Клиническая эффективность мелатонина и его воздействие на свободнорадикальный гомеостаз при токсическом поражении печени тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.05, кандидат медицинских наук Попов, Сергей Сергеевич

• Попов, Сергей Сергеевич
• кандидат медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Попов, Сергей Сергеевич

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Токсические гепатиты

1.1.1. Токсическое поражение печени, патогенез и клиническая картина

1.1.2. Морфологические и биохимические нарушения при токсическом гепатите ^

1.1.3. Окислительный стресс и антиоксидантная система при токсическом поражении печени ^

1.1.4. Антиоксидантные препараты, применяемые при токсическом гепатите ^

1.2. Синдром тиреотоксикоза

1.2.1. Клиническая картина тиреотоксикоза

1.2.2. Нарушения функций печени и сердца при синдроме 27 тиреотоксикоза

1.2.3. Окислительный стресс и антиоксидантная система при 30 тиреотоксикозе

1.3.Свободнорадикальное окисление и антиоксидантная система 32 организма

1.3.1. Свободнорадикальное окисление биомолекул

1.3.2. Активные формы кислорода

1.3.3. Роль ионов металлов в протекании свободнорадикальных процессов

1.3.4. Антиоксидантные системы организма

1.3.4.1. Ферментативные антиоксиданты

1.3.4.2. Неферментативные антиоксиданты 43 1.4.Мелатонин 46 1.4.1. Метаболизм и секреция мелатонина

1.4.2. Роль мелатонина в функдионированйи эндокринной системы ;

1.4.3. Мелатонин и свободнорадикальное окисление

1.4.4. Перспективы применения мелатонина в клинической практике

ГЛАВА 2. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

2.1. Материалы и методы исследований 2.1.1. Объект и материалы исследования

2.1.2. Методы исследования 2.1.2.1 .Создание модели токсического гепатита 2.1.2.2. Создание модели гипертиреоза 2.1.2.3. Введение мелатонина | 2.1.2.4. Характеристика препарата эпифамина 2.1.2.5. Получение сыворотки крови и гомогенатов печени и сердца крыс , 56 2.1.2.6. Характеристика выборки больных с лекарственным поражением ; 57 : печени

2.1.2.7. Характеристика выборки больных с синдромом тиреотоксикоза

2.1.2.8. Общие, клинические и инструментальные методы исследования 2.1.2.9. Оценка интенсивности свободнорадикальных процессов 2.1.2.9.1. Определение параметров биохемилюминесценции

2.1.2.9.2. Определение содержания диеновых коньюгатов

2.1.2.10. Определение активности ферментов

2.1.2.10. 1. Определение активности глутатионпероксидазы

2.1.2.10.2. Определение активности глутатионредуктазы |

2.1.2.10.3. Определение активности НАДФ — специфичной ; изоцитратдегидрогеназы ^

2.1.2.10.4. Определение активности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы ;

2.1.2.10.5. Определение активности аконитатгидратазы

2.1.2.10.6. Определение активности каталазы :

2.1.2.10.7. Определение активности супероксиддисмутазы ;

2.1.2.10.8. Определение активности аминотрансфераз | 2.1.2.10.9. Определения активности креатинкиназы — МВ : 2.1.2.11. Определение содержания глутатиона

3.3. Влияние мелатонина на антиоксидантный потенциал в печени и сыворотке крови крыс при токсическом гепатите

3.3.1. Активность глутатионредуктазы и глутатионпероксидазы в печени и сыворотке крови крыс при токсическом гепатите и действии мелатонина 2.1.2.12. Определение содержания цитрата 2.1.2.13. Определение содержания а-токоферола

2.1.2.14. Определение содержания белка 2.1.2.15. Статистическая обработка данных

ГЛАВА 3. В03ДЕЙСВИЕ МЕЛАТОНИНА НА ИНТЕНСИВНОСТЬ : СВОБОДНОРАДИКАЛЬНЫХ ПРОЦЕССОВ И АКТИВНОСТЬ АНТИОКСИДАНТНОЙ СИСТЕМЫ В ПЕЧЕНИ И КРОВИ КРЫС ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОМ ТОКСИЧЕСКОМ ГЕПАТИТЕ

3.1. Активность аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы ! в сыворотке крови крыс при токсическом гепатите и действии мелатонина

3.2. Влияние мелатонина на интенсивность свободнорадикальных процессов в печени и сыворотке крови крыс при токсическом гепатите : ^^

3.2.1. Влияние мелатонина на параметры биохемилюминесценции в печени и сыворотке крови крыс при токсическом гепатите ^^ 3.2.2. Изменение уровня диеновых коньюгатов в печени и сыворотке крови крыс под действием мелатонина при токсическом гепатите ^

3.2.3. Активность аконитатгидратазы в печени и сыворотке крови крыс ■ при токсическом гепатите и действии мелатонина ^

3.3.2. Содержание глутатиона в печени и сыворотке крови крыс при ; токсическом гепатите и действии мелатонина : ^

3.3.3. Изменение активностей НАДФ - специфичной , ^ изоцитратдегидрогеназы и глкжозо-6-фосфатдегидрогеназы в печени и сыворотке крови крыс при токсическом гепатите и действии мелатонина

3.3.4. Содержание цитрата в печени и сыворотке крови крыс при , токсическом гепатите и при действии мелатонина

3.3.5. Изменение активностей каталазы и супероксиддисмутазы в печени ' и сыворотке крови крыс при токсическом гепатите и действии мелатонина

3.3.6. Содержание а-токоферола в печени и сыворотке крови крыс при токсическом гепатите и действии мелатонина

ГЛАВА 4. ВЛИЯНИЕ МЕЛАТОНИНА НА СВОБОДНОРАДИКАЛЬНЫЙ ГОМЕОСТАЗ ПРИ

I ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОМ ГИПЕРТИРЕОЗЕ У КРЫС

4.1. Активность аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы и : креатининкиназы-МВ в тканях крыс при экспериментальном гипертиреозе и действии мелатонина

4.2. Влияние мелатонина на интенсивность свободнорадикальных процессов в печени, сердце и сыворотке крови крыс при ! экспериментальном гипертиреозе

4.2.1. Влияние мелатонина на параметры биохемилюминесценции в печени, сердце и сыворотке крови крыс при гипертиреозе

4.2.2. Изменение уровня диеновых коньюгатов в печени, сердце и ; сыворотке крови крыс под действием мелатонина при экспериментальном гипертиреозе

4.2.3. Активность аконитатгидратазы в печени, сердце и сыворотке ■ крови крыс при экспериментальном гипертиреозе и действии , мелатонина

I 4.3. Влияние мелатонина на антиоксидантный потенциал в печени, сердце и сыворотке крови крыс при экспериментальном гипертиреозе ; 4.3.1. Активность глутатионредуктазы и глутатионпероксидазы в печени, сердце и сыворотке крови крыс при экспериментальном гипертиреозе и действии мелатонина

4.3.2. Содержание глутатиона в печени, сердце и сыворотке крови крыс при экспериментальном гипертиреозе и действии мелатонина ' ^ ^

4.3.3. Изменение активностей НАДФ -изоцитратдегидрогеназы и глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы в печени, сердце и сыворотке крови ' крыс при экспериментальном гипертиреозе и действии мелатонина

4.3.4. Содержание цитрата в печени, сердце и сыворотке крови крыс при экспериментальном гипертиреозе и действии мелатонина

4.3.5. Изменение активности каталазы в печени, сердце и сыворотке крови крыс при экспериментальном гипертиреозе и действии : мелатонина

4.3.6. Содержание а-токоферола в печени, сердце и сыворотке крови крыс при экспериментальном гипертиреозе и действии мелатонина ^

ГЛАВА 5. КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЭПИФАМИНА И ЕГО ВЛИЯНИЕ НА СВОБОДНОРАДИКАЛЬНЫЙ ГОМЕОСТАЗ ПРИ ЛЕКАРСТВЕННОМ ПОРАЖЕНИИ ПЕЧЕНИ

5.1. Влияние эпифамина на показатели клинической картины заболевания у больных лекарственным гепатитом при проведении : традиционной терапии 5.2. Влияние мелатонина на интенсивность свободнорадикальных : процессов у больных лекарственным гепатитом

5.2.1. Влияние эпифамина на параметры биохемилюминесценции в сыворотке крови больных лекарственным гепатитом при традиционном

I лечении

5.2.2. Активность аконитатгидратазы в сыворотке крови больных <

I лекарственным гепатитом при проведении базисной терапии и приеме ! : эпифамина 5.3. Активность антиоксидантной системы у больных с лекарственным ; гепатитом при базисном лечении и комбинированной терапии с ; эпифамином

5.3.1. Активность глутатионредуктазы и глутатионпероксидазы в , сыворотке крови больных лекарственным гепатитом при проведении : базисной терапии и приеме эпифамина

5.3.2. Содержание глутатиона в сыворотке крови больных лекарственным гепатитом при проведении базисной терапии и приеме эпифамина

5.3.3. Изменение активности каталазы в сыворотке крови больных; лекарственным гепатитом при проведении базисной терапии и приеме эпифамина 5.3.4. Содержание цитрата в сыворотке крови больных лекарственным гепатитом при проведении базисной терапии и приеме эпифамина

