Клинические и генетические факторы риска остеопороза у женщин с сахарным диабетом 2 типа в постменопаузе тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.02, кандидат наук Фазуллина, Ольга Николаевна

• Фазуллина, Ольга Николаевна
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Фазуллина, Ольга Николаевна

ВВЕДЕНИЕ.............................................................................. 3

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ................................................ 13

1.1. Сахарный диабет 2 типа и остеопороз: клинико - эпидемиологическая характеристика.................................................................... 13

1.2. Особенности ремоделирования костной ткани у больных сахарным диабетом................................................................................................................ 17

1.3. Ожирение как модифицирующий фактор состояния костной ткани

у больных сахарным диабетом 2 типа ............................................. 27

1.4. Иммуногенетические факторы в развитии остеопороза у больных сахарным диабетом 2 типа.............................................................. 32

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ................................41

2.1. Дизайн исследования........................................................................................................................41

2.2. Клиническая характеристика обследованных................................................................44

2.3. Методы исследования......................................................................................................................49

2.4. Статистическая обработка материала..............................................................................54

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ........ 57

3.1. Факторы, ассоциированные со снижением минеральной плотности костной ткани и развитием переломов у женщин с сахарным диабетом 2 типа в постменопаузе.................................................................... 57

3.2.Взаимосвязь композитного состава тела с минеральной плотностью костной ткани у женщин с сахарным диабетом 2 типа в постменопаузе..... 77

3.3.Взаимосвязь маркеров ремоделирования костной ткани с минеральной плотностью костной ткани у женщин с сахарным диабетом 2 типа в постменопаузе.................................................................... 85

3.4. Ассоциации полиморфизмов генов цитокинов и матриксных металлопротеиназ с минеральной плотностью костной ткани у женщин с

сахарным диабетом 2 типа, находящихся в постменопаузе......................... 96

ОБСУЖДЕНИЕ.......................................................................... 109

ВЫВОДЫ.................................................................................. 121

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ........................................... 123

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ........................................................... 124

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ............................................................ 126

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинические и генетические факторы риска остеопороза у женщин с сахарным диабетом 2 типа в постменопаузе»

Актуальность темы исследования

Сахарный диабет (СД) 2 типа относится к числу приоритетов современной клинической медицины, что связано с его стремительным распространением, прогрессирующим течением, тяжестью осложнений. В 2017 г. число больных СД в мире достигло 425 миллионов, к 2045 г. эксперты Международной Федерации Диабета (IDF) прогнозируют увеличение количества больных на планете до 693 миллионов человек (IDF Diabetes Atlas - 8th Edition, 2017 г.). Общая численность пациентов с СД в Российской Федерации на 31.12.2017 г. составила 3,06% населения, из них: СД 2 типа - 92% (Дедов И.И. и соавт., 2018 г.). По данным литературы, изменения костной массы встречаются у 20-60% больных СД 2 типа (Palermo A. и соавт., 2017 г.). Пациенты с СД 2 типа, даже при наличии нормальных показателей костной массы, имеют повышенный риск низкоэнергетических переломов, сопряженных с ранней инвалидизацией и высокой смертностью (Rathmann W. и соавт., 2015 г.). Известно, что основную массу больных СД 2 типа составляют женщины старше 50 лет, находящиеся в пери- и постменопаузе. Риск развития остеопороза в этой группе больных могут определять многие факторы, как общепопуляционные (Pisani Р. и соавт, 2016 г.), так и специфичные для СД. Актуальной задачей является ранжирование факторов риска, выяснение механизмов развития, разработка подходов к персонифицированному прогнозу развития остеопороза у женщин с СД 2 типа.

Степень разработанности темы исследования

Факторы риска и механизмы развития остеопороза и низкоэнергетических переломов у больных СД 2 типа не вполне ясны. По данным мета-анализа, у больных СД 2 типа наблюдается прямая взаимосвязь между минеральной плотностью костной ткани (МПК) и индексом массы тела (ИМТ). Эффект избыточной массы реализуется за счет увеличения минерального компонента костей, но качество кости при этом страдает, что приводит к низкоэнергетическим переломам у лиц с нормальной МПК. Предполагают, что в основе взаимосвязи между МПК и ИМТ также лежат сложные взаимодействия между жировой, мышечной и костной тканью (Ma L. и соавт., 2012).

Проведенные ранее исследования выявили изменения процесса костеобразования и костной резорбции у больных СД 2 типа (Starup-Linde J. и соавт., 2016). Однако данные о связи маркеров костного ремоделирования с показателями МПК и ИМТ, параметрами углеводного обмена, осложнениями СД 2 типа довольно фрагментарны и не позволяют составить целостную картину.

Важное значение в развитии остеопороза на фоне СД могут иметь иммуновоспалительные факторы. Известно, что активированные Т-лимфоциты вносят свой вклад в развитие остеопороза у женщин в постменопаузе, производя большое количество провоспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухолей-a (ФНО-а), интерлейкин (IL)-ip, IL-6 (Zupan J.1. и соавт, 2013). Повышение синтеза провоспалительных цитокинов и нарушение баланса между про- и противовоспалительными цитокинами может существенно влиять на костный метаболизм (Коненков В.И. и соавт., 2015; Piróla L. и соавт., 2017). Важную роль в ремоделировании кости играют ферменты из группы матриксных металлопротеиназ (MMPs): ММР-2, MMP-3, MMP-9 и др. (Paiva K. и соавт., 2017). Известно, что уровень продукции цитокинов и MMPs в нормальных и патологических условиях в значительной степени детерминирован генетически (Коненков В.И. и соавт., 2012 г.). В регуляторных участках генов цитокинов и

MMPs обнаружены полиморфные участки, варианты нуклеотидов в которых влияют на уровень экспрессии (Коненков В.И. и соавт., 2016). Роль генотипов цитокинов и MMPs в развитии остеопороза на фоне СД не изучена.

Таким образом, на современном этапе возникла необходимость уточнения вклада ряда клинических и генетических факторов в развитие изменений костной ткани при СД 2 типа. Решение указанной задачи имеет принципиальное значение для разработки подходов к персонифицированному лечению и профилактике остеопороза у больных СД.

Цель исследования

На основании анализа комплекса клинических и генетических факторов выявить маркеры высокого риска развития остеопороза у женщин с сахарным диабетом 2 типа, находящихся в постменопаузе.

Задачи исследования

1. Выявить клинические факторы риска остеопороза и низкоэнергетических переломов у женщин с сахарным диабетом 2 типа, находящихся в постменопаузе.

2. Оценить влияние количества жировой ткани, ее распределения, а также массы нежировых тканей, на минеральную плотность костной ткани в различных отделах скелета у женщин с сахарным диабетом 2 типа, находящихся в постменопаузе.

3. Установить закономерности изменений ремоделирования костной ткани по уровню маркеров костного образования и резорбции у женщин с сахарным диабетом 2 типа, находящихся в постменопаузе, и определить их

взаимосвязь с качеством гликемического контроля и параметрами композитного состава тела.

4. Определить роль вариантов нуклеотидов в полиморфных позициях регуляторных участков генов цитокинов, факторов роста и матриксных металлопротеиназ, вовлеченных в ремоделирование костной ткани, в формировании индивидуальной предрасположенности к остеопорозу у женщин с сахарным диабетом 2 типа, находящихся в постменопаузе.

Научная новизна

Впервые в российской популяции оценена распространенность остеопороза, остеопении и низкоэнергетических переломов на большой выборке женщин в постменопаузе с СД 2 типа. Снижение МПК выявлено у 45,5% больных, остеопороз - у 18,2%. Установлено, риск развития остеопороза у женщин с СД 2 типа, находящихся в постменопаузе, ассоциирован с большим возрастом и длительностью постменопаузы и с меньшим ИМТ. Показана высокая распространенность низкоэнергетических переломов в этой группе больных (11,9%). В структуре низкоэнергетических переломов выявлено преобладание переломов лучевой кости и проксимальных отделов бедра. Доказано, что длительность СД не оказывает влияния на показатели МПК в различных отделах скелета, но ассоциирована с повышением риска низкоэнергетических переломов.

На новом методическом уровне изучена роль изменений количества и распределения жировой ткани (с использованием двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии - DXA) в развитии остеопороза у женщин с СД 2 типа в постменопаузе. Установлено, что наличие ожирения оказывает модифицирующий эффект на МПК в различных отделах скелета у женщин с СД 2 типа, находящихся в постменопаузе. При этом масса жировой ткани является наиболее важным предиктором общей МПК, сохраняющим влияние после учета

возраста, ИМТ, длительности постменопаузы, содержания гликированного гемоглобина A1c (HbAlc), скорости клубочковой фильтрации (СКФ), других параметров композитного состава тела (КСТ).

Определены закономерности изменений маркеров костного ремоделирования у женщин с СД 2 типа, находящихся в постменопаузе, с учетом особенностей течения заболевания, качества гликемического контроля, КСТ. Впервые сопоставлены изменения концентраций классических (остеокальцин, остеопротегерин) и неклассических (карбокси-терминальный пропептид проколлагена I типа (CICP), alphaCrossLaps) маркеров ремоделирования костной ткани с МПК, КСТ, параметрами углеводного и липидного метаболизма у женщин в постменопаузе с СД 2 типа. Мочевая экскреция С-терминального телопептида коллагена I типа alphaCrossLaps (CTX-I) и уровень CICP в сыворотке крови у женщин с СД 2 типа исследованы впервые. Показано, что у женщин с СД 2 типа, находящихся в постменопаузе, наличие остеопороза ассоциировано со снижением уровня в сыворотке крови маркера костеобразования остеокальцина и ингибитора костной резорбции остеопротегерина, а также увеличением мочевой экскреции маркера костной резорбции CTX-I.

Впервые получены данные о роли вариативности в регуляторных участках генов провоспалительных и противовоспалительных цитокинов и MMPs, вовлеченных в ремоделирование костной ткани, в формировании индивидуальной предрасположенности к остеопорозу у женщин c СД 2 типа. Проведен анализ ассоциированности полиморфных вариантов промоторов генов цитокинов (TNFA, IL1B, IL4, IL6, IL10, VEGFA) и MMPs (MMP2, MMP3, MMP9) со снижением МПК у данной категории больных. С помощью многофакторного анализа доказано, что наличие аллеля С и генотипа СС в полиморфной позиции -1562 промотора гена MMP9 (rs34016235) увеличивает вероятность снижения костной массы, независимо от других факторов риска. Выявлены ассоциативные связи между снижением МПК и комплексными генотипами, в состав которых входят полиморфные позиции генов цитокинов и MMPs. В составе генетических комбинаций, ассоциированных со снижением МПК, выявлено преобладание

гомозиготных вариантов в полиморфных позициях промоторов генов: генотипа CC в позиции -1562 гена MMP9, генотипа СС в позиции -863 гена TNFA, генотипа GG в позиции -308 гена TNFA и генотипа AA в позиции -1082 гена IL10.

Разработаны подходы к формированию групп высокого риска развития остеопороза у женщин с СД 2 типа в постменопаузе на основании анализа комплекса клинических и генетических факторов.

Теоретическая и практическая значимость работы

Теоретическая значимость работы состоит в оценке вклада комплекса клинических и генетических факторов в формирование снижения МПК у женщин с СД 2 типа, находящихся в постменопаузе. Уточнена значимость возраста, длительности постменопаузы, массы и КСТ как предикторов развития остеопороза в данной когорте больных. Показана роль длительности СД как фактора риска развития низкоэнергетических переломов. Установлена роль вариативности в регуляторных участках генов цитокинов, факторов роста и ММРs, вовлеченных в процессы хронического воспаления, ангиогенеза, костного образования и костной резорбции, в формировании индивидуальной предрасположенности к остеопорозу у женщин с СД 2 типа.

Практическая значимость работы состоит в усовершенствовании диагностики и разработке новых подходов к прогнозированию развития остеопороза у женщин с СД 2 типа в постменопаузе. На большой выборке женщин показана распространенность остеопении, остеопороза и низкоэнергетических переломов в данной группе больных. Выделены наиболее информативные маркеры костного образования и костной резорбции, ассоциированные с развитием остеопороза. Разработан алгоритм скрининга остеопороза среди женщин с СД 2 типа, находящихся в постменопаузе. Выявлены комбинации генотипов в регуляторных участках генов цитокинов, факторов роста

и ММРs, ассоциированные с развитием остеопороза. Предложен подход к персонифицированной оценке риска остеопороза на основании анализа комплекса клинических факторов риска и генетических признаков.

Положения, выносимые на защиту

1. Минеральная плотность костной ткани у женщин европеоидного происхождения с сахарным диабетом 2 типа, находящихся в постменопаузе, отрицательно ассоциирована с возрастом и длительностью постменопаузы и положительно ассоциирована с индексом массы тела, при этом масса жировой ткани является наиболее важным предиктором минеральной плотности костной ткани в позвоночнике, проксимальных отделах бедра и предплечье; длительность сахарного диабета не оказывает независимого влияния на минеральную плотность костной ткани, но повышает риск низкоэнергетических переломов.

2. Нарушения ремоделирования костной ткани у женщин с сахарным диабетом 2 типа, находящихся в постменопаузе, включают как активацию костной резорбции, так и снижение костеобразования; снижение уровня ингибитора костной резорбции остеопротегерина в сыворотке крови и повышение мочевой экскреции С-терминального телопептида коллагена I типа у этих больных ассоциировано с остеопорозом, но не связано с уровнем глюкозы, липидов и параметрами композитного состава тела.

3. Биоинформационный анализ клинических факторов риска и вариантов генотипов в регуляторных участках генов цитокинов (^Ш, ^4, ^6, ^10, TNFA, VEGF) и матриксных металлопротеиназ (MMP2, MMP3, MMP9) с высокой чувствительностью и специфичностью выявляет пациенток с остеопорозом среди женщин с СД 2 типа.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Диссертационное исследование проведено в соответствии с формулой специальности 14.01.02 - «Эндокринология», изучающей этиологию и патогенез сахарного диабета 2 типа, клинические проявления заболевания, способы профилактики осложнений, методы диагностики с использованием клинических, лабораторных, инструментальных и других методов исследования.

