Клиническая эффективность симптоматических препаратов медленного действия при остеоартрозе суставов кистей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.22, кандидат наук Леушина, Елена Александровна

• Леушина, Елена Александровна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Леушина, Елена Александровна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Остеоартроз как актуальная проблема современной ревматологии

1.2. Симптоматические препараты медленного действия в терапии остеоартроза

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Характеристика клинического материала

2.2. Методы исследования

2.2.1. Клинические методы исследования

2.2.2. Методы оценки качества жизни

2.2.3. Инструментальные методы

2.2.4. Лабораторные методы

2.3. Дизайн исследования

Глава 3. ОЦЕНКА КЛИНИЧЕСКОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ И

ПЕРЕНОСИМОСТИ ДИАЦЕРЕИНА У БОЛЬНЫХ ОСТЕОАРТРОЗОМ СУСТАВОВ КИСТЕЙ

3.1. Оценка клинической эффективности диацереина при остеоартрозе суставов кистей

3.2. Влияние диацереина на качество жизни у больных остеоартрозом суставов кистей

Глава 4. СРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ КЛИНИЧЕСКОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ СИМПТОМАТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ МЕДЛЕННОГО ДЕЙСТВИЯ И АЦЕКЛОФЕНАКА У БОЛЬНЫХ ОСТЕОАРТРОЗОМ СУСТАВОВ КИСТЕЙ

4.1. Сравнительная оценка симптом-модифицирующего действия диацереина, хондроитин сульфата, глюкозамин сульфата и ацеклофенака у больных остеоартрозом суставов кистей

4.2. Сравнительная оценка влияния диацереина, хондроитин сульфата, глюкозамин сульфата и ацеклофенака на качество жизни больных остеоартрозом суставов кистей

4.3. Оценка влияния диацереина, глюкозамин сульфата, хондроитин сульфата и ацеклофенака на рентгенологическое прогрессирование остеоартроза суставов кистей

Глава 5. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клиническая эффективность симптоматических препаратов медленного действия при остеоартрозе суставов кистей»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования и степень разработанности

Остеоартроз (ОА) одно из наиболее распространенных заболеваний костно-мышечной системы. В России ОА болеют около 15 млн. человек, в США ОА страдает более 20 млн. американцев. За последние годы заболеваемость ОА возросла на 35% [3]. К росту числа больных приводит увеличение продолжительности жизни и накопление факторов риска заболевания [27]. Это заболевание характеризуется неуклонно прогрессирующим течением, приводит к ухудшению качества жизни (КЖ) пациентов, ограничивает их физические возможности и социальные функции, становясь причиной инвалидности, что определяет актуальность поиска эффективной терапии [10].

Хроническая боль приводит к уменьшению продолжительности жизни в среднем на 10-12 лет [35]. Проблема боли при ОА носит не только медицинский, но и социальный характер и отражается на функциональной, социальной активности и продолжительности жизни [56].

В настоящее время все большее внимание уделяется проблеме ОА суставов кистей. Распространенность этой разновидности ОА в европейских популяциях увеличивается от 10% в возрасте 40-49 лет до 92% в старшей возрастной группе (старше 70 лет) [10]. Рентгенологические признаки О А можно наблюдать уже у людей старше 55 лет, а клинические признаки имеются у 20% из них. Корреляция между симптомами и рентгенологическими проявлениями при ОА суставов кистей еще менее выражена, чем при ОА коленных и тазобедренных суставов [100]. Несколько работ посвящено изучению скорости рентгенологического прогрессирования ОА суставов кистей, где замечено, что признаки рентгенологического прогрессирования ОА суставов кистей без терапии наблюдаются через 2 и более лет [78, 81, 116, 130, 149].

ОА суставов кистей влияет на КЖ преимущественно за счет боли, нарушения функции и изменение внешнего вида кистей. Таким образом, эстетический

дискомфорт является важным фактором, определяющим КЖ больных ОА суставов кистей [49]. Благодаря изучению патогенеза ОА, особенно роли хондроцитов, функции субхондральной кости, матриксной структуры хряща и влияния цитокинов на патофизиологический процесс при ОА (интерлейкина 10,6,7,18, ФНОа), были разработаны и внедрены в практику лекарственные средства, обладающие симптом-модифицирующим действием и возможно, оказывающие влияние на структуру хряща. К ним относятся: глюкозамин сульфат, хондроитин сульфат, пиаскледин, диацереин и гиалуроновая кислота [18].

ОА является «дорогим» заболеванием. Экономический ущерб, связанный с затратами на лечение О А достаточно значимый [30].

Основными целями лечения являются: уменьшение боли, улучшение функциональной способности суставов, ограничение прогрессирования заболевания и улучшение КЖ больного. Лечение ОА длительное, поэтому должно быть максимально безопасным и эффективным.

Использование нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) при ОА сопряжено с развитием НПВП - индуцированных гастропатий, особенно у пожилых людей. По данным рандомизированных клинических исследований, язвенные поражения желудочно-кишечного тракта выявляются у 15-40% и более, регулярно принимающих неселективные НПВП в течение 6 месяцев [39]. Прием НПВП усугубляет течение сердечнососудистых заболеваний: артериальную гипертензию, застойную сердечную недостаточность [48, 205].Считается, что большинство НПВП усиливает дегенерацию хряща при длительном применении [16, 57, 58]. Проблема уменьшения боли при ОА очевидна. Назначение симптом-модифицирующих препаратов способны уменьшить выраженность основных симптомов заболевания и потребность в анальгетической терапии [32].

Исследования эффективности медленно действующих препаратов при остеоартрозе суставов кистей немногочисленны. Только хондроитин сульфат исследован в аспекте структурно-модифицирующего эффекта при ОА суставов кистей, однако, данные неокончательные. Использование других медленно

действующих препаратов (глюкозамин сульфата, диацереина) основывается на результатах исследований, проведенных при ОА коленных и тазобедренных суставов. Поэтому существует потребность в дальнейшем исследовании симптоматического и структурно-модифицирующего эффекта медленно действующих препаратов при остеоартрозе суставов кистей.

Цель исследования

Оценить клиническую эффективность и переносимость симптоматических препаратов медленного действия в сравнении с нестероидными противовоспалительными препаратами у больных остеоартрозом суставов кистей.

Задачи исследования

1. Оценить клиническую эффективность и переносимость диацереина у больных остеоартрозом суставов кистей по влиянию на клинические проявления заболевания, динамику индекса Дрейзера и АиБСАЫ, потребность в нестероидных противовоспалительных препаратах, частоту побочных действий и отмен.

2. Оценить клиническую эффективность и переносимость глюкозамин сульфата у больных остеоартрозом суставов кистей по влиянию на клинические проявления заболевания, динамику индекса Дрейзера и Аи8САЫ, потребность в нестероидных противовоспалительных препаратах, частоту побочных действий и отмен.

3. Оценить клиническую эффективность и переносимость хондроитин сульфата у больных остеоартрозом суставов кистей по влиянию на клинические проявления заболевания, динамику индекса Дрейзера и АиЗСАТЧ, потребность в нестероидных противовоспалительных препаратах, частоту побочных действий и отмен.

4. Провести сравнительный анализ клинической эффективности и переносимости диацереина, глюкозамин сульфата, хондроитин сульфата и монотерапии ацеклофенака у больных остеоартрозом суставов кистей по влиянию

на клинические проявления заболевания, динамику индекса Дрейзера и Аи8САЫ, потребность в нестероидных противовоспалительных препаратах, частоту побочных действий и отмен.

5. Оценить влияние диацереина, глюкозамин сульфата, хондроитин сульфата и монотерапии ацеклофенака у больных остеоартрозом суставов кистей на качество жизни и рентгенологическое прогрессирование.

Научная новизна

Впервые получены данные об эффективности терапии диацереином у больных остеоартрозом суставов кистей. Показано, что терапия диацереином уменьшает боль (р<0,05), скованность (р<0,05) и улучшает функцию суставов (р<0,05) по шкалам АШСАМ, приводит к снижению индекса Дрейзера (р<0,01), уменьшая потребность в НПВП (р<0,01). Побочные явления наблюдаются у 30% больных.

Впервые показано, что глюкозамин сульфат приводит к снижению индекса Дрейзера (р<0,01), уменьшает боль (р<0,01), скованность (р<0,05), улучшает функцию суставов (р<0,05) по АШСАМ, уменьшает потребность в НПВП (р<0,05). Побочные явления при терапии глюкозамин сульфатом встречаются у 13,2% больных.

Впервые проведен сравнительный анализ клинической эффективности и переносимости диацереина, глюкозамин сульфата и хондроитин сульфата при остеоартрозе суставов кистей. Показано, что диацереин и хондроитин сульфат, по сравнению с глюкозамин сульфатом, оказывают более стойкий и выраженный клинический эффект. Хондроитин сульфат и глюкозамин сульфат, в сравнении с диацереином, реже вызывают побочные действия.

Впервые изучено влияние диацереина, глюкозамин сульфата и хондроитин сульфата на качество жизни больных остеоартрозом суставов кистей. Показано, что терапия диацереином улучшает шкалы: ролевое физическое функционирование, общее здоровье и боль (р<0,05). Применение хондроитин сульфата улучшает физическое здоровье, ролевое физическое функционирование, ролевое эмоциональное функционирование, социальное функционирование и

боль (р<0,01).

Теоретическая и практическая значимость работы

Данные об эффективности и безопасности диацереина, глюкозамин сульфата и хондроитин сульфата дают возможность рационализировать терапию у больных остеоартрозом суставов кистей. По результатам исследования научно обоснован выбор оптимальных препаратов для лечения остеоартроза суставов кистей.

Методология и методы исследования

Работа выполнена с использованием современных диагностических критериев и общепринятых в ревматологии клинических методов оценки суставного синдрома при ОА суставов кистей, стандартных методов лабораторной и инструментальной диагностики, общепринятых методологических подходов к исследованию КЖ больных, современной программы статистической обработки данных.