ГЛАВА 6. ИССЛЕДОВАНИЕ ДЕЙСТВИЯ ЭПИФАМИНА НА

ОКСИДАТИВНЫЙ СТАТУС И ОЦЕНКА ЕГО КЛИНИЧЕСКОЙ

ЭФФЕКТИВНОСТИ ПРИ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ С СИНДРОМОМ ТИРЕОТОКСИКОЗА

6.1. Влияние эпифамина на показатели клинической картины у больных с синдромом тиреотоксикоза ^ ^ 6.2. Влияние эпифамина на интенсивность свободнорадикального окисления в сыворотке крови больных с синдромом тиреотоксикоза : 1 ЗУ 6.2.1. Влияние эпифамина на параметры биохемилюминесценции в

1 сыворотке крови больных с синдромом тиреотоксикоза 6.2.2. Активность аконитатгидратазы в сыворотке крови больных с ! синдромом тиреотоксикоза при проведении базисной терапии и приеме эпифамина ' 6.3. Влияние эпифамина на антиоксидантный потенциал больных с ! ] синдромом тиреотоксикоза при проведении базисной терапии ; 6.3.1. Активность глутатионредуктазы и глутатионпероксидазы в ^^ сыворотке крови больных с синдромом тиретоксикоза при проведении базисной терапии и приеме эпифамина

6.3.2. Содержание глутатиона в сыворотке крови больных при синдроме тиреотоксикоза при проведении базисной терапии и приеме эпифамина

6.3.3. Изменение активности каталазы в сыворотке крови больных с синдромом тиреотоксикоза при проведении базисной терапии и приеме эпифамина

6.3.4. Содержание цитрата в сыворотке крови больных с синдромом тиреотоксикоза при проведении базисной терапии и приеме эпифамина

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клиническая эффективность мелатонина и его воздействие на свободнорадикальный гомеостаз при токсическом поражении печени»

Актуальность проблемы. Важнейшим направлением современной медицины является изучение особенностей клеточного метаболизма в условиях патологии и действия веществ-протекторов, что способствует выяснению молекулярных основ патогенеза болезней и выбору наиболее эффективных путей коррекции патологических состояний.

Из заболеваний пищеварительной системы токсический гепатит является одной из наиболее распространенных форм патологии печени. Имеются данные, что токсическое поражение печени у животных сопровождается усилением процессов свободнорадикального окисления (СРО) [169, 189]. Известно, что от 10 до 25% всех случаев токсического гепатита возникает в результате применения фармацевтических препаратов [12, 95, 99]. Примерно у 20% пациентов, получающих противотуберкулезные препараты, отмечается лекарственное поражение печени [240, 247]. При синдроме тиреотоксикоза, являющегося одним из самых часто встречаемых заболеваний щитовидной железы, под действием избытка тиреоидных гормонов происходит поражение пищеварительной, сердечно-сосудистой, центральной нервной систем и т.д. [6, 23]. Следует отметить, что антитиреоидные препараты относятся к классу ксенобиотиков, способных оказывать токсическое действие на печень [184]. Данные о вовлечении тиреоидных гормонов в процессы регуляции СРО противоречивы [89, 146, 178]. Известно, что свободнорадикальные процессы являются необходимым звеном метаболизма. Однако при чрезмерной генерации активных форм кислорода (АФК) СРО участвует в развитии ряда заболеваний внутренних органов в качестве ключевого звена патогенеза [36, 79, 163]. Повышенная интенсивность СРО вызывает структурно-функциональные повреждения мембран, белков, нуклеиновых кислот, что приводит к нарушению клеточного гомеостаза в целом. Это сопровождается развитием окислительного стресса, в основе которого лежит дисбаланс между интенсивностью СРО и активностью антиоксидантной системы (АОС) организма [45, 83, 91].

В настоящее время повышается интерес к средствам антиоксидантной защиты, в основе которых лежат естественные метаболиты клеток. В связи с этим приобретает актуальность исследование антиоксидантной активности мелатонина [85, 124]. Известно, что мелатонин — нейрогормон, продуцируемый эпифизом, а также экстрапинеальными тканями, - участвует в синхронизации биоритмов, регуляции репродуктивной и иммунной систем, антистрессовой защите [55, 58, 122]. Имеются данные, что мелатонин может выступать как перехватчик ряда свободных радикалов [8, 138]. Предполагают, что генерация АФК, а также связанные с ней сигнальные процессы лежат в основе индукции синтеза защитных компонентов клетки, регуляции активности АОС и неспецифической резистентности организма. Однако многие вопросы остаются открытыми. В связи с вышесказанным представляет интерес исследование воздействия мелатонина, а также содержащих его препаратов на интенсивность СРО и состояние АОС организма при токсическом гепатите и синдроме тиреотоксикоза.

Цель исследования: исследование воздействия мелатонина на свободнорадикальный гомеостаз в эксперименте на животных и оценка клинической эффективности препарата на основе мелатонина — эпифамина, а также его влияния на антиоксидантный статус больных при токсическом поражении печени и синдроме тиреотоксикоза.

Задачи исследования: 1. Комплексная оценка ферментативных тестов, характеризующих тяжесть патологического процесса, интенсивности свободнорадикальных процессов, активности антиоксидантной защиты, ряда ферментов, сопряженных с функционированием АОС (глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г6ФДГ, КФ 1.1.1.49), НАДФ-изоцитратдегидрогеназы (НАДФ-ИДГ, КФ 1.1.1.42), аконитатгидратазы

АГ, КФ 4.2.1.3)) в печени и сыворотке крови экспериментальных животных при токсическом гепатите и действии экзогенного мелатонина.

2. Определение комплекса показателей: уровня СРО, АОЗ, активности ряда ферментов окислительного метаболизма в тканях печени, сердца и крови крыс при экспериментальном гипертиреозе и действии экзогенного мелатонина.

3. Анализ клинической картины, показателей лабораторных и инструментальных исследований, а также оценка интенсивности свободнорадикальных процессов в организме больных с лекарственным токсическим поражением печени, развивающемся на фоне приема противотуберкулезных препаратов, при проведении традиционного лечения и комбинированной терапии с использованием препарата, содержащего мелатонин - эпифамина.

4. Характеристика активности АОС в крови больных с лекарственным гепатитом на фоне традиционного лечения и при применении комбинированной терапии с использованием эпифамина.

5. Анализ клинической картины, показателей лабораторных и инструментальных исследований и определение параметров, характеризующих интенсивность СРО у больных с синдромом тиреотоксикоза при проведении традиционного лечения и комбинированной терапии с использованием эпифамина.

6. Оценка активности компонентов АОС в крови больных синдромом тиреотоксикоза при применении традиционного лечения и комбинированной терапии с использованием эпифамина.

Научная новизна: Впервые осуществлено комплексное исследование действия мелатонина на интенсивность СРО, состояние ферментативного и неферментативного звеньев АОС при токсическом гепатите и гипертиреозе в эксперименте на животных. Проведен анализ клинической картины, показателей лабораторных, инструментальных исследований, параметров СРО и активности АОС у больных с лекарственным гепатитом, синдромом тиреотоксикоза на фоне базисного лечения и при применении комбинированной терапии с эпифамином. Убедительно доказана интенсификация процессов СРО, приводящая к окислительному стрессу, при токсическом поражении печени и гипертиреозе как в эксперименте на животных, так и у пациентов с лекарственным поражением печени и синдромом тиреотоксикоза в клинических условиях. Установлено наличие антиоксидантного эффекта мелатонина при введении животным с ЭТГ и гипертиреозом. Показана клиническая эффективность применения эпифамина на фоне базисной терапии у больных с лекарственным гепатитом и синдромом тиреотоксикоза. Полученные данные расширяют и углубляют фундаментальные представления о регуляции свободнорадикального гомеостаза при патологиях внутренних органов и действии мелатонина.

Практическая значимость: Изучение механизмов антиоксидантного действия* мелатонина дает основу для рекомендаций по его применению и включению в антиоксидантную терапию при лечении больных с лекарственным поражением печени и синдромом тиреотоксикоза. Полученные данные могут использоваться для разработки лабораторных тестов при выявлении патологических процессов, сопряженных с окислительным стрессом, в клинико-диагностических лабораториях. Выявленные изменения показателей СРО и АОС при исследуемых патологиях могут быть применены для создания ферментных констелляций, используемых в диагностических целях и наиболее информативно отражающих антиоксдантный статус организма.

Положения, выносимые на защиту: 1. Доказано протекторное действие мелатонина при токсическом поражении печени и гипертиреозе у экспериментальных животных. Экзогенный мелатонин приводит к улучшению маркерных показателей при данных состояниях и способствует торможению процессов СРО, усиливающихся при развитии патологии.

2. Введение мелатонина животным при токсическом гепатите и гипертиреозе приводит к снижению степени мобилизации АОС и изменению в сторону нормы показателей антиоксидантной защиты и активности ряда ферментов окислительного метаболизма (АГ, Г6ФДГ, НАДФ-ИДГ), способных лимитировать СРО.

3. Применение эпифамина на фоне базисной терапии у больных с лекарственным поражением печени, развивающемся в результате комплексного приема противотуберкулезных препаратов, улучшает общее состояние и параметры, характеризующие антиоксидантный статус организма.

4. Включение в традиционное лечение больных с синдромом тиреотоксикоза эпифамина приводит к повышению антиоксидантного статуса пациентов и улучшению ряда показателей клинической картины заболевания.

