Клиническая оценка антигенов гистосовместимости в изучении условий хронизации Лайм-боррелиоза тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.10, кандидат медицинских наук Быстрых, Наталия Юрьевна

• Быстрых, Наталия Юрьевна
• кандидат медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Быстрых, Наталия Юрьевна

Список сокращений .Л.

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1. Клинические проявления Лайм-боррелиоза.

1.2. Иммуногенетические особенности хронического Лайм-боррелиоза.

Глава 2. Материалы и методы исследования.

2.1. Характеристика обследованных больных.

2.2. Лабораторные и инструментальные методы исследования

2.3. Методы иммуногенетического исследования.

2.4. Статистическая обработка полученных результатов.

Глава 3. Клинико-лабораторная характеристика хронического Лаймборрелиоза.

3.1. Клинические проявления раннего периода у больных хроническим Лайм-боррелиозом.

3.2. Особенности течения хронического Лайм-боррелиоза.

3.3. Лечение больных хроническим Лайм-боррелиозом.

Глава 4. Иммуногенетическая характеристика пациентов с хроническими формами Лайм-боррелиоза.

4.1. Антигены гистосовместимости у больных хроническим Лайм-боррелиозом.

4.2. Клинико-иммуногенетические особенности хронического Лайм-боррелиоза.

4.3. Эффективность этиотропной терапии хронического Лайм-боррелиоза в зависимости от распределения НЬА-антигенов.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клиническая оценка антигенов гистосовместимости в изучении условий хронизации Лайм-боррелиоза»

Лайм-боррелиоз - природно-очаговое заболевание, вызываемое спирохетами рода Borrelia, клинически протекает с преимущественным поражением кожи, нервной системы, опорно-двигательного аппарата, сердца и характеризуется склонностью к хроническому течению (Ю.В. Лобзин, 2000).

Заболевание регистрируется в лесной и лесостепной зонах России, на обширной территории Евразии. Кировская область является активным природным очагом данной инфекции. Заболеваемость Лайм-боррелиозом на территории Кировской области ежегодно превышает среднероссийские показатели в 5-7 раз.

Лайм-боррелиоз в России регистрируется в течение 15 лет. Проведена большая работа по изучению эпидемиологии, клиники, диагностики, лечения и профилактики острого и хронического боррелиоза (Н.Н. Воробьева, 1998; Ю.В. Лобзин, 2000; Л.П. Ананьева 2002; Э.И. Коринберг, 2002). Однако выявляемость хронического Лайм-боррелиоза, остается; низкой; вследствие полиморфизма клинической картины заболевания. Нередко патологические изменения- со временем приобретают более стойкий характер, что приводит к снижению качества жизни; Возможна утрата трудоспособности;

Выявлению причин, способствующих развитию хронического течения инфекции, в настоящее время уделяется много внимания (С.С. Козлов, 1999; В.А. Хабудаев, 2001; Л.П. Ананьева, 2002; AC. Steer, 1995; L.H. Sigal, 2000). Одним из факторов риска развития заболевания является генетическая предрасположенность. Важное значение приобретает изучение НЬА-антигенов, характерных для того или другого заболевания, в совокупности с клиническими, лабораторными и инструментальными критериями; (А.Л. Бондаренко, 1999; Т.И. Муравина, 2001); Существуют единичные публикации, посвященные иммуногенетическим исследованиям при хроническом течении Лайм-боррелиоза (А.С. Steer et al., 1990; Т.И. Муравина, 2001).

Таким образом, детальное изучение анамнеза заболевания, клиниколабораторных и инструментальных изменений при хроническом Лайм-боррелиозе даст возможность улучшить диагностику данной инфекции. Изучение антигенного состава крови в зависимости от клинических форм позволит сформировать группу риска по развитию хронического течения на ранних этапах инфекционного процесса, улучшить диагностику болезни, разработать показания к назначению этиотропной терапии в раннем и позднем периоде заболевания.

Цель исследования

Изучить клинические проявления позднего периода болезни Лайма и определить значение иммуногенетических факторов в развитии различных клинических вариантов хронического боррелиоза.

Задачи исследования

1. Изучить клиническую картину позднего периода Лайм-боррелиоза.

2. Установить анамнез заболевания у пациентов хроническим Лайм-боррелиозом.

3. Определить роль иммуногенетического фона организма в развитии прогредиентных форм Лайм-боррелиоза.

4. Выявить взаимосвязь антигенов гистосовместимости с выраженностью клинических проявлений и функциональных нарушений нервной, сердечнососудистой систем и опорно-двигательного аппарата на поздних стадиях клещевого боррелиоза.

5. Оценить эффективность антибиотикотерапии у больных хроническим Лайм-боррелиозом в зависимости от динамики титров противоборрелиозных антител и особенностей HLA-фенотипа.

Научная новизна

В результате выполненного исследования впервые проведено комплексное клинико-лабораторное и инструментальное исследование хронического Лайм-боррелиоза с учетом оценки антигенов гистосовместимости. Изучен анамнез заболевания у пациентов хроническим Лайм-боррелиозом. Установлены особенности и частота вовлечения в патологический процесс при хроническом Лайм-боррелиозе различных систем и органов.

Впервые в работе изучен вклад HLA-системы в формирование хронического Лайм-боррелиоза.

Выявлена взаимосвязь антигенов гистосовместимости с различными клиническими формами заболевания и функциональными параметрами у пациентов хроническим Лайм-боррелиозом.

Разработаны критерии ранней диагностики и прогнозирования различных вариантов течения хронического боррелиоза на основании определения антигенов гистосовместимости.

Произведена оценка эффективности этиотропного лечения хронического Лайм-боррелиоза в зависимости от динамики титров противоборрелиозных антител и HLA-фенотипа.

