Клиническая характеристика и варианты ведения вирусного гепатита В у пациентов на фоне иммуносупрессивной терапии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.09, кандидат медицинских наук Кесаева, Мадина Юрьевна

• Кесаева, Мадина Юрьевна
• кандидат медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Кесаева, Мадина Юрьевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Эпидемиология вирусного гепатита В.

1.2. НВУ-инфекция: вирусологические качества и патогенетические свойства.

1.3. Современные представления о вариантах течения НВУ-инфекции, диагностические критерии различных форм вирусного гепатита В.

1.4. Латентное течение хронического гепатита В: клиническое значение, механизмы иммунной толерантности, трудности диагностики.

1.5. Феномен реактивации вирусного гепатита В: причины, факторы риска, диагностика и течение.

1.6. Особенности управления НВУ-инфекцией в условиях иммунной супрессии.

ГЛАВА 2. ОБЪЕКТ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Материал исследования.

2.2. Клинико-лабораторные методы исследования.

2.3. Статистическая обработка результатов исследования.

ГЛАВА 3. СОБСТВЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ.

3.1. Клинико-анамнестические особенности ВГВ у пациентов на фоне иммуносупрессивной терапии.

3.2. Серологический профиль, репликативная активность и варианты течения ВГВ у пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию.

3.3. Клинические исходы и эффективность лечения ВГВ различными аналогами нуклеозидов на фоне иммуносупрессивной терапии.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клиническая характеристика и варианты ведения вирусного гепатита В у пациентов на фоне иммуносупрессивной терапии»

Вирусные гепатиты являются важной медико-социальной проблемой современного мира, что связано с ростом заболеваемости в ряде клинических и демографических групп, высокой частотой хронизации и неблагоприятных исходов, огромным экономическим ущербом [32, 55, 61]. На долю вирусных гепатитов приходится до 70% общей структуры хронических поражений печени [44]. По приблизительным оценкам, не менее 2 миллиардов людей в мире имеют признаки экспозиции НВУ (вирус гепатита В), около 350 миллионов - хронической НВУ инфекции [136]. НВУ инфекция - одна из основных причин хронического гепатита, цирроза печени, гепатокарциномы, печеночной недостаточности [19, 100]. Все носители вирусов гепатита, независимо от клинической формы, подвержены высокому риску прогрессирования процесса [4, 18].

Особое внимание гепатологов привлекают группы лиц особого риска по инфицированию вирусами гепатитов. К ним, прежде всего, относят пациентов с заболеваниями крови, трансплантацией костного мозга и других органов, имеющие повторные гемотрансфузии и получающие иммуносупрессивную терапию. Лица с иммунной супрессией наиболее подвержены формированию хронической НВУ инфекции вследствие острого гепатита В [1, 196, 118].

Частота выявления HBsAg у больных ОГЗ варьирует от 5,5% до 41,9%. Наличие хотя бы одного маркера НВУ установлено в 54,7-81,7% случаев, маркеры активной репликации определяются в 3,7-25,0% случаев, у 81,7% больных острыми лейкозами выявляются те или иные маркёры гепатитов [Голосова Т. В. и соавт. 2003]. Известно, что реактивация гепатита В (ВГВ) во время или вскоре после полихимиотерапии (ПХТ), происходит у 14-53% пациентов с ХГВ (хроническим гепатитом В).

У больных онкологическими заболеваниями, получающих ПХТ, диагностика гепатита В имеет некоторые особенности. У них отмечается снижение синтеза противовирусных антител, в связи с этим в лабораторной диагностике основным достоверным и наиболее специфичным методом является определение НВУ ДНК [14, 106]. Даже при наступающей сероконверсии от HBsAg к апН-НВз не происходит полная элиминация вируса, НВУ ДНК продолжает определяться в сыворотке крови и печени вплоть до 30 лет с момента завершения острой инфекции [76].

Диагностика латентной или «оккультной» НВУ-инфекции часто упускается в ситуации, когда проведение упреждающей антивирусной терапии смогло бы предотвратить НВУ-реактивацию. Вместе с тем, только в 20% случаев у латентных носителей ВГВ все маркеры персистенции вируса отрицательны, а это подтверждает возможность своевременной диагностики и лечения этой формы НВУ [155].

Одной из актуальных проблем современной гепатологии является проблема реактивации вирусов - возбудителей гепатитов В, С, Э. Реактивация НВУ, как правило, происходит у больных, перенесших пересадку органов, аллогенных и аутологичных гемопоэтических стволовых клеток, а так же после иммуносупрессивной терапии [198]. Она может в значительной мере влиять на возможность проведения полихимиотерапии и даже на выживание пациентов [209]. Несмотря на то, что реактивация НВУ имеет важные клинические и терапевтические последствия, до настоящего времени нет четко сформулированных принципов выявления и лечения НВУ у иммуносупрессивных пациентов [1, 97].