Апробация работы: Материалы диссертации были представлены на III Съезде биофизиков России (Воронеж, 2004); межрегиональной научно-практической конференции молодых ученых «Новые технологии в биологии и медицине» (Воронеж, 2004); третьей междисциплинарной конференции с международным участием (Петрозаводск, 2004); VIII международной научной экологической конференции «Актуальные проблемы сохранения устойчивости живых систем» (Белгород, 2004); IV международной научно-практической конференции «Студенческая медицинская наука XXI века» (Витебск, 2004); межрегиональной студенческой научной конференции с международным участием «Студенческая медицинская наука» (Воронеж, 2004); международной научной конференции. «Актуальные проблемы экологической физиологии, биохимии и генетики животных» (Саранск, 2005); научной конференции молодых ученых, посвященной 60-летию Института хирургии им. А.В.Вишневского РАМН «Современные методы диагностики и лечения заболеваний в клинике и эксперименте» (Москва, 2005); 9-ой международной Пущинской школе-конференции молодых ученых «Биология — наука XXI века» (Пущино, 2005); межрегиональной научно-практической конференции молодых ученых с международным участием «Современные направления теоретической и практической медицины» (Воронеж, 2005); научной конференции студентов и молодых ученых «Инновационные технологии в медицине» (Воронеж, 2005); Российской научной конференции с международным участием «Медико-биологические аспекты мультифакториальной патологии» (Курск, 2006); 1-ой Международной Пироговской студенческой научной медицинской конференции (Москва, 2006); 1-ой Всероссийской молодежной медицинской конференции студентов и молодых ученых «Экстремальные и терминальные состояния» (Омск, 2006); 8-ой зимней молодежной научной школе «Перспективные направления физико-химической биологии и биотехнологии» (Москва, 2006); 3-ей Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Фундаментальные аспекты компенсаторно-приспособительных процессов» (Томск, 2007); IV Всероссийском тиреоидологическом конгрессе (Москва, 2007). Результаты работы использованы при выполнении проекта по ведомственной целевой программе Министерства образования и науки РФ - «Развитие научного потенциала высшей школы» РНП.2.1.1.4429.

Внедрение. Результаты исследований апробированы в эндокринологических отделениях МУЗ ГО г. Воронеж Городской клинической больницы скорой медицинской помощи № 10 (МУЗ ГО г. Воронеж ГКБ СМП №10) и МУЗ ГО г. Воронеж Городской клинической больницы № 7 (МУЗ ГО г. Воронеж ГКБ № 7), терапевтических отделениях ГУЗ Воронежского областного клинического противотуберкулезного диспансера им. Н.С. Похвисневой (ГУЗ ВОКПД им. Н.С. Похвисневой), учебной и клинической практике на кафедре эндокринологии, в учебном процессе на кафедрах биологии с экологией и патологической физиологии ГОУ ВПО ВГМА им.Н.Н. Бурденко Росздрава.

Публикации. Основные результаты настоящей диссертационной работы изложены в 28 публикациях, в том числе — 6 в журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 189 страницах текста и состоит из введения, обзора литературы, 6 глав, списка литературы (251 источник) и приложения. Иллюстрационный материал включает 46 рисунков и 11 таблиц. В приложении содержатся 11 рисунков и 2 таблицы.

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Попов, Сергей Сергеевич

выводы

1. Введение мелатонина животным с токсическим гепатитом сопровождалось снижением уровня ДК и показателей БХЛ, отражающих интенсивность СРО, в печени и сыворотке крови. Активность АГ, являющейся критической мишенью действия АФК, значительно снижающаяся при патологии, возрастала при введении мелатонина в 2,4 раза в сыворотке крови и в 1,4 раза в печени крыс по сравнению со значениями при ЭТГ.

2. Установлено, что введение мелатонина животным при ЭТГ приводит к снижению степени мобилизации АОС, что сопровождается снижением активностей СОД, каталазы, ГП и ГР, а также активностей НАДФ-ИДГ и Г6ФДГ. Происходит изменение в сторону нормы уровня неферментативных компонентов АОС: а-токоферола, вЗН, цитрата.

3. Под влиянием мелатонина при гипертиреозе происходило' снижение содержания ДК, показателей БХЛ и возрастание активности АГ в сыворотке крови, печени и сердце экспериментальных животных. Уменьшение интенсивности СРО сопровождалось снижением стимуляции АОС.

4. При введении мелатонина' животным на фоне развития гипертиреоза активности ГП и ГР уменьшались. Происходили изменения активностей НАДФН - синтезирующих ферментов. Активность каталазы в крови и сердце снижалась, однако, в печени наблюдалось незначительное возрастание удельной активности данного фермента. Выявлено изменение содержания ряда неферментативных антиоксидантов в сторону контрольных значений под действием экзогенного мелатонина.

5. Включение эпифамина в базисную терапию больных с лекарственным поражением печени приводило к улучшению общего состояния, снижению активности воспалительного процесса и интенсивности СРО по сравнению с пациентами, получавшими только гепатопротекторы. Об этом свидетельствовали показатели общего анализа крови, параметры БХЛ, а также более высокая активность АГ в сыворотке крови больных.

6. Под воздействием эпифамина на фоне применения гепатопротекторов при лекарственном поражении печени активность каталазы увеличивалась по сравнению с результатами до лечения. Наблюдались изменения в функционировании глутатионовой системы: повышались активности ГР и ГП, уровень 08Н увеличивался в 3,3 раза.

7. Применение эпифамина в лечении больных с синдромом тиреотоксикоза приводило к снижению интенсивности СРО, оцениваемой по показателям БХЛ. Удельная активность АГ в сыворотке крови при приеме эпифамина повышалась, чего не наблюдалось в группе больных, не получавших данный препарат.

8. При приеме эпифамина на фоне базисной терапии больными с синдромом тиреотоксикоза наблюдались изменения в функционировании АОС. Активность каталазы в сыворотке крови увеличивалась по сравнению с результатами до лечения. Несмотря на снижение активности ГП-ГР системы после комплексной терапии с эпифамином, уровень вБН повышался. Применение эпифамина приводило к повышению эффективности традиционного лечения при синдроме тиреотоксикоза.

Практические рекомендации

1. У пациентов с лекарственным поражением печени и синдромом тиреотоксикоза целесообразно проводить оценку интенсивности СРО путем определения параметров БХЛ, содержания ДК и активности АГ.

2. Наличие выраженного окислительного стресса у больных с лекарственным поражением печени и синдромом тиреотоксикоза указывает на целесообразность определения антиоксидантного потенциала организма на основе оценки активностей компонентов ферментативного и неферментативного звеньев АОС.

3. Больным с лекарственным поражением печени при проведении традиционного лечения следует принимать эпифамин (по 1 таблетке (10 мг) 3 раза в день во время еды) для предупреждения развития осложнений, связанных с нарушениями свободнорадикального гомеостаза.

4. Назначение эпифамина (по 1 таблетке (10 мг) 3 раза в день во время еды) при проведении базисной терапии у больных с синдромом тиреотоксикоза способствует повышению антиоксидантного статуса организма.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Попов, Сергей Сергеевич, 2008 год

1. Антиоксидантная система, онтогенез и старение / О.Н. Воскресенский и др.// Вопр. мед. химии. -1982. -№1. -С. 14-27.

2. Афанасьев В.Г. К микрометоду определения лимонной кислоты в сыворотке крови с помощью фотоэлетрокалориметра / В.Г. Афанасьев, B.C. Зайцев, Т.И. Вольфсон//Лаб. дело. 1973.-№ 1.-С. 115-116.

3. Бабак О. Я. Хронические гепатиты / О. Я. Бабак. К , 1999.— С. 175— 187.

4. Балаболкин М.И. Дифференциальная диагностика и лечение эндокринных заболеваний: руководство./ М.И. Балаболкин, Е.М. Клебанова, В.М. Креминская. М.: Медицина, 2002. - С. 355.

5. Балаян М.С. Энциклопедический словарь вирусные гепатиты. (Второе издание) / М.С. Балаян, М. И. Михайлов. - М.: Ампипресс, 1999. — 208 с.

6. Барабой В. А. Антиокислительная и биологическая активность мелатонина / В.А. Барабой // Украинский биохим. журн. 2000. -Т.73, № 3. -С.5-11.

7. Бачурин С.О. Мелатонин и его аналоги / С.О. Бачурин // Вопросы мед. химии—2001 .-N 2.-С.41.

8. Близнецова Г.Н. Пероксидное окисление липидов, антиоксидантная система и оксид азота при токсическом повреждении печени: автореф. .канд.биол. наук / Г.Н. Близнецова. -Воронеж, 2004. -22 с.

9. Бышевский А.Ш. Биохимия для врача / А.Ш. Бышевский, O.A. Терсенов. -Екатеринбург: Уральский рабочий. 1994. —384с.

10. Владимиров Ю.А. Биологические мембраны и патология клетки / Ю.А. Владимиров. — М.: Знание, 1979. 47 с.

11. Владимиров Ю.А. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах/ Ю.А.Владимиров, А.И. Арчаков. -М.: Наука, 1972. — 252 с.

12. Владимиров Ю.А. Свободные радикалы в биологических системах/Ю.А. Владимиров// Соровский образовательный журнал. —2000. -Т.6, №12. — С.13-19.

13. Возрастная динамика экспрессии экстрапениального мелатонина/ Ю.А. Тафеев и др.// Биологические механизмы старения 7 международный симпозиум, Харьков, 24 -27 мая 2006 г.: тезисы докладов. Харьков, 2006.- 108 с.

