Клиническая эффективность и аспекты механизма действия батиона (антатела к рецептору инсулина) у больных с сахарным диабетом типа 2 тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат медицинских наук Рязанова, Анастасия Юрьевна

• Рязанова, Анастасия Юрьевна
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Рязанова, Анастасия Юрьевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ.

РАЗДЕЛ I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Глава 1. Инсулинорезистентность как основа патогенеза сахарного диабета типа

1.1. Современные аспекты эпидемиологии, этиологии и патогенеза СД типа

1.2. Молекулярные основы фармакодинамики инсулина. Рецептор инсулина и инсулинорезистентность

1.3. Роль рецептора инсулина в функционировании бета клеток

Глава 2. Рациональная фармакотерапия СД типа

Глава 3. Антитела к рецептору инсулина - новый класс пероральных сахароснижающих средств .*.

РАЗДЕЛ П. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Глава 1. Дизайн исследования

1.1. Условия проведения исследования.

1.2. Характеристика исследуемых групп

1.3. Критерии установки диагноза сахарного диабета типа 2.

1.4. Критерии включения в исследования.

1.5. Критерии исключения из исследования.

1.6. Досрочный вывод пациентов из исследования.

1.7. Общий дизайн и схема исследования.

1.8. Критерии эффективности и безопасности проводимой терапии

1.9. Данные о лекарственных препаратах, использованных в исследовании

1.1 Oi Предшествующая и сопутствующая терапия

1.11. Статистическая обработка результатов

Глава 2. Методы исследования

2.1 .Оценка основных показателей углеводного обмена

2.2. Оценка основных показателей липидного обмена и ИМТ

2.3. Суточное мониторирование АД

2.4. Оценка основных показателей коагулограммы.

2.4. Определение микроальбуминурии и теста на беременность.

2.5. Оценка профиля безопасности

РАЗДЕЛ III. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ

ИССЛЕДОВАНИЙ.:.

Глава 1. Эффективность и безопасность Батиона в качестве монотерапии у пациентов СД типа 2 в режиме дозирования по 2 таблетки 4 раза в день.

1.1. Влияние терапии Батионом в режиме дозирования по 2 таблетки 4 раза в день на показатели углеводного обмена

1.2. Влияние терапии Батионом в режиме дозирования 2 таблетки 4 раза в день на показатели липидного обмена.

1.3. Влияние терапии Батионом в режиме дозирования 2 таблетки 4 раза в день на показатели коагулограммы .1.

1.4. Влияние терапии Батионом в режиме дозирования 2 таблетки 4 раза в день на показатели суточного мониторирования АД

1.5. Переносимость и безопасность терапии Батионом в режиме дозирования 2 таблетки 4 раза в день

Глава 2. Эффективность и безопасность Батиона в качестве монотерапии у пациентов СД типа 2 в режиме дозирования по 1 таблетке 4 раза в день.

2.1. Влияние терапии Батионом в режиме дозирования по 1 таблетке 4 раза в день на показатели углеводного обмена

2.2. Влияние терапии Батионом в режиме дозирования 1 таблетка 4 раза в день на показатели липидного обмена

2.3. Влияние терапии Батионом в режиме дозирования 1 таблетка 4 раза в день на показатели коагулограммы

2.4. Влияние терапии Батионом в режиме дозирования 1 таблетка 4 раза в день на показатели суточного мониторирования АД

2.5. Переносимость и безопасность терапии Батионом в режиме дозирования 1 таблетка 4 раза в день .'.

Глава 3. Эффективность и безопасность Батиона в качестве монотерапии у пациентов СД типа 2 в режиме дозирования по 2 таблетки 2 раза в день.

3.1. Влияние терапии Батионом в режиме дозирования 2 таблетки 2 раза в день на показатели углеводного обмена.

3.2. Влияние терапии Батионом в режиме дозирования 2 таблетки 2 раза в день на показатели липидного обмена

3.3. Влияние терапии Батионом в режиме дозирования 2 таблетки 2 раза в день на показатели коагулограммы '.

3.4. Влияние терапии Батионом в режиме дозирования 2 таблетки 2 раза в день на показатели суточного мониторирования АД

3.5. Переносимость и безопасность терапии Батионом в режиме дозирования 2 таблетки 2 раза в день

Глава 4. Эффективность и безопасность Глибенкламида в микронизированной форме (Манинил) в качестве монотерапии у пациентов СД типа 2 в режиме дозирования по 1,75 мг 2 раза в день

4.1. Влияние терапии Глибенкламидом в микронизированной форме (Манинил) в режиме дозирования 1,75 мг 2 раза в день на показатели углеводного обмена

4.2. Влияние терапии Глибенкламидом в микронизированной форме (Манинил) по 1,75 мг 2 раза в день на показатели липидного обмена.

4.3. Влияние терапии Глибенкламидом в микронизированной форме (Манинил) по 1,75 мг 2 раза в день на показатели коагулограммы

4.4. Влияние терапии Глибенкламидом в микронизированной форме (Манинил) по 1,75 мг 2 раза в день на показатели суточного мониторирования АД

4.5. Переносимость и безопасность терапии Глибенкламидом в микронизированной форме (Манинил) по 1,75 мг 2 раза в день

РАЗДЕЛ IV. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ

РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клиническая эффективность и аспекты механизма действия батиона (антатела к рецептору инсулина) у больных с сахарным диабетом типа 2»

Актуальность проблемы.

