Клеточные механизмы регенеративного потенциала мезенхимных стволовых клеток, роль семейства продукта гена ретинобластомы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.03.04, кандидат наук Попов, Борис Валентинович

• Попов, Борис Валентинович
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Попов, Борис Валентинович

Содержание

Введение

Актуальность проблемы

Цель и задачи работы

Научная новизна полученных результатов

Теоретическое и практическое значение работы

Основные положения, выносимые на защиту

Апробация работы

Финансовая и некоммерческая поддержка работы

Структура и объем диссертации

1. Обзор литературы

1.1. Регенеративный потенциал мезенхимных стволовых клеток (МСК)

Феноменология, основные свойства и классификация СК, свойства МСК

и их положение в иерархии СК; опухолевые СК 19 Методологические подходы к пониманию регуляции самоподдержания

различных типов СК 22 Регуляция самоподдержания СК осуществляется в контексте клеточного

цикла с помощью белков семейства рЛЬ

Происхождение МСК и компоненты их регенеративного потенциала

Клоногенность и самоподдержание

Дифференцировка в мышечные клетки

Дифференцировка в жировые клетки

Пластичность

Продукция гуморальных факторов

Трансформация в культуре и туморогенность

Модели для изучения регенеративного потенциала МСК

1.2. Роль семейства рШ) в регуляции функций СК 44 Общая и функциональная структура рЯЪ 45 Структурное и функциональное родство между членами семейства рКЬ 48 Регуляция функций рЯЬ и членов его семейства путем фосфорилирования 49 Эффекторные функциирЯЬ — контроль транскритцш, регулируемой

белками семейства Е2Р 54 Механизмы активной транскрипционной супрессии и модификации

хроматина, опосредованные рЯЬ

Роль рЯЬ в индукции дифференцировки и активации транскрипции

рЯЬ ирестрикционная точка а

рЛЬ и опухолевый рост

Роль рЯЬ в регуляции самоподдержания стволовых клеток

1.3. Сигнальный путь \Уп1/р-катенин в регуляции функций МСК 68 Общая характеристика сигнального пути ¡¥п(/р~катенин 68 Передача сигналов \¥п1/р~катенин, структура р-катенина 70 Р-катенин и кадхериновый адгезивный комплекс 72 Регуляция стабильности р-катенина путём фосфорилирования 73 Регуляция транскрипции, опосредованная Р-катенином

Функциональная активность факторов семейства ЬЕР/ТСР в отсутствие

сигналов Wnt/p-катенин

Роль сигналов Wnt/p-катенин в регуляции функций ЭСК

Роль сигналов Wnt/p-катенин в регуляции функций соматических СК и МСК

Сигнальный путь Wnt/p-катенин и опухолевый рост 82 Взаимодействие между сигнальными путями pRb и Wnt/p-катенин в

регуляции функций СК

2. Материалы и методы исследования

2.1. Клеточные линии и культивирование клеток, получение

и характеристика клеточных культур

Стабильные клеточные линии 86 Получение первичных культур МСК из костного мозга

трансгенных мышей GFP

Получение первичных культур МСК из сердца и мочевого пузыря мышей 87 Оценка пролиферативной активности, плотности насыщения,

кривых роста клеток и антипролиферативной активности pRb

Индукция жировой, костной, мышечная и уротелиальной дифференцировки

Разработка модели эпителиальной дифференцировки МСК

Индукция сигнального пути Wnt/p-катенин

Оценка клоногенности и туморогенности МСК

Получение клеток опухолевых эксплантатов (КОЭ) 92 Синхронизация клеток в различных фазах клеточного цикла

и проточная цитометрия

2.2. Плазмиды, временная и стабильная трансфекция и клонирование клеток 94 Плазмиды, содержащие ген RB мыши 94 Плазмиды, содержащие гены р130, Р-катенина, GFP, E2F, DP, CD20,

(i-Gal, NEO и репортёрные конструкции, включающие сайты

связывания белков E2f и Lef/Tcf

Трансфекция с помощью липофектамина и клонирование клеток 97 Трансфещия путём образования кальций-фосфатных