14. Гептрал новое средство лечения диффузных заболеваний печени / В.В. Горбаков и др.// Рос. Журнал. Гастроэнтерол. Гепатол. Колопроктол. — 1998.-№ 4.-С. 98-101.

15. Говорова Н.Ю. Окислительное повреждение эритроцитов миелопероксидазой, защитное действие сывороточных белков/ Н.Ю. Говорова, Б.П. Шаронов, С.Н. Лызлова// Бюлл. экспирем. биол. и мед. -1989.-Т. 108,№4 -С.428-430.

16. Гордеева A.B. Взаимосвязь между активными формами кислорода и кальцием в живых клетках / A.B. Гордеева, P.A. Звягильская, Ю.А. Лабас //Биохимия.-2003.-Т. 68, № 10.-С. 1318-1322.

17. Гулак П.В. Гепатоцит: функционально-метаболические свойства / П.В. Гулак, A.M. Дудченко, В.В. Зайцев. -М., 1985. 268с.

18. Дедов И.И. Эндокринология: учебник./ И.И. Дедов, Г.А. Мельниченко, В.В. Фадеев. -М.: Медицина, 2000. -G 172-189.

19. Диксон М. Ферменты: в 3-х т. / М. Диксон, Э. Уэбб. М.: Мир, 1982 -1117с.

20. Дубинина Е.Е. Антиоксидантная система плазмы крови / Е.Е. Дубинина// Украин. биохим. журн. -1992. -Т. 64, № 2. -С.3-15.

21. Дубинина Е.Е. Биологическая роль супероксидного анион-радикала и супероксиддисмутазы в тканях организма/ Е.Е. Дубинина // Успехи современной биологии. -1989. -Т.108, №1(4). -G.3-12.

22. Журавлев А.И. Развитие идей Б.Н. Тарусова о роли цепных процессов в биологии /А.И. Журавлев// Биоантиокислители в регуляции метаболизма в норме и при патологии : труды МОИП. -М., 1982. -Т. 7. -С.3-36.

23. Зенков Н. К. Активированные кислородные метаболиты в биологических системах / Н. К. Зенков, Е. Б. Меньшикова // Успехи современной биологию 1993. - Т. 113, № 3. - С. 286-296.

24. Зефирова Г.С. Заболевания щитовидной железы / Г.С. Зефирова. М.: Библиотека ДиаМир.- 1999. -С. 60-90.

25. Ивашкин В. Т. Болезни печени и желчевыводящих путей: руководство для врачей / В. Т. Ивашкин. -М., 2002. -С. 111.

26. Ивашкин В. Т. Неалкогольный стеатогепатит / В. Т. Ивашкин, Ю. О. Шульпекова // Болезни органов пищеварения. — 2000. — № 2. — С. 4146.

27. Ивашкин В.Т. Алкогольно-вирусные заболевания печени / В.Т. Ивашкин, М.В. Маевская.-М.: Литтерра, 2007. 160 с.

28. Изучение роли системы церулоплазмина — трансферин в регуляции пероксидного окисления липидов сыворотки крови при различных режимах гипербарической оксигенации / О.А. Вартанян и др. // Вопр. мед. химии. -1989. -Т.35, №1. -С.31-35.

29. Интенсивность свободнорадикальных процессов и регуляция активности цитоплазматической NADP-изоцитратдегидрогеназы в кардиомиоцитах крысы в норме и при ишемии /Л. В. Медведева и др.//Биохимия, 2002. — Т. 67, № 6. С. 838 - 849.

30. Калинин А. В. Эссенциале Н опыт применения препарата при алкогольной болезни печени / А. В. Калинин // Consilium medicum, экстра выпуск.-2001.-С. 6-8.

31. Кветная Т.В. Мелатонин нейроиммуноэндокринный маркер возрастной патологии./ Т.В. Кветная, И.В. Князькин, И.М. Кветной - СПб.: Издательство ДЕАН, 2005. - 144 с.

32. Кветной И.М Мелатонин: общебиологические и онкокардиологические аспекты./ И.М. Кветной, Т.В. Кветная, А.Г. Коноплянников. — М., 1994. — С. 17-23.

33. Кения M.B. Роль низкомолекулярных антиоксидантов при окислительном стрессе / М.В. Кения, А.И. Лукаш; Е.П. Гуськов // Успехи современной биологии. -1993. -Т. 113, №4. -С. 456-470.

34. Керкешко Г.О. Влияние нейротоксических соединений и мелатонина на гипотоламическую регуляцию репродуктивной системы / Г.О. Керкешко // Биохимия. -2005. -Т.5, № 4. -С.683.

35. Козырев М. А. Заболевания печени и желчных путей: учеб. Пособие / М. А. Козырев. Минск: Бел. Навука, 2002. - 247 с.

36. Кочетов Г.А. Практическое пособие по энзимологии / Г.А. Кочетов. — М.: Высш. шк., 1980. С.272.

37. Кудряшов Ю.Б. Лучевое поражение критических систем / Ю.Б. Кудряшов // Лучевое поражение М. - 1987. - С. 5-72.

38. Кулинский В.И., Биологическая роль глутатиона / В.И. Кулинский, Л.С. Колесниченко //Успехи современной биологии. —1990. —Т.114. -С.20-33.

39. Кураласов А.К. Модифицирующее действие темноты на рост рака молочной железы и эффективность гормонотерапии в эксперименте / А.К. Кураласов // Бюлл. эксперим. Биологии медицины-1975-Т.7.-С.82-84.

40. Кухтина E.H. Влияние железа, цинка, меди на процессы перекисного окисления липидов / E.H. Кухтина, H.H. Глущенко // Биохимия. 1996 — Т.61, №6. - С.993-997.

41. Куценко С.А. Основы токсикологии / С.А. Куценко. СПб, 2002. - 119 с.

42. Лабораторная диагностика нарушений обмена железа / В.В. Долгов и др. СПб.: Витал Диагностике, 2002. —52 с.

43. Левенкова М.В. Свойства и регуляция активности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы в условиях оксидативного стресса при токсичеком поражении печени крыс: дис. .канд. биол. наук / М.В. Левенкова. — Воронеж, 2006.-180 с.

44. Лужников Е.А. Неотложная клиническая токсикология / Е.А. Лужников. — М.: Медпрактика, 2007.-608 с.

45. Лукьянова Л. Д. Кислородзависисимые процессы в клетке и ее функциональное состояние / Л.Д. Лукьянова, B.C. Балмуханов, А.Т. Уголев.-М., 1982.-301 с.

46. Любицкий О.Б. Определение антиоксидантной активности биологических жидкостей хемилюминесцентным методом: автореф. дис. канд. биол. наук /О.Б. Любицкий. -Воронеж, 1996. -25с.

47. Ляшенко В. А. Механизмы активации иммунокомпетентных клеток./ В. А. Ляшенко, В.А. Дроженников, И. М. Молотковская. М.: • Медицина, 1988.-240 с.

48. Малиновская Н.К. Роль мелатонина в организме человека. / Н.К. Малиновская//Клиническая медицина — 1998.-№ 10- С. 15-22.

49. Мартынова Е.А. Влияние сфинголипидов на активацию Т-лимфоцитов/Е.А. Мартынова// Биохимия. -1998. -Т.63, № 1. -С.122-132.

50. Мелатонин в норме и патологии / Ф.И. Комаров и др..- Л.: Медицина, 2004. С. 12-72.

51. Мелатонин в физиологии и патологии желудочно-кишечного тракта / Анисимов В.Н. и.др. М.: Советский спорт , 2000 - 184с.

52. Мелатонин к комплексном лечении больных сердечно-сосудистыми заболеваниями / P.M. Заславская и др.. —М.: ИД Медпрактика-М, 2005 — 192 с.

53. Метод определения активности каталазы / М.А. Королюк и др.// Лаб. дело-1988.-№1. -С. 16-19.

54. Минушкин О.Н. Опыт терапии заболеваний печени эссенциальными фосфолипидами / О.Н. Минушкин //Consilium medicum, Экстра выпуск. — 2001.-С. 9-11.

55. Об участии свободных активных форм кислорода в ферментативном перекисном окислении липидов в биомембранах /В.Е. Каган и др.// Биофизика. -1979. -Т.44, №3. -С.482-489.

56. Овсянников А.И. Интеграция нейромедиаторов и гормонов в пищеварительной системе/ А.И. Овсянников // Вестник РАМН. —1996. — №1. -С.33-36.

57. Оковитый С.В. Клиническая фармакология антигипоксантов и антиоксидантов/ С.В. Оковитый, С.Н. Шуленин, А.В. Смирнов. — ФАРМиндекс-Практик, 2005. -№> 8 С. 13-29.

58. Осипов А.Н. Активные формы кислорода и их роль в организме /А.Н. Осипов, О.А. Азизова, Ю.А. Владимиров// Успехи биологической химии. -1990. -Т.31, №2. -С. 180-208.

59. Основы биохимии: в Зт. / А.Уайт и др.. -М., Мир,1981. -Т.2. -671 с.

60. Охрименко С.М. Активность тирозинаминотрансферазы при оксидативном стрессе у крыс разного возраста / С.М. Охрименко// Биологические механизмы старения VII международный симпозиум. Харьков, 24 -27 мая 2006 г. : тезисы докладов. Харьков, 2006. - 108 с.

61. Паранич А. В. О роли жирорастворимых витаминов А и Е в профилактике биологических эффектов ионизирующего излучения в различных тканях крыс / А. В. Паранич, А. де Консесао, Е. В. Бугай //Радиобиология.—1992.—Т. 32, № 5.— С. 743—749.