Степень достоверности

В работе использованы современные методы исследования - ЭХА, иммуноферментный анализ, молекулярно-генетические исследования (полимеразная цепная реакция (ПЦР) в реальном времени, рестриктный анализ длин продуктов амплификации). Достоверность и обоснованность результатов исследования определяется достаточным объемом выборки, соответствием дизайна поставленным целям и задачам, системностью исследовательских процедур и применением современных способов статистической обработки информации.

Апробация материалов диссертационной работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на международных и российских конгрессах и конференциях: на 52 конгрессе Европейской ассоциации по изучению сахарного диабета (г. Мюнхен, 2016 г.), на VI Российском конгрессе по остеопорозу и другим метаболическим заболеваниям

скелета (г. Казань, 2016 г.), на VII и VIII Всероссийских диабетологических конгрессах (г. Москва, 2015, 2018 гг.), на II Всероссийском конгрессе с участием стран СНГ «Инновационные технологии в эндокринологии» (г. Москва, 2014 г.), на III Всероссийском эндокринологическом конгрессе с международным участием «Инновационные технологии в эндокринологии» (г. Москва, 2017 г.), на VII Всероссийском конгрессе эндокринологов «Достижения персонализированной медицины сегодня - результат практического здравоохранения завтра» (г. Москва, 2016 г.), на II Российской мультидисциплинарной конференции с международным участием «Сахарный диабет - 2017: от мониторинга к управлению» (г. Новосибирск, 2017 г.).

Апробация работы состоялась на заседании научно-методического совета НИИКЭЛ - филиала ИЦиГ СО РАН 23 января 2019 г.

Внедрение результатов исследования

Данные исследования внедрены в учебный процесс на кафедре эндокринологии и диабетологии ФГБОУ ВО Сибирский государственный медицинский университет Минздрава России (г. Томск), на кафедре терапии, гематологии и трансфузиологии ФПК и 1111В ФГБОУ ВО Новосибирский государственный университет Минздрава России. Полученные результаты используются в работе эндокринологического и консультативного отделений клиники НИИКЭЛ - филиала ИЦиГ СО РАН.

Личный вклад автора

Личный вклад автора заключается в участии в разработке дизайна, формулировке цели и задач исследования. Автором самостоятельно проведен анализ данных литературы, отбор и клиническое обследование пациентов, интерпретация данных DXA, специальных лабораторных исследований, статистическая обработка и анализ полученных данных.

Диссертация выполнена в соответствии с государственным заданием по фундаментальным и поисковым научным исследованиям НИИКЭЛ - филиала ИЦиГ СО РАН.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, характеристики больных, дизайна и методов исследования, четырех глав собственных исследований, обсуждения результатов, выводов и практических рекомендаций. Работа изложена на 158 страницах, содержит 46 таблиц, 4 рисунка.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Сахарный диабет 2 типа и остеопороз: клинико-эпидемиологическая характеристика

По данным IDF, общее число больных СД в мире в 2017 г. достигло 425 миллионов человек. Ожидается, что к 2045 г. число больных увеличится до 629 миллионов (IDF Diabetes Atlas, 8th edition, 2017). По данным Федерального регистра СД, общая численность пациентов с СД на 31.12.2017 г. составила 4498955 человек (3,06% населения Российской Федерации), из них больных с СД 2 типа зарегистрировано 4,15 миллиона (92,1%). Распространенность СД 2 типа среди женщин выше, чем среди мужчин (71% и 29% соответственно), пациенты старше 65 лет составляют 54,7% от общего количества больных с СД 2 типа (Дедов И.И. и соавт., 2018). Выборочные эпидемиологические исследования показывают, что реальная распространенность СД 2 типа в России существенно выше регистрируемой. Среди жителей сибирского региона в возрасте 45-69 лет, по данным популяционного скрининга, распространенность СД 2 типа составила 11,3% (Мустафина С.В. и соавт., 2017).

Медико-социальное значение СД определяется прежде всего его хроническими осложнениями (Суплотова Л.А., 2006 г.), среди которых особое место отводят изменениям костной ткани. Остеопороз является бессимптомным заболеванием, которое часто диагностируется только тогда, когда произойдет перелом. В мире страдают от остеопороза около 200 миллионов человек, ежегодно происходит 8,9 миллионов переломов. Распространенность перелома проксимальных отделов бедра составляет 18-23% (Hernlund E. и соавт., 2013), позвоночника - 75,6% ото всех переломов (Kim J. и соавт., 2016). Переломы проксимальных отделов бедра являются одной из основных причин снижения качества жизни и смертности (Рожинская Л.Я., 2000; Pisani P. и соавт., 2016), чаще страдают женщины в постменопаузе (Abraham А. и соавт., 2015;

Мельниченко Г.А. и соавт., 2017). В Российской Федерации в группу потенциального риска остеопоротических переломов входит 34 миллиона (24% населения) человек (Башкова И.Б. и соавт., 2012). Подсчитано, что каждую минуту в стране у людей старше 50 лет происходит 7 переломов позвонков, каждые 5 минут - перелом шейки бедра. В целом по стране отмечается чрезвычайно низкая хирургическая активность при переломе проксимальных отделов бедра: лишь 33-40% больных госпитализируется, и только 13% получают оперативное пособие. Следствием этого является высокая летальность после перелома бедра, в ряде городов России доходящая до 45-52% (Лесняк О.М., 2011).

После перелома шейки бедра наибольшая частота летальных исходов встречается в течение первых 3-х месяцев (Haentjens P. и соавт., 2010; Brozek W. и соавт., 2014), 8-36% пациентов умирают в течение первого года (Le Blanc E.S. и соавт., 2011; Imai N. и соавт., 2014), 5-летняя летальность составляет 64% (Ryg J. и соавт., 2009). Повышенная смертность после перелома сохраняется в течение двенадцати лет (Omsland T.K. и соавт., 2014). Осложнения послеоперационного периода включают венозную тромбоэмболию, желудочно- кишечные кровотечения, инфекции мочевыводящих путей, анемию (Carpintero P. и соавт., 2014; Friesendorff M. и соавт., 2016). Наиболее частой причиной летального исхода (52,3% случаев) являются отек легких и тромбоэмболия легочной артерии (Li S. и соавт., 2016). Повторные переломы возникают с частотой 2-10% (Kim J. и соавт., 2017). Средний интервал между первым и вторым переломом шейки бедра составляет, по данным разных авторов, от двух (Scaglione M. и соавт., 2013) до десяти лет (Sobolev B. и соавт., 2015; Ferrari S. и соавт., 2016). Очень часто остеопоротические переломы приводят к потере трудоспособности и инвалидности, около 7% женщин нуждаются в посторонней помощи, а еще 8% требуют ухода на дому (Melton L.J., 2000).

Затраты на лечение одного пациента с переломом бедра составляют в среднем, 40000$ в первый год (стоимость оперативного лечения и реабилитации) и приблизительно 5000$ в каждый последующий год (Joshua C. и соавт., 2016). В Европе ежегодные расходы, связанные с лечением остеопороза и

его осложнений составляют около 3,5% от общей суммы потраченных на здравоохранение средств. Из этой суммы на оперативное лечение переломов расходуется 66%, на поддерживающее лечение и реабилитацию - 29%, на фармакологическую профилактику - 5% (Ström O. и соавт., 2011). Прогнозируется дальнейший рост затрат на лечение переломов до 76,7 миллиардов $ к 2050 г. (Johnell O. и соавт., 2006). В США затраты составляют около 20 миллиардов $ в год (Cummings S.R. и соавт., 2002), предполагаемый рост расходов - 50 миллиардов $ к 2050 году.

По данным литературы, различные патологические изменения костной ткани при СД встречаются в 40-60% случаев (Palermo A. и соавт., 2017 г.). Помимо диабетической остеоартропатии, в последние годы широко обсуждается качество костной ткани, так называемая «диабетическая остеопатия» (Oei L. и соавт., 2015; Farr J.N. и соавт., 2016). Роттердамское исследование показало, что пациенты с СД 2 типа имеют большую МПК, чем лица, не имеющие СД, но частота переломов у больных СД оказалась выше (Oei L. и соавт., 2015). Это согласуется с результатами других исследований, зафиксировавших увеличение риска переломов проксимальных отделов бедра (Martinez-Laguna D. и соавт., 2015), позвоночника, костей предплечья (RathmannW. и соавт., 2015) у лиц с СД 2 типа (Ялочкина Т.О. и соавт., 2016). По данным мета-анализа 12-ти клинических исследований, риск переломов проксимальных отделов бедра значительно выше у женщин с СД 2 типа по сравнению с лицами без СД (Kim S.H. и соавт., 2016). Крупные проспективные исследования в США (Schwartz A.V. и соавт., 2011) и Канаде (Giangregorio L.M. и соавт., 2012) показали, что пациенты с СД 2 типа имеют более высокий риск перелома шейки бедра при нормальных показателях десятилетнего риска основных низкоэнергетических переломов - FRAX (Dawson-Hughes B. и соавт., 2008). В совокупности эти данные показывают, что высокая МПК у пациентов с СД 2 типа не защищает от переломов (Руяткина Л.А., 2013; Joshua N. и соавт., 2016), частично обусловленных изменениями в структуре и прочности кости (Shanbhogue V.V. и соавт., 2016; Ялочкина Т.О. и соавт., 2017).

Очевидно, на риск остеопороза и связанных с ним переломов у больных СД могут влиять общепопуляционные факторы риска. К последним относятся: 1) менопауза в возрасте до 45 лет; 2) низкая масса тела; 3) курение; 4) недостаток витамина D (Суплотова Л.А. и соавт., 2005; Дедов И.И. 2011); 5) генетическая предрасположенность к переломам, недостижению пика костной массы; 6) чрезмерное потребление алкоголя (Pisani P. и соавт., 2016); 7) алиментарная недостаточность: низкое потребление кальция, в т. ч. у лиц с лактозной недостаточностью (Rana S. и соавт., 2016). Помимо общепопуляционных факторов, на риск низкоэнергетических переломов у больных СД 2 типа влияют хронические осложнения заболевания: диабетическая ретинопатия (Conti F. и соавт., 2013), нефропатия (Xia J. и соавт., 2012; Isakova T. и соавт., 2015; Аметов А.С. 2017), макроангиопатия (De Almeida Pereira Coutinho M. и соавт., 2013; Andrea L.C. и соавт., 2013), полинейропатия (Rasul S. и соавт., 2012). Сахароснижающая терапия может увеличивать риск переломов у больных СД вследствие повышения риска падений при гипогликемии (Chiang J.I. и соавт., 2016). Показано, что пациенты с высокой вариабельностью гликемии натощак и больные с более жестким контролем гликемии (HbA1c <6%) более склонны к переломам бедра, чем пациенты с HbA1c >8% (Puar T.H. и соавт., 2012). Некоторые сахароснижающие препараты обладают специфическим действием на костную ткань. Так, повышение риска переломов позвоночника по данным исследования ACCORD зафиксировано у женщин c CД 2 типа при лечении тиазолидиндионами (Schwartz A.V. и соавт., 2015).

Таким образом, в настоящее время СД 2 типа является неинфекционной эпидемией с тяжелыми медико-экономическими последствиями. Риск переломов у больных СД 2 типа выше, чем в популяции. Состояние МПК при СД 2 типа связано как с общими, так и со специфичными для СД 2 типа факторами риска развития остеопороза. Поскольку при СД 2 типа основным механизмом возникновения переломов является не уменьшение костной массы, а нарушение ее микроархитектоники, прогностическое значение денситометрии значительно снижается. Актуальной задачей является идентификация факторов риска,

механизмов развития остеопороза и низкоэнергетических переломов, выявление особенностей ремоделирования костной ткани при данном заболевании.

1.2. Особенности ремоделирования костной ткани у больных сахарным

диабетом

Кость представляет собой динамичную ткань, которая подвергается постоянному ремоделированию на протяжении всей жизни. Основным механизмом развития остеопороза является преобладание индуцированной остеокластами костной резорбции над формированием костной ткани остеобластами. Показано, что качество костной ткани у пациенток с СД 2 типа хуже, чем у женщин без СД (Osima М. и соавт., 2017). По-видимому, основным патогенетическим механизмом возникновения переломов при СД 2 типа является ухудшение качества кости (Saito M. и соавт., 2014; Karim L. и соавт., 2016), а не снижение ее массы (Пигарова Е.А. и соавт., 2015; Nilsson A.G. и соавт., 2016).

1.2.1. Механизмы изменения ремоделирования костной ткани при СД

Роль гипергликемии и продуктов гликирования. При СД ухудшение архитектоники кости происходит преимущественно вследствие гликирования коллагена, а также за счет снижения чуствительности остеобластов к действию инсулина, нарушения производства остеогенных факторов роста, перепроизводства провоспалительных цитокинов и дислипидемии. Повышенный уровень глюкозы может увеличивать экскрецию кальция с мочой, что приводит к компенсаторному повышению синтеза паратиреоидного гормона (Мкртумян А.М., 2017). Паратгормон, в свою очередь, ингибирует активность остеобластов, продуцирующих остеокальцин (Wongdee K. и соавт., 2017). Имеются данные о повышении концентрации паратгормона у женщин с СД 2 типа в постменопаузе (Yamamoto M. и соавт., 2012).