преципитатов и электропорации

Фракционирование клеточных экстрактов

2.3. Оценка уровня и активности белков, взаимодействия белков с ДНК 99 Электрофорез белков в полиакриламидном геле 99 Иммуноблотинг и иммунопреципитация 99 Иммунофлюоресцентное окрашивание 100 Иммуногистохимический анализ

2.4. Выявление генов, оценка их активности и взаимодействия с белками 101 Идентификация экзогенного RB путём гибридизации по Саузерпу 101 Получение и электрофорез РНК в денатурирующем геле

и её количественная оценка 102 Синтез кДНК на матрице РНК и амплификация фрагментов генов с

помощью полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией (ОТ-ПЦР)

Соматический нокдаун WNT2 с помощью миРНК 104 Оценка транскрипционной активности генов с помощью

метода люциферазного репортера

Приготовление метафазных хромосом

Метод сдвига электрофоретической подвижности в геле (EMSA)

2.5. Изучение регенеративного потенциала МСК на моделях in vivo

Модель восстановления ткани мочевого пузыря,

повреждённой криотравмой

Модель восстановления ткани лёгких, повреждённой эндотоксином

Внутрилегочное введение реагентов

Оценка избытка воды в легких 109 Получение бронхо-альвеолярного смыва и определение

в нём и плазме крови концентрации цитокинов

Гистохимическая и иммуногистохимическая окраска ткани лёгких 110 Определение числа нейтрофилов и миелопероксидазной активности в БАС 110 Выделение РНК, ОТ-ПЦР для маркеров TLR-4, CD14, MD2 и

определение их продуктов с помощью иммуноблотинга

Распределение в организме мышей эндотоксина, меченного 51Cr 111 Связывание и включение в МСК и клетки RAW 264

эндотоксина, меченного 51Cr 111 Кокультивирование стимулированных ЛПС

альвеолярных макрофагов с МСК

Модель восстановления ткани лёгких, повреждённой нафталином

Модель восстановления ткани лёгких после бактериального повреждения

2.6. Животные

2.7. Реактивы

2.8. Антитела

2.9. Нуклеотидные последовательности 118 2.10. Статистическая обработка результатов

3. Результаты

3.1. Характеристика маркерных и ростовых свойств первичных

культур МСК из различных тканей плодов и зрелых мышей

МСК костного мозга трансгенных мышей GFP

МСК мочевого пузыря плодов и зрелых мышей линии Balb/c

Сравнение свойств МСК из сердца и мочевого пузыря плодов мышей

3.2. Характеристика регенеративного потенциала МСК в ходе их

длительного пассирования в культуре

Морфологические свойства

Пролиферативная активность и клоногенность

Маркерные, дифференцировочные и адгезивные свойства

Кариологический анализ

Туморогенность

Изменения продукции р-катенина, Тс/3,4 и Gsk3fi в ядрах клеток

3.3. Разработка модели in vitro для оценки дифференцировки МСК в эпителий 136 Параметры кокультивирования МСК с клетками линии А-549

легочного происхождения 136 Кокультивирование с клетками эпителиального происхождения

индуцирует в МСК экспрессию эпителиальных маркеров 13 7 Кокультивирование с клетками А-549 вызывает в МСК

индукцию сигнального пути Wnt/p-катенин 140 Оценка уровней общеклеточного, фосфорилированного по Ser33/37/Thr41

и дефосфорилированного по Ser37/Thr41 Р-катенин в МСК и клетках 29ЗТ 143 Соматический нокдаун гена IVNT2 в клетках А-549 тормозит индукцию сигналов Wnt/p-катенин и эпителиальную

дифференцировку в кокультивируемых МСК

3.4. Изучение механизмов регенеративного потенциала МСК в опытах in vivo 149 МСК костномозгового происхождения и клетки кишечника

дифференцируются в клетки уротелия мочевого пузыря

Костномозговые клетки восстанавливают экспрессию пероксиредоксииа в дыхательных путях мышей после легочной травмы, вызванной нафталином

Костномозговые клетки вызывают временную репопуляцию бронхиального эпителия после повреждения нафталином