62. Пашков А.Н. Приставка к хемилюминометру XJIM 1Ц-01 для определения гасителей хемилюминесценции /А.Н. Пашков // Клиническая лабораторная диагностика. 1992. - №5-6. - С. 62-63.

63. Пентюк A.A. Активности глутатионзависимых ферментов, каталазы и СОД в печени и сердце крыс с дефицитом витамина А / A.A. Пентюк и др. // Биохимия. 1987. -№6. -С.1009.

64. Перекисное окисление и стресс /В.А. Барабой и др. -СПб.: Наука, 1992. 148 с.

65. Пероксид водорода ингибирует рост цианобактерий / В.Д. Самуйлов и др.// Биохимия. 1999. - Т.64, №1. - С.60-67.

66. Перцов С.С. Мелатонин и язвообразование в желудке крыс при остром эмоциональном стрессе / С.С. Перцов, A.C. Сосновский, Г.В. Пирогова // Бюл. эксп. биол. мед. 1998. -Т.125,№ 1. -С. 12-14.

67. Петрович Ю.А. Селеноэнзимы и другие селенопротеиды, их биологическое значение/ Ю.А. Петрович, Р.П. Подорожная// Успехи соврем, биологии. —1981. -Т.91, №1. -С. 127-144.

68. Подымова С.Д. Болезни печени: Руководство. 4-е изд./ С.Д. Подымова. -М., 2005.-768 с.

69. Потемкин В.В. Эндокринология: учебник/ В.В. Потемкин.-М.: Медицина, 1999. —С. 140-191.

70. Райхлин Н.Т. APUD-система: общепатологические проблемы и онкологические аспекты / Н.Т. Райхлин, И.М. Кветной, В.В. Южаков. — Обнинск, 1993. С. 7-25

71. Райхлин Н.Т. Просветляющее действие экстракта слизистого слоя червеобразного отростка человека на меланофоры кожи лягушки / Н.Т. Райхлин, И.М. Кветной // Бюлл. экспер. биол мед -1974.-№ 8.-С. 114-116.

72. Свиридов М.М. Свойства и регуляция активности 6-фосфоглюконатдегидрогеназы в условиях оксидативного стресса при токсическом поражении печени: дис. .канд. биол. наук / М.М. Свиридов. -Воронеж, 2006.-150 с.

73. Свободнорадикальное окисление и антиоксидантная терапия / В.К. Казимирко и др.. — К , 2004 — 160 с.

74. Сидорова В.Ф. Регенерация печени у млекопитающих / В.Ф. Сидорова, З.А. Рябинина, Е.М. Лейкина. -М.: Медицина, 1966. 240с.

75. Скакун Н: П. Тетрациклиновые поражения печени и их лечение /Обзор литературы / Н. П.Скакун, А. Н. Олейник //Врач. дело.— 1984.— № 11.— С. 91—95.

76. Скулачев В.П. Возможная роль активных форм кислорода в защите от вирусных инфекций / В.П. Скулачев// Биохимия. -1998. -Т.63, №12. — С.1691-1694.

77. Скулачев В.П. Феноптоз: Запрограммированная смерть организма/ В.П. Скулачев //Биохимия. 1999. - Т.64, № 12. - С.16679 - 16688.

78. Слепушкин В.Д. Эпифиз и адаптация организма / В.Д. Слепушкин, В.Г. Путинский. Томск: Изд-во Томского ун-та, 1982. — 210 с.

79. Соколовский В.В. Тиоловые антиоксиданты в молекулярных механизмах неспецифичекой реакции организма на экстремальные воздействия /В.В. Соколовский // Вопросы мед. Химии. -1988. -Т. 34, №6. -С.2-11.

80. Стальная И.Д. Метод определения диеновой коньюгации ненасыщенных высших жирных кислот./ И.Д. Стальная // Современные методы в биохимии / под ред. В.Н. Орехович. М.: Мир, 1977. -С. 63-64.

81. Стимуляция ос- и ß-опиатных рецепторов и устойчивость изолированного сердца к окислительному стрессу: роль NO-синтазы/ Т.Ю. Реброва и др.// Биохимия. -2001. -Т.66,№ 4. -С.520-528.

82. Тиреоидные гормоны и мелатонин как средства антиоксидантной защиты/ Г.П. Диже и др.// Анестезиология и реаниматология. —2001 — № 4. -С.43-46.

83. Фархутдинов P.P. Хемилюминесцентные методы исследования свободнорадикального окисления в биологии и в медицине / P.P. Фархутдинов, В.А. Лиховских. Уфа, 1995. — 92 с.

84. Федорова Н.Ю. Состояние системы глутатионпероксидазы — глутатионредуктазы в стимулированном к регенерации органе и ее роль в клеточной пролиферации: Дис. канд. биол. наук / Н.Ю. Федорова. — Воронеж, 1999. 186с.

85. Фонякова О.Г. Влияние совместного действия стресса и алкоголя на активность ферментов глутатиона и процессы пероксидации липидов/ О.Г.Фонякова, В.Е.Высокогорский/ЛГезисы докл.1 Российского Конгресса патофизиологов-М., 1996.-С.209

86. Фридович И. // Свободные радикалы в биологии / И. Фридович / под ред. У. Прайор. М.: Мир -1979.- Т. 1. - С. 272-308.

87. Хавинсон В. X. Влияние тетрапептида эпифиза на состояние антиоксидантной защиты у Drosophila melanogaster / В. X. Хавинсон, С. В. Мыльников // Бюлл. Эксп. Биол. Мед. -2000. Т. 129. - С.420 - 422.

88. Хазанов А. И. Особенности лекарственных и вирусно-лекарственных поражений печени / А. И. Хазанов, О. Н. Румянцев, А. В. Калинин // Клинический вестник.—- 2000.— № 1.

89. Хочачка П. Биохимическая адаптация /П. Хочачка, Дж. Сомеро. -М.: Мир, 1988.-568с.

90. Ченас Н.К. Соотношение между глутатионредуктазной и диафоразной активностью глутатионредуктазы из Sacharomyces cerevisiae / Н.К. Ченас, Р.К. Ракаускенс, Ю.Ю. Кулис // Биохимия. 1989. - Т. 45, №7. - С. 10901097.

91. Шаронов Б.П. Окисление церулоплазмина гипохлоритом, потеря голубой окраски и сохранение оксидазной активности / Б.П. Шаронов, Н.Ю. Говорова// Биохимия. -1990. -Т.55, №5. -С.844-852.

92. Шерлок Ш. Заболевания печени и желчных путей (перевод с английского) / Ш. Шерлок, Дж. Дули.— М., 1999.— С. 386^123.

93. Шустанова Т.А. Регуляция дельта-сон индуцирующим пептидом свободнорадикальных процессов в тканях крыс при холодовом стрессе / Т.А. Шустанова, Н.П. Милютина // Биохимия. 2001. -Т.66, №6. -С.780-789.

94. Шустов С.Б. Функциональная и топическая диагностика в эндокринологии / С.Б. Шустов, Ю.Ш. Халимов. СПб: Элби-СПб, 2001 — 239 с.

95. Эммануэль Н.М. Торможение процессов окисления, жиров / Н.М. Эммануэль, Ю.Н: Лясковская. М.: Пищепромиздат, 1961. - 359с.

96. Эффекты ионов кальция на вне- и внутриклеточные процессы генерации активных форм кислорода в фагоцитирующих клетках крови / А.В. Бизюкин и др.// Бюлл. экперим. биол. и мед. 1998. - Т. 126, № 9. - С. 334-336.

97. Abete P. Effects of melatonin in isolated rat papillary muscle / P. Abete, S. Bianco, C. Calabrese // FEBS Letters. -1997. Vol. 412, № 1. - P. 79-85.

98. Alcohol-induced oxidative stress / O. R. Koch et al.// Xenobiotica. 1991. -Vol. 8.-P. 1077-1084.

99. Anisimov V.N. Effect of melatonin on life span and longevity/ V.N. Anisimov // Melatonin: Biological Basis of Its Function in Health and DiseaseGeorgetown. -Landes Bioscience, 2006. -P. 45-59.

100. Antonenkov V. D. Effect of chronic ethanol, catalase inhibitor 3-amino-1,2,4-triazole and clofibrate treatment on lipid peroxidation in rat myocardium. / V.

101. D. Antonenkov et al.// Intern. J. Bioch. 1989. -Vol. 21, №12. - P.1313-1318.

102. Application of spin trapping to human phagocytic cells: in sight into conditions for formation and limitation of hydroxyl radical / M.S. Cohen et al. // Free Radic. Res. Commun. 1991. - Vol. 12/13, № 1. - P. 17-25.

103. Aruoma O.J. Superoxide-dependent formation of hydroxyl radicals from hydrogen peroxide in the presence of iron lactoferrin and transferrin protons of hydroxyl-radical generation / O.J. Auroma, B. Halliwell // Biochem. J. 1987. -Vol. 27.-P. 936-944.

104. Asayama K. Differential effects of 3 beta blockers on lipid peroxidation in hyperthyroid muscle / K. Asayama, H. Hayashibe, K. Dobashi //Endocnol. Jpn. -2000. -Vol.37, № 4. -P.471-480.

105. Bannister J.V. The generation of hydroxyl radicals following superoxide production by neutrophil NADPH oxidase/ J.V. Bannister// FEBS Lett. -1982. -Vol.150.-P.300-302.

