Клинические и лабораторно-инструменальные эффекты терапии симвастатином у больных с хронической сердечной недостаточностью тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат наук Пинчук, Татьяна Витальевна

• Пинчук, Татьяна Витальевна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Пинчук, Татьяна Витальевна

СОДЕРЖАНИЕ

№ п/п Название раздела Стр.

Список сокращений

Введение

1 Использование статинов в комплексной терапии хронической сердечной недостаточности (литературный обзор)

1.1 Синтезирование и дальнейшее изучение статинов. Историческая справка

1.2 Механизм действия статинов

1.3 Иммунные механизмы воспаления при хронической сердечной недостаточности

1.4 Противовоспалительные эффекты терапии статинами у больных с сердечной недостаточностью

1.5 Гиполипидемические эффекты статинов у больных с хронической сердечной недостаточностью

1.6 Антиишемическое действие статинов

1.7 Антиаритмический эффект статинов

1.7.1 Патофизиологическое обоснование применения статинов при желудочковых нарушениях ритма

1.7.2 Клинические и экспериментальные подтверждения эффективности статинов при желудочковых аритмиях

1.7.3 Патофизиологическое обоснование применения статинов при предсердных аритмиях

1.7.4 Клинические и экспериментальные данные об эффективности статинов при фибрилляции предсердий

1.8 Патофизиологические аспекты диастолической сердечной недостаточности

1.9 Вариабельность сердечного ритма у больных с хронической систолической и диастолической сердечной недостаточностью

1.10 Дисперсия интервала С>Т: методология оценки,

клиническая и прогностическая значимость

1.11 Альтернация Т-зубца: понятие, методология оценки, патофизиологический смысл, клиническая значимость

1.12 Турбулентность сердечного ритма: понятие, патофизиологический смысл, прогностическая значимость

1.13 Диастолическая сердечная недостаточность и статины: мало изученные патофизиологические, диагностические, лечебные и прогностические аспекты

2 Материалы и методы исследования

2.1 Характеристика групп больных

2.2 Методы исследования

3 Результаты собственных исследований

3.1 Гиполипидемические эффекты терапии симвастатином

3.2 Динамика показателей глобальной сократимости левого 1 желудочка

3.3 Динамика показателей трансмитрального кровотока

' ' 3.4 Динамика качественных и количественных показателей преходящей ишемии миокарда

3.5 Динамика корригированной дисперсии интервала (¡)Т

3.6 Динамика проявлений аритмического синдрома

3.7 Динамика количества пациентов с патологическими значениями турбулентности сердечного ритма

3.8 Динамика показателей микроальтернации зубца Т

3.9 Динамика временных и спектральных показателей вариабельности сердечного ритма

3.10 •Динамика провоспалительных маркеров

4 Обсуждение полученных результатов

Выводы

Практические рекомендации

Список использованной литературы

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

HF - высокие частоты спектрального анализа

LF - низкие частоты спектрального анализа

LF/HF - соотношение низких и высоких частот

PNN50 - процентное различие интервалов RR более чем на 50 мсек.

QTdc - корригированная дисперсия интервала QT

RMSSD - корень квадратный суммы разностей последовательных

интервалов RR;

SDNN - стандартное отклонение всех анализируемых RR интервалов;

TWA - микроальтернации зубца Т

АД - артериальное давление

АКШ - аортокоронарного шунтирования

AJIT - аланинаминотрансфераза

ACT - аспартатаминотрансфераза

ВКС - внезапная коронарная смерть

ВСР - вариабельность сердечного ритма

ГБ - гипертоническая болезнь

ДКМП - дилятационная кардиомиопатия

ЖА — желудочковые аритмии

ЖЭ - желудочковые экстрасистолы

ИЛ - интерлейкин

ИММлж — индекс массы миокарда левого желудочка

Е -максимальная скорость кровотока в фазу быстрого наполнения

А - максимальная скорость кровотока в систолу предсердия

Е/А - отношение максимальных скоростей раннего и позднего наполнения.

IVRT - время изоволюмического расслабления левого желудочка

DT- время замедления раннего диастолического наполнения

ОКС — острый коронарный синдром

КДР - конечный диастолический размер левого желудочка КМЦ - кардиомиоциты

КФК - креатинфосфокиназа ЛДГ - лактатдегидрогеназа ЛЖ - левый желудочек

ЧССИМ - минимальная ЧСС, индуцирующая ишемию миокарда

ОИМ - острый инфаркт миокарда

ОХ - общий холестерин

iUst - площадь депрессии сегмента ST

СМ ЭКГ - суточное мониторирование электрокардиограммы

СРБ - С-реактивный белок

СЭ - суправентрикулярные экстрасистолы

TS-Turbulenceslope

ТО - Turbulenceonset

ТГ - триглицериды

Тзслж - толщина задней стенки левого желудочка Тмжп - толщина межжелудочковой перегородки TCP - турбулентность сердечного ритма ФАТ - фактор активации тромбоцитов ФВ - фракция выброса левого желудочка ФК - функциональных класс ФНО-а - фактор некроза опухоли а ФП - фибрилляция предсердий

ХС ЛПВП - холестерин липопротеидов высокой плотности

ХС ЛПНП - холестерин липопротеидов низкой плотности

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

ЧСС — частота сердечных сокращений

ЩФ - щелочная фосфотаза

ЭКГ - электрокардиография

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинические и лабораторно-инструменальные эффекты терапии симвастатином у больных с хронической сердечной недостаточностью»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) представляет собой сложный клинический синдром с многокомпонентным патогенезом, формирующийся в результате повреждения миокарда различной этиологии в результате разнообразных заболеваний сердечно-сосудистой системы, приводящих, как правило, к прогрессирующей систолической и/или диастолической дисфункции ЛЖ и дисбалансу между гемодинамической потребностью организма и возможностями сердца, хронической гиперактивации нейрогуморальных систем [13]. ХСН является исходом многих сердечно-сосудистых заболеваний как воспалительной, так и невоспалительной природы и в большинстве случаев приводит к стойкой инвалидизации больных, существенному ограничению их физической и социальной активности и уменьшению продолжительности жизни населения [4]. I

В настоящее время самой частой причиной развития хронической сердечной недостаточности (ХСН) и основным поводом для госпитализации по поводу декомпенсации ХСН является диастолическая дисфункция миокарда левого желудочка (ЛЖ) [36]. Согласно эпидемиологическим данным, за последние 20 лет число пациентов с -симптомами ХСН, сохраненной сократительной способностью ЛЖ и нарушением его диастолической функции увеличилось с 38% до 54% [56].

В России, согласно результатам исследования ЭПОХА-О-ХСН, 56,8% больных с симптомной ХСН имеют нормальную сократимость миокарда (фракция выброса ЛЖ > 50%), и число таких пациентов постоянно увеличивается [18, 35]. В то же время известно, что прогноз при диастолической ХСН столь же неблагоприятен, как и при систолической недостаточности кровообращения, а частота госпитализаций в связи с декомпенсацией при ХСН с сохраненной фракцией выброса (ФВ) ЛЖ даже несколько выше [101].

Несмотря на значительную распространенность, специфических методов лечения пациентов с диастолической ХСН не существует. Современные рекомендации имеют «симптоматический» характер, то есть предполагается, что эффективная медикаментозная терапия артериальной гипертонии (АГ), сахарного диабета, ишемической болезни сердца (ИБС) может обеспечить предупреждение или регресс симптомов ХСН [21]. Известно, что одним из обязательных компонентов терапии больных с АГ, ИБС, сахарным диабетом являются статины.

Данные по их эффективности и безопасности при ХСН противоречивы и требуют уточнения, поскольку больные ХСН систематически исключались из большинства крупномасштабных исследований со статинами [151]. Связано это с неоднозначностью данных об ассоциативных взаимосвязях между уровнем ХС и ХСН. Фрамингемское исследование показало, что дислипидемия служит фактором риска развития ХСН [62], что подтверждается данными и других исследований. Однако при детальном анализе результатов Фрамингемского исследования была выявлена положительная корреляционная взаимосвязь между уровнем ХС и общей смертностью у больных до 40 лет, незначимая — у пациентов в 50-70-летнем возрасте и отрицательная — у больных 80 лет и старше [70].