Высокая вероятность реактивации НВУ при иммуносупресии диктует необходимость адекватной курации HBsAg-пoзитивнoгo пациента, поскольку может способствовать прогрессированию вирусного заболеванию печени, приводящего к развитию фульминантных гепатитов [101, 148]. Вместе с тем, используемые в лечении больных вирусными гепатитами препараты а-интерферона, во многих случаях не пригодны для лечения пациентов с заболеваниями крови из-за их миелосупрессивного действия. Поэтому для профилактики и лечения реактивации становиться актуальным применение противоввирусных препаратов другой группы - аналогов нуклеозидов. В большинстве работ, посвященных изучению лечения хронических вирусных гепатитов у пациентов, получающих ПХТ по поводу ОГЗ, оценивалась эффективность аналога нуклеозидов- ламивудина. В то время, данных по результатам использования аналогов нуклеозидов второго поколения у данной группы пациентов недостаточно [129, 201].

В связи с этим становиться актуальным исследование, посвященное оптимизации ранней диагностики, совершенствованию схем лечения, а так же профилактики реактивации гепатита В, у пациентов, получающих иммуносупресссивную терапию по поводу заболеваний крови.

Цель исследования: разработать оптимальную стратегию по профилактике, а также ранней диагностике и лечению реактивации НВУ-инфекции у пациентов с онкогематологическими заболеваниями, получающих иммуносупрессивную терапию.

Задачи исследования

1. Исследовать особенности течения хронического гепатита В у пациентов получающих иммуносупрессивную терапию по поводу ОГЗ, на основе изучения развернутого серологического профиля и репликативной активности ВГВ у пациентов с иммуносупрессией, вызванной ПХТ. 3. Установить частоту выявления различных клинических вариантов НВУ инфекции среди пациентов, получающих химиотерапию по поводу заболеваний крови.

4. Разработать алгоритм обследования и лечения пациентов с хроническим гепатитом В, которым планируется проведение полихимиотерапии по поводу онкогематологических заболеваний.

5. Оценить эффективность противовирусной терапии гепатита В различными аналогами нуклеозидов у пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию.

Положения, выносимые на защиту

1. Особенностью течения ХГВ у пациентов на фоне химиотерапии является высокая репликативная и ферментативная активность, в отсутствие выраженных клинических проявлений.

2. В группе пациентов, получающих ПХТ характерно преобладание иммуноактивных форм НВУ инфекции; реактивация НВУ развивается у большей части пациентов, подвергшихся иммуносупрессивной терапии и может проявляться не только усилением цитолитической активности и уровня виремии, но также реверс-сероконверсией по HBeAg.

3. Превентивное назначение противовирусной терапии аналогами нуклеозидов позволяет предупредить развитие реактивации НВУ и снизить ее частоту в группе «носителей» HBsAg; а раннее и адекватное противовирусное лечение способствовало клиническому улучшению и подавлению репликативной активности НВУ в группе пациентов с развившейся реактивацией с достижением полного или частичного вирусного ответа. Использование телбивудина для профилактики и лечения реактивации ВГВ продемонстрировало высокую терапевтическую эффективность при хорошем профиле переносимости

Научная новизна

В рамках диссертационной работы изучены клинико-лабораторные особенности естественного течения хронического гепатита В у пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию по поводу заболеваний крови. Установлена частота выявления различных маркеров НВУ инфекции, характеризующих вариабельность серологического статуса и клинических вариантов инфекции вируса гепатита В среди пациентов, получающих полихимиотерапию.

Показана эффективность упреждающей этиотропной терапии гепатита В аналогами нуклеозидов современного поколения, с оценкой вирусологического контроля.

Впервые проведен сравнительный анализ эффективности применения аналогов нуклеозидов различных поколений - ламивудина и телбивудина в различных стратегиях противовирусной терапии хронического гепатита В у пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию.

Практическая значимость

Выявленные особенности клинических, лабораторных проявлений хронического гепатита В и частоты выявления различных маркеров НВУ инфекции позволяют усовершенствовать раннюю диагностику и обеспечить профилактику реактивации гепатита В у пациентов, получающих полихимиотерапию.

Оптимизация лечения пациентов с хроническим гепатитом В на фоне иммуносупрессивной терапии, включающая рациональный выбор аналога нуклеозидов, позволит повысить эффективность профилактики и лечения реактивации НВУинфекции. Разработанный алгоритм диагностики и лечения хронического гепатита В у пациентов с заболеваниями крови будет способствовать повышению выживаемости таких пациентов за счет профилактики прогрессировапия и реактивации инфекционного процесса, обеспечения условий для проведения полных курсов ПХТ.

Внедрение в практику

Полученные результаты используются в учебном процессе на кафедре инфекционных болезней Российской медицинской академии последипломного образования, а также в лечебной работе инфекционных и гематологических отделений ГКБ им. Боткина.

Апробация результатов исследования

Апробация диссертации состоялась на совместной научной конференции кафедры инфекционных болезней ГБОУ ДПО «РМАПО Минздравсоцразви-тия РФ», кафедры инфекционных болезней ФГУ «Институт повышения квалификации ФМБА РФ» и коллектива ГКБ им.С.П.Боткина 10.09.12г.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 работ, из них 2 в журналах, рецензируемых ВАК РФ, а также 1 статья в зарубежном журнале.