Исследование in vitro показало, что высокие концентрации глюкозы изменяют процесс минерализации в остеобластах за счет уменьшения поглощения

кальция (Balint E. и соавт., 2001). Кроме того, гипергликемия индуцирует окислительный стресс и образование конечных продуктов гликирования (AGEs), которые, в свою очередь, повышают жесткость сети коллагена и подавляют формирование кости (HamadaY. и соавт., 2009, Ziqing L. и соавт., 2016). Показано, что взаимодействие AGEs с рецептором на остеобластах приводит к подавлению антиоксидантных механизмов и увеличению синтеза свободных радикалов кислорода, что приводит к увеличению экспрессии лиганда активатора рецептора ядерного фактора Каппа-В (RANKL), способствует дифференциации и активации остеокластов и резорбции кости (Li Z. и соавт., 2016), а также индуцирует апоптоз остеобластов (Alikhani M. и соавт., 2007). Кроме того, повышенные уровни AGEs ухудшают минерализацию и восстановление микроповреждений в костной ткани за счет образования сшивок в коллагене, который изменяет механику кости (dePaula F.J.A. и соавт., 2010; Hamann C. и соавт., 2012).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Фазуллина, Ольга Николаевна, 2019 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аметов, А.С. Сахарный диабет 2 типа. Проблемы и решения. - М.: ГЭОТАР - Медиа, 2017. - 1084 с.

2. Башкова, И.Б. Распространенность остеопороза и остеопении дистального отдела предплечья и риск остеопоротических переломов у жителей г. Чебоксары в возрасте старше 50 лет / И.Б. Башкова, И.В. Мадянов, Т.Н. Маркова, О.Н. Семенова // Вестник Чувашского университета. - 2012. - № 3. - С. 296-303.

3. Власов, В.В. Эффективность диагностических исследований. - М.: Медицина, 1988. - 245 с.

4. Гребенникова, Т.А. Эпигенетические аспекты остеопороза / Т.А. Гребенникова, Ж.Е. Белая, Л.Я. Рожинская, Г.А. Мельниченко, И.И. Дедов // Вестник РАМН. - 2015. - Т. 70, №5. - С. 541-548.

5. Гублер, Е.В. Вычислительные методы анализа и распознавания патологических процессов. - Л.: Медицина, 1983. - 296 с.

6. Дедов, И.И. Нарушения метаболизма витамина D при ожирении / И.И. Дедов, Н.В. Мазурина, Н.А. Огнева, Е.А. Трошина, Л.Я Рожинская, Ю.И. Яшков // Ожирение и метаболизм. - 2011. - №2. - С. 3-10.

7. Дедов, И.И. Сахарный диабет в Российской Федерации: распространенность, заболеваемость, смертность, параметры углеводного обмена и структура сахароснижающей терапии по данным Федерального регистра сахарного диабета, статус 2017 г. / И.И. Дедов, М.В. Шестакова, О.К. Викулова, А.В. Железнякова, М.А. Исаков // Сахарный диабет. - 2018. - Т. 21, №3. - С. 144159.

8. Климонтов, В.В. Клинические и метаболические факторы, ассоциированные с хроническим воспалением низкой интенсивности, у больных сахарным диабетом 2 типа / В.В. Климонтов, Н.В. Тян, О.Н. Фазуллина, Н.Е.

Мякина, А.П. Лыков, В.И. Коненков // Сахарный диабет. - 2016. - Т. 19, №4. -С. 295-302.

9. Климонтов, В.В. Взаимосвязь уровня фактора роста эндотелия сосудов в сыворотке крови и полиморфизма гена VEGFA с ишемической болезнью сердца у больных сахарным диабетом 2-го типа / В.В. Климонтов, Н.В. Тян, Н.Б. Орлов, В.Ф.Прокофьев, Н.Е. Мякина, Д.М. Булумбаева, В.И. Коненков // Кардиология. - 2017. - Т. 57, №5. - С. 17-22.

10. Коненков, В.И. Генетические факторы индукции нарушений регуляции ангиогенеза у больных сахарным диабетом 2 типа / В.И. Коненков, А.В. Шевченко, В.Ф. Прокофьев, и др. // Медицинская иммунология. - 2012. -Т. 14, №6. - С. 489-500.

11. Коненков, В.И. Ассоциации вариантов гена фактора роста сосудистого эндотелия (VEGF) и генов цитокинов (IL-1В, IL-4, IL-6, IL-10, TNFA) c сахарным диабетом 2 типа у женщин / В.И. Коненков, А.В. Шевченко, В.Ф. Прокофьев, В.В. Климонтов, М.А. Королев и соавт. // Сахарный диабет. - 2012 -№3. - С. 4-10.

12. Коненков, В.И. Комплексный анализ клинической значимости выявления аллельных вариантов генов цитокинов IL1B, IL6, IL10, TNFA и фактора роста VEGF в качестве генетических факторов риска развития остеопороза / В.И. Коненков, А.В. Шевченко, С.А. Лапсина, М.А. Королев, Е.В. Зонова, В.Ф. Прокофьев, Н.Б. Орлов, Е.А. Королева // В кн.: Лимфология. -Новосибирск: Филиал "Гео" Издательства СО РАН, Издательский дом "Манускрипт", 2012. - С. 592-602.

13. Коненков, В.И. Повышенная концентрация воспалительных цитокинов в сыворотке крови у больных сахарным диабетом 2-го типа с хронической болезнью почек / В.И. Коненков, В.В. Климонтов, Н.Е. Мякина и др. // Терапевтический архив. - 2015. - Т. 87, №6. - С. 45-49.

14. Коненков, В.И. Полиморфизм генов цитокинов при сахарном диабете 2 типа / В.И. Коненков, М.А. Королев, А.В. Шевченко, С.А. Лапсина, Е.А. Королева, Е.В. Зонова, В.Ф. Прокофьев // В кн.: Лимфология. - Новосибирск:

Филиал "Гео" Издательства СО РАН, Издательский дом "Манускрипт", 2012. - С. 602-611.

15. Лашков, К.В. Применение методов непараметрической статистики в научных медицинских исследованиях / К.В. Лашков, Л.Е. Поляков // В кн.: Статистические методы исследования в медицине и здравоохранении. - М.: Медицина, 1971. - С. 32-92.

16. Лесняк, О.М. Аудит состояния проблемы остеопороза в странах Восточной Европы и Центральной Азии в 2010 году / О.М. Лесняк // Остеопороз и остеопатии. - 2011. - №2. - С. 3-6.

17. Маркова, Т.Н. Оценка объема жировой ткани антропометрическими и лучевыми методами и его связь с компонентами метаболического синдрома / Т.Н. Маркова, В.А. Кичигин, В.Н. Диомидова, Д.С. Марков, О.В. Петрова // Ожирение и метаболизм. - 2013. - №2. - С. 23-27.

18. Мельниченко, Г.А. Федеральные клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике остеопороза / Г.А. Мельниченко, Ж.Е. Белая, Л.Я. Рожинская, Н.В. Торопцова, Л.И. Алексеева, Е.В. Бирюкова, Т.А. Гребенникова, Л.К. Дзеранова, А.В. Древаль, Н.В. Загородний, А.В. Ильин, И.В. Крюкова, О.М. Лесняк, Е.О. Мамедова, О.А. Никитинская, Е.А. Пигарова, С.С. Родионова, И.А. Скрипникова, Н.В. Тарбаева, Л.Я. Фарба, Т.Т. Цориев, Т.О. Чернова, С.В. Юренева, О.В. Якушевская, И.И. Дедов // Проблемы эндокринологии. - 2017. - Т. 63, №6. - С. 392-426.

19. Мкртумян, А.М. Остеопороз как недооцененное осложнение сахарного диабета / А.М. Мкртумян // Эффективная фармакотерапия. - 2017. -№9. - С. 51-54.

20. Молитвословова, Н.А. Остеопороз и сахарный диабет: современный взгляд на проблему / Н.А.Молитвословова, Г.Р. Галстян // Сахарный диабет. -2013. - Т. 16, №1. - С. 57-62.

21. Мустафина, С.В. Распространенность сахарного диабета у взрослого населения Новосибирска / С.В. Мустафина, О.Д. Рымар, С.К. Малютина, Д.В.

Денисова, Л.В. Щербакова, М.И. Воевода // Сахарный диабет. - 2017. - Т. 20, №5. - С. 329-334.

22. Некрасова, М.Р. Остеопенический синдром при эндокринных заболеваниях в Западной Сибири / М.Р. Некрасова, Л.А. Суплотова, Л.И. Давыдова, О.В. Пронякова, Н.Г. Платицына // Остеопороз и остеопатии. - 2005. -№2. - С. 14-18.

23. Некрасова, М.Р. Предикторы развития остеопении при сахарном диабете 1 типа / М.В. Некрасова, Л.А. Суплотова, О.В. Пронякова // Сахарный диабет. - 2006. - №1. - С. 58-61.

24. Пигарова, Е.А. Эндокринная остеопатия и антирезорбтивная терапия / Е.А. Пигарова, Л.Я. Рожинская // Эффективная фармакотерапия. - 2015. - № 14. С. 18-25.

25. Потеряева, О.Н. Матриксные металлопротеиназы: строение, регуляция, роль в развитии патологических состояний (обзор литературы) / О.Н. Потеряева // Journal of Siberian Medical Sciences. - 2010. - №5. - C. 7.

26. Реброва, О. Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ Statistica. М.: Медиа Сфера, 2000. - 312 с.

27. Рожинская, Л.Я. Диагностика и лечение остеопороза / Л.Я. Рожинская // Клиническая геронтология. - 2007. - Т. 13,№2. - С. 37-46.

28. Рожинская, Л.Я. Постменопаузальный и сенильный остеопороз: современные возможности диагностики, профилактики и лечения / Л.Я.Рожинская // Consilium Medicum. - 2003. - Т. 12. - С. 706-711.

29. Рожинская, Л.Я. Системный остеопороз: практическое руководство для врачей. 2-е изд. М.: Издатель Мокеев, 2000. - 200 с.

30. Руяткина, Л.А. Взаимосвязи углеводного обмена и антропометрического статуса с состоянием костной ткани у женщин в перименопаузе / Л.А. Руяткина, А.В. Ломова, Д.С. Руяткин // Бюллетень СО РАМН. - 2013. - Т. 33, №3. - С. 52-57.

31. Руяткина, Л.А. Параметры костного метаболизма у женщин с сахарным диабетом 2 типа в пре- и постменопаузе в обосновании дифференцированного выбора антиостеопоретической терапии / Л.А. Руяткина,

A.В. Ломова, Д.С. Руяткин, В.В. Романов // Остеопороз и остеопатии. - 2013. -№3. - С. 8-12.

32. Руяткина, Л.А. Состояние костной ткани при сахарном диабете 2 типа / Л.А. Руяткина, А.В. Ломова, Д.С. Руяткин // Фарматека. - 2013. - №5. - С. 25-31.

33. Смольникова, М.В. Клиническая иммуногенетика заболеваний человека / М.В. Смольникова, В.И. Коненков // Медицинская иммунология. -2001. - Т.3, №3. - С. 379-389.

34. Флетчер, Р. Клиническая эпидемиология: Основы доказательной медицины / Р. Флетчер, С. Флетчер, Э. Вагнер // - М.: Медиа Сфера, 1998. - 352 с.

35. Хасигов, П.З. Роль металлопротеиназ матрикса в развитии диабетической нефропатии / П.З. Хасигов и др. // Биохимия. - 2000. - Т. 65, №5.

36. Шадрина, А.С. Классификация, регуляция активности, генетический полиморфизм матриксных металлопротеиназ в норме и при патологии / А.С. Шадрина, Я.З. Плиева, Д.Н. Кушлинский, А.А. Морозов, М.Л. Филипенко, В.Л. Чанг, Н.Е. Кушлинский // Альманах клинической медицины. - 2017. - Т. 45, №4. -С. 266-279.

37. Шевченко, А.В. Ассоциированность полиморфизма в промоторных участках генов металлопротеиназ (ММР2, ММР3, ММР9) с вариантами клинического течения рака молочной железы у женщин России / А.В. Шевченко,

B.И. Коненков, Е.Ю. Гарбуков, М.Н. Стахеева // Вопросы онкологии. - 2014. -Т.60, №5. - С. 630-635.

38. Шевченко, А.В. Конституциональные основы уровней спонтанной и индуцированной продукции цитокинов TNA-A, IL-1 в, IL-4, IL-6 и IL-10 у здоровых лиц европеоидного населения России / А.В. Шевченко, В.И. Коненков, В.Ф. Прокофьев и др. // Иммунология. - 2016. - Т.37, №5. - С. 232-238.

39. Шварц, В. Воспаление жировой ткани. Часть 2. Патогенетическая роль при сахарном диабете 2 типа / В. Шварц // Пробл. эндокринол. - 2009. - Т.55, №5. - С. 43-48.

40. Юнкеров, В.И. Математико-статистическая обработка данных медицинских исследований / В.И. Юнкеров, С.Г. Григорьев // СПб.: ВМедА, 2002.

- 266 с.

41. Ялочкина, Т.О. Низкотравматичные переломы и костное ремоделирование при сахарном диабете 2 типа / Т.О. Ялочкина, Ж.Е. Белая // Ожирение и метаболизм. - 2017. - №14 (3). - С. 11-18.

42. Ялочкина, Т.О. Переломы костей при сахарном диабете 2 типа: распространенность и факторы риска / Т.О. Ялочкина, Ж.Е. Белая, Л.Я Рожинская, М.Б. Анциферов, Л.К. Дзеранова, Г.А Мельниченко // Сахарный диабет. - 2016. - Т. 19, №5. - С. 359-365.

43. Abraham, A. Multiscale Predictors of Femoral Neck In Situ Strength in Aging Women: Contributions of BMD, Cortical Porosity, Reference Point Indentation, and Non enzymatic Glycation / A. Abraham, A. Agarwalla, A. Yadavalli, C. McAndrew, J. Liu, S. Tang // J Bone Miner Res. - 2015. - Vol. 30, N12. - P. 22072214.

44. Aiken, A. Unraveling metalloproteinase function in skeletal biology and disease using genetically altered mice / A. Aiken, R. Khokha // Biochim Biophys Acta.

- 2010. - Vol. 1803, N1. - P. 121-132.