Практическая значимость

Результаты работы позволили:

1. уточнить клинико-анамнестические и функциональные особенности хронического Лайм-боррелиоза, что способствует своевременной диагностике и профилактике прогрессирования инфекционного процесса;

2. установить характер поражения нервной системы, сердца и суставов при хроническом Лайм-боррелиозе, что необходимо для раннего выявления данных больных и назначения им своевременной и адекватной антибактериальной и патогенетической терапии;

3. выявить особенности распределения HLA-антигенов у больных хроническим Лайм-боррелиозом, что в комплексе с клиническими и инструментальными данными позволяет прогнозировать неблагоприятные исходы и характер течения заболевания;

4. на основании иммуногенетических маркеров различных клинических вариантов хронического Лайм-боррелиоза разработать рекомендации по формированию групп риска по развитию хронического течения болезни на ранних этапах инфекционного процесса;

5. оценить эффективность антибиотикотерапии у больных хроническим Лайм-боррелиозом в зависимости от особенностей HLA-фенотипа для выбора тактики лечения пациентов в каждом конкретном случае.

Принципы обследования и лечения, больных Лайм-боррелиозом внедрены в практическую деятельность врачей Кировской городской инфекционной больницы.

Материалы исследований используются в учебном процессе на лечебном и педиатрическом факультетах ГОУ ВПО «Кировской ГМА» Росздрава.

Положения, выносимые на защиту

- хронический Лайм-боррелиоз характеризуется поражением нервной системы (84,3%), сердечно-сосудистой системы (49,0%), опорно-двигательного аппарата (46,1%); в большинстве случаев {62,1%) встречаются комбинированные поражения различных систем и органов; развитие хронического течения чаще происходит после безэритемной (30,4%) и субклинической (25,5%) форм боррелиозной инфекции;

- выявленные особенности распределения HLA-антигенов у пациентов хроническим Лайм-боррелиозом дают возможность прогнозировать возникновение и особенности течения заболевания с целью выбора тактики ведения больного.

Апробация диссертационного материала

Результаты клинических наблюдений и исследований представлены на Российской научно-практической конференции «Узловые вопросы борьбы с инфекцией» (Санкт-Петербург, 2004), на научно-практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием «Молодежь и медицинская наука в XXI веке» (Киров, 2005), на Всероссийской научной конференции молодых ученых с международным участием «Актуальные вопросы инфекционной патологии - 2005» (Санкт-Петербург, 2005), на Пироговской студенческой научной конференции (Москва 2004г., 2005г.), на Российской научно-практической конференции «Инфекционные болезни: проблемы здравоохранения и военной медицины» (Санкт-Петербург, 2006). По теме диссертации опубликовано 10 научных работ. 9

Заключение диссертации по теме «Инфекционные болезни», Быстрых, Наталия Юрьевна

Выводы

1. При хроническом Лайм-боррелиозе нервная система поражается у 84,3% пациентов (полиневропатии, энцефалопатии, астеновегетативный синдром), сердце - 49,0% (нарушение ритма и проводимости), суставы -46,1% (артралгии, артрит коленного сустава); комбинированные поражения различных систем и органов встречаются в 62,7% случаев.

2. Формирование хронического течения болезни в большинстве случаев происходит после безэритемных и субклинических форм раннего периода клещевого боррелиоза. В случае развития эритемной формы заболевания отмечено преобладание сплошной эритемы.

3. Предрасположенность к хроническому течению боррелиозной инфекции ассоциируется с HLA-антигенами А9, А29, В41, Cw2, фенотипами А9,25; В8,41 и гаплотипическими сочетаниями А9,В18; А25,В8. Резистентность к развитию заболевания связана с HLA-антигенами А2.

4. HLA - маркерами поражения нервной системы при хроническом Лайм-боррелиозе являются антиген В16, сердца - фенотип А 1,25 и гаплотип А1,В15, суставов - и гаплотипы АЗ,В27; А9,В41. Развитие периферических полиневропатий ассоциировано с HLA-антигеном Cw5, кардиосклероза — с В41, артроза-с A3,В 16.

5. Определена реакция на антибиотикотерапию в зависимости от динамики титров противоборрелиозных антител и HLA-фенотипа. Эффективно назначение пенициллина, цефалоспоринов III поколения, особенно цефтриаксона. Резистентность к проведению этиотропной терапии пенициллинами и цефалоспоринами связана с HLA - антигенами А26, В41 и гаплотипом А1,В41. Устойчивость к лечению цефотаксимом ассоциируется с HLA - А26.

Практические рекомендации

1. Для постановки диагноза хронического Лайм-боррелиоза необходим характерный эпидемиологический анамнез (факт присасывания или удаления с одежды клеща, нахождения в лесной зоне эндемичного региона) и появление неврологической, кардиальной, суставной симптоматики через 6 месяцев после манифестной формы раннего Лайм-боррелиоза. Кроме этого, диагноз хронического Лайм-боррелиоза основывается на клинических проявлениях заболевания (периферических полиневропатий, невропатий черепных нервов, энцефалитов, нарушений ритма и проводимости, моноартритов коленных суставов, артралгий), сохраняющихся более 6 месяцев у лиц с характерным эпидемиологическим анамнезом и наличием диагностически значимых титров антител к боррелиям.

2. Всем пациентам при наличии факта посещения леса в эндемичном регионе, присасывания клеща (от 1 года до 3 лет) и характерных симптомов хронического боррелиоза (энцефалопатии, полиневропатии, нарушения ритма и проводимости, артралгии, моноартрит коленного сустава) должно быть проведено серологическое исследование (НРИФ с боррелиозным антигеном) с целью выявления Лайм-боррелиоза и проведения этиотропного лечения.

3. Рекомендуется последовательное (1 раз в 3 месяца в течение 2 лет) клинико-лабораторное и инструментальное диспансерное наблюдение за лицами, перенесшими первую и вторую стадии заболевания, с целью своевременной диагностики персистирования боррелии и выбора тактики ведения больного.

4. При подозрении на поражение нервной, сердечно-сосудистой систем, опорно-двигательного аппарата у больных хроническим Лайм-боррелиозом рекомендуется проведение детального инструментального обследования с применением ЭНМГ, ЭКГ, ЭХО-КГ, рентгенографии суставов для оценки степени и характера поражения различных органов и систем.

5. Определение в фенотипе HLA-антигенов А9, А29, В41, Cw2, фенотипов А9,25; В8,41 и гаплотипических сочетаниями А9,В18; А25,В8 можно использовать в качестве маркеров для формирования групп риска по развитию хронического течения среди пациентов, перенесших ранний Лайм-боррелиоз.