Положения, выносимые на защиту

1. Применение диацереина, глюкозамин сульфата, хондроитин сульфата при остеоартрозе суставов кистей обладает симптоммодифицирующим эффектом: уменьшает боль, скованность, улучшает функцию суставов, снижает потребность в нестероидных противовоспалительных препаратах.

2. Противовоспалительный и анальгетический эффекты диацереина, глюкозамин сульфата, хондроитин сульфата при остеоартрозе суставов кистей, сопоставимы с эффектом ацеклофенака, позволяют снизить его потребность и частоту побочных действий.

3. Диацереин и хондроитин сульфат, по сравнению с глюкозамин сульфатом, при проведении повторных курсов терапии, оказывают более стойкий и выраженный клинический эффект при остеоартрозе суставов кистей, улучшая качество жизни к 18 месяцу лечения.

Степень достоверности и апробации результатов

Достоверность результатов исследования подтверждается достаточным количеством обследованных пациентов, отобранных в строгом соответствии с диагностическими критериями ОА суставов кистей, а также в соответствии с критериями включения и исключения из исследования. Материалы диссертации базируются на данных, полученных при использовании стандартных клинико-лабораторных и статистических методов, с соблюдением традиционных принципов их выполнения и интерпретации. Результаты работы внедрены в практику ревматологической службы города Кирова, материалы исследования используются в учебном процессе Кировской государственной медицинской академии, докладываются врачам на научно-практических конференциях.

По результатам диссертации опубликовано 23 печатных работы, в том числе 5 статей в журналах, входящих в перечень изданий, рекомендуемых ВАК МОН РФ.

Основные положения диссертации докладывались на XIII и XIV итоговых открытых научно-практических конференциях молодых ученых « Молодежь и медицинская наука в XXI веке» (Киров, 2012, 2013), VI съезде ревматологов России (Москва, 2013), V Всероссийской научно-практической конференции «Современные аспекты исследования качества жизни в здравоохранении» (Москва, 2013), II Евразийском конгрессе ревматологов (Москва, 2014).

1.1.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ Остеоартроз как актуальная проблема современной ревматологии

В современном мире болезни костно-мышечной системы рассматриваются как одни из широко распространенных заболеваний [131, 209]. Среди них самое частое - остеоартроз (ОА). Это гетерогенная группа заболеваний различной этиологии, но со сходными морфологическими, биологическими, клиническими проявлениями и исходом, характеризующимся поражением всех суставных структур (хряща, субхондральной кости, синовиальной оболочки, связок, капсулы, околосуставных мышц) [37]. ОА является самым частым заболеванием суставов во многих популяциях земного шара, которое манифестирует в возрасте 40 лет [37]. Клинические симптомы заболевания наблюдаются более чем у 1020% населения земного шара [32, 36, 187]. Проблема ОА имеет большое медицинское и социальное значение, так как заболевание широко распространено, и быстро развиваются функциональные нарушения суставов (особенно нижних конечностей - коленных и тазобедренных) [4]. Диагноз ОА, в большинстве случаев устанавливается на поздних стадиях из-за отсутствия болевого синдрома, «приводящего» больного к врачу [19]. Рентгенологические признаки ОА выявляются значительно чаще, чем клинические, и нарастают с возрастом. Так, среди лиц 65 лет заболевание диагностируется в 50%, а возрасте старше 75 лет - в 80% случаев [37]. Но развиваться ОА может в любом возрасте. В Европе и США О А составляет до 70% в структуре всех ревматических болезней [37, 161]. Центр по контролю и профилактике заболеваний США прогнозирует увеличение числа больных ОА к 2020г. вдвое [161]. До 12% населения в России страдает ОА, что составляет около 15 млн. человек, и отмечается рост этого заболевания на 35% за последние годы [3]. Демографическая ситуация в России позволяет предположить, что число больных с ОА будет нарастать. Согласно анализу показателей заболеваемости болезнями костно-мышечной системы взрослого населения Южного Федерального округа за период 2003-2004 г. было выявлено,

что общая заболеваемость ОА на данной территории примерно в 7,7 раза превышает заболеваемость ревматоидным артритом [35]. По данным Минздрава России, с 2000 по 2009г. число больных О А возросло за 10 лет на 51,1% [52]. О А является частой причиной преждевременной потери трудоспособности. 80% больных ОА, имеют ограничения в движении, 25% из них имеют трудности с выполнением ежедневных обязанностей, что приводит к снижению КЖ этих больных [33, 51]. Отмечено, что продолжительность жизни у женщин сокращается в среднем на 10-15 лет при наличии ОА. Показано, что интенсивность боли влияет на продолжительность жизни у пожилых в большей степени, чем наличие жизнеугрожающих заболеваний (например, ИБС, артериальной гипертензии и др.) [56].

Лечение ОА требует больших финансовых расходов. В США, Канаде, Англии, Австралии и Франции финансовые затраты на лечение ОА за последнее десятилетие увеличились на 2% от национального дохода [148]. Во Франции прямые затраты, направленные на лечение ОА составляют 1,64 млрд. евро в год, а в США в 90-е годы прямые медицинские затраты в среднем на одного человека с ОА составляли до 5 720 долларов, чем без данного заболевания [107,176]. ОА -«дорогое» заболевание, не только по прямым затратам здравоохранения, но и непрямым: потере трудоспособности, уменьшении произведенной продукции, выплатам по инвалидности [30]. При этом прямые затраты составляют только 23%, а основную часть непрямые расходы [30]. Среди всех причин временной нетрудоспособности по России болезни костно-мышечной системы (КМС) занимают 2 место случаев и 3-е место в днях. Одним из наиболее экономически затратных элементов в терапии ОА являются операции по протезированию суставов, стоимость которых составляет более 200 тыс. рублей. При этом сами операции не влияют на дальнейшее прогрессирование ОА в других суставах [28]. Правильное лечение ОА влечет сокращение расходов. Клинико-экономический анализ позволяет выбрать альтернативный способ лечения [38, 46].

ОА подразделяют на первичный и вторичный ОА. Первичный (идиопатический) ОА развивается в периферических суставах кистей и стоп,

тазобедренных и коленных суставах. Учитывая распространенность процесса, выделяют 2 формы первичного ОА: локальная и генерализованная. Причины первичного ОА до настоящего времени неизвестны. Вторичный ОА развивается в результате травм, врожденных дисплазий опорно-двигательного аппарата, метаболических нарушений, эндокринных и других заболеваний суставов (инфекционный артрит, ревматоидный артрит, асептические некрозы костей) [37].

Этиология ОА мультифакториальна и включает множество эндогенных (возраст, пол, раса, наследственная предрасположенность) и экзогенных (травма, профессиональная деятельность, спортивная активность, избыточная масса тела) факторов [37]. Исследования показали, что женский пол является предрасполагающим фактором к развитию гонартроза [145]. Отмечено участие половых гормонов в развитии ОА, а именно снижение уровня эстрогенов, что подтверждает высокую частоту О А у женщин в период менопаузы [160]. Выявлена наследственная предрасположенность§при ОА, узелки Гебердена и Бушара обнаружены у 49% родственников женщин и 36% родственников мужчин [191]. Установлена связь профессиональных факторов с развитием О А (шахтеры, маляры, бетонщики) [184]. Профессиональные спортсмены (Травмы, повреждение особенно передней крестовидной связки у футболистов, атлеты) подвержены высокому риску развития ОА [133]. Избыточная масса тела является высоким риском развития гонартроза [40,68].

В настоящее время выделяют 3 основных признака (BASIC), характерных для ОА: увеличение ремоделирования костной ткани, приводящем на ранних стадиях заболевания к разрежению, а затем к ее утолщению (Bone Atrophy); увеличение катаболизма матрикса суставного хряща (Cartilage Catabolism) и синовиальное воспаление (Synovial Inflammation), при котором имеет место увеличение экспрессии провоспалительных медиаторов [3]. Синовия плотно иннервирована сенсорными нервными волокнами, и синтезирующиеся в процессе воспаления интерлейкин -1 и фактор некроза опухоли а (ФНОа) раздражают чувствительные ноцицепторы и способствуют возникновению воспалительной гипералгезии. Кроме того, цитокины индуцируют высвобождение простагландинов Е2 и

гистамина из хондроцитов и тучных клеток, что, в свою очередь, может привести к повышению чувствительности ноцицепторов [44]. Достижения молекулярной и генной технологии способствовали к более глубокому пониманию патогенеза ОА, что позволило наметить основное направление патогенетической терапии против медиаторов воспаления [19]. За последние десятилетия, достигнут значительный прогресс в изучении этиологии и патогенеза заболевания, однако многие вопросы до сих пор остаются спорными. В частности, продолжается обсуждаться вопрос о том, какие изменения - в кости или хряще - следует считать первичными и что является пусковым фактором деградации суставного хряща. В настоящее время сформированы две основные теории патогенеза ОА. Первая из них получила распространение и была общепризнанной в 70-е годы прошлого века. Согласно этой теории, в основе ОА лежит первичная дегенерация суставного хряща вследствие нарушения обменных процессов. Среди причин, способных приводить к нарушению метаболизма хрящевой ткани, рассматривались генетические, эндокринные и иммунологические факторы, ухудшение кровообращения в тканях сустава и изменение физико-химических свойств синовиальной жидкости. Долгое время считалось, что суставной хрящ является метаболически неактивной тканью, поскольку он лишен сосудов и нервов. Однако позднее было показано, что хондроциты продуцируют протеогликаны, повышение концентрации, которых свидетельствуют о повышении функциональной активности клеток хряща [8]. Разрушение протеогликанов, обладающих антигенными свойствами, запускает иммунологическую воспалительную реакцию и приводит к активации лизосомальных ферментов, вызывающих дальнейшую дегенерацию хряща. Кроме этого, наблюдается повышение активности металлопротеиназ (ММП) [158], особенно ММП-13 (коллагеназы-3), высокоспецифичной для коллагена 2 типа, но также имеющей тропность к протеогликанам. Именно этим цитокинам отводится основная роль в процессе деградации хряща [129, 207]. Таким образом, изменения в субхондральной кости считаются вторичными, возникающими в ответ на потерю вышележащего хряща [102]. Вторая теория заключается в признании инициирующей роли субхондральной кости (СХК) в деградации суставного