Для современного общества ожирение и сахарный диабет типа 2 представляет серьезную глобальную проблему. По сведениям ВОЗ, опубликованным в 2003 г., около 1,7 млрд. человек на нашей планете имеют избыточную массу тела или ожирение. В России не менее 30% трудоспособного населения нашей страны имеют избыточную массу тела и 25% - ожирение (Демидова Т.Ю., Круглова Е.Л., 2009). Распространенность СД составляет около 610% среди взрослого трудоспособного населения и от 8,9 до 16% - среди пожилых людей. Вследствие старения населения, повышения распространенности ожирения, гиподинамии, употребления рафинированной пищи к 2025 г. во всех странах мира сахарным диабетом, предположительно, будут болеть более 300 млн. человек. Почти 97% всех случаев диабета приходится на СД типа 2 (Новикова Ю.В., Рунихин А.Ю., 2007). По данным И.И. Дедова, в России СД выявлен у 8 млн. человек, или 5%(всего населения, а к 2025 г. число людей, заболевших диабетом, может увеличиться до 12 млн. Около 90% больных СД типа 2 имеют повышенную массу тела или ожирение (Дедов И.И., Сунцов Ю.И., Кудрякова С.В., 2000). В связи с этим с точки зрения современных данных инсулинорезистентность периферических тканей расценивают как главное и первичное звено в цепи нарушений у больных с СД типа 2. У больных СД типа 2 выявлено 50% снижение количества инсулино-вых рецепторов, 80% уменьшение фосфорилирования инсулин рецепторного субстрата-1 в печени и в мышцах, 70% снижение фосфатидил-инозитол-3 ки-назной активности и ее количества на 25 - 34%. Более того, у больных СД типа 2 и лиц с избыточной массой тела активность тирозинкиназы снижена на 50 % (Аметов А.С., Грановская-Цветкова A.M., Казей Н.С., 1995).

В настоящий момент в клинической практике применяется ограниченное число препаратов, влияющих на инсулинорезистентность - это метфор-мин и тиазолидиндионы (Vervoort G., Tack С .J., 2007). Лактоацидоз - редкое, но потенциально опасное осложнение, возникающее на фоне приёма мет-формина. Из-за риска развития лактоацидоза некоторые противопоказания, такие как нарушение функции печени и почек, сердечная недостаточность, дегидратация, злоупотребление алкоголем, ограничивают применение этого препарата (Nathan D.M., Buse J.B., Davidson М.В. et al., 2006; Salpeter S.R., Walsh J.M., Ormiston T.M. et al., 2006). Увеличение веса и отёки на фоне применения тиазолидиндионов ограничивают их широкое применение у пациентов с сердечной недостаточностью (Nesto R.W., Bell D., Bonow R.O. et al., 2003). В 2007 году было сообщено о наличии новых побочных эффектов тиазолидиндионов - переломов предплечья, плеча, бедренной кости у женщин (Schwartz A.V., Sellmeyer D.E., 2007). В связи с этим важной задачей фармакотерапии СД типа 2 является поиск новых гипогликемических средств, эффективно снижающих инсулинорезистентность периферических тканей при минимальных побочных эффектах.

Использование антител к эндогенным регуляторам функции - новое направление в отечественной фармакологии, позволяет минимизировать побочные эффекты фармакотерапии, обладая хорошим профилем безопасности (Эпштейн О.И., 2008). Одним из новых препаратов для лечения нарушений углеводного обмена, созданного на основе антител к С-концевому фрагменту бета-субъединицы рецептора инсулина, является Батион («НПФ ООО «Ма-териа Медика Холдинг»). При разработке препарата за основу взята гипотеза о том, что антитела к С-концевому фрагменту бета-субъединицы рецептора инсулина оказывают модулирующее воздействие на активность рецептора инсулина (Эпштейн О.И., 2008), уменьшая резистентность периферических тканей к действию инсулина. Батион показал высокую гипогликемическую активность в доклинических исследованиях на моделях экспериментального сахарного диабета (Спасов А.А., Самохина М.П., Хейфец И.А. и соавт., 2007). Успешное доклиническое исследование эффективности и безопасности препарата Батион (Спасов А.А., Самохина М.П., Хейфец И.А. и соавт., 2007; Денисова Т.Д., Бугаева Л.И., Бундикова Т.М. и соавт., 2008; Кузубова

Е.А., Бугаева Л.И., Лаврова Е.Б. и соавт., 2008) послужило предпосылкой к выполнению данной работы.

Задачи исследования.

1. Изучить влияние различных режимов дозирования Батиона (антитела к С-концевому фрагменту бета-субъединицы рецептора инсулина, «НПФ ООО «Материа Медика Холдинг») на основные показатели углеводного обмена у больных с СД типа 2.

2. Выявить оптимальный режим дозирования Батиона по влиянию на показатели углеводного обмена у больных с СД типа 2.

3. Сравнить эффективность терапии Батионом в оптимальном режиме дозирования на показатели углеводного обмена у больных СД типа 2 с терапией Манинилом (глибенкламид в микронизированной форме).

4. Оценить влияние нового препарата Батион в различных режимах дозирования на показатели липидного обмена у больных с СД типа 2. j

5. Оценить влияние нового препарата Батион в различных режимах дозирования на показатели коагулограммы у больных с СД типа 2. |

6. Оценить влияние нового препарата Батион в различных режимах дозирования на показатели суточного мониторирования АД у больных с СД типа 2.

Научная новизна.

1. Впервые изучено влияние представителя нового класса пероральных сахароснижающих средств Батиона на показатели углеводного обмена больных СД типа 2.

2. Впервые изучено влияние представителя нового класса пероральных сахароснижающих средств Батиона на показатели липидного обмена, коагулограммы и суточного мониторирования артериального давления у больных 1

СД типа 2.

3. Впервые определен оптимальный режим дозирования антител к С-концевому фрагменту бета-субъединицы рецептора инсулина (Батион). <

Научно-практическая ценность исследования и внедрение результатов в практику.

Полученные результаты позволяют считать включение Батиона в комплексную терапию больных СД типа 2 лёгкой и средней степени тяжести с ИМТ > 25 кг/м2 целесообразным для повышения эффективности лечения и снижению степени риска сердечно-сосудистых осложнений.

В результате исследования выявлен оптимальный режим дозирования препарата Батион у больных с СД типа 2 лёгкой и средней степени тяжести.