6. Развитие поражения нервной системы при хроническом Лайм-боррелизе ассоциировано с HLA-антигеном В16, сердца - с фенотипом А 1,25 и гаплотипом А1,В15, суставов - гаплотипами АЗ,В27; А9,В41. Учитывая особенности распределения HLA-антигенов, можно прогнозировать характер поражения органов и систем на ранних этапах Лайм-боррелиоза с целью улучшения диагностики и выбора соответствующей терапевтической тактики.

7. С HLA-антигеном Cw5 связано развитие периферических полиневропатий конечностей, с HLA-антигенами В41 - кардиосклероза, с HLA-гаплотипом АЗ,В16 - артроза. Данные HLA-специфичности можно использовать дополнительно для диагностики и прогнозирования развития клинико-функциональных изменений у пациентов хроническим Лайм-боррелиозом, что улучшит выявление данных поражений у таких пациентов.

8. Рекомендуется назначение этиотропного лечения пациентам с проявлениями хронического Лайм-боррелиоза следующими антибактериальными препаратами внутривенно в течение 21 дня: цефтриаксон или цефотаксим в дозе 2 г. в сутки, либо пенициллин в дозе 1824 млн. ЕД в сутки.

9. При назначении антибактериальных препаратов необходимо учитывать особенности HLA-фенотипа. Резистентность к проведению этиотропной терапии пенициллинами и цефалоспоринами III поколения связана с HLA - антигенами А26, В41 и гаплотипом А1,В41. Неэффективно применение цефотаксима у лиц имеющих HLA - антиген А26. Выявленные антигены могут служить маркерами, определяющими тактику антибактериальной терапии у больных хроническим Лайм-боррелиозом с конкретным HLA-фенотипом.

115

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Быстрых, Наталия Юрьевна, 2006 год

1. Аббасова С.В. Клинико-биохимические и иммуногенетические особенности раннего периода Лайм-боррелиоза: Автореф. дисс. канд. мед. наук. М., 2002. - 20с.

2. Алексеев Л.П., Хаитов Н.М., Яздовский В.В. Ассоциируемая с HLA предрасположенность к заболеваниям и некоторые механизмы ее реализации// Вестник АМН СССР.-1988.-№5.-С.30-38.

3. Алыпова И.И. Риск заражения иксодовым клещевым боррелиозом и формирование хронических форм заболевания у населения Пермской области: Автореф. дисс. канд. мед. наук. Пермь., 2002.- 22с.

4. Ананьева Л.П. Феномен молекулярной (эпитопной) мимикрии при Лайм-артрите // Научно-практическая ревматология.-2004.-№3.-С.66-69.

5. Ананьева Л.П. Иксодовые клещевые боррелиозы (Лаймская болезнь). Экология, клиническая картина и этиология // Тер.архив. 2000.- №5.- С. 72-78.

6. Ананьева Л.П. Лайм-боррелиоз, или иксодовые клещевые боррелиозы. I часть: этиология, клиника, диагностика //Инфекции и антимикробная терапия.-2002.- Т.4.-№2,- С. 42-46.

7. Ананьева Л.П. Лайм-боррелиоз, или иксодовые клещевые боррелиозы. II часть. //Инфекции и антимикробная терапия.- 2002,- Т.4.-№3.- С. 68-71.

8. Ананьева Л.П. Особенности поздних и хронических проявлений иксодовых клещевых боррелиозов в России //Сб. мат. Научно-практической конференции «Клещевые боррелиозы».- Ижевск. 2002. - С. 43-46.

9. Бабкин А.В. Клинико-иммунологическая характеристика поздних кожных проявлений иксодового клещевого боррелиоза в Северозападном регионе России: Автореф. дисс. канд. мед. наук. СПб, 1998. - 22с.

10. Баранова А.А., Каганова Б.С., Шер С.А., Богород А.Е. Система HLA и патология человека.-М., Изд. Дом "Династия", 2003. 152с.

11. П.Баранова Н.С. Особенности клиники и течения поражения нервной системы при Лайм-боррелиозе на Среднем Урале: Автореф. дисс. канд. мед. наук.-Ярославль, 1997. 26с.

12. Барскова В.Н. Возраст и течение Лаймской болезни // Тер. архив.- 2000.-№11.- С. 30-32.

13. Беляева И.А., Антонова О.М., Анин А.Н. Резистентность гематоэнцефалического барьера при клещевой нейроинфекции (болезнь Лайма, клещевой энцефалит)// Журнал неврологии и психиатрии.- 1995.-№6.-С.25-29.

14. Бондаренко А.Л. Клинико-иммуногенетические аспекты вирусного гепатита А и В у подростков. Дис. докт. мед. наук. СПб., 1995.- 286с.

15. Васильева Ю.П. Клинико-иммунологические критерии хронизации иксодового клещевого боррелиоза у детей: Автореф. дисс. канд. мед. наук.-СПб., 2003,-21с.

16. Ватутина Н.А., Шинский Г.Э., Самсонов В.А. Опыт применения бензотин-бензилпенициллина в лечении больных мигрирующей эритемой (болезнь Лайма)// Вестник дерматологии и венерологии.-2003.-№4.-С.30-34.

17. Ватутина Н.А., Шинский Г.Э., Самсонов В.А. Кожные проявления ранней стадии болезни Лайма// Вестник дерматологии и венерологии.-2004.-№1.-С.9-13.

18. Бельгии С.О. Клинико-лабораторная характеристика Лайм-боррелиоза в республике Беларусь: автореф. дисс. канд. мед. наук.-Минск.,2000.-15с.

19. Воробьева Н.Н. Клиника, лечение и профилактика иксодовых клещевых боррелиозов.- Пермь, Урал-Пресс, 1998.- 136 с.

20. Воробьева Н.Н., Сумливая О.Н. Особенности клинических проявлений иксодовых клещевых боррелиозов в России в остром периоде заболевания //Сб. мат. Научно-практической конференции «Клещевые боррелиозы».-Ижевск. -2002. С. 94-96.

21. Гланц С. Медико-биологическая статистика: Пер. с англ.- М.: Практика, 1998,- 459 с.

22. Громыко Ю.Н. Особенности клиники и терапии Лайм-боррелиоза с преимущественным поражением нервной системы на поздних стадиях болезни в Северо-западном регионе России. Дис. канд. мед. наук. СПб., 1996.-140с.