хряща [103]. Первые данные о важной роли СХК в развитии заболевания были получены еще в 70-80-х гг. E.L.Radin с соавторами, которые описали изменение микроархитектоники СХК (формирование микропереломов трабекул), что приводило к повышению жесткости СХК и снижению ее амортизирующей способности [8, 170]. Тогда впервые были сделаны выводы, что пусковым фактором в повреждении суставного хряща являются изменения в СХК. Прямые доказательства патогенетической связи изменений в СХК с развитием ОА были получены в 1993 г. P.Dieppe с соавторами [96]. Подобные результаты получены у пациентов с повреждением передней крестообразной связки [82, 118]. В экспериментальных исследованиях у собак в 2008г. Y.H. Shiekers продемонстрировано увеличение толщины СХК и повышение ее жесткости при развитии ОА [188]. Эти работы подтверждают выраженное участие СХК в развитии ОА, а именно что изменения в структуре и метаболизме СХК способны если не опережать, то идти параллельно с деградацией суставного хряща [188]. Изменение ремоделирования СХК не является односторонним процессом, а проявляется увеличением скорости как анаболических, так и катаболических процессов. Преобладание одного процесса над другим определяется стадией заболевания [112, 179]. В экспериментальных работах показано, ранняя стадия ОА, характеризуется усилением костной резорбции с увеличением в дальнейшем скорости костеобразования [82, 140, 185, 190]. Было обнаружено, что при ОА происходит повышение концентрации уровня маркеров костной резорбции и костеобразования в сыворотке крови. Повышение концентрации остеопонтина (кость - специфичного матриксного протеина) было зафиксировано на начальных стадиях ОА [97, 152]. На обменные процессы в костной ткани оказывают влияние остеотропные гормоны: ПТГ (паратиреодный гормон), соматотропный гормон (СТГ), кальцитонин (KT), половые и тиреоидные гормоны. Но особое внимание заслуживает изучение влияния ПТГ [26, 117]. Под воздействием ПТГ усиливается дифференцировка остеобластов и повышается их функциональная активность. ПТГ регулирует синтез инсулиноподобного фактора роста (ИФР-1) остеобластами [41]. В ходе исследований было показано недостаточное количество рецепторов к

ПТГ у остеобластов, что индуцируется свободным ИФР-1, который определяется в СХК больных ОА в повышенных количествах [110,147]. Существуют другие механизмы снижения минеральной плотности СХК, в частности, нарушение синтеза коллагена 1 типа, фибриллы которого способны к минерализации. Изменение пропорции а-1 и а-2 -цепей коллагена -1, а именно в повышении содержания al и снижении а2, выявлено с помощью морфологического и гистохимических анализов [72, 79, 155].

Ряд авторов утверждают, что ключевая роль СХК в инициации деградации суставного хряща заключается в синтезе целого ряда цитокинов и факторов роста и их дальнейшем транспорте в вышележащий хрящ [8]. Гистологические исследования продемонстрировали наличие множества каналов и фиссур между СХК и кальцированными слоями суставного хряща, что обеспечивает доставку гуморальных факторов из СХК в хрящ [189]. К основным цитокинам и факторам роста, синтезируемым в СХК, относятся ИФР-1, трансформирующий фактор роста (ТФР - Р), ИЛ-1 и ИЛ-6. Одной из особенностей СХК при ОА является повышенное содержание ИФР-1 [8]. Среди механизмов, приводящих к повышению его концентрации, следует отметить усиление его продукции остеобластами. А также замедление синтеза ИФР-связывающий белок, что ведет к увеличению содержания свободного фактора роста в СХК. Свободный ИФР способен стимулировать костеобразование, повышая жесткость СХК, ингибирует активность многих ММП [101, 150]. Подтверждена способность ИФР -1 стимулировать систему активатора плазминогена. Что приводит к повышению ММП и деградации хряща [132]. В ряде исследований была установлена прямая корреляция между уровнем ИФР-1 и ростом остеофитов [183].

Большое внимание уделяется изучению цитокинов и их роли в развитии ОА [8, 165]. Цитокины: лейкотриен В4, простагландин Е2 (ПГЕ2), ИЛ-6 являются наиболее важными регуляторами экстрациллюлярного матрикса [146]. Установлено, что ПГ Е2 в низких концентрациях способствует синтезу коллагена и пролиферации остеобластов, в то время как лейкотриен В4 стимулирует дифференциацию остеокластов и костную резорбцию [55, 108, 122, 172]. Описана

способность ИЛ-1 и ИЛ-6 напрямую стимулировать деградацию как хрящевого, так и костного матрикса, что является результатом их влияния на активацию остеокластов, а также взаимодействия с ММП [129].

Многими авторами признается ключевое значение интерлейкинов в патогенезе ОА [8]. При ОА превалируют катаболические процессы над анаболическими, которые регулируются очень большим количеством биологически активных медиаторов [2]. Одним из ключевых медиаторов является провоспалительный цитокин интерлейкин -1 (ИЛ-1), имеющий важную роль в воспалении, деградации хряща и патофизиологии ОА [19]. Доказано, что при ОА у хондроцитов увеличивается как число, так и чувствительность рецепторов к ИЛ-1 [181]. И именно избыточное образование и активность этого цитокина определяет при ОА смещение баланса в сторону катаболических и анти-анаболических процессов. ИЛ-1, играя ключевую роль в возникновении воспаления, косвенно индуцирует апоптоз хондроцитов и синовиоцитов, причем оба этих процесса ведут к потере хряща [123, 165]. Кроме того, апоптоз в хряще больных с ОА был в среднем в 2-4 раза выше, по сравнению со здоровым хрящом [186]. ИЛ-1, активируя продуцирование других провоспалительных цитокинов, также стимулирует собственную продукцию (по механизму обратной связи). Передача сигнала ИЛ-1 на рецептор ИЛ-1 активизирует фактор транскрипции и ядерный фактор NF-kB, которые в свою очередь, активируют экспрессию гена ИЛ-1, что ведет к дальнейшему образованию ИЛ-1 [164]. Это положительная обратная связь усиливает и поддерживает негативное влияние передачи ИЛ-1- опосредованного сигнала, включая деградацию хряща, ремоделирование субхондральной кости и воспаление. ИЛ-1 влияет на плазминоген, превращая его в активный плазмин, который, переводит неактивные про-ММП в активную форму, что усиливает деградацию внеклеточного матрикса. ИЛ-1 способствует стимулированию выработки хондроцитами и синовиоцитами оксида азота (iNOS), способствующего повреждению внеклеточного матрикса. Кроме того, оксид азота, активирует ИЛ-1, снижая при этом концентрацию антагониста рецептора ИЛ-1 (ИЛ-1га). Оксид азота является одним из самых мощных индукторов

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Леушина, Елена Александровна, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Алексеева, Л.И. Перспективные направления терапии остеоартроза / Л.И. Алексеева//Научно-практическая ревматология. - 2014.-№52(3). - С.247-250.

2. Алексеева, Л. И. Новый класс лекарственных препаратов для лечения остеоартроза: ингибитор интерлейкина -1 (Артродарин) / Л.И. Алексеева // Качество жизни. Медицина. - 2008. - №5. - С.38-42

3. Алексеева, Л.И. Препараты замедленного действия в лечении остеоартроза / Л.И. Алексеева // Русский Медицинский Журнал. - 2012. - №7. - С. 389-391.

4. Алексеева, Л. И. Симптоматические препараты замедленного действия при лечении остеоартроза / Л.И. Алексеева // СопзШит-тесНсит. - 2009.- № 11(9). - С. 100-4.

5. Алексеева, Л.И. Современное лечение остеоартроза / Л.И. Алексеева // Фарматека. - 2012. - № 1-12 (Спец. Выпуск). - С.22-27.

6. Алексеева, Л.И. Отдаленные результаты применения препарата Структум (по материалам многоцентрового исследования) / Л.И. Алексеева, Г.С. Архангельская, А.Ф. Давыдова // Украшський ревматолопчний журнал. - 2006. -№23. - С. 73-78.

7. Алексеева, Л.И. Остеоартроз - есть надежда на улучшение качества жизни / Л.И. Алексеева, Л.И. Беневоленская // В мире лекарств. - 1999.- №2. - С. 40-42.

8. Алексеева, Л. И. Роль субхондральной кости при остеоартрозе / Л.И. Алексеева, Е. М. Зайцева // Научно-практическая ревматология . - 2009.- №4. - С. 41-49.

9. Алексеева, Л.И. Остеоартроз из прошлого в будущее / Л.И. Алексеева, Е.С. Цветкова // Научно-практическая ревматология. - 2009. - №2. - С. 31-37.

10. Алексеева, Л.И. Применение пиаскледина при остеоартрозе суставов кистей / Л.И. Алексеева, Н.В. Чичасова // Фарматека. - 2010. - №10. - С.48-55.

11. Алексеева, Л.И. Комбинированный препарат «Артра» при лечении остеоартроза / Л.И. Алексеева, Н.В. Чичасова, Л.И. Беневоленская //

Терапевтический архив. - 2005.-№ 11. - С. 69-75.

12. Алексеева, Л.И. Многоцентровое слепое рандомизированное плацебоконтролируемое исследование симптом - и структурно-модифицирующего действия препарата алфлутоп у больных остеоартрозом коленных суставов / Л.И. Алексеева, Е.Л. Шарапова, Е.А. Таскина // Научно-практическая ревматология. - 2013. - № 51(5). - С. 1-8.