Результаты работы, доказывающие эффективность применения Батиона у больных с СД типа 2 включены в лекционные курсы на кафедре клинической фармакологии Волгоградского государственного медицинского университета и представлены на семинарах для практических врачей и студентов.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Батион — представитель нового класса сахароснижающих средств, реализующий свои гипогликемические эффекты через преимущественное снижение инсулинорезистентности периферических тканей.

2. Батион у больных СД типа 2 лёгкого и среднего течения оказывает положительное влияние на показатели углеводного обмена, позволяя достичь его компенсации, а так же на показатели липидного обмена, коагулограммы и показатели суточного мониторирования АД.

3. Оптимальный режим дозирования нового сахароснижающего препарата Батион — по 2 таблетки 4 раза в день.

Апробация работы:

По теме диссертации опубликовано 7 научных работ, из них 2 статьи в издании, рекомендованном ВАК РФ. Фрагменты работы были представлены в виде докладов и обсуждены на ежегодных научных конференциях ВолГМУ (2008-2009гг.), заседаниях Волгоградского общества фармакологов и клинических фармакологов (2008-2009 гг.).

Структура и объем работы:

Диссертация изложена на 196 страницах машинописного текста. Она состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, результатов собственных исследований, их обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложения. Список литературы содержит 203 источника, из которых 43 отечественных и 160 зарубежных. Работа иллюстрирована 12 таблицами, 63 рисунками и 19 приложениями.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Рязанова, Анастасия Юрьевна

ВЫВОДЫ

1. Препарат «Батион» (содержащий антитела к С-концевому фрагменту бета-субъединицы рецептора инсулина, «НПФ ООО «Материа Медика Холдинг») в дозах по 2 таблетки 4 раза в день, по 1 таблетке 4 раза в день, по 2 таблетки 2 раза в день обладает гипогликемическим действием, снижая через 3 месяца монотерапии у больных СД типа 2 лёгкой и средней тяжести гликемию натощак на 18,9 % по сравнению с исходными значениями (р<0,05).

2. Применение препарата «Батион» у больных СД типа 2 лёгкой и средней степени тяжести позволяет в 70% случаев в течение 3-х месяцев монотерапии достичь компенсации углеводного обмена. Снижение уровня пикированного гемоглобина в среднем у всех больных составляет 8,1% по сравнению с исходными значениями (р<0,05).

3. Механизм гипогликемического действия «Батиона» связан с преимущественным снижением уровня инсулинорезистентности на 36,5 % через 3 месяца терапии. Уровень функциональной активности бета-клеток поджелудочной железы, оцененный по индексу ФАБ, на фоне терапии Батионом изменялся недостоверно.

4. Установлено, что оптимальным режимом дозирования «Батиона» у больных СД типа 2 является режим дозирования по 2 таблетки 4 раза в день, который позволяет достичь большей положительной динамики показателей углеводного обмена, снижая гликемию натощак на 23,6 % (р<0,05).

5. «Батион» в режиме дозирования по 2 таблетки 4 раза в день не уступает по гипогликемической активности препарату сравнения Манинил (мик-ронизированная форма глибенкламида 1,75 мг 2 раза в день). Если Батион через 3 месяца монотерапии снижает уровень гликемии натощак на 1,69 ммоль/л (р<0,05), то Манинил - на 1,56 ммоль/л (р<0,05).

6. Монотерапия «Батионом» во всех режимах дозирования- улучшает показатели липидного обмена, снижая уровень общего холестерина крови на 12,7% (р<0,05).

7. Монотерапия «Батионом» во всех режимах дозирования оказывает положительное влияние на показатели коагулограммы, снижая уровень фибриногена крови на 6,3 % и повышая уровень АЧТВ на 4,6 % (р<0,05).

8. Монотерапия «Батионом» во всех режимах дозирования улучшает показатели суточного мониторирования АД, снижая САДср на 5,9%, ДАД ср на 5,4 %, ЧСС на 5,6 % (р<0,05).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Рекомендовать назначение препарата «Батион» в режиме дозирования по 2 таблетки 4 раза в день для включения в комплексную терапию пациентов с СД типа 2 лёгкой и средней степени тяжести с ИМТ >25 кг/м".

2. Рекомендовать назначение препарата «Батион» в режиме дозирования по 2 таблетки 4 раза в день для лечения нарушения толерантности к глюкозе у больных с метаболическим синдромом и ИМТ > 25 кг/м2.

147 '

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Рязанова, Анастасия Юрьевна, 2009 год

1. Аметов А.С. Факторы риска сахарного диабета. Роль ожирения.// Русский медицинский журнал. 2003 - Т. 11, № 27. - С. 1477-1488;

2. Аметов А.С., Грановская-Цветкова A.M., Казей Н.С. Инсулинне-зависимый сахарный диабет: основа патогенеза и терапии. — М., 1995. — 64 с;

3. Аметов А.С., Демидова Т.Ю. Инсулиннезависимый сахарный диабет и артериальная гипертензия: проблемы контроля.// Русский медицинский журнал 1997. Т.5 (9). - С. 583 - 586;

4. Ашмарин И.П., Фрейдлин И.С. Гипотеза об антителах как новейших регуляторах физиологических функций, созданных эволюцией.// Журнал эволюционной биохимии и физиологии. 1989. - Т.25, №2. - С. 176182;

5. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., Креминская В.М. Синдром гипергликемии сахарный диабет.// Дифференциальная диагностика и лечение эндокринных заболеваний -М.:Медицина,2002 - С.345-457;

6. Белоусов Ю.Б., Кукес В.Г., Лепахин В.К., Петров В.И. Клиническая фармакология: национальное руководство. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 976 с;

7. Береговой Н.А., Сорокина H.G., Старостина М.В., Штарк М.Б., Эпштейн О.И. Антитела к морфину модифицируют синаптическую пластичность в гиппокампе.// Тез.докл. VIII Российский национальный конгресс "Человек и лекарство". 2001. - С.445;