45. Alikhani, M. Advanced glycation end products stimulate osteoblast apoptosis via the MAP kinase and cytosolic apoptotic pathways / Z. Alikhani, C. Boyd, et al. // Bone. - 2007. - Vol. 40. - P. 345-353.

46. Andersen, S. Bone structure and estimated bone strength in obese patients evaluated by high-resolution peripheral quantitative computed tomography / S. Andersen, K. Frederiksen, S. Hansen, K. Brixen, J. Gram, R.St0ving // Calcif Tissue Int. - 2014. - Vol. 95, N1. - P. 19-28.

47. Andrade, V. Functional polymorphism located in MMP-9 gene promoter is strongly associated with obesity / V. Andrade, K. Fernandes, A. Bosco, J. Tanus-Santos, V. Sandrim // DNA Cell Biol. - 2012. - Vol. 31, N6. - P. 1054-1057.

48. Andrea, L. Diabetes and Risk of Fracture-Related Hospitalization The Atherosclerosis Risk in Communities Study / L. Andrea. E. Williams, F. Brancati, S. Blecker, J. Coresh, E. Selvin. // Diabetes Care. - 2013. - Vol. 36, N5. - P. 1153-1158.

49. Asghar, T. The tumor necrosis factor - a promoter - 1031C polymorphism is associated with decreased risk of endometriosis in a Japanese population / T. Asghar , S. Yoshida, S. Kennedy, K. Negoro, W. Zhuo, S. Hamana, S. Motoyama, S. Nakago, D. Barlow, T. Maruo // Human Reproduction. - 2004.- Vol. 19, N11. - P. 2509-2514.

50. Balint, E. Glucose - induced inhibition of in vitro bone mineralization / E. Balint, P. Szabo, C. Marshall, S. Sprague // Bone. - 2001. Vol. 28. - P. 21-28.

51. Balkau, B. Predicting diabetes: clinical, biological, and genetic approaches: data from the Epidemiological Study on the Insulin Resistance Syndrome (DESIR) / B. Balkau, C. Lange, L. Fezeu, J. Tichet, B. de Lauzon-Guillain, S. Czernichow, F. Fumeron, P. Froguel, M. Vaxillaire, S. Cauchi, P. Ducimetiere, E. Eschwege // Diabetes Care. - 2008. - Vol. 31, N10. - P. 2056-2061.

52. Barabási, A. Network medicine: a network - based approach to human disease / A. Barabási, N. Gulbahce, J. Loscalzo // Nature Reviews Genetics.-2011.-Vol. 12.- P. 66-68.

53. Bastidas-Coral, A. Cytokines TNF-a, IL-6, IL-17F, and IL-4 Differentially Affect Osteogenic Differentiation of Human Adipose Stem Cells / A. Bastidas-Coral, A. Bakker, B. Zandieh-Doulabi, C. Kleverlaan, N. Bravenboer, T. Forouzanfar, J. Klein-Nulend // Stem Cells Int. - 2016. - Vol. 2016: 1318256.

54. Belo, V. Effect of metabolic syndrome risk factors and MMP-2 genetic variations on circulating MMP-2 levels in childhood obesity / V. Belo, M. Luizon, P. Carneiro, V. Gomes, R. Lacchini, C. Lanna, D. Souza-Costa, J. Tanus-Santos // Mol Biol Rep. - 2013. - Vol. 40, N3. - P. 2697-2704.

55. Belo, V. Matrix metalloproteinase-9 genetic variations affect MMP-9 levels in obese children / V. Belo, D. Souza-Costa, M. Luizon, C. Lanna, P. Carneiro, T. Izidoro-Toledo, K. Ferraz // Int J Obes (Lond). - 2012. - Vol. 36, N1. - P. 69-75.

56. Berglundh, S. C-reactive protein, bone loss, fracture, and mortality in elderly women: a longitudinal study in the OPRA cohort / S. Berglundh, L. Malmgren , H. Luthman, F. McGuigan, K. Akesson // Osteoporos Int. - 2015. - Vol. 26, N2. - P. 727-735.

57. Bleda, S. Impact of VEGF polymorphisms on the severity of peripheral artery disease in diabetic patients Growth Factors / S. Bleda, J. De Haro, C.Varela, L. Esparza, I. De Maturana, F.Acin // Growth Factors. - 2012. - Vol. 30, N5. - P. 277282.

58. Bolamperti, S. Evidence for Altered Canonical Wnt Signaling in the Trabecular Bone of Elderly Postmenopausal Women with Fragility Femoral Fracture / S. Bolamperti, I. Villa, A. Spinello, G. Manfredini, E. Mrak, U. Mezzadri, M. Ometti, G. Fraschini, F. Guidobono, A. Rubinacci // Biomed Res Int. - 2016. - Vol. 2016: 8169614.

59. Brozek, W. Mortality after hip fracture in Austria 2008-2011 / W. Brozek, B. Reichardt, O. Kimberger, J. Zwerina, H. Dimai, D. Kritsch, K. Klaushofer, E. Zwettler // Calcif Tissue Int. - 2014. - Vol. 95, N3. - P. 257-266.

60. Caglar, G. The association of osteocalcin and adiponectin with glucose metabolism in nondiabetic postmenopausal women / G. Caglar, E. Ozdemir, M. Kiseli, S. Demirtas, S. Cengiz // Gynecol Obstet Invest. - 2014. Vol. 77, N4. - P. 255-260.

61. Canhao, H. Assessment of laboratory measurements and - 308 TNF alpha gene promoter polymorphisms in normal bone mineral density / H. Canhao, J. Fonseca, J. Caetano-Lopes, C. Saldanha, M. Queiroz // Clin Rheumatol. - 2008. - Vol. 27, N3. -P. 301-307.

62. Cauley, J. Bone resorption and fracture across the menopausal transition: the Study of Women's Health Across the Nation / J. Cauley, M. Danielson, G. Greendale, J. Finkelstein, Y. Chang, J. Lo, C. Crandall, R. Neer, K. Ruppert, L. Meyn, B. Prairie, M. Sowers // Menopause. - 2012. - Vol. 19, N11. - P. 1200-1207.

63. Carpintero, P. Complications of hip fractures: A review / P. Carpintero, J. Caeiro, R. Carpintero, A. Morales, S.Silva, M. Mesa // World J Orthop. - 2014. - Vol. 18, N5. - P. 402-411.

64. Chang, J. Inhibition of osteoblastic bone formation by nuclear factor - nB / Z. Wang, E. Tang, Z. Fan, L. McCauley, R. Franceschi, K. Guan, P. Krebsbach, C. Wang // Nat Med. - 2009. - Vol. 15. - P. 682-689.

65. Chao, T. Association of interleukin-1 beta (-511C/T) polymorphisms with osteoporosis in postmenopausal women / T. Chao, H. Yu, C. Huang, W. Liu, Y. Tsai , W. Wu // Ann Saudi Med. - 2010. - Vol. 30, N6. - P. 437-441.

66. Chavassieux, P. Are biochemical markers of bone turnover representative of bone histomorphometry in 370 postmenopausal women? / P. Chavassieux, N. Portero-Muzy, J. Roux, et al. // Clin Endocrinol Metab. - 2015. - Vol. 100, N12. - P. 4662-4668.

67. Chen, H. Tumor necrosis factor alpha, CYP 17, urokinase, and interleukin 10 gene polymorphisms in postmenopausal women: correlation to bone mineral density and susceptibility to osteoporosis / H. Chen, W. Chen, C. Hsu, F. Tsai, C. Tsai // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. - 2005. - Vol. 122, N1. - P. 73-78.

68. Chiang, J. Visit-to-visit variation of fasting plasma glucose is a predictor of hip fracture in older persons with type 2 diabetes: the Taiwan Diabetes Study / J. Chiang, T. Li, C. Li, C. Liu, N. Meng, W. Lin, S. Yang, H. Chen, C. Lin // Osteoporos Int. - 2016. - Vol. 27, N12. - P. 3587-3597.

69. Chin, K. Serum osteocalcin is significantly related to indices of obesity and lipid profile in Malaysian men / K. Chin, S. Ima-Nirwana, I. Mohamed, F. Ahmad, E. Ramli, A. Aminuddin, W. Ngah // Int J Med Sci. - 2014. - Vol. 5, N11. - P. 151157.

70. Chubb, S. Measurement of C-terminal telopeptide of type I collagen (CTX) in serum / S. Chubb // Clin Biochem. - 2012. - Vol. 45, N12. - P. 928-935.

71. Chung, J. Association between Sarcopenic Obesity and Bone Mineral Density in Middle-Aged and Elderly Korean / J. Chung, H. Hwang, H. Shin, C. Han // Ann Nutr Metab. - 2016. - Vol. 68, N2. - P. 77-84.

72. Chung, W. Is the negative relationship between obesity and bone mineral content greater for older women? / W. Chung, J. Lee, O. Ryu // J Bone Miner Metab. -2014. - Vol. 32, N5. - P. 505-513.

73. Cinkajzlová, A. Lymphocytes and macrophages in adipose tissue in obesity: markers or makers of subclinical inflammation? / A. Cinkajzlová, M. Mráz, M. Haluzík // Protoplasma. - 2017. - Vol. 254, N3. - P. 1219-1232.

74. Cloos, P. An immunoassay for measuring fragments of newly synthesized collagen type I produced during metastatic invasion of bone / P. Cloos, N. Lyubimova , H. Solberg , et al. // Clin Lab. - 2004. - Vol. 50, N5. - P. 279-289.

75. Cohen, A. Abdominal fat is associated with lower bone formation and inferior bone quality in healthy premenopausal women: a transiliac bone biopsy study / A. Cohen, D. Dempster, R. Recker, J. Lappe, H. Zhou, A. Zwahlen, R. Müller, B. Zhao, X. Guo, T. Lang, I. Saeed, X. Liu, X. Guo, S. Cremers, C. Rosen, E. Stein, T. Nickolas, D. McMahon, P. Young, E. Shane // J Clin Endocrinol Metab. - 2013. - Vol. 98, N6. -P. 2562-2572.

76. Compston, J. Obesity Is Not Protective against Fracture in Postmenopausal Women: GLOW / J. Compston, N. Watts, R. Chapurlat et al. // Am J Med. - 2011. -Vol. 124, N11. - P. 1043-1050.

77. Compston, J. Relationship of weight, height, and body mass index with fracture risk at different sites in postmenopausal women: the Global Longitudinal study of Osteoporosis in Women (GLOW) / J. Compston, J. Flahive, D. Hosmer, N. Watts, E. Siris, S. Silverman, K. Saag, C. Roux, M. Rossini, J. Pfeilschifter, J. Nieves, J. Netelenbos, L. March, A. La Croix, F. Hooven, S. Greenspan, S. Gehlbach, A. Diez -Pérez, C. Cooper, R. Chapurlat, S. Boonen, F. Anderson Jr, S. Adami, J. Adachi // J Bone Miner Res. - 2014. - Vol. 29, N2. - P. 487-493.

78. Conti, F. Diabetes and bone fragility: a dangerous liaison / F. Conti, D. Wolosinska, G. Pugliese // Aging Clin Exp Res. - 2013. - Vol. 1. - P. 39-41.

79. Costa, N. Factors regulating circulating vascular endothelial growth factor (VEGF): association with bone mineral density (BMD) in post-menopausal

osteoporosis / N. Costa, S. Paramanathan, D. MacDonald, A. Wierzbicki, G. Hampson // Cytokine. - 2009. - Vol. 46, N3. - P. 376-381.

80. Crane, J. Bone marrow mesenchymal stem cells and TGF-beta signaling in bone remodeling / J. Crane, X. Cao // J Clin Invest. - 2014. - Vol.124. - P.466-472.

81. Cummings, S. Epidemiology and outcomes of osteoporotic fractures / S. Cummings, L. Melton // Lancet. - 2002. - Vol. 359. - P. 1761-1767.

82. Cunha, J. Effects of high glucose and high insulin concentrations on osteoblast function in vitro / J. Cunha, V. Ferreira, E. Maquigussa, M. Naves, M. Boim // Cell Tissue Res. - 2014. - Vol. 358. - P. 249-256.

83. Czerny, B. The association of IL-1beta, IL-2, and IL-6 gene polymorphisms with bone mineral density and osteoporosis in postmenopausal women / B. Czerny, A. Kaminski, M. Kurzawski, D. Kotrych, K. Safranow, V. Dziedziejko, A. Bohatyrewicz, A. Pawlik // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. - 2010. - Vol. 149, N1. - P. 82-85.

84. Dai, Z. Bone turnover biomarkers and risk of osteoporotic hip fracture in an Asian population / Z. Dai, R. Wang, L. Ang, J. Yuan, W. Koh // Bone. - 2016. - Vol. 83. - P. 171-177.

85. Dawson-Hughes, B. Guide to Prevention and Treatment of Osteoporosis / B. Dawson-Hughes, R. Lindsay, S. Khosla, L. Melton, A. Tosteson, M. Favus, J. Baim // J Clin Endocrinol Metab. - 2008. - Vol. 93, N7. -P. 2463-2465.

86. De Almeida, J. Low Bone Mass is Associated with Increased Carotid Intima Media Thickness in Men with Type 2 Diabetes Mellitus / P. de Almeida, M. Coutinho, E. Bandeira, J. de Almeida, E. Godoi, G. Vasconcelos, F. Bandeira // Clin Med Insights Endocrinol Diabetes. - 2013. - Vol. 10, N6. - P. 1-6.

87. De Araujo, I. Marrow adipose tissue spectrum in obesity and type 2 diabetes mellitus / I. de Araujo, C. Salmon, A. Nahas, M. Nogueira-Barbosa, J. Elias, F. de Paula // Eur J Endocrinol. - 2017. - Vol. 176, N1. - P. 21-30.

88. De Paula, Novel insights into the relationship between diabetes and osteoporosis / F. de Paula, M. Horowitz, C. Rosen // Diabetes Metab Res Rev. - 2010. -Vol. 26. - P. 622-630.

