КЛИНИЧЕСКАЯ И ПРОГНОСТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ МАРКЕРОВ НАРУШЕНИЯ ФУНКЦИИ ПОЧЕК У БОЛЬНЫХ ОСТРЫМ КОРОНАРНЫМ СИНДРОМОМ ПРИ РАЗЛИЧНЫХ СТРАТЕГИЯХ ЛЕЧЕНИЯ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, доктор наук Зыков Михаил Валерьевич

• Зыков Михаил Валерьевич
• доктор наук
• 2016

Оглавление диссертации доктор наук Зыков Михаил Валерьевич

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Определение, эпидемиология, классификация острого коронарного синдрома

1.2 Стратификация риска острого коронарного синдрома

1.3 Патогенез острого коронарного синдрома

1.4 Почечная дисфункция: связь с атеросклерозом и ишемической болезнью сердца

1.5 Маркёры почечной дисфункции

1.6 Полиморфизмы генов, ассоциированных с атеросклерозом и

дисфункцией почек

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Материал исследования

2.1.1 Клиническая характеристика больных. Дизайн исследования

2.1.2 Тактика ведения больных

2.1.3 Формирование групп подысследования

2.1.4 Оценка прогноза

2.2 Методы исследования

2.2.1 Лабораторные методы

2.2.2 Определение генотипов по изучаемым вариантам генов ACE, TNF-

а, LPL и LIPC

2.2.3 Инструментальные методы исследования

2.3 Статистические методы обработки материала

ГЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 Ассоциации основных факторов кардиоваскулярного риска и мультифокального атеросклероза с нарушением функции почек у больных острым коронарным синдромом

3.1.1 Ассоциации факторов кардиоваскулярного риска у больных острым коронарным синдромом со скоростью клубочковой фильтрации, рассчитанной по креатинину

3.1.2 Ассоциации факторов кардиоваскулярного риска у больных острым коронарным синдромом со скоростью клубочковой фильтрации, рассчитанной по креатинину и цистатину

3.1.3 Ассоциации мультифокального атеросклероза с нарушением функции почек у больных острым коронарным синдромом

3.1.4 Стратегия лечения и госпитальные исходы у больных ОКС с

нарушением функции почек

3.2 Клиническая и прогностическая значимость различных биохимических маркёров дисфункции почек у больных острым коронарным синдромом с подъемом сегмента БТ

3.2.1 Клиническая значимость интерлейкина-18 у больных острым коронарным синдромом с подъёмом сегмента ST

3.2.2 Связь концентрации ИЛ-18 с наличием и выраженностью коронарного и периферического атеросклероза у пациентов с ОКС с подъёмом сегмента БТ

3.2.3 Клиническая значимость цистатина С у больных острым коронарным синдромом с подъёмом сегмента БТ

3.2.4 Связь концентрации цистатина С с наличием и выраженностью коронарного и периферического атеросклероза у пациентов с ОКС с подъёмом сегмента БТ

3.2.5 Прогностическая значимость интерлейкина 18 и цистатина С

3.2.6 Клиническая значимость КОЛЬ у больных острым коронарным синдромом с подъёмом сегмента БТ

3.2.7 Связь концентрации сывороточного КОЛЬ с наличием и выраженностью коронарного и периферического атеросклероза у пациентов с острым коронарным синдромом с подъёмом сегмента БТ

3.2.8 Прогностическая значимость NGAL у больных острым коронарным синдромом с подъёмом сегмента ST

3.3 Клиническая и прогностическая значимость генетических маркёров дисфункции почек у больных острым коронарным синдромом

3.3.1 Сравнение частот генотипов и аллелей исследуемых полиморфизмов генов ACE, TNF, LPL и LIPC у жителей г. Кемерово с популяциями других народов европеоидного и монголоидного происхождения

3.3.2 Связь полиморфизмов rs1800629, rs4291, rs4343, is1800588 и rs328 с почечной дисфункцией

3.3.3 Клиническая и прогностическая значимость полиморфизмов rs1800629, rs4291, rs4343, rs1800588 и rs328 у больных острым коронарным синдромом

3.3.4 Анализ ассоциаций сочетаний генотипов

3.4 Клиническая и прогностическая значимость нарушения функции почек у больных острым коронарным синдромом в зависимости от стратегии лечения

3.4.1 Клиническая характеристика больных в зависимости от первичной стратегии лечения и скорости клубочковой фильтрации при поступлении

в стационар

3.4.2 Однофакторный анализ прогноза у больных острым коронарным синдромом в зависимости от первичной стратегии лечения и скорости клубочковой фильтрации при поступлении в стационар

3.4.3 Многофакторный анализ прогноза у больных острым коронарным синдромом в зависимости от первичной стратегии лечения и скорости клубочковой фильтрации при поступлении в стационар

3.4.4 Многофакторный анализ прогноза у больных острым коронарным

синдромом в сочетании с почечной дисфункцией, подвергшихся эндоваскулярному вмешательству

3.5 Прогностическая значимость известных факторов риска, биохимических и генетических маркёров дисфункции почек у больных острым коронарным синдромом, подвергшихся чрескожному коронарному вмешательству

3.5.1 Оценка эффективности чрескожного коронарного вмешательства при различных типах острого коронарного синдрома и исходном риске по шкале GRACE

3.5.2 Анализ факторов, ассоциированных с неэффективностью чрескожного коронарного вмешательства при различном риске, оцененном по шкале GRACE в общей выборке больных

3.5.3 Анализ факторов, ассоциированных со среднесрочной и долгосрочной неэффективностью чрескожного коронарного вмешательства при низком риске, оцененном по шкале GRACE, в группах подысследования с молекулярно-генетическими маркёрами почечной дисфункции

3.6 Модели прогнозирования неблагоприятных исходов у больных острым коронарным синдромом с использованием молекулярно-генетических маркёров дисфункции почек

3.6.1 Способы повышения прогностической ценности шкалы GRACE в подысследовании с биохимическими маркёрами почечной дисфункции

3.6.2 Способ повышения прогностической ценности шкалы GRACE в подысследовании с генетическими маркёрами почечной дисфункции у больных острым коронарным синдромом

3.6.3 Сравнение прогностической ценности шкалы GRACE в сочетании с генетическими маркёрами почечной дисфункции у больных с различными типами острого коронарного синдрома

ГЛАВА 4 ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

4.1 Ассоциации основных факторов кардиоваскулярного риска и мультифокального атеросклероза с нарушением функции почек у больных острым коронарным синдромом

4.2 Клиническая и прогностическая значимость различных биохимических маркёров дисфункции почек у больных острым коронарным синдромом с подъемом сегмента БТ

4.3 Связь полиморфизмов гб1800629, 154291, гс4343, ^1800588 и гс328 с нарушением функции почек

4.4 Клиническая и прогностическая значимость полиморфизмов гб1800629, 154291, гз4343, 151800588 и гс328

4.5 Прогностическая значимость нарушения функции почек у больных острым коронарным синдромом в зависимости от стратегии лечения

4.6 Оценка эффективности чрескожного коронарного вмешательства у

больных с различным исходным кардиоваскулярным риском

ГЛАВА 5 РОЛЬ СТАТИНОВ В СНИЖЕНИИ КАРДИОВАСКУЛЯРНОГО РИСКА ПОСЛЕ ОСТРОГО КОРОНАРНОГО СИНДРОМА ПРИ РАЗЛИЧНЫХ СТРАТЕГИЯХ ЛЕЧЕНИЯ И НАЛИЧИИ ПОЧЕЧНОЙ ДИСФУНКЦИИ

5.1 Дизайн субанализа и характеристика сравниваемых групп

5.2 Результаты исследования долгосрочной эффективности статинов

5.3 Обсуждение полученных результатов

ГЛАВА 6 ДОПОЛНЕНИЯ К СУЩЕСТВУЮЩИМ АЛГОРИТМАМ ВЕДЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ С ОСТРЫМ КОРОНАРНЫМ СИНДРОМОМ, ПОДВЕРГШИХСЯ ЭНДОВАСКУЛЯРНОМУ ВМЕШАТЕЛЬСТВУ ПРИ НАЛИЧИИ ПОЧЕЧНОЙ ДИСФУНКЦИИ

6.1 Обоснования к созданию рационализаторских предложений ведения больных острым коронарным синдромом, подвергшихся чрескожному коронарному вмешательству

6.2 Возможные подходы к оптимизации алгоритмов назначения антитромботической терапии больным острым коронарным синдромом, подвергшихся чрескожному коронарному вмешательству в условия

реальной клинической практики

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «КЛИНИЧЕСКАЯ И ПРОГНОСТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ МАРКЕРОВ НАРУШЕНИЯ ФУНКЦИИ ПОЧЕК У БОЛЬНЫХ ОСТРЫМ КОРОНАРНЫМ СИНДРОМОМ ПРИ РАЗЛИЧНЫХ СТРАТЕГИЯХ ЛЕЧЕНИЯ»

Актуальность темы исследования

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) имеет высокие показатели заболеваемости и является одной из основных причин смертности как в Российской Федерации (РФ) [67], так и во всем мире [28]. При этом большая половина смертности обусловлена острым коронарным синдромом (ОКС) [8, 527], включающим в себя инфаркт миокарда с подъёмом сегмента ST (ИМпST), инфаркт миокарда без подъёма сегмента ST (ИМбпST) и нестабильную стенокардию (НС) [50].

По результатам Федерального регистра больных ОКС доля острого коронарного синдрома с подъёмом сегмента БТ (ОКСпST) составила 32,6%, острого коронарного синдрома без подъёма сегмента БТ (ОКСбпST) - 67,4% [57]. По данным мировой статистики пациенты с ОКСпST имеют более высокую госпитальную летальность (4-12%), чем больные ОКСбпST (1,8-5%) [441, 530, 666, 797]. По данным Федерального регистра ОКС, таковая составила 7,8% для ОКСпST [434] и 2,0% - для ОКСбпST [53]. Однако уже через 1 год наблюдения показатели смертности у пациентов с ОКСбпБТ и ОКСпБТ практически не отличаются (4,512% и 3,1-11,5% соответственно) [230, 351, 610]. Анализ более отдалённого прогноза показал, что смертность у пациентов с ОКСбпST выше в сравнении с больными ОКСпST с её двукратным превосходством через 4 года наблюдения [351]. У больных с нестабильным течением ИБС через 5 лет инфаркт миокарда (ИМ) возникает в 22-39% случаев, причём в 58% из них - с фатальным исходом [34].

Худший отдалённый прогноз у пациентов с ОКСбпST можно объяснить тем, что они старше, чаще имеют сопутствующую патологию (в особенности сахарный диабет (СД) и почечную недостаточность) [351] и многососудистое поражение коронарного русла (не менее, чем у 50% пациентов) [115]. Больные ОКСбпST получают менее агрессивное лечение [779], а также характеризуются

неопределённостью тактических подходов к реваскуляризации миокарда [613]. Так, в 2012 году, по данным Минздрава России, частота чрескожных коронарных вмешательств (ЧКВ) у пациентов с OKCnST составила 20,8% [434], тогда как при OKC6nST - 12,3% [53], что гораздо меньше, чем в развитых странах Европы. Стоит также отметить, что важным фактором, отягощающим прогноз как у пациентов с ОКСбпБТ, так и ОКСпБТ, является мультифокальный атеросклероз (МФА) [598]. Распространённость его среди больных ИБС до настоящего времени не определена и колеблется от 5,6% до 94% [208, 614], что делает необходимым дальнейшее изучение данного вопроса и выявление факторов, способствующих развитию МФА.

Таким образом, учитывая не только патогенетические, но и клинико-прогностические различия между двумя формами ОКС, представляется весьма актуальным детальный сравнительный анализ прогностических факторов у больных ОКСпБТ и ОКСбпБТ.