8. Бурлакова Е.Б., Кондратов А.А., Худяков И.В. Воздействие химических агентов в сверхмалых дозах на биологические объекты.// Известия АН СССР, сер.Биол. 1990. - № 2.- С. 184-193;

9. Дедов И.И. Сахарный диабет в Российской Федерации: проблемы и пути решения.//Сахарный диабет-1998. № 1. - с. 7- 8;

10. Дедов И.И., Сунцов Ю.И., Кудрякова С.В. Экономические проблемы сахарного диабета в России.// Сахарный диабет. 2000.- №3. - С.56-58;

11. Дедов И.И., Чазова Т.Е., Сунцов Ю.И. Эпидемиология сахарного диабета. Пособие для врачей. -М.: Медиа Сфера—2003-68с.;

12. Дедов И.И., Шестакова М.В. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом: Методические рекомендации. 3-е изд.,- М. Медиа Сфера, 2007. -112 е.;

13. Дедов И.И., Шестакова М.В., Максимова М.А. Федеральная целевая программа «Сахарный диабет».- М.: Медиа Сфера, 2006. 95с.;

14. Дедов И.И., Шестакова М.В., Максимова М.А. Федеральная целевая программа «Сахарный диабет». Национальные стандарты оказания помощи больным сахарным диабетом: Методические рекомендации. -М.: Медиа Сфера.-2002 -88с.;

15. Демидова Т. Ю., Селиванова А. В., Аметов А. С. Роль жировой ткани в развитии метаболических нарушений у больных сахарным диабетом 2-го типа в сочетании с ожирением.// Терапевтический архив. — 2006. — N 11. —С. 64-69;

16. Демидова Т.Ю., Круглова E.J1. Ожирение, как ключевая и модифицируемая причина развития сахарного диабета 2 типа.// Русский медицинский журнал . 2009. - Т. 17, № 7. - С . 450 - 454;

17. Денисова Т.Д., Бугаева Л.И., Бундикова Т.М., Петров В.И. Влияние нового гипогликемического препарата на функцию печени в хронических экспериментах.// Тез.докл. XV Российский национальный конгресс "Человек и лекарство". — 2008. С. 617-618;

18. Джанашия П.Х., Мирина Е.Ю. Основные принципы лечения сахарного диабета 2 типа.// Русский медицинский журнал . 2006. - Т. 14, № 2. - С.112-117;

19. Зилов В.Г., Судаков К.В., Эпштейн О.И. Элементы информационной биологии и медицины. М.: МГУЛ. - 2000. - 248 е.;

20. Зинкевич Э.П., Ганшин В.М. Возможные механизмы чувствительности малых доз в обонятельной рецепции позвоночных.// Тез. докл. III Междунар. симпозиума "Механизмы действия сверхмалых доз" (3— 6.12.2002). —М„ 2002. —С. 10;

21. Кузубова Е.А., Бугаева Л.И., Лавров Е.Б., Денисова Т.Д., Петров В.И., Сергеева С.А., Хейфец И.А. Влияние препарата СМД-РИр на половое поведение животных.//Тез.докл. XV Российский национальный конгресс "Человек и лекарство". 2008. - С 651;

22. Куценко С.А. Проблема "сверхмалых доз" с позиций токсикоки-нетики.//Тез. докл. III Междунар. симпозиума "Механизмы действия сверхмалых доз" (3—6.12.2002). —М., 2002. —С. 10;

23. Новикова Ю.В., Рунихин А.Ю. Современные аспекты патогенеза и лечения сахарного диабета 2 типа.// Русский медицинский журнал . 2007. -Т. 15, №27.-С. 2060-2066;

24. Попова Т.Д. Очерки о гомеопатии. К.: "Наукова думка". —1988. —192 с;

25. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTIC А М.: МедиаСфера, 2002.-318с.;

26. Рогоза А.Н., Никольский В.П., Ощепкова Е.В., Епифанова О.Н., Рунихина Н.К., Дмитриев В.В. Под редакцией Арабидзе Г.Г. и Атькова О.Ю. Суточное мониторирование артериального давления при гипертонии (Методические вопросы). М., 1997. - 44 е.;

27. Сазанова Л.А., Зайцев С.В. Действие сверхмалых доз биологически активных веществ: общие закономерности, особенности и возможные механизмы.//Биохимия. 1992. - Т.57, вып. 10. - С. 1443-1460;

28. Саноцкий И.В. "Возвращение действия" химических соединений при уменьшении их дозы, введенной в организм.// Тез.докл. III Междунар. симпозиума "Механизмы действия сверхмалых доз" (3—6.12.2002). —М., 2002. —С. 32;

29. Сергеев П.В., Шимановский Н.Л., Петров В. И. Рецепторы физиологически активных веществ. М.:Волгоград «Семь ветров». -1999. - 637 с;

30. Справочник Видаль Лекарственные препараты в России: Справочник,- М.: АстраФармСервис, 2007., 1632 е.;

31. Черников Ф.Р. Фрактальная структура гомеопатических препаратов.// Тез.докл. III Междунар. симпозиума "Механизмы действия сверхмалых доз" (3—6.12.2002). —М., 2002. С. 235;

32. Штарк М.Б., Береговой Н.А., Старостина М.В.,Базовые механизмы терапии психических расстройств сверхмалыми дозами антител к мозгос-пецифическому белку S-100.// Тез.докл.ХШ съезда психиатров России. М., 2000. - С.374;

33. Эпштейн О.И. Нейрофизиологические механизмы фармакологических эффектов потенцированных ("гомеопатизированных") антител к моз-госпецифическому белку S-100: Автореф.дисс. .канд.мед.наук. Томск, 1999. 24 е.;

34. Эпштейн О.И., Амосова Е.Н., Зуева Е.П. Модифицирующие эффекты сверхмалых доз. Возможности применения в онкологии.// Тез.докл. I симпозиума "Перспективы использования сверхмалых доз лекарственных препаратов в онкологии". М., 2000. - С.38-43;

