных возрастных группах..................................................................................59

3.3.3 Оценка уровня тромбоцитов у детей с ИИ..........................................62

3.4 Результаты исследования крови

на полиморфизм генов маркеров тромбофилии..............................................64

3.5 Результаты нейровизуализации, ультразвуковых и

электрофизиологических исследований................................. 70

3.6 Динамическая оценка неврологических

нарушений у детей с ИИ................................................... 83

3.7 Статистический анализ полученных данных.

Клинико-лабораторные взаимосвязи...................................... 85

Глава 4. Обсуждение........................................................... 97

Выводы............................................................................. 109

Практические рекомендации............................................ 110

Список сокращений........................................................... 111

Список литературы........................................................... 114

Приложение 1............................................................... 139

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинические и лабораторно-инструментальные особенности ишемических инсультов в детском возрасте»

Введение Актуальность темы

Инсульты у детей являются причиной возникновения выраженных неврологических нарушений, вызывающих значительное снижение качества жизни ребенка[91,116,209]. Смертность при детских инсультах достигает до 8 %[27,203,207]. При этом доля ишемических инсультов в структуре всех инсультов у детей составляет более 55% [91]. Исследования последних лет показали рост выявляемости ишемических инсультов (ИИ) у детей, что частично обусловлено развитием современных методов нейровизуализации[27].

Цереброваскулярные нарушения в детском возрасте могут быть вызваны различными заболеваниями и состояниями, а также их сочетанием [95,203]. Среди причин ИИ в детском возрасте чаще отмечают заболевания свертывающей системы крови, травматические и нетравматические артериопатии, в том числе артериальные диссекции, инфекции и генетические заболевания. Однако остается часть детей с идиопатическими инсультами, что побуждает к продолжению исследований по выявлению факторов риска развития данного заболевания.

Многофакторность процессов ишемического поражения головного мозга у детей влияет на полиморфизм клинической картины, требует дифференцированного подхода в каждом случае инсульта у ребенка. Возможность прогрессирующего и рецидивирующего течения инсульта делает необходимым уточнение патогенетических механизмов, лежащих в основе ишемического поражения головного мозга у детей.

При ведении детей с ИИ встает вопрос детальной оценки динамики возникших неврологических нарушений, что возможно при использовании стандартных клинических шкал. Полученные данные физикальной оценки являются основой в принятии тактики лечения детей с нарушениями мозгового кровообращения как в остром, так и в восстановительном периодах инсульта. Сопоставление особенностей течения ИИ у детей с данными анамнеза и

лабораторно-инструментального обследования позволяет выявить факторы, влияющие на выраженность неврологических нарушений и общий прогноз заболевания.

В настоящий момент недостаточно изучены патогенетические механизмы ишемического поражения головного мозга у детей, не ясна взаимосвязь фазовых изменений гемостаза и особенностей клинической картины у детей с нарушениями мозгового кровообращения по ишемическому типу, не определена роль резидуальных изменений головного мозга и церебральных сосудов в процессах ишемического поражения головного мозга у детей, не выработана общепринятая тактика ведения детей с ИИ.

Данная ситуация служит поводом для проведения исследований с целью совершенствования диагностики и лечения детей с ИИ.

Цель работы:

С целью оптимизации диагностики и лечения изучить причины возникновения, клиническую манифестацию и динамику ишемических инсультов у детей.

Задачи исследования:

1. Выявить особенности анамнеза и клинической картины ИИ у детей.

2. Оценить выраженность неврологических нарушений у детей в остром периоде ишемического инсульта и провести ее сравнительную оценку в различных возрастных группах.

3. Изучить динамику показателей гемостаза у детей с ишемическим инсультом.

4. Определить частоту встречаемости генов маркеров тромбофилии у детей с ИИ и оценить их возможную значимость в развитии ИИ.

5. Оценить структурные и функциональные изменения по данным

нейровизуализации (КТ и МРТ) и электроэнцефалографии у обследованных детей.

6. Выявить факторы, влияющие на течение и исход ИИ у детей.

Научная новизна

1. Впервые с помощью стандартных шкал (педиатрическая модификация шкалы инсульта института здоровья США - PedNIHSS и педиатрической шкалы исхода инсульта - PSOM) дана детальная оценка клинической картины острого периода, динамики и ранних исходов у детей с ишемическими инсультами.

2. Впервые при изучении гемостаза у детей с ишемическими инсультами показана индивидуальная направленность и противоречивость сдвигов в системе коагуляции.

3. Впервые с помощью методов нейровизуализации показано, что церебральный инфаркт у детей преимущественно локализуется в зонах кровоснабжения лентикулостриарных артерий каротидного бассейна.

4. Сочетание методов параметрической и непараметрической статистики и метода частичных наименьших квадратов (PLS) впервые позволило установить, что значимыми факторами риска развития ишемических инсультов у детей являются склонность к различным кровотечениям матери, предшествующая черепно-мозговая травма и высокая частота полиморфизма генов протромбина (G20210A), MTHFR (A1298C) и гена фибриногена (G455A).

Теоретическое и практическое значение

1. Полученные данные о факторах риска развития инсультов могут способствовать ранней диагностике и профилактике заболеваний, лежащих в основе нарушений мозгового кровообращения по ишемическому типу у детей.

2. Использование стандартных шкал PedNIHSS и PSOM позволяет

детально оценить характер и тяжесть инсульта, планировать содержание и объем терапии, а также реабилитационных мероприятий.

3. Полученные результаты динамики гемостаза подчеркивают противоречивый характер изменений свертывания крови у детей с ишемическими инсультами, что требует индивидуальной коррекции нарушений коагуляции.

Методология и методы исследования

Для достижения цели исследования проведено клиническое, лабораторное и функциональное обследование детей поступавших в период с 2005 по 2015 год в 5 детскую городскую больницу г. Санкт-Петербурга с диагнозом острое нарушение мозгового кровообращения по ишемическому типу (ОНМК). Объект исследования - 47 детей с диагностированным ишемическим поражением головного мозга. Предмет исследования - ишемический инсульт, с его клиническими особенностями и учетом факторов, влияющих на гемодинамические нарушения, гемостаз и состояние артерий головного мозга. Произведена оценка анамнестических, клинических и лабораторных данных с использованием методов описательной и непараметрической статистики, что позволило выявить их связи с выраженностью неврологического дефицита.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Ишемические инсульты у детей проявляются общемозговыми и очаговыми симптомами, динамика которых зависит от возраста ребенка, размера и локализации инфаркта.

2. Исход ИИ у детей зависит от выраженности общемозговой симптоматики в острейшем периоде.

3. Динамическая оценка показателей гемостаза у детей с ишемическими инсультами не показывает достоверности и направленности сдвигов в системе коагуляции.

4. Факторами риска развития ишемических инсультов у детей являются клинические особенности гемостаза матери и полиморфизм генов протромбина (G20210A), MTHFR (A1298C) и фибриногена (G455A)

5. Для ишемических инсультов у детей характерно преимущественная локализация в системе средней мозговой артерии и возможной вторичной геморрагической трансформацией в области ишемии, что сопровождается медленноволновыми изменениями биоэлектрической активности головного мозга.

Степень достоверности

С учетом редкости данного заболевания получена репрезентативная выборка детей с ишемическими инсультами в количестве 47 детей, что обеспечивает достоверность результатов статистического подсчета.

Апробация и внедрение результатов в практику

По материалам диссертации опубликовано 10 печатных работ, в том числе методические рекомендации и 3 публикации в журналах, рекомендованных ВАК.

Результаты исследования доложены на VI Российском форуме «Здоровье детей: профилактика и лечение социально-значимых заболеваний» в 2012 году, X международном конгрессе «The 10th European Paediatric Neurology Society Congress» (Брюссель, Бельгия) в 2013 году, на X международном конгрессе «New Developments in the Assessment of Early Brain Damage - 30 years later» (Блед, Словения) в 2014 году, Российская школа по детской неврологии и смежным специальностям в рамках Балтийского конгресса по детской неврологии (Санкт-Петербург) в 2014году, V и VI Балтийских конгрессах по детской неврологии (Санкт-Петербург) в 2015 и 2016 годах, на заседании Ассоциации детских неврологов г. Санкт-Петербурга в 2012 и 2015 годах.

Результаты работы используются в лекционном курсе по неврологии

детского возраста со слушателями кафедры психоневрологии ФП и ДПО СПбГПМУ.

Глава 1. Обзор литературы

1.1 Современное представление об инсульте у детей, отличия от взрослых

Согласно определению всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), инсульт - клинический синдром быстро развивающихся фокальных или глобальных нарушений функций головного мозга длительностью более 24 часов или случай летального исхода без очевидной «не сосудистой» причины [49].

Дети и подростки с инсультом имеют значительные различия в клинической картине по сравнению с взрослыми пациентами. Во многом это связано с развитием нервной системы ребенка и её возрастными особенностями, гетерогенностью этиологических факторов инсульта в детском возрасте. Среди цереброваскулярных заболеваний взрослого населения ишемический инсульт может отмечаться в 80-85%, тогда как у детей его доля составляет до 55%[27,91,203,207]. В отличие от взрослых пациентов с ишемическими инсультами, у которых ведущими причинами являются процессы атеросклероза и артериальной гипертензии, дети переносят инфаркты мозга вследствие редко встречающихся заболеваний[6]. Отдельно рассматриваются перинатальные инсульты, где патологические процессы имеют отличия по сравнению с детьми старшего возраста[84].

Для инсультов детского возраста характерна склонность к рецидивам[90], что делает еще более актуальным определение причин развития нарушений мозгового кровообращения и их профилактики.

Клиническая картина при ишемическом инсульте у детей очень разнообразна. У детей, в отличие от взрослых, значительно чаще отмечаются судорожные приступы в остром периоде ишемического

инсульта[24], а очаговые неврологические нарушения могут быть не сразу выявлены на фоне общемозговой симптоматики[201,219].

Терапевтические подходы к лечению ишемических инсультов в детском возрасте были во многом экстраполированы из опыта ведения взрослых пациентов. Риск развития вторичной геморрагии при применении тромболитической терапии оказался выше, чем у взрослых[29,249], что ограничивает данный вид лечения в детском возрасте.

Разнообразие основополагающих факторов риска и отсутствия общепринятых подходов к лечению создают сложности в диагностике и лечение детей с ишемическими инсультами.

1.2 Эпидемиология ишемического инсульта у детей

По данным широкомасштабных исследований, проведенных в Рочестере (Миннесота, США) и Цинциннати (Огайо, США) заболеваемость инсультом у детей в возрасте до 15 лет составляет 2,52 и 2,7 на 100000 в год, а заболеваемость ишемическим инсультом 0,63 и 1,2 на 100000 в год соответственно [45,203,207]. В этих исследованиях отмечено преобладание в детском возрасте геморрагического инсульта над ишемическим. Однако, при анализе выписных документов стационаров Калифорнии в течение 10 летнего периода, выявлена заболеваемость инсультом у детей 2,3 на 100000 в год с преобладанием ишемического инсульта (1,2 на 100000 в год) над геморрагическим (1,1 на 100000 в год). Мальчики имели больший риск развития инсульта, чем девочки, чернокожие дети чаще болели по сравнению с азиатами и представителями европеоидной расы [91].

Проведенные исследования в Гонконге показали близкий показатель заболеваемости 2,1 на 100000 в год, но только 28% этих детей имели геморрагический инсульт (ГИ) [58]. Пик заболеваемости ишемическим инсультом приходился на первый год жизни, в течение которого отмечается треть всех случаев. Так же было выявлено, что инсульт

преобладает у мальчиков, принадлежащих к черной расе, что не может быть полностью объяснено широкой распространенностью серповидно-клеточной анемии (СКА) в данной популяции.