К благоприятным факторам у пациентов, перенёсших ОКС, относятся изменение образа жизни, адекватный приём лекарственных препаратов и, что самое главное, проведение реваскуляризации миокарда [103]. Показано, что проведение реваскуляризации миокарда значимо улучшает прогноз в сравнении с медикаментозной терапией [580].

Учитывая высокую частоту неблагоприятных исходов после перенесённого ОКС, крайне актуальной является эффективная стратификация риска у данной категории пациентов. К настоящему времени выявлены многие факторы риска (ФР) (женский пол, пожилой возраст, СД, дисфункция левого желудочка, выраженное поражение коронарных артерий (КА) и так далее), ассоциированные с неблагоприятным госпитальным и отдалённым прогнозами. Однако более эффективным является оценка риска при помощи прогностических шкал, учитывающих сразу несколько параметров. Так, для пациентов с ОКСбпБТ наиболее известными являются шкалы TIMI, PURSUIT [611, 767], для ОКСпБТ -Т1М1 II [772], PAMI, CADILLAC, ZWOLLE [606], для всех типов ОКС - GRACE [607]. О большей эффективности какой-либо из них до сих пор нет единого мнения.

Шкала GRACE считается самой надёжной и наиболее часто используемой в клинической практике, она имеет хорошую предсказательную способность для всех типов ОКС в краткосрочном и долгосрочном периодах [773]. Однако, учитывая повышение доступности ЧКВ в лечении ОКС, назрела необходимость создания прогностических шкал для пациентов, подвергшихся данной процедуре с целью более адекватного ведения таких больных в долгосрочном периоде. Для этого в настоящее время существует ряд прогностических моделей - SYNTAX, PAMI, NERS, CADILLAC, ZWOLLE, NCDR, GRACE «at discharge» и так далее. Однако ни одна из них не является общепризнанной. Полезность модели GRACE в прогнозировании рисков у данной категории пациентов остается недоказанной [672].

Ранее предпринимались попытки улучшить прогностическую значимость шкалы GRACE у больных ОКС путём включения в неё различных новых биомаркёров [672]: мозгового натрийуретического пептида [565], ростового фактора дифференцировки 15 (C-статистика 0,81, p=0,003), цистатина C (C-статистика 0,81, p=0,035) [447]. Высокочувствительный тропонин I не повлиял на показатели С-статистики данной модели [739].

В последние годы в плане негативного влияния на прогноз у пациентов с ОКС активно изучается почечная дисфункция (ПД), которая достоверно чаще встречается у данной категории больных, чем в общей популяции: у 42,9% больных ОКСбпST, у 30,5% больных ОК^Т [792] и у 12-17% в общей популяции [46]. Нарушение функции почек ухудшает как госпитальный, так и отдалённый прогнозы. Однако большинство исследований, демонстрирующих этот факт учитывали оценку скорости клубочковой фильтрации (СКФ), рассчитанную исходя из уровня креатинина крови. Однако снижение СКФ появляется на поздних стадиях поражения почек, что связано с их большим функциональным резервом [11]. К тому же, уровень креатинина крови зависит от множества факторов, несвязанных с работой почек и имеет некоторую инертность показателей [784].

Таким образом, представляется актуальным поиск новых, более ранних маркёров ПД, что сделает возможным увеличение эффективности выделения

пациентов с повышенным риском развития неблагоприятных исходов. Наибольшее внимание в этом отношении привлекают цистатин С, нейтрофильный желатиназо-ассоциированный липокалин (NGAL - neutrophil gelatinase-assoriated lipocalin) и интерлейкин (ИЛ)-18 [244, 445]. Однако существующие в настоящее время данные о клинической и прогностической ценности этих маркёров противоречивы и ограничены.

Данные об ассоциациях генетических полиморфизмов с нарушением функции почек у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями также ограничены. Вместе с тем, известны генетические маркёры диабетической нефропатии [374], различных наследственных заболеваний почек [382], терминальной почечной недостаточности [409]. Kottgen A. и соавторы в 2010 году опубликовали исследование с участием более 40 тысяч пациентов, выявившее ассоциации некоторых однонуклеотидных полиморфизмов со снижением СКФ [555]. В работе Campbell Y.C. и соавторов (2010) показана ассоциация полиморфных вариантов (M-235T и rs2148582 гена AGTи rs2131127 гена AGTR1) с уровнем СКФ< 60 мл/мин/1,73 м2 [220]. При этом исследования, посвящённые анализу ассоциации структурных полиморфизмов генов с нарушением функции почек у больных ОКС, практически отсутствуют.

Вышеперечисленные данные литературы о распространённости ОКС и высокой частоте показателей смертности от данного заболевания, неоднозначность мнений о прогностической значимости традиционных ФР и свидетельства важности ПД в оценке тяжести и прогноза больных ОКС, открытие новых биохимических и генетических маркёров, ассоциированных со снижением СКФ и повреждением почек у больных ОКС, дают основание для проведения настоящей диссертационной работы.

Степень разработанности темы исследования

Существенный вклад в изучение проблемы нарушения функции почек у больных ОКС внесли Моисеев В.С., Смирнов А.В., Кобалава Ж.Д., Руденко Т.Е., Белялов Ф.И., Wright R.S., Goldberg A., Berl Т., Latchamsetty R., Mielniczuk, L.M.,

Fox C.S., Szummer K., Go A.S., Baber U., Lin T.H., Tsai T.T. В своих работах эти исследователи доказали, что у больных ОКС дисфункция почек встречается значительно чаще, чем в общей популяции и ассоциируется с наличием множества факторов кардиоваскулярного риска, с неблагоприятным госпитальным и долгосрочным прогнозами. При этом данные о связи ПД с некоторыми факторами, в частности, с коронарным и мультифокальным атеросклерозом, противоречивы. Кроме того, малоизучены различия между OK^ST и ОКСбпST в отношении клинической и прогностической значимости нарушения функции почек. Противоречивы данные о предикторах ПД у больных различными формами ОКС.

Исследование биомаркёров, ассоциированных со снижением СКФ и повреждением почек у больных ОКС проводили Мензоров М.В., Вельков В.В., Резниченко Н.Е., Badimon L., Yndestad A., Hartford M., Ferraro S., Lindberg S., Fu Z., Kaptoge S., Zhou J., Soylu K., однако однозначных данных о связи данных маркёров с факторами кардиоваскулярного риска и прогнозом получено не было.

Campbell Y.C., Kottgen A., Lin С. доказали связь полиморфизмов различных генов с ПД. Однако, их клиническая и прогностическая роль остаётся неизученной.

Отсутствуют данные о влиянии совокупности всех перечисленных факторов на прогноз у больных ОКС.

Цель исследования - оценить клиническую и прогностическую значимость молекулярно-генетических маркёров дисфункции почек у больных острым коронарным синдромом с подъёмом и без подъёма сегмента ST в зависимости от стратегии лечения.

Задачи исследования

1. Выявить ассоциации основных факторов кардиоваскулярного риска и мультифокального атеросклероза с нарушением функции почек у больных острым коронарным синдромом.

2. Определить клиническую и прогностическую значимость различных биохимических маркёров дисфункции почек у больных острым коронарным

синдромом.

3. Определить клиническую и прогностическую значимость генетических маркёров дисфункции почек у больных острым коронарным синдромом.

4. Установить клиническую и прогностическую значимость нарушения функции почек у больных острым коронарным синдромом в зависимости от выбранной первичной стратегии лечения.

5. Выявить дополнительные клинические и молекулярно -генетические факторы кардиоваскулярного риска у больных острым коронарным синдромом, подвергшихся чрескожному коронарному вмешательству.

6. Создать модели прогнозирования неблагоприятных исходов у больных острым коронарным синдромом с использованием молекулярно-генетических маркёров дисфункции почек.

7. Сравнить роль статинов в снижении кардиоваскулярного риска в течение трёх лет после острого коронарного синдрома при различных стратегиях лечения и наличии почечной дисфункции.

Научная новизна

Впервые в регистровом исследовании проведён комплексный анализ частоты выявления, клинической и прогностической значимости для течения госпитального и трёхлетнего периодов после перенесенного эпизода ОКС с подъёмом и без подъема сегмента ST различных молекулярно-генетических маркёров ПД.

У больных ОКС при поступлении в стационар выявлена высокая частота ПД [СКФ< 60 мл/мин/1,73 м2, рассчитанная по формуле CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) с использованием креатинина], которая чаще регистрировалась при OK^ST (38,4%), чем при ОКСбпST (32,8%). Добавление в формулу оценки СКФ цистатина С позволило перед выпиской из стационара дополнительно выявить ПД у 19,2% пациентов. Доказано, что вероятность наличия ПД у пациентов с OKСпST определяется принадлежностью не только к женскому полу и пожилому возрасту, но выявлением в анамнезе структурных поражений почек и постинфарктного кардиосклероза (ПИКС), а также проявлениями острой

сердечной недостаточности (ОСН) и снижением диастолического артериального давления (ДАД), в то время как у больных ОКСбпБТ - только фактом наличия ПИКС.

Впервые доказана различная диагностическая и прогностическая ценность маркёров ПД. Установлено, что повышение в госпитальном периоде ОКС концентрации в крови ИЛ-18, известного как маркёра повреждения почек, ассоциировалось не только со снижением СКФ, но и с наличием МФА, дислипидемии и дисфункции миокарда. Концентрация NGAL, оцененная как при поступлении в стационар, так и при выписке, оказалась не связанной со значениями СКФ, однако её повышение регистрировалось при наличии в анамнезе различных структурных заболеваний почек и передней локализации инфаркта миокарда (ИМ). Доказана высокая прогностическая ценность повышенного уровня NGAL, как более чувствительного, чем ИЛ-18 маркёра острого повреждения почек, оцененного при выписке из стационара, для трёхлетнего прогноза. Повышение же уровня цистатина С, определяемого перед выпиской, коррелировало с балльной оценкой риска по шкале GRACE.

Впервые выявлено, что дисфункция почек у больных ОКС ассоциируется с генотипами GG/GA полиморфизма rs4343 гена ACE, GG полиморфизма rs1800629 гена TNF, GG полиморфизма rs328 гена LPL. Рисковыми в отношении выявления МФА оказались аллели и генотипы Т и ТТ полиморфизма rs4291 гена ACE, G и GG полиморфизмов rs4343 гена ACE и rs1800629 гена TNF.

Доказано, что аллели и генотипы Т и ТТ полиморфизма rs4291, G и GG полиморфизма rs4343 гена ACE ассоциируются с высоким риском смертности и выявления кардиоваскулярных «конечных точек» в течение года и трёх лет после ОКС и позволяют статистически значимо повысить прогностическую ценность шкалы GRACE.

Впервые показаны различия в прогностической ценности выявления ПД в зависимости от предпринятой стратегии ведения пациента с ОКС. Исходная ПД независимо от первичной стратегии является предиктором кардиоваскулярных осложнений, но не общей смертности в течение трёх лет наблюдения. При этом снижение СКФ при поступлении в стационар у пациентов с ЧКВ является

независимым и более существенным, чем при консервативной стратегии лечения, фактором, отягощающим как госпитальный, так и долгосрочный прогнозы.

Разработаны и научно обоснованы новые подходы к оценке прогноза после ЧКВ, основанные на выявлении при выписке из стационара ряда маркёров дисфункции и повреждения почек: концентрации цистатина С> 1,88 мг/л и NGAL> 2,6 нг/мл, генотипа ТТ полиморфизма rs4291 гена ACE. Их использование совместно со шкалой GRACE позволяет повысить эффективность стратификации кардиоваскулярного риска в долгосрочном периоде.

Теоретическая значимость

Получены новые данные о различных ФР и механизмах формирования ПД у больных ОКС с подъёмом и без подъёма сегмента ST. Углублены знания о роли различных биохимических и генетических маркёров дисфункции и повреждения почек в оценке долгосрочного прогноза после ОКС. Установлены связи маркёров ПД с субклиническим воспалением, с дислипидемией, МФА, дисфункцией миокарда.