89. De Pergola, G. Independent Relationship of Osteocalcin Circulating Levels with Obesity, Type 2 Diabetes, Hypertension, and HDL Cholesterol / G. De Pergola, V. Triggiani, N. Bartolomeo, A. Nardecchia, V. Giagulli, I. Bruno, D. Caccavo, F. Silvestris // Endocr Metab Immune Disord Drug Targets. - 2016. - Vol. 16, N4. - P. 270-275.

90. Deveci, D. Is there any relation between IL-6 gene -174 G>C polymorphism and postmenopausal osteoporosis? / D. Deveci, Z. Ozkan, H. Yuce // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. - 2012. - Vol. 164, N1 - P. 98-101.

91. Ebrahimi, M. Association of Serum hs-CRP Levels With the Presence of Obesity, Diabetes Mellitus, and Other Cardiovascular Risk Factors / M. Ebrahimi, A. Heidari-Bakavoli, S. Shoeibi, S. Mirhafez, M. Moohebati, H. Esmaily, H. Ghazavi, M. Saberi Karimian, S. Parizadeh, M. Mohammadi, H. Mohaddes Ardabili, G. Ferns, M. Ghayour-Mobarhan // J Clin Lab Anal. - 2016. - Vol. 30, N5. - P. 672-676.

92. Eckstein, N. Association between Metabolic Syndrome and Bone Mineral Density-Data from the Berlin Aging Study II (BASE-II) / N. Eckstein, N. Buchmann, I. Demuth, E. Steinhagen-Thiessen, J. Nikolov, D. Spira, R. Eckardt, K. Norman // Gerontology. - 2016. - Vol. 62, N3. - P. 337-344.

93. El Maghraoui, A. Influence of obesity on vertebral fracture prevalence and vitamin D status in postmenopausal women / A. El Maghraoui, S. Sadni, A. El Maataoui, A. Majjad, A. Rezqi, Z. Ouzzif, A. Mounach // Nutr Metab (Lond). - 2015. -Vol. 14, N12. - P. 44.

94. Evans, A. Bone density, microstructure and strength in obese and normal weight men and women in younger and older adulthood / A. Evans, M. Paggiosi, R. Eastell, J. Walsh // J Bone Miner Res. - 2015. - Vol. 30, N.5. - P. 920-928.

95. Faje, A. Body composition and skeletal health: too heavy? Toothin? / A. Faje, A. Klibanski // Curr Osteoporos Rep. - 2012. - Vol. 10, N.3. - P. 208-216.

96. Farr, J. Determinants of bone strength and quality in diabetes mellitus in humans / J. Farr, S. Khosla // Bone. - 2016. - Vol. 82. - P. 28-34.

97. Fernandez-Real, J. Platelet count and Interleukin 6 Gene polymorphism in healthy subjects / J. Fernandez-Real, J. Vendrell, C. Richart // BMC Medical Genetics.-2001.-Vol. 2, N6.- P. 1471-2350.

98. Ferrari, S. Two promoter polymorphisms regulating interleukin-6 gene expression are associated with circulating levels of C-reactive protein and markers of bone resorption in postmenopausal women / S. Ferrari, L. Ahn-Luong, P. Garnero, S. Humphries, S. Greenspan // Clin Endocrinol Metab. - 2003. - Vol. 88, N1. - P. 255259.

99. Ferrari, S. Unmet needs and current and future approaches for osteoporotic patients at high risk of hip fracture / S. Ferrari, Y. Reginster, M. Brandi, J. Kanis, J. Devogelaer, J. Kaufman, J. Féron, A. Kurth, R. Rizzoli // Arch Osteoporos. - 2016. -Vol. 11, N1. - P. 37.

100. Filipowska, J. The role of vasculature in bone development, regeneration and proper systemic functioning / J. Filipowska, K. Tomaszewski, L. Niedzwiedzki, J. Walocha, T. Niedzwiedzki // Angiogenesis. - 2017. - Vol. 20, N3. - P. 291-302.

101. Föger- Samwald, U. Molecular mechanisms of osteoporotic hip fractures in elderly women / U. Föger-Samwald, G. Vekszler, E. Hörz-Schuch, S. Salem, M. Wipperich, P. Ritschl, M. Mousavi, P. Pietschmann // Exp Gerontol. - 2016. - Vol. 73. - P. 49-58.

102. Fontova, R. Bone mineral mass is associated with interleukin 1 receptor autoantigen and TNF-alpha gene polymorphisms in post-menopausal Mediterranean women / R. Fontova, C. Gutiérrez, J. Vendrell, M. Broch, I. Vendrell, I. Simón, J. Fernández-Real, C. Richart // Endocrinol Invest. - 2002. - Vol. 25, N8. - P. 684-690.

103. Freathy, R. Functional variation in VEGF is not associated with type 2 diabetes in a United Kingdom Caucasian population / R. Freathy, M. Weedon, B. Shields, G. Hitman, M. Walker, M. McCarthy, A. Hattersley, T. Frayling // JOP. -2006. - Vol. 7, N3. - P. 295-302.

104. Freude, N. Hyperinsulinemia reduces osteoblast activity in vitro via upregulation of TGF-ß / T. Freude, K. Braun, A. Haug, S. Pscherer, U. Stöckle, A. Nussler, S. Ehnert // J Mol Med (Berl). - 2012. - Vol. 90, N11. - P. 1257-1266.

105. Furuta, I. Bone mineral density of the lumbar spine is associated with TNF gene polymorphisms in early postmenopausal Japanese women / I. Furuta, N. Kobayashi, T. Fujino, Y. Kobamatsu, T. Shirogane, M. Yaegashi, N. Sakuragi, K. Cho, H. Yamada, K. Okuyama, H. Minakami // Calcif Tissue Int. - 2004. - Vol. 74, N6. - P. 509-515.

106. Gao, D. Interleukin-1ß mediates macrophage-induced impairment of insulin signaling in human primary adipocytes / D. Gao, M. Madi, C. Ding, M. Fok, T. Steele, C. Ford, L. Hunter, C. Bing // Am J Physiol Endocrinol Metab. - 2014. - Vol. 307, N3. - P. 289-304.

107. García-Hernández, A. High glucose concentrations alter the biomineralization process in human osteoblastic cells / A. García-Hernández, H. Arzate, I. Gil-Chavarria et al. // Bone. - 2012. - Vol. 50, N1. - P. 276-288.

108. Garnero, P. Association between a functional interleukin-6 gene polymorphism and peak bone mineral density and postmenopausal bone loss in women: the OFELY study / P. Garnero, O. Borel, E. Sornay-Rendu, F. Duboeuf, R. Jeffery, P. Woo, P. Delmas // Bone. - 2002. - Vol. 31, N1. - P. 43-50.

109. Giangregorio, L. FRAX underestimates fracture risk in patients with diabetes / L. Giangregorio, W. Leslie, L. Lix, H. Johansson, A. Oden, E. McCloskey, J. Kanis // J Bone Miner Res. - 2012. - Vol. 27. - P. 301-308.

110. Gonnelli, S. Obesity and fracture risk / S. Gonnelli, C. Caffarelli, R. Nuti // Clin Cases Miner Bone Metab. - 2014. - Vol. 11, N1. - P. 9-14.

111. Gower, B. Divergent effects of obesity on bone health / B. Gower, K. Casazza //J Clin Densitom. - 2013. - Vol. 16, N4. - P. 450-454.

112. Griesmacher, A. Biochemical markers in menopausal women / A. Griesmacher, P. Peichl, P. Pointinger, R. Mateau, H. Bröll, W. Hartl, W. Gruber // Scand J Clin Lab Invest. - 1997. - Vol. 227. - P. 64-72.

113. Haentjens, P. Meta-analysis: excess mortality after hip fracture among older women and men / P. Haentjens, J. Magaziner, C. Colon-Emeric, D. Vanderschueren, K. Milisen, B. Velkeniers, S. Boonen // Ann Intern Med. - 2010. -Vol. 152. - P. 380-390.

114. Hamada,Y. Role of oxidative stress in diabetic bone disorder / Y. Hamada H. Fujii, M. Fukagawa // Bone. - 2009. - Vol. 45, N1. - P. 35-38.

115. Hamann, C. Bone, sweet bone - osteoporotic fractures in diabetes mellitus / C. Hamann, S. Kirschner, K. Günther, L. Hofbauer // Nat Rev Endocrinol. - 2012. -Vol. 8. - P. 297-305.

116. Hamann, C. Sclerostin antibody treatment improves bone mass, bone strength, and bone defect regeneration in rats with type 2 diabetes mellitus / C. Hamann, M. Rauner, Y. Hohna et al. // J Bone Miner Res. - 2013. - Vol. 28. - P. 627-638.

117. Han, D. Matrix Metallopeptidase 2 Gene Polymorphism is Associated with Obesity in Korean Population / D. Han, S.Kim, S. Kang, B. Choe, K. Kim, J. Chung // Korean J Physiol Pharmacol. - 2008. - Vol. 12, N3. - P. 125-129.

118. Han, K. Non association of interleukin-1 receptor antagonist genotypes with bone mineral density, bone turnover status, and estrogen responsiveness in Korean postmenopausal women / K. Han, J. Choi, I. Moon, M. Jeong, C. Yim, H. Chung, H. Jang, H. Yoon, I. Han // Bone. - 2002. - Vol. 31, N5. - P. 612-615.

119. Hernández, J. Bone turnover markers in statin users: a population-based analysis from the Camargo Cohort Study / J. Hernández, J. Olmos, G. Romaña, J. Martinez, J. Castillo, I. Yezerska, C. Ramos, J. González-Macías // Maturitas. - 2013. -Vol. 75, N1. - P. 67-73.

120. Hernlund, E. Osteoporosis in the European Union: medical management, epidemiology and economic burden: a report prepared in collaboration with the International Osteoporosis Foundation (IOF) and the European Federation of Pharmaceutical Industry Associations (EFPIA) / E. Hernlund, A. Svedbom, M. Ivergárd, et al. // Archives of Osteoporosis. - 2013. - Vol. 8, N1-2. - P. 136.

121. Hind, K. Total and Visceral Adiposity Are Associated With Prevalent Vertebral Fracture in Women but Not Men at Age 62 Years: The Newcastle Thousand Families Study / K. Hind, M. Pearce, F. Birrell // J Bone Miner Res. - 2017. - Vol. 32, N5. - P. 1109-1115.

122. Ho-Pham, L. Association between lean mass, fat mass, and bone mineral density: a meta-analysis / L. Ho-Pham, U. Nguyen, T. Nguyen // J Clin Endocrinol Metab. - 2014. - Vol. 99, N1. - P. 30-38.

123. Hu, K. The roles of vascular endothelial growth factor in bone repair and regeneration / K. Hu, B. Olsen // Bone. - 2016. Vol. 91. - P. 30-38.

124. Hu, W. Serum osteocalcin levels are inversely associated with plasma glucose and body mass index in healthy Chinese women / W. Hu, Y. Ke, J. He, W. Fu, Y. Liu, D. Chen, Z. Zhang // Acta Pharmacol Sin. - 2014. - Vol. 35, N12. - P. 15211526.

125. Hygum, K. Diabetes mellitus, astate of low bone turnover - a systematic review and meta-analysis / K.Hygum, J. Starup-Linde, T. Harslof, P. Vestergaard, B. Langdahl // Eur J Endocrinol. - 2017. - Vol. 176, N3. - P. 137-157.

126. Imai, N. Mortality after hip fracture with vertebral compression fracture is poor / N. Imai, N. Endo, T. Hoshino, K. Suda, D. Miyasaka, T. Ito // J Bone Miner Metab. - 2016. - Vol. 34, N1. -P. 51-54.

127. Indhavivadhana, S. The relationship between bone mineral density and metabolic syndrome in peri- and post-menopausal Thai women / S. Indhavivadhana, P. Rattanasrithong // Arch Gynecol Obstet. - 2015. - Vol. 292, N5. - P. 1127-1133.

128. International Diabetes Federation. Diabetes atlas. 8-th edition 2017. -Available from: http: //www.idf. org/diabetesatlas.

129. Isakova, T. Change in estimated glomerular filtration rate and fracture risk in the Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) Trial / T. Isakova, T. Craven, J. Scialla, T. Nickolas, A. Schnall, J. Barzilay, A. Schwartz / Bone. - 2015. -Vol. 78. - P. 23-27.

130. Janowska, J. Interdependencies among Selected Pro-Inflammatory Markers of Endothelial Dysfunction, C-Peptide, Anti-Inflammatory Interleukin-10 and Glucose Metabolism Disturbance in Obese Women / J. Janowska, J. Chudek, M. Olszanecka-Glinianowicz, E. Semik-Grabarczyk, B. Zahorska-Markiewicz // Int J Med Sci. - 2016. - Vol. 13, N7. - P. 490-499.

131. Johansson, H. A meta-analysis of reference markers of bone turnover for prediction of fracture / H. Johansson, A. Oden, J. Kanis, E. McCloskey, H. Morris, C. Cooper, S. Vasikaran // Calcif Tissue Int. - 2014. - Vol. 94, N5. - P. 560-567.

132. Johnell, O. An estimate of the worldwide prevalence and disability associated with osteoporotic fractures / O. Johnell, J. Kanis // Osteoporos Int. - 2006. -Vol. 17. - P. 1726-1733.

133. Jonas, M. Interleukins 6 and 15 Levels Are Higher in Subcutaneous Adipose Tissue, but Obesity Is Associated with Their Increased Content in Visceral Fat Depots / M. Jonas, A. Kurylowicz, Z. Bartoszewicz, W. Lisik, M. Jonas, Z. Wierzbicki, A. Chmura, P. Pruszczyk, M. Puzianowska-Kuznicka // Int J Mol Sci. - 2015. - Vol. 16, N10. - P. 25817-25830.

134. Joshua, C. Recent advances in the treatment of hip fractres in the elderly / C. Joshua, C. Rozell, M. Hasenauer, D. Donegan, M. Neuman // F 1000 Res. - 2016. -Vol.11 - P.5.