В ряде исследований было отмечено, что у больных ХСН, в отличие от больных ишемической болезнью сердца (ИБС), высокий уровень ХС ассоциируется с более благоприятным течением заболевания [129]. Традиционная взаимосвязь между высоким уровнем ХС и повышением заболеваемости и смертности не обнаруживается у пожилых пациентов с тяжелыми острыми и хроническими заболеваниями. Выявлена обратная корреляционная взаимосвязь между уровнем ХС и внутрибольничной смертностью среди пациентов с инфекционными заболеваниями и острыми воспалительными процессами, сопровождающимися кахексией [119].

Статины могут позитивно влиять на течение сердечной недостаточности не только и не столько за счет липидснижающего действия, но благодаря их известным плейотропным эффектам: противовоспалительным, антифибротическим [24, 107, 143], антигипертрофичским [64], антиоксидантным, вазопротективным [151] и другим. Поскольку большинство этих факторов играет важную роль в патогенезе сердечной недостаточности, можно предполагать, что применение статинов в дополнение к стандартной терапии ХСН может оказывать позитивное влияние не только на липидный спектр, но и на основные показатели структурно-функционального состояния миокарда у пациентов с сохраненной сократительной способностью ЛЖ.

Цель исследования: Оценка клинических особенностей течения, лабораторных, инструментальных и прогностических критериев на фоне шестимесячной терапии симвастатином у больных с диастолической сердечной недостаточностью ишемического генеза.

Задачи исследования:

1.Провести качественную и количественную оценку гиполипидемических и побочных эффектов терапии симвастатином.

2.Оценить динамику показателей глобальной сократимости миокарда левого желудочка и индекса массы миокарда левого желудочка на фоне терапии симвастатином, а также оценить динамику показателей трансмитрального кровотока на фоне шестимесячной терапии симвастатином в зависимости от типа диастолической сердечной недостаточности.

3.Провести динамическую оценку качественных и количественных показателей преходящей ишемии миокарда, проишемического маркера -корригированной дисперсии интервала С>Т, а такжеоценить динамику количества наджелудочковых и желудочковых экстрасистол, проаритмогенных маркеров: турбулентности сердечного ритма и микроальтернации зубцаТ на фоне шестимесячной терапии

симвастатином в зависимости от типа диастолической сердечной недостаточности.

4.Провести динамическую оценку временных и спектральных показателей сердечного ритма на фоне шестимесячной терапии симвастатином в зависимости от типа диастолической сердечной недостаточности.

5.Оценить динамику провоспалительных маркеров на фоне шестимесячной терапии симвастатином в зависимости от типа диастолической сердечной недостаточности.

б.Провести внутригрупповое корреляционное сопоставление отдельных изучаемых показателей в зависимости от типа диастолической сердечной недостаточности.

Научная новизна исследования. Впервые проведена комплексная динамическая клинико-лабораторная и инструментальная оценка допплеровских показателей трансмитрального кровотока, качественных и количественных показателей преходящей ишемии миокарда и проишемических маркеров с использованием 12-канальной холтеровской регистрации, аритмического синдрома и проаритмогенных показателей, временных и спектральных показателей вариабельности сердечного ритма, провоспалительных маркеров в зависимости от типа диастолической сердечной недостаточности на фоне шестимесячной терапии симвастатином у больных ИБС и ГБ с сохраненной фракцией выброса ЛЖ. Проведено корреляционное сопоставление отдельных лабораторных и инструментальных показателей у больных с различными типами диастолической сердечной недостаточности. Показано, что на фоне терапии симвастатином достоверно улучшились амплитудные и временные показатели трансмитрального кровотока, ишемические маркеры, аритмические и проаритмогенные показатели исключительно у пациентов с диастолической дисфункцией ЛЖ в виде нарушенной релаксации. В структуре ишемических показателей максимальной

информативностью обладает площадь смещения сегмента ЭТ, оцененная по результатам 12-ти канальной холтеровской регистрации. Достоверная положительная динамика временных показателей вариабельности сердечного ритма (ВСР) на фоне терапии симвастатином отмечена у пациентов с различными типами диастолической дисфункцией "левого желудочка в равной степени исключительно за счет парасимпатической составляющей. Достоверные противовоспалительные эффекты симвастатина отмечены у пациентов с различными типами диастолической дисфункции ЛЖ в равной степени с максимальной информативностью лабораторной динамики по показателям С-реактивного белка и интерлейкина - 6.

Практическая значимость работы. Определен перечень лабораторно-инструментальных маркеров, несущих максимальную информацию об эффективности симвастатина у больных ИБС и ГБ с сохраненной фракцией выброса. Так у пациентов с диастолической сердечной недостаточности в виде нарушенной релаксации, кроме характеристик амплитудного соотношения пиков трансмитрального кровотока, максимальная достоверная положительная динамикаотмечена по следующим показателям: суточная продолжительность ишемии миокарда, площадь смещения сегмента БТ, количество эпизодов ишемии миокарда, количество суправентрикулярных и желудочковых экстрасистол, патологические значения турбулентности сердечного ритма, микроальтернация зубца Т, парасимпатические временные маркеры вариабельности сердечного ритма, С-реактивный белок, интерлейкин-6. А у пациентов с диастолической дисфункцией левого желудочка в виде псевдонормализации трансмитрального кровотока наиболее достоверными характеристиками эффективности симвастатина оказались: площадь смещения сегмента 8Т, патологические значения турбулентности сердечного ритма и микроальтернации зубца Т,

парасимпатические временные маркеры вариабельности сердечного ритма, С-реактивный белок, интерлейкин-6.

Основные положения, выносимые на защиту.

1.Комбинированная терапия с использованием симвастатина у больных с I типом диастолической сердечной недостаточности по большинству изучаемых показателей трансмитрального кровотока была более эффективной в отличие от терапии пациентов со II типом диастолической сердечной недостаточности и от терапии пациентов, которые статины не получали.

2.Использование симвастатина в дозе 20 мг/сутки в течение 6 месяцев в комплексной терапии диастолической сердечной недостаточности привело к достоверному уменьшению суточной продолжительности ишемии миокарда, площади смещения сегмента БТ, количества эпизодов ишемии миокарда, количества суправентрикулярных и желудочковых экстрасистол, в основном, у больных с I типом диастолической сердечной недостаточности.

3.Включение симвастатина в комплексную терапию диастолической сердечной недостаточности привело к положительному влиянию на проаритмогенные маркеры: турбулентность сердечного ритма и микроальтернация зубца Т, а также на парасимпатическую составляющую вариабельности сердечного ритма у пациентов с I и II типом диастолической сердечной недостаточности.

4.Корригированная дисперсия интервала (^Т оказалась недостаточно информативным маркером эффективности терапии симвастатином у больных с изолированной диастолической сердечной недостаточностью.

5.Повышенный исходный уровень СРБ, ИЛ-6, ФНОа характерен для I и II типа диастолической сердечной недостаточности и достоверно не различается в зависимости от типа диастолической сердечной недостаточности.

6.Включение в комплексную терапию симвастатина в дозе 20 мг/сутки в течение 6 месяцев у больных с I и II типами диастолической сердечной недостаточностипривело к достоверному снижению СРБ и ИЛ-6, а также ХС ЛПНП в равной степени вне зависимости от типа диастолической сердечной недостаточности.

Внедрение в практику. Результаты исследований внедрены в клиническую практику терапевтического и кардиологических отделений ГКБ №13 г. Москвы и используются в процессе обучения студентов на кафедре факультетской терапии педиатрического факультета ГБОУ ВПО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава РФ.