Практическая значимость

Выявлены новые молекулярно-генетические маркёры дисфункции и повреждения почек (сывороточный NGAL, полиморфизмы rs4291 и rs4343 гена ACE), использование которых повышает прогностическую ценность шкалы GRACE.

Определены группы пациентов с ОКС в сочетании с почечной дисфункцией, имеющие крайне высокий риск смертельного исхода после ЧКВ как на госпитальном этапе наблюдения, так и в отдалённом периоде. К ним относятся больные с наличием в анамнезе ранее перенесенных инсульта и инфаркта миокарда, с острой сердечной недостаточностью на момент поступления в стационар, с острым повреждением почек, развившимся в течение госпитализации.

Предложены дополнения к существующим алгоритмам назначения антитромботической терапии после чрескожного коронраного вмешательства у больных ОКС, основанные на учёте ряда клинических и молекулярно-генетических

факторов риска, ассоциированных с почечной дисфункцией.

Выявлена группа пациентов, у которых показана самая высокая долгосрочная эффективность терапии статинами. Так, у пациентов, не подвергшихся чрескожному коронраному вмешательству во время первичной госпитализации и имеющих почечной дисфункции, зарегистрированную при поступлении в стационар, приём статинов, сохранённый через год после ОКС, снижает на 88,3% относительный риск кардиоваскулярной смерти в течение последующих двух лет наблюдения.

Методология и методы исследования

Методологической основой диссертационного исследования послужили труды отечественных и зарубежных авторов в области изучения ПД у больных ОКС, выявления новых молекулярных и генетических маркёров, ассоциированных с развитием повреждения почек. Теоретической основой исследования явилась предложенная в 2007 году Ronco C., McCullough P. и Anker S. концепция кардиоренального синдрома.

Для решения поставленных задач проведено клиническое, лабораторное и инструментальное обследование 1365 больных ОКС, проходивших стационарное и амбулаторное обследование и лечение в муниципальном бюджетном учреждении здравоохранения «Кемеровский кардиологический диспансер» и ФГБНУ «НИИ КПССЗ». Предмет исследования - молекулярно-генетические аспекты ПД.

В соответствии с целью работы и поставленными задачами была разработана программа настоящего исследования, в рамках которой применялись следующие методики.

1. Для оценки частоты выявления и степени тяжести дисфункции почек определялись в сыворотке крови уровни креатинина, цистатина С, NGAL и ИЛ-18.

2. Для выявления связи ПД с периферическим и коронарным атеросклерозом оценивали результаты коронарной ангиографии и цветного дуплексного сканирования брахиоцефальных артерий и артерий нижних конечностей.

3. Для исследования генотипов по изучаемым вариантам использовался

метод генотипирования с помощью TaqMan-проб.

4. Для обработки и представления результатов применялись методы статистического анализа: U-критерий Манна-Уитни, метод Колмогорова-Смирнова, ранговый анализа вариаций по Краскелу-Уоллису, критерий %2 по Пирсону, ранговая корреляция Спирмена, частный корреляционный анализ, линейный и логистический регрессионный анализ, анализ выживаемости Каплана-Майера, регрессионный анализ Кокса.

Положения, выносимые на защиту

1. Нарушение функции почек, выявленное при поступлении в стационар в виде снижения СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м2, у больных ОКС регистрируется более, чем у трети пациентов и ассоциируется с многочисленными факторами кардиоваскулярного риска и неблагоприятным прогнозом. При этом у больных ОКС, подвергшихся чрескожному коронраному вмешательсву, снижение СКФ в первый час госпитализации является более важным, чем у больных с консервативной стратегией лечения, фактором, отягощающим краткосрочный и долгосрочный прогнозы. У 9,9% пациентов с ОКС регистрируется острое повреждение почек. Чаще всего (66,7%) этот феномен регистрируется после ЧКВ при наличии у больного проявлений исходной почечной дисфункции и/или на фоне острой сердечной недостаточности.

2. У больных ОКС в сочетании с почечной дисфункцией дополнительными факторами, отягощающими прогноз после чрескожного коронраного вмешательства, являются наличие в анамнезе ранее перенесенных инсульта и инфаркта миокарда, острой сердечной недостаточности на момент поступления в стационар, острого повреждения почек, развившегося в течение госпитализации. Их определение позволяет более эффективно, чем шкала GRACE, проводить стратификацию кардиоваскулярного риска как в краткосрочном, так и в отдалённом периодах.

3. Применение различных биологических маркёров (цистатина С, интерлейкина-18, NGAL) не только повышает частоту выявления почечной

дисфункции, но и позволяет более эффективно оценить прогноз, выявить потенциальные механизмы её развития:

a) Добавление к формуле расчёта СКФ CKD-EPI (2012) значений цистатина С позволяет перед выпиской из стационара повысить выявляемость почечной дисфункции у больных ОКС с подъёмом сегмента ST на 19,2%. При этом цистатин С, являясь высоко чувствительным маркёром почечной дисфункции, ассоциируется с субклиническим воспалением, высоким риском по шкале GRACE и неблагоприятным прогнозом после чрескожного коронарного вмешательства.

b) Интерлейкин-18, известный как маркёр повреждения почек, ассоциируется не только со снижением СКФ, но и с наличием мультифокального атеросклероза, дислипидемии и дисфункции миокарда.

c) NGAL, как более чувствительный, чем интерлейкин-18, маркёр почечного повреждения, обладает высокой прогностической значимостью. При этом он не связан со снижением СКФ, но ассоциируется с наличием в анамнезе структурных заболеваний почек и передней локализацией инфаркта миокарда.

d) Генетическими маркёрами почечной дисфункции у больных ОКС явились полиморфизмы rs4343 гена ACE, rs1800629 гена TNF, rs328 гена LPL. Данные полиморфизмы генов ACE и TNF ассоциируются с наличием мультифокального атеросклероза, а полиморфизмы гена ACE - с неблагоприятным долгосрочным прогнозом.

4. Снижение кардиоваскулярной смертности на фоне приёма статинов максимально выражено у больных ОКС с сочетанием почечной дисфункции и консервативной стратегии лечения. Пожилой возраст, невыполнение коронарной ангиографии в течение госпитализации, а также хирургической реваскуляризации миокарда после выписки из стационара ассоциируются с уменьшением частоты приёма статинов на амбулаторном этапе.

Степень достоверности результатов

О достоверности результатов диссертационного исследования свидетельствуют большая выборка больных (1365 пациентов с ОКС), непосредственное участие соискателя в получении исходных данных, применение

современных методов молекулярно-генетических и клинико-инструментальных исследований. Статистический анализ результатов произведён с помощью программ: STATISTICA версии 8.0.360.0 компании StatSoft, Inc (США), SPSS Statistics версии 22.0.0.0 компании IBM Corp. (США).

Апробация материалов диссертации

Основные положения работы доложены и обсуждены на заседаниях проблемной комиссии и Ученого совета НИИ КПССЗ; на III Международном конгрессе «Кардиология на 11 перекрестке наук» (Тюмень, 2012); на Европейском конгрессе «Acute Cardiac Care» (Мадрид, 2013); на Всероссийской конференции «Противоречия современной кардиологии: спорные и нерешенные вопросы» (Самара, 2013); на Российском национальном конгрессе кардиологов «Инновации и прогресс в кардиологии» (Казань, 2014); на VII Всероссийском форуме «Вопросы неотложной кардиологии 2014: от науки к практике» (Москва, 2014); на XI Всероссийском конгрессе «Артериальная гипертония: от теории к практике» (Кемерово, 2015); на XXIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2016).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 39 научных работ, из которых 24 статьи в журналах, рекомендуемых ВАК для публикаций основных результатов диссертационных работ на соискание ученой степени, 2 статьи в зарубежном журнале, 1 статья в рецензируемом журнале, 2 монографии. Изданы одни методические рекомендации, утвержденные Департаментом охраны здоровья населения Кемеровской области. Получены два патента на изобретение.

Объём и структура диссертации

Работа изложена на 427 страницах машинописного текста и состоит из введения, шести глав (аналитического обзора литературы, описания материала и методов исследования, результатов собственных исследований, их обсуждения и

заключения), содержит выводы, практические рекомендации и список литературы. Текст иллюстрирован 105 таблицами и 50 рисунками. Список литературы включает 812 источника, из них 715 зарубежных.

Личный вклад автора

Анализ данных литературы по теме диссертации, разработка дизайна и организация выполнения исследования, сбор первичного материала (осмотр 1365 пациентов на госпитальном этапе, через год и три года), анализ и статистическая обработка полученных результатов, написание научных статей и диссертации выполнены лично автором. Исследования клинической и прогностической значимости маркёров ПД у больных ОКС проведены совместно с научным сотрудником лаборатории патофизиологии мультифокального атеросклероза ФГБНУ «НИИ КПССЗ» к.м.н. Быковой И.С., врачом-кардиологом кардиологического отделения ФГБНУ «НИИ КПССЗ» Калаевой В.В. Оценка прогрессирования МФА у больных ОКС выполнена совместно с врачом функциональной диагностики к.м.н. Коломыцевой И.С. Работы по выявлению клинической и прогностической значимости генетических факторов при ОКС и ПД выполнены совместно с научными сотрудниками лаборатории геномной диагностики ФГБНУ «НИИ КПССЗ» к.м.н. Макеевой О.А. и к.м.н. Голубенко М.В.

Автор выражает благодарность д.м.н., профессору Бернс С.А. за организационную и методическую помощь при планировании и проведении настоящего исследования.

Диссертационное исследование выполнено при поддержке Гранта РФФИ № 13-04-02162 «Геномные маркёры формирования и прогрессирования мультифокального атеросклероза», 2013-2015 гг.

Внедрение результатов исследования в практику

Научные положения и практические рекомендации, сформулированные в диссертации, внедрены в клиническую практику кардиологических отделений МБУЗ «Кемеровский кардиологический диспансер», МБУЗ г. Сочи «Городская

больница №4». Полученные данные используются при обучении врачей, ординаторов и аспирантов на кафедре кардиологии и сердечно-сосудистой хирургии ГБОУ ВПО КемГМА Минздрава России и в ФГБНУ «НИИ комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний».

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Определение, эпидемиология, классификация острого коронарного

синдрома

В Российской Федерации (РФ) по данным Федеральной службы государственной статистики в 2014 году смертность составила 1310,5 на 100 000 населения, при этом в половине случаев причиной смерти явились болезни системы кровообращения (653,7 на 100 000 населения) [69]. Стоит отметить, что в РФ показатели смертности от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) выше, чем в развитых странах мира, что подтверждается данными всемирной организации здравоохранения (ВОЗ): в 2014 году среди пациентов всех возрастных групп в РФ от ССЗ умерло 60%, тогда как во всем мире - 31% [28]. Среди населения трудоспособного возраста смертность от ССЗ как в целом, так и по отдельным нозологическим формам, более, чем в четыре раза превосходит таковую в развитых странах мира [51]. В течение последних лет отмечается снижение смертности от ССЗ - на 13,4% в период с 2003 по 2009 год, на 6,6% в период с 2013 по 2014 год [51, 69]. Причём в основном данная динамика обусловлена снижением смертности от церебро-васкулярных заболеваний. Для заболеваемости ССЗ, напротив, отмечается повышение показателей в течение последних 10 лет [54].