Приживление костномозговых клеток донора в бронхиальном эпителии восстанавливает экспрессию пероксиредоксииа (PrxV)

Бактериальное повреждение не вызывает снижения PrxV в легочном эпителии 157 МСК костномозгового происхождения временно репополируют легочную ткань после её повреждения нафталином

Выявление в легочной ткани химерных мышей клеток, экспрессирующих Gfp 157 Повреждение лёгких нафталином создаёт условия для

трансдифференцировки МСК в эпителий

Внутрилегочиоё введение МСК улучшает выживание и ослабляет острое повреждение лёгких (ОЛП), вызванное эндотоксином

Внутрилегочное введение МСК способствует выживанию мышей с ОЛП

Гистологическая оценка повреждения лёгких

Введение МСК снижает уровень провоспалительных и увеличивает уровень противовоспалительных цитокинов в БАС и плазме крови мышей с ОЛП

Введение МСК не предотвращает хемотаксис нейтрофилов в альвеолы

МСК экспрессируют рецепторный комплекс ЛПС, но

не удаляют эндотоксин и не влияют на его распределение

Кокультивирование альвеолярных макрофагов и МСК снижает

уровень макрофагальной стимуляции, вызываемой ЛПС

3.5. Роль белков семейства pRb в регуляции репаративного потенциала МСК 171 Характеристика уровня и рисунка фосфорилироватт pRb в стабильных

линиях клеток мыши и человека

Получение RB с мутациями в В- и С-доменах и оценка

способности его продуктов супрессировать пролиферацию

Экспрессия экзогенного pRb совместима со стабильной

пролиферацией МСК линии 10Т1/2

Стабильная экспрессия экзогенного AS/N повышает устойчивость к опухолевой трансформации

Анализ структуры комплексов «покетные белки»-Е2/-ДНК (рр-ДНК) в соматических дифференцирующихся и мезенхимных стволовых клетках

Изменения комплексов рр-ДНК, связанные

с клеточным циклом, в клетках T98G

Анализ состава комплексов рр-ДНК в клетках T98G

в ходе клеточного цикла

Сравнение клеток линий T98G и HeLa

Связанные с клеточным циклом изменения уровня pl30 в клетках T98G

Состав комплексов рр-ДНК в соматических дифференцирующихся клетках с инактивированными белками семейства pRb

Состав комплексов рр-ДНК в МСК

Экспрессия экзогенного мутантного pRb (AS/N) активирует мышечную, но ослабляет жировую дифференцировку МСК

AS/N обладает высоким сродством к E2f4 и низким сродством к E2fl

AS/N активнее AB/X в супрессии транскрипции,

опосредованной E2f4, и индукции мышечной дифференцировки

ДВ/Х и Др34 активируют, a AS/N тормозит жировую

дифференцировку МСК

3.6. Взаимодействие сигнальных путей pRb и Wnt/ß-катенин в МСК

Индукция сигнального пути Wnt/ß-катетш вызывает в МСК сочетанное повышение уровней и ак?пивацшо р130 и E2f4

Сихронизация МСК в различных фазах клеточного цикла

Характеристика уровней и рисунков фосфорилирования р130, Е2/4 и ß-катенина в МСК в ходе клеточного цикла

ß-катенин и р130 копреципитируются из экстрактов МСК

Комплекс pl30-E2f4-ß-Kamenm в МСК вклю чает Gsk3ß

Характеристика изменений комплекса р130-Р-катенин в ходе

клеточного цикла

Oifeima формирования комплекса pl30-ß-Kameimn-Gsk3ß

в ядерном и цитоплазматическом отделах МСК

Комплекс pl30-Gsk3ß-ß-KamemiH включает

транскрипционные факторы TcJ3,4

Оценка транскрипционной активностир130 с помощью репортерных

конструкций, содержащих сайты связывания белков Lef/Tcf

4. Обсуиаденне

4.1. МСК обладают тканевым импринтингом

4.2. Изменение ростовых, дифференцировочных и туморогенных свойств

МСК в культуре могут быть механистически не связаны между собой

4.3. Кокультивирование с клетками эпителиальными происхождения индуцирует в МСК эпителиальную дифференцировку, сопряжённую