106. Bartsch C. Melatonin in clinical oncology / C. Bartsch, H. Bartsch, M. Karasek // Neuroendocrinol. Lett. 2002. - Vol. 23, Suppl. 1. - P. 30-38.

107. Bautista A.P. Inhibition of nitric oxide formation in vivo enchances superoxide release by the perfused liver/ A.P. Bautista, J.J. Spitzer // Am. J. Physiol. 266 J. Gastrointest. Liver. Physiol. 1994.-Vol.29. -P. 783-788.

108. Beisel W.R. Single nutrients and immunity / W.R. Beisel // Am J Clin Nutr. -1982. -Vol. 35. -P. 417-468.

109. Biochemical manifestations of anti-tuberculosis drugs induced hepatotoxicity and the effect of silymarin/ S.A. Tasduq et al.//Hepatol. Res.— 2005. — Vol.31, №3.-P. 132-135.

110. Biswal S. S. Glutathione Oxidation and Mitochondrial Depolarization as Mechanisms of Nordihydroguaiaretic Acid-Induced Apoptosis in Lipoxygenase-Deficient FL5.12 Cells / S. S. Biswal, K. Datta, S. D. Shaw // Toxicolog. Sci. 2000. -Vol.53.- P. 77-83.

111. Borjigin J. The pineal'gland and melatonin: molecular and pharmacologic regulation / J. Borjigin, X. Li, S.H. Snyder // Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. — 1999.-Vol.39.-P.53-65.

112. Brown G. M. Light, melatonin and the sleep-wake cycle / G. M. Brown // J. Psychiatry Neurosci. 1994. -Vol. 19, №5. -P. 345-353.

113. Bubenik G.A. Gastrointestinal melatonin: lokalization and clinical relevance/ G.A. Buenik, G.M. Brown, I. Uhlir// Dig. Dis. Sci. -2002. -Vol.10 -P.2336.

114. Bubenik G.A. Localization of melatonin in the digestive tract of the rat / G.A. Bubenik//Horm. Res. -1980. -Vol.12. -P.313-323.

115. Bullen J.J. The critical role of iron in some clinical infections / J.J. Bullen, G.G. Ward, h.S. Rogers // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. 1991. - Vol. 10, № 8.-P. 613-617.

116. Cabeza J. Mechanisms involved in gastric protection of melatonin against oxidant stress by ischemia-reperfusion in rats / J. Cabeza, V. Motiva, M.J. Martin// J. Life sciences. -2001. -Vol.68, №12. -P. 1405-1415.

117. Cajochen C. Role of melatonin in the regulation of human circadian rhythms and sleep / C. Cajochen, K. Krauchi, A. Wirz-Justice // J. Neuroendocrin. -2003. -Vol.15. -P.432-437.

118. Chen S.T. The antioxidant role of melatonin prevents kainate-induced neuronal damage in rats./ S.T. Chen, J.I. Chuang // Exper. Brain Res. —1999. —Vol. 124.—P. 241-245.

119. Chi-Ming W. Cooperation of yeast peroxiredoxins Tsalp and Tsa2p in the cellular defense against oxidative and nitrosative stress / W.' Chi-Ming et al.// J. Biol. Chem. -2002. -Vol.227, Issue 7. -P.5385-5394.

120. Chung P. M. Inhibition of glutathione disulfide reductase by glutathione / P. M. Chung, R. E. Cappel, H. F. Gilbert // Arch. Biochem. Biophys. -1991. -Vol.288.-P. 48-53.

121. Cross A.R. Enzymic mechanisms ofsuperoxide produc- tion./ A.R. Cross, Q.T. Jones // Biochim. Biophys. Acta. 1991- Vol.1057-P.281-298.

122. De Leve L.D. Mechanisms of drug-induced liver disease / L.D. De Leve, N. Kaplowitz // Gastroenterol Clin N. Am 1995. - 24. -P. 787-810.

123. Demchenko A.P. Protein folding with molecular shaperons: Stochastic process under control / A.P. Demchenko // J. Biophys. 2000. -Vol.45, №3. -P. 414420.

124. Desai I. D. Vitamin E methods for animal tissues / I. D. Desai //Methods Enzymol. 1984. -Vol.105. -P. 138-143.

125. Diaz B. Effect of pinealectomy on plasma glucose, insulin, and glucagon levels in the rat/ B. Diaz, E. Blazques // Horm. Metab. -1986. -Vol. 18. -P. 225-229.

126. Drug-induced and toxic liver disease./ T.D. Schiano et al.// Handbook of Liver Disease. — Churcill Livingstone, 1998. -P. 103-123.

127. Effect of chronic ethanol feeding on lipid peroxidation and protein oxidation in relation to liver pathology / H. Rouach et al.// Hepatology. — 1997. -Vol.25. — P. 351-355.

128. Effect of epitalon on the lifespan increase in Drosophila melanogaster / V. K. Khavinson et al.// Mech. Ageing Dev. 2000. - Vol. 120. - P. 141 - 149.

129. Effect of melatonin and pineal peptide preparation epithalamin on life span and free radical oxidation in Drosophila melanogaster/ V. N. Anisimov et al. // Mech. Ageing Dev. 1997. - Vol. 97. - P.81 - 91.

130. Effects of melatonin on Oxidative Stress in Streptozotocin-Induced Diabetic Rats / A. C. Maritim et al.// International Journal of Toxicology. — 1999. -Vol.18, №3.-P. 161-166.

131. Endocrine cells producing regulatory peptides / E. Solcia et al. // Regulatory Peptides. Basel, 1989. - P. 220-246.

132. Enhanced glial cell line-derived neurotrophic factor mRNA expression upon (-) -deprenyl and melatonin treatments / Y.P. Tang et al.// J. Neurosci Res. — 1998. -Vol.53,№ 5. -P.593-604.

133. Evsyukova H. Aspirin-sensitive asthma due to diffuse neuroendocrine system pathology/ Evsyukova H. //Neuroendocr. Lett. -2002. -Vol.23, №4. -P.87-88.

134. Experimental alcohol-induced hepatic necrosis: suppression by propylthiouracil / Y. Israel et al.// Proc. Natl. Acad. Sei 1975. -Vol.72, № 3. —P. 1137—1141.

135. Feldman A.M. The effect of 3,5,3 triiodo-L-thyronine on the renal handling of citrate / A.M. Feldman, S. Grollman // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. - 1975. -Vol. 149, №2-P. 494 -499.

136. Ferenci P. Randomized controlled trial of silimarin treatment in patients wih currhosis of the liver / P. Ferenci, B. Dracosics, H. Dittrich // J. Hepatol. -1989.-Vol. 9.-P. 105-113.

137. Fernandes V. Effects of hyperthyroidism on rat liver glutathione metabolism: related enzymes activities, efflux, and turnover / V. Fernandes, K. Simizu, S. Barros // Endocrinology. -1991. -Vol. 129, № 1. -P. 85-91.

138. Fink A.L. Chaperone-mediated protein folding / A.L. Fink // Physiological Rev.- 1999. Vol. 79, № 2. -P. 425-449.

139. Finocchiaro L.M. Melatonin biosynthesis and metabolism in peripheral blood mononuclear leucocytes/ L.M. Finocchiaro, V.E. Nahmod// Biochem. J. -1991. -Vol.28. -P.727-731.

140. Florine-Casteel K. Lipid order in hepatocyte plasma membrane blebs during ATP depletion measured by digitized video fluorescence polarization microscopy/ K. Florine-Casteel, J.J. Lemasters, B. Herman // FASEB J. — 1991.-Vol. 5.-P. 2078-2084.

141. Free radicals and lipid peroxidation: what they are and how they got that way. / W.A. Pryor et al. .// Natural antioxidants in human health and disease. -Orlando,2004. -P. 1-24.

142. Gardner P.R. Aconitase is a sensitive and critical target of oxygen poisoning in cultured mammalian cells and in rat lungs / P.R. Gardner, D.M. Nguyen, C.W. White // Proc. Nat. Acad. Sci. 1994. - Vol. 91, № 25. - P. 12248-12252.

143. Gardner P.R. Superoxide sensitivity of the Escherichia coli aconitase / P.R. Gardner, I. Fridovich // J. Biol. Chem. 1991. - Vol. 266. -P. 19328-19333.

144. Garibaldi R.A. Isoniazid-associated hepatitis. Report of an outbreak./ R.A. Garibaldi, RE. Drusin, S.H. Ferebe //Am Rev Respir Dis. 1972. - Vol.106, N 3. -P.357-365.

145. Gaudu P. Regulation of the SoxRS oxidative stress regulon: reversible oxidation of the shifting Fe-S. centers of SoxR / P. Gaudu, N. Moon, B. Weiss //J. Biol. Chem. 1997. - Vol. 272. - P. 5082-5086.

146. Gaudu P. SoxR, a 2Fe-2S. transcriptional factor, is active only in its oxidized form / P. Gaudu, B. Weiss // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1996. - Vol. 93. -P. 10094-10098.

147. Guengerich F.P. Enzymatic oxidation of xenobiotic chemicals / F.P. Guengerich // Crit. Rev. Biochem. Mol. Biol. I990.-Vol. 25.-P. 97-153.

148. Guengerich F.P. Mechanism-based inactivation of human liver microsomal cytochrome P-450 IIIA4 by gestodene / Guengerich F.P. //Chem. Res. Toxicol. 1990. -Vol.3, №4. -P.363-71.