35. Эпштейн О.И., Гайнутдинов Х.Л., Штарк М.Б. Влияние гомеопатических доз антител к антигену S-100 на электрические характеристики нейрональных мембран.// Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1999. - Т. 127, № 4. - С. 466-467;

36. Эпштейн О.И. Сверхмалые дозы. История одного исследования. -М., 2008, 335 е.;

37. Altshuler D., Hirschhorn J.N., Klannemark M., Lindgren C.M., Vohl M.C., Nemesh J., Lane C.R., Schaffner S.F., Bolk S., Brewer C., Tuomi Т., Gaudet

38. D., Hudson T.J., Daly M., Groop L., Lander E.S. The common PPARy Prol2Ala polymorphism is associated with decreased risk of type 2 diabetes.// Nature Genetics. 2000. - Vol. 26. - P.76-80;

39. Aspinwall C.A., Lakey J.R., Kennedy R.T. Insulin-stimulated insulin secretion in single pancreatic beta cells.// Journal of Biological Chemistry. 1999. -Vol. 274.-P. 6360-6365;

40. Bailey C.J., Turner R.C. Metformin.// The New England Journal of Medicine. 1996. - Vol. 334. - P. 574-579;

41. Baron V., Gautier N., Kaliman P., Dolais-Kitabgi J., Van Obberghen

42. E.' The. carboxyl-terminal domain of the insulin receptor: its potential role in growthpromoting effects.// Biochemistry. 1991. - Vol.30. - P. 9365-9370;

43. Baron V., Kaliman P., Alengrin F., Van Obberghen E. Interaction of the C-terminal domain of the insulin receptor with histone modulates the receptor kinase activity.// European Journal of Biochemistry. 1995. - Vol. 229. - P. 27-34;

44. Baserga R. The insulin-like growth factor I receptor: a key to tumor growth?// Cancer Research. 1995. - Vol. 55. - P. 249-252;

45. Bellacosa A., Testa J.R., Staal S.P., Tsichlis P.N. A retroviral oncogene, akt, encoding a serine-threonine kinase containing an SH2-like region.// Science. -1991. Vol. 254. - P. 274 -277;

46. Biddinger S.B., Kahn C.R. From mice to men: insights into the insulin resistance syndromes.// Annual Reviews of Physiology. 2006. - Vol. 68. - P. 123-158;

47. Birkeland K.I., Jens P.B. Type 2 diabetes preventable, but how?// European Journal of Endocrinology. 2001. - Vol. 145. - P. 573-575;

48. Bjorklund A., Grill V. Enhancing effects of long-term elevated glucose and palmitate on stored and secreted proinsulin-to-insulin ratios in human pancreatic islets.//Diabetes. 1999. - Vol. 48. - P. 1409-1414;

49. Butler A.E., Janson J., Bonner-Weir S., Ritzel R., Rizza R.A., Butler P.C. Beta-cell deficit and increased beta-cell apoptosis in humans with type 2 diabetes.// Diabetes. 2003. - Vol. 52. - P. 102-110;

50. Chan J.M., Rimm E.B., Colditz G.A., Stampfer M.J., Willett W.C. Obesity, fat distribution, and weight gain as risk factors for clinical diabetes in men.// Diabetes Care. 1994. - Vol. 17. - P. 961-969;

51. Cichy S.B., Uddin S., Danilkovich A., Guo S., Klippel A., Unterman

52. T.G. Protein kinase B/Akt mediates effects of insulin on hepatic insulin- like growth factor-binding protein-1 gene expression through a conserved insulin response sequence.// Journal of Biological Chemistry. 1998. - Vol. 273. - P. 64826487;

53. Danevas E., Beauvais F., Amara J., Benveniste J. Human basophil de-granulation triggered by very dilute antiserum against IgG.// Nature. 1988. -Vol. 333.-P. 816-818;

54. De Fea K., Roth R.A. Modulation of insulin receptor substrate-1 tyrosine phosphorylation and function by mitogen-activated protein kinase.// Journal of Biological Chemistry. 1997. - Vol.272. - P. 31400-31406;

55. De Fronzo R. Pharmacologic therapy for Type 2 diabetes mellitus.// Annals of Internal Medicine. 1999. - Vol.131. - P. 281-303;

56. De Fronzo R.A., Goodman A.M. Efficacy of metformin in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus.// The New England Journal of Medicine . 1995. - Vol. 333. - P.541-549;

57. Dotsch J., Meiner U. Does visceral fat produce insulin?// European Journal of Endocrinology. 2005. - Vol. 153. - P. 475-476;

58. Drucker D.J. Biological actions and therapeutic potential of the pro-glucagonderived peptides.// Nature clinical practice. Endocrinology and Metabolism. 2005. - Vol .1. - P.22-31;

59. Eck M.J., Dhe-Paganon S., Trub Т., Nolte R.T., Shoelson S.E. Structure of the IRS-1 PTB domain bound to the juxtamembrane region of the insulin receptor.// Cell. 1996. - Vol. 85. - P. 695-705;

60. Efrat S., Surana M., Fleischer N. Glucose induces insulin gene transcription in a murine pancreatic beta-cell line.// Journal of Biological Chemistry. -1991.-Vol. 266.-P. 11141-11143;

61. Eriksson K.F., Lindgarde F. No excess 12-year mortality in men with impaired glucose tolerance who participated in the Malmo Preventive Trial with diet and exercise.// Diabetologia. 1998. - Vol. 41. - P. 1010-1016;

62. Florez J.C. The genetics of type 2 diabetes.// Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2008. - Vol. 95. - P. 4633-4642;

63. Florez J.C. Newly identified loci highlight beta cell dysfunction as a key cause of type 2 diabetes: Where are the insulin resistance genes?// Diabetolo-gia. 2008. - Vol. 51. - P.1100-1110;

64. Fonseca V., Grunberger G., Gupta S., Shen S., Foley J.E. Addition of nateglinide to rosiglitazone monotherapy suppresses mealtime hyperglycemia and improves overall glycemic control.// Diabetes Care. 2003. - Vol. 26. - P. 16851690;