13. Алексеева, Л.И. Хондроитин сульфат в лечении остеоартроза / Л.И. Алексеева, Е.Л. Шарапова // Русский медицинский журнал. - 2009. - № 17(21). -С. 1448-53.

14. Амирджанова, В.Н. Популяционные показатели качества жизни по опроснику SF-36 (результаты многоцентрового исследования качества жизни «МИРАЖ») / В.Н. Амирджанова, Д. В. Горячев, Н.И. Коршунов // Научно-практическая ревматология. - 2008. - №1. - С. 36-48.

15. Аннефельд, М. Новые данные о глюкозамине сульфате / М. Аннефельд // Научно-практическая ревматология. - 2005. -№ 4. - С. 76-80.

16. Бадокин, В.В. Нестероидные противовоспалительные препараты в терапии остеоартроза / В.В. Бадокин // Современная ревматология. - 2009. - №1. - С. 3335.

17. Бадокин, В.В. Пиаскледин-хондропротективный препарат с антицитокиновой активностью / В.В. Бадокин // Consilium Medicum. - 2007. -№9(8). -С. 147-152.

18. Балабанова, P.M. Роль интерлейкина 1 при остеоартрозе и возможности его блокирования /P.M. Балабанова // Современная ревматология. - 2011. -№ 1. - С. 58-62.

19. Балабанова, P.M. Артродарин-новый препарат для патогенетической терапии остеоартроза /P.M. Балабанова, А. К. Каптаева // Научно-практическая ревматология. - 2009. - №2. -С. 49-54.

20. Беленький, А.Г. Препараты гиалуронана в лечении остеоартроза коленных и тазобедренных суставов: учебное пособие / А.Г. Сычев. - РМАПО: Москва, 2007.-16 с.

21. Беневоленская, Л.И. Эффективность препарата Терафлекс у больных с остеоартрозом коленных и тазобедренных суставов (открытое рандомизированное исследование) / Л.И. Беневоленская, Л. И. Алексеева, Е. М. Зайцева // Здоровье Украины. - 2004. - № 7. - С. 40-45.

22. Бруйер, О. Лечение глюкозамина сульфатом: от клинических к экономическим данным / О. Бруйер // Digest for ours. - 2009. - №2. - С. 5-6.

23. Воробьев, П.А. Методологические подходы к оценке качества жизни, связанного со здоровьем / П. А. Воробьев, Л. В. Сидорова, Ю.А. Кулигина // Проблемы стандартизации в здравоохранение. - 2003. - №8. - С. 20-25.

24. Елисеев, М.С. Симптоматическая терапия боли при остеоартрозе / М.С. Елисеев // Русский медицинский журнал. -2013. - №2.- С. 1621-1624.

25. Елисеева, Л.Н. Эффективность Терафлекса в лечении остеоартроза крупных суставов / М.С. Елисеев, А.Ф. Давыдова, Ж.А. Кисьян // Научно-практическая ревматология. - 2006. - №2. - С.84-92.

26. Жуковский, Н.С. Влияние паратиреоидного гормона на протеин остеобластов / Н.С. Жуковский // Межвузовский сборник научных работ с материалами трудов участников V международной телеконференции. «Фундаментальные науки и практика». Томск. -2010. -№1(4). - С.57.

27. Зайцева, Е.М. Причины боли при остеоартрозе и факторы прогрессирования заболевания / Е.М. Зайцева, Л.Н. Алексеева // Научно-практическая ревматология. - 2011. - №1. - С. 50-57.

28. Ивкин, Д.Ю. Симптоматические препараты замедленного действия в терапии остеоартроза / Д.Ю. Ивкин, A.C. Ивкина // Лечащий врач. - 2012. - №7. -С. 41-46.

29. Лесняк, О.М. Остеоартрит. Диагностика и ведение больных остеоартритом коленных и тазобедренных суставов. Клинические рекомендации. / О.М. Лесняк. -М.: ГЭОТАР - Медиа, 2006. - 176 с.

30. Лила, А. М. Остеоартроз: социально-экономическое значение и фармакоэкономические аспекты патогенетической терапии / A.M. Лила, О.И. Карпов // Русский медицинский журнал. - 2003. - № 11 (28) . - С. 1558 - 1562.

31. Лила, A.M. Оптимизация лечения остеоартроза: препараты гиалуроновой кислоты / A.M. Лила // Consilium Medicum. - 2008. - № 10(7). - С. 124-127.

32. Лыгина, Е.В. Хондропротекторы в лечении остеоартроза / Е.В. Лыгина // Современная ревматология. - 2012. - № 2. - С. 59-65

33. Майко, О.Ю. Показатели качества жизни по опроснику SF-36 в оценке эффективности лечения остеоартроза разными методами / О.Ю. Майко// Аспирантский вестник Поволжья. - 2008. - № 3. -С. 112-120.

34. Мазуров, В.И. Хондропротекторы в клинике остеоартроза: лечение и прогноз / В.И. Мазуров // Фарматека. - 2013. - №19.

35. Мозговая, Е.Э. Остеоартроз-самое частое заболевание суставов / Е.Э. Мозговая, И.А. Зборовская // Лекарственный вестник. - 2012. - №7. - С. 33-40.

36. Насонова, В. А. Болезни костно-мышечной системы и соединительной ткани в России: динамика статических показателей за 5 лет (1994-1998 г.) / В.А. Насонова и соавт. // Научно-практическая ревматология. - 2000. - № 2. -С. 4-12.

37. Насонов, Е.Л. Национальное руководство. Ревматология / Е.Л. Насонов, В.А. Насонова. - М.: ГЭОТАР. Медиа, 2008. - 715 с.

38. Насонова, В. А. Итоги многоцентрового исследования препарата структум в России / В.А. Насонова, Л. И. Алексеева, Т.С. Архангельская // Терапевтический архив. - 2001. - №11. - С. 84-87.

39. Насонов, Е.Л. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов. Клинические рекомендации / Е.Л. Насонов, А.Е. Каратеев // Русский Медицинский Журнал. - 2006. - № 25. - С. 1769-1778.

40. Наумов, A.B. Стратификация риска и стратегические решения фармакотерапии остеоартроза в терапевтической практике / A.B. Наумов, В.Л. Верткин // Consillium medicum. - 2009. - №9. - С. 105-111.

41. Новиков, В.Е. Хондропротекторы / В.Е. Новиков // Обзоры по клин. Фарм. Лек. Тер. - 2010. -№8(2). - С.41 - 47.

42. Носков, С. Симптоммодифицирующие препараты медленного действия при остеоартрозе коленных суставов / С. Носков, К. Широкова, Т. Шерина и др. // Врач. - 2013.-№5.-С. 47-51.

43. Носкова, A.C. Роль физической активности при остеоартрозе коленных суставов / A.C. Носкова, A.A. Лаврухина // Научно-практическая ревматология. -2007. -№ 5. - С. 33-40.

44. Олюпин, Ю.А. Остеоартроз. Актуальные вопросы диагностики и лечения / Ю.А. Олюнин // Русский медицинский журнал. - 2012. -№7. - С.385.

45. Пешехонова, Л.К. Клиническая эффективность хондропротекторов в комплексной терапии остеоартроза коленных суставов / Л.К. Пешехонова, Д.В. Пешехонов, Т.Н. Кузовкина // Русский Медицинский Журнал. - 2009. - №21. - С. 1486-1489.

46. Рачин, А.П. Доказательная фармакоэкономика терапии остеоартроза / А.П. Рачин // Фарматека. - 2007. - №19. - С. 81-86.

47. Ровати, Л. Глюкозамин после исследований GAIT и GUIDE: что произошло в последние годы? / Л. Ровати // Digest for ours. - 2009. - №2. - С.3-4.

48. Савенков, М.П. Влияние нестероидных средств на антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ / М.П. Савенков, С.А. Бродская и др // Русский медицинский журнал. — 2003. - № 19. - С. 56-59.

49. Сарапулова, A.B. Эстетический дискомфорт и функциональные нарушения у женщин с остеоартрозом кистей. Тезисы VI съезда ревматологов России / A.B. Сарапулова, О.В. Теплякова, О.Б. Балуева // Научно-практическая ревматология. -2013.-№51.-С. 137-138.

50. Светлова, М.С. Терафлекс в лечении гонартроза ранних стадий / М.С. Светлова // Consillium Medicum. - 2010. - № 2. - С. 196-198.

51. Цапина, Т.Н. Качество жизни больных остеоартрозом / Т.Н. Цапина., Ш.Ф. Эрдес, К.Ш. Слизкова // Научно-практическая ревматология. - 2004. - № 2. - С. 20-22.

52. Цветкова, Е.С. Новое направление в локальной терапии остеоартроза коленных суставов / Е.С. Цветкова, Л.Н. Денисов, H.A. Шостак // Фармакотерапия. - 2011. - №3. - С. 21-26.

53. Четина, Е.В. Прогнозирование течения остеоартроза по экспрессии гена mTOR / E.B. Четина, Е.А. Братыгина, Е.М. Зайцева и др. // Научно-практическая

ревматология. - 2012. - № 50(1). - С. 27-32.

54. Четина, Е.В. Механизмы эмбриогенеза при остеоартрозе: роль дифференцировки хондроцитов в резорбции суставного хряща / Е.В. Четина // Научно-практическая ревматология. - 2010. - №3. - С. 65-77.

55. Четина, Е.В. Роль простагландина Е2 в ингибировании разрушения коллагена суставного хряща больных остеоартрозом / Е.В. Четина, Д. Дибатиста. // Научно-практическая ревматология. - 2009. - №78. - С.793-803.

56. Чичасова, Н.В. Проблема боли при остеоартрозе / Н.В. Чичасова // Лечащий врач. - 2007. - № 2. - С. 50-56.

57. Чичасова, Н.В. Лечение остеоартроза: влияние на хрящевую ткань различных противовоспалительных препаратов / Н.В. Чичасова // Русский медицинский журнал. -2005.- №8. - С. 539-543.