с индукцией сигналов Wnt/ß-катенин

4.4. Терапевтическая эффективность МСК основана на пластичности

и продукции гуморальных факторов

4.5. Белки семейства pRb регулируют выбор клеточной судьбы МСК,

способствуя жировой в ущерб мышечной дифференцировке

4.6. Сигнальные пути pRb и Wnt/ß-катенин взаимодействуют в МСК путём формирования многокомпонентных комплексов,

включающих 130 и ß-катенин

5. Заключение

6. Выводы

7. Список сокращений и условных обозначений

8. Список цитируемой литературы

9. Публикации по теме диссертации 287 10. Благодарности

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клеточные механизмы регенеративного потенциала мезенхимных стволовых клеток, роль семейства продукта гена ретинобластомы»

Введение

Актуальность проблемы

Мезенхимные стволовые клетки (МСК) были описаны почти полвека назад А. Фриденштейном и его коллегами как фибробластоподобные клоногенные клетки-предшественники, происходящие из костного мозга (Friedenstein, 1976; Фриденштейн и Лурия, 1980). В опытах in vivo МСК формируют костную капсулу, которая заселяется кроветворными клетками хозяйского организма, что свидетельствует об остеогенном потенциале МСК и их вероятной роли в формировании ниш стволовых кроветворных клеток в костном мозге. Последующие исследования, показали, что МСК «проживают» в различных органах и обладают широким дифференцировочным потенциалом, превращаясь в определённых условиях в различные клетки мезодермального происхождения: костные, жировые, мышечные, хрящевые, сухожильные и другие (Pittenger et al., 1999; Пальцев и др., 2006; Паюшина и др., 2006; Meirelles et al., 2006). Эти данные позволили классифицировать МСК как соматические стволовые клетки (ССК) для мезодермальных тканей некроветворного происхождения (Prockop, 1997).

ССК in vivo находятся в тканеспецифических нишах, которые регулируют их поведение. Такие механизмы существенно различаются в разных тканях сложных организмов. В эпителии ниши формируются при участии контактных соединений, включая кадхериновые соединения, в которых ключевую роль играют Е-кадхерин и ß-катенин, передающие сигналы с клеточной мембраны внутрь клетки на цитоскелет, который формируется с участием цитокератинов. К важным свойствам эпителия относятся апико-базальная полярность и формирование слоев связанных между собой неподвижных клеток. В противоположность эпителию, ключевым свойством МСК является подвижность, механистически связанная с заменой Е-кадхерина на N-кадхерин и цитокератинов на виментин (Yang and Weinberg, 2008). Эпителиальные клетки могут превращаться в мезенхимные и наоборот, мезенхимные — в эпителиальные, в ходе, соответственно, эпителиально-мезенхимного (ЕМТ) и мезенхимно-эпителиального (МЕТ) переходов. Эти процессы используются сложными организмами в эмбриональном периоде при закладке тканей и органов, а после рождения являются компонентами патогенеза многих патофизиологических процессов, например, воспаления, заживления ран, метастазирования опухолей и других (Thiery et al., 2009). При культивировании на коллагене эпителиальные

клетки подвергаются ЕМТ: они теряют контактные соединения, изменяют свою форму с булыжнико-подобной на веретенообразную, приобретают передне-заднюю полярность, мигрируют, растут и делятся на твёрдой поверхности, что опосредуется их способностью к адгезии (Greenburg and Hay, 1988).

ЕМТ и МЕТ формируют клеточные основы того вида пластичности, в ходе которого мезенхимные клетки трансдифференцируются в эпителий различных тканей: кишечника, поджелудочной железы, лёгких, мочевого пузыря и других. ЕМТ поддерживается такими факторами, как Snail и Slug, которые транскрипционно подавляют экспрессию Е-кадхерина и способствуют продукции мезенхимных факторов полярности (Cano et al., 2000; Hajra et al., 2002; Yang et al., 2004; Spaderma, 2008). Действие Snail и Slug опосредуется сигнальным путём Wnt/p-катенин (Medici et al., 2008). С другой стороны, функциональное