Апробация работы и публикации. Апробация диссертации состоялась 4 сентября 2013 года на совместной конференции сотрудников кафедры факультетской терапии педиатрического факультета ГБОУ ВПО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава РФ и сотрудников городской клинической больницы №13 Департамента здравоохранения г. Москвы (протокол №2). Отдельные положения диссертационной работы доложены на съезде Российского научного медицинского общества терапевтов в 2010 году и Конференции молодых ученых Юго-Восточного административного округа г. Москвы в 2012 году. По теме диссертации опубликовано 4 научные работы, из них -Зстатьи в рецензируемых журналах,рекомендованых ВАК РФ.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 107 страницах компьютерного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, главы собственных результатов, их обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Диссертация иллюстрирована 2-мяклиническими примерами, 15 таблицами и 1 рисунком. Список литературы включает в себя 159 источников, из которых 55 отечественных и 104 зарубежных.

ГЛАВА 1

Использование статинов в комплексной терапии хронической сердечной недостаточности

(Обзор литературы) 1.1 Синтезирование и дальнейшее изучение статинов.

Историческая справка

В 1971 году японские ученые Акиро Эндо и Macao Курода начал интенсивный поиск микробных агентов, способных блокировать биосинтез холестерина (ХС). Было протестировано более 6000 образцов и, наконец, из плесневого грибка Pythiumultimum был получен антибиотик цитринин, способный снижать уровень ХС invitro. В 1976 году Акиро Эндо выделил из штамма Pénicillium молекулу вещества, ингибирующего ключевой фермент в синтезе ХС — ГМГ-КоА-редуктазу — и назвал его компактином. Так появился первый представитель статинов — мевастатин. Были получены доказательства эффективного снижения им уровня ХС у животных и людей с наследственной гиперхолестеринемией [78]. В 1978 году сотрудники компании MerckSharp&Dohme выделили из грибка Aspergillisterreus субстрат, обладающий эффектом ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы, названный ловастатином. В дальнейшем были созданы правастатин и симвастатин. В 90-х годах прошлого века был синтезирован аторвастатин [79]. В связи с 30-летием создания японским исследователем первого статина два лауреата Нобелевской премии в области биохимии атеросклероза M.S. Brawn и J. Goldstein (2004), отметив выдающийся вклад Акиро Эндо в медицину, назвали отца статинов открывателем "пенициллина" для холестерина. С конца 80-х годов прошлого столетия ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы интенсивно испытывались в контролируемых клинических исследованиях. В настоящее время терапия статинами является неотъемлемым компонентом в первичной и вторичной профилактике коронарной болезни сердца атеросклеротического генеза, а

для ряда больных, например перенесших острый инфаркт миокарда (ОИМ) или операцию аортокоронарного шунтирования (АКШ), — обязательным стандартом.

Статины различают по способу их получения: так, симвастатин, ловастатин и правастатин являются природно-синтезированными соединениями, получаемыми из продуктов жизнедеятельности некоторых видов грибов, в то время как флувастатин, аторвастатин и розувастатин являются синтезированными препаратами.

В России зарегистрированы статины: симвастатин, ловастатин, правастатин, флувастатин, аторвастатин и розувастатин. Общепринятой классификации статинов нет, обычно статины указывают в хронологическом порядке, согласно их появлению. Можно классифицировать статины по гидрофильности, по их метаболизму системой цитохрома Р450, по силе гиполипидемического действия. Особенностью статинов нового поколения (аторвастатин, розувастатин) является то, что они способны снижать уровень ХС у больных с резистентностью к другим гиполипидемическим средствам. Эти препараты оказывают более выраженный гиполипидемический эффект по сравнению с другими статинами. Кроме того, эффективность аторвастатина и розувастатина связывают с тем, что они значительно снижают уровень ТГ и лучше повышают уровень ЛПВП [25].

1.2 Механизм действия статинов Статины являются ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, определяющего скорость синтеза ХС на раннем этапе превращения гидроксиметил-глутарил коэнзима-А в мевалоновую кислоту. В результате развивающегося относительного дефицита внутриклеточного холестерина печеночная клетка увеличивает количество апоВ-Е рецепторов на своей мембране, которые связывают ХС ЛПНП и снижают его концентрацию в крови и выводят из системной циркуляции [79]. В итоге липидный профиль плазмы изменяется следующим образом:

снижается содержание общего холестерина, ЛПНП, ТГ, повышается содержание антиатерогенных ЛПВП [86]. Кроме прямых гиполипидемических эффектов статины обладают рядом терапевтических свойств, не связанных напрямую с основным действием [31,69,79,87,157]. К наиболее значимым нелипидным эффектам статинов относится влияние на функцию эндотелия, характеризующееся повышением экспрессии и активности эндотелиальной 1ЧО-синтетазы, усилением синтеза оксида азота (N0) и снижением синтеза мощнейшего вазоконстриктора — эндотелина - 1 [80,83,106]. Антиоксидантный эффект проявляется повышением устойчивости к процессам перекисного окисления [71,125]. Противовоспалительный эффект определяется снижением адгезии лейкоцитов и эндотелиальных клеток, продукцией провоспалительных цитокинов, экспрессии молекул комплекса гистосовместимости класса II [7,30,43,44,62,94,130]. В основе эффектов, определяющих стабильность атеросклеротической бляшки, лежат: снижение миграции и пролиферации гладкомышечных клеток с некоторым усилением в них апоптоза; снижение пролиферации и миграции макрофагов; подавление экспрессии и секреции металлопротеаз макрофагами [5,48]. Антитромботические эффекты связаны с предупреждением активации тромбоцитов и экспрессии макрофагами тканевых факторов, ослаблением экспрессии гладкомышечными и эндотелиальными клетками ингибитора активатора плазминогена - 1, усилением экспрессии эндотелиальными клетками тканевого активатора плазминогена [81]. Антиангиогенный эффект связан с подавлением миграции эндотелиоцитов, экспрессией сосудистых факторов роста и снижением сосудистой экспрессии металлопротеиназ [110,117]. Проангиогенный эффект зависит от уровня стимуляции развития предшественников - эндотелиоцитов [68]. Кардиопротективный эффект связан с предупреждением гипертрофии кардиомиоцитов, уменьшением зоны некроза при инфаркте миокарда. Важным нелипидным эффектом статинов целесообразно считать повышение

чувствительности тканей к инсулину, нарушение которой лежит в основе развития сахарного диабета 2 типа [58, 67,70,75, 137].

1.3Иммунные механизмы воспаления при хронической сердечной

недостаточности

Причастность иммунной системы к патогенезу хронической сердечной недостаточности (ХСН) лишь на первый взгляд может показаться странной: хорошо известно, что иммунная защита организма "срабатывает" не только при инфекционных агрессиях, но реагирует также на любое стрессовое воздействие, в том числе ишемию, гемодинамическую перегрузку, интоксикацию и т.д., т.е. на те воздействия, которые являются причиной развития сердечной недостаточности [13, 50]. Существует несколько взаимосвязанных компонентов иммунной системы, которые могут быть задействованы в патогенезе ХСН, и главные из них - провоспалительные цитокины, молекулы адгезии, аутоантитела, оксид азота и эндотелин-1 [13]. Все большее внимание в иммунологических исследованиях при сердечной недостаточности в последнее время уделяется хемокинам (белкам, индуцирующим миграцию моноцитов в миокарде), а также иным молекулярным образованиям (неоптерин, шоковые белки, компоненты оксидативного стресса), роль которых в процессе формирования синдрома ХСН пока окончательно не определена[13] .