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Зыков Михаил Валерьевич, 2016 год

Источник

кривой

GRACE (At Admission) Собственная модель

Опорная линия

0,0

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

1 - Специфичность

Рисунок 7 - ROC-кривые собственной модели оценки риска госпитальной летальности и шкалы GRACE (at admission) у больных ОКС с консервативной стратегией лечения

При проведении регрессионного анализа Кокса для выявления независимых ФР неблагоприятного исхода в течение года установлено, что в группе больных с ЧКВ такими факторами для всех случаев смерти явились: возраст, наличие в анамнезе перенесенных ИМ и ОНМК, ОСН по классификации Killip, снижение СКФ в день поступления в стационар (%2 составил 192,53, таблица 63). На рисунке 8 представлены ROC-кривые шкал GRACE «at admission», GRACE «at discharge» и собственной модели. Значения площади под ROC-кривыми составили соответственно 0,80 (0,74-0,86), 0,75 (0,68-0,82) и 0,82 (0,75-0,88) с достоверным преимуществом у собственной модели (р< 0,0001).

Таблица 63 - Переменные в регрессионном анализе годовой выживаемости Кокса у больных с инвазивной стратегией лечения

Факторы риска B SE Вальд Р Exp (B) 95% ДИ для Exp(B)

Нижняя Верхняя

Возраст 0,37 0,15 5,96 0,02 1,44 1,08 1,94

ПИКС в анамнезе 0,92 0,27 11,48 0,001 2,51 1,47 4,27

ОНМК в анамнезе 0,72 0,37 3,77 0,05 2,05 0,99 4,24

ОСН по Killip от I до IV 1,02 0,11 81,17 0,001 2,78 2,22 3,47

СКФ 0,30 0,13 5,94 0,02 1,36 1,06 1,73

Примечание - факторы риска зашифрованы следующим образом: 1) бинарные: 1 - отсутствие; 2 - наличие. 2) снижение СКФ в мл/мин/ 1,73 м2: 1 -от 80 и выше; 2 - от 79,9 до 60; 3 - от 59,9 до 45; 4 - от 44,9 до 30; 5 - от 29 и менее. 3) Возраст - года с интервалом в 10 лет.

Рисунок 8 - ROC-кривые собственной модели оценки риска годовой смертности от всех причин и шкал GRACE (at admission), GRACE (at discharge) у больных ОКС, подвергшихся ЧКВ на госпитальном этапе

Независимыми предикторами комбинированной «конечной точки» (ККТ) смерть/ИМ в течение года после ЧКВ в регрессионном анализе выживаемости Кокса явились: перенесенный в анамнезе ИМ, ОСН по классификации Killip, гипергликемия, снижение СКФ (%2 составил 151,39, таблица 64). На рисунке 9 представлены ROC-кривые шкал GRACE «at admission», GRACE «at discharge» и собственной модели. Значения площади под ROC-кривыми составили, соответственно, 0,71 (0,65-0,77), 0,66 (0,60-0,72) и 0,73 (0,66-0,79) с достоверным преимуществом у собственной модели (р< 0,0001).

Таблица 64 - Переменные в регрессионном анализе Кокса при выявлении предикторов смерти/ИМ в течение года после ОКС у больных с инвазивной стратегией лечения

Факторы риска B SE Вальд Р Exp (B) 95% ДИ для Exp(B)

Нижняя Верхняя

ПИКС в анамнезе 0,64 0,24 7,44 0,006 1,90 1,20 3,03

ОСН по Killip от I до IV 0,77 0,10 60,63 0,001 2,17 1,78 2,63

Гликемия 0,18 0,07 7,54 0,006 1,20 1,05 1,37

СКФ 0,22 0,10 5,16 0,023 1,25 1,03 1,51

Примечание - Факторы риска зашифрованы следующим образом: 1) бинарные: 1 - отсутствие; 2 - наличие. 2) снижение СКФ в мл/мин/ 1,73 м2: 1 - от 80 и выше; 2 - от 79,9 до 60; 3 - от 59,9 до 45; 4 - от 44,9 до 30; 5 - от 29 и менее. 3) Гликемия в ммоль/л: 1 - от 5,9 и ниже; 2 - от 6 до 6,9; 3 - от 7 до 7,9; 4 - от 8 до 9,9; 5 - от 10 до 14,9; 6 - от 15 и выше.

Рисунок 9 - ROC-кривые собственной модели оценки риска смерти/ИМ в течение года и шкал GRACE (at admission) и GRACE (at discharge) у больных ОКС, подвергшихся ЧКВ на госпитальном этапе

Многофакторный анализ отдалённого прогноза в консервативной группе установил, что независимыми предикторами смертельных исходов явились: возраст, наличие а анамнезе ХСН III-IV ФК и курения, ОСН по классификации Killip, снижение гемоглобина крови, ФВ ЛЖ по данным ЭХО-КГ и СКФ по формуле CKD-EPI (таблица 65). Значение х2 полученной модели составило 231,03, а площади под ROC-кривой - 0,84 (0,80-0,87), что оказалось достоверно выше, чем у моделей GRACE «at admission» и GRACE «at discharge»: 0,81 (0,78-0,85) и 0,78 (0,73-0,82), соответственно (рисунок 10).

Таблица 65 - Переменные в регрессионном анализе годовой выживаемости Кокса у больных ОКС с консервативной стратегией лечения

Факторы риска B SE Вальд Р Exp (B) 95% ДИ для Exp(B)

Нижняя Верхняя

Возраст 0,382 0,095 16,250 0,000 1,465 1,217 1,764

ХСН III-IV ФК 0,377 0,171 4,893 0,027 1,458 1,044 2,037

Курение 0,577 0,192 8,990 0,003 1,781 1,221 2,596

ОСН по Killip от I до IV 0,546 0,082 44,302 0,000 1,726 1,470 2,027

Гемоглобин 0,217 0,086 6,332 0,012 1,242 1,049 1,471

ФВ ЛЖ 0,300 0,070 18,428 0,000 1,350 1,177 1,549

СКФ 0,189 0,076 6,215 0,013 1,208 1,041 1,401

Примечание - Факторы риска зашифрованы: 1) бинарные: 1 - отсутствие, 2 - наличие; 2) снижение СКФ в мл/мин/м2: 1 - от 80 и выше, 2 - от 79,9 до 60, 3 -от 59,9 до 45, 4 - от 44,9 до 30, 5 - от 29 и менее; 3) снижение ФВ ЛЖ в %: 1- от 55 и выше, 2 - от 54 до 46, 3 - от 45 до 40, 4 - от 39 до 30, 5 - от 29 и ниже; 4) снижение гемоглобина в г/л: 1 - от 130 и выше, 2 - от 129 от 120, 3 - от 119 до 100, 4 - от 99 и ниже; 5) Возраст - года с интервалом в 10 лет.

Рисунок 10 - ROC-кривые собственной модели и шкал GRACE (at admission), GRACE (at discharge) при оценке риска смерти в течение года после ОКС при исходной консервативной стратегии лечения

Независимыми предикторами ККТ смерть/ИМ в течение года после ОКС в группе консервативной терапии в регрессионном анализе выживаемости Кокса оказались те же факторы, дополненные наличием элевации сегмента ST при поступлении в стационар (таблица 66). Значение %2 составило 285,86, а значение площади под ROC-кривой - 0,86 (0,82-0,89), что оказалось недостоверно выше, чем у моделей GRACE «at admission» и GRACE «at discharge»: 0,82 (0,79-0,86) и 0,79 (0,75-0,83), соответственно (рисунок 11).

Таблица 66 - Переменные в регрессионном анализе Кокса при выявлении предикторов смерти/ИМ в течение года после ОКС у больных с консервативной стратегией лечения

Факторы риска B SE Вальд Р Exp (B) 95% ДИ для Exp(B)

Нижняя Верхняя

Возраст 0,395 0,086 20,920 0,0001 1,484 1,253 1,758

ХСН III-IV ФК 0,369 0,157 5,533 0,019 1,446 1,063 1,966

Курение 0,509 0,172 8,802 0,003 1,664 1,189 2,330

ОСН по Killip от I до IV 0,483 0,082 34,387 0,0001 1,622 1,380 1,906

Гемоглобин в г/л 0,230 0,078 8,703 0,003 1,259 1,080 1,466

ФВ ЛЖ 0,235 0,060 15,191 0,0001 1,265 1,124 1,424

СКФ 0,178 0,070 6,403 0,011 1,195 1,041 1,371

Элевация сегмента ST 0,694 0,241 8,280 0,004 2,001 1,248 3,211

Примечание - смотри таблицу 65.

Рисунок 11 - ROC-кривые собственной модели оценки риска смерти/ИМ в течение года и шкал GRACE «at admission» и GRACE «at discharge» у больных ОКС, не подвергшихся ЧКВ на госпитальном этапе

При проведении регрессионного анализа Кокса для выявления независимых ФР неблагоприятного исхода в течение трёх лет установлено, что у больных, которым провели успешное ЧКВ во время госпитализации, такими факторами для всех случаев смерти явились: возраст, наличие в анамнезе перенесенных ИМ и ОНМК, курения, а также выявленные при включении в регистр ОСН по классификации Killip от II до IV класса и гипергликемия (%2 составил 185,77, таблица 67). На рисунке 12 представлены ROC-кривые шкал GRACE «at admission» и GRACE «at discharge» и собственной модели. Значения площади под ROC-кривыми составили, соответственно, 0,75 (0,70-0,81), 0,69 (0,64-0,75), и 0,79 (0,730,85). У собственной модели данный показатель оказался достоверно выше (p< 0,00001).

Таблица 67 - Переменные в регрессионном анализе трёхлетней выживаемости Кокса у больных, подвергшихся ЧКВ

Факторы риска B SE Вальд Р Exp (B) 95% ДИ для Exp(B)

Нижняя Верхняя

Возраст 0,479 0,114 17,561 0,0001 1,615 1,291 2,021

ПИКС в анамнезе 0,800 0,220 13,252 0,0001 2,225 1,447 3,423

Инсульт в анамнезе 0,859 0,291 8,704 0,003 2,360 1,334 4,176

Курение в анамнезе 0,492 0,217 5,156 0,023 1,635 1,070 2,500

ОСН Killip от I до IV 0,886 0,101 77,596 0,0001 2,427 1,992 2,956

Гликемия 0,154 0,068 5,046 0,025 1,166 1,020 1,333

Примечание - факторы риска зашифрованы следующим образом: 1) бинарные: 1 - отсутствие; 2 - наличие. 2) Гликемия в ммоль/л: 1 - от 5,9 и ниже; 2 - от 6 до 6,9; 3 - от 7 до 7,9; 4 - от 8 до 9,9; 5 - от 10 до 14,9; 6 - от 15 и выше. 3) Возраст - года с интервалом в 10 лет.

Рисунок 12 - ROC-кривые собственной модели оценки риска общей смертности в течение 3-х лет наблюдения и шкал GRACE «at admission» и GRACE «at discharge» у больных ОКС, подвергшихся ЧКВ на госпитальном этапе

При выявлении независимых предикторов развития кардиоваскулярной смерти/нефатального ИМ в течение трёх лет после ЧКВ, выполненного по поводу индексного ОКС, многофакторный анализ Кокса в пошаговом отборе установил, что таковыми являются: наличие при поступлении в стационар элевации сегмента ST, ОСН по Killip от II до IV класса, снижение СКФ, а также перенесённые в анамнезе ИМ и ОНМК. Значение %2 собственной модели (таблица 68) составило 132,27. На рисунке 13 представлены ROC-кривые шкал GRACE «at admission», GRACE «at discharge» и собственной модели для оценки риска смерти/ИМ в течение трёх лет после ЧКВ. Значения площади под ROC-кривыми составили, соответственно, 0,67 (0,61-0,73), 0,62 (0,56-0,68), 0,70 (0,63-0,76). Собственная модель имела достоверно (р=0,001) большее значение данного показателя (рисунок 13).