23. Деконенко Е.П. Клинико-эпидемиологические особенности Лайм-боррелиоза.//Врач.-2004.-С.24-28.

24. Деконенко Е.П. Клинические проявления и особенности Лайм-боррелиоза//Российский медицинский журнал.-2005.-№1.-С.52-55.

25. Дерюгин М.В. Поражение сердца у молодых больных клещевым Лайм-боррелиозом в Северо-западном регионе России: Автореф. дисс. канд. мед. наук.-СПб.,1999.-25с.

26. Диспансерное наблюдение за перенесшими болезнь Лайма /Лобзин Ю.В., Крумгольц В.Ф., Антонов B.C. и др. //Военно-медицинский журнал.-2000,- №7.-С.50-52.

27. Дифференциальная диагностика поражений кожи при иксодовых клещевых боррелиозах /Лобзин Ю.В., Крумгольц В.Ф., Усков А.Н. и др //Эпидемиология и инфекционные болезни.- 2002. №5. - С.53-57.

28. Дружинина Т.А. Особенности эпидемиологии и природной очаговости клещевого боррелиоза в условиях Центрального района России: Автореф. дисс. канд. мед. наук.-Ярославль.,1999.- 24с.

29. Егорова Т.В. Клиническая и иммуногенетическая характеристика болезни Лайма (клещевого боррелиоза) у детей. Дис. канд. мед. наук. Киров., 1998.-142с.

30. Зайцева Г.А. Иммунологические маркеры крови и состояние противоинфекционного иммунитета. Дис. докт. мед. наук. Киров, 1989.- 226с.

31. ЗарецкаяЮ.М. Иммуногенетика.-1983.-208с.

32. Зотиков Е.А., Кутьина Р.Н., Красникова Н.А. Традиционные и нетрадиционные подходы к изучению ассоциаций HLA с заболеваниями// Вестник АМН СССР.-1988.-№7.-С.43-47.

33. Зотов А.В., Талянская А.Г., Мередов Л.Н. Неврологические проявления

34. Лайм-боррелиоза в Пермской области //Пермский медицинский журнал.-1997.-Т.14.-№2.- С.43-46.

35. Зыкова И.В. Клинико-иммуногенетические особенности микст-инфекции клещевого энцефалита и иксодовых клещевых боррелиозов: Автореф. дисс. канд. мед. наук.-М., 2005.- 22с.

36. Зюзя Ю.Р. Морфологическая характеристика поражения кожи при иксодовых клещевых боррелиозах с мигрирующей эритемой. Дис. канд. мед. наук. -Пермь., 1999.-147с.

37. Иксодовые клещевые боррелиозы в Хабаровском крае: клинические проявления позднего периода заболевания /Захарычева Т.А., Колесникова С.М., Сиротина З.в. и др. //Сб. мат. Научно-практической конференции «Клещевые боррелиозы».-Ижевск. 2002. - С. 146-148.

38. Климушева Н.Ф. Особенности поражения сердца при болезни Лайма по данным клинического и электрофизиологического исследований. Дис. канд. мед. наук. Екатеринбург, 2000.-13 8с.

39. Клиника острого периода клещевого боррелиоза Лайма / В.Д.Мебель, Г.А.Бейтришвили, М.Б.Живич и др.//Мед. паразитология.-1998.-№ 3.- С. 30-33

40. Клинико-эпидемиологические и лабораторные особенности раннегопериода Лайм-боррелиоза в Кировской области / А.Л.Бондаренко, С.В.Аббасова, Е.Г.Тихомолова и др. // Мед. паразитология и паразитарные болезни.- 1997.- № 4,-С. 18-21.

41. Клинические проявления хронических форм иксодовых клещевых боррелиозов у жителей Пермской области /Алыпова И.И., Коренберг Э.И., Воробьева Н.Н. и др. //Эпидемиология и инфекционные болезни. -2002.-№3 С.-25-28.

42. Клиническая характеристика и факторы риска поражения печени при Лайм-боррелиозе / Бессонова Е.Н., Лесняк О.М., Подымова С.Д. и др .//Клиническая медицина.-2000.-№4.-С.36-40.

43. Козлов С.С. Лайм-боррелиоз в Северо-западном регионе России. Дис. докт. мед. наук. СПб., 1999.- 404с.

44. Коренберг Э.И. Изучение и профилактика микстинфекций, передающихся иксодовыми клещами //Вестник РАМН. 2001.- №11.- С.41-45.

45. Коренберг Э.И. Иксодовые клещевые боррелиозы: основные итоги изучения и профилактики в России //Сб. мат. Научно-практической конференции «Клещевые боррелиозы».-Ижевск. 2002. - С. 167-174.

46. Кравчук Л.Н. Поражение периферической нервной системы прииксодовом боррелиозе. Автореф. дисс. канд. мед. наук.-Новосибирск, 1989.-20с.

47. Крумгольц В.Ф. Этиотропная терапия и экстренная антибиотикопрофилактика иксодовых клещевых боррелиозов. Автореф. дисс. канд. мед. наук.-Спб, 1999.-26с.

48. Крючечников В.Н. Простой тест для серологической верификации боррелиоза// Мед. паразитол. и паразитар. болезни.- 1999.- № 4.- С. 24-25.

49. Кудрина Н.И., Ананьева Л.П., Макаренко Л.А. К морфологии кожных проявлений болезни Лайма //Архив патологии.-200 l.-T.63.-№3.- С.50-52.

50. Куфко И.Т. Клинико-патогенетическая характеристика поражения опорно-двигательного аппарата при Лайм-боррелиозе на Среднем Урале. Автореф. дисс. канд. мед. наук. Ярославль, 1999.-25с.

51. Курдина М.И. Современная диагностика и терапия болезни Лайма (лекция) // Российский журнал кожных и венерических болезней.-2004.-№2.-С.29-33.

52. Лайковская Е.Э. Изучение эффективности антибактериальной терапии ранней стадии Лайм-боррелиоза (болезни Лайма) при длительном проспективном наблюдении: Дис. . канд. мед. наук.- Екатеринбург, 1997.- 127 с.

53. Лайм-артрит / В.Н.Барскова, Л.П.Ананьева, И.А.Скрипникова и др. // Тер. архив.- 1993,- Т. 65.- № 12.- С. 82-87.