Провоспалительные цитокины являются наиболее важным и хорошо изученным классом биологически активных веществ, оказывающих иммунное и/или воспалительное действие и имеющих отношение к сердечной недостаточности. К основным провоспалительным цитокинам относятся фактор некроза опухоли а (ФНО-а), интерлейкин 1 (ИЛ-1) и ИЛ-6. Наиболее "важный" для развития ХСН цитокин - фактор некроза опухоли ФНО-а был открыт в сыворотке больных со злокачественными новообразованиями еще в 1975 как низкомолекулярное белковое вещество, обусловливающее распад опухоли. Десятилетием позже было

доказано участие этого медиатора в молекулярных механизмах развития кахексии, в том числе и при сердечных заболеваниях [59]. Однако прямая связь ФНО-а с синдромом сердечной недостаточности была установлена лишь 10 лет назад: в 1990 г. Levine и соавт. [150] впервые показали, что уровень ФНО-а в сыворотке больных с тяжелой сердечной недостаточностью (III-IV функциональный класс NYHA) на порядок выше, чем у здоровых лиц: 115+25 U/ml против 9+3 U/ml соответственно. Причем повышение активности ФНО-а было более выраженным (> 39 U/ml) у пациентов с более тяжелыми клиническими проявлениями декомпенсации, большей степенью кахексии (массой тела 82% от идеального) и повышенной активностью РААС. В последующих работах неоднократно подтверждалась тесная корреляционная связь уровня ФНО-а, ИЛ-lb и ИЛ-6 с тяжестью клинических проявлений [146, 147] и активностью нейрогуморального фона больных ХСН [107, 129].

Механизм реализации гемодинамического и клинического влияния провоспалительных цитокинов при сердечной недостаточности является предметом специальных исследований. На сегодняшний день, очевидно, что это влияние складывается по крайней мере из четырех ключевых составляющих [37]: 1) отрицательного инотропного действия; 2) ремоделирования сердца (необратимая дилатация полостей и гипертрофия кардиомиоцитов (КМЦ); 3) нарушения эндотелий-зависимой дилатации артериол; 4) усиления процесса апоптоза кардиомиоцитов (КМЦ) и клеток периферической мускулатуры.

Логично предположить, что отрицательное инотропное действие цитокинов может лежать в основе таких характерных гемодинамических признаков ХСН, как низкий сердечный выброс и высокое внутрисердечное давление, а в сочетании с нарушением регуляции тонуса периферических артериол - быть причиной гипотонии, свойственной поздним стадиям сердечной недостаточности. Утрата важного компенсаторного механизма, каким является эндотелий-зависимая

релаксация артериол [149] в периферической мускулатуре, может обусловливать появление таких клинических симптомов ХСН, как снижение толерантности к физическим нагрузкам и уменьшение силы и выносливости скелетной мускулатуры. Но, пожалуй, наиболее важными для формирования синдрома ХСН являются "долговременные" эффекты провоспалительных цитокинов, проявляющиеся постепенным разрушением внеклеточного коллагенового матрикса миокарда, дилатацией желудочков и гипертрофией КМЦ. Как было показано в ряде исследований, данные изменения, лежащие в основе феномена ремоделирования сердца, носят необратимый характер [64] и наряду с цитокин-индуцированным усилением апоптоза КМЦ способствуют возникновению и прогрессированию ХСН и ухудшению прогноза этих больных. Существуют данные, свидетельствующие о том, что высокая концентрация растворимой формы рецептора ФНО-а (рФНО-а-Р) является наиболее независимым предиктором неблагоприятного прогноза больных ХСН, превосходящим по своей точности и специфичности все другие прогностические маркеры, даже такие признанные, как фракция выброса, функциональный класс ХСН и потребление кислорода на максимуме нагрузки (У02тах) [127].

Факт патогенетической взаимосвязи сердечной недостаточности и повышенной экспрессии цитокинов в настоящее время уже ни у кого не вызывает сомнений. Основная дискуссия ведется вокруг вопроса о причинно-следственном характере этой связи. Усиление застоя и нарастающая гипоксия периферических тканей и самого миокарда, свойственные сердечной недостаточности, вполне могут стать первопричиной активации иммунной системы и приводить к росту ФНО-а и других провоспалительных цитокинов. Такая "последовательность" событий косвенно подтверждается прямопропорциональной зависимостью уровня ФНО-а от тяжести ХСН: чем выше функциональный класс ХСН, тем более выражена реакция иммунной

системы и выше уровень цитокинов. И наоборот: уменьшение степени гипоксии понижает активность иммунного ответа [90]. Однако большинство исследователей отводят экспрессии провоспалительных цитокинов не подчиненную роль, а ставят ее в ряд первопричин развития и прогрессирования ХСН [146]. Косвенным подтверждением этой теории являются положительные результаты применения препаратов, способных снижать синтез цитокинов и улучшать при этом клиническое течение ХСН [147]. Прямые же доказательства ведущей роли цитокинов в патогенезе ХСН получены в классической экспериментальной работе Во2кш1; и соавт., в которой длительная инфузия ФНО-а приводит не только к снижению сократимости миокарда, но и к необратимой дилатации желудочков сердца крыс [64]. Причем существуют данные, что умеренная экспрессия ФНО-а в миокарде мышей и человека, сочетающаяся с классическими клиническими и морфологическими признаками дилятационной кардиомиопатии (ДКМП), сопровождается минимальными воспалительными изменениями сердечной мышцы [147]. Последний факт подчеркивает независимую (от воспаления) роль цитокинов в патогенезе ХСН, но вызывает вопрос об их источнике у больных с недостаточностью кровообращения [60]. Основная причина активации иммунитета у больных ХСН при отсутствии воспаления остается не ясной. Существуют три гипотезы, объясняющие причины и механизм повышения уровня цитокинов (и ФНО-а как ведущего из них) при сердечной недостаточности. Самой популярной является гипотеза миокардиальной продукции цитокинов. Известно, что здоровое сердце не "производит" цитокинов. Однако экспериментальные исследования показывают, что КМЦ способны продуцировать ФНО-а, причем количество "производимого" цитокина находится в прямой зависимости от степени напряжения стенки миокарда ("диастолического стресса") и тем больше, чем выше уровень конечно-диастолического давления в левом желудочке [88]. Эта закономерность касается и других

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Пинчук, Татьяна Витальевна, 2014 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Агеев Ф.Т., Джахангиров Т.М., Гхани П. и др. Возможности ультразвуковой допплерографии в оценке нарушения диастолической дисфункции сердца у больных с хронической сердечной недостаточностью // Кардиология. 1994. Т.34. №11-12. С. 12-17.

2. Агеев Ф.Т., Овчинников А.Г., Мареев В.Ю., Беленков Ю.Н. Как лечить диастолическую дисфункцию сердца? // Consilium medicum. Том 4, №3, 2002, СЛ 14-117.

3. Агеев Ф.Т. Диастолическая сердечная недостаточность: 10 лет знакомства. Журнал сердечная недостаточность. 2010. Т. 11. № 1. С. 69-76.

4. Агеев Ф.Т., Арутюнов Г.П., Беленков Ю.Н. Хроническая сердечная недостаточность. М: ГЭОТАР-Медиа 2010:49-64.

5. Аронов Д.М. Плейотропные эффекты статинов. РМЖ, 2001; 9:

13-4.

6. Аронов Д.М. Симвастатин. Новые данные и перспективы. - М: Триада-Х, 2002. - 80 с.

7. Арутюнов Г.П. Статины и острые коронарные синдромы. Мы на пороге нового стандарта лечения // Клин, фармакол. и терапия.- 2001.-Т.З, №10 - С. 2-7.

8. Арутюнов Г. П., Розанов А. В. Клинические исследования, завершения в 2002 году, в свете кордиологического континуума // Клиническая фармакология. 2003. - Т. 12 - №3. - С. 20-26.

9. Арутюнов Г.П. Коронарный атеросклероз. Новые данные для нового взгляда на вечную проблему//Сердце. 2005, том 4 №1(19) С.4-10.

10. Барац С.С., Закроева А.Г. Диастолическая дисфункция сердца по показателям трансмитрального кровотока и потока в легочных венах: дискуссионные вопросы патогенеза, терминологии и классификации // Кардиология. 1998. №5. С.69-76.

11. Беленков Ю.Н., Агеев Ф.Т., Мареев В.Ю. Диагностика диастолического наполнения и диастолического резерва левого желудочка у больных сердечной недостаточностью при применении различных типов медикаментозного лечения: сравнительные допплер -эхокардиографические исследования // Кардиология. 1996. Т.36. №9. С.38-49.

12. Беленков Ю.Н. Эпидемиология и прогноз сердечной недостаточности / Ю.Н. Беленков, Ф.Т. Агеев // Русский медицинский журнал. 1999.-Т.7, №2. - С.51-55.