65. Fowler MJ. Diabetes Treatment, Part 2: Oral Agents for Glycemic Management.// Clinical Diabetes. 2007. - Vol. 25. - P. 131-134;

66. Frasca F., Pandini G., Scalia P., Sciacca L., Mineo R., Costantino A.,j

67. Goldfine I.D., Belfiore A., Vigneri R. Insulin receptor isoform A, a,newly recognized, high-affinity insulin-like growth factor II receptor in fetal and cancer cells.// Mollecular and Cellular Biology. 1999. - Vol. 19. - P. 3278-3288;

68. Diabetes.// The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism'. 2003. -Vol.88(8).-P. 3598-3604;

69. Garber A.J., Duncan T.G., Goodman A.M., Mills D.J,. Rohlf J.L. Efficacy of metformin in type II diabetes: results of a double-blind, placebocon-trolled, dose-response trial.// American Journal of Medicine. 1997. - Vol. 103. -P.491-497;

70. Goke В., Herrmann-Rinke С. The evolving role of alpha-glucosidase inhibitors.// Diabetes Metabolism Research and Reviews. 1998. - Vol. 14 (Suppl. 1). -P.S31-S38;

71. Granberry M.C., Fonseca V.A. The insulin resistance syndrome.// Southern Medical Journal. 1999. - Vol. 92. - P. 2-14;

72. Gual P., Baron R., Alengrin F., Mothe I., Obberghen E. Insulin Receptor-Induced Phosphorylation of Cellular and Synthetic Substrates Is Regulated bythe Receptor P-Subunit C-Terminus.// Endocrinology. 1996. - Vol. 137. - P. 3416-3423;

73. Hanefeld M., Bouter K.P., Dickinson S., Guitard C. Rapid and short-acting mealtime insulin secretion with nateglinide controls both prandial and mean glycemia.// Diabetes Care. 2000. - Vol. 23. - P. 202-207;

74. Harbeck M.C., Louie D.C., Howland J., Wolf B.A., Rothenberg P.L. Expression of insulin receptor mRNA and insulin receptor substrate 1 in pancreatic islet beta-cells.// Diabetes. 1996. - Vol. 45. - P. 711-717;

75. Hubbard S.R., Wei L., Ellis L., Hendrickson W.A. Crystal structure of the tyrosine kinase domain of the human insulin receptor.// Nature. 1994. - P. 372746-372754;

76. Hubbard S.R. Crystal structure of the activated insulin receptor tyrosine kinase in complex with peptide substrate and ATP analog.// EMBO Journal. -1997. Vol.18. - P. 5572-5581;

77. Hussain M.A. Insulin begets insulin.// European Journal of Endocrinology. 1999. - Vol. 141. - P. 95-97;

78. Johnson J.A., Majumdar S.R., Simpson S.H., Toth E.L. Decreased mortality associated with the use of metformin compared with sulfonylurea monotherapy in type 2 diabetes.// Diabetes Care. 2002. - Vol. 25. - P. 2244-2248;

79. Jovanovic L., Hassman D.R., Gooch В., Jain R., Greco S., Khutory-ansky N., Hale P.M. Treatment of type 2 diabetes with a combination regimen ofrepaglinide plus pioglitazone.// Diabetes Research and Clinical Practice. 2004. -Vol. 63.-P. 127-134;

80. Kahn S.E. The relative contributions of insulin resistance and beta-cell dysfunction to the patophysiology of Type 2 diabetes.// Diabetologia. -2003-Vol. 46, №1. -P. 3-19;

81. Kandel E.S., Hay N. The regulation and activities of the multifunctional serine/threonine kinase Akt/PKB.// Experimental Cell Research. 1999. -Vol.253.-P. 210-229;

82. Kasuga M., Karlsson F.A., Kahn C.R. Insulin stimulates the phosphorylation of the. 95:000-dalton subunit of its own receptor.// Science. 1982.1. Vol.215.-P. 185-187;

83. Kido Y., Nakae J., Accili D. The Insulin Receptor and Its Cellular Targets.// The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2001.- Vol. 86, No. 3. - P. 972-979;

84. Kilo C., Meenan A., Bloomgaren Z. Glyburide versus glipizide in the treatment of patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus.// Clinical Therapeutist. 1992. - Vol.14. - P. 801-812;

85. Kimmel В., Inzucchi S.E. Oral Agents for Type 2 Diabetes: An Update.// Clinical Diabetes. 2005. - Vol. 23 (2) - P. 64-76;

86. Knowler W.C., Barrett-Connor E., Fowler S.E. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin.// The New England Journal of Medicine. 2002. - Vol. 346. - P. 393-403;

87. Kosaki A., Webster N.J. Effect of dexamethasone on the alternative splicing of the insulin receptor mRNA and insulin action in HepG2 hepatoma cells.// Journal of Biological Chemistry. 1993. - Vol. 268. - P. 21990-21996;

88. Lazar M.A. How obesity causes diabetes: not a tall tale.// Science. -2005. Vol. 307. - P. 373-375;

89. Le Good J.A., Ziegler W.H., Parekh D.B., Alessi D.R., Cohen P., Parker P.J. Protein kinase С isotypes controlled by phosphoinositide 3-kinase through the protein kinase PDK1.// Science. 1998. - Vol.281. - P. 2042-2045;

90. Lebowitz H.E. a-glucosidase inhibitors as agents in the treatment of diabetes.// Diabetes Reviews. 1998. - Vol. 6. - P. 132-145;

91. Leibiger I.B., Leibiger B,. Moede Т., Berggren P.O. Exocytosis of insulin promotes insulin gene transcription via the insulin receptor/PI-3 kinase/p70 s6 kinase and CaM kinase pathways.// Molecular Cell. 1998. - Vol. 1. - P. 933938;

92. Li Calzi S., Choice C.V., Najjar S.M. Differential effect of ppl20 on insulin endocytosis by two variant insulin receptor isoforms.// American Journal of Physiology, Endocrinology and metabolism. 1997. - Vol. 273. - P. E801-E808;