135. Joshua, N. Determinants of Bone Strength and Quality in Diabetes Mellitus in Humans / N. Joshua, N. Farr, S.Khosla // J Bone. - 2016. - Vol. 82. - P. 28-34.

136. Karim, L. Effect of type 2 diabetes-related non-enzymatic glycation on bone biomechanical properties / L. Karim, M. Bouxsein // Bone. - 2016. - Vol. 82. - P. 21-27.

137. Katz, J. Genetic polymorphisms and other risk factors associated with bisphosphonate induced osteonecrosis of the jaw / J. Katz, Y. Gong, D. Salmasinia, W. Hou, B. Burkley, P. Ferreira, O. Casanova, T. Langaee, J. Moreb // Int J Oral Maxillofac Surg. - 2011. - Vol. 40, N6. - P. 605-611.

138. Kendler, D. The Official Positions of the International Society for Clinical Densitometry: Indications of Use and Reporting of DXA for Body Composition / D. Kendler, J. Borges, R. Fielding, A. Itabashi, D. Krueger, K. Mulligan, B. Camargos, B. Sabowitz, C. Wu, E. Yu, J. Shepherd // J Clin Densitom. - 2013. - Vol. 16, N4. - P. 496-507.

139. Kim, H. Association between polymorphisms in tumor necrosis factor (TNF) and TNF receptor genes and circulating TNF, soluble TNF receptor levels, and bone mineral density in postmenopausal Korean women / H. Kim, S. Chun, S. Ku, C. Suh, Y. Choi, J. Kim // Menopause. - 2009. - Vol. 16, N5. - P. 1014-1020.

140. Kim, J. Fat mass is negatively associated with bone mineral content in Koreans / J. Kim, H. Choi, M. Kim, C. Shin, N. Cho // Osteoporos Int. - 2012. - Vol. 23, N7. - P. 2009-2016.

141. Kim, J. Relations between interleukin-1, its receptor antagonist gene polymorphism, and bone mineral density in postmenopausal Korean women / J. Kim, K. Lim, S. Ku, S. Kim, Y. Choi, S. Moon // J Bone Miner Metab. - 2006. - Vol. 24, N1.

- P. 53-57.

142. Kim, J. Economic Burden of Osteoporotic Fracture of the Elderly in South Korea: A National Survey / J. Kim, E. Lee, S. Kim, T. Lee // Value Health Reg Issues. -2016. - Vol. 9. - P. 36-41.

143. Kim, S. Increased risk of hip fractures in Korean patients with type 2 diabetes: a 6-year nationwide population-based study // S. Kim, Y. Kim, J. Yoo, E. Choe, T. Kim, Y. Won // J Bone Miner Metab. - 2017. - Vol. 35, N6. - P. 623-629.

144. Kotrych, D. TNF-a and IL10 gene polymorphisms in women with postmenopausal osteoporosis / D. Kotrych, V. Dziedziejko, K. Safranow, T. Sroczynski, M. Staniszewska, Z. Juzyszyn, A. Pawlik // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. - 2016.

- Vol. 199. - P. 92-95.

145. Köttstorfer, J. Are OPG and RANKL involved in human fracture healing? / J. Köttstorfer, A. Thomas, M. Gregori, M. Kecht, G. Kaiser, S. Eipeldauer, K. Sarahrudi // J Orthop Res. - 2014. - Vol. 32, N12. - P. 1557-1561.

146. Kunutsor, S. Association of serum total osteocalcin with type 2 diabetes and intermediate metabolic phenotypes: systematic review and meta-analysis of observational evidence / S. Kunutsor, T. Apekey, J. Laukkanen // Eur J Epidemiol. -2015. - Vol. 30, N8. - P. 599-614.

147. La Croix, A. OPG and sRANKL serum levels and incident hip fracture in postmenopausal Caucasian women in the Women's Health Initiative Observational

Study / A. LaCroix, R. Jackson, A. Aragaki, C. Kooperberg, J. Cauley, Z. Chen, M. Leboff, D. Duggan, J. Wactawski-Wende // Bone. - 2013. - Vol. 56, N2. - P. 474-481.

148. Ladefoged, M. Increased expression of toll-like receptor 4 and inflammatory cytokines, interleukin-6 in particular, in islets from a mouse model of obesity and type 2 diabetes / M. Ladefoged, K. Buschard, A. Hansen // APMIS. - 2013.

- Vol. 121, N6. - P. 531-538.

149. Laurent, M. Lower bone turnover and relative bone deficits in men with metabolic syndrome: a matter of insulin sensitivity? The European Male Ageing Study / M. Laurent, M. Cook, E. Gielen, K. Ward, L. Antonio, J. Adams, B. Decallonne, G. Bartfai, F. Casanueva, G. Forti // Osteoporos Int. - 2016. - Vol. 27. - P. 3227-3237.

150. Le Blanc, E. Hip fracture and increased short-term but not long-term mortality in healthy older women / E. Le Blanc, T. Hillier, K. Pedula, et al. // Arch Intern Med. - 2011. - Vol. 171. - P. 1831-1837.

151. Lecka-Czernik, B. Energy Excess, Glucose Utilization, and Skeletal Remodeling: New Insights / B. Lecka-Czernik, C. Rosen // J Bone Miner Res. - 2015.

- Vol. 30, N8. - P. 1356-1361.

152. Lee, S. Association between osteocalcin and metabolic syndrome in postmenopausal women / S. Lee, H. Jo, M. Kim, J. Kim, Y. You // Arch Gynecol Obstet. - 2015. - Vol. 292, N3. - P. 673-681.

153. Lee, S. Incidence of second hip fractures and associated mortality in Taiwan: A nationwide population-based study of 95,484 patients during 2006-2010 / S. Lee, I. Chen, Y. Li, C. Fan Chiang, C. Chang, P. Hsieh // Acta Orthop Traumatol Turc.

- 2016. - Vol. 50, N4. - P. 437-442.

154. León-Pedroza, J. Low-grade systemic inflammation and the development of metabolic diseases: from the molecular evidence to the clinical practice / J. León-Pedroza, L. González-Tapia, E. del Olmo-Gil, D. Castellanos-Rodríguez, G. Escobedo, A. González-Chávez // Cir Cir. - 2015. - Vol. 83, N6. - P. 43-51.

155. Leslie, W. Estimated Lean Mass and Fat Mass Differentially Affect Femoral Bone Density and Strength Index But Are Not FRAX Independent Risk

Factors for Fracture / W. Leslie, E. Orwoll, C. Nielson et al. // Bone Miner Res. - 2014. -Vol. 29, N11. - P. 2511-2519.

156. Levinger, I. Glucose-loading reduces bone remodeling in women and osteoblast function in vitro / I. Levinger, E. Seeman, G. Jerums, et al. // Physiol Rep. -2016. - Vol. 4, N3. - e12700.

157. Lewiecki E. Report of the International Society for Clinical Densitometry 2007 Adult Position Development Conference and Official Positions / Lewiecki E.M. et al. // South Med J. - 2008. - Vol. 101. - P. 735-739.

158. Li, S. Excess mortality of 1 year in elderly hip fracture patients compared with the general population in Beijing, China / S. Li, T. Sun, Z. Liu // Arch Osteoporos. - 2016. - Vol. 11, N1. - P. 35.

159. Li, Z. Advanced glycation end products biphasically modulate bone resorption in osteoclast-like cells / Z. Li, C. Li, Y. Zhou, W. Chen, G. Luo, Z. Zhang, H. Wang, Y. Zhang, D. Xu, P. Sheng // Am J Physiol Endocrinol Metab. - 2016. - Vol. 310, N5. - P. 355-366.

160. Liang, Y. Low osteocalcin level is a risk factor for impaired glucose metabolism in a Chinese male population / Y. Liang, A. Tan, D. Liang, et al. // Diabetes Investig. - 2016. - Vol. 7, N4. - P. 522-528.

161. Lin, C. Associations of TNF-a and IL-6 polymorphisms with osteoporosis through joint effects and interactions with LEPR gene in Taiwan: Taichung Community Health Study for Elders (TCHS-E) / C. Lin, T. Li, C. Liu, C. Yang, C. Lin, J. Hsiao, N. Meng, W. Lin, L. Liao, C. Li, F. Wu // Mol Biol Rep. - 2016. - Vol. 43, N10. - P. 1179-1191.

162. Liu, D. TNF promoter polymorphisms associated with muscle phenotypes in humans / D. Liu, E. Metter, L. Ferrucci, S. Roth // J Appl Physiol (1985). - 2008. -Vol. 105, N3. - P. 859-867.

163. Liu, Z. Different concentrations of glucose regulate proliferation and osteogenic differentiation of osteoblasts via the PI3 kinase/Akt pathway / Z. Liu, H. Jiang, K. Dong, S. Liu, W. Zhou, J. Zhang, L. Meng, X. Rausch-Fan, X. Xu X // Implant Dentistry. - 2015. - Vol. 24. - P. 83-91.

164. Lloyd, J. Body mass index is positively associated with bone mineral density in US older adults / J. Lloyd, D. Alley, W. Hawkes, M. Hochberg, S. Waldstein, D. Orwig // Arch Osteoporos. - 2014. - Vol. 9. - P. 175.

165. Luo, Y. Relationship between serum osteocalcin level and carotid intima-media thickness in a metabolically healthy Chinese population / Y. Luo, X. Ma, Y. Hao, Q. Xiong, Y. Xu, X. Pan, Y. Bao, W. Jia // Cardiovasc Diabetol. - 2015. - Vol. 16, N14. - P. 82.

166. Ma, X. The Relationship between Serum Osteocalcin Concentration and Glucose and Lipid Metabolism in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus - The Role of Osteocalcin in Energy Metabolism / X. Ma, F. Chen, H. Hong, M. Dong, Q. Wang // Ann Nutr Metab. - 2015. - Vol.66, N2. - P. 110-116.

167. Mahajan, A. Obesity-dependent association of TNF-LTA locus with type 2 diabetes in North Indians / A. Mahajan, R. Tabassum, S. Chavali, O. Dwivedi, G. Chauhan, N. Tandon, D. Bharadwaj // Mol Med (Berl). - 2010. - Vol. 88, N5. - P. 515522.

168. Maintinguer Norde, M. Influence of IL1B, IL6 and IL10 gene variants and plasma fatty acid interaction on metabolic syndrome risk in a cross-sectional population-based study / M. Maintinguer Norde, E. Oki, A. Ferreira Carioca, N. Teixeira Damasceno, R. Fisberg, D. Lobo Marchioni, M. Rogero // Clin Nutr. - 2017. -Vol. 37, N2. - P. 659-666.

169. Martinez-Laguna, D. Incident type 2 diabetes and hip fracture risk: a population-based matched cohort study / D. Martinez-Laguna, C. Tebe, M. Javaid, X. Nogues, N. Arden, C. Cooper, A. Diez-Perez, D. Prieto-Alhambra // Osteoporos Int. -2015. - Vol. 26, N2. - P. 827-833.

170. Marwaha, R. Relationship of body fat and its distribution with bone mineral density in Indian population / R. Marwaha, M. Garg, N. Tandon, N. Mehan, A. Sastry, K. Bhadra // J Clin Densitom. - 2013. - Vol. 16, N3. - P. 353-359.

171. Medina-Gomez, C. BMD Loci Contribute to Ethnic and Developmental Differences in Skeletal Fragility across Populations: Assessment of Evolutionary

Selection Pressures / C. Medina-Gomez, A. Chesi, D. Heppe, et al. // Mol Biol Evol. -2015. -Vol. 32, N11. - P. 2961-2972.

172. Melton, L. Who has osteoporosis? A conflict between clinical and public health perspectives / L. Melton // J Bone Miner Res. - 2000. - Vol. 15. - P. 2309-2314.

173. Messina, C. Dual-energy X-ray absorptiometry body composition in patients with secondary osteoporosis. / C. Messina, C. Monaco, F. Ulivieri, F. Sardanelli, L. Sconfienza // Eur J Radiol. - 2016. - Vol. 85, N8. - P. 1493-1498.

174. Mirhafez, S. Cytokine and growth factor profiling in patients with the metabolic syndrome / S. Mirhafez, A. Pasdar, A. Avan, H. Esmaily, A. Moezzi, M. Mohebati, Z. Meshkat, H. Mehrad-Majd, S. Eslami, H. Rahimi, H. Ghazavi, G. Ferns, M. Ghayour-Mobarhan // Br J Nutr. - 2015. - Vol. 113, N12. - P. 1911-1919.

175. Moffett, S. Association of the G-174C variant in the interleukin-6 promoter region with bone loss and fracture risk in older women / S. Moffett, J. Zmuda, J. Cauley, K. Stone, M. Nevitt, K. Ensrud, T. Hillier, M. Hochberg, G. Joslyn, P. Morin, S. Cummings; SOF Research Group // Bone Miner Res. - 2004. - Vol. 19, N10. - P. 1612-1618.

176. Moffett, S. Tumor necrosis factor-alpha polymorphism, bone strength phenotypes, and the risk of fracture in older women / S. Moffett, J. Zmuda, J. Oakley, T. Beck, J. Cauley, K. Stone, L. Lui, K. Ensrud, T. Hillier, M. Hochberg, P. Morin, G. Peltz, D. Greene, S. Cummings // J Clin Endocrinol Metab. - 2005. - Vol. 90, N6. - P. 3491-3497.

177. Moseley, K. Lean mass and fat mass predict bone mineral density in middle-aged individuals with noninsulin-requiring type 2 diabetes mellitus / K. Moseley, D. Dobrosielski, K. Stewart, S. De Beur, D. Sellmeyer // Clin Endocrinol (Oxf). - 2011. - Vol. 74, N5. - P. 565-571.