58.Чичасова, Н.В. Подходы к лечению боли с учетом механизмов ее развития / Н.В. Чичасова, Г.Р. Имаметдинова, Е.В. Иголкина // Современная ревматология. -2013. -№ 1.-С. 59-66.

59. Шостак, H.A. Остеоартроз: основы терапии / H.A. Шостак // Consilium medicum. - 2007. - №8. - С. 108-111.

60. Abel, К. Genome-wide SNP association identification of susceptibility alleles for osteoarthritis / K. Abel, R Reneland et al. // Autoimmun. Rev. - 2006. - Vol. 5. - P. 258 -263.

61. Allen, K.D. Validity, factor structure and clinical relevance of the AUSCAN osteoarthritis hand index / K.D. Allen, J.M. Jordan, V.B. Renner // Arthritis Rheum. -2006. - Vol.54 (2). - P. 551-556.

62. Altman, R.D. Commentary: osteoarthritis of the knee and glucosamine / R.D. Altman, S. Abramson, O. Bruyere et al. // Osteoarthritis Cartilage. - 2006. - Vol. 14. -P. 963-966.

63. Altman, R.D. Classification of disease: osteoarthritis / R.D. Altman // Semin. Arthritis Rheum. - 1991. - Vol. 20 (6 Suppl. 2). - P. 40-47.

64. Altman, R. Development of Criteria for the Classification of Osteoarthritis of the knee / R.D. Altman, E. Asch, D. Block et al. // Arthritis Rheum. - 1986. -Vol. 29(8). -

P. 1039-1049.

65. Altman, R.D. Atlas of individual radiographic features in osteoarthritis. Revised. / R.D. Altman, G.E. Gold // Osteoarthritis cartilage. - 2007. - Vol. 15 (Suppl. A). -P. 1- 56.

66. Alvares-Soria, M.A. Differential anticatabolic profile of glucosamine sulfate versus other anti-osteoarthritic drugs on human osteoarthritic chondrocytes and synovial fibroblasts in culture / M.A. Alvares-Soria, R. Largo, E. Calvo // Osteoarthritis Cartilage. - 2005. - Vol. 13.-P. 153.

67. Anandarajah, A. Erosive osteoarthritis / A. Anandarajah // Discovery medicine. -2010. - Vol. 9(48). - P. 468-477.

68. Anderson, J. J. Factors associated with osteoarthritis of the knee in the first national health and nutrition examination survey / J.J. Anderson, D.T. Felson // Am J Epidemiology. - 1988. - Vol.128. - P. 179-189.

69. Appelboom, T. Symptoms modifying effect of avocado/soybean unsaponifiables in knee osteoarthritis. A a double-blind, prospective placebo-controlled study. Scand / T. Appelboom, J. Schuermans, G. Verbruggen et al. // Rheumatology. - 2001. -Vol. 30(4).-P. 242-247.

70. Bacconnier, L. Erosive osteoarthritis of the hand: clinical experience with anakinra / L. Bacconnier, C. Jorgensen, S .Fabre. // Ann Rheum Dis. - 2009. - Vol. 68. -P.1078 -1079.

71. Baici, A. Interaction between human leukocyte elastae and chondroitin sulfate / A. Baici, P. Bradamante// Chem. Biol. Interaction. - 1984. -Vol.51. - P. 1-11.

72. Bailey, A. J. Phenotypic expression of osteoblast collagen in osteoarthritic bone production of type 1 homotrimer / A. J. Bailey, T. J. Sims, L. Knott // Int. J. Biochem. Cell Biol. -2002. - Vol. 34. - P. 176-182.

73. Bali, J. Biochemical basis of the pharmacologic action of chondroitin sulfates on the osteoarthicular system / J. Bali, H Cousse and E. Neuzil // Arthritis Rheum. - 2001. -Vol. 31(1). -P. 58-68.

74. Bana, G. Chondroitin sulfate in the management of hip and knee OA : an overview / G. Bana, B. Jamard, E .Verrouil // Adv. Pharmacology. - 2006. - Vol. 53. -

P. 507-522.

75. Bartels, E. Symptomatic efficacy and safety of diacerein in the treatment of osteoarthritis meta - analysis of randomized placebo-controlled trials / E. Bartels, H. Bliddal et al. // Osteoarthritis Cartilage. - 2010. - Vol.18 (3). - P. 289-296.

76. Bellamy, N. Evaluation of WOMAC 20, 50, 70 response criteria in patients treated with hylan G-F 20 for knee osteoarthritis / N. Bellamy,, M. Bell, C. Goldsmith, D. Pericak et al. // Ann Rheum Dis. - 2004. - Vol. 25 [Epub ahead of print].

77. Bellamy, N., Validation study of WOMAC: a health status instrument for measuring clinically important patient outcomes to antirheumatic drug therapy in patients with osteoarthritis of the hip or knee / N. Bellamy, W.W. Buchanan, C.H. Goldsmith//J Rheumatology.- 1988.-Vol. 15.-P. 1833-1840.

78. Bijsterbosch, J. Clinical and radiographic disease course of hand osteoarthritis and determinants of outcome after 6 years / J. Bijsterbosch, I. Watt // Ann Rheum Dis. -2011.-Vol. 70.-P. 68-73.

79. Blair - Levy, J.M. A type 1 collagen defect leads to rapidly progressive osteoarthritis in a mouse model / J.M. Blair- Levy, C.E. Watts et a // Arthritis. Rheum. -2008.-Vol. 58(4). -P. 1096-1098.

80. Blotman, F. Efficacy and safety of avocado/soybean unsaponifiables in the treatment osteoarthritis of the knee and hip / F. Blotman, E. Maheu et al. // Rev Rheum (Engl. Ed). - 1997. - Vol.64. - P.825-834.

81. Botha-Scheepers, S. Progression of hand osteoarthritis over 2 years: a clinical and radiological follow-up study / S. Botha-Scheepers, N. Riyazi et al. // Ann Rheum Dis. - 2009. - Vol. 68. - P. 1260-1264.

82. Boyd, S. K. Early regional adaptation of periarthicular bone mineral density after anterior cruciate ligament injury / S. Boyd, J.R. Matyas et al. // J. Appl. Physiol. -2000. - Vol. 89. - P. 2359-2364.

83. Brandt, K.D. Effects of doxycycline on progression of osteoarthritis: results of a randomized, placebo-controlled, double-blind trial / K.D. Brandt, S.A. Mazzuca, B.P. Katz, K.A. Lane, K.A. Buckwalter et al. // Rheum. Dis. Clin. North. Am. - 2006. - Vol. 32.-P. 217-234.

84. Brandt, K.D., Etiopathogenesis of osteoarthritis / K.D. Brandt, P. Dieppe // Rheum Dis Clin North Am. - 2008. - Vol. 34. - P. 531-559.

85. Bruyere, O. Evaluation of symptomatic Slow-Acting Drugs in Osteoarthritis Using the GRADE System / O. Bruyere, N. Burlet, P. Delmas et al. // BMC Musculoskeletal Dis. - 2008. - Vol. 16(9). - P. 165.

86. Bruyere, O. Total joint replacement after glucosamine sulphate treatment in knee osteoarthritis: results of a mean 8-year observation of patients from two previous 3-year, randomized, placebo-controlled trials / O. Bruyere, K. Pavelka, L. Rovati et al. // Osteoarthritis and Cartilage. - 2008. - Vol.16 (2). - P. 254-260.

87. Caraglia, M. Alternative therapy of earth elements increases the chondroprotective effects chondroitin sulfate in mice / M. Caraglia, S. Beninati, A. Alessandr et al. // Exp. Mol. Med. - 2005. - Vol. 37. - P. 476-481.

88. Chan, P.S. Shortterm gene expression changes in cartilage explants stimulated with interleukin beta glucosamine and chondroitin sulfate / P.S. Chan, S.P. Caron, M.W. Orth // J Rheum. - 2006. - Vol.33. - P. 1329-1340.

89. Chevalier, X. Intraarticular injection of anakinra in osteoarthritis of the knee: a multicenter randomized double-blind placebo controlled study / X. Chevalier, P. Goupille, A.D. Beaulieu et al. // Arthritis Rheum. - 2009. - Vol. 61(3). - P. 344 - 352.

90. Christenen, R. Symptomatic efficacy of avocado/soybean unsaponifiables in Osteoarthritis patients: a meta-analysis of randomized controlled trials / R.Christenen, E.M. Barteles, A. Astrup et al. // Osteoarthritis Cartilage. - 2008. - Vol. 16(2). - P. 339408.

91. Clegg, D.O. Glucosamine, chondroitin sulfate and the two combination for painful knee osteoarthritis / D.O. Clegg, D.J. Reda, C.L Harris, et al. // N Engl. Med. -2006. - Vol. 354. - P. 795-808.

92. Conaghan, P.G. Summary and recommendations of the OARSI FDA osteoarthritis Assessment of Structural Change Working Group / P.G. Conaghan, D.J. Hunter et al.// Osteoarthritis Cartilage. - 2011. - Vol. 19. - P. 606-610.

93. Conrozier, T. Death of articular Chondrocytes mechanisms and protection T.Conrozier//Press. Med. - 1998. - Vol. 21. - P. 1859-1861.

94. Conte, A. Biochemical and pharmacokinetic aspects of oral treatment with chondroitin sulfate / A. Conte, N. Volpi et al. // Arzneim-Forsch. Drug. Res. - 1995. -Vol. 45.-P. 918-925.

95. Dahaghin, S. Prevalence and pattern of radiographic hand osteoarthritis and association with pain and disability / S Dahaghin, S. M. A. Bierma - Zeinstra et al. // Ann. Rheum. Dis. - 2005. - Vol. 64 (5). - P. 682-687.

96. Dieppe, P. Prediction of the progression of joint space narrowing in osteoarthritis of the knee by bone scitigraphy / P. Dieppe, J. Cuchnaghan, P. Young, J. Kirwan // Ann. Rheum. Dis. - 1993. - Vol. 52. - P. 557-563.