54. Лесняк О.М. Клинико-эпидемиологические закономерности Лайм-боррелиоза на Среднем Урале: Дис. . докт. мед. наук.- М., 1995.- 269 с.

55. Лесняк О.М. Лайм-боррелиоз //Екатеринбург, 1999.- 226 с.

56. Лобзин Ю.В., Усков А.Н., Козлов С.С. Лайм-боррелиоз (иксодовые клещевые боррелиозы).- Спб: "Издательство Фолиант", 2000.-160 с.

57. Любезнова О.Н. Клинико-патогенетическое значение показателей перикисного окисления липидов и антиоксидантной системы при Лайм-боррелиозе: Автореф. дисс. канд. мед. наук.-Москва.,2004.- 23с.

58. Маркевич В.В. Клинико-эпидемиологические особенности клещевогоборрелиоза в республике Беларусь.//Мат. Всероссийской научной конференции молодых ученых с международным участием «Актуальные вопросы инфекционной патологии 2005».-СПб. - 2005. - С. 84.

59. Мищенко JI.A. Ремоделирование сердца, функциональное состояние и особенности электрофизиологии миокарда у больных хроническим гломерулонефритом: Дис. . канд. мед. наук.- Пермь, 1999.- 226 с.

60. Муравина Т.И. Клинический, нейрофизиологический и иммуногенетический анализ нейроборрелиоза: Автореф. дис. . канд. мед. наук.-М., 2001.- 23 с.

61. Нафеев А.А. Результаты диспансеризации больных клещевым боррелиозом // Эпидемиология и инфекционные болезни.-2004.-№3.-С.49-50.

62. Нафеев А.А., Меркулов А.В. Ситуация по природно-очаговым инфекциям в Ульяновской области // Эпидемиология и инфекционные болезни.- 2000.- № 2.-С. 47-49.

63. Нафеев А.А. Случай болезни Лайма при беременности// Журн. Микробиол.-2001.-№3.-С. 121-122.

64. Николенко В.В. Клинико-серологические аспекты диагностики иксодовых клещевых боррелиозов: Автореф. дис. . канд. мед. наук.- М., 2001.- 21 с.

65. Новые для России виды боррелий-возможные возбудители иксодовых клещевых боррелиозов/Коринберг Э.И., Горелова Н.Б., Postic D. и др//Журн. микробиол.-1999.-№2.-С.З-5.

66. Оберт А.С., Дроздов В.Н., Рудакова С.А. Иксодовый клещевой боррелиоз: нозогеографические и медико-экологические аспекты.- Новосибирск: "Наука", 2001.-110 с.

67. Основные синдромы неврологических нарушений при Лайм-боррелиозе /Деконенко Е.П., Урманский К.Г., Вирич И.Е. и др. //Тер. архив.-1995.- Т.67.- №.11 С.52-53.

68. Основные формы поражений нервной системы при Лайм-боррелиозе/Деконенко Е.П., Куприянова Л.В., Рудометов Ю.П. и др. //Неврол. журн.-2001.- №.5 С.9-12.

69. Петрушен Ю.П. Тканевые (HLA) антигены в клинике инфекционных болезней: Автореф. дисс. докт. мед. наук.-М, 1987.-32с.

70. Поляков И.Р. Нейроборрелиоз // Врач.- 2000.- № 5.- С. 31-32.

71. Попель И.Р. Гуморальный иммунитет и HLA-фенотипы при дифтерии у взрослых: Дисс. .канд. мед. наук. Спб., 1997.-110с.

72. Серова Л.Д., Шабалин В.Н. Биологические основы формирования ассоциаций антигенов системы HLA и предрасположенность к заболеваниям// Вестник АМН СССР.-1988. №7. - С. 17-23.

73. Скрипникова И.А. Клинико-серологическая характеристика вариантов болезни Лайма: Автореф. дис. канд. мед. наук.- М., 1992.- 26 с.

74. Случай Лайм-боррелиоза с преимущественным поражением сердца (Лайм-кардит) / Н.Ф.Климушева, О.М.Лесняк, М.И.Баева и др. // Тер. архив.-1997.-№ 5.-С. 76-77.

75. Субботина А.В., Попонникова Т.В., Дементьев А.В. Возрастные особенности клинической манифестации иксодового клещевого боррелиоза //Сб. мат. Научно-практической конференции «Клещевые боррелиозы».-Ижевск. -2002. С. 276-279.

76. Сумливая О.Н. Факторы неспецифической защиты у больных с хронической стадией иксодового клещевого боррелиоза // Материалы научной сессии ПГМА.-2001 .-№?.- С. 64.

77. Сумливая О.Н. Кпинико-лабораторная характеристика раннего периода иксодовых клещевых боррелиозов: Автореф. дис. . канд. мед. наук,- Пермь, 2002.- 19 с.

78. Сунцова О.В. Эколого-паразитологическая характеристика природных очагов клещевого боррелиоза в Прибайкалье: Автореф. дисс. канд. биол. наук.1. Иркутск., 2004.- 22с.

79. Усков А.Н. Клинико-иммунологическая характеристика клещевого боррелиоза в Северо-западном регионе России: Автореф. дисс. канд. мед. наук.-СПб.,1993,- 22с.

80. Усков А.Н. Смешанные инфекции, передающиеся иксодовыми клещами в Северо-западном регионе России: Автореф. дисс. докт. мед. наук.-СПб.,2003.-43с.

81. Ушакова М.А. Характеристика суставного синдрома при Лайм- ' боррелиозе. автореф. дисс. канд. мед. наук.-М.,1996.-24с.

82. Федулова И.В. Клинико-эпидемиологические и иммунологические аспекты иксодовых клещевых боррелиозов в средней полосе России: автореф. дисс. канд. мед. наук. Ярославль, 2001.-17с.

83. Физические факторы на этапе восстановительного лечения больных Лайм-боррелиозом /РешетоваГ.Г., Тицкая Е.В., Зарипова Т.Н. и др.// Бюллетень сибирской медицины.-2003.-№3.-С.86-93.

84. Хабудаев В.А. Клинико-патогенические аспекты Лайм-боррелиоза. Дис. канд. мед. наук. М, 2001.-147с.