Распространенность ишемического инсульта может быть более значительна, чем предполагалось ранее. Данные, полученные от Национальной Госпитальной Выписной Службы (National Hospital Discharge Survey) США с 1980 по 1998 год для детей в возрасте от рождения до 18 лет показывают риск развития ишемического инсульта 7,8 на 100000, геморрагического 2,9 на 100000[155]. Исследование, проведенное среди 2,8 миллионах детей, продемонстрировало частоту ишемического инсульта 2,4 на 100 000 детей в год при общей заболеваемости инсультом 4,7 на 100 000 детей в год[27].

В России изучена распространенность и заболеваемость инсультом на популяции Южного административного округа Москвы, численность детского населения в котором составила 216000 человек. По результатам проведенного исследования распространенность церебрального инсульта у детей составляет 6,94: 100000 детей, заболеваемость - 2,14: 100000 в год[10].

1.3 Этиология и факторы риска детского инсульта

Наиболее распространенными предрасполагающими факторами в развитии ИИ у детей являются тромбофилия, артериальная диссекция, СКА (серповидно клеточная анемия) и врожденные и приобретенные заболевания сердца[90,95,203]. Значительную роль в тромбообразовании и поражении церебральных сосудов играют протромботические нарушения[95,116,182], обезвоживание [116,182,209], различные формы инфекции, включая ветряную оспу, менингиты, а так же тонзиллиты и средние отиты[95]. Травма головы часто служит пусковым механизмом для развития артериального инсульта [95,136]. Все более очевидно, что

большинство детей имеют множественные факторы, которые в совокупности определяют риск инсульта и его рецидивов у детей [203].

1.3.1 Протромботические нарушения

Наследственные и приобретенные протромботические нарушения являются наиболее часто определяемыми факторами возникновения ишемических инсультов в детском возрасте[13,113,157].

Среди нарушений гемостаза, приводящим к инсультам в детском возрасте, выделяют первичные (наследственные) формы, такие как дефицит протеина С, S, антитромбина, термолабильный вариант МТ№^, мутация гена протромбина G20210A, патология плазминоген активирующего ингибитора[40,153,202].

К вторичным коагулопатиям относят злокачественные образования, изменение гемостаза на фоне применения препаратов химиотерапии, состояния связанные с резкими гормональными колебаниями, а так же процессы, приводящие к повышению вязкости крови и, как следствие, к тромбообразованию[203]. Основные причины развития

гиперкоагуляционых гемостазиопатий у детей с ИИ приведены в таблице 1.

Таблица 1. Причины гиперкоагуляционных состояний у детей ИИ [172].

Первичные (наследственные) Вторичные (приобретенные)

> Дефицит антитромбина > Злокачественные образования

> Дефицит протеина С > Изменения гемостаза в течение

> Дефицит протеина S беременности и послеродовом

> Устойчивость активированного периоде

протеина С (с участием или без участия > Оральные контрацептивы

мутации V фактора Лейдена > Гиперстимуляционный

> Мутация гена протромбина синдром яичников

G20210A > Другие виды гормональной

> Термолабильный вариант MTHFR терапии (например анаболические

> Структурные аномалии стероды, эритропоэтин )

фибриногена > Нефротический синдром

> Патологии плазминоген > Истиннная полицитемия

активирующего ингибитора (Polycythemia vera)

> Антикардиолипиновые антитела и > Гепарин-индуцированная

волчаночные антикоагулянты тромбоцитопения

> Повышение VII фактора > Повышение вязкости крови

> Повышение VIII фактора > Изменение гемостаза при

> Дефицит XII фактора применении препаратов

> Гомоцистинурия химиотерапии

> Серповидно-клеточная анемия

> Пароксизмальная ночная

гемоглобинурия

> Эссенциальная тромбоцитемия

Гемоглобинопатии являются довольно редкой причиной инсультов у детей. Но в течение последних десятилетий в России отмечается рост числа диагностируемых случаев гемоглобинопатий в структуре цереброваскулярных заболеваний[12]. Данную тенденцию можно объяснить

процессами миграции населения народов средней Азии и Кавказа, носителей патологических генов талассемии и СКА.

В ряде исследований установлена взаимосвязь между повышенным уровнем липопротеина(а), изменением липидного состава крови и цереброваскулярными нарушениями у детей[46,154,81].

В настоящее время показан риск развития ишемического инсульта у детей с железодефицитной анемией[158,178].

Прием оральных контрацептивов, возможный у подростков, значительно повышает риск развития тробоэмболических нарушений при наличие генетической предрасположенности, включая врожденные формы тромбофилии, мигрень [76,194].

Повышение антикардиолипиновых антител (IgM и IgG) считается фактором, влияющим на процессы кардиоэмболии у детей с ИИ[222]. Однако существует ряд исследований опровергающих влияние антикардиолипиновых антител на развитие цереброваскулярных нарушений [28,145].

1.3.2 Болезни сердца

Врожденные и приобретенные заболевания сердца являются часто встречающимся фактором, способствующим возникновению инсультов у детей [146]. Тромбоэмболические процессы, развивающиеся вследствие патологии клапанов сердца, аритмии и нарушения сократительной функции сердца, служат одним из основных механизмов возникновения церебральных инфарктов у детей[203,157].

Кардиоэмболия, приводящая к цереброваскулярным нарушениям у детей, может возникать при бактериальных эндокардитах[235], кардиомиопатиях, ревматизме[95,150] и вследствие осложнений операций на сердце[150,161]. До конца не ясна роль открытого овального окна в генезе ишемических инсультов у детей[242].

Артериальная гипертензия является фактором риска развития церебральных васкулопатий в детском возрасте[95,150].

1.3.3 Инфекции и васкулиты

Большинство нейроинфекций у детей протекают с воспалительным поражением церебральных сосудов (нейроваскулитами). В случае хронических инфекций, такой как туберкулез, высока частота возникновения инсульта на фоне туберкулезного менингита. Вирус Varicella может вызвать некротизирующие артерииты. Доказано возникновение церебральной васкулопатии после ветряной оспы у детей[20,21,210]. Постветряночная ангиопатия возникает у 30% детей через недели и месяцы после перенесенной неосложненной ветряной оспы, проявляясь односторонними стенозами дистальных отделов внутренней сонной артерии (ВСА), проксимальных передней мозговой (ПМА) или средней мозговой (СМА) артерий и инфарктами в области базальных ганглиев[30].

Грибковые инфекции часто встречаются при иммунодефицитных состояниях, могут вызывать церебральные артерииты у детей[176]. Так же ИИ у детей может возникать при таких инфекциях, как аспергиллез, микоплазмоз (Mycoplasma pneumoniae), вирус Коксаки-9, Калифорнийского энцефалита, эпидемический паротит, парамиксовирус, боррелиоз (Borrelia burgdorferi), болезнь кошачьей царапины, бруцеллез и нейроцистикоциркоз[38,123].

При синдроме приобретенного иммунодефицита в качестве частого осложнения выступает церебральный инфаркт, который является следствием возникновения вторичной инфекции V. Zoster и нейросифилиса. Течение ВИЧ инфекции у детей может осложняться инфекционным эндокардитом с тробоэмболическим поражением церебральных артерий и ЦНС-васкулитом [22,123,176].

В развитии ишемических инсультов у детей имеет большое значение

не только нейроинфекции и нейроваскулиты, но и острые респираторные инфекции, а также гастроэнтериты различной этиологии, четырёхкратно повышающие риск развития ишемического поражения головного мозга у детей[117].

1.3.4 Травма

Черепно-мозговая травма и травма шейного отдела позвоночника и спинного мозга может приводить к диссекции, травматическому расслоению сосудистой стенки, краниального и цервикального отделов ВСА, позвоночной артерии (ПА) и их ветвей[ 18,89,226]. У детей наиболее часто диссекция поражает внутричерепные сегменты сосудов Виллизиева круга[51,89,200]. Вероятность диссекции повышается при наследственных синдромах, протекающих с соединительно-тканной дисплазией, таких как синдром Марфана, Элерса-Данлоса IV типа, гомоцитеинурия, эластическая псевдоксантома[62]. У большой части детей с ИИ соединительнотканные изменения не носят явный характер и подтверждаются только при электронной микроскопии кожных покровов[44,62].

Травматическое повреждение ПА и ВСА может произойти при механическом удушении, хлыстовой травме шейного отдела[ 123,137]. У детей описаны случаи прямого поражения ВСА через ротовую полость леденцом или инородными телами, проникающими в тонзиллярную ямку[106,191,241].

Существуют данные о роли легкой черепно-мозговой травмы в развитии инфарктов в области базальных ганглиев[136].

1.3.5 Генетические факторы

Помимо наследственных синдромов связанных с соединительнотканной дисплазией, причиной ишемических инсультов в детском возрасте могут быть митохондрильные заболевания, такие как синдромы MELAS

(митохондриальная энцефаломиопатия с лактат-ацидозом и инсультоподобными приступами) и MERRF (миоклоническая эпилепсия с рваными красными мышечными волокнами), синдром Кирнса-Сейера, CADASIL (церебральная аутосомно доминантная артериопатия с субкортикальными инфарктами и лейкоэнцефалопатией)[103,126,152,203]. Тяжелые метаболические нарушения, развивающиеся при органических ацидемиях (метилмалоновая, а-кетоглутаровая, пропионовая, изовалериановая и др.) могут осложняться тромбозами церебральных сосудов у детей[35,57]. Среди наследственных заболеваний, приводящих к ИИ у детей описывают болезнь Фабри[67,213], нейрофиброматоз[108], туберозный склероз[48].

Гипергомоцистеинемия и гомоцистеинурия приводят как к артериальным цервикоцефальным диссекциям, так и тромботическим поражениям с формированием ИИ[50,131].

При изучении идиопатического инсульта в детском возрасте подтверждена его ассоциация с рядом аллелей главного комплекса гистосовместимости ^А-В51: HLA-DRB1*0802, -DRAI*0401 и -DQBI*0402. Полученные данные позволяют предположить, что инфекционный агент (бактериальный или вирусный) может выступать в роли пускового механизма (триггера) развития васкулитов и васкулярных окклюзий у детей, имеющих генетическую особенность в виде указанных аллелей HLA-B51[250].

Мигрень является редкой причиной развития ишемического поражения головного мозга. В настоящий момент идентифицировано 3 гена, отвечающих за развитие семейной гемиплегической мигрени, каждый ген действует на определенную часть различных ионных каналов[234].

Существует предположение, что мигрень с аурой повышает риск ишемического инсульта у подростков, особенно у тех, кто принимает оральные контрацептивы[76].

1.3.6 Другие факторы

Прогрессирующая, преимущественно двусторонняя артериопатия, приводящая к рецидивирующим ИИ у детей, отмечается при болезни и синдроме Моя-Моя[88]. Артериит Такаясу проявляется идиопатическим поражением крупных артерий у детей [78]. К ИИ у детей могут приводить такие системные заболевания, как болезнь Кавасаки, пурпура Шенлейна-Геноха, нодозный полиартериит, системный волчаночный эритематоз, саркоидоз, синдром Шегрена, болезнь Бехчета[41,107,151,218,239].

При лейкемии и лимфоме возникают гиперкоагуляционные нарушения гемостаза, влияющие на развитие тромбозов церебральных артерий, в том числе у детей[232]. Лучевая терапия оптохиазмальной глиомы может осложняться транзиторными ишемическими атаками и ишемическими инсультами[193]

1.4 Патогенез церебральной ишемии

Ишемия головного мозга возникает вследствие сложного комплекса метаболических и гемодинамических нарушений.