97. Dore , D. A pilot study of the reproducibility and validity of measuring knee subchondral bone density in the tibia / D. Dore , C. Ding, G. Jones // Osteoarthritis Cartilage. - 2008.-Vol.16.-P. 1539-1544.

98. Dougados, M. ECHODIAH Investigators Study Group. Evaluation of the structure- modifying effects of diacerein in hip osteoarthritis: ECHODIAH, a three-year, placebo-controlled trial. Evaluation of the Chondromodulating Effect of Diacerein in OA of the Hip / M. Dougados, M. Nguyen, L. Berdah, B. Mazieres // Arthritis Rheum. -2001. - Vol. 44. - P. 2539 - 2547.

99. Dreiser, R.L. Validation of an algofunctional for osteoarthritis of the hand / R.L. Dreiser, E. Maheu, G.B. Guillou, H. Caspard // Rev. Rheum. (Engle d). - 1995. - Vol. 62 (6,suppl 1).-P. 43-53.

100. EULAR evidence-based recommendations for the diagnosis of hand osteoarthritis: repot of a task force of ESCISIT // Ann. Rheum. Dis. - 2009. - Vol. 68(1).-P. 8-17.

101. Felson, D. T. Obesity and knee osteoarthritis / D. T. Felson, J. J. Anderson et al. //Ann. Intern. Med. - 1988. - Vol. 109. - P. 18-24.

102. Felson, D. T. Osteoarthritis is it disease of cartilage or of bone? / D. T. Felson // Arthritis Rheum. - 2004. - Vol. 2. - P. 341-344.

103. Felson D. T., Osteoarthritis is it disease of cartilage or of bone? / D. T. Felson, T. Neogi // Arthritis Rheum. - 2004. - Vol. 2. - P. 341-344.

104. Fidelix, T.S. Diacerein for osteoarthritis. (Review) / T.S. Fidelix, B. Soares,

Trevisani // The Cochrane Database of Systematic Reviews. - 2009.

105. Fioravanti, A. Treatment of erosive osteoarthritis of the hands by intra-articular infliximab injections: a pilot study / A. Fioravanti, M. Fabbroni, A Cerase, M. Galeazzi // Rheum Int. - 2009. - Vol. 29. - P.961 - 965.

106. Gabay, C. Symptomatic Effects of chondroitin 4 and chondroitin 6 clinical on hand osteoarthritis / C. Gabay, Carole Medinger-Sadowski et al. // Arthritis and Rheumatism. - 2011. - Vol. 11. - P. 3383-3391.

107. Gabriel, S. E. Direct medical costs unique to people with arthritis / S. E. Gabriel et al. //J. Rheumatology. - 1997. - Vol. 24. - P. 719 - 725.

108. Gallwitz, W. E. 5- lypoxygenase metabolites of arachidonic acid stimulate isolated osteoclasts to resorb calcified matrices / W.E. Gallwitz, G. R. Mundy, C. H. Lee et al. // J. Biol. Chem. - 1993. - Vol. 268. - P. 1087 - 1094.

109. Garone, J. P. Chondroprotective effects of intraarticular injection of interleukin 1 receptor antagonist in experimental osteoarthritis. Suppression of collagenase-1 expression / J. P. Garone//Arthritis. Rheum. - 1996. - Vol. 39. - P. 1535 - 1544.

110. Gevers, G. Collagen and non-collagenous protein content in the iliac crest bone and serum osteocalcin in women with and without hand osteoarthritis / G. Gevers, J. Dequeker // Coll. Relat. Res. - 1987. - Vol. 7. - P. 435-442.

111. Glasson, S. S. Deletion of active ADAMTS5 prevents cartilage degradation in a murine model of osteoarthritis / S. S. Glasson // Nature. - 2005. - Vol. 434. - P. 644648.

112. Goldring, M.B. Articular cartilage and subchondral bone in the pathogenesis of osteoarthritis / M.B. Goldring, S.R. Goldring // Ann. N.Y. Acad. Scl. - 2010. - Vol. 1193.-P. 230-237.

113. Gordeladze, J.O. Leptin stimulates human osteoblastic cell proliferation, de novo collagen synthesis and mineralization: Impact of differential markers. Apoptosis and osteoclastic signaling / J.O. Gordeladze, C.A. Drevon, J.E. Reseland // J. Cell. Biochem. - 2002. -Vol. 85. - P. 825 - 836.

114. Hashimoto, S. Chondrocyte apoptosis and nitric oxide production in experimentally induced osteoarthritis / S. Hashimoto, K. Takahashi et al. // Arthr.

Rheum. - 1998. - Vol.41. -P.1266-1274.

115. Haugen, I.K. Imaging modalities in hand osteoarthritis-status and perspectives of conventional radiography magnetic resonance imaging and ultrasonography / I.K. Haugen, P. Boyesen // Arthritis Research and Therapy. - 2011. - Vol. 13. - P. 248-255.

116. Haugen, I.K. Prevalence incidence and progression of hand osteoarthritis in the general population. The Framingham Osteoarthritis Study / I.K. Haugen, M. Englund // Ann rheum Dis. - 2011. - Vol. 70. - P. 1581-1586.

117. Hital, G. Osteoblast-like cells from human subchondral osteoarthritic bone demonstrate an altered phenotype in vitro: possible role in subchondral bone sclerosis / G. Hital, J. Martel-Pelletier et al. // Arthritis rheum. - 1998. - Vol. 41. - P. 891-899.

118. Hogervorst, T. Changes in bone scans after anterior cruciate ligament reconstruction: a prospective study / T. Hogervorst, T. H. Pels Rijcken et al. // Am. J. Sports. Med. - 2002. - Vol. 30. - P. 823 - 833.

119. Holzmann, J. Assorted effects of TGF-beta and chondroitin sulfate on p38 and ERK activation levels in humane articular chondrocytes stimulated with LPS / J. Holzmann, N. Bradi, A. Zemann et al.// Osteoarthritis Cartilage. - 2006. - Vol.14. -P.519 - 525.

120. Jordan, K. M. EULAR Recommendations 2003: an evidence based approach to the management of knee osteoarthritis: Report or a Task Force of the Standing committee for International Clinical Studies Including Therapeutic Trials (ESCISIT) / K. M. Jordan, Arden et al. // Ann. Rheum. Dis. - 2003. - Vol. 62. - P. 1145-1155.

121. Kahan, A. Long-term effects of chondroitin 4 and 6 sulfate on knee osteoarthritis the study on osteoarthritis progression prevention, a two-year, randomized, double-blind, placebo-controlled trial / A. Kahan, D. Uebelhart, F. De Vathaire et al. // Arthritis Rheum. - 2009. - Vol. 60(2). - P.524 - 533.

122. Kaneki, H. Prostaglandin E2 stimulates the formation of mineralized bone nodules by a comfy-independent mechanism in the culture of adult rat caldaria osteoblasts / H. Kaneki, I. Takasugi et al.// J. Cell. Biochem. - 1999. - Vol. 73. - P. 3648.

123. Kapoor, M. Role of proinflammatory cytokines in the pathophysiology of

osteoarthritis. Nature reviews / M. Kapoor, J. Martel-Pelletier, D. Lajeunesse, // Rheumatology. - 2011. - Vol. 7 (Issue: 1). - P. 33-42.

124. Kellgren, J.H. Radiologic assessment of osteoarthrosis / J.H. Kellgren, J.S. Lawrence//Ann Rheum Dis. - 1957.-Vol.16.-P. 494-501.

125. Kloppenburg, M. Hand osteoarthritis-an increasing need for treatment and rehabilitation / M. Kloppenburg // Curr Opin Rheumatology. - 2007. - Vol. 19. -P.179-183.

126. Knudson, W. CD44 and integrin matrix receptors participate in cartilage homeostasis / W. Knudson, R.F. Loeser // Cell. MD Life Sci. - 2002. - Vol. 59. - P. 3644.

127. Kobayashi, M. Role of interleukin-1 and tumor necrosis factor alpha in matrix degradation of human osteoarthritic cartilage / M. Kobayashi, G.R Squires, A. Mousa, M. Tanzer, D.J. Zukor, J. Antoniou, U Feige, A.R. Poole // Arthritis Rheum. - 2005. -Vol. 52. -P.128-135.

128. Kortekass, M.C. Osteophytes and joint space narrowing are independently associated with pain in finger joints in hand osteoarthritis / M.C. Kortekass, W.Y Kwok //Ann Rheum Dis.-2011.-Vol. 70.-P. 1835 - 1837.

129. Kusano, K. Regulation of matrix metalloproteinases by interleukin-1 and interleukin -6 in mouse calvaria: association of MMP induction with bone resorbtion / K. Kusano, C. Miyaura, M. Inada et al. // Endocrinology. - 1998. - Vol. 139. - P. 1338 - 1345.

130. Kwok, W.Y. Validity of joint space width measurements in hand osteoarthritis / W.Y Kwok, J. Bijsterbosch // Osteoarthritis and Cartilage. - 2011. - Vol. 19. - P. 13491355.

131. Kwok, W.Y. Limitations in daily activities are the major determinant of reduced health-related quality of life in patients with hand osteoarthritis / W.Y Kwok, T.P. Viet Vlieland // Ann Rheum Dis. - 2011. - Vol. 70. - P. 334 - 336.

132. Lajeunesse, D. Subchondral bone sclerosis in osteoarthritis not just an innocent bystander / D. Lajeunesse, F. Massicotte // Mod. Rheumatology. - 2003. - Vol. 13. - P. 7-14.

133. Lane, N. E. Physical activity at leisure and risk of osteoarthritis / N. E. Lane // Ann Rheum Dis. - 1996. - Vol. 55. - P. 682-684.