Таблица 68 - Переменные в регрессионном анализе Кокса при выявлении предикторов смерти/ИМ в течение трёх лет после ОКС у больных с инвазивной стратегией лечения

Факторы риска B SE Вальд Р Exp (B) 95% ДИ для Exp(B)

Нижняя Верхняя

Элевация сегмента ST 0,517 0,250 4,261 0,039 1,677 1,026 2,740

ПИКС в анамнезе 0,625 0,213 8,572 0,003 1,868 1,229 2,838

Инсульт в анамнезе 0,593 0,281 4,445 0,035 1,810 1,043 3,142

ОСН Killip от I до IV 0,813 0,095 73,008 0,0001 2,255 1,872 2,718

СКФ 0,247 0,088 7,971 0,005 1,281 1,079 1,521

Примечание - факторы риска зашифрованы следующим образом: 1) бинарные: 1 - отсутствие, 2 - наличие. 2) снижение СКФ в мл/мин/1,73 м2: 1 - от 80 и выше; 2 - от 79,9 до 60; 3 - от 59,9 до 45; 4 - от 44,9 до 30; 5 - от 29 и менее.

Рисунок 13 - ROC-кривые собственной модели оценки риска смерти/ИМ в течение 3-х лет и шкал GRACE (at admission) и GRACE (at discharge) у больных ОКС, подвергшихся ЧКВ на госпитальном этапе

У больных с исходной консервативной стратегией лечения многофакторный анализ Кокса установил, что через три года после ОКС с риском развития смерти от всех причин ассоциируются: пожилой возраст, мужской пол, выявленные при поступлении в стационар снижение ФВ ЛЖ, ОСН по классификации Killip от II до IV класса, высокие или крайне низкие значения ЧСС, а также не выполнение после выписки хирургической реваскуляризации миокарда (ЧКВ или КШ). Значение х2 полученной модели (таблица 69) составило 85,65, а значение показателя C-статистика - 0,82 (0,79-0,86), что достоверно (p=0,0027) превосходило таковые у шкал GRACE «at admission» и GRACE «at discharge»: 0,80 (0,76-0,84) и 0,76 (0,730,80), соответственно (рисунок 14).

Таблица 69 - Переменные в регрессионном анализе Кокса трёхлетней смертности от всех причин у больных ОКС с консервативной стратегией лечения

Факторы риска B SE Вальд Р Exp (B) 95% ДИ для Exp(B)

Нижняя Верхняя

Возраст 0,430 0,119 13,053 0,0001 1,537 1,217 1,940

Пол -0,474 0,234 4,089 0,043 0,623 0,393 0,986

ОСН по Killip от I до IV 0,294 0,133 4,893 0,027 1,342 1,034 1,743

ФВ ЛЖ в % 0,277 0,088 9,857 0,002 1,319 1,110 1,567

ЧСС при поступлении 0,273 0,115 5,647 0,017 1,314 1,049 1,647

ЧКВ/КШ после выписки -1,165 0,417 7,805 0,005 0,312 0,138 0,706

Примечание - факторы риска зашифрованы следующим образом: 1) бинарные: 1 - отсутствие; 2 - наличие. 2) снижение ФВ ЛЖ в %: 1 - от 55 и выше; 2 - от 54 до 46; 3 - от 45 до 40; 4 - от 39 до 30; 5 - от 29 и ниже. 3) ЧСС, уд. в мин: 1- от 51 до 69; 2 - от 70 до 79; 3 - от 80 до 99; 4 - от 100 и выше или менее 50. 4) Возраст - года с интервалом в 10 лет. 5) Пол: 1 - мужской; 2- женский.

Рисунок 14 - ROC-кривые собственной модели и шкал GRACE (at admission), GRACE (at discharge) при оценке риска смерти в течение года после ОКС при исходной консервативной стратегии лечения

В заключительную многофакторную модель (%2=335,48) оценки риска кардиоваскулярной смерти/нефатального ИМ в течение трёх лет после ОКС у больных с консервативной стратегией лечения вошли следующие показатели: выявленные в первые часы включения в регистр ОСН по классификации Killip от II до IV класса, элевация сегмента ST на ЭКГ, снижение СКФ, гемоглобина и ФВ ЛЖ, а также мужской пол и пожилой возраст (таблица 70). Рассчитанные для шкал GRACE «at admission» и GRACE «at discharge» значения площади по ROC-кривыми (рисунок 15) достоверно ниже, чем у собственной модели: 0,85 (0,81-0,88), 0,80 (0,77-0,84) и 0,88 (0,85-0,91), соответственно (p< 0,00001).

Таблица 70 - Переменные в регрессионном анализе Кокса при выявлении предикторов смерти/ИМ в течение 3-х лет после ОКС у больных с консервативной стратегией лечения

Факторы риска B SE Вальд Р Exp (B) 95% ДИ для Exp(B)

Нижняя Верхняя

Элевация сегмента ST 0,822 0,219 14,064 0,000 2,275 1,480 3,495

Возраст 0,416 0,079 27,558 0,000 1,517 1,298 1,772

Пол -0,418 0,150 7,825 0,005 0,658 0,491 0,882

ОСН по Killip от I до IV 0,498 0,077 41,982 0,000 1,646 1,415 1,913

СКФ в мл/мин/1,73 м2 0,159 0,065 5,929 0,015 1,172 1,032 1,333

Гемоглобин в г/л 0,153 0,075 4,185 0,041 1,165 1,006 1,349

ФВ ЛЖ в % 0,229 0,055 17,262 0,0001 1,258 1,129 1,401

Примечание - см. таблицы 7-11.

Ни в одну из представленных могофакторых моделей не вошли данные о развитии ОПП в течение госпитализации. По всей видимости, это обусловлено тем фактом, что ОПП является не самостоятельным фактором риска. Как уже ранее установлено развитие ОПП достоверно коррелируует не только с тяжестью ОСН, но с исходной ПД.

Источник

кривой

GRACE (Al dis charge) GRACE (At admission) Собственная

модель

Опорная линия

0,0'

0,0

0,2

0,4

0,6

0,3

1,0

1 - Специфичность

Рисунок 15 - ROC-кривые собственной модели и шкал GRACE «at admission», GRACE «at discharge» при оценке риска кардиоваскулярной смерти/нефатального ИМ в течение года после ОКС при исходной консервативной стратегии лечения

В многофакторной модели Кокса при оценке риска смерти/ИМ в течение трёх лет коэффициент B для СКФ у больных, подвергшихся ЧКВ (В=0,247, таблица 68) оказался значительно выше чем у пациентов с консервативным лечением ( B=0,159, таблица 70), что свидетельствует о большей связи СКФ с отдалёнными кардиоваскулярными осложнениями у больных с первичной инвазивной тактикой лечения, чем с консервативной. Только на трёхлетнем этапе наблюдения выявлена значимая роль проведения реваскуляризации миокарда после выписки их стационара у больных, не подвергшихся хирургическому вмешательству в течение первичной госпитализации по поводу ОКС (таблица 70).

Таким образом, представленные выше данные установили, что у больных с инвазивной стратегией лечения снижение СКФ, выявленное в первый час госпитализации по поводу ОКС, является независимым фактором, отягощающим

как госпитальный, так и долгосрочные прогнозы. Тогда как у больных с первичной консервативной стратегией лечения ПД значимо влияла только на долгосрочный прогноз. По данным многофакторного анализа в обеих группах лечения исходное нарушение функции почек является независимым предиктором кардиоваскулярных осложнений, но не общей смертности в течение трёх лет наблюдения. У пациентов с первичной инвазивной стратегией лечения связь СКФ с развитием отдалённых кардиоваскулярных событий сильнее, чем у больных с консервативной стратегией.

3.4.4 Многофакторный анализ прогноза у больных острым коронарным синдромом в сочетании с почечной дисфункцией, подвергшихся эндоваскулярному вмешательству

Под данным собственного исследования ПД является независимым предиктором развития госпитальной летальности у больных ОКС, подвергшихся ЧКВ. При этом при СКФ< 45 мл/мин/1,73 м2 госпитальная летальность оказалась недостоверно выше у больных с инвазивной стратегией лечения, чем с консервативной (рисунок 16), а при СКФ от 45 до 59,9 мл/мин/1,73 м2 частота госпитальной летальности по сравнению с подгруппой больных с СКФ от 60 до 79,9 мл/мин/1,73 м2 возрастала в 2 раза.

Учитывая, что ПД влияет не только на прогноз после ЧКВ, но и на действие многих препаратов (статины, антитромботические средства), обоснован поиск дополнительных факторов кардиоваскулярного риска у данных больных. С этой целью проведён многофакторный анализ (регрессия Кокса) у 206 больных, подвергшихся ЧКВ и имеющие исходную СКФ< 60 мл/мин/1,73 м2. Такими факторами, наличие которых независимо друг от друга связаны с повышением частоты госпитальной летальности, явились инсульт в анамнезе, ОСН на момент поступления, а также развитие ОПП в течение госпитализации (таблица 71).

Рисунок 16 - Госпитальная летальность (%) у больных с различным уровнем СКФ в зависимости от стратегии лечения

Значение х2 полученной модели составило 41,90, а показатель С-статистика -0,82 (0,72-0,92), что значительно больше, чем у шкалы GRACE в данной подгруппе больных [0,74 (0,64-0,84)] (рисунок 17). Для удобства в практическом применении полученных результатов проведена бальная оценка указанных в таблице 71 ФР госпитальной летальности у больных ОКС с СКФ< 60 мл/мин/1,73 м2 после ЧКВ. Так, один балл присваивается при наличии у больного в анамнезе инсульта, ОПП или ОСН II класса по классификации Killip при поступлении, 2 балла - при ОСН III класса по классификации Killip, 3 балла - при кардиогенном шоке.

Таблица 71 - Переменные в регрессионном анализе Кокса госпитальной летальности у больных ОКС с СКФ< 60 мл/мин/1,73 м2

Факторы риска B SE Вальд Р Exp (B) 95% ДИ для Exp(B)

Нижняя Верхняя

Инсульт в анамнезе 1,06 0,47 5,02 0,025 2,89 1,14 7,31

ОПП 0,88 0,42 4,43 0,035 2,42 1,06 5,51

ОСН по Killip от I до IV 0,72 0,16 18,79 0,0001 2,05 1,48 2,84

Примечание - факторы риска зашифрованы следующим образом: 1 -отсутствие; 2 - наличие.

Рисунок 17 - ROC-кривые собственной модели и шкалы GRACE при оценке госпитальной летальности после ЧКВ у больных ОКС и СКФ< 60 мл/мин/1,73 м2

На рисунке 18 представлена частота госпитальной летальности, а также госпитальной ККТ (смерть/ИМ/инсульт) при различной сумме баллов.

0 (n=87) 1 (n=75) 2 (n=22) 3 (n=11) 4 (n=7) 5 - 6(n=4)

■ Госпитальная летальность ■ Смерть/ИМ/Инсульт

Рисунок 18 - Частота (%) госпитальных осложнений у больных с различной суммой баллов в собственной модели риска у больных ОКС и СКФ< 60 мл/мин/1,73 м2 после ЧКВ (х2 Пирсона составил 68,38, р< 0,00001)

Так, у больных ОКС в сочетании с ПД, но без ОСН, без ОПП, без наличия в анамнезе ранее перенесенного инсульта, частота госпитальной летальности после ЧКВ оказалась минимальной и составила 3,45%, что сопоставимо с больными ОКС без ПД и успешным ЧКВ (5,43%).

Через год, по сравнению с госпитальным этапом, в собственном исследовании ситуация изменилась в противоположную сторону: больные с СКФ< 60 мл/мин/1,73 м2 имели лучший эффект от первичного ЧКВ, чем от консервативной терапии (рисунок 1 9), при этом, как было описано ранее, этот эффект сохранился и после введения поправки на возраст, пол и другие факторы кардиоваскулярного риска. Также установлено, что снижение годовой смертности после ЧКВ оказалось существеннее у больных с ПД, чем у пациентов без ПД. Так ОШ смерти в течение года после ЧКВ у больных ОКС с и без ПД достоверно отличались и составили: 0,34 (0,22-0,53) и 0,40 (0,24-0,70) соответственно (р=0,0001). Однако через три года ОШ смерти у больных после ЧКВ как при наличии, так и отсутствии ПД не различались и составили: 0,41 (0,27-0,61) и 0,41 (0,28-0,61) соответственно.