85. Характер поражений нервной системы при клещевом боррелиозе /Деконенко Е.П., Куприянова Л.В., Рудометов Ю.П //Сб. мат. Научно-практической конференции «Клещевые боррелиозы».-Ижевск 2002. - С. 120-123.

86. Характеристика кардиальных проявлений раннего периода клиники Лайм-боррелиоза / Бондаренко А.Л., Аббасова С.В., Тихомолова Е.Г. и др. //Эпидемиология и инфекционные болезни.-2003.-№2.-С. 47-50.

87. Цибалова Л.М., Попова Г.Л., Карпухин Г.И. Антигены системы HLA у лиц с различной восприимчивостью к возбудителям острых респираторных заболеваний // Журн. микроблогии, эпидемиологии и иммунологии,-1989. № 10.-с. 64-68.

88. Частота Лайм-боррелиоза и диагностических титров антител к Borreliaburgdorferi у больных с неврологическими заболеваниями в эндемичном регионе России/ Ильина Н.С., Лесняк О.М., Волкова Л.И. и др.// Клиническая медицина.-1996.-№4.-С. 39-41.

89. Черницина Л.О. Клинико-иммуногенетический анализ клещевого энцефалита у городского населения Западной Сибири: Дис. . канд. мед. наук.-Новосибирск, 1990.-267с.

90. Эпидемиология, этиология, клиника, диагностика, лечение и профилактика иксодовых клещевых боррелиозов. Рекомендации для врачей. /Лобзин Ю.В., Рахманова А.Г., Антонов B.C. и др.- Спб, 2000.-52 с.

91. Этиотропная терапия клещевого боррелиоза / К.С.Иванов, В.С.Антонов, А.М.Усков и др. //Клиническая медицина.- 1994.- Т. 72.- № 4.- С. 60-61.

92. Юркаев И.М. Острые респираторные заболевания у военно-служащих при различных фенотипахHLА: Дис. . канд. мед. наук.-Спб, 1996. -163с.

93. Ющук Н.Д., Фролов В.М., Ершова И.Б. Ассоциация антигенов HLA классов I и II с заболеваемостью корью // Журн. микробилогии, эпидемиологии и иммунологии. 1998. -№3. -С. 55-57.

94. A control treat of antimicrobial prophylaxis for Lyme disease after deer-tick bites / E.D.Shapiro, H.A.Gerber, N.B.Holabird et al. //N. Engl. J. Med.- 1992.- V. 327.-P. 1769-1773.

95. Acrodermatitis chronica atrophicans in the course of old Lyme disease /Zdrodowska A., Zajkowska J., Gryforczuk S. et al. //Pol. Merkuriusz Lek.- 2001.- V. 11.- P.-263-265.

96. A new genomic species in Borrelia burgdorferi sensu lato / D.Postic, E.Korenberg, N.Gorelova et al. // Res. Microbiol.- 1997.- V. 148.- P. 691-702.

97. A prospective study of the seroprevalence of B. burgdorferi infection in patients with severe heart failure / S.W.Sonnesyn, S.C.Diehl, R.C Johnson et al. // Ann. J. Cardiol.- 1995,- V. 76.- № 1.- P. 97-100.

98. Balcer L.J., Winterkort J.M., Galetta S.L. Neuro-ophthalmic manifestation of1.me disease /Я. Neuroophthalmol.-1997.- №6.-V.17.- P.108-121.

99. Blaauw A.A., van der Linden S., Kuiper H. Lyme carditis in the Netherlands //Ann. Int. Med.- 1989.- V. 111.-P. 261-262.

100. Boanegra T.S., Alarcon G.S., Espinoza L.P. Tissue typing in brucellosis // Ann. Rheum. Dis. 1986. -V. 45. - №4.- P.351.

101. Brown S.L., Hansen S.L., Longone J.J. Role of serology in the diagnosis of Lyme disease // JAMA.- 1999.- V. 282.- P. 6.

102. Bruyn G.A., de Koning J.,Reijsoo F.J. Lyme pericarditis leading to tamponade //Br. J. Rheumatol.- 1994.- V.33.- №9,- P. 862-866

103. Central and peripheral nervous system infection, immunity and inflammation in the NHP model of Lyme borreliosis /Pachner A.R., Cadavid D., Shu G. et al. //Ann. Neurol.- 2001.- V.50 P. 330-338.

104. Cerebrospinal fluid findings in adult patient with multiple erythema migrans /Maraspin V., Cimperman J., Lotric-Furlan S. et al. // Wien Klin Wochenschr .-2002.-V. 182.- P. 505-509.

105. Cerebrospinal fluid findings in patient with symptoms suggesting chronic Lyme borreliosis / Ogrinic K., Lotric-Furlan S., Maraspin V. et al // Wien Klin Wochenschr .-2002.- V. 182.- P. 535-538.

106. Christova I., Komitova R. Clinical and epidemiological features of Lyme borreliosis in Bulgaria // Wien Klin Wochenschr.- 2004.- V. 116.- P. 42-46.

107. Chronic fatigue and the chronic fatigue syndrome: prevalens in a Pacific North-west Health Care System /Buchwald D., Umali P.,Umali J., Kith P. and al. //Ann. Intern. Med.- 1995 V.123.-P.81-88.

108. Clinical and epidemiological findings for patients with erythema migrans /Strle F., Videcnik J, Zorman P. et al //Wien Klin Wochenschr .-2002,- V. 182.- P. 493497.

109. Clinical and laboratory characteristic of human granulocytic ehrlichiosis /Bakken J., Krueth J., Wilson-Nordskog C., Tilden R. and al. //JAMA.- 1996.-V. 275.1. P.l 99-205.

110. Clinical picture of cardioborreliosis: from AV block to perimyocarditis / Z.Vasiljevic, B.Vujisic, R.Dmitrovic et al. // Glas. Srp. Akad. Nauka.- 1993.- V. 43.- P. 213-218.

111. Complete heart block due to Lyme carditis /Lo R., Menzies D.J., Archer H. et al. //J. Invaive.Cardiol. 2003.- V.15.- P. 367-369.

112. Dilated cardiomyopathy and panuveitis as presenting symptom of Lyme disease /Deibener J., De Chillou C., Angion К et al. //Rev. Med. Interne.- 2001.- №1.- P. 65-69.