Патогенез церебральной ишемии у детей изучен недостаточно. Проведена оценка снижения перфузии мозговой ткани у новорожденных детей с гипоксически-ишемической энцефалопатией. Церебральная гипоперфузия у недоношенных детей диагностируется при скорости мозгового кровотока менее 10 мл/100 г ткани мозга в 1 мин[14].

У взрослых выявлены этапы метаболических нарушений, возникающие в ответ на снижение мозгового кровотока[120,122,128,172]. Первый критический уровень отмечается при снижении уровня кровотока до 70—80% (менее 50—55 мл на 100 г ткани мозга в 1 мин.), проявляется торможением белкового синтеза. Данный процесс может быть обусловлен рассредоточением рибосом, наблюдаемым на первых этапах ишемии[122].

Дальнейшее падение объема кровотока до 50% от нормальной величины (до 35 мл/100 г в 1 мин — второй критический уровень) сопровождается активацией анаэробного гликолиза, увеличением концентрации лактата, развитием лактат-ацидоза и тканевого цитотоксического отека[7].

Прогрессирующая ишемия (уменьшение кровотока до 20 мл/100 г в 1 мин - третий критический уровень) приводит к торможению синтеза аденозинтрифосфата (АТФ), формированию энергетического дефицита и как следствие к дисфункции каналов активного ионного транспорта, дестабилизации клеточных мембран и избыточному выбросу возбуждающих аминоацидергических нейротрансмиттеров[7].

Снижение мозгового кровотока до 20% от нормальной величины вызывает нарушение ионных градиентов нейронов, что сопровождается аноксической деполяризацией их мембран[31,115], считающейся главным критерием необратимого поражения нервных клеток [121,122].

Развитие метаболических нарушений развивается наиболее быстро в центральной зоне ишемии, где необратимые изменения формируются в течение 6—8 мин с момента начала развития ИИ[206]. Данная область получила название «ядерной» зоны ишемии[86].

Вокруг «ядерной» зоны ишемии находится большая область ишемизированной, но сохраняющей жизнеспособность ткани головного мозга, так называемая область «ишемической полутени», или пенумбры (penumbra)[32]. В области пенумбры нет структурных изменений и присутствуют лишь функциональные нарушения, регрессирующие на фоне восстановления адекватной перфузии мозговой ткани[223].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Минин, Алексей Владимирович, 2017 год

Список литературы

1. Алексеев, Н. А. Геморрагические диатезы и тромбофилии / Н. А. Алексеев. - Санкт-Петербург : Гиппократ, 2005. - 608 с.

2. Баркаган, З. С. Геморрагические мезенхимальные дисплазии: новая классификация нарушений гемостаза / З. С. Баркаган, Г. А. Суханова // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2004. -№ 1. - С.14-16.

3. Баркаган, З. С. Невритическая кровоточивость и нераскрытые механизмы регуляции системы гемостаза / З.С. Баркаган, В.И. Белых, Н.В. Моисеева // Терапевтический архив. - 2001. - № 5. - С.45-48.

4. Баркаган, З. С. О нарушениях свертывания крови у больных мезенхимальными дисплазиями / З. С. Баркаган, И. Г. Перегудова, Г. А. Суханова [и др.] // Гематология и трансфузиология. - 1993. -№ 5. - С. 28-30.

5. Гузева, В. И. Особенности течения постинсультной эпилепсии / Гузева В. И. , Быкова О. Н., Гузева В. В. [и др.] // Вестник Российской Военно-Медицинской Академии. - 2013. - № 1. - С. 50-52.

6. Гузева, В.И. Детская неврология. Клинические рекомендации, Выпуск 3 / В. И. Гузева, Т. Т. Батышева, Н. В. Скрипченко [и др.]. - М. : Специальное Издательство Медицинских Книг, 2015. - 336 с.

7. Гусев, Е. И. Ишемия головного мозга / Е. И. Гусев, В. И. Скворцова . -Москва : Медицина, 2001. - 326 с.

8. Живолупов, С. А. Современная стратегия дифференциальной диагностики и патогенетического лечения цереброваскулярных заболеваний / С. А. Живолупов, О. В. Пуляткина, И. Н. Самарцев // Неврология и ревматология. Приложение к журналу Consilium Medicum. - 2012. - № 1. - С. 10-14.

9. Зыков, В. П. Диагностика и лечение инсульта у детей / В. П. Зыков, И. Б. Комарова, М. Ю. Чучин [и др.]. - 2-е изд., переаб. и доп. - М. : Оптима, 2008. - 61 с.

10. Зыков, В. П. Популяционное исследование церебрального инсульта у детей в Москве / В. П. Зыков, В. Г. Черкасов, И. Л. Степанищев // Альманах клинической медицины. - 2005. - № 8. - С. 5-9.

11. Лечение острого церебрального инсульта [Электронный ресурс]. -М. : Национальная Ассоциация по Борьбе с Инсультом, 1999. 1 электрон. опт. диск (CD-ROM).

12. Лохматова, М. Е. Эпидемиология гемоглобинопатий в Москве / М. Е. Лохматова, Н. С. Сметанина, Н. А. Финогенова // Педиатрия - 2009. - № 4. - С. 4650.

13. Момота, А. П. Ранние ишемические инсульты и гематогенные тромбофилии: методическое пособие для врачей / А. П: Момота. - Барнаул : ГУ Краевой справочно-информационный фармацевтический центр, 2009. - 58 с.

14. Пальчик, А. Б. Гипоксически-ишемическая энцефалопатия новорожденных /

A. Б. Пальчик, Н. Б. Шабалов. - 4-е издание исправленное и дополненное. -Москва: МЕДпресс-информ, 2013. - 288 с.

15. Пальчик, А. Б. Концепция оптимальности в перинатологии: понятийные границы и Диагностическая ценность / А. Б. Пальчик, И. В. Евстафеева // Педиатр. - 2011. - №4. - С. 3-9

16. Полушин, А. Ю. Продленный допплеровский мониторинг мозгового кровотока при разных подтипах ишемического инсульта / А. Ю. Полушин, М. М. Одинак, И. А. Вознюк [и др.] // Анналы клинической и экспериментальной неврологии. - 2015. - № 3. - С. 26-33.

17. Пшеничная, К. И. Геморрагический синдром у детей и подростков с маркерами наследственной тромбофилии / К. И. Пшеничная, Т. А. Мельникова, Е.

B. Люгаев // Педиатрия. - 2009.- № 4. - С. 64-68.

18. Ратнер, А. Ю. Нарушения мозгового кровообращения у детей / А. Ю. Ратнер // Казань: КГУ, 1983. - 144 c.

19. Скоромец А. А. Топическая диагностика заболеваний нервной системы: Руководство для врачей. - 5-е изд., стереотип. / А. А. Скоромец, А. П. Скоромец, Т. А. Скоромец. - С.-Петербург: Политехника. - 2004. - 399 с.

20. Скрипченко, Е. Ю. Неврологические осложнения и прогноз их развития при ветряной оспе у детей / Е. Ю. Скрипченко, Ю. В. Лобзин, А. Б. Пальчик [и др.] // Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. - 2016. - Т. 95. - № 2. - С. 14-21.

21. Скрипченко, Н. В. Клинико-этиологическая и топическая характеристика энцефалитов у детей / Н. В. Скрипченко, Г. П. Иванова, Т. Н. Трофимова [и др.] // Российский Вестник Перинатологии И Педиатрии. - 2015. - № 4. - С. 104-111.

22. Фомина, М. Ю. Основные неврологические синдромы у пациентов с перинатальной и нозокомиальной ВИЧ-инфекцией / М. Ю. Фомина // ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии. - 2010. - № 3. - С. 58-64.

23. Щугарева, Л. М. Диагностические методики, используемые в нейропедиатрии / Л. М. Щугарева, Иова А. С., Крюков Е. Ю. // Лучевая диагностика и терапия. - 2011. - № 1. - С. 128-136.

24. Abend, N. S. Seizures as a presenting symptom of acute arterial ischemic stroke in childhood / N. S. Abend, L. A. Beslow, S. E. Smith [et al.] // The Journal of pediatrics. - 2011. - Vol. 159. - № 3/ - P. 479-483.

25. Abram, H. S. Natural history, prognosis, and lipid abnormalities of idiopathic ischemic childhood stroke / H. S. Abram, L. E. Knepper, V. S. Warty [et al.] // Journal Child Neurology. - 1996. - № 11. - P. 276.

26. Adil, M. M. Transient Ischemic Attack Requiring Hospitalization of Children in the United States: Kids' Inpatient Database 2003-2009 / M. M. Adil, A. I. Qureshi, L. A. Beslow [et al.] Stroke. - 2014. - Vol. 45. -№ 3. P. 887-888.

27. Agrawal, N. Imaging Data Reveal a Higher Pediatric Stroke Incidence than Prior U.S. Estimates / N. Agrawal, S. Johnston Claiborne, Y. Wu. [et al.] // Stroke. - 2009. -Vol. 40. -№ 11. - P. 3415-3421.

28. Ahmed, E. Anticardiolipin Antibodies Are Not an Independent Risk Factor for Stroke : AnCohort Incident Case-Referent Study Nested Within the MONICA and Vasterbotten Cohort Project / E. Ahmed, B. Stegmayr, J. Trifunovic [et al.] // Stroke. -2000. - Vol. 31. - № 6. - P. 1289-1293.

29. Amlie-Lefond, C. Use of alteplase in childhood arterial ischaemic stroke: a multicentre, observational, cohort study / C. Amlie-Lefond, G. DeVeber, A. Chan [et

al.] // Lancet Neurology. - 2009. - № 8. - P. 530-536.

30. Askalan, R. Chickenpox and stroke in childhood: a study of frequency and causation / R. Askalan, S. Laughlin, S. Mayank [et al.] // Stroke. - 2001. - Vol. 32. - № 6. - P. 1257-1262.

31. Astrup, J. F. Cortical evoked potential and extracellular K+ and H+ at critical levels of brain ischemia / J. F. Astrup, L. Symon, N. M. Branston [et al.] // Stroke. -1977. - Vol. 8. - №1. - P. 51—57.

32. Astrup, J. Thresholds in cerebral ischemia - the ischemic penumbra // J. Astrup B. Siesjo, L. Symon // Stroke. - 1981. - Vol. 12. - № 6. - P. 723—725. (148) (16)

33. Austin A.W., Wissmann T., von Kanel R. Stress and hemostasis: an update // Semin Thromb Hemost. - 2013. - Vol. 39. -№8. - p. 902-12.

34. Bale. J. F. CNS manifestations of the hemolyticuremic syndrome. Relationship to metabolic alterations and prognosis / J. F. Bale Jr, C. Brasher, R. L. Siegler // The American Journal Of Diseases Of Children. - 1980. - Vol. 134. - № 9. -P. 869-872.

35. Baumgartner, M. R. Proposed guidelines for the diagnosis and management of methylmalonic and propionic academia / M. R. Baumgartner, F. Hörster, C. Dionisi-Vici [et al.] // Orphanet Journal of Rare Diseases. - 2014. - Vol. 130. - №1 . - P. 3-36

36. Belayev, L. Albumin therapy of transient focal cerebral ischemia: in vivo analysis of dynamic microvascular responses / L. Belayev, E. Pinard, H. Nallet [et al.] // Stroke. - 2002. - Vol. 33. - № 4. - P. 1077-1084.

37. Bellinger, D. C. Developmental and neurologic status of children after heart surgery with hypothermic circulatory arrest or low-flow cardiopulmonary bypass / D. C. Bellinger, R. A. Jonas, L. A. Rappaport [et al.] New England Journal of Medicine. -1995. - Vol. 332. - № 9. - P. 549-555.

38. Benedik, M. P. Patent foramen ovale and unexplained ischemic cerebrovascular events in children / M. P. Benedik, M. Zaletel, N. P. Meglic // Catheter Cardiovasc Interv. - 2007. - Vol. 70. - № 7. - P. 999-1007.