134. Leeb, B.F. Systematic meta - analysis trials with Diacerein in osteoarthritis / B.F. Leeb, B. Rintelen // Osteoarthritis and Cartilage. - 2005. - Vol. 13 (suppl. A), - P. 68.

135. Leeb, B.F. A meta-analysis of chondroitin sulfate in the treatment of osteoarthritis / B.F. Leeb, H. Schweitzer et al. // Osteoarthritis Cartilage. - 1999. - Vol. 7 (suppl. A). - abstr. 130.

136. Lequesne, M. Structural effect of avocado/soybean unsaponifiables in joint space loss in osteoarthritis of hip / M. Lequesne, E. Maheu, C.Cadet et al // Arthritis Care Research. - 2002. - Vol.47. - P.50-58.

137. Lequesne, M. Pain-function indices for the follow-up of osteoarthritis of the hip or knee / M. Lequesne, M. Samson, P. Gerard. // Rev Rheum Osteoartic. - 1990. - 57 (9 Pt2). - P. 32-36.

138. Lequesne, M. The algofunctional indices for hip or knee osteoarthritis / M. Lequesne // J Rheumatology. - 1997. - Vol. 24 (4). - P. 779 - 781.

139. Lequesne, M. Efficacy and tolerability of Diacerein in the treatment of knee and hip osteoarthritis / M. Lequesne, L. Berdah, I. Gurentes // Rev. Prat. - 1998. - Vol.48 (suppl. 17). - P. 31-35.

140. Li, B. The electron microscope appearance of the subchondral bone plate in the human femoral head in osteoarthritis and osteoporosis / B. Li, D Marshall, R.M. Aspden // J Anat. - 1999. - Vol.195 (1). - P. 101-110.

141. Magnano, M.D. A pilot study of tumor necrosis factor inhibition in erosive/inflammatory osteoarthritis of hand / M.D Magnano, E.F. Chakravarty, C. Broudy, L. Chung., A. Kelman, J. Hillygus, M.C. Genovese // J. Rheumatology. - 2007. Vol.34.-P.1323-1327.

142. Maheu, E. Design and conduct of clinical trials in patient with osteoarthritis of the hand recommendations from a task of the Osteoarthritis research Society International / E. Maheu, R.D Altman., D.A. Bloch, M. Doherty // Osteoarthritis and Cartilage. - 2006.-Vol. 14.-P.303-22.

143. Maheu, E. Symptomatic efficacy of avocado/soybean unsaponifiables in the treatment osteoarthritis of the knee and hip / E. Maheu, B. Mazieres, J.P. Valat et al // Arthritis Rheum. - 1998. - Vol.41. - P. 81-91.

144. Maheu, E. Evaluation of the Structure Modifying Effect of avocado/soybean unsaponifiables in hip osteoarthritis: Results of the American College of Rheumatology, Pennsylvania / E. Maheu, C Cadet, M. Marty et al. // PA. - 2009. - Oct. 17-21. - abstr. 847.

145. Manninen, P. Overweight, gender and knee osteoarthritis / P. Manninen, H. Riihimaki, P. Manninen, H. Riihimaki // Int. J obese Relat Metab. Disorder. - 1996. -Vol. 20 (6).-P. 595-597.

146. Mansell, J. P. Bone, not cartilage, should be the major focus in osteoarthritis / J. P Mansell, C. Collins // Nature. - 2007. - Vol. 3 (6). - P. 306-307.

147. Mansell, J.P. Biochemical evidence for altered subchondral bone collagen metabolism in osteoarthritis of the hip / J.P. Mansell, J.F. Tarlton // Br. J. Rheumatology. - 1997. -Vol.36. - P. 16-19.

148. March, L. M. Economics of osteoarthritis: a global perspective / L.M. March et al. // Bailers Clin. Rheumatology. - 1998. -Vol. 11. - P. 817-834. .

149. Marshal, M.A systematic search and narrative review of radiographic definitions of hand osteoarthritis in population-based studies / M. Marshal, K.S. Dziedzic et al. // Osteoarthritis Cartilage. - 2008. - Vol. 16. - P. 219-226.

150. Massicotte, F. Abnormal modulation of insulin-like growth factor 1 levels in human osteoarthritic bone osteoblasts / F. Massicotte, J. Martel-Pelletier et al. // Arthritis Rheum. - 2000. - Vol. 43. - P.206.

151. Matheson, A.J. Glucosamine. A review of its use in the management of osteoarthritis / A.J. Matheson, C.M. Peny // Drugs Aging. - 2003. - Vol. 20. - P. 10411060.

152. Matsui, H. Cartilage and subchondral bone interaction in osteoarthrosis of human knee joint: a histological and histomorphometric study / H. Matsui, M. Shimizu //Microsc. Res. Tech. - 1997. - Vol. 37. - P. 333-342.

153. McAlindon, T.E. Glucosamine and chondroitin for treatment of osteoarthritis a

systematic quality assessment and meta-analysis / T.E. McAlindon, M.P. LaValley, J.P. Gulin, D.T. Felson // JAMA. - 2000. - Vol. 283. - P. 1469-1475.

154. Michel, B.A. Chondroitin 4 and 6 sulfate in osteoarthritis of the knee: a randomized controlled trial / B.A. Michel, G. Stucki // Arthritis Rheum. - 2005. - Vol. 52(3).-P. 779-786.

155. Misof, K. Collagen from the osteogenesis imperfect mouse model shows reduced resistance against tensile stress / K. Misof, W. J. Landis et al. // J. Clin. Invest. -1997.-Vol. 100. -P. 40-45.

156. Mohfort, J. Chondroitin sulfate and hyaluronic acid inhibit stromelysin-1 synthesis in human osteoarthritis chondrocytes / J. Mohfort, M. Nacher, E. Montell et al. // Drugs Exp. Clin Res. - 2005. - Vol. 31.- P.71-76.

157. Mohfort, J. Biochemical basis of the effect of chondroitin sulfate on osteoarthritis articular tissues / J. Mohfort, S.P. Pelletier et al. // Ann Rheum Dis. -2008. - Vol. 67. -P.735-740.

158. Mort, J. S. Articular cartilage and changes in arthritis: matrix degradation / J.S. Mort, CJ. Billington//Arthritis Res. -2001. - Vol. 3. - P. 337-341.

159. Murphy, J.M. Reduced chondrogenic and adipogenic activity of mesenchyme stem cells from patients with advanced osteoarthritis / J.M. Murphy, K. Dixon // Arthritis. Rheum. -2002. - Vol. 46 (3). -P.704 -713.

160. Nevitt, M. C. Sex Hormones and the risk of osteoarthritis in women: epidemiological evidence / M.C. Nevitt, D.T. Felson.// Ann Rheum Dis. - 1996. - Vol. 55.-P. 673-676.

161. Osteoarthritis: national clinical guideline for care and management in adults. Clinical guideline Methods, evidence and recommendations, 9 August 2013. - National Clinical Guideline Centre Confidential, 2013.

162. Pawelka, K. Glucosamine sulfate use and delay of progression of knee osteoarthritis: a 3 year randomized placebo-controlled double-blind study / K. Pawelka, J. Gatterova// Arch. Intern. Med. -2002. - Vol.162. -P.211321-23.

163. Pecchi, E.A potential role of chondroitin sulfate on bone in osteoarthritis: inhibition of prostaglandin E2 and matrix metalloproteinases synthesis in interleukin-

lß-stimulated osteoblasts / E. Pecchi, S. Priam, Z. Mladenovic // Osteoarthritis Cartilage. -2012. - Vol. 20(2). -P. 127-135.

164. Pelletier, J.P. The increased synthesis of inducible nitric oxide inhibits IL-Ira synthesis by human articular chondrocytes: possible role in osteoarthritis cartilage degradation / J.P. Pelletier // Osteo Cart. - 1999. - Vol. 7. - P. 255-264.

165. Pelletier, J.P. Cytokines and inflammation in cartilage degradation / J.P. Pelletier // Rheum. Dis. Clin. North. Am. - 1993. - Vol. 19. - P. 548-568.

166. Pelletier, J.P. Efficacy and safety of diacerein in osteoarthritis of the knee: a double-blind, placebo-controlled trial. The diacerein Study Group / J.P. Pelletier, M. Yaron, P. Cohen et al. // Arthritis Rheum. - 2000. - Vol. 43(10). - P. 2339-2348.

167. Pham, T. Evaluation of symptomatic and structural efficacy of a new hyaluronic acid compound, NRD101, in comparison with diacerein and placebo in a 1 year randomized controlled study in symptomatic knee osteoarthritis / T Pham, A. Le Henanff, P. Ravaud, P. Dieppe, L. Paolozzi, M. Dougados // Ann Rheum Dis. - 2004. -Vol. 63.-P. 1611-1617.

168. Pham, T. OMERACT-OARSI initiative: Osteoarthritis Research Society International set of responder criteria for osteoarthritis clinical trials revisited / T. Pham, D. van der Heijde, R.D. Altman et al. // Osteoarthritis Cartilage. - 2004. - Vol.12 (5). -P. 389-399.

169. Pollsup, N. Glucosamine long-term treatment and the progression of knee osteoarthritis. Systematic review of randomized controlled trials / N. Pollsup, C. Suthisisang, P. Channark et al. // Ann Pharmacotherapy. - 2005. - Vol.39. - P. 10801087.

170. Radin, E.L. Subchondral changes in patients with early degenerative joint disease / E. Radin, I.L Paul, M.J. Tolkoff// Arthritis Rheum. - 1970. - Vol. 13. - P. 400-05.

171. Railhac, J-J. Effect of 12 months treatment with chondroitin sulfate on cartilage volume in knee osteoarthritis patients: a randomized double-blind placebo-controlled pilot study using MRT / J-J. Railhac, M. Zaim, A-S. Saurel, J. Vial // Clinical Rheumatology. - 2012. - Vol. 31(9). - P. 1347-1357.