13. Беленков Ю.Н., Агеев Ф.Т., Мареев В.Ю. Нейрогормоны и цитокины при сердечной недостаточности: новая теория старого заболевания? // Сердечная недостаточность. 2000. № 4. С. 135—138.

14. Бокерия JI. А., Бокерия О. JL, Волковская И. В. Вариабельность сердечного ритма: методы измерения, интерпретация, клиническое использование. Анналы аритмологии, № 4, 2009, С 21.

15. Бузиашвили Ю.И., Кабулова Р.И., Хананашвили Е.М. Предикторы электрической нестабильности миокарда у больных ишемической болезнью сердца (обзор на актуальную тему) // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2004, №3(1) С. 103-109.

16. Бутаева Т.Д., Трешкур Т.В., Овечкина М.А. Врожденный и приобретенный синдром удлиненного интервала QT // С-Пб. 2002, С.48.

17. Васильева Е.Ю., Артамонов В.Г., Карпман M.JL, Шпектор A.B. Динамика дисперсии корригированного интервала QT при стресс-тесте и ее прогностическое значение // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2003. №1 С.75-80.

18. Ватутин Н.Т., Калинкина Н.В. Хроническая сердечная недостаточность, обусловленная ишемической болезнью сердца. // Сердечная недостаточность. 2010. №2. С. 95.

19. Гринь В.К., Виталии В.Т., Кетинг Е.В., Калинкина Н.В.Дисперсия интервала QT // Донецк: Каштан.— 2003.— 196 с.

20. Драпкина О.М., Ашихмин Я.И. Хроническая сердечная недостаточность с сохраненной фракцией выброса: патофизиология, диагностика, стратегии лечения. Кардиология. 2009. Т. 49. № 9. С. 90-95.

21. Драпкина О.М., Корнеева О.Н., Палаткина Л.О., Ивашкин В.Т. Статины при лечении хронической сердечной недостаточности. Атеросклероз и дислипидемии. 2012. № 1 (6). С. 32-36.

22. Драпкина О.М., Корнеева О.Н., Палаткина Л.О., Ивашкин В.Т. Статины при лечении хронической сердечной недостаточности: за гранью гиполипидемических свойств. Артериальная гипертензия. 2012. Т. 18. № 1. С. 11-17.

23. Драпкина О., Палаткина Л., Зятенкова Е. Плейотропные эффекты статинов. Влияние на жесткость сосудов. Врач. 2012. № 9. С. 59.

24. Драпкина О.М., Кабурова А.Н. статины и хроническая диастолическая сердечная недостаточность: правда или вымысел? Российские медицинские вести. 2013. Т. 18. № 2. С. 14-23.

25. Житникова Л.М. «Новые» статины - новые возможности для врача и пациента. Русский медицинский журнал. 2011. Т. 19. № 29. С. 1832-1834.

26. Загидуллин Н.Ш., МюИе^О., Загидуллин Ш.З. Статины и их антиаритмическая активность. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2007; 6(8), С. 116.

27. Иванов Г.Г., Дворников В.Е., Попов В.В., Грибанов А.Н. Новые методы ЭКГ и реографической диагностики // Вестник РУДН 2006. N2, С. 33-38.

28. Кирилина В.Ю., Енисеева Е.С. Дисперсия (^Т при нагрузочных пробах у больных с ИБС // Вестник аритмологии. 2005, №39 (приложение А), С.50.

29. Королева Т.В., Георгадзе З.О., Васильева А.Е. Диастолическая функция миокарда у больных ишемической болезнью сердца и сахарным

диабетом 2 типа // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2004, №3(5) С. 65-68.

30. Кремнева Л.В., Шалаев C.B. Липопротеиды низкой плотности и воспаление как факторы риска ИБС. Плейотропные эффекты статинов в профилактике сердечно-сосудистых осложнений. Клиническая фармакология и терапия. М., 2003, 12 (3), С.36-39.

31. Кухарчук В.В. Кому сегодня необходима терапия статинами в России? Атмосфера. Кардиология. М., 2003, №4, С.46.

32. Макаров Л.М. Холтеровское мониторирование.- М.: Медпрактика.- 2008.- 214 с.

33. Макаров Л.М. Особенности динамики и изменения интервала Q—Т при холтеровском мониторировании // Кардиология. 2002. № 1. С. 98—102.

34. Мареев В. Ю., Агеев Ф. Т., Арутюнов Г. П., Коротеев А. В., Ревишвили А. Ш.. Национальные рекомендации ВНОК И ОССН по диагностике и лечению ХСН (третий пересмотр). Утверждены конференцией ОССН 15 декабря 2009 года.

35. Мареев В. Ю., Даниелян М. О., Беленков Ю. Н. От имени рабочей группы исследования ЭПОХА-О-ХСН. Сравнительная характеристика больных с ХСН в зависимости от величины ФВ по результатам Российского многоцентрового исследования ЭПОХА-О-ХСН. Журнал Сердечная Недостаточность. 2006;7 (4): 164-171.

36. Мареев В.Ю. О рекомендациях по диагностике и лечению ХСН и согласованных мнениях экспертов ОССН. Журнал сердечная недостаточность. 2011. т. 12. №2. С. 115-116.

37. Насонов Е.Л., Самсонов М.Ю., Беленков Ю.Н., Фукс Д. Иммунопатология застойной сердечной недостаточности: роль цитокинов. Кардиология 1999; 3: 66-73.

38. Никитин Ю.П., Кузнецов A.A., Шабалина В.Н., Малютина С.К. и др. Прогностическое значение замедленной и негомогенной

реполяризации желудочков и сниженной вариабельности сердечного ритма у мужчин с артериальной гипертензией//Артериальная гипертензия. 2003, №6 (9) 12 с.

39. Новикова P.A., Александров Д.А., Богушевич Н.Ф. Использование анализа параметров вариабельности сердечного ритма в определении хронической сердечной недостаточности малых функциональных классов // Минск. 2003. С. 2-4.

40. Овчинников А.Г., Агеев Ф.Т. Новые рекомендации по диагностике сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса ЛЖ (диастолическая сердечная недостаточность) // Сердечная недостаточность. 2013. Том 14. №5. С. 287-309.

41. Пархоменко А.Н., Шумаков A.B., Иркин О.И. Анализ дисперсии и вариабельности интервала Q-T ЭКГ: возможности практического применения // Кардиология.- 2001,- №7.- С. 89-93.

42. Пархоменко А.Н., Шумаков A.B., Иркин О.И. Интервал Q—Т ЭКГ: значение его дисперсии в качестве маркера аритмогенеза // Кардиология. 2001. № 4. С. 83—86.

43. Пархоменко А.Н., Лутай Я.М. Раннее применение симвастатина у больных с острым коронарным синдромом: влияние на динамику маркеров воспаления и результаты клинического наблюдения // Укр. кардюл. журн. - 2005. - № 3. - С. 36-45.

44. Покровская Е. В., Ваулин H.A., Грацианский H.A. Острый коронарный синдром без подъемов ST на ЭКГ: агрегация тромбоцитов и маркеры воспаления при раннем применении аторвастатина и правастатина. Кардиология 2003; 01:7-18.

45. Сапожникова И.Е., Тарловская Е.И., Тарловский А.К., Соболев A.A. Дисперсия интервалов Q-T и J-T у больных с артериальной гипертензией в сочетании с метаболическими нарушениями в рамках инсулинрезистентного синдрома // Вестник аритмологии. 2001, №24, С. 22-26.

46. Сперанская С.M., Баканова Н.В., Шутов A.M. Дисперсия интервалов QT у больных гипертонической болезнью // Артериальная гипертензия. 2003 №4, том 9, С. 139-141.

47. Сула A.C., Рябыкина Г.В., Гришин В.Г. Метод дисперсионного картирования ЭКГ. Биофизические основы метода дисперсионного картирования. // Новые методы электрокардиографии / Под ред. C.B. Грачева, Г.Г. Иванова, A.JI. Сыркина.- М.: Техносфера, 2007.- С. 369-425.