39. Bernard, T. J. Biomarkers of hypercoagulability and inflammation in childhood-onset arterial ischemic stroke / T. J. Bernard, L. Z. Fenton, S. D. Apkon [et al.] // Journal of Pediatrics. - 2010. - Vol. 156 .- № 4. - P.651-656.

40. Bernard, T. J. The roles of anatomic factors, thrombophilia, and antithrombotic therapies in childhood-onset arterial ischemic stroke / T. J. Bernard, M. J. Manco-Johnson, N. A. Goldenberg // Thrombosis research. - 2011. - Vol. 127. - № 1. - P. 612.

41. Blau E. B. Polyarteritis nodosa in older children / E. B. Blau, R. F. Morris, E. J. Yunis // Pediatrics, 1977. - Vol. 60. -. № 2. - P. 227-234.

42. Bouza, H. Evolution of early hemiplegic signs in fullterm infants with unilateral brain lesions in the neonatal period: a prospective study / H. Bouza, M. Rutherford, D. Acolet [et al.] // Neuropediatrics. 1994 . - Vol. 25. - № 4. - P. 201-207.

43. Bowen, B. C. MR angiography versus CT angiography in the evaluation of neurovascular disease / B. C. Bowen // Radiology. - 2007. - Vol. 245. - № 2. - P. 357360.

44. Brandt, T. Association of cervical artery dissection with connective tissue abnormalities in skin and arteries / T. Brandt, M. Morcher, I. Hausser // Frontiers of Neurology and Neuroscience. - 2005. - Vol. 20. - P. 16-29.

45. Broderick, J. Stroke in children within a major metropolitan area: the surprising importance of intracerebral hemorrhage / J. Broderick, G. Talbot, E. Prenger [et al.] // Journal Child Neurology. - 1993. - Vol. 8. - № 3. - P. 250 -255.

46. Brotons, C. Worldwide distribution of blood lipids and lipoproteins in childhood and adolescence: a review study / C. Brotons, A. Ribera, R. Perich [et al.] // Atherosclerosis. - 1998. - Vol. 139. - № 1. - P. 1-9.

47. Burak, C. R. The use of enoxaparin in children with acute, nonhemorrhagic ischemic stroke / C. R. Burak, M. D. Bowen, T. F. Barron. // Pediatric Neurology. -2003. - Vol. 29. - № 4. - P. 295-298.

48. Butany, J. Cardiac tumours: diagnosis and management / J. Butany, V. Nair, A. Naseemuddin [et al.] // Lancet Oncology. - 2005. - Vol. 6. - № 4. - P. 219 -228.

49. Capildeo, R. The definition and classification of stroke. A new approach / R. Capildeo, S. Haberman, F. C. Rose // The Quarterly journal of medicine. - 1978. - №47. - P. 177-196.

50. Cardo, E. Fatal haemorrhagic infarct in an infant with homocystinuria / E. Cardo,

J. Campistol, J. Caritg [et al.] // Developmental Medicine & Child Neurology. - 1999. -Vol. 41. - № 2. - P. 132-135.

51. Chabrier, S. Ischaemic stroke from dissection of the craniocervical arteries in childhood: report of 12 patients / S. Chabrier, P. Lasjaunias, B. Husson [et al.]// European Journal of Paediatric Neurology. - 2003. - Vol. 7. - № 1. - P. 39-42.

52. Chadehumbe, M. A. Seizures are Common in the Acute Setting of Childhood Stroke - A Population-Based Study / M. A. Chadehumbe, P. Khatri, J. C. Khoury [et al.] // Journal of child neurology. - 2009. - Vol. 24. - № 1. - P. 9-12.

53. Chaitanya, G. V. Neuronal and astrocytic interactions modulate brain endothelial properties during metabolic stresses of in vitro cerebral ischemia / G. V. Chaitanya, A. Minagar, J. S. Alexander //Cell Communication and Signaling : CCS. - 2014. - Vol. 12. - № 7. - P. 4-20.

54. Chang, D. I. Activation systems for matrix metalloproteinase-2 are upregulated immediately following experimental focal cerebral ischemia / D. I. Chang, N. Hosomi, J. Lucero [et al.] // Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism. - 2003. - Vol. 23. -№ 12. - P. 1408-1419.

55. Chappell, E. T. Comparison of computed tomographic angiography withdigital subtraction angiography in the diagnosis of cerebral aneurysms: a meta-analysis / E. T. Chappell, F. C. Moure, M. C. Good // Neurosurgery. - 2003. - 52. - № 3. -P. 624-631.

56. Choi, D. W. Cerebral hypoxia: some new approaches and unanswered questions / Choi D.W. // Journal of Neuroscience. - 1990. - Vol. 10. - № 8. - P. 2493-2501.

57. Christopher, R. An insight into the biochemistry of inborn errors of metabolism for a clinical neurologist / R. Christopher, B. P. Sankaran // Annals of Indian Academy of Neurology. - 2008. - Vol. 11. - № 2. - P. 68-81.

58. Chung, B. Pediatric stroke among Hong Kong Chinese subjects / B. Chung, V. Wong // Pediatrics. - 2004. - Vol. 114. - № 2. - P. 206-212.

59. Chung, C. Y. Pharmacotherapy of spasticity in children with cerebral palsy / C. Y. Chung, C. L. Chen, A. M. Wong // Journal of the Formosan Medical Association. -2011. - Vol. 110. -№ 4. - P. 215-222.

60. Cotton, C. M. Hypothermia for hypoxic-ischemic encephalopathy. Expert review

of obstetrics & gynecology / C. M. Cotten, S. Shankaran // 2010. -Vol. 5. -№ 2. - P. 227-239.

61. De Schryver, E. L. Prognosis of ischemic stroke in childhood: a long-term follow-up study / E. L. De Schryver, L. J. Kappelle, A. Jennekens-Schinkel [et al.] // Developmental Medicine & Child Neurology. - 2000. - Vol. 42. -№ 5. -P. 313-318.

62. Debette, S. Neurologic manifestations of inherited disorders of connective tissue / S. Debette, D. P. Germain // Handbook of Clinical Neurology. - 2014.- Vol. 119. - №1. - P. 565-576.

63. Debus, O. Factor V Leiden and genetic defects of thrombophilia in childhood porencephaly / O. Debus, H. G. Koch, G. Kurlemann [et al.] // Archives of Disease in Childhood Fetal and Neonatal Edition. - 1998. - Vol. 78. -№ 2. -P. 121-124.

64. Decoster, L. C. Prevalence and features of joint hypermobility among adolescent athletes. L. C. Decoster, J. C. Vailas, R. H. Lindsay [et al.] // Archives of Pediatrics and Adolescent Medicine. - 1997. Vol. 151. - №10. - P. 989-992.

65. Delsing, B. J. Early prognostic indicators of outcome in ischemic childhood stroke / B. J. Delsing, C. E. Catsman-Berrevoets, I. M. Appel. // Pediatr Neurol. 2001. -Vol. 24. -№ 4. - P. 283-289.

66. Derdeyn, C. P. Variability of cerebral blood volume and oxygen extraction: stages of cerebral hemodynamic impairment revisited / C. P. Derdeyn, T. O. Videen, K. D. Yundt [et al.] // Brain. - 2002. - vol.125. - № 3. - P. 595-607.

67. Desnick, R. J. Fabry disease in childhood / R. J. Desnick, R. O. Brady // Journal of Pediatrics. - 2004. - Vol. 144. - № 5. - P. 20-26.

68. DeVeber, G. A. Neurologic outcome in survivors of childhood arterial ischemic stroke and sinovenous thrombosis / G. A. DeVeber, D. MacGregor, R. Curtis [et al.] // Journal of child neurology. - 2000. Vol. 15. - № 5. - P. 316-324.

69. deVeber, G. Canadian Pediatric Ischemic Stroke Study Group. Cerebral sinovenous thrombosis in children / G. deVeber, M. Andrew, C. Adams [et al.] // New England Journal of Medicine. - 2001. - Vol. 345. - № 6. - P. 417- 423.

70. DeVeber, G. Stroke in children: recognition, treatment, and future directions / G. DeVeber., E. S. Roach, A. R. Riela [et al.] // Seminars in Pediatric Neurology. 2000. -

Vol. 7. - № 4. - P. 309- 317.

71. Djordjevic, V. Prothrombotic genetic risk factors in stroke: a possible different role in pediatric and adult patients / V. Djordjevic, M. Stankovic, V. Brankovic-Strecovich [et al.] // Clinical and Applied Thrombosis/Hemostasisro - 2012. - Vol. 18. -№ 6. - P. 658-661.

72. Domi, T. Frequency, predictors, and neurologic outcomes of vaso-occlusive strokes associated with cardiac surgery in children / T . Domi, D. S. Edgell, B. W. McCrindle [et al.] // Pediatrics. - 2008. -Vol. 122. - № 6. - P. 1292-1298.

73. Dowling, M. M. Intracardiac shunting and stroke in children: a systematic review / M. M. Dowling, C. M. Ikemba // Journal of Child Neurology. - 2011. - Vol. 26. - № 1. - P.

74. Dusser, A. Ischemic strokes in children / A. Dusser, F. Goutieres, J. Aicardi // Journal of Child Neurology. - 1986. - Vol. 1. -№ 2. - P. 131-136.

75. Earley, C. J. Stroke in children and sickle-cell disease: Baltimore-Washington cooperative young stroke study / C. J. Earley, S. J. Kittner, B. R. Feeser [et al.] // Neurology. - 1998.- Vol. 51. -№ 1. - P. 169-176.

76. Ebinger, F. Ischemic stroke and migraine in childhood: coincidence or causal relation? / F. Ebinger, R. Boor, J. Gawehn [et al.] // Journal of Child Neurology. - 1999. - Vol 14. - № 7. - P. 451-455.

77. Eeg-Olofsson, O. Stroke in children. Clinical characteristics and prognosis / O. Eeg-Olofsson, Y. Ringheim // Acta Paediatrica Scandinavica. - 1983. - Vol. 72. - №. 3. -P. 391-395.

78. Eleftheriou, D. Takayasu arteritis in childhood: retrospective experience from a tertiary referral centre in the United Kingdom / D. Eleftheriou, G. Varnier, P. Dolezalova [et al.] // Arthritis Research & Therapy. -2015. - Vol. 17. -№ 1. - P. 36-46.

79. Engelsen, B. A. Elevated concentrations of glutamate and aspartate in human ventricular cerebrospinal fluid (vCSF) during episodes of increased CSF pressure and clinical signs of impaired brain circulation / B. A. Engelsen, V. M. Fosse, E. Myrseth [et al.] // Neuroscience Letters. -1985. - Vol. 62. - № 1. -P. 97—102.

80. Enninful-Eghan, H. Transcranial Doppler Screening and Prophylactic

Transfusion Program Is Effective in Preventing Overt Stroke in Children With Sickle Cell Disease / H. Enninful-Eghan, R. H. Moore, R. Ichord [et al] // The Journal of Pediatrics. - 2010. - Vol. 157. № 3. - P. 479-484.

81. Erecinska, M. Loss of neuronal calcium homeostasis, in ischemia. In: Primer on Cerebrovascular Diseases / M. Erecinska, I.A. Silver. - New York: Academic Press, 1997. - 823 p.

82. Everts, R. Cognitive functioning, behavior, and quality of life after stroke in childhood / R. Everts, J. Pavlovic, F. Kaufmann [et al.] // Child Neuropsychology. -2008. - Vol. 14. - № 4. - P. 323-338.

83. Fan, H. C. Current Proceedings of Childhood / H. C. Fan, C. F. Hu, C. J. Juan [et al.] // Stroke Research and Treatment. - 2011. - №1. - P. 4-14.