113. Donta S.T. Macrolide therapy of chronic Lyme disease //Med. Sci. Monit.-2003.-V.9-P. 136-142.

114. Duray P.H. Histopathology of clinical phases of human Lyme disease // Rheum. Dis. Clin. North. Am.- 1989.- V. 15,- № 4.- P. 691-710.

115. Electrocardiographic findings in patients with erytema migrans /Pikelj-Pecnik A., Lotric-Furlan S., Maraspin V. et al. // Wien Klin Wochenschr .-2002.- V. 182,- P. 510-514.

116. Evaluation of immunofluorescence test and immuno blot test in patients with erythema migrans /Ruzic-Sabljic E., Maraspin V., Cimperman J. et al. // Wien Klin Wochenschr .-2002.- V. 182.- P. 586-590.

117. Evans J. Lyme diseases //Curr. Opin. Rheumatol.-2000.-№7.-V.12.-P.307311.

118. Facial paralysis in Lyme diseases /Clark J.R., Carlson R.D., Sasaki C.T., Pachies A.R .//Laryngoscope 1985. - V.95. - P. 1341-1345.

119. Failure of treatment with cephalexin for Lyme disease /Nowakowski J., McKenna D., Nadelman R.B. et al II Arch Fam Med.-2000.- V.9 P. 563-567.

120. Fallon B.A.,Nields J.A. Lyme disease: a neuropsychiatric illness //Am. J. Psychiatry- 1994.-№11.-V. 151.-P. 1571-1583.

121. Free radical production in aortic rings from rats a fish oil-rich diet /Lopez D.,

122. Caballero С., Sanchez J. et al. //Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol.- 2001,- V.280.- P. 2929-2935.

123. Gross D.M., Huber B.T. Cellular and molecular aspects of Lyme disease //Cell. Mol. Life Sci.- 2000.- №10.- V. 57. P. 1562-1569.

124. Halperin J.J. Neuroborreliosis //Amer. J. Med.-1995.- V.98.- P. 52-57.

125. Hepatic disorders related to Lyme diseases /Dadamessi I, Brazier F., Smail A. et al. //Gastroenterol. Clin. Biol.-2001.-№2.-V. 25.-P. 193-196.

126. HLA and disease associations/ A. Svejgaard, N. Morling, P. Platz et al.// International Convocationon Immunology.- Jsh.-Basel,1981.-P.329-337.

127. HLA antigens and Borrelia burgdorferi infection/ F. Martinova, B. Stamenov, V. Trancova et al. //Hum. Immunology.-1998.-V.61.-P.143.

128. HLA antigens and disease. Statistical and genetical considerations/ A. Svejgaard, C. Jersild, L. Nielson. W. Bedmor// Tissue Antigens.-1971. V.4.-P.95-101.

129. HLA antigens in late Lyme borreliosis (Lyme arthritis and acrodermatitis chronica atrophicans)/ P. Herser, S. Schewe, S. Scholz et al.// IV International conference on Lyme borreliosis: Conpendium of abstracts. Stockholm, 1990.-P.98.

130. Hu L.T., Klempner M.S. Update on the prevention, diagnosis and treatment of Lyme disease //Adv. Inter. Med. 2001,- V.46.-P. 247-275.

131. Human babesiosis in New York State: review of 139 hospitalized cases and analysis of prognostic factors /White D .J., Talarico J., Chang H-G., Birkhead G.S. and al // Arch Intern Med.- 1998.-V. 158.- P. 2149-2154.

132. Kristoferitsch W. Neurological manifestations of Lyme borreliosis: clinical definition and differential diagnosis // Scand. J. Infect. Dis.- 1991.- V. 77.- P. 64-7

133. Kufko J., Lesnyak O. Hepatitis in the course of Lyme disease // The VI International conference on Lyme borreliosis: Programmer and abstracts.- Bologna, Italy, 1994.- NP053T.

134. Kuiper H. Erythema migrans in the Netherlands: A clinical and epidemiological study of 77 patients //Ned. Tijdschr. Geneeskd.- 1995.- V. 139,- № 30.1. P. 1537-1541.

135. Lakos A. Tick-borne lymphadenopathy // Wien Klin Wochenschr .-2002.- V. 182.-P. 648-654.

136. Late cutaneous Lyme disease: Acrodermatitis chronica atrophicans / L.D.Kaufman, B.L.Gruber, M.E.Phillips et al. // Am. J. Med.- 1989.- V. 86.- № 2.- P. 828-830.

137. Liveson J.A., Dong M.M. Laboratory reference for clinical neurophysiolocy // Philadelphia, 1992.-365 p.

138. Logigian E.L., Kaplan R.F., Steere A.C. Chronic Neurologic Manifestations of Lyme disease //N. Engl. J. Med.- 1990.- V. 323.- P. 1438-1444.

139. Logigian E.L.,Kaplan R.F., Steere A.C. Successful treatment of Lyme encephalopathy with intravenous ceftriaxone //J.Infect. Dis.-1999.-V.180.- P.377-83.

140. Lyme borreliosis and cardiomyopathy / J.Bergler-Klein, R.Ullrich, D.Glogar et al. // Wien. Med. Wochenschr.- 1995,- V. 145.- P. 196-198.

141. Lyme borreliosis and possible association with HLA-antigens/ K.-H. Pfluger, C.D. Reimers, H. Neubert et al.// Tissue antigens.-1989.-V.33.-P.375-381.

142. Maraspin V., Ruzic-Sabljic E., Strle F. Isolation of Borrelia burgdorferi sensu lato from a fibrous nodule in a patient with acrodermatitis chronica atrophicans // Wien Klin Wochenschr .-2002.- V. 182.- P. 533-534.

143. Melski J.W., Reed K.D., Mitchell P.D. Primaty and secondary erythema migrans in central Wisconsis //Arch. Dermatol.- 1996.- V.769.- P 709-716.

144. Nadelman R.B., Nowakowski J., Forseter G. The clinical spectrum of early Lyme borreliosis in patients with culture positive erythema migrans //Am. J. Med. -1996.-P. 502-508.