48. Сусеков A.B. Влияние статинов на нелипидные маркеры ишемической болезни сердца: С-реактивный белок и фибриноген. Атмосфера. Кардиология. М., 2003, №4, 21-24.

49. Сусеков А., Рожкова Т., Зубарева М. Эффективность действия аторвастатина на сосудистую стенку и СРБ. Кардиология 2006; 9: 4-9.

50. 32. Терещенко С.Н., Бармотин Г.В., Соколовская A.A. Апоптоз и иммунный статус больных острым инфарктом миокарда и сердечной недостаточностью // Успехи клинич. Иммунологии и аллергологии. Т. 1. / Под ред. A.B. Караулова. М.: Изд-во РАЕН, 2000. С. 179—190.

51. Шальнова С. А., Деев А.Д., Карпов Ю.А. Артериальная гипертония и ишемическая болезнь сердца в реальной практике врача-кардиолога. Кардиоваскулярная Терапия и Профилактика 2006; (1): 73-80.

52. Шварц Ю.Г., Маршалкина H.A., Елисеев Д.В. Показатели воспаления, Chlamydiapneumoniae и дисперсия интервала QT у больных ишемической болезнью сердца и пароксизмальной фибрилляцией предсердий // Вестник аритмологии. 2001, №23 С. 43-47.

53. Шевченко О.П., Шевченко А.О. Статины. Ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы. Реафарм, Москва, 2002, 112 с.

54. Шевченко IO.JI., Бобров JI.JI., Обрезан А.Г. Диастолическая функция левого желудочка // М. Гэотар-мед. 2002. С. 90-128.

55. Федулаев Ю.Н., Лебедева АЛО., Гордеев И.Г., Клыков Л.Л., Щелкунова И.Г., Ромашенко О.В. О взаимосвязи дисперсии интервала QT, продолжительности ишемии миокарда и степени выраженности

коронарного атеросклероза у больных ИБС с безболевыми эпизодами ишемии миокарда. Российский кардиологический журнал. 2006. № 5. С. 29-33.

56. Adams V., Jiang Н., Yu J. et al. Apoptosis in skeletal myocytes of patients with chronic heart failure is associated with exercise intolerance. J Am Coll Cardiol 1999; 33: 959-65.

57. Amar D, Zhang H, Heerdt PM, et al. Statin use is associated with a reduction in atrial fibrillation after noncardiac thoracic surgery independent of C-reactive protein. Chest 2005; 128: 3421-7.

58. American Diabetes Association: Management of Dyslipidemia in Adults with Diabetes. Diabetes Care 27 (Suppl. 1), 2004: S68-S71.

59. Anker S.D., Chua T.P., Ponikowski P., Harrington D., Swan J.W., Kox W.J. et al. Hormonal Changes and Catabolic/Anabolic Imbalance in Chronic Heart Failure and Their Importance for Cardiac Cachexia. Circulation 1997; 96:526-34.

60. Anker S.D., Egerer K., Volk H-D. et al. Elevated soluble CD 14 receptors and altered cytokines in chronic heart failure. Am J Cardiol 1997; 79: 1426-30.

61. Araujo J.P. et al. Cholesterol—A marker of nutritional status in mild to moderate heart failure. Int J Cardiol, 2007, doi: 10.1016/j.ijcard.2007.05.026.

62. Bezafibrate and simvastatin combination therapy for diabetic dyslipidaemia: efficacy and safety. J. Intern. Med. 2000 May; 247(5):563-9.

63. Bocan T.M. Pleiotropic effects of HMG-CoA reductase inhibitors // Curr. Opin. Investig. Drugs. - 2002. - Vol. 3, № 9. - P. 1312-1317.

64. Bozkurt В., Kribbs S.B., Clubb F.J. et al. Pathophysiological^ relevant concentrations of tumor necrosis factor-a promote progressive left ventricular dysfunction and remodeling in rats. Circulation 1998; 97: 1382-91.

65. Boveda S., Galinier M., Pathak A. et al. Prognostic value of heart rate variability in time domain analysis in congestive heart failure // Interv. Card. Electrophysiol.-2001.-Vol. 5.-P. 181-187.

66. Braunwald E. Heart disease. 8-th Ed. W.B. Saunders company. 2008. P.657.

67. Bustos C.C., Hemandez-Presa M.A., Ortego M. et al. HMG-CoA reductase inhibition by reduces neointimal inflammation in a rabbit model of atherosclerosis. J Am Coll Cordial. 1998; 2:2057-2064.

68. Callahan A.S. Vascular pleiotropy of statins: clinical evidence and biochemical mechanisms. Curr. Atherosclerosis Rep. 2003; 5: 33-37.

69. Cannon C.P., Steinberg B.A., Murphy S.A. et al. Meta-Analysis of Cardiovascular Outcomes Trials Comparing Intensive Versus Moderate Statin Therapy. J Am Coll Cardiol. Aug. 1, 2006;48:438-45.

70. Cannon C.P., Braunwald E., McCabe C.H. et al. For the Pravastatin or atorvastatin evaluation and infection therapy - trombolysis in myocardial infarction 22 investigators. Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes // New Engl. J. Med. -2004.-Vol. 350.-P. 1495-1504.

71. Cargill R.I., Kiely D.G., Lipworth B.J. Adverse effects of hypoxaemia on diastolic filling in humans // Clin. Sci. 1995. Vol.89. № 2. P.165-169.

72. Cascio WE. Myocardial ischemia: what factors determine arrhythmogenesis? J Cardiovasc Electrophysiol 2001; 12: 726-9.

73. Christ M., Klima T., Grimm W., Mueller H.H., Maisch B. Prognostic significance of serum cholesterol levels in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy. Eur Heart J 2006; 27:691-9.

74. Chung MK, Martin DO, Sprecher D, et al. C'reactive protein in patients with atrial arrhythmias: inflammatory mechanisms and persistence of atrial fibrillation. Circulation 2001; 104: 2886-91.

75. Costa J., Borges M., David C., Vaz Carneiro A. Efficacy of lipid lowering drug treatment for diabetic and non-diabetic patients: meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ. May 13, 2006; 332; 1115-1124.

76. Dernellis J, Panaretou M. Relationship between C-reactive protein reduction on paroxysmal atrial fibrillation. Am Heart J 2004; 150: 1064.

77. Donati MI, Elnicki DM, Jain AC, Gibson CM. Effect of preoperative statin therapy and cardiac outcomes after coronary bypass grafting. Am J Cardiol 2000; 86(10): 1128-30.

78. Endo A. The discovery and development of HMG-CoA reductase inhibitors // J. Lipid Res. — 1992. — Vol. 33, № 11. — P. 1569-1582.

79. Faergeman O. Evolution of statin therapy: an ongoing story, Europ Heart J, 2004, v.6, suppl A: A3-A7.

80. Farmer J.A. Pleitropic effevts of statins.Curr Atherosclerosis report 2000; 2: 208-217.

81. Frenette P.S. Lockin a leukocyte integrin with statin. New Engl J Med 2001; 345: 1419-1421.

82. Fonarow GC, Wright RS, Spencer FA, et al. National registry of myocardial infarction 4 investigators: effect of statin use within 24 the first 24 hours of admission for acute myocardial infarction on early morbidity and mortality. Am J Cardiol 2005; 26: 611-6.

83. Futterman L.G., Lemberg L. Statin pleiotropy: fact or fiction? // Amer. J. Crit. Care. - 2004. - Vol. 13. - № 3. - P. 244-249.

84. Gensini F, Padeletti L, Fatini C, et al. Angiotensin-converting enzyme and endothelial nitric oxide synthase polymorphisms in patients with atrial fibrillation. Pacing Clin Electrophysiol 2003; 26: 295-8.

85. Goldberger J, Subacius H, Schaechter A. Effects of statin therapy on arrhythmic events and survival in patients with nonischemic dilated cardiomyopathy. JACC 2006; 6: 1230-3.