84. Fernandez-Lopez, D. Mechanisms of perinatal arterial ischemic stroke/ D. Fernandez-Lopez, N. Natarajan, S. Ashwal [et al.] // Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism. - 2014. - Vol. 34. - № 6 . - P. 921-932.

85. Firozvi, R. K. Reversal of low-molecular weight heparin-induced bleeding in patients with pre-existing hypercoagulable states with human recombinantactivated factor VII concentrate / R. K. Firozvi, A. E. Deveras, C. M. Kessler // American Journal of Hematology. - 2006. - Vol. 81. - № 8. - P. 582-589.

86. Fisher, M. Ballierie's clinical neurology, cerebrovascular disease; Hachinski V ed./ M. Fisher. - London, 1995. - 453 p.

87. Fox, C. K. Acute Seizures Predict Epilepsy After Childhood Stroke / C. K. Fox, H. C. Glass, S. Sidney [et al.] // Annals of neurology. - 2013. - Vol. 74. № 2. - P. 249256. doi:10.1002/ana.23916.

88. Fukui, M. Moyamoya disease / Fukui M, Kono S, Sueishi K [et al.] // Neuropathology. - 2000. - № 1. - P. 61-64

89. Fullerton, H. J. Arterial dissection and stroke in children / H. J. Fullerton, S. C. Johnston, W. S. Smith // Neurology. - 2001. - Vol. 57. -№ 7 . - P. 1155-1160.

90. Fullerton, H. J. Risk of recurrent childhood arterial ischemic stroke in a population-based cohort: the importance of cerebrovascular imaging / H. J. Fullerton, Y. W. Wu, S. Sidney [et al.] // Pediatrics. - 2007. -Vol. 119. - № 3. - P. 495-501.

91. Fullerton, H. J. Risk of stroke in children: ethnic and gender disparities / H. J. Fullerton, Y. W. Wu, S. Zhao [et al.] // Neurology. - 2003. - Vol. 61. - № 2. -P. 189 -194.

92. Fullerton, H. J. Vascular Effects of Infection in Pediatric Stroke (VIPS) Study/ H. J. Fullerton, M. V. Elkind, J. A. Barkovich [et al.] // Journal of Child Neurology. -2011. - Vol.26. - № 9. - P. 1101-1110.

93. Fung, L. W. Revascularisation surgery for paediatric moyamoya: a review of the literature / L. W. Fung, D. Thompson, V. Ganesan // Childs Nervous System. - 2005. -Vol. 21. - № 5. - P. 358 -364.

94. Gabis, L. V. Time lag to diagnosis of stroke in children / L. V. Gabis, R. Yangala, N. J. Lenn // Pediatrics. - 2002. - Vol. 110. - № 5. - P. 924-928.

95. Ganesan, V. Investigation of risk factors in children with arterial ischemic stroke / V. Ganesan, M. Prengler, M. A. McShane [et al.] // Annals of Neurology. - 2003. -Vol. 53. - № 2. - P. 167-173.

96. Ganesan, V. Outcome after ischaemic stroke in childhood / V. Ganesan, A. Hogan, N. Shack, [et al.] // Developmental Medicine and Child Neurology. - 2000. -Vol. 42. - № 7. - P. 455-461.

97. Ganesan, V. Stroke in childhood: clinical guidelines for diagnosis, management and rehabilitation / V. Ganesan, K. Chong, J. Evans [et al.]. - London, 2004. - 82 p.

98. Gemmete, J. J. Arterial ischemic stroke in children / J. J. Gemmete, I. Davagnanam, A. K. Toma [et al.] // Neuroimaging Clinics of North America. - 2013. -Vol. 23. - №4. - P. 781-798.

99. Gibson, B. Neonatal haemostasis / B. Gibson // Archives of Disease in Childhood. - 1989. - Vol. 64. - № 4. - P. 503-506.

100. Giroud, M. Cerebrovascular disease in children under 16 years of age in the city of Dijon, France: a study of incidence and clinical features from 1985 to 1993 / M. Giroud, M. Lemesle, J. B. Gouyon [et al.] // Journal of Clinical Epidemiology. - 1995. -Vol. 48. - № 11. - P. 1343-1348.

101. Globus, M. Y. Comparative effect of transient global ischemia on extracellular levels of glutamate, glycine, and gamma-aminobutyric acid in vulnerable and

nonvulnerable brain regions in the rat / M. Y. Globus, R. Rusto, E. Martinez [et al.] // Journal of Neurochemistry. - 1991. - Vol. 57. - № 2. - P. 470-478.

102. Goldenberg, N. A. Arteriopathy, D-Dimer, and The Risk of Poor Neurologic Outcome in Childhood-Onset Arterial Ischemic Stroke / N. A. Goldenberg, S. Jenkins, J. Jack [et al.] // The Journal of pediatrics. - 2013. - Vol. 162. - № 5. -P. 1041-1046.

103. Goldstein, A. C. Mitochondrial Disease in Childhood: Nuclear Encoded / A. C. Goldstein, P. Bhatia, J. M. Vento // Neurotherapeutics. - 2013. - Vol. 10. - № 2. - P. 212-226.

104. Golomb, M. R. Cranial ultrasonography has a low sensitivity for detecting arterial ischemic stroke in term neonates / M. R. Golomb, P. T. Dick, D. L. MacGregor [et al.] // Journal of Child Neurology. - 2003. - Vol. 18. - № 2. - P. 98-103.

105. Golomb, M. R. Presumed pre- or perinatal arterial ischemic stroke: risk factors and outcomes / M. R. Golomb, D. L. MacGregor, T. Domi // Annals of Neurology. -2001. - Vol. 50. № 2. - P. 163-168.

106. Graham, C. J. Stroke following oral trauma in children / C. J. Graham, J. E. Schwartz, T. Stacy // Annals of Emergency Medicine. - 1991. -Vol. 20. - № 9. - P. 1029 -1031.

107. Grotta, J. Cerebrovascular disease in young patients / J. Grotta // Thrombosis and Haemostasis. - 1997. - Vol. 78. - № 1. - P. 13-23.

108. Guillamo, J. S. et al. Prognostic factors of CNS tumours in Neurofibromatosis 1 (NF1): a retrospective study of 104 patients / J. S. Guillamo, A. Creange, C. Kalifa [et al.] // Brain. - 2003. - Vol 126. - № 1. - P. 152-160.

109. Haddad G.G., Jiang C. O2 deprivation in the central nervous system: on mechanisms of neuronal response, differential sensitivity and injury. Prog Neurobiol 1993; 40: 277-318.

110. Hajek, C. A. Cognitive outcomes following arterial ischemic stroke in infants and children / C. A. Hajek, K. O. Yeates, V. Anderson [et al.] // Journal of Child Neurology. - 2014. - Vol. 29. - № 7. - P. 887-94.

111. Hallenbeck J.M. Mechanisms of Secondary Brain Damage in Cerebral Ischemia and Trauma / J. M. Hallenbeck . - New York, 1996. -231 p.

112. Hansen, A. J. Effect of anoxia on ion distribution in the brain / A. J. Hansen // Physiological Reviews . - 1985. - Vol. 65. - № 1. - P. 101-148.

113. Haywood, S. Thrombophilia and first arterial ischaemic stroke: a systematic review / S. Haywood, R. Liesner, S. Pindora [et al.] // Archives of Disease of Childhood. - 2005. - Vol. 90. - № 4. - P. 402-405.

114. Hegstad, E. Amino-acid release from human cerebral cortex during simulated ischaemia in vitro / E. Hegstad, J. Berg-Johnsen T. S. Haugstad [et al.] // Acta neurochirurgica. - 1996. - Vol. 138. - № 2. - P. 234-241.

115. Heiss, W. D. Functional recovery of cortical neurons as related to degree and duration of ischemia / W. D. Heiss, G. Rosner // Annals of Neurology. - 1983. - Vol. 14. - № 3. - P. 294—301.

116. Heller, C. Childhood Stroke Study Group. Cerebral venous thrombosis in children: a multifactorial origin / C. Heller, A. Heinecke, R. Junker [et al.] // Circulation. - 2003. - Vol. 108. - № 11. - P. 1362-1367.

117. Hills, N. K. Recent trauma and acute infection as risk factors for childhood arterial ischemic stroke / N. K. Hills, S. C. Johnston, S. Sidney [et al.] // Annals of Neurology. - 2012. - Vol. 72. - № 6. - P. 850-858.

118. Hogan, A. M. Intelligence after stroke in childhood: review of the literatureand suggestions for future research / A. M. Hogan, F. J. Kirkham, E. B. Isaacs // Journal of child neurology. - 2000. - Vol. 15. - № 5. - P. 325-332.

119. Hosomi, N. Rapid differential endogenous plasminogen activator expression after acute middle cerebral artery occlusion / N. Hosomi, J. Lucero, J. H. Heo, [et al] // Stroke. 2001. - Vol. 32. - № 6. - P. 1341-1348.

120. Hossmann, K. A. Glutamate-mediated injury in focal cerebral ischemia: the excitotoxin hypothesis revised / K. A. Hossmann // Brain Pathology. - 1994. - Vol 4. -№ 1. - P. 23-36.

121. Hossmann, K. A. Ischemia-mediated neuronal injury / Hossmann K. A. // Resuscitation. - 1993. - Vol. 26. - № 3. - P. 225—235.

122. Hossmann, K. A. Viability thresholds and the penumbra of focal ischemia / K. A. Hossmann // Annals of Neurology^ - 1994. -Vol. 36. - № 4. - P. 557-565.

123. Hutchison , J. S. Cerebrovascular disorders // J. S. Hutchison, R. Ichord, A. M. Guerguerian [et al.] // Seminars in Pediatric Neurology. - 2004. - Vol. 11. - № 2. - P. 139-146.

124. Iadecola, C. The immunology of stroke: from mechanisms to translation / C. Iadecola, J. Anrather // Nature Medicine. - 2011. - Vol. 17. - № 7. - P. 796-808.

125. Ichord, R. N. Inter-rater Reliability of the Pediatric NIH Stroke Scale (PedNIHSS) in a Multicenter Study / R. N. Ichord, R. Bastian, L. Abraham [et al.] // Stroke. - 2011. - Vol. 42.- № 3. - P. 613-617.

126. Iizuka, T. Neuronal hyperexcitability in stroke-like episodes of MELAS syndrome / T. Iizuka, F. Sakai, N. Suzuki [et al.] // Neurology. - 2002. - Vol 59. - № 6 . - P. - 816-824.

127. Irazuzta, J. Hyperacute therapies for childhood stroke: a case report and review of the literature [electronic] / J. Irazuzta, K. J. Sullivan. // Neurology Research International. - 2010. - Available: http://dx.doi.org/10.1155/2010/497326.

128. Jacewicz, M. Selective gene expression in focal cerebral ischemia / M. Jacewicz, M. Kiessling, W. A. Pulsinelli // Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism . -1986. - Vol. 6. - № 3. - P. 263-272.

129. Jen, J. C. Prolonged hemiplegic episodes in children due to mutations in ATP1A2 / J. C. Jen, A. Klein, E. Boltshauser [et al.] // Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry. - 2007. - Vol. 78. - №5. - P. 523-526.

130. Jiang, B. The Prothrombin G20210A Mutation is Associated with Young-Onset Stroke: The Genetics of Early Onset Stroke Study and Meta-Analysis / B. Jiang, K. A. Ryan, A. Hamedani [et al.] // Stroke. - 2014. - Vol. 45. - № 4. - P. 961-967.