178. Movahed, A. Reduced serum osteocalcin concentrations are associated with type 2 diabetes mellitus and the metabolic syndrome components in postmenopausal women: the crosstalk between bone and energy metabolism / A. Movahed, B. Larijani, I. Nabipour, et al. // Bone Miner Metab. - 2012. -Vol. 30, N6. -P. 683-691.

179. Mullin, B. Bone structural effects of variation in the TNFRSF1B gene encoding the tumor necrosis factor receptor 2 / B. Mullin, R. Prince, I. Dick, F. Islam, D. Hart, T. Spector, A. Devine, F. Dudbridge, S. Wilson // Osteoporos Int. - 2008. -Vol. 19, N7. - P. 961-968.

180. Nakamura, S. Impact of variants in the VEGF gene on progression of proliferative diabetic retinopathy / S. Nakamura, N. Iwasaki, H. Funatsu, S. Kitano, Y. Iwamoto // Arch Clin Exp Ophthalmol. - 2009. - Vol. 247, N1. - P. 21-26.

181. Nascimento, H. Adipokine Gene Single-Nucleotide Polymorphisms in Portuguese Obese Adolescents: Associations with Plasma Concentrations of Adiponectin, Resistin, IL-6, IL-1ß, and TNF-a / H. Nascimento, E. Vieira, S. Coimbra, C. Catarino, E. Costa, E. Bronze-da-Rocha, P. Rocha-Pereira, M. Carvalho, H. Ferreira Mansilha, C. Rego, R. Dos Santos, A. Santos-Silva // Child Obes. - 2016. - Vol. 12, N4. - P. 300-313.

182. Nielson, C. Obesity and fracture in men and women: an epidemiologic perspective / C. Nielson, P. Srikanth, E. Orwoll // J Bone Miner Res. - 2012. - Vol. 27, N1. - P. 11-10.

183. Nilsson, A. Type 2 Diabetes Mellitus Is Associated With Better Bone Microarchitecture But Lower Bone Material Strength and Poorer Physical Function in Elderly Women: A Population-Based Study / A. Nilsson, D. Sundh, L. Johansson, M. Nilsson, D. Mellström, R. Rudäng, M. Zoulakis, M. Wallander, A. Darelid, M. Lorentzon // J Bone Miner Res. - 2017. - Vol. 32, N5. - P. 1062-1071.

184. Niu, Y. Association of osteoprotegerin with impaired glucose regulation and microalbuminuria: the REACTION study / Y. Niu, Z. Yang, X. Li, W. Zhang, S. Lu, H. Zhang, X. Chen, L. Zhu, Y. Xing, G. Ning, L. Qin, Q. Su // Endocr Disord. -2015. - Vol. 1, N15. - P. 75.

185. Nordström, A. Interleukin-6 promoter polymorphism is associated with bone quality assessed by calcaneus ultrasound and previous fractures in a cohort of 75-year-old women / A. Nordström, P. Gerdhem, H. Brändström, F. Stiger, U. Lerner, M. Lorentzon, K. Obrant, P. Nordström, K. Akesson // Osteoporos Int. - 2004. - Vol. 15, N10. - P. 820-826.

186. Oei, L. Diabetes, diabetic complications, and fracture risk / L. Oei, F. Rivadeneira, M. Zillikens, E. Oei // Curr Osteoporos Rep. - 2015. Vol. 13, N2. - P. 106-115.

187. Oei, L. High Bone Mineral Density and Fracture Risk in Type 2 Diabetes as Skeletal Complications of Inadequate Glucose Control: The Rotterdam Study / L.Oei, M. Zillikens et al. // Diabetes Care. - 2013. - Vol. 36, N6. - P. 1619-1628.

188. Okamoto, K. Association of functional gene polymorphisms of matrix metalloproteinase MMP-1, MMP-3 and MMP-9 with the progression of chronic liver disease / K. Okamoto, K. Mimura, Y. Murawak, I. Yuasa // J Gastr Hepatol. - 2005. -Vol. 20, N7. - P. 1102-1108.

189. Omsland, T. Mortality following the first hip fracture in Norwegian women and men (1999-2008). A NOREPOS study / T. Omsland, N. Emaus, G. Tell, J. Magnus, L. Ahmed, K. Holvik, J. Center, S. Forsmo, C. Gjesdal, B. Schei, P. Vestergaard, J. Eisman, J. Falch, A. Tverdal, A. S0gaard, H. Meyer // Bone. - 2014. -Vol. 63. - P. 81-86.

190. Osima, M. Women with type 2 diabetes mellitus have lower cortical porosity of the proximal femorals haft using low-resolution CT than non diabetic women, and increasing glucose is associated with reduced cortical porosity / M. Osima, R. Kral, T. Borgen, I. H0gest0l, R. Joakimsen, E. Eriksen, A. Bj0rnerem // Bone. -2017. - Vol. 1, N97. - P. 252-260.

191. Ottobelli Chielle, E. Adipocytokines, inflammatory and oxidative stress markers of clinical relevance altered in young overweight/obese subjects / E. Ottobelli Chielle, W. de Souza, T. da Silva, R. Moresco, M. Moretto // Clin Biochem. - 2016. -Vol. 49, N7. - P. 548-553.

192. Pagnotti, G. Exercise Regulation of Marrow Adipose Tissue / G. Pagnotti, M. Styner // Endocrinol Nutr. - 2016. - Vol. 63, N9. - P. 495-501.

193. Palermo, A. Pathophysiology of Bone Fragility in Patients with Diabetes / A. Palermo, L. D'Onofrio, R. Buzzetti, S. Manfrini, N. Napoli // Calcif Tissue Int. -2017. - Vol. 100, N2. - P. 122-132.

194. Paiva, K. Matrix Metalloproteinases in Bone Resorption, Remodeling, and Repair / K. Paiva, J. Granjeiro // Prog Mol Biol Transl Sci. - 2017. - Vol. 148. - P. 203303.

195. Park, B. Association of interleukin 10 haplotype with low bone mineral density in Korean postmenopausal women / B. Park, I. Han, H. Lee, L. Kim, S. Kim, J. Shin, S. Kim, H. Shin // Biochem Mol Biol.- 2004. - Vol. 37, N6. - P. 691-699.

196. Paula, F. Effect of metabolic control on parathyroid hormone secretion in diabetic patients / F. Paula, C. Lanna, T. Shuhama, M. Foss // Braz J Med Biol Res. -2001. - Vol. 34, N9. - P. 1139-1145.

197. Pereira, D. TNF-a, IL6, and IL10 polymorphisms and the effect of physical exercise on inflammatory parameters and physical performance in elderly women / D. Pereira, E. Mateo, B. de Queiroz, A. Assumpfäo, A. Miranda, D. Felício, N. Rocha, D. da Cruz dos Anjos, D. Pereira, A. Teixeira, L. Máximo // Age (Dordr). -2013. - Vol. 35, N6. - P. 2455-2463.

198. Picke, A. Bone defect regeneration and cortical bone parameters of type 2 diabetic rats are improved by insulin therapy / A. Picke, I. Gordaliza Alaguero, G. Campbell, C. Glüer, J. Salbach-Hirsch, M. Rauner, L. Hofbauer, C. Hofbauer // Bone. -2016. - Vol. 82. - P. 108-115.

199. Pietschmann, P. Immunology of Osteoporosis: A Mini-Review / P. Pietschmann, D. Mechtcheriakova, A. Meshcheryakova, et al. // Gerontology. 2016. -Vol. 62, N.2. - P. 128-137.

200. Pirola, L. Role of pro- and anti-inflammatory phenomena in the physiopathology of type 2 diabetes and obesity / L. Pirola, J. Ferraz // World J Biol Chem. - 2017. - Vol. 8, N2. - P. 120-128.

201. Pisani, P. Major osteoporotic fragility fractures: Risk factor updates and societal impact / P. Pisani, M. Renna, F. Conversano, E. Casciaro, M. Di Paola, E. Quarta, M. Muratore, S. Casciaro // World J Orthop. - 2016. - Vol. 7, N3. - P. 171181.

202. phgkb.cdc.gov [Internet]. Public Health Genomics Knowledge Base (v2.1). [updated 2018 Feb 23; cited 2018 Feb 25]. Available from:

https://phgkb.cdc.gov/PHGKB/phenoPedia.action?firstQuery=Osteoporosis,

Postmenopausal&cuiID=C0029458&typeSubmit=GO&check=y&which=2&pubOrderT

ype=pubD.

203. Pop, L. Moderate weight loss in obese and overweight men preserves bone quality / L. Pop, D. Sukumar, K. Tomaino, Y. Schlussel, S. Schneider, C. Gordon, X. Wang, S. Shapses // Am J ClinNutr. - 2015. - Vol. 101, N3. - P. 659-667.

204. Poudyal, H. Osteoporosis and its association with non-gonadal hormones involved in hypertension, adiposity and hyperglycaemia / H. Poudyal, L. Brown //Curr Drug Targets. - 2013. - Vol. 14, N14. - P. 1694-1706.

205. Puar, T. Association between glycemic control and hip fracture / T. Puar, J. Khoo, L. Cho, Y. Xu, Y. Chen, A. Chuo, C. Poh // J Am Geriatr Soc. - 2012. - Vol. 60, N8. - P. 1493-1497.

206. Rana, S. A relationship between vitamin D, parathyroid hormone, calcium levels and lactose intolerance in type 2 diabetic patients and healthy subjects / S. Rana, R. Morya, A. Malik, S. Bhadada, N. Sachdeva, G. Sharma // Clin Chim Acta. - 2016. -Vol. 1, N462. - P. 174-177.

207. Raska, I. Body composition is associated with bone and glucose metabolism in postmenopausal women with type 2 diabetes mellitus / I. Raska Jr, M. Raskova, V. Zikan, J. Skrha // Physiol Res. - 2016. - Vol. 66, N1. - P. 99-111.

208. Rasul, S. Diabetic polyneuropathy relates to bone metabolism and markers of bone turnover in elderly patients with type 2 diabetes: greater effects in male patients / S. Rasul, A. Ilhan, L. Wagner, A. Luger, A. Kautzky-Willer // Gend Med. - 2012. -Vol. 9, N3. - P. 187-196.

209. Rathmann, W. Fracture risk in patients with newly diagnosed type 2 diabetes: a retrospective database analysis in primary care / W. Rathmann, K. Kostev // Diabetes Complications. - 2015. - Vol. 29, N6. - P. 766-770.

210. Rauner, M. Cathepsin S controls adipocytic and osteoblastic differentiation, bone turnover, and bone microarchitecture / M. Rauner, U. Foger-Samwald, M. Kurz, C. Brunner-Kubath, D. Schamall, A. Kapfenberger, P. Varga, S.

Kudlacek, A. Wutzl, H. Höger, P. Zysset, G. Shi, L. Hofbauer, W. Sipos, P. Pietschmann // Bone. - 2014. - Vol. 64. - P. 281-287.

211. Rodrigues, A. Low osteocalcin/collagen type I bone gene expression ratio is associated with hip fragility fractures / A. Rodrigues, J. Caetano-Lopes, A. Vale, B. Vidal, A. Lopes, I. Aleixo, J. Polido-Pereira, A. Sepriano, I. Perpetuo, J. Monteiro, M. Vaz, J. Fonseca, H. Canhao // Bone. - 2012. - Vol. 51, N6. - P. 981-989.

212. Rozental, D. 25-Hydroxyvitamin-D and Bone Turnover Marker Levels in Patients with Distal Radial Fracture / D. Rozental, L. Herder, K. Walley, D. Zurakowski, K. Coyle, M. Bouxsein, J. Wolf // J Bone Joint Surg Am. - 2015. - Vol. 97, N20. - P. 1685-1693.

213. Ryg, J. Hip fracture patients at risk of second hip fracture: a nationwide population-based cohort study of 169,145 cases during 1977-2001 / J. Ryg, L. Rejnmark, S. Overgaard, K. Brixen, P. Vestergaard // J Bone Miner Res. - 2009. - Vol. 24. - P. 1299-1307.

214. Saito, M. Diabetes, collagen, and bone quality / M. Saito, Y. Kida, S. Kato, K. Marumo // Curr Osteoporos. - 2014. - Vol. 12, N2. - P. 181-188.

215. Scaglione, M. The second hip fracture in osteoporotic patients: not only an orthopaedic matter / M. Scaglione, L. Fabbri, F. Di Rollo, M. Bianchi, D. Dell'omo, G. Guido // Clin Cases Miner Bone Metab. - 2013. - Vol. 10. - P. 124-128.

216. Schwartz, A. Association of BMD and FRAX score with risk of fracture in older adults with type 2 diabetes / A. Schwartz, E. Vittinghoff, D. Bauer, T. Hillier, E. Strotmeyer, K. Ensrud, M. Donaldson, J. Cauley, T. Harris, A. Koster, C. Womack, L. Palermo, D. Black // JAMA. - 2011. - Vol. 305. - P. 2184-2192.

217. Schwartz, A. Intensive glycemic control is not associated with fractures or falls in the ACCORD randomized trial / A. Schwartz, K. Margolis, D. Sellmeyer, E. Vittinghoff, W. Ambrosius, D. Bonds, R. Josse, A. Schnall, D. Simmons, T. Hue, L. Palermo, B. Hamilton, J. Green, H. Atkinson, P. O'Connor, R. Force, D. Bauer // Diabetes Care. - 2012. - Vol. 35, N7. - P. 1525-1531.

218. Scott, D. Associations of Sarcopenic Obesity and Dynapenic Obesity with Bone Mineral Density and Incident Fractures Over 5-10 Years in Community-

Dwelling Older Adults / D. Scott, S. Chandrasekara, L. Laslett, F. Cicuttini, P. Ebeling, G. Jones // Calcif Tissue Int. - 2016. - Vol. 99, N1. - P. 30-42.

219. Seibel, M. Biochemical Markers of Bone Turnover Part I: Biochemistry and Variability / M. Seibel // Clin Biochem Rev. - 2005. - Vol. 26, N4. - P. 97-122.