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы посвященной объекту и методам исследования, главы собственных данных, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 130 страницах машинописного текста, включая список литературы, иллюстрирована 15 рисунками, содержит 10 таблиц. В работе использовано 212 литературных источников, из них 69 отечественных и 143 зарубежных авторов.

Заключение диссертации по теме «Инфекционные болезни», Кесаева, Мадина Юрьевна

Выводы

1. Реактивация ВГВ у больных с онкогематологической патологией преимущественно обусловлена сочетанными факторами иммуносупрессией вследствие ПХТ и отсутствием своевременного противовирусного лечения.

2. В отсутствие профилактической стратегии частота реактивации ВГВ выше у пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, и достигает 58,6%; большинство случаев реактивации НВУ отмечалось после завершения курсов ПХТ, реже в интервале между циклами.

3. Особенностью течения ХГВ у пациентов с иммуносупрессией является высокая цитолитическая активность (77,3%), большая частота развития холестатического компонента (91,8%) и высокий уровень виремии (3,3*108+7,5*107) на фоне маловыраженной клинической симптоматики.

4. В наблюдаемой группе преобладали иммуноактивные формы НВУ инфекции (82,0%), HBeAg-пoзитивный ХВГ составил 46,0%; диагностика и оценка клинических вариантов НВУ инфекции у данной категории пациентов требует совокупного и полного вирусологического тестирования.

5. Раннее и адекватное назначение ПВТ аналогами нуклеозидов способствовало снижению частоты реактивации НВУ в 4,7 раза до 12,5% в сравнении с пациентами, не получавшими превентивной ПВТ, что отразилось на положительной динамике клинико-лабораторных показателей у 40,6% больных.

6. Нуклеозидный аналог телбивудин продемонстрировал сопоставимую с ламивудином антивирусную активность и хороший профиль переносимости, поэтому может рассматриваться в качестве препарата для профилактики реактивации НВУ при высоком риске реактивации.

Практические рекомендации

1. Пациентов с ОГЗ, нуждающихся в проведении химиотерапии, до ее начала необходимо обследовать на комплекс маркеров НВУ инфекции, включая определение НВзА£, апй-НВс, апи-НВБ.

2. Всем носителям НВУ-инфекции, независимо от фазы и активности процесса, целеосообразна профилактическая терапия аналогами нуклеозидов, которая должна быть начата до ПХТ и продолжена до достижения терапевтического результата, как и при лечении у иммунокомпетентных пациентов, но не менее 6 месяцев.

3. Выбор аналога нуклеозидов зависит от ожидаемой длительности терапии: использование ламивудина приоритетнее в случаях, когда планируемая продолжительность не более 12 месяцев, при более длительной терапии могут быть рекомендованы аналоги нуклеозидов нового поколения с более высоким барьером резистентности.

4. У пациентов с иммунной супрессией и манифестацией клинико-лабораторных симптомов активации НВУ инфекции, противовирусная терапия должна быть начата безотлагательно.

5. С целью оптимизации ранней диагностики, профилактики и лечения реактивации гепатита В у пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию по поводу заболеваний крови можно руководствоваться предложенным нами алгоритмом.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Кесаева, Мадина Юрьевна, 2013 год

1. Абдурахманов Д.Т. Хронический гепатит В и D// М: ГЭОТАР-Медиа, 2010.-286 с.

2. Александрова E.H. Лабораторное обеспечение регистра пациентов, получающих препарат ритуксимаб (Мабтеру)/ Е.Н.Александрова // Научно-практич. ревматология 2008. - № 1, прил. - С. 21-28.

3. Белозеров Е. С., Иоанниди Е. А. Вирусный гепатит.— М.: АПП «Джангар», 2004.— 160 с.

4. Болезни печени и желчевыводящих путей: Руководство для врачей / Под ред. В.Т.Ивашкина.- М.: Издат. Дом «М-Вести», 2002.- 416 с.

5. Буеверов А. О. Апоптоз периферических лейкоцитов при хронических вирусных гепатитах / А. О. Буеверов, Е. В. Тихонина, Е. Ю. Москалева и др. // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктологии. 2000. - Т. 10, №6. - С. 30-334.

6. Бялик Т. Е., Гривцова Л. Ю., Карселадзе А. И. и др. Некоторые прогностические факторы при современной терапии хронического лимфолейкоза. Соврем, онкол. 2006; 8(4).

7. Виноградов В.М. Перспективные методики лучевой терапии/ В.М. Виноградов // Практич. онкология. 2007. - Т.8, №4. - С. 194-203.

8. Виноградов В.М. Субтотальное облучение онкологических больных: пособие для врачей. / В.М. Виноградов. СПб: МАПО, 1993. - 23 С.

9. Вирусные гепатиты: клиника, диагностика, лечение / Ю.В.Лобзин, К.В.Жданов, В.М.Волжанин, Д.А.Гусев.// СПб., Фолиант. 2003. - 192 с.

10. Голосова Т. В. Гемотрансмиссивные инфекции / Т. В. Голосова, И. К. Никитин. — М. : «Медицинское информационное агентство», 2003. — С. 191.