131. Joachim, E. The Methylenetetrahydrofolate Reductase Polymorphism (MTHFR c.677C > T) and Elevated Plasma Homocysteine Levels in a U.S. Pediatric Population with Incident Thromboembolism / E. Joachim, N. A. Goldenberg, T. J. Bernard [et al.] // Thrombosis research. - 2013. - Vol. 132. - № 2. - P. 170-174.

132. Jordan, L. C. Challenges in the Diagnosis and Treatment of Pediatric Stroke / L. C. Jordan, A. E. Hillis. // Nature Reviews. Neurology. 2011. - Vol 7. - № 4. - P. 199208.

133. Kawaguchi, S. Effect of direct arterial bypass on the prevention of future stroke in patients with the hemorrhagic variety of moyamoya disease / S. Kawaguchi, S. Okuno, T. Sakaki // Journal Neurosurgery. - 2000. - Vol. 93. - № 3. - P. 397- 401.

134. Kenet, G. L. Impact of thrombophilia on risk of arterial ischemic stroke or cerebral sinovenous thrombosis in neonates and children: a systematic review and metaanalysis of observational studies / G. L. Kenet, L. K. Lütkhoff, M. Albisetti [et al.] // Circulation. -2010. - Vol. 121. - № 16. - P. 1838-1847.

135. Khan S. Hereditary thrombophilia. / S. Khan, J. D. Dickerman // Thrombosis Journal. - 2006. - №4. - P. 15.

136. Kieslich, M. Minor head injury as cause and co-factor in the aetiology of stroke in childhood: a report of eight cases / M. Kieslich, A. Fiedler, C. Heller [et al.]// Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry. - 2002. Vol. 73. - № 1. - P. 13-16.

137. Kim, S. H. Cerebellar infarction from a traumatic vertebral artery dissection in a child / S. H. Kim, E. Kosnik, C. Madden [et al.] // Pediatric Neurosurgery. - 1997. - Vol. 27. - № 2. - P. 71-77.

138. Kitchen, L. The pediatric stroke outcome measure: a validation and reliability study / L. Kitchen, R. Westmacott, S. Friefeld [et al.] // Stroke. - 2012. -Vol. 43. - № 6. - P. 1602-1608.

139. Kitchen, S. Anti-Xa monitoring during treatment of LMWH or danaparoid: inter-assay variability / S. Kitchen, R. Lampietro, A. M. Wooley [et al.] // Thrombosis and Haemostasis. - 1999. - Vol. 82. - № 4. P. 1289-1293.

140. Kodama, N. Electroencephalographic findings in children with moyamoya disease / N. Kodama, Y. Aoki, H. Hiraga [et al.] // Archives of neurology. - 1979. -Vol. 36. - № 1. - P. 16-19.

141. Kovacs, M. J. Three different chromogenic methods do not give equivalent anti-Xa levels for patients on therapeutic low molecular weight or unfractionated heparin / M. J. Kovacs, M. Keeney, K. MacKinnon [et al.] // Clinical and laboratory haematology. - 1999. - Vol. 21. - № 1. - P. 55-60.

142. Kraemer, M. The influence of vasovagal response on the coagulation system / M. Kraemer, M. Kuepper, A. Nebe-vom Stein [et al.] // Clinical Autonomic Research. -

2010. - Vol. 20. - №2. - P. 105-111.

143. Kristian, T.. Changes in ionic fluxes during cerebral ischemia. In: Neuroprotective Agents and Cerebral Ischemia / T. Kristian, B.K. Siesjo (Green R., Cross A.R. eds.). - New York: Academic. - 1997. - 355 p.

144. Lagman-Bartolome, A. M. Basilar artery strokes in children: good outcomes with conservative medical treatment / A. M. Lagman-Bartolome, A. M.Pontigon, M. Moharir [et al.] // Developmental Medicine & Child Neurology. - 2013. - vol.55. - № 5. - P. 434-439.

145. Lanthier, S. Increased anticardiolipin antibody IgG titers do not predict recurrent stroke or TIA in children / S. Lanthier, F. J. Kirkham, L. G. Mitchell [et al.] // Neurology. - 2004. - Vol. 62. - № 2. - P. 194 -200.

146. Lanthier, S. Stroke in Children. The coexistence of multiple risk factors predicts poor outcome / S. Lanthier, L. Carmant, M. David [et al.] // Neurology. - 2000. - Vol. 54. - № 2. - P. 371-377.

147. Larsson, L. G. Hypermobility: prevalence and features in a Swedish population. / L. G. Larsson, J. Baum, G. S. Mudholkar [et al.] // British journal of rheumatology. -1993. - Vol. 32. - №2. - P. 116-119.

148. Lee, J. Maternal and infant characteristics associated with perinatal arterial stroke in the infant / J. Lee, L. A. Croen, K. H. Backstrand [et al.] // The Journal of the American Medical Association. - 2005. - Vol. 293. - № 6. - P. 723-729.

149. Lippi, G. Inherited and acquired risk factors for arterial ischemic stroke in childhood/ G. Lippi, M. Franchini, M. Montagnana [et al.] // Journal of Thrombosis and Thrombolysis. - 2009. - Vol. 27. - № 2. -P. 239-248.

150. Lo, W. Pediatric stroke in the United States and the impact of risk factors / W. Lo, J. Stephens, S. Fernandez // Journal of Child Neurolology. - 2009. - Vol. 24. - № 2. - P. 194-203.

151. Lopez-Yunez, A. Noninfectious cerebral vasculitis in children / A. Lopez-Yunez, B. Garg // Seminars in Cerebrovascular Disease and Stroke. - 2001. - Vol. 1. - № 3. - P. 249-263.

152. Lu, J. Childhood mitochondrial encephalomyopathies: clinical course, diagnosis,

neuroimaging findings, mtDNA mutations and outcome in six children / J. Lu, Y. Huang // Italian Journal of Pediatrics. - 2013. - Vol. 39. - № 1. - p. 60.

153. Lyle, C. A. Childhood Arterial Ischemic Stroke: A Review of Etiologies, Antithrombotic Treatments, Prognostic Factors, and Priorities for Future Research / C. A. Lyle, T. J. Bernard, N. A. Goldenberg // Seminars in thrombosis and hemostasis. -2011. - Vol. 37. - № 7. - P. 786-793.

154. Lynch, J. K. Prothrombotic factors in children with stroke or porencephaly / J. K. Lynch, C. J. Han, L. E. Nee [et al.] // Pediatrics. - 2005. - Vol. 116. - № 2. - P. 447-53.

155. Lynch, J. K. Report of the National Institute of Neurological Disorders and Stroke workshop on perinatal and childhood stroke / J. K. Lynch, D. G. Hirtz, G. DeVeber [et al.] // Pediatrics. - 2002. - Vol. 109. - № 1. - P. 116 -123.

156. Macfarlane, R. Chronic trigeminal ganglionectomy or topical capsaicin application to pial vessels attenuates postocclusive cortical hyperemia but does not influence postischemic hypoperfusion / R. Macfarlane, E. Tasdemiroglu M. A. Moskowitz [et al.] // Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism. - 1991. - Vol. 11. -№ 2. - P. 261-271.

157. Mackay, M. T. Arterial ischemic stroke risk factors: the International Pediatric Stroke Study / M. T. Mackay, M. Wiznitzer, S. L. Benedict [et al.] // Annals of Neurology. - 2011. - Vol. 69. - № 1. - P. 130-140.

158. Maguire, J. L. Association between iron-deficiency anemia and stroke in young children / J. L. Maguire, G. deVeber, P. C. Parkin // Pediatrics. - 2007. - Vol. 120. - № 5. - P. 1053-1057.

159. Majoor, J. C. Evaluation of coagulation activation after Rhinovirus infection in patients with asthma and healthy control subjects: an observational study/ J. C. Majoor, M. A. van de Pol, P. W. Kamphuisen [et al.] // Respiratory research. -- 2014. -Vol. 15. -№ 1. - P. 14.

160. Manco-Johnson, M. J. Recommendations for tPA thrombolysis in children. On behalf of the Scientific Subcommittee on Perinatal and Pediatric Thrombosis of the Scientific and Standardization Committee of the International Society of Thrombosis and Haemostasis / M. J. Manco-Johnson, E. F. Grabowski, M. Hellgreen [et al.] //

Thrombosis and Haemostasis. - 2002. - Vol. 88. - № 1. -P. 157-158.

161. Manlhiot, C. Risk, clinical features, and outcomes of thrombosis associated with pediatric cardiac surgery / C. Manlhiot, I. B. Menjak, L. R. Brandao [et al.] // Circulation. - 2011. - Vol. 124. - № 14. - P. 1511-1519.

162. Martin, Y. N. Human methylenetetrahydrofolate reductase pharmacogenomics: gene resequencing and functional genomics. Pharmacogenet / Y. N. Martin, O. E. Salavaggione, B. W. Eckloff [et al.] // Genomics. - 2006. - Vol. 16. - № 4. - P. 265277.

163. Massicotte, M. L. Dynamic and structural formation of a thrombus: the inciting event of arterial ischemic stroke / M. L. Massicotte, M. E. Bauman // Journal of Child Neurology. - 2011. - Vol. 26. - № 9. - P. 1199-1202.

164. Massicotte, P. Lowmolecular-weight heparin in pediatric patients with thrombotic disease: a dose finding study / P. Massicotte, M. Adams, V. Marzinotto [et al.] // Journal of Pediatrics. - 1996. - Vol. - 128. - № 3. - P. 313-318.

165. Matsushima, T. Multiple combined indirect procedure for the surgical treatment of children with moyamoya disease. A comparison with single indirect anastomosis and direct anastomosis / T. Matsushima, T. Inoue, K. Ikezaki [et al.] // Neurosurgical Focus.- 1998. - Vol. 5. - № 5. - P. 4-14.

166. Max, J. E. Attention deficit hyperactivity disorder and neurocognitive correlates after childhood stroke / J. E. Max, K. Mathews, F. Manes [et al.] // Journal of the International Neuropsychological Society. - 2003. - Vol. 9. - № 6. - P. 815-829.

167. McColl, B. W. Systemic inflammation alters the kinetics of cerebrovascular tight junction disruption after experimental stroke in mice / B. W. McColl, N. J. Rothwell, S. M. Allan // Journal of Neuroscience. - 2008. - Vol. 28. - № 38. - P. 9451-9462.

168. Medical Research Council (Great Britain). Aids to the examination of the peripheral nervous system. - Memorandum no. 45. - Her Majesty's Stationery Office: London. - 1976. - 11 p.

169. Meldrum, B. S. Excitotoxicity in ischemia: An overview / B. S. Meldrum. - New York: Raven Press. - 1989. - 75 p.

170. Michelson, A. D. Antithrombotic therapy in children / A. D. Michelson, E.

Bovill, M. Andrew // Chest. - 1995. - Suppl. 108. P. 506-522.

171. Michenfelder, J. D. The relationship among canine brain temperature,metabolism, and function during hypothermia / J. D. Michenfelder, J. H. Milde // Anesthesiology. -1991. - Vol. - 75. - № 1. - P. 130 -136.

172. Mies, G. Ischemic thresholds of cerebral protein synthesis and energy state following middle cerebral artery occlusion in rat / G. Mies, S. Ishimaru, Y. Xie [et al.] // Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism.- 1991. - Vol. 11. - № 5. - P. 753-761.

173. Mina, R. Pediatric Lupus - Are There Differences in Presentation, Genetics, Response to Therapy, Damage Accrual Compared to Adult Lupus? / R. Mina, H. I. Brunner // Rheumatic diseases clinics of North America. - 2010. - Vol. 36. - № 1. - P. 53-80.

174. Mohsenin, A. Ocular manifestations of systemic inflammatory diseases / A. Mohsenin, J. J. Huang // Connecticut Medicine. - 2012. - Vol. 76. - № 9. - P. 533-544.