86. Grines C.L. The role of statins in reversing atherosclerosis: what the latest regression studies show. J Interv Cardiol, 2006 Feb; 19(1): 3-9.

87. Gupta E.K., Ito M.K. Ezetimibe: The First in a Novel Class of Selective Cholesterol-Absorption Inhibitors. Heart Dis 2002;4:399-409.

88. Gurlek A., Kilikcap M., Dandachi R. et al. Tumor necrosis factor-alpha in diastolic heart failure. Eur J Heart failure 2000; 2 (Suppl. 2): P28/10381.

89. Guzzetti S., La Rovere M. T., Pinna G. D. et al. Different spectral components of 24 h heart rate variability are related to different modes of death in chronic heart failure // Ibid. - 2005. - Vol. 26. - P. 357-362.

90. Hasper D., Hummel L., Kleber F.X. et al. Systemic inflammation in patients with heart failure. Eur Heart J 1998; 19: 761-5.

91. Hernandez-Perera O., Perez-Sala D., Navarro-Anlolin J. et al. Effects of the 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA reductase inhibitors, atorvastatin and simvastatin on the expression of endothelin-1 and endothelial nitric oxide synthase in vascular endothelial cells. J Clin Invest 1998:101:2711-2719.

92. Horwich T.B., Hamilton M.A., Maclellan W.R., Fonarow G.C. Low serum total cholesterol is associated with marked increase in mortality in advanced heart failure. J Card Fail 2002; 8:216-24.

93. Iribarren C. Cohort study of serum total cholesterol and inhospital incidence of infectious diseases. Epidemiol Infect 1998; 121:335-47.

94. Inoue I., Goto S., Mootani K. et al. Lipophilic HMG-CoA reductase inhibitor has an anti-inflammatory effect: reduction of MRNA levels for interleukin-1 beta, interleukin-6. cyclooxygenase-2, and p22phox by regulation of peroxisome proliferator-activated receptor alpha (PPARalpha) in primary endothelial cells. Life Sei 2000:67:863-876.

95. Kalantar-Zadeh K., Block G., Horwich T., Fonarow G.C. Reverse epidemiology of conventional cardiovascular risk factors in patients with chronic heart failure. J Am Coll Cardiol 2004; 43:1439-44.

96. Kayikcioglu M, Can L, Evrengul H, et al. The effect of statin therapy on ventricular late potentials in acute myocardial infarction. Int J Cardiol 2003; 90: 63-72.

97. Kimura M, Kurose I, Russell J et al. Effects of fluvastatin on leukocyte- endothelial cell adhesion in hypercholesterolemic rats. Arterioscler Thromb Vase Biol 1997; 17:1521-6.

98. Kosmala W., Spring A., Witkowska M. Relationship between systolic and diastolic function of the left ventricle in patients with impaired relaxation of the left ventricle without symptoms of heart failure. Attempt at quantitative estimation of diastolic function in the impaired relaxation stage // Pol.Arch.Med.Wewn. 1997. Vol. 98. №11. P.414-423.

99. Kwak B., Mulhaupt F., Myit S., Mach F. Statins as a newly recognized type of immunomodulator//Nat Med. 2000, Dec; 6: 1399-1402.

100. Krum H. et al. Statins and symptomatic chronic systolic heart failure: A post-hoc analysis of 5010 patients enrolled in Val-HeFT. Int J Cardiol 2007, 119:48-53.

101. Kureishi Y. Luo Z., Shiojima I. et al. HMG-CoA reductase inhibitor simvastatin activates the protein kinase Akt and promotes angiogenesis m normocholesterolemic animals . Nat Med 2000:6:1004-1010.

102. Lee TM, Chou TF, Tsai CH. Effects of pravastatin on cardiomyocyte hypertrophy and ventricular vulnerability in normolipidemic rats after myocardial infarction. J Mol Cell Cardiol 2003; 35: 1449-59.

103. Liao J.K. Isoprenoids as mediator of the biological effect of statins. J Clin Invest, 2002; v. 110: 285-288.

104. Liu T., Li G.P. Statins may prevent postoperative atrial fibrillation through autonomic modulation. Am J Cardiol 2006; 97: 1266.

105. Loh P.H. et al. The effects of initiation or continuation of statin therapy on cholesterol level and all-cause mortality after the diagnosis of left ventricular systolic dysfunction Am Heart J 2007; 153:537-44.

106. McFarline S.I., Muniyappa R., Francisco R., Sowers J.R. Pleiotropic effects of statins: lipid reduction and beyond. J Clin Endocrinol Metab. 2002; 87: 1451-1458.

107. MacGowan G., Mann D.L., Kormos R.L. et al. Circulating interleukin-6 in severe congestive heart failure. Am J Cardiol 1997; 79: 112831.

108. Makikallio T. H., Huikuri H. V., Hintze U. et al. Fractal analysis and time- and frequency-domain measures of heart rate variability as predictors of mortality in patients with heart failure // Am. J. Cardiol. - 2001. -Vol. 87.-P. 178-182.

109. Marin F, Pascual DA, Roldan V, et al. Statins and postoperative risk of atrail fibrillation following coronary artery bypass grafting. Am J Cardiol 2006; 97(1): 55-60.

110. Mason J.C. Statins and their role in vascular protection // Clin. Sci (Lond.). - 2003. - Vol. 105, № 3. - P. 251-266.

111. Mikami T. Cardiovascular ultrasound: applications for the assessment of cardiac function // J. Rinsho Byori 2001; 49; 325-333.

112. Mitchell L.B., Powel J.L., Gillis A.M., et al. AVID investigators: are lipid-lowering drugs also antiarrhythmic drugs? An analysis of the Antiarrhythmics versus Implantable Defibrillators (AVID) trial. JACC 2003; 42: 81-7.

113. Mozaffarian D., Nye R., Levy W.C. Statin therapy is associated with lower mortality among patients with severe heart failure. Am J Cardiol 2004; 93:1124-9.

114. Mungall M.M., Gaw A. Statin therapy in the elderly. Curr Opin Lipidol, 2004, 15:453-457.

115. Nishimura R.A., Tajik A.J. Evaluation of diastolic filling of left ventricle in health and disease: Doppler echocardiography in the clinician's Rosetta Stone // J. Am. Coll. Cardiol. 1997. Vol.30.N 1. P.8-18.

116. Nissen S.E., Nicholls S.J., Sipahi I. et al. Effect of Very High-Intensity Statin Therapy on Regression of Coronary Atherosclerosis. The ASTEROID Trial. JAMA. Mar. 13, 2006; 295.

117. Omi H., Okayama N., Shimizu M. et al. Statins inhibit high glucose-mediated neutrophil-endothelial cell adhesion through decreasing surface expression of endothelial adhesion molecules by stimulating production of endothelial nitric oxide // Microvasc. Res. - 2003. - Vol. 65, № 2. - P. 118-124.

118. Onder G., Landi F., Volpato S., Fellin R., Carbonin P., Gambassi G. et al. Serum cholesterol levels and in-hospital mortality in the elderly. Am J Med 2003;1 15:265-71.

119. Pan W, Pintar T, Anton J, et al. Statins are associated with a reduced incidence of perioperative mortality after coronary artery bypass graft surgery. Circulation 2004; 110: II45-9.

120. Pasceri V., Willerson J. T., Yeh E. T. Direct proinflammatory effect of C-reactive protein on human endothelial cells. Circulation 2000; 102: 2165-2168.

121. Pasceri V., Chang J., Willerson J.T., Yeh E.T. Modulation of C-reactive protein-mediated monocyte chemoattractant protein-1 induction in human endothelial cells by anti-atherosclerosis drugs. Circulation 2001;103:2531-2534.

122. Patel AA, White M, Shah S, et al. The relationship between statin use and atrial fibrillation. Curr Med Res and Opin 2007; 5: 1177-85.

123. Pehlivanidis AN, Athyros VG, Demitrias DS, et al. Heart rate variability after long-term treatment with atorvastatin in hypercholesterolaemic patients with or without coronary artery disease. Atherosclerosis 2001; 157: 463-9.