93. Lin Т.A., Lawrence J.C. Control of PHAS-I phosphorylation in 3T3-L1 adipocytes: effects of inhibiting protein phosphatases and the p7056k-signaling pathway.// Diabetologia. 1997. - Vol. 40(Suppl 2). - P. SI 8 -S24;

94. Madsbad S., Kilhovd В., Lager I., Mustajoki P., Dejgaard A., the Scandinavian Repaglinide Group. Comparison between repaglinide and glipizide in type 2 diabetes mellitus: a 1-year multicentre study.// Diabetic Medicine. — 2001.-Vol. 18.-P. 395-401;

95. Maedler K., Spinas G.A., Dyntar D., MoritzW., Kaiser N., Donath M.Y. Distinct effects of saturated and monounsaturated fatty acids on beta-cell turnover and function.// Diabetes. 2001. - Vol. 50. - P. 69-76;

96. Maedler K., Spinas G.A., Lehmann R., Sergeev P., Weber M., Fontana A., Kaiser N., Donath M.Y. Glucose induces beta-cell apoptosis via upregulation of the Fas receptor in human islets.// Diabetes. 2001. - Vol. 50. -P. 1683-1690;

97. Maki L.W., Keizer J. Analysis of possible mechanisms for in vitro oscillations of insulin secretion.// American Journal of Physiology-Cell Physiology. -1995.-Vol. 268. P. C780-C791;

98. Manson J.E., Colditz G.A., Stampfer M.J. A prospective study of maturity-onset diabetes mellitus and risk of coronary heart disease and stroke inwomen.//Archives of Internal Medicine. 1991. Vol. 151. P. - 1141-1147;j 7

99. Matthews D.R., Hosker J.P., Rudenski A.S. Homeostasis model assessment: insulin resistance and |3-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man.// Diabetologia. — 1985. — Vol. 28. P.412 - 419;

100. Miyazaki Y., Matsuda M., DeFronzo R.A. Dose-response effect of pioglitazone on insulin sensitivity and insulin secretion in type 2 diabetes.// Diabetes Care. 2002. - Vol. 25. - P. 517-523;

101. Mudaliar S., Henry R.R. New oral therapies for type 2 diabetes melli-tus: the glitazones or insulin sensitizers.// Annual Review of Medicine. 2001. -Vol. 52. - P. 239-257;

102. Murakami M.S., Rosen O.M. The role of insulin receptor autophos-phorylation in signal transduction.// Journal of Biological Chemistry. 1991. -Vol. 266. - P. 22653-22660;

103. Nakae J., Kido Y., Accili D. Distinct and overlapping functions of insulin and IGF-I receptors.//Endocrine Reviews.-2001. Vol. 22.-P. 818-835;

104. Neaton J.D., Wentworth D.N., Cutler J., Stamler J., Kuller L. Risk factors for death from different types of stroke. Multiple Risk Factor Intervention trial Reasearch Group.// Annals of Epidemiology. -1993. Vol. 3. - P. 493-499;

105. O'Neill T.J., Craparo A., Gustafson T.A. Characterization of an interaction between insulin receptor substrate 1 and the insulin receptor by using the two-hybrid system.// Molecular and Cellular Biology. 1994. - Vol. 14. - P. 6433-6442;

106. Paz K., Hemi R., LeRoith D., Karasik A., Elhananyi E., Kanety H., Zick Y. A Molecular Basis for Insulin Resistance.// Journal of Biological Chemistry. 1997. - Vol. 272. - P. 29911-29918;

107. Paz K., Voliovitch H., Hadari Y.R., Roberts C.T., LeRoith J.D., Zick Y. Interaction between the Insulin Receptor and Its Downstream Effectors. // Journal of Biological Chemistry. 1996. - Vol. 271. - P. 6998-7003;

108. Pilch P.F., Czech M.P. The subunit structure of the high affinity insulin receptor. Evidence for a disulfide-linked receptor complex in fat cell and liver plasma membranes.// Journal of Biological Chemistry. 1980. - Vol.255. - P. 1722-1731;

109. Pittas A.G., Joseph N. A., Greenberg A.S. Adipocytokines and Insulin Resistance.// Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2004. - Vol. 89(2). - P. 447-452;

110. Polonsky K.S. Dynamics of insulin secretion in obesity and diabetes.// International Journal of Obesity and Related Metabolic Disorders. 2000. - Vol. 24 (Suppl 2). - P. S29-S31;

111. Polonsky K.S. Lilly Lecture 1994. The beta-cell in diabetes: from molecular genetics to clinical research.// Diabetes. 1995. - Vol. 44. - P. 705-717;

112. Poy M.N., Ruch R.J., Fernstro M. A., Okabayashi Y.I., Najjar S.M. She and CEACAM1 Interact to Regulate the Mitogenic Action of Insulin.// Journal of Biological Chemistry. 2002. - Vol. 277. - P. 1076-1084;

113. Previs S.F., Withers D.J., Ren J.-M., White M.F., Shulman G.I. Contrasting effects of IRS-1 versus IRS-2 gene disruption on carbohydrate and lipid metabolism in vivo.// Journal of Biological Chemistry. 2000. - Vol. 275. - P. 38990-38994;

114. Reaven G.M. Role of insulin resistance in human disease.// Diabetes. 1988.- Vol. 37.-P. 1595-1607;

115. Rees D.A., Alkolado J.C. Animal models of diabetus mellitus.// Diabetes Medicine. 2005. - Vol. 22. (4). - P. 359-370;

116. Robertson R.P., Harmon J., Tran P.O., Tanaka Y., Takahashi H. Glucose Toxicity in beta-Cells: Type 2 Diabetes, Good Radicals Gone Bad, and the Glutathione Connection.// Diabetes. -2003. Vol.52(3). - P. 581-587;