145. Nadelman R.B., Wormser G.P. Erythema migrans and early Lyme disease // Am. J. Med.- 1995.- V. 98.- № 4А,- P. 15-24.

146. Nagi K.S., Joshi R., Thakur R.K. Cardiac manifestation of Lyme disease //Can. J. Cardiol. 1996.- V.12.- P. 503-506.

147. Neuromuscular syndrome in Lyme disease / T.Muravina, I.Zavalishin, E.Dubanova et al. // European Journal of Neurology.- 1998.- V. 102.- № 7.- P. 375.

148. Nitric oxid reaction with lipid peroxyl radicals spares a-tocopherol during lipid peroxidation /Rubbo H., Radi R., Anselmi D. et al. //J. Biol. Chem.- 2000.- V. 275.-P. 10812-10818.

149. Olsson I., Asbrink E., Olerup O. No association with HLA class II alleles in Swedish patients with Cutantus Manifestations of Lyme Borreliosis// Acta Derm. Venerol. (Stockh.).-1994.-V. 74.-P.262-265.

150. Paparone P.W. Neuropsychiatric manifestation of Lyme diseases //J. Am. Osteopath. Assos.- 1998.- V. 98.-№7.- P.373-378.

151. Pavia C.S. Curren and novel therapies for Lyme disease //Expert Opin Investig. Drugs.- 2003. V.12.- P. 1003-1016.

152. Petersen L.R., Sweeney A.N., Checko P.J. Epidemiological and clinical features of 1149 persons with Lyme disease identified by laboratory-bases surveillance in Connecticut // Yale J. Biol. Med.- 1989.- V. 62.- № 3.- P. 253-262

153. Qin S. et al. //J. Biol. Chem.- 2002.- V.277.- P 31850-31856.

154. Pinto D.S. Cardiac manifestation of Lyme disease //Med. Clin. North. Am.-2002.- V.86.-P. 285-296.

155. Practice guidelines for the treatment of Lyme disease / Wormser G.P., Nadelman R.B., Dattwyler R.J., Dennis D.T et al. // Clinical Infectious Diseases.-2000.-31.-P. 1-14.

156. Quality of Lyme disease serology /Hunfeld K.-P., Stanek G., Hagedorn H.-J. et al. // Wien Klin Wochenschr .-2002.- V. 182.- P. 591-600.

157. Schmutzhard E. Multiple sclerosis and Lyme borreliosis // Wien Klin Wochenschr .-2002.- V. 182.- P. 539-543.

158. Sensitivity of culture and polymerase chain reaction for the etiologic diagnosis of erythema migrans /Zore A., Ruzic-Sabljic E., Maraspin V. et al. // Wien Klin Wochenschr .-2002.- V. 182.- P. 606-609.

159. Shapiro E.D., Gerber M.A. Lyme disease //Clin. Infect. Dis.- 2000.-№8.-V.31.-P. 533-542.

160. Sibilia J., Jaulhac В., Limbach F.X. Rheumatologic manifestation of Lyme borreliosis //Rev.Med.Interne.-2002.-V. 23.- P. 378-385.

161. Sigal L.H. Early disseminated Lyme disease: cardiac manifestations // Am. J. Med.- 1995.-V. 98.-P. 25-28.

162. Sigal L.H. Epidemiology and clinical manifestation of Lyme disease //UpToDate.- 2000,- №3,- V.8.-P. 1-4.

163. Sigal L.H Treatment of Lyme disease // UpToDate.- 2000,- №3.- V.8.-P. 1-6.

164. Sigal L.H. Last Lyme disease: neurologic and congitive manifestation //UpToDate. 2000.- №3,- V.8.-P. 1-5.

165. Sigal L.H. Diagnosis and mechanisms of persistent Lyme disease // UpToDate. 2000.- №3.- V.8.-P. 1-4.

166. Solitary borrelial lymphocytoma in adult patients /Maraspin V., Cimperman J., Picken R.N et al. // Wien Klin Wochenschr .-2002.- V. 182.- P. 515-523.

167. Steere A.C., Malawista S.E., Snydman D.R. Lyme arthritis: An epidemic of oligoarthricular arthritis in children and adult in three Connecticut communitis //Arthritis Rheum.- 1977.- V. 20.-P.7.

168. Steere A.C. Musculoskeletal manifestation of Lyme diseases //Am. J. Med.-1995.-V. 98.-P. 44-49.

169. Steere A.C., Glickstein L. Elucidation of Lyme arthritis //Nat. Rev. Immunol.-2004.-V.4-P. 143-152.

170. The expanding clinical spectrum of ocular Lyme borreliosis /Mikkila H.O., Seppala I.J., Vilijanen M.K. et al. //Ophthalmology.- 2000.- V. 107.-P. 581-587.

171. The Lyme carditis as a rare differential diagnosis to an anterior myocardial infarction /Dernedde S., Piper C., Kuhl U. et al. //Z. Kardiol.-2002.-V.91-P. 1053-60

172. Treatment of Lyme arthritis / A.C.Steere, R.E.Levin, P.J.Molloy et al. // N. Engl. Med.- 1994.- V. 37.- № 6.- P. 878-888.

173. Trevisan G., Stinco G. Jarisch-Herxheimer reaction in Lyme borreliosis treated with Josamycin // J. Eur. Acad. Derm. Venerol.- 1994.- V. 3.- № 3.- P. 433-434.

174. Tuerlinckx D., Bodart E. Lyme disease and facial paralysis in children //Rev. Med. Liege.- 2001.- V.56.- P. 93-96.

175. Van Solingen R.M., Evans J. Lyme disease //Curr. Opin. Rheumatol.- 2001.-V.13.-P. 293-296.

176. Vorobyeva N.N., Korenberg E.I., Grigoryan Y.V. Diagnostics of tick-born diseases in the endemic region of Russia // Wien Klin Wochenschr .-2002.- V. 182,- P. 610-612.

177. Westervel H.J., McCafferey R.J. Neuropsychological functioning in chronic Lyme disease //Neuropsychol. Rev.- 2002,- V. 12.- P. 153-177.

178. Wormser G.P., Nowakowski J., Nadelman R.B. Duration of treatment for Lyme borreliosis: time for a critical reappraisal // Wien Klin Wochenschr .-2002.- V. 182.- P. 613-315.