149. HalliwelLB., Oxygen toxicity, oxygen radicals, transition metals and disease/-B. Halliwell, J.M.C. Gutteridge //Biochem. J.-1984.-Vol. 219. -P. 1-14.

150. Hepatic mitochondrial glutathione depletion and progression of experimental alcoholic liver disease in rats / T. Hirano et al. // Hepatology. 1992. -Vol.16.-P. 1423-1427.

151. Hepatitis associated with propylthiouracil treatment / B.Z. Garty et al.// Drug Intell Clin Pharm. -1985. -Vol.19, №10. -P.740-742.

152. Horrum M.A. Thyroxine-induced changes in rat liver mitochondrial cytochromes / M.A. Horrum, R.B. Tobin, R.E. Ecklund // Mol. Cell Endocrinol. -1985. -Vol.41, №2-3. -P. 163-169

153. Huether G. The contribution of extrapineal sites of melatonin synthesis to circulating melatonin levels in higher vestebrates/ G. Huether// Experientia. -1993.-Vol.49.-P.665.

154. Hyperthyroidism induces apoptosis in rat liver through activation of death receptor-mediated pathways?. /A. Kumar et al.// J.Hepatology. 2007. - Vol. 46, N5.-P. 888-898.

155. Izmaylov D. M. Geroprotector effectiveness of melatonin: investigation of lifespan of Drosophila melanogaster / D. M. Izmaylov, L. K. Obukhova // Mech. Ageing Dev.-1999. Vol. 106. - P.233 - 240.

156. Jaeschke H. Mechanisms of oxidant stress-induced acute tissue injury / H. Jaeschke // PSEBM. 1995. - Vol. 209. — P. 104-111.

157. Jahovic N. Melatonin prevents methotrexate-induced hepatorenal oxidative injury in rats / N. Jahovic, H. Cevik, A.O. Sehirli // J. Pineal Res. -2003. -Vol.34. —P.282-287.

158. Jervis K. M. The Effects of Long-Term Vitamin E Treatment on Gene Expression and Oxidative Stress Damage in the Aging Brown Norway Rat Epididymis / K. M. Jervis, B. Robaire // Biol. Reprod. 2004. -Vol. 71. -P. 1088-1095.

159. Jungermann K. Functional specialization of different hepatocyte populations/ K. Jungermann, N. Katz // Physiol. Rev.-1989.-Vol. 69.-P. 708-764.

160. Kasacka I. Involvement of gastric APUD cells in chronic renal failure / I. Kasacka // Acta Histochemica. -2003. -Vol. 105, № 4 P. 319-327.

161. Kawase, T. Lipid peroxidation and antioxidant defense systems in rat liver after chronic ethanol feeding / T. Kawase, S. Kato, C. S. Lieber // Hepatology. 1989. -Vol.10. -P. 815-821.

162. Kedderis G.L. Biochemical basis of hepatocellular injury/ G.L. Kedderis // Toxicol. Pathol. 1996. -Vol. 24. - P. 77-83.

163. Kelly G.S. Peripheral Metabolism of Thyroid Hormones: A Review/ G.S. Kelly // Altern. Med. Rev. 2000. - Vol. 5, N4. - P.306-333.

164. Klein I. Thyroid hormone and high blood pressure/ I. Klein // Endocrine Mechanisms in Hypertension.- New York: Raven Press. 1989. - Vol. 2. -P.61-80.

165. Klein I. Thyroid hormone and the cardiovascular system / I. Klein // Am J Med. 1990. -Vol.88. -P.642-647.

166. Koster J. De rol van vrije zuurstofradicalen fijdens het hartinfarct / J. Koster, A.M. van der Kraaji // Pharm. Weekbl. 1990. - Vol. 125, № 21. - P. 519522.

167. Kuzduk K. Nocturnal rhythm of melatonin secretion in strumectomized patients with normal thyrotropin blood levels and recurrent non- toxic benign thyroid nodules/ K. Kuzduk, J. Komorowski // Neuroendocrinol. Lett. 1995. -Vol. 17.-P. 237-243.

168. Landriscina C. Lipid peroxidation in rat liver microsomes. Stimulation of the NADPH cyochrome P - 450 reductase-dependens process in hyperthyroid state / C. Landriscina, V. Petragallo, P. Morini // Biochem. Int. -1988. - Vol: 17, №2.-P. 385-393.

169. Laurin J. Ursodeoxycholic acid or clofibrat in the treatment of non-alcoholic-induced statohepatitis: a pilot study / J. Laurin, K.D. Lindor, J.S. Cripin // J. Hepatology. 1996. -Vol. 23. -P. 1464-1467.

170. Leadem C.A. Evidence for an inhibitory influence of the pineal gland on prolactin in the female rat/ C.A. Leadem, D.E. Blask // J. Neiroendocrinology. -1981. -Vol.33. -P. 268-275.

171. León J. Modification of nitric oxide synthase activity and neuronal response in rat striatum by melatonin and kynurenine derivatives / J. León , F. Vives, E. Crespo // J. Neuroendocrinol. -1998. -Vol.10. -P.297-302

172. Lerner A. Isolation of melatonin, the pineal gland factor that lightens melanocytes / A. Lerner, J1. Case, J. Takahashi // J. Amer. Chem. Soc. 1958. -Vol. 81.-P. 6084-6086.

173. Levey G.S. Catecholamine-thyroid hormone interactions and the cardiovascular manifestations of hyperthyroidism / G.S. Levey, I. Klein // Am J. Med. 1990. —V1.88. -P.642

174. Levy M. Propylthiouracil hepatotoxicity. A review and case presentation / M. Levy// ClinPediatr (Phila). 1993. -Vol.32, №1. -P.25-29.

175. Lieber C. S. Role of oxidative stress and antioxidant therapy in alcoholic and non alcoholic liver diseases /C. S. Lieber// Advances in Pharmacology. — 1997. -Vol.38. -P.601-628.

176. Lieber C.S. Alcoholic liver disease: new insight in pathogenesis lead to. new treatments/ C. Lieber // J. Hepatology. -2000. -Vol. 1, № 32. -P. 113-128.

177. Lindros K.O. Zonation of cytochrome P450 expression, drug metabolism and toxity in liver / K.O. Lindros // Gen. Pharmac.-1997.-Vol: 28.-P. 191-196.

178. Lipid peroxidation-levels in rat cardiac muscle are affected by age and thyroid status/ R. Shinohara et al.// Journal Endocrinology. 2000. - Vol.164. -P.97-102.

179. Losser M.R. Mechanisms of liver damagem / M. R. Losser, D. Payen // Seminar in liver disease.-1996.-Vol. 16.-P.357-367.

180. Lu G. Reactive oxygen species are critical in the oleic acid-mediated mitogenic signaling pathway in vascular smooth muscle cells / G. Lu, E.L. Greene, T. Nagai // Hypertansion. -1998. -Vol. 32, № 6. -P.1003-1010.

181. Lynch S. M. Antioxidants as anti-atherogens: Animal studies/ S. M. Lynch// Natural Antioxidants in Human Health and Disease Orlando, 1994. -P.353-385.

182. Malik R. The relationship between the thyroid gland and the liver / R. Malik, H. Hodgson // Quart-. J. Med. — 2002. — Vol. 95,№ 9. — P. 559-569.

183. Malshet V.G. Fluorescent products of lipid peroxidation/ V.G. Malshet, A.L. Tappel// Lipids: -1973. -Vol.8, №4. -P. 194-198.

184. Mano T. Effect of thyroid hormone on coenzyme Q and other free radical scavengers in rat heart muscle / T. Mano, R. Sinohara, Y. Sawai // Journal Endocrinology. 1995. -Vol. 145, № 1. -P. 131-136.

185. Maximal,activities of key enzymes of glutaminolysis, glycolysis, Krebs cycle and pentoseposphate pathway of several tissues in mature and aged rats / A.F. De Almeida et al.// Int. J. Biochem. 1989. - Vol.21, № 8. -P937-940.

186. Melatonin regulation of antioxidant enzyme gene expression / J. C. Mayo et al.//CMLS.-2002.-Vol. 59.-P. 1706-1713.

187. Mess B. Role of pineal gland in regulation of ovulation/ B. Mess, G.P. Trentini, L. Tima. Stadia Biologica Hungerica. Budapest: Publ. House Hung. Acad. Sci. -1978. -Vol. 16. -97 p.

188. Morgan P.J. Control of seasonality by melatonin / P.J. Morgan, J.G. Mercer // ProcNutr Soc . 1994. -Vol.53. -P.483-493.

189. Morini P. The response of rat liver lipid peroxidation, antioxidant enzyme activities and glutathione concentration to the thyroid hormone / P. Morini, E. Casalino, C. Sblano// Int. J. Biochem. 1991. - Vol. 23,№ 10. -P. 1025-1030.

190. Nathan C. Nitric oxide as a secretory product of mammalian cells/ C.: Nathan // FASEB J. 1992. - Vol. 6. - P. 3051-3064.

191. Neuroendocrinology of melatonin in reproduction: recent developments / S.F. Pang et al.//J. Chem. Neuroanat.- 1998-Vol. 14.-P. 157-166.

192. Nohl H. Generation of activated oxygen species as side products of cell respiration / H. Nohl// Free radic. Boil. And med. 1990. -Suppl. , № 1. — P.141.

193. Oxidative Damage to Catalase Induced by Peroxyl Radicals: Functional Protection by Melatonin and Other Antioxidants / J.C. Mayo et al. // Free Radical Research. 2003'.-Vol. 37, N 5. -P. 543-553.