60 50 40 30 20 10 0

38,68

28,78

47,92

38,46

10,94

4,44 6,7 9,29 от 80 и выше от 60 до 79,9 от 45 до 59,9 от 30 до 44,9 от 30 и ниже -ЧКВ не было -ЧКВ было

Рисунок 19 - Общая смертность (%) в течение года после выписки из стационара у больных с различным исходным уровнем СКФ в зависимости от стратегии лечения на госпитальном этапе

Недостоверное снижение годовой смертности после ЧКВ наблюдалось и при исходной СКФ< 30 мл/мин/1,73 м2, а если учитывать риск только кардиоваскулярных событий (смерть/ИМ), то преимущество ЧКВ у больных даже с СКФ< 30 мл/мин/1,73 м2 возрастает в 1,74 раза (р=0,048, рисунок 20) в сравнении с консервативной терапией.

Согласно представленным данным на рисунках 1 9 и 20 снижение эффективности ЧКВ становится достоверным при снижении СКФ от 60 мл/мин/1,73 м2.

Рисунок 20 - Частота (%) кардиоваскулярной смерти/нефатального ИМ в течение года после выписки из стационара у больных с различным исходным уровнем СКФ в зависимости от стратегии лечения на госпитальном этапе

При проведении анализа годовой выживаемости Кокса у больных после ЧКВ по поводу ОКС и исходной СКФ< 60 мл/мин/1,73 м2 выявлено, что наличие в анамнезе инсульта и ранее перенесенного ИМ, а также ОСН при поступлении в стационар и ОПП независимо от других факторов связаны с повышением частоты смертельных исходов в течение первого года наблюдения (таблица 72).

Таблица 72 - Переменные в регрессионном анализе Кокса годовой смертности у больных ОКС с СКФ< 60 мл/мин/1,73 м2 после ЧКВ

Факторы риска B SE Вальд Р Exp (B) 95% ДИ для Exp(B)

Нижняя Верхняя

ПИКС 0,80 0,38 4,49 0,034 2,23 1,06 4,68

Инсульт в анамнезе 0,96 0,46 4,32 0,038 2,62 1,06 6,48

ОСН по Killip от I до IV 0,96 0,15 39,12 0,0001 2,61 1,93 3,52

ОПП 0,84 0,38 4,73 0,030 2,31 1,09 4,94

Примечание - факторы риска зашифрованы следующим образом: 1 -отсутствие; 2 - наличие.

Значение х2 полученной модели составило 102,57, а показатель С-статистика 0,84 (0,75-0,93). Значения площади под ROC кривой у шкал GRACE «at admission» и GRACE «at discharge» были достоверно (р> 0,0001) ниже - 0,78 (0,68-0,88) и 0,72 (0,62-0,82) соответственно (рисунок 21).

Рисунок 21 - ROC-кривые собственной модели и шкал GRACE при оценке риска годовой смертности после ЧКВ у больных ОКС и СКФ< 60 мл/мин/1,73 м2

Соответствующие ранее описанные закономерности сохранились и через три года наблюдения (рисунки 22 и 23).

54,17

45,28

33,09

38,46

18,75

60 50 40 30 20 10

0 -

от 80 и выше от 60 до 79,9 от 45 до 59,9 от 30 до 44,9 от 30 и ниже

-ЧКВ не было -ЧКВ было

Рисунок 22 - Частота (%) общей смертности в течение 3-х лет после выписки из стационара у больных с различным исходным уровнем СКФ в зависимости от стратегии лечения на госпитальном этапе

90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

23,3 \

15,98

63,53

46,49

33,89

20,24

25,47

77,78

50

от 80 и выше от 60 до 79,9 от 45 до 59,9 от 30 до 44,9 от 30 и ниже -ЧКВ не было -ЧКВ было

Рисунок 23 - Частота (%) кардиоваскулярной смерти/нефатального ИМ в течение 3-х лет после выписки из стационара у больных с различным исходным уровнем СКФ в зависимости от стратегии лечения на госпитальном этапе

При этом для трёхлетней смертности пошаговый многофакторный анализ Кокса (таблица 73) выявил те же самые предикторы со значениями %2 84,53 и С-статистики 0,76 (0,68-0,85). Значения площади под ROC кривой у шкал GRACE «at admission» и GRACE «at discharge» были достоверно (р> 0,0001) ниже - 0,69 (0,590,79) и 0,66 (0,56-0,75) соответственно (рисунок 24).

Таблица 73 - Переменные в регрессионном анализе Кокса трёхлетней смертности у больных ОКС с СКФ< 60 мл/мин/1,73 м2 после ЧКВ

Факторы риска B SE Вальд Р Exp (B) 95% ДИ для Exp(B)

Нижняя Верхняя

ПИКС 0,72 0,31 5,30 0,021 2,05 1,11 3,78

Инсульт в анамнезе 1,05 0,39 7,13 0,008 2,86 1,32 6,19

ОСН по Killip от I до IV 0,79 0,13 35,57 0,0001 2,21 1,71 2,87

ОПП 0,71 0,33 4,74 0,029 2,03 1,07 3,86

Примечание - факторы риска зашифрованы следующим образом: 1 -отсутствие; 2 - наличие.

Рисунок 24 - ROC-кривые собственной модели и шкал GRACE при оценке риска трёхлетней смертности после ЧКВ у больных ОКС и СКФ<60 мл/мин/1,73 м2

Для удобства в практическом применении полученных результатов проведена бальная оценка указанных в таблице 72 ФР смертности в течение года после ЧКВ у больных ОКС и исходной СКФ< 60 мл/мин/1,73 м2. Так, один балл присваивается при наличии у больного в анамнезе инсульта и ранее перенесенного ИМ, при ОПП и ОСН II класса по классификации Killip при поступлении, 2 балла - при ОСН III класса по классификации Killip, 3 балла - при кардиогенном шоке. На рисунке 25 представлена частота смерти, а также ККТ (смерть/ИМ/НС/ОНМК) при различной сумме баллов (%2 Пирсона для смертельных исходов составил 64,61, р< 0,00001).

0 (n=102) 1 (n=63) 2 (n=16) 3 (n=17) 4 (n=4) 5 - 6(n=3)

■ Смертность ■ Смерть/ИМ ■ Смерть/ИМ/НС/Инсульт

Рисунок 25 - Частота (%) осложнений при различной сумме баллов в собственной модели риска в течение года после ЧКВ, выполненной по поводу ОКС у больных с исходной СКФ< 60 мл/мин/1,73 м2

Так, у больных без ОПП, с ОСН I класса по Killip без наличия в анамнезе ранее перенесенных ОНМК и ИМ годовая смертность после ЧКВ оказалась минимальной и составила 2,94%, что в 2,6 раза ниже, чем у больных без ПД (7,73%, р=0,09). На рисунке 26 представлена частота смерти, а также ККТ (смерть/ИМ/НС/ОНМК) в течение трёх лет после ЧКВ, выполненной по поводу

ОКС у больных с исходной СКФ< 60 мл/мин/1,73 м2, при различной сумме баллов (%2 Пирсона=46,16, р< 0,00001). У пациентов без ФР частота смертельных исходов в долгосрочном периоде оказалась минимальной (7,84%) и недостоверно ниже, чем у больных без ПД (10,10%, р=0,48).

100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

78,57 78,57

64,71

46,38

15,94 7,84

28,3 23,81

50,94

38,46 31,25

J v/? У

I

84

1

0 (n=102) 1 (n=63) 2 (n=16) 3 (n=17) 4 (n=4) 5 - 6(n=3) ■ Смертность ■ Смерть/ИМ ■ Смерть/ИМ/НС/Инсульт

Рисунок 26 - Частота (%) осложнений при различной сумме баллов в собственной модели риска в течение трёх лет после ЧКВ, выполненной по поводу ОКС у больных с исходной СКФ< 60 мл/мин/1,73 м2

Таким образом, в настоящем исследовании установлено, что проведение ЧКВ у больных ОКС улучшает госпитальный прогноз только при уровне исходного СКФ> 45 мл/мин/1,73 м2. При этом снижение годовой смертности после ЧКВ оказалось существеннее у больных именно с дисфункцией почек, а снижение трёхлетней смертности после ЧКВ одинаково значимо как у больных с наличием, так и отсутствием ПД. Выявление дополнительных ФР (наличие в анамнезе ранее перенесенных инсульта и ИМ, ОСН на момент поступления в стационар и ОПП) у больных ОКС и исходной СКФ< 60 мл/мин/1,73 м2 позволяет более эффективно, чем шкала GRACE, проводить стратификацию кардиоваскулярного риска после ЧКВ как в краткосрочном, так и в долгосрочном периодах.

3.5 Прогностическая значимость известных факторов риска, биохимических и генетических маркёров дисфункции почек у больных острым коронарным синдромом, подвергшихся чрескожному коронарному вмешательству

3.5.1 Оценка эффективности чрескожного коронарного вмешательства при различных типах острого коронарного синдрома и исходном риске по шкале

GRACE

Доказано, что ЧКВ, являясь золотым стандартом лечения больных ОКС, значительно улучшает как госпитальный, так и отдалённый прогнозы [103, 580]. В настоящем исследовании установлено, что проведение ЧКВ по поводу ОКС уменьшало частоту госпитальной летальности [с 11,83% (n=78) до 5,96% (n=42)], но более существенно - годовой смертности (после выписки из стационара) [с 11,56% (n=66) до 2,28% (n=15)] и трёхлетней смертности (после выписки из стационара) [с 16,99% (n=97) до 6,08% (n=40)]. При отсутствии эндоваскулярного вмешательства при поступлении в стационар ОШ госпитальной летальности составило 2,11 [95% ДИ для ОШ: 1,43-3,13, %2=14,60, р=0,0001], годовой смертности - 5,59 [95% ДИ для ОШ: 3,16-9,92, х2=42,66, р< 0,00001], трёхлетней смертности - 3,16 [95% ДИ для ОШ: 2,15-4,66, х2=36,73, р< 0,00001]. Таким образом, вышеприведённые данные свидетельствуют, что максимальной эффективность ЧКВ оказалась в среднесрочном периоде (1 год).

Отдельного внимания заслуживает стратификация риска развития неблагоприятных событий у пациентов, подвергшихся ЧКВ по поводу ОКС. В настоящее время только шкала GRACE нашла широкое применение в клинической практике. К тому же, она рекомендована к использованию многими, включая российское, кардиологическими обществами как при ОКСпST, так и при ОКСбпST не зависимо от тактики лечения. Представляется весьма актуальным оценить эффективность ЧКВ в отношении снижения смертности и развития несмертельных кардиоваскулярных событий у больных с различным исходным риском,

оцененным по шкале GRACE, и выявить дополнительные факторы, влияющих на развитие неблагоприятных исходов после эндоваскулярного вмешательства. Как предполагается, проведённая работа позволит в будущем разработать специальные алгоритмы ведения пациентов после ЧКВ. Например, усилить терапию и контроль за больными особо высокого риска неблагоприятного прогноза после ЧКВ и, таким образом, повысить эффективность инвазивной стратегии лечения.

В отношении прогнозирования госпитальной летальности в общей группе больных ОКС (n=1365) шкала риска GRACE показала высокую прогностическую значимости (C-статистика составила 0,84 (0,01-0,88)). При этом 418 пациентов низкого риска (1-108 баллов при ОКСбпST и 49-125 баллов при OK^ST) характеризовались наименьшей госпитальной летальностью - 0,96%, 498 пациентов среднего риска (109-140 баллов при OKСбпST и 126-154 баллов при OKСпST) имели более высокую летальность - 4,82%, а у 449 больных высокого риска (141-372 баллов при OKСбпST и 155-319 баллов при OKСпST) данный показатель в 20 раз превышал таковой в сравнении с больными низкого риска -20,49%. При этом у 705 больных, подвергшихся эндоваскулярному вмешательству, в сравнении с пациентами с консервативной стратегией лечения низкий риск по шкале GRACE регистрировался на 8,25% чаще (34,61% против 26,36%), а высокий - на 20,5% реже (22,98% против 43,48%). Таким образом, следует предположить, что высокая эффективность ЧКВ в сравнении с консервативным ведением в определённой степени обусловлена различиями исходного риска.