220. Shanbhogue, V. Association Between Insulin Resistance and Bone Structure in Nondiabetic Postmenopausal Women / V. Shanbhogue, J. Finkelstein, M. Bouxsein, E. Yu // J Clin Endocrinol Metab. - 2016. - Vol. 101, N8. - P. 3114-3122.

221. Shanbhogue, V. Compromised cortical bone compartment in type 2 diabetes mellitus patients with microvascular disease / V. Shanbhogue, S. Hansen, M. Frost, N. Jorgensen, A. Hermann, J. Henriksen, K. Brixen // Eur J Endocrinol. - 2016. -Vol. 174, N2. - P. 115-124.

222. Shanbhogue, V. Type 2 diabetes and the skeleton: new insights into sweet bones / V. Shanbhogue, D. Mitchell, C. Rosen, M. Bouxsein // Lancet Diabetes Endocrinol. - 2016. - Vol. 4. - P. 159-173.

223. Shetty, S. Bone turnover markers: Emerging tool in the management of osteoporosis / S. Shetty, N. Kapoor, J. Bondu, N. Thomas, T. Paul // Indian J Endocrinol Metab. - 2016. - Vol. 20, N6. - P. 846-852.

224. Sobolev, B. Risk of second hip fracture persists for years after initial trauma / B. Sobolev, K. Sheehan, L. Kuramoto, P. Guy // Bone. - 2015. - Vol. 75. - P. 72-76.

225. Sornay- Rendu, E. In obese postmenopausal women, bone microarchitecture and strength are not commensurate to greater body weight: the Os des Femmes de Lyon (OFELY) study / E. Sornay-Rendu, S. Boutroy, N. Vilayphiou, B. Claustrat, R. Chapurlat // J Bone Miner Res. - 2013. - Vol. 28, N7. - P. 1679-1687.

226. Srikanthan, P. Insulin resistance and bone strength: findings from the study of midlife in the United States / P. Srikanthan, C. Crandall, D. Miller-Martinez, T. Seeman, G. Greendale, N. Binkley, A. Karlamangla // J Bone Miner Res. - 2014. - Vol. 29, N4. - P. 796-803.

227. Srikanthan, K. Systematic Review of Metabolic Syndrome Biomarkers: A Panel for Early Detection, Management, and Risk Stratification in the West Virginian

Population / K. Srikanthan, A. Feyh, H. Visweshwar, J. Shapiro, K. Sodhi // Int J Med Sci. - 2016. - Vol. 13, N1. - P. 25-38.

228. Starup-Linde, J. Biochemical markers of bone turnover in diabetes patients—a meta-analysis, and a methodological study on the effects of glucose on bone markers / J. Starup-Linde, S. Eriksen, S. Lykkeboe, et al. // Osteoporos Int. -2014. - Vol. 25, N6. - P. 1697-1708.

229. Starup-Linde, J. Differences in biochemical bone markers by diabetes type and the impact of glucose / J. Starup-Linde, S. Lykkeboe, S. Gregersen, et al. // Bone. -2016. - Vol. 83. - P. 149-155.

230. Starup-Linde, J. Epidemiology of Fractures in Diabetes / J. Starup-Linde, M. Frost, P. Vestergaard, D. Abrahamsen // J. Calcif Tissue Int. - 2017 - Vol. 100, N2. - P. 109-121.

231. Stechschulte, L. Post-translational Modifications Regulate Bone Formation and Bone Resorption / L. Stechschulte, P. Czernik, Z. Rotter, F. Tausif, C. Corzo, D. Marciano, A. Asteian, J. Zheng, J. Bruning, T. Kamenecka, C. Rosen, P. Griffin, B. Lecka-Czernik // E Bio Medicine. - 2016. - Vol. 10 - P. 174-184.

232. Ström, O. Osteoporosis: burden, health care provision and opportunities in the EU: a report prepared in collaboration with the International Osteoporosis Foundation (IOF) and the European Federation of Pharmaceutical Industry Associations (EFPIA) / O. Ström, F. Borgström, J. Kanis, J. Compston, C. Cooper, E. McCloskey, B. Jönsson // Arch Osteoporos. - 2011. - Vol. 6. - P. 59-155.

233. Suzuki, K. Osteoclastic function is accelerated in male patients with type 2 diabetes mellitus: the preventive role of osteoclastogenesis inhibitory factor/osteoprotegerin (OCIF/OPG) on the decreaseof bone mineral density / K. Suzuki, T. Kurose, M. Takizawa, M. Maruyama, K. Ushikawa, M. Kikuyama, C. Sugimoto, Y. Seino, S. Nagamatsu, H. Ishida // Diabetes Res Clin Pract. - 2005. - Vol. 68, N2. - P. 117-125.

234. Takahashi, M. The association of degeneration of the intervertebral disc with 5a/6a polymorphism in the promoter of the human matrix metalloproteinase-3

gene / M. Takahashi, H. Haro, Y. Wakabayashi, et al. // J Bone Joint Surg.- 2001.-.Vol. 83.-P. 491-495.

235. Tanaka, S. Overweight/obesity and underweight are both risk factors for osteoporotic fractures at different sites in Japanese postmenopausal women / S. Tanaka, T. Kuroda, M. Saito, M. Shiraki // Osteoporos Int. - 2012. - Vol. 24, N1. - P. 69-76.

236. Tasker, P. Association between TNFRSF1B polymorphisms and bone mineral density, bone loss and fracture / P. Tasker, O. Albagha, C. Masson, D. Reid, S. Ralston // Osteoporos Int. - 2004. - Vol. 15, N11. - P. 903-908.

237. Terzi, R. Relationships among the metabolic syndrome, bone mineral density, bone turnover markers, and hyperglycemia / R. Terzi, S. Dindar, H. Terzi, Ö. Demirta§ // Metab Syndr Relat Disord. - 2015. - Vol. 13, N2. - P. 78-83.

238. Thaler, H. Parameters of bone health and fracture risk in older female fall victims: what do they tell us? / H. Thaler, C. Oudshoorn, K. Hartholt, T. van der Cammen // Gerontol Geriatr. - 2015. - Vol. 48, N6. - P. 539-542.

239. Toti, P. Gene clustering analysis in human osteoporosis disease and modifications of the jawbone / P. Toti, C. Sbordone, R. Martuscelli, et al. // Arch Oral Biol. - 2013. - Vol. 58, N8. - P. 912-929.

240. Tranah, G. Genetic variation in candidate osteoporosis genes, bone mineral density, and fracture risk: the study of osteoporotic fractures / G. Tranah, B. Taylor, L. Lui, J. Zmuda, J. Cauley, K. Ensrud, T. Hillier, M. Hochberg, J. Li, B. Rhees, H. Erlich, M. Sternlicht, G. Peltz, S. Cummings // Calcif Tissue Int. - 2008. - Vol. 83, N3. - P. 155-166.

241. Tural, S. Association between osteoporosis and polymorphisms of the IL-10 and TGF-beta genes in Turkish postmenopausal women / S.Tural, G. Alayli, N. Kara, B. Tander, A. Bilgici, O. Kuru // Hum Immunol. - 2013. - Vol. 74, N9. - P. 1179-1183.

242. Umapathy, D. Increased levels of circulating (TNF-a) is associated with (-308G/A) promoter polymorphism of TNF-a gene in Diabetic Nephropathy / D. Umapathy, E. Krishnamoorthy, V. Mariappanadar, V. Viswanathan, K. Ramkumar // Int J Biol Macromol. - 2017. - Vol. 107. - P. 2113-2121.

243. Vaxillaire, M. Impact of common type 2 diabetes risk polymorphisms in the DESIR prospective study / M. Vaxillaire, J. Veslot, C. Dina, C. Proenfa, S. Cauchi, G. Charpentier, J. Tichet, F. Fumeron, M. Marre, D. Meyre, B. Balkau, P. Froguel // Diabetes. - 2008. - Vol. 57, N1. - P. 244-254.

244. Von Friesendorff, M. Hip fracture, mortality risk, and cause of death over two decades // M. von Friesendorff, F. McGuigan, A. Wizert, C. Rogmark, A. Holmberg, A. Woolf, K. Akesson // Osteoporos Int. - 2016. - Vol. 27, N10. - P. 29452953.

245. Wallner, C. Application of VEGFA and FGF-9 enhances angiogenesis, osteogenesis and bone remodeling in type 2 diabetic long bone regeneration / C. Wallner, J. Schira, J. Wagner, M. Schulte, S. Fischer, T. Hirsch, W. Richter, S. Abraham, U. Kneser, M. Lehnhardt, B. Behr // PLoS One. - 2015. Vol. 10, N3: e0118823.

246. Wang, T. Pro-Inflammation Cytokines: New Potential Therapeutic Targets for Obesity-Related Bone Disorders / T. Wang, C. He, X. Yu // Curr Drug Targets. - 2017. - Vol. 18, N14. - P. 1664-1675.

247. Wang, X. The role of the serum RANKL/OPG ratio in the healing of intertrochanteric fractures in elderly patients / X. Wang, Y. Zhang, Z. Yu, J. Zhou // Mol Med Rep. - 2013. - Vol. 7, N4. -P. 1169-1172.

248. West, S. Osteoprotegerin and fractures in men and women with chronic kidney disease / S. West, C. Lok, S. Jamal // J Bone Miner Metab. - 2014. - Vol. 32, N4. - P. 428-433.

249. Wieser, V. Inflammation, cytokines and insulin resistance: a clinical perspective / V. Wieser, A. Moschen, H. Tilg // Arch Immunol Ther Exp (Warsz). -2013. - Vol. 61, N2. - P. 119-125.

250. Wongdee, K. Update on type 2 diabetes-related osteoporosis / K. Wongdee, N. Charoenphandhu // World J Diabetes. - 2015. - Vol. 6, N5. - P. 673-678.

251. Wongdee, K. Derangement of calcium metabolism in diabetes mellitus: negative outcome from the synergy between impaired bone turnover and intestinal

calcium absorption. / K.WongdeeK, N. Krishnamra, N. Charoenphandhu // J Physiol Sci. - 2017. - Vol. 67, N1. - P. 71-81.

252. World Medical Assotiation Declaration of Helsinki. Ethical principles for medical research involving human subjects / DoH. - 2008. - P. 1-5.

253. Xia, J. The relationship between insulin resistance and osteoporosis in elderly male type 2 diabetes mellitus and diabetic nephropathy / J. Xia, Y. Zhong, G. Huang, Y. Chen, H. Shi, Z. Zhang // Ann Endocrinol (Paris). - 2012. - Vol. 73, N6. - P. 546-551.

254. Xiang, G. Association between plasma osteoprotegerin concentrations and urinary albumin excretion in Type 2 diabetes / G. Xiang, J. Pu, L. Zhao, H. Sun, J. Hou, L. Yue // Diabet Med. - 2009. - Vol. 26, N4. - P. 397-403.

255. Xiang, S. Effect of Intravenous Glucose Tolerance Test on Bone Turnover Markers in Adults with Normal Glucose Tolerance / S. Xiang, J. Wan, X. Jiang, Y. Zhu, J. Ma, F. Hua // Med Sci Monit. - 2016. - Vol. 22, N22. - P. 2602-2607.

256. Xie, X. Association between the vascular endothelial growth factor single nucleotide polymorphisms and diabetic retinopathy risk: A meta-analysis / X. Xie, Y. Yang, J. Jiang, Y. Lu // J Diabetes. - 2017. - Vol. 9, N8. - P. 738-753.

257. Xu, F. Inhibitory effects of high glucose/insulin environment on osteoclast formation and resorption in vitro / F. Xu, Y. Ye, Y. Dong, F. Guo, A. Chen, S. Huang // J Huazhong Univ Sci Technolog Med Sci. - 2013. - Vol. 33, N2. - P. 244-249.

258. Yamamoto, M. Decreased PTH levels accompanied by low bone formation are associated with vertebral fractures in postmenopausal women with type 2 diabetes // M. Yamamoto, T. Yamaguchi, K. Nawata, M. Yamauchi, T. Sugimoto // J Clin Endocrinol Metab. - 2012. - Vol. 97, N4. - P. 1277-1284.

259. Zanatta, L. Osteocalcin, energy and glucose metabolism / L. Zanatta, C. Boguszewski, V. Borba, C. Kulak // Arq Bras Endocrinol Metabol. - 2014. - Vol. 58, N5. - P. 444-451.

260. Zhao, Y. Assotiation between hypoglycemia and fall - related fractures and health care in older veterans with type 2 diabetes / Y. Zhao, S. Kachroo, H.

Kawabata , S. Colilla, J. Mukherjee, V. Fonseca, U. Iloeje, L. Shi // Endocr Pract. -2016. - Vol. 22, N2. - P. 196-204.

261. Zhang, M. Relevance of parathyroid hormone (PTH), vitamin 25(OH)D3, calcitonin (CT), bone metabolic markers, and bone mass density (BMD) in 860 female cases / M. Zhang, Y. Li, Q. Ma, et al. // Clin Exp Obstet Gynecol. -2015. - Vol. 42, N2.

- P. 129-132.

262. Zhu, K. Discordance between fat mass index and body mass index is associated with reduced bone mineral density in women but not in men: the Busselton Healthy Ageing Study // K. Zhu, M. Hunter, A. James, E. Lim, B. Cooke, J. Walsh // Osteoporos Int. - 2017. - Vol. 28, N1. - P. 259-268.

263. Ziqing, L. Advanced glycation end products biphasically modulate bone resorption in osteoclast-like cells / L. Ziqing, C. Li, Y. Zhou, W. Chen, G. Luo, Z. Zhang, H. Wang, Y. Zhang, D. Xu, P. Sheng // Am J Physiol Endocrinol Metab. - 2016.

- Vol. 310, N 5. - P. 355-366.

264. Zupan, J. Osteoimmunology and the influence of pro-inflammatory cytokines on osteoclasts / J. Zupan, M. Jeras, J. Marc // Biochem Med. - 2013. - Vol. 23, N1. - P. 43-63.