117. Rosenstock J., Shen S.G., Gatlin M.R., Foley J.E. Combination therapy with nateglinide and a thiazolidinedione'improves glycemic control in type 2 diabetes.// Diabetes Care. 2002. - Vol. 25. - P. 1529-1533;

118. Roth R.A., Cassell D.J. Insulin recedor: evidence that it is a protein kinase.// Science. 1983. - Vol.219. - P. 299-301;

119. Sakuraba H., Mizukami H., Yagihashi N., Wada R., Hanyu.C., Yagi-hashi S. Reduced beta-cell mass and expression of oxidative stress-related DNA damage in the islet of Japanese type II diabetic patients.// Diabetologia. 2002. -Vol. 45.-P. 85-96;

120. Saloranta C., Hershon K., Ball M., Dickinson S., Holmes D. Efficacy and safety of nateglinide in type 2 diabetic patients with modest fasting hyperglycemia.// Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2002. - Vol.87. - P. 4171-4176;

121. Schmitz O. Amylin agonists: a novel approach in the treatment of diabetes.// Diabetes. 2004. - Vol. 53 (Suppl. 3). - P. S233-238;

122. Schwartz A.V., Sellmeyer D.E. Thiazolidinediones: New evidence of bone loss.// Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2007. - Vol. 92. -P.1232-1234;

123. Secree R., Shaw J., Zimmet P. Diabetes and impaired glucose tolerance iprevalence and projection.// Diabetes atlas, 2nd end., Brussels: International Diabetes Federation. 2003. - P. 17-71;

124. Seino S., Bell G.I. Alternative splicing of human insulin receptor messenger RNA.// Biochemical Biophysical Research Communications.- 1989. Vol. 159.-P. 312-316;

125. Seino S., Seino M., Bell G.I. Structure of the human insulin receptor gene and characterization of its promoter.// Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA. 1989. - Vol.86.-P. 114-118;

126. Semple R.K., Chatterjee V.K., O'Rahilly S. PPAR gamma and human metabolic disease.// Journal of Clinical Investigation. 2006. - Vol. 116. - P 581589;

127. Sesti G., Federici M., Hribal M.L., Lauro D., Sbraccia P., Lauro R. Defects of the insulin receptor substrate (IRS) system in human metabolic disorders.// FASEB Journal. 2001. - Vol. 15. - P. 2099-2111;

128. Sharma A.M., Chetty V.T. Obesity, hypertension and insulin resistance.// Acta Diabetologia. 2005. - Vol. 42 (Suppl 1). - P. S3-S8;

129. Stumvoll M., Nurjhan N., Perriello G., Dailey G., Gerich J.E. Metabolic effects of metformin in non-insulin-dependent diabetes mellitus.// New England Journal of Medicine. 1995. - Vol. 333.'- P. 550-554;

130. Sun X. J., Miralpeix, M., Myers M.G., Glasheen E.M., Backer J.M., Kahn C.R., White M.F. Expression and function of IRS-1 in insulin signal transmission.// Journal of Biological Chemistry. 1992. - Vol. 267. - P. 22662 -22672;

131. Sykiotis G.P., Papavassiliou A.G. Serine Phosphorylation of Insulin Receptor Substrate-1: A Novel Target for the Reversal of Insulin Resistance.// Molecular Endocrinology.-2001.-Vol. 15(11). P. 1864-1869;

132. Trayhurn P. The biology of obesity.// Proceecidings of the Nutrition Society. 2005. - Vol. 64. - P. 31-38;

133. Turner R.C. The U.K. Prospective Diabetes Study: a review.// Diabetes Care. 1998. - Vol. 21 (Suppl.3). - P. C35-C38;

134. U.K. Prospective Diabetes Study Group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34).// Lancet. 1998. - Vol. 352. - P. 854-865;

135. U.K. Prospective Diabetes Study^Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33).// Lancet. 1998. Vol. 352.-P. 837-853;

136. Ullrich A., Bell J.R., Chen E.Y., Herrera R., Petruzzelli L.M., Dull T.J., Gray A., Coussens L., Lifo Y.C., Tsubokawa M., Mason A., Seeburg P.H.,

137. Grunfeld С., Rosen O.M.' Human insulin receptor and its relationship to the tyrosine kinase family of on&genes.//Nature. 1985. - Vol.313. —P. 756-761;

138. Vervoort G., Tack C.J. Do we need new drugs for the treatment of type 2 diabetes mellitus?// Netherland Journal of Medicine. 2007. - Vol. 65. - P. 157-9;

139. Virkamaki A., Ueki K., Kahn C.R. Protein-protein interaction in insulin signaling and the molecular mechanisms of insulin resistance.// Journal of Clinical Investigation. 1999. - Vol.103. - P. 931-943;

140. White M. F. The insulin signaling system and the IRS proteins.// Diabetologia. 1997. - Vol. 40. - P. S2-S17;

141. Wiedeman P.E., Trevillyan J.M. Dipeptidyl peptidase IV inhibitors for the treatment of impaired glucose tolerance and type 2 diabetes.// Current Opinion in Investigating Drugs. 2003. - Vol. 4. - P. 412-420;

142. Withers D.J., White M. Perspective: the insulin signaling system-—a common link in the pathogenesis of type 2 diabetes.// Endocrinology. 2000. -Vol. 141.-P. 1917-1921;

143. Xu G., Howland J., Rothenberg P.L. Insulin and secretagogues differentially regulate fluid-phase pinocytosis in insulin-secreting beta-cells.// Biochemical Journal. 1996. - Vol. 318. - P. 623-629;

144. Yamaguchi Y., Flier J.S., Yokota A., Benecke H., Backer J.M., Moller D.E. Functional properties of two naturally occurring isoforms of the human insulin receptor in Chinese hamster ovary cells.// Endocrinology. 1991. - Vol. 129.1. P.2058-2066;7 }

145. Zimmerman B.R. Sulfonylureas.// Endocrinology and metabolism clinics of North America. 1997. - Vol. 26. - P. 511-521.171