124. Poredos P. Endothelial dysfunction in the pathogenesis of atherosclerosis. Clin. Appl. Thromb. Hemost. 2001; 7(4):276-80.

125. Portal V.L., Moriguchi E.H., Vieira J.L., Schio S., Mastalir E.T., Buffe F., Bortolini E.B., Bruch R.S., Rodrigues R. «Comparison of the effect of two HMG CoA reductase inhibitors on LDL susceptibility to oxidation» Arq Bras Cardiol. 2003; 80 (2): 156-61, 150-5.

126. Prandoni P., Bilora F., Marchiori A. et al. An association between atherosclerosis and venous thrombosis. New Engl J Med 2003; 348: 14351441.

127. Rauchhaus M., Dohner W., Koloczek V. et al. Systemically measured cytokines are independently predictive for increased mortality in patients with chronic heart failure. J Am Coll Cardiol 2000; 35 (Suppl. A): 1183.

128. Rauchhaus M., Clark A.L., Doehner W., Davos C., Bolger A., Sharma R., Coats A.J., Anker S.D. The relationship between cholesterol and survival in patients with chronic heart failure. J Am Coll Cardiol 2003; 43:1933-40.

129. Rauchhaus M., Koloczek V., Volk II., Kemp M., Niebauer J., Francis D.P. et al. Inflammatory cytokines and the possible immunological role for lipoproteins in chronic heart failure. Int J Cardiol 2000; 76:125-33.

130. Ridker P.M. et all. C-Reactive Protein Levels and Outcomes after Statin Therapy. N Engl J Med Jan. 6, 2005; 352:20-8.

131. Ridker P.M., Morrow D.A., Rose L.M. et al. Relative Efficacy of Atorvastatin 80 mg and Pravastatin 40 mg in Achieving the Dual Goals of Low-Density Lipoprotein Cholesterol <70 mg/dl and C-Reactive Protein <2 mg/1. An Analysis of the PROVE-IT TIMI-22 Trial. J Am Coll Cardiol. May 17, 2005; 45:1644-8.

132. Rikitake Y., Kawashima S., Takeshita S. et al. Anli-oxidative properties of fluvastatin, an HMG-CoA reductase inhibitor, contribute to prevention of atherosclerosis in cholesterol-fed rabbits. Atherosclerosis 2001:154:87-96.

133. Rosolova H., Cech J., Simon J., Spinar J., Jandova R.,Widimsky sen J. et al. Short to long term mortality of patients hospitalised with heart failure in the Czech Republica report from the EuroHeart Failure Survey. Eur J Heart Fail 2005; 7:780-3.

134. Schatz I.J., Masaki K., Yano K., Chen R., Rodriguez B.L., Curb J.D. Cholesterol and all-cause mortality in elderly people from the Honolulu Heart Program: a cohort study. Lancet 2001; 358:351-5.

135. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomized trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet, 1994, 344: 1383-1389.

136. Scalia R, Gooszen M E , Jones S.P et al. Simvastatin exerts both anti-inflammatory and cardioprotective effects in apolipoprotcin H-deficicnt mice. Circulation. 2001, 103: 2598-2603.

137. Sever P.S., Poulter N.R., Dahlof B. et al. Reduction in cardiovascular events with atorvastatin in 2,532 patients with type 2 diabetes: Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-lipid-lowering arm (ASCOT-LLA). Diabetes Care 2005; 28 (5): 1151-7.

138. Shamsham F., Mitchell I. Essentials of the diagnosis of heart failure // Cover article.-Cardiovascular medicine update. - 2000. - V. 61 (5). -P. 1319- 1327.

139. Siu C. W., Lau C. P., Tse H. F. Prevention of atrial fibrillation recurrence by statin therapy in patients with lone atrial fibrillation after successful cardioversion. Am J Cardiol 2003; 92(11): 1343-5.

140. Soto J., Beller G. Clinical Benefit of Noninvasive Viability Studies of Patients with Severe Ischemic Left Ventricular Dysfunction // Clin. Cardiol. -2001.-№24-P. 428-434.

141. Spargias K.S., Lindsay S.J., Kawar G.I. et al. QT dispersion as a predictor of long-term mortality in patients with acute myocardial infarction and clinical evidence of heart failure//Eur. Heart J. 1999. Aug.20 (16): 11581165.

142. Sparrow CP, Burton CA, Hernandez M, et al. Simvastatin has antiinflammatory and antiatherosclerotic activities independent of plasma cholesterol Arterioscler. Thromb. Vase. Biol.lowering. 2001;21:115-121.

143. Sredniawa B., Musialik Lydka A., Pasyk S.Dispersion of the QT interval in unstale angina pectoris//Pol. Arch. Med. Wewn.— 2000.— Vol. 103.—P. 41 —45.

144. Strandberg T.E., Vanhanen H, Tikkonen M.J. Effect of statins on C-reactive protein in patients with coronary artery disease. Lancet 1999; 353: 118-9.

145. Sutton M., Sharpe N. Left Ventricular Remodeling After Myocardial nfarction. Pathophysiology and Therapy // Circulation. - 2000. -№101 - p. 2981-2987.

146. Teasta M., Yeh M., Lee P. et al. Circulating levels of cytokines and their endogenous modulators in patients with mild to severe congestive heart failure due to coronary artery disease or hypertension. J Am Coll Cardiol 1996; 28: 964-71.

147. Torre-Amione G., Kapadia S., Benedict C. et al. Proinflammatory cytokine levels in patients with depressed left ventricular ejection fraction: a report from of SOLVD. J Am Coll Cardiol 1996; 27: 1201-6.

148. Tsiara S, Elisaf M, Mikhalaidis DP. Early vascular benefits of statin therapy. Curr Med Res Opin 2003; 19: 540-56.

149. Vanderheyden M., Kersschot E., Paulus W. Pro-inflammatory cytokines and endothelium-dependent vasodilatation in the forearm. Eur Heart J 1998; 19: 747-52.

150. Van der Harst P., Voors A.A., van Gilst W.H., Bohm M., van Veldhuisen D.J. Statins in the treatment of chronic heart failure: A systematic review // PloS Med. — 2006. — Vol. 3, № 8, e333. — P. 1403-1413.

151. Vasan R.S., Benjamin E.J., Levy D. Congestive heart failure with normal left ventricular systolic function. Arch. Intern. Med. 1996. №156. P.146-157.

152. Vredevoe D.L., Woo M.A., Doering L.V., Brecht M.L., Hamilton M.A., Fonarow G.C. Skin test anergy in advanced heart failure secondary to either ischemic or idiopathic dilated cardiomyopathy. Am J Cardiol 1998; 82:323-8.

153. Vrotcek B, Okrajcek R, Golicnik A, et al. Atrovastatin Therapy Increases Heart Rate Variability, Decraeses QT Variablility, and shortens QTc Interval Duration in Patients With Advanced Chronic Heart Failure. J Card Fail 2005; 9: 684-90.

154. Walter D.H., Fichtischerer S., Britten M.B.P. 2006—2012. et al. // J. Amer. Coll. Cardiol. — 2001. — V. 38.

155. Watanabe M.A. Heart Rate Turbulence: a Review // Indian Pacing Electrophysiol. J.- 2003,- Vol.3.- P. 10-22.

156. Weverling-Rijnsburger A.W.E., Blauw G.J., Lagaay A.M., Knook D.L., Meinders A.E., Westendorp R.G.J. Total cholesterol and risk of mortality in the oldest old. Lancet. 1997;350:1119-23.

157. Wierzbicki A.S., Poston R., Ferro A. The lipid and non-lipid effects of statins // Pharmacol. Ther. - 2003. - Vol. 99, № 1. - P. 95-112.

158. Wilhelmsen L. Heart failure in the general population of men— morbidity, risk factors and prognosis. J Intern Med 2001; 249:253-61.

159. Young-Xu Y, Jabbour S, Goldberg R, et al. Usefulness of statin drugs against atrial fibrillation in patients with coronary artery disease. Am J Cardiol 2003; 92(12): 1379-83.