175. Monagle, P. Antithrombotic therapy in children: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy / P. Monagle, A. Chan, P. Massicotte [et al.] // Chest. - 2004. - Suppl. 126. - P. 645-687.

176. Moriarty, D. M. Cerebral infarction in pediatric acquired immunodeficiency syndrome / D. M. Moriarty, J. O. Haller, J. P. Loh [et al.] // Pediatric Radiology. - 1994.

- Vol. 24. - № 8. - P. 611-612.

177. Motta, M. Developmental haemostasis in moderate and late preterm infants. M. Motta, F. G. Russo // Italian Journal of Pediatrics. - 2014. - Vol. 40. - Suppl. 2. - P. 3839.

178. Munot, P. Severe iron deficiency anaemia and ischaemic stroke in children / P. Munot, C. De Vile, C. Hemingway [et al.] // Archives of Disease in Childhood. - 2011.

- Vol. 96. - № 3. - P. 276-279.

179. Nagaraja, D. Cerebrovascular disease in children / D. Nagaraja, A. Verma, A. B. Taly [et al.] // Acta Neurologica Scandinavica. - 1994. - Vol. 90. - № 4. - P. 251-255.

180. Nelson, K. B. Stroke in newborn infants / K. B. Nelson, J. K. Lynch // Lancet Neurology. - 2004. - Vol. 3. - № 3. -P. 150 -158.

181. Newall, F. Age is a determinant factor for measures of concentration and effect in

children requiring unfractionated heparin / F. Newall, V. Ignjatovic, L. Johnston [et al.] // Thrombosis and Haemostasis. - 2010. - Vol. 103. - № 5. - P. 1085-1090.

182. Nowak-Gottl, U. Lipoprotein (a) and genetic polymorphisms of clotting factor V, prothrombin, and methylenetetrahydrofolate reductase are risk factors of spontaneous ischemic stroke in childhood / U. Nowak-Gottl, R. Strater, A. Heinecke [et al.] // Blood. - 1999. - Vol. 94. - № 11. - P. 3678-3682.

183. Nowak-Gottl, U. Lipoprotein (a): its role in childhood thromboembolism / U. Nowak-Gottl, O. Debus, M. Findeisen [et al.] // Pediatrics. - 1997. - Vol. 99. - № -P. 103-105.

184. Numis, A. L. Arterial Ischemic Stroke in Children: Risk Factors and Etiologies / A. L. Numis, C. K. Fox // Current Neurology and Neuroscience Reports- 2014. - Vol. 14. - № 1. - P. 422-436.

185. Obrenovitch, T. P. Changes in extracellular glutamate concentration associated with propagating cortical spreading depression. In: Experimental headache models in animal and man / T. P. Obrenovitch, E. Zilkha; eds. J. Olesen, M. A. Moskowitz. - New York: Raven, 1995. - 317 p.

186. Otowa, K. Altered interaction between plasminogen activator inhibitor type 1 activity and sympathetic nerve activity with aging / K. Otowa, M. Takamura, H. Murai [et al.] // Circulation Journal. - 2008. - Vol. 72. - №3. - P. 458-62.

187. Ozduman, K. Fetal stroke / K. Ozduman, B. R. Pober, P. Barnes, [et al.] // Pediatric Neurology. - 2004. - Vol. 30. - № 3. - P. 151-162.

188. Pakalnis, A. Current therapies in childhood and adolescent migraine / A. Pakalnis // Journal of Child Neurolology. - 2007. - Vol. 22. - № 11. - P. 1288 -1292.

189. Papavasiliou, A. S. Safety of Botulinum Toxin A in Children and Adolescents with Cerebral Palsy in a Pragmatic Setting / A. S. Papavasiliou, I. Nikaina, K. Foska [et al.] // Toxins. - 2013. - Vol. 5. - № 3. - P. 524-536.

190. Park, Y. D. Stroke in pediatric acquired immunodeficiency syndrome / Y. D. Park, A. L. Belman, T. S. Kim [et al.] // Annals of Neurology. - 1990. - Vol. 28. - № 3. -P. 303-311.

191. Pearl, P. L. Childhood stroke following intraoral trauma / P. L. Pearl // Journal of

Pediatrics. - 1987. - Vol. 110. - № 9. - P. 574 -575.

192. Pedata, F. Adenosine A2A Receptors Modulate Acute Injury and Neuroinflammation in Brain Ischemia [Electronic] / F. Pedata, A. M. Pugliese, E. Coppi [et al.] // Mediators of Inflammation. - 2014. - Available: http://dx.doi.org/10.1155/2014/805198.

193. Penagancano, J. A. Accelerated cerebral vasculopathy after radiation therapy to the brain / J. A. Penagaricano, M. E. Linskey, V. Ratanatharathorn // Neurology India. -2004. - Vol. 52. - № 4. - P. 482-486.

194. Pezzini, A. Inherited thrombophilia and stratification of ischaemic stroke risk among users of oral contraceptives / A. Pezzini, M. Grassi, L. Iacoviello [et al.] // Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry. - 2007. - Vol. 78. - № 3. - P. 271276.

195. Piao, J. Research Progress of Moyamoya Disease in Children / J. Piao, W. Wu, Z. Yang [et al.] // International Journal of Medical Sciences. - 2015. - Vol. 12. - № 7. - P. 566-575.

196. Placzek, R. Development of Treatment Concepts for the Use of Botulinum Toxin A in Children with Cerebral Palsy / R. Placzek, D. Siebold, J. F. Funk // Toxin. - 2010. - Vol. 2. - № 9. - P. 2258-2271.

197. Poort, S. R. A common genetic variation in the 3'-untranslated region of the prothrombin gene is associated with elevated plasma prothrombin levels and an increase in venous thrombosis / S. R. Poort, F. R. Rosendaal, P. H. Reitsma [et al.] // Blood. -1996. - Vol. 88. - № 10. -P. 3698-703.

198. Prechtl, H. F. R. The optimality concept / H. F. R. Prechtl // Early Human Development. - 1980. - Vol. 4. - № 3. - P. 201-205.

199. Prengler, M. Homozygous thermolabile variant of the methylenetetrahydrofolate reductase gene: a potential risk factor for hyperhomocysteinaemia, CVD, and stroke in childhood / M. Prengler, N. Sturt, S. Krywawych [et al.] // Developmental Medicine & Child Neurology. -2001. -Vol. 43. - № 4. - P. 220-225.

200. Rafay, M. F. Craniocervical arterial dissection in children: clinical and radiographic presentation and outcome / M. F. Rafay, D. Armstrong, G. Deveber [et al.]

// Journal of Child Neurology. - 2006. - Vol. 21. - № 1. - P. 8 -16.

201. Rafay, M. F. Delay to diagnosis in acute pediatric arterial ischemic stroke / M. F. Rafay, A. M. Pontigon, J. Chiang [et al.] // Stroke. - 2009. - Vol. 40. - № 1. - P. 58-64.

202. Riela, A. R. Etiology of stroke in children / A. R. Riela, E. S. Roach // Journal of Child Neurology. - 1993. - Vol. 8. - № 3. - P. 201-220.

203. Roach, E. S. Management of Stroke in Infants and Children: A Scientific Statement From a Special Writing Group of the American Heart Association Stroke Council and the Council on Cardiovascular Disease in the Young / E. S. Roach, M. R. Golomb, R. Adams [et al.] // Stroke. - 2008. - Vol. 39. - № 9. - P. 2644-2691.

204. Salih, M. A. Outcome of stroke in Saudi children / M. A. Salih, A. G. Abdel-Gader, A. A. AI-Jarallah [et al.] // Saudi Medical Journal. - 2006. - Vol. 27. - Suppl. 1.

- P. 91-96. (297)

205. Satoh, S. Clinical survey of ischemic cerebrovascular disease in children in a district of Japan / S. Satoh, R. Shirane, T. Yoshimoto // Stroke. - 1991. - Vol. 22. - №. 5.

- P. 586-589. (260)

206. Scheinberg, P. The biologic basis for the treatment of acute stroke / P. Scheinberg // Neurology. - 1991. - Vol. 41. - № 12. - P. 1867-1873.

207. Schoenberg, B. S. Cerebrovascular disease in infants and children: a study of incidence, clinical features, and survival / B. S. Schoenberg, J. F. Mellinger, D. G. Schoenberg // Neurology. - 1978. - Vol. 28. - № 8. - P. 763-768.

208. Schwab, S. Feasibility and safety of moderate hypothermia after massive hemispheric infarction / S. Schwab, D. Georgiadis, J. Berrouschot [et al.] // Stroke. -2001. - Vol. 32. - № 9. - P. 2033-2035.

209. Sebire, G. Cerebral venous sinus thrombosis in children: risk factors, presentation, diagnosis and outcome / G. Sebire, B. Tabarki, D. E. Saunders [et al.] // Brain. - 2005. - Vol. 128. - № 3. - P. 477- 489.

210. Sebire, G. Varicella as a risk factor for cerebral infarction in childhood: a case-control study / G. Sebire, L. Meyer, S. Chabrier // Annals of Neurology. -1999. - Vol. 45. - № 5. - P. 679-680.

211. Sepelyak, K. Athletics, Minor Trauma, and Pediatric Arterial Ischemic Stroke /

K. Sepelyak, G. Philippe, L. C. Jordan. // European journal of pediatrics. - 2010. - Vol. 169. - № 5. - P. 557-562.

212. Shamsoddini, A. Management of Spasticity in Children with Cerebral Palsy / A. Shamsoddini, S. Amirsalari, M. T. Hollisaz [et al.] // Iranian Journal of Pediatrics. -2014. - Vol. 24. - № 4. - P. 345-351.

213. Sheppard, M. N. The heart in Fabry's disease / M. N. Sheppard // Cardiovascular Pathology. - 2011. - Vol. 20. - № 1. - P. 8-14.

214. Silberstein, S. D. Pharmacological approaches to managing migraine and associated comorbidities- clinical considerations for monotherapy versus polytherapy / S. D. Silberstein, D. Dodick, F. Freitag [et al.] // Headache. -2007. - Vol. 47. - № 4. - P. 585-599.

215. Silver, I. A. J Ion homeostasis in rat brain in vivo: intra- and extracellular [Ca2+] and [H+] in the hippocampus during recovery from short-term, transient ischemia / I. A. Silver, M. J. Erecinska // Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism. - 1992. - Vol. 12. - № 5. - P. 759-772.

216. Silver, I. A. Intracellular and extracellular changes of [Ca2+] in hypoxia and ischemia in rat brain in vivo / I. A. Silver, M. J. Erecinska // Journal of General Physiology. - 1990. - Vol. 95. - № 5. - P. 837-866.

217. Smith, S. E. Outcome following decompressive craniectomy for malignant middle cerebral artery infarction in children / S. E. Smith, F. J. Kirkham, G. Deveber [et al.] // Developmental Medicine & Child Neurology. - 2011. - Vol. 53. - № 1. - P. 2933.

218. Sokol, D. K. Henoch-Schonlein purpura and stroke:

antiphosphatidylethanolamine antibody in CSF and serum / D. K. Sokol, J. A. McIntyre, R. A. Short [et al.] // Neurology. - 2000. - Vol. 55. - № 9. - P. 1379-1381.

219. Srinivasan, J. Delayed recognition of initial stroke in children: need for increased awareness / J. Srinivasan, S. P. Miller, T. G. Phan [et al.] // Pediatrics. - 2009. - Vol. 124. - № 2. - P. 227-234.

220. Steinlin, M. The first three years of the Swiss Neuropaediatric Stroke Registry (SNPSR): a population-based study of incidence, symptoms and risk factors / M.

Steinlin, I. Pfister, J.Pavlovic // Neuropediatrics. -2005. - Vol.36. - № 2. - P. 90-97.