194. Ozaki Y. Prensece of melatonin in plasma and urine of pinealectomised rats / Y. Ozaki, H. Lynch // J. Endocrinology. 1976. - Vol 99. - P. 641-644.

195. Pacchierotti C. Melatonin in psychiatric disorders: a review on the melatonin involvement in psychiatry. / C. Pacchierotti, S. Iapichino, L. Bossini // Front Neuroendocrine. -2001. -Vol.22,№ 1. -P. 18-32.

196. Partonen T. Involvement of melatonin-and serotonin-in winter depression / T. Partonen //Med Hypotheses . -1994. -Vol.43. -P.165-166.

197. Pelham R. W. Twenty-four-hour cycle of. a. melatonin-like substance in the plasma of human males / R. W. Pelham, G. M. Vaughan, K. L. Sandock,// J. CGn. Endocrinol. Metab. 1973. -Vol. 37. -P.341-344.

198. Pelham R.W. A serum melatonin rhythm in chickens and- its abolition by pinealectomy / R.W. Pelham // J. Endocrinology- 1975. -Vol.96, №2 -P. 543-546.

199. Peroxiredoxins in Breast Carcinoma / P. Karihtala et al. // Clinical Cancer Research. -2003. -Vol.9. -P. 3418-3424.

200. Pfeifer R. Does the Pentose Cycle. Play a Major Role for NADPH Supply in the Heart? / R. Pfeifer, G. Rarl, R. Scholz //Biol. Chem. Hopp-Seyler. 1986. -Vol. 367-P. 1061-1068.

201. Physiological concentrations of melatonin inhibit nitric oxid synthase in rat cerebellum/D. Pozo et al.//J. Life Sci. -1994. -Vol. 55. -P. PL455-PL460.

202. Pieri C. Melatonin: a peroxyl radical scavenger more effective than vitamin E / C. Pieri, M. Marra, F. Moroni // Life Sci 1994. -Vol.55. -P.271-276.

203. Pineal peptide preparation epitalamin increase the life span of fruit flies, mice and rats / V. N. Anisimov et al.// Mech. Ageing Dev. -1998. Vol. 103. -P.123- 132.

204. Poon A.M. Melatonin and 2125J. iodomelatonin binding sites in the human colon / A.M. Poon, A.S. Mak, H.A.T. Luk // Endocr. Res. 1996.-Vol: 22.-P. 77-94.

205. Protein-measurement witn the Folin-Phenol reagent / O.H. Lowry et al.// J: Biol. Chem. 1951.- Vol. 194^ №1- P. 265-271.

206. Puppo A. Formation of hydroxyl radicals from hydrogen peroxide in the presence of iron. Is hemoglobin a biological Fenton reagents / A. Puppo, B. Halliwell // Biochem. J. 1988. - Vol. 249, № 1. - P. 185.

207. Ralph C.L. Persistent rhythms of pineal and serum melatonin in cockerels in continuous darkness / C.L. Ralph, R.W. Pelham, S.E. MacBride // J. Endocrinol. 1974.-Vol.63, №2. -P.319-324.

208. Ranganna K. Involvement of glutathione/glutathione ^-transferase antioxidant system in butyrate-inhibited vascular smooth muscle cell proliferation/ K. Ranganna, O. P. Mathew, F. M. Yatsu // FEBS. 2007. -Vol. 274, № 22. - P. 5962-5978.

209. Reiter R J. Antioxidants actions of melatonin / R.J. Reiter // Adv. Pharmacol. -1997.-Vol. 38.-P. 103-117.

210. Reiter R.J. Suppression of oxygen toxicity by melatonin / R.J. Reiter, D.X. Tan, W. Qi // Acta Pharmacol. Sinica. 1998. - Vol. 19. - P. 575-581.

211. Reiter R.J. The pineal and its hormones in the control of reproduction in mammals/R.J. Reiter//Endocr. Rev. 1980. -Vol. 1. - P. 109-131.

212. Reiter R.J. The Pineal Gland and it's hormones / R.J Reiter, B. Stankov. -N.Y., 1995.-233p.

213. Reiter, R.J. Interactions of the pineal hormone melatonin with oxygen-centered free radicals. A brief review / R.J. Reiter // Braz. J. Med. Biol. Res. 1993. -Vol.6.-P. 1141-1155.

214. Reuss S. Conponents and connections of circadian timing system in mammals / S. Reuss //Cell Tiss. Res. 1996. -Vol.285. -P.353-378.

215. Rodriguez C. Regulation of antioxidant enzymes: a significant role for melatonin / C. Rodriguez, J. C. Mayo, R. M. Sainz // J. Pineal Res. 2004. -Vol. 36. -P. 1-9.

216. Rosser B.G. Liver cell necrosis: cellular mechanisms and clinical implications/ B.G. Rosser, GJ. Gores // Gastroenterology.-1995.-Vol. 108. -P. 252-275.

217. Seymen O. Lipid peroxidation in experimental hyperthyroidism: effects of iron supplementation / O. Seymen, A. Seven, S. Hatemi // Medical Science Research. -1995. -Vol.23. -P. 695-696.

218. Sharma S.P. Existence of bluish-with fluorescing agepidment-prlipofuscin /S.P. Sharma, T.J. James // Free radic. biol. med: -1991. -Vol.10, №6. -P.443-444.

219. Skulachev V.P. Role of uncoupled and non-coupled oxidations in maintenance of safely low levels of oxygen nad its one-electrone reductants / V.P. Skulachev // Quant. Rev. Biophys. 1996. - Vol.29. - P. 169-203.'

220. Sover R. S-adenosil-L-methionine prevents intracellular glutathione depletion by GSH-depleting drugs in rat and human hepatocytes / R. Sover; X. Pousoda, R. Fabra // Drug Invest. 1992. -Vol. 4, № 4. -P. 46-53.

221. Stadtman E.R. Protein oxidation / E.R. Stadtman, R.L. Levine // Ann. NY Acad. Sci.-2000.-Vol. 899.-P. 191-208.

222. Stocker R. Endogenous antioxidant defences in human blood plasma/ R. Stocker / R. Stocker, B. //Oxidative stress: oxidants and antioxidants London: Academic Press, 1991. — P.213-243.

223. Sylibinin dihemisuccinate protects against depletion and lipid peroxidation induced by acetaminophen on rat liver/ R. Campos et al. // Planta Medica. — 1989.-V. 55.-P. 417-419.

224. Tapia G. Protein oxidation in thyroid hormone-induced liver oxidative stress: relation to lipid peroxidation / G. Tapia, P. Cornejo, V. Fernández// Toxicology Letters. 1999. -Vol. 106, № 2-3. - P. 209-214

225. Tengattini S. Cardiovascular diseases: protective effects of melatonin./ S. Tengattini, R. J. Reiter, D.-X. Tan// J. Pineal Research. 2008. - Vol.44, №1. -P. 16-25.

226. The management of anti-tuberculosis drug-induced hepatotoxicity/ K. Tahaoglu et al.// Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2001.-Vol.5, №1. -P.65-69.

227. The oxidant/antioxidant network: role of melatonin / R.J. Reiter et al. // Biol. Signals Recept. 1999. - Vol. 8 . - P. 56-63.

228. Thyroid hormones regulate development of energy metabolism enzymes in rat proximal convoluted tubule / A. Wijkhuisen et al. // Am J Physiol Renal Physiol. 1995. -Vol.268. -P. 634-642.

229. Tribble D.L. The pathophysiological significance of lipid peroxidation in oxidative cell injury/ D.L. Tribble, T.K. Aw, D.P. Jones // Hepatology. 1987. -Vol. 7.-P. 377-387.

230. Turrens J.F. Ubisemiquinone is the electron donor for superoxide formation by complex III of heart mitochondria / J.F. Turrens, A. Alexandre, A.L. Lehninger // Arch. Biochem. Biophys. 1985. - Vol.237, N2. - P. 408-414.

231. Vanecek J. Cellular mechanisms of melatonin action / J. Vanecek // Physiol Rev. 1998. -Vol.78. -P. 687-721.

232. Venditti P. Effect of thyroid state on lipid peroxidation, antioxidant defenses, and susceptibility to oxidative stress in rat tissues / P. Venditti, M. Balestrieri, S. Di Meo//J. Endocrinology.-1997.-Vol. 155.-P. 151-157.

233. Weisiger R. A. Potentiation of Isoniazid Activity against Mycobacterium tuberculosis by Melatonin / R. A. Weisiger, T. D. Lewis, F. Talavera // American Society for Microbiology. 1999 . - Vol. 43, N4. - P. 975-977.

234. Weissleder R. Superparamagnetic iron oxide: pharmacokinetics and toxicity. / R. Weissleder, D.D. Stark, B.L. Engelstad // AJR Am. J. Roentgenol.- 1989. -Vol. 152, №1. -P. 167-73.

235. Werner M.C. Adverse effects related to thionamide drugs and their dose regimen / M.C. Werner, J.H. Romaldini, N. Bromberg// Am. J. Med. Sci. -1989. -Vol.297, №4. -P.216-219.

236. Yu H.S. Melatonin. Biosynthesis, physiological effects, and clinical applications / H.S. Yu, R.Y. Reiter // Broca Raton. 1993. - P. 572- 583.

237. Yuan X.M. Iron and LDL-oxidation in atherogenesis / X.M. Yuan, U.T. Brunk // APMIS. 1998. - Vol. 106, № 4. - P. 825.