172. Raisz, L. G. Biphasic effects of prostaglandin E2 on bone formation in cultured fetal rat calvarias: interaction with Cortisol / L.G. Raisz, P.M. Fall // Endocrinology. -1990.-Vol. 126. -P.1654-1659.

173. Ramos-Zavala, et al. Effect of diacerein on insulin secretion and metabolic control in drug-na'ive patients with type 2 diabetes: a randomized clinical trial / Ramos-Zavala et al. // Diabetes Care. - 2011. - Vol. 34. - P. 1591-1594.

174. Reginster, J.Y. Efficacy and safety of strontium ranelate in the treatment of knee osteoarthritis: results of a double-blind, randomized placebo-controlled trial / J.Y. Reginster, J. Badurski, N. Bellamy, W. Bensen, R. Chapurlat, X. Chevalier, C. Christiansen, H. Genant, F .Navarro, E. Nasonov, P. N. Sambrook // Ann Rheum Dis. -2013.-Vol. 72. -P.179-186.

175. Register, J.Y. In people with hand osteoarthritis, Chondroitin sulfate therapy for 6 months improves pain and function compared with placebo / J.Y. Reginster // Evid BasedMed.- 2012.-Vol. 17(5).-P. 152-153.

176. Register, J.Y. Glucosamine and chondroitin sulfate as therapeutic agents for knee and hip osteoarthritis / J.Y. Reginster, O. Bruyere // Drugs Aging. 2007. -Vol.24 (7). - P.573-580.

177. Register, J.Y. Long-term effects of glucosamine sulphate on osteoarthritis progression: a randomized placebo-controlled clinical trial / J.Y. Reginster, R. Deroisy et al. // Lancet. - 2001. - Vol. 27. - P. 251-256.

178. Register, J. Glucosamine sulfate reduces osteoarthritis progression in postmenopausal women with knee osteoarthritis: evidence from two 3-year studies / J.Y. Reginster, L .Rovati et al. // Menopause. - 2004. - Vol. 11 (Suppl.2). - P. 138-143.

179. Roman-Bias, J. A. Osteoarthritis pathophysiology: similarities and dissimilarities with other rheumatological diseases and the role of subchondral bone / J.A. Roman-Bias, G.S. Herrero-beaumont // Medicographia. - 2013. - Vol.35. - P.158-163.

180. Rovetta, G. A two - years study of chondroitin sulfate in erosive osteoarthritis of the hand behavior of erosions osteophytes pain and hand dysfunction / G Rovetta, P. Monteforte, G. Molfetta // Drug. Exp. Clin. Res. - 2004. - Vol. 30(1). - P. 11-16.

181. Shelef, M. Citrullination of fibronectin modulates synovial fibroblast behavior / M. Shelef, D. Bennin, D. Mosher. // Arthritis Research and Therapy. - 2012. - Vol.14. - P. 240-245.

182. Sawitzke, A.D. The effect of glucosamine and/or chondroitin sulfate on the progression of knee osteoarthritis: a report from the glucosamine/ chondroitin arthritis intervention trial / A.D. Sawitzke, H. Shi, M.F. Finco et al. // Arthritis. Rheum. - 2008. -Vol.10.-P.3183-3191.

183. Schouten, J.S. An Insulin-like growth factor-1: a prognostic factor of knee osteoarthritis / J.S., Schouten, F. Van den Ouweland // Br. J. Rheumatology. - 1993. -Vol. 32. - P. 274-280.

184. Hiligsmann, M. The economic weight of osteoarthritis in Europe / M. Hiligsmann, J. Reginster// Medicographia. - 2013. - Vol.35. - P. 197-202.

185. Seibel, M.J. Urinary hydroxypyridinium crosslinks provide indices of cartilage and bone involvement in arthritic diseases / M.J. Seibel, A. Duncan, S.P Robins // J Rheumatology. - 1989. - Vol. 16. - P. 964-970.

186. Sharif, M. and al. Increased apoptosis human osteoarthritic cartilage corresponds to reduced cell density and expression of caspase-3 / M. Sharif, A. Whitehouse and al. // Arthritis Rheum. - 2004. - Vol. 50(2). - P.505-517.

187. Smith, M. M. «Osteoarthritis: Current status and future directions» APLAR / M. M. Smith, P. Ghosh // J. Rheumatology. - 1998. - Vol. 2. - P.

188. Sniekers, Y.H. A role for subchondral bone changes in the process of osteoarthritis; a micro - CT study of two canine models / Y.H, Sniekers, F. Interna et al. // BMC Musculoskeletal Disorder. - 2008. - Vol. 9. - P. 20.

189. Sokoloff, L. Microcracks in the calcified layer of articulate / L. Sokoloff// Arch. Pathol. L. Lab. Med. - 1993.-Vol. 117.-P. 191-195.

190. Sowers, M. Progression of osteoarthritis of the hand and metacarpal bone loss / M. Sowers, D. Zobel et al. // Arthritis Rheum. - 1991. - Vol. 34. - P. 36-42

191. Spector, T.D. Genetic influences on osteoarthritis in women: a twin study / T.D. Spector, F. Cicuttini, J. Baker // BMJ. - 1996. - Vol. 312 (7036). - P. 943 - 944.

192. Tat, K.S. Chondroitin and glucosamine sulfate in combination decrease the pro-

resorptive properties of human osteoarthritis subchondral bone osteoblasts: a basic science study / K.S. Tat, J.P. Pelletier, J. Verges et al. // Arthritis Research and Therapy. -2007.-Vol. 9.-P. 177.

193. Tat, SK. Strontium ranelate inhibits key factors affecting remodeling in human osteoarthritic subchondral bone osteoblasts / K.S. Tat, J.P. Pelletier // Bone. - 2011. -Vol. 49. -P.559-567.

194. Thaper, A. Relationship between Heberdens nodes and underlying radiographic changes of osteoarthritis / A. Thaper, W. Zhang, G. Wright // Ann Rheum Dis. - 2005. -Vol. 64.-P. 1214-1216.

195. Tobar, N. Diacerein improves glucose tolerance and insulin sensitivity in mice on a high-fat diet / N. Tobar, A. Oliveira, D. Guadagnini et al. // Endocrinology. - 2011. -Vol. 152 (11). - P.4080-4093.

196. Towheed, T.E. Glucosamine therapy for treating osteoarthritis / T.E. Towheed, L. Maxell et al. // Cochrane Database Syst. Rev. - 2005 (2): Accessione Number CD002946.

197. Uitterlinden, A.G. Vitamin D receptorgenotype is associated with radiographic osteoarthritis at the knee / A.G. Uitterlinden, H. Burger et al. // J. Clin. Inverst. - 1997. -Vol.100.-P. 259-263.

198. van Osch, G. Glucosamine decreases expression of anabolic and catabolic genes in human osteoarthritic cartilage explants / G. van Osch, E.J. Uitterlinder, W.L.M. Koevoet // Osteoarthritis Cartilage. - 2006. - Vol. 14. - P. 250-257.

199. Verbruggen, G. Systems to Assess the progression of finger joint osteoarthritis and the effects of disease modifying osteoarthritis drugs / G. Verbruggen // Clin Rheumatology. - 2002. - Vol. 21. - P. 231-243.

200. Verbruggen, G. Erosive and non-erosive hand osteoarthritis. Use and limitations of two scoring systems / G. Verbruggen, E.M. Veys // Osteoarthritis Cartilage. -2000. - Vol. 8 (Suppl. A). - P. 45-54.

201. Verbruggen, G. Morbid anatomy of erosive osteoarthritis of the interphalangeal finger joints an optimized scoring system to monitor disease progression in affected joint / G. Verbruggen, R. Wittoek et al // Ann Rheum Dis. - 2010. - Vol. 69(5). - P.

202. Verbruggen, G. Tumor necrosis factor for the treatment of erosive osteoarthritis of the interphalangeal finger joints: a double blind, randomized trial on structure modification / G. Verbruggen, R. Wittoek et al // Ann Rheum Dis. - 2012. - Vol. 71 (6).-P. 891-898.

203. Verbruggen, G. Systems to assess the progression of finger joint osteoarthritis and the effect of disease modifying osteoarthritis drugs / G. Verbruggen, S. Goemaere, E.M. Veys // Clin Rheum. - 2002. - Vol. 421. - P.231 -243.

204. Ware, J.E. Sf-36 health survey. Manual and interpretation guide. / J.E. Ware, K.K Snow, M. Kosinski, B. Gandek // The health Institute, New England Medical Center.-2000.-P. 305-310.

205. Warksman, J.C. Nonselective nonsteroidal anti-inflammatory drugs and cardiovascular risk: are they safe? / J.C. Warksman // Ann Rharmacother. - 2007. -Vol.41.-P. 63-73.

206. Wildi, L. Chondroitin sulphate reduces both cartilage volume loss and bone marrow lesions in knee osteoarthritis patients starting as early as 6 months after initiation of therapy: a randomized, double blind, placebo controlled pilot study using MRI / L. Wildi, J.P. Raynauld, Martel-Pelletier et al. // Ann Rheum Dis. - 2011. - Vol. 70(6).-P. 982-989.

207. Wang, M. MMP13 is a critical target gene during the progression of osteoarthritis / M. Wang, E. Sampson, H.in // Arthritis Research and Therapy. - 2013. -Vol. 15.-P. 5-16.

208. Zhang, Y. EULAR evidence based recommendations for the management of hand osteoarthritis report of a Task Force of the EULAR Standing Committee for international clinical studies including therapeutics / Y. Zhang, M. Doherty et al. // Ann Rheum Dis. - 2007. - Vol. 66. - P. 377-388.

209. Zhang, Y. Epidemiology of osteoarthritis / Y. Zhang, J.M. Jordan // Rheum Dis Clin North Am. - 2008. - Vol. 34. - P. 515-529.

210. Zupan, J. Osteoimmunology and the influence of pro-inflammatory cytokines on osteoclasts / J. Zupan, M. Jeras, J. Marc // Biochemia Medica. - 2013. - Vol. 23(1). -