221. Strater, R. Aspirin versus low-dose low-molecular-weight heparin: antithrombotic therapy in pediatric ischemic stroke patients: a prospective follow-up study / R. Strater, K. Kurnik, C. Heller, [et al.] // Stroke. -2001. -Vol. 32. - № 11. - P. 2554 -2558.

222. Strater, R. Genetic riskfactors of thrombophilia in ischaemic childhood stroke of cardiac origin. A prospective ESPED survey / R. Strater, H. Vielhaber, R. Kassenbohmer [et al.] // European Journal of Pediatrics. - 1999. - Vol. 158. - Suppl. 3. - P. 122-125.

223. Symon, L. The concepts of thresholds of ischaemia in relation to brain structure and function / L. Symon, N. M. Branston, A. J.Strong [et al.] // Journal of Clinical Pathology. - 1977. - Vol. 30. - P. 149—154.

224. Takagi, K. Body temperature in acute stroke / K. Takagi // Stroke. - 2002. - Vol. 33. - № 9. - P. 2154-2155.

225. Teasdale, G. M. Assessment of coma and impaired consciousness: A practical scale / G. M.Teasdale, B. Jennett // Lancet. - 1974. - Vol. 13. - № 2. - P. 81-84.

226. Teasdale, G. M. Head injury / G. M. Teasdale // Journal of Neurology Neurosurgery and Psychiatry. - 1995. - Vol. 58. -№ 5. - P. 526-539.

227. Tofts, L. J. The differential diagnosis of children with joint hypermobility: a review of the literature [electronic] / L. J. Tofts, E. J. Elliott, C. Munns [et al.] // Pediatric Rheumatology Online Journal. - 2009. - Vol. 7. - № 1. - Available: http://doi.org/10.1186/1546-0096-7-1.

228. Tong, E. The role of imaging in acute ischemic stroke / E. Tong, Q. Hou, J. B. Fiebach et al. // Neurosurgical Focus. - 2014. - Vol. 36. - №1. - P. 3-13.

229. Trescher, W. H. Ischemic stroke syndromes in childhood / W. H. Trescher // Pediatrics Annals. - 1992. - Vol. 21. - № 1. - P. 374-379.

230. Tsze, D. S. Pediatric Stroke: A Review [electronic] / D. S. Tsze, J. H.Valente // Emergency Medicine International. - 2011. - Available:

http://doi.org/10.1155/2011/734506.

231. Tybjaerg-Hansen, A. A common mutation (G(-455)-to-A) in the beta-fibrinogen promoter is an independent predictor of plasma fibrinogen, but not of ischemic heart

disease: a study of 9,127 individuals based on the Copenhagen City Heart Study / , A. Tybjaerg-Hansen, B. Agerholm-Larsen, S. E. Humphries [et al.] // Journal of Clinical Investigation. - 1997. - Vol. 99. - № 12. - P. 3034-3039.

232. Uszynski, M. Children with acute lymphoblastic leukemia: is there any subgroup of children without elevated thrombin generation? A preliminary study utilizing measurements of thrombinantithrombin complexes / M. Uszynski, M. Osinska, E. Zekanowska [et al.] // Medical Science Monitor. - 2000. - Vol. 6. - №. 1. - P. 108-111.

233. Van Beynum, I. M. Hyperhomocysteinemia: a risk factor for ischemic stroke in children / I. M. Van Beynum, J. A. Smeitink, M. den Heijer [et al.] // Circulation. -1999. - Vol. 99. - № 16. - P. 2070 -2072.

234. van de Ven, R. C. Genetic models of migraine / R. C. van de Ven, S. Kaja, J. J. Plomp, [et al.] // Archives of neurology. - 2007. - Vol. 64. - № 5. - P. 643-646.

235. Venkatesan, C. Pediatric Endocarditis and Stroke: A Single Center Retrospective Review of Seven Cases / C. Venkatesan, M. S. Wainwright. // Pediatric neurology. -2008. - Vol. 38. - № 4. - P. 243-247.

236. Vernieri, F. Effect of collateral blood flow and cerebral vasomotor reactivity on the outcome of carotid artery occlusion / F. Vernieri, P. Pasqualetti, M. Matteis [et al.] // Stroke. - 2001. - Vol. 32. - № 7. - P. 1552-1558.

237. Warfow, C. P. Stroke. A practical guide to management / C. P. Warfow, M.S.Dennis, J. van Gijn [et al.]. - Oxford: Blackwell Science Ltd. -1996. -1008 p.

238. Westmacott, R. Cognitive outcome following unilateral arterial ischaemic stroke in childhood: effects of age at stroke and lesion location / R. Westmacott, R. Askalan, D. MacGregor [et al.] // Developmental medicine and child neurology. - 2010. - Vol. 52. - № 4. - P. 386-393.

239. Wiznitzer, M. Cerebrovascular abnormalities in pediatric stroke: assessment using parenchymal and angiographic magnetic resonance imaging / M. Wiznitzer, T. J. Masaryk // Annals of Neurology. - 1991. - Vol. 29. - №. 6. - P. 585-589.

240. Wold, S. Some recent developments in PLS modeling / S. Wold, J. Trygg, A. Berglund [et al.] // Chemometrics and Intelligent Laboratory Systems. 2001. - Vol. 58. - P. 131-150.

241. Woodhurst, W. B. Carotid injury due to intraoral trauma: case report and review of the literature / W. B. Woodhurst, W. D. Robertson, G. B. Thompson // Neurosurgery. - 1980. - Vol. 6. - № 5. - P. 559 -563.

242. Wu, L. A. Patent foramen ovale in cryptogenic stroke: currentunderstanding and management options / L. A. Wu, J. F. Malouf, J. A. Dearani [et al.] // Archives of Internal Medicine. - 2004. - Vol. 164. № 9. - P. 950-956.

243. Wu, Y. W. Multiple risk factors in neonatal sinovenous thrombosis / Y. W. Wu, S. P. Miller, K. Chin [et al.] // Neurology. - 2002. - Vol. 59. - № 3. - P. - 438-440.

244. Wulfeck, B. B. Neurologic, Cognitive, and Linguistic Features of Infants After Early Stroke / B. B. Wulfeck, D. A. Trauner, P. A. Tallal // Pediatric Neurology. -1991. - Vol. 7. - № 4. - P. 266-269.

245. Yang, J. S. Seizures associated with stroke in childhood / J. S. Yang, Y. D. Park, P. L. Hartlage // Pediatric neurology. - 1995. - Vol. 12. - № 2. - P. 136-138.

246. Yang, J. Y. Pediatric thrombophilia / J. Y. Yang, A. K. Chan // Pediatric Clinics of North America. - 2013. - Vol. 60. - № 6. - P. 1443-1462.

247. Zadro, R. Inherited prothrombotic risk factors in children with first ischemic stroke / R. Zadro, D. C. Herak // Biochemia Medica. - 2012. - Vol. 3.- № 3. - P. 298310.

248. Zheng, Q. Interface between hemostasis and adaptive immunity / Q. Zheng, E. L. Chaikof // Current Opinion in Immunology. - 2010. - Vol. 22. - № 5. - P. 634-642.

249. Zoppo, G. Plasminogen Activators and Ischemic Stroke: Conditions for Acute Delivery / G. Zoppo // Seminars in Thrombosis and Hemostasis. - 2013. - Vol. 39. - № 4. - P. 406-425.

250. Zou, L. Evidence for Human Leukocyte Antigen-Related Susceptibility in Idiopathic Childhood Ischemic Stroke / L. Zou, Y. Guo, F. Fang [et al.] // European Neurology. - 2002. - Vol. 48. - № 3. - P. 153-157.

Приложение 1

Таблица 45.

Показатели шкалы pedNIHSS.

Показатель Баллы Условия

1а. Уровень сознания 0 В сознании

1 Без сознания, но пробуждается от внешних стимулов, отвечает на вопросы

2 Без сознания, требуются повторяющиеся или болезненные стимулы для вызова произвольных движений (не стереотипий)

3 Без сознания, нет произвольных движений

1b. Уровень созания, ответы на вопросы: 1. Сколько тебе лет 2. Где сейчас мама(папа, близкий член семьи)? 0 Правильный ответ на оба вопроса

1 Ответ только на один вопрос

2 Нет ответа на вопросы

1с. Команды: 1. Открыть и закрыть глаза 2. Сжать в кулак и разжать непаретичную руку 0 Выполняет обе команды

1 Выполняет одну команду

2 Не выполнил ни одной команды

2. Движение глазных яблок (оцениваются движениея только в горизонтальной плоскости). Переферический неврит III, IV, VI 0 Нет глазодвигательных нарушений

1 Частичный парез взора

2 Полный парез взора

пары оценивается как 1 балл.

3. Оценка зрения при помощи 0 Нет нарушений

подсчета пальцев, метода «визуальной 1 Частичная гемианопсия

угрозы» для детей младше 6 лет 2 Полная гемианопсия

3 Двусторонняя гемианопсия

4. Парез лицевой мускулатуры 0 Нет

1 Минимальный парез в виде сглаженности носогубной складки, выявляемой при улыбке

2 Полый или частичный парез нижней части лицевой мускулатуры

3 Полный паралич одной стороны или всей лицевой мускулатуры

5. и 6. Моторная функция руки и 5а. и 5Ь. Правая и левая рука

ноги: поднимание выпрямленной руки 0 Нет отклонений

на 90° в положении стоя (ладонь вниз), на 45° в положении лежа, удержание в течение 10 секунд. 1 Рука опускается ниже 90° не касаясь опоры (поверхности кровати)

Поднимание выпрямленной ноги в положении лежа на 30°, удерживание в течение 5 секунд. 2 Слабое сопротивление гравитации, рука не поднимается до 90°, падает на кровать (опору)

3 Отсутствие сопротивления гравитации, рука сразу падает вниз

4 Плегия

9 Ампутация, повреждение связок

6а. и 6Ь. Правая и левая нога

0 Нет отклонений

1 Нога опускается ниже 30° не касаясь поверхности кровати

2 Слабое сопротивление гравитации, нога не поднимается до 30°, падает на кровать

3 Отсутствие сопротивления гравитации, нога сразу падает вниз

4 Плегия

9 Ампутация, повреждение связок

7. Атаксия конечностей: пальце-носовая, пяточно-коленная пробы. У детей младше 5 лет - достать или ударить игрушку. 0 нет

1 В одной конечности

2 В двух конечностях

8. Чувствительность: оценка болевой чувствительности. 0 Нет чувствительных нарушений

1 Легкое или умеренное снижение чувствительности

2 Выпадение чувствительности

9. Речевые нарушения: для детей от 6 лет и старше с нормальным речевым развитием предлагается описать происходящее на картинке, назвать нарисованные предметы, повторять слова из листа, прочитать написанные слова. Детям младше 6 лет в ходе исследования проводят оценку понимания и воспроизведения речи. 0 Нет речевых нарушений

1 Легкая или умеренная афазия: нарушение плавности речи, легкого восприятия информации, без существенного ограничения выражения мыслей. Нарушение понимания или воспроизведения речи, затрудняющие описание нарисованных объектов.

2 Глобальная афазия

10. Дизартрия 0 Отсутствует

1 Легкая и умеренная формы дизартрии. Не отчетливое произношение некоторых слов, сложность восприятия речи ребенка.

2 Тяжелая дизартрия, речь не разборчивая

9 Интубация трахеи или другие физические барьеры

11. Формальный неглект 0 Нет патологии

1 Визуальное, тактильное, слуховое, пространственное игнорирование в одной из чувствительных сфер

2 Глубокое игнорирование в одной из чувствительных сфер, сочетание нарушений внимания в нескольких чувствительных сферах