Для более детального анализа кардиоваскулярного риска, оцененного по шкале GARCE (при поступлении), вся выборка разделена на 10 частей (децили): в первый дециль (1) вошли больные с суммой баллов до 94, во второй (2) - от 95 до 108, в третий (3) - от 109 до 119, в четвёртый (4) - от 120 до 126, в пятый (5) - от 127 до 135, в шестой (6) - от 136 до 145, в седьмой (7) - от 146 до 154, в восьмой (8) - от 155 до 166, в девятый (9) - от 167 до 186, в десятый (10) - от 187 до 285 баллов. На рисунке 27 представлены показатели госпитальной летальности в зависимости от степени риска по шкале GRACE. Так, установлено, что, начиная с 7 дециля (от 146 баллов) летальность возрастала более, чем в 2 раза. Важность

данного порога подтверждается максимально высокими значениями чувствительности и специфичности: 83,9% и 58,2%, соответственно при ОКСпST; 62,5% и 81,3%, соответственно при ОКСбпST.

50 40 30 20 10 0

1,39 1,49 2

0

44,53

15,15

12,04 ^31 5,26 3,85 11,11

1,3 4

OKCnST

0

56

3,6 6,06 5,55 5,76

7

8

9

10

OKC6nST

Рисунок 27 - Показатели госпитальной летальности (%) в зависимости от типа ОКС и степени риска по шкале GRACE, разделенной на децили

1

Госпитальная летальность при высоком риске (> 146 баллов) по сравнению с низким возрастала с 3,56% до 21,17% при OK^ST, и с 0,9% до 6,17% при OKСбпST, а ОШ неблагоприятного исхода в стационаре при высоком риске по сравнению с низким как у больных OK^ST, так и у больных OKСбпST оказались крайне высокими и составили, соответственно: 7,28 [95% ДИ для ОШ: 4,32-12,28, Х2=70,55, р< 0,00001] и 7,26 [95% ДИ для ОШ: 1,70-31,04, х2=9,59, р=0,002].

Также установлено, что пограничное значение риска в 146 баллов, оцененного по шкале GRACE, оказалось значимым как при OKСпST, так и при OKСбпST при оценке не только госпитального, но и в равной степени - годового (рисунок 28) и трёхлетнего прогнозов (рисунок 29).

70 60 50 40 30 20 10 0

0

1'52

2,97 3

63,28

6,1 4,17 4567 OKCnST OKC6nST

15 9

10

Рисунок 2 8 - Показатели общей смертности в течение года у больных ОКС с различным риском по шкале GRACE в зависимости от типа ОКС

1

8

80

70

60

50

40

30

20

10 5,26 8,33 8

0 3,45 7,94 3,96

1 2 3

9,09 12,63 10,6 5

7,5 4

OKCnST

67 OKC6nST

8

50

9 10

Рисунок 29 - Показатели общей смерти в течение 3-х лет у больных ОКС с различным риском по шкале GRACE в зависимости от типа ОКС

Данное пограничное значение подтверждается операционными характеристиками, представленные в таблице 74. Значения %2, диагностической чувствительности (ДЧ), диагностической специфичности (ДС), ОШ смерти в

течение года и трёх лет при высоком риске (>146 баллов) по сравнению с низким как у больных ОКСпST, так и у больных ОКСбпST оказались максимально высокими.

Таблица 74 - Показатели смертности и операционные характеристики при низком и высоком риске, оцененном по шкале GRACE

Общая смертность Низкий риск, n (%) Высокий риск, n (%) ОШ с 95% ДИ при высоком риске, ДЧ, ДС, х2, р

OKС с подъёмом сегмента ST

Годовая 32 (6,32) 150 (33,78) 7,56 (5,02-11,37), ДЧ=82,4%, ДС=61,7%, х2=115,14, р< 0,00001

Трёхлетняя 50 (9,88) 190 (42,79) 6,82 (4,82-9,66), ДЧ=79,2%, ДС=64,2%, х2=135,67, р< 0,00001

OKС без подъёма сегмента ST

Годовая 9 (2,80) 18 (23,08) 10,4 (4,46-24,25), ДЧ=66,7%, ДС=83,9%, х2=40,88, р< 0,00001

Трёхлетняя 22 (6,85) 29 (37,18) 8,04 (4,28-15,12), ДЧ=56,9%, ДС=85,9%, х2=51,77, р< 0,00001

Таким образом, вышеприведённые данные привели к выявлению важного порогового значения риска, оцененного по шкале GRACE в 146 баллов, которое не зависело ни от сроков наблюдения, ни от типа OKС. K тому же данное пороговое значение оказалось оптимальным в значениях чувствительности и специфичности при анализе ROC-кривых летальности и отдалённой смертности.

Анализ госпитального этапа установил, что у больных OKС с низким риском по шкале GRACE летальность в зависимости от стратегии лечения существенно не различалась и составила 2,91% (n=10) у больных без 4KB и 2,22% (n=11) у больных с 4KB. А при высоком риске (от 146 баллов и выше) выявлено недостоверное снижение летальности у больных после 4KB в сравнении консервативной группой с 21,52% до 14,83% (х2=3,68, р=0,055). На рисунке 30 представлена графическая

оценка госпитальной летальности у больных с различной стратегией лечения в различных децилях риска шкалы GRACE.

50

20

40

30

10

0 0

1 2

3

4

5

6 7 8 9 10

ЧКВ не было

ЧКВ было

Рисунок 30 - Показатели госпитальной летальности (%) в зависимости от исходной стратегии лечения у больных с различным риском по шкале GRACE, разделенной на децили

Таким образом, представленные доказательства позволяют выделить группу больных с низким риском госпитальных неблагоприятных исходов, где эффективность ЧКВ в сравнении с консервативным лечением оказалась сомнительной ввиду небольших показателей летальности независимо от выбранной стратегии, и группу больных с высоким риском, где частота смертельных исходов ниже после ЧКВ, нежели при выборе консервативной стратегии лечения. Однако, в последнем случае результат оказался недостоверным.

В настоящее время нет единого мнения об эффективности ЧКВ при низком кардиоваскулярным риске у больных ОКС как в краткосрочном, так и в среднесрочном и долгосрочном периодах. Однако, в отношении ОКСбп ST существует большая доказательная база, что снижение отдалённой смертности и других крупных кардиоваскулярных событий имеет место при инвазивной стратегии в сравнении с консервативной только при высоком кардиоваскулярном

риске, нежели при низком [397]. Результаты этих исследований вошли в европейские (2015) и американские (2014) рекомендации по ведению больных ОКСбпБТ: рекомендовано проводить ЧКВ в течение 24 часов всем пациента с ОКСбпБТ и риском по шкале GRACE более 140 баллов с целью улучшения долгосрочного прогноза [102, 104].

Анализ годового прогноза выявил, что шкала GRACE (при поступлении) в сравнении со шкалой GRACE (при выписке) у больных ОКС обладает достоверно (р< 0,0001) лучшей прогностической ценностью. Так, значения площади под ROC-кривыми составили, соответственно, 0,83 (0,79-0,86) и 0,80 (0,77-0,83). Подтверждением этих данных является тот факт, что первая шкала с незначительными дополнениями в 2014 году валидизирована для оценки не только 6-месячного, но и годового и трёхлетнего прогнозов [709]. На рисунке 31 представлены данные о годовой смертности после выписки из стационара в зависимости от степени риска по шкале GRACE, разделённой по ранее описанному принципу на децили.

50

40 30 20 10

0 0

1

146 баллов

39,29

20,69

18,6

2,08 2,22

^ 1,2 3,19

23456789 ЧКВ не было -»-ЧКВ было

8,18

10

Рисунок 31 - Частота смерти (%) в течение года после выписки из стационара при различных первичных стратегиях лечения и децилях риска по шкале GRACE

Так, смертность в течение года после выписки из стационара у больных с низким риском (< 146 баллов по шкале GRACE) после ЧКВ составила 1,66% (n=8), при консервативной тактике - 3,08% (n=10), у больных с высоким риском (> 146 баллов) данный показатель был существенно выше при консервативной стратегии - 22,76% (n=56) и ниже при инвазивной стратегии лечения - 3,98% (n=7). При этом следует отметить, что более половины пациентов после первичного ЧКВ и умершие в течение года с момента выписки из стационара относились к категории низкого риска (8 больных из 15), а различия в частоте смерти у больных с низким и высоким риском после ЧКВ оказались недостоверны (1,66% против 3,98%, р=0,08).

На рисунке 32 приведена частота общей смерти в течение года с момента включения в исследование больных ОКС в зависимости от степени риска по шкале GRACE и первичной стратегии лечения. Так же, как и в предыдущем графике, пограничное значение риска в 146 баллов с максимальной чувствительностью и специфичностью разделило больных на группы низкого и высокого риска смерти.

ЧКВ не было ЧКВ было

Рисунок 32 - Общая смертность (%) в течение года с момента включения в исследование больных ОКС при различных первичных стратегиях лечения и децилях риска по шкале GRACE

Так, смертность в течение года с момента включения в исследование у

больных с низким риском (< 146 баллов по шкале GRACE) после ЧКВ составила 3,86% (n=19), при консервативной стратегии - 6,57% (n=22), у больных с высоким риском (> 146 баллов) данный показатель был существенно выше при консервативной терапии - 40,76% (n=128) и ниже при инвазивной стратегии лечения - 19,32% (n=40). Таким образом, эффективность ЧКВ через год была достоверно выше только у больных с высоким риском по шкале GRACE. ОШ смерти при проведении ЧКВ у больных с низким и высоким риском оказались менее 1 и составили, соответственно, 0,57 [95% ДИ для ОШ: 0,30-1,07, %2=3,10, р=0,79] и 0,34 [95% ДИ для ОШ: 0,23-0,52, х2=26,58, р< 0,00001]. Через три года наблюдения также выявлено, что смертность у больных с низким риском по шкале GRACE достоверно не различалась в зависимости от первичной стратегии лечения и составила 10,45% (n=35) при консервативной терапии и 7,52% (n=37) при инвазивной стратегии лечения (рисунок 33), тогда как у больных высокого риска проведение ЧКВ во время госпитального этапа наблюдения снижало в последующем трёхлетнюю смертность с 51,27% (n=161) до 27,88% (n=58). ОШ смерти в течение трёх лет после ЧКВ в сравнении с консервативной терапией составило при низком риске 0,70 [95% ДИ для ОШ: 0,43-1,13, %2=2,15, р=0,14], при высоком риске - 0,37 [95% ДИ для ОШ: 0,25-0,53, х2=28,11, р< 0,00001].

ЧКВ не было ЧКВ было

Рисунок 33 - Общая смертность (%) в течение 3-х лет с момента включения в исследование больных ОКС при различных первичных стратегиях лечения и децилях риска по шкале GRACE

Таким образом, в настоящем исследовании установлено, что эффективность ЧКВ значительно возрастает при высоком кардиоваскулярном риске, оцененном по шкале GRACE от 146 баллов и выше. При этом среднесрочная (1 год) эффективность ЧКВ была выше, чем краткосрочная (госпитальная) и долгосрочная (3 года), и не зависела от типа ОКС. Все вышеперечисленные факты и послужили поводом для выявления дополнительных предикторов неблагоприятного прогноза у больных ОКС после ЧКВ с учётом различной степени кардиоваскулярного риска.

3.5.2 Анализ факторов, ассоциированных с неэффективностью чрескожного коронарного вмешательства при различном риске, оцененном по шкале

GRACE в общей выборке больных

Одним из возможных факторов снижения эффективности ЧКВ у больных высокого риска по шкале GRACE на госпитальном этапе наблюдения может быть наличие ПД. В таблице 75 представлены показатели госпитальной летальности в зависимости от риска по шкале GRACE и СКФ, рассчитанные в первые часы госпитализации. В группе высокого риска (> 146 баллов) при уровне исходной СКФ> 60 мл/мин/1,73 м2 применение ЧКВ позволяет снизить летальность в 1,9 в сравнении с консервативным лечением. Однако в виду того, что не было получено достоверных различий (р=0,086), следующим этапом проведен многофакторный анализ.

Так, в регрессионном анализе выживаемости Кокса независимыми дополнительными предикторов летального исхода у больных, подвергшихся ЧКВ в группе высокого риска (> 146 баллов по шкале GRACE, n=162) оказались: наличие в анамнезе инсульта и курения, снижение СКФ и гипергликемия, оцененная при поступлении в стационар (таблица 76).

Таблица 75 - Госпитальная летальность у больных ОКС в зависимости от стратегии лечения в группах с различными риском по шкале GRACE и уровнем исходной СКФ

Почечная дисфункция Риск по шкале GRACE Консервативная стратегия Инвазивная стратегия ОШ c ±95% ДИ для ЧКВ, 2 х, p

Нет Низкий 7 (2,81) 6 (1,50) 0,53 (0,17-1,58), /=1,36, р=0,24

Высокий 20 (17,24) 9 (9,18) 0,48 (0,21-1,12), /=2,94, р=0,086

Да Низкий 3 (3,16) 5 (5,26) 1,70 (0,40-7,34), /=0,52, р=0,47

Высокий 48 (24,0) 22 (19,82) 0,78 (0,44-1,38), /=0,72, р=0,4

Таблица 76 - Переменные в регрессионном анализе госпитальной выживаемости Кокса у больных, подвергшихся ЧКВ, с высоким риском по шкале

GRACE

Факторы риска B SE Вальд Р Exp (B) 95% ДИ для Exp(B)

Нижняя Верхняя

ОНМК в анамнезе 1,14 0,44 6,74 0,009 3,13 1,32 7,39

Курение в анамнезе 0,78 0,37 4,59 0,032 2,19 1,07 4,50

СКФ 0,47 0,15 9,29 0,002 1,60 1,18 2,17

Гликемия 0,32 0,13 6,07 0,014 1,38 1,07 1,78

Примечание - факторы риска зашифрованы следующим образом:

1) бинарные: 1 - отсутствие; 2 - наличие. 2) снижение СКФ в мл/мин/1,73 м2: 1 -

от 80 и выше; 2 - от 79,9 до 60; 3 - от 59,9 до 45 ; 4 - от 44,9 до 30; 5 - от 29 и

менее. 3) Гликемия в ммоль/л: 1 - от 5,9 и ниже; 2 - от 6 до 6,9; 3 - от 7 до 7,9; 4 -

от 8 до 9,9; 5 - от 10 до 14,9; 6 - от 15 и выше.

Значение х2 оставило 23,35, а площади под ROC-кривой (рисунок 34) - 0,76 (0,64-0,88).

1 - Специфичность

Рисунок 34 - ROC-кривая модели оценки риска госпитальной летальности у больных ОКС, подвергшихся ЧКВ, c высоким риском по шкале GRACE

Для удобства в клиническом применении данной модели все ФР были оценены в баллах. Так, 1 балл присваивался при гликемии от 6 до 14,9 ммоль/л, СКФ< 60 мл/мин/1,73 м2, наличии инсульта или курения в анамнезе, 2 балла - при гликемии от 15 ммоль/л и выше. Значение %2 Пирсона данной балльной оценки составило 55,40 при p< 0,00001. При отсутствии одновременно всех ФР (0 баллов) летальных исходов не было как при консервативной, так и при инвазивной стратегиях лечения, тогда как у больных с баллами от 1 до 3 проведение ЧКВ снижало госпитальную летальность в 2 раза (р=0,003), и только у больных с максимальным риском (4-5 балла) ЧКВ оказалось неэффективным, повышая в сравнении с консервативным лечением госпитальную летальность в 2,5 раза (р=0,005). Все вышеописанные закономерности нашли отражение на рисунке 35 и в таблице 77.

100 80 60 40 20 0

Рисунок 35 - Госпитальная летальность (%) при различной сумме баллов в разработанной модели у больных ОКС, имеющих высокий риск по шкале GRACE, в зависимости от стратегии лечения. Примечание - Риск в 5 баллов зарегистрирован только в одном случае (пациент умер после ЧКВ)

Таблица 77 - Госпитальная летальность у больных ОКС в сочетании с высоким риском (> 146 баллов по шкале GRACE) в зависимости от первичной стратегии лечения и различной суммы баллов в собственной модели оценки дополнительного риска

Сумма баллов Консервативная стратегия Инвазивная стратегия ОШ c ±95% ДИ для ЧКВ, х2, p

0, n (%) 0 0 -

1-3, n (%) 63 (21,50) 21 (10,94) 0,45 (0,26-0,76), /=9,04, р=0,003

4-5, n (%) 5 (35,71) 10 (90,91) 18,0 (1,75-184,67), х2=7,82, р=0,005

Таким образом, в настоящем исследовании установлено, что у больных высокого риска по шкале GRACE снижение госпитальной летальности после ЧКВ оказалось недостоверным, однако если учитывать дополнительные факторы, описанные в таблице 76, можно выявить группу, набравших 1-3 балла, с высокой эффективностью ЧКВ на стационарном этапе наблюдения и группу пациентов с

крайне высоким показателем летальности после ЧКВ (> 146 балла по шкале GRACE и 4 балла по собственной шкале). Данный факт и диктует необходимость в будущем разработать особые подходы в ведении больных, подвергшихся эндоваскулярному вмешательству и имеющих крайне высокий дополнительный риск неблагоприятного госпитального исхода.

Как было описано выше, у больных с низким риском по шкале GRACE регистрировалось лишь недостоверное снижение годовой и трёхлетней смертности после проведения в остром периоде заболевания ЧКВ. С целью выявления дополнительных факторов, ассоциированных с неэффективностью ЧКВ в данной подгруппе, проведён регрессионный анализ Кокса у 496 больных ОКС и низким кардиоваскулярным риском (< 146 баллов по шкале GRACE). Установлено, что перенесённый в анамнезе ИМ и выявление признаков МФА со стенозами периферических артерий более 50% (таблица 78) позволяют идентифицировать пациентов с дополнительным высоким риском смерти в течение года, несмотря на их исходную принадлежность к группе низкого риска по шкале GRACE. Значения X2 данной модели - 13,51, площади под ROC-кривой - 0,74 (0,60-0,88), р=0,005.

Таблица 78 - Переменные в регрессионном анализе Кокса годовой смертности после ЧКВ у больных ОКС при низком риске, оцененном по шкале

GRACE

Факторы риска B SE Вальд Р Exp (B) 95% ДИ для Exp(B)

Нижняя Верхняя

ПИКС в анамнезе 1,15 0,60 3,71 0,054 3,17 0,98 10,26

МФА (стенозы ПА> 50%) 0,62 0,29 4,48 0,034 1,85 1,05 3,27

Примечание - факторы риска зашифрованы следующим образом: 1 - отсутствие; 2 - наличие. МФА (стенозы БЦА и/или АНК): 1 - нет стенозов; 2-стенозы до 30%; 3 - стенозы от 30 до 50%; 4 - стенозы от 50% и выше.

Для удобства в клиническом применении данной шкалы оба ФР были оценены в баллах. Так, 1 балл присваивался при наличии в анамнезе ИМ или МФА со стенозами периферических артерий (БЦА/АНК) до 50%, 2 балла - при МФА со

стенозами периферических артерий (БЦА/АНК) от 50% и выше. Так, при отсутствии обоих ФР годовая смертность у 104 больных составила 0%, при наличии одного балла (п=231) смертность возрастала до 2,16%, при двух баллах (п=80) - до 5,0%, при трёх баллах (п=17) - до 17,65% (рисунок 36). Значение %2 Пирсона данной балльной оценки составило 18,67, р=0,0003.

0 (n=104) 1 (n=231) 2 (n=80) 3 (n=17)

■ Годовая смертность ■ Трехлетняя смертность

Рисунок 36 - Годовая и трёхлетняя смертность (%) после ЧКВ в зависимости от суммы баллов в разработанной модели при субанализе больных ОКС в сочетании с низким риском по шкале GRACE

Таким образом, в данном субанализе (таблица 79) годовая смертность после ЧКВ у больных с суммой баллов от 0 до 2 оказалась в 2,4 раза ниже, чем у больных с консервативной стратегией ведения (р=0,033).

С помощью анализа причин развития смертельных исходов в течение трёх лет наблюдения после ЧКВ установлено, что у пациентов низкого риска по шкале GRACE (< 146 баллов) на прогноз влияют те же, что и ранее описанные факторы: наличие в анамнез ИМ и МФА со стенозами периферических артерий более 50% (таблица 80). Значение %2 данной модели составило 20,11, площадь под ROC-кривой - 0,70 (0,58-0,79), р=0,001.

Таблица 79 - Показатели годовой смертности при низком исходном риске (< 146 баллов по шкале GRACE) у больных ОКС в зависимости от первичной стратегии лечения и различной суммы баллов в разработанной модели

Сумма баллов Консервативная стратегия Инвазивная стратегия ОШ с ±95% ДИ для ЧКВ, х2, p

0-2, n (%) 12 (5,31) 9(2,17) 0,40 (0,16-0,95), х2=4,56, р=0,033

3, n (%) 0 3 (17,65) Х2=4,39, р=0,036

Таблица 80 - Переменные в регрессионном анализе Кокса трёхлетней смертности после ЧКВ у больных ОКС при низком риске по шкале GRACE

Факторы риска B SE Вальд Р Exp (B) 95% ДИ для Exp(B)

Нижняя Верхняя

ПИКС в анамнезе 1,06 0,39 7,43 0,006 2,90 1,35 6,24

МФА (стенозы ПА> 50%) 0,48 0,18 6,88 0,009 1,61 1,13 2,31

Примечание - факторы риска зашифрованы следующим образом: 1 - отсутствие; 2 - наличие. МФА (стенозы БЦА и/или АНК): 1 - нет стенозов; 2-стенозы до 30%; 3 - стенозы от 30 до 50%; 4 - стенозы от 50% и выше.

Так, при отсутствии обоих ФР трёхлетняя смертность составила 2,88%, при наличии одного балла смертность возрастала до 4,76% (n=10), при наличии двух баллов - до 12,5%, при трёх баллах - до 29,41% (рисунок 36). Значение х2 Пирсона данной балльной оценки составило 22,10, р=0,00006.

Согласно данным, представленным в таблице 81, трёхлетняя смертность после ЧКВ у больных с низким риском по шкале GRACE и суммой баллов по данным собственной модели оценки дополнительного риска от 0 до 2 оказалась недостоверно ниже, чем у больных с консервативной стратегией ведения (р=0,61), тогда как у больных с наличием в анамнезе ИМ и МФА со стенозами периферических артерий более 50% (3 балла) трёхлетняя смертность оказалась в 6,7 раза выше после ЧКВ в сравнении с консервативной стратегией ведения (р=0,028).

Таблица 81 - Трёхлетняя смертность при низком исходном риске по шкале GRACE (< 146 баллов) у больных ОКС в зависимости от первичной стратегии лечения и различной суммы баллов по данным разработанной шкалы

Сумма баллов Консервативная стратегия Инвазивная стратегия ОШ ±95% ДИ, х2, p

0-2, n (%) 13 (5,75) 20 (4,82) 0,83 (0,41-1,70), /=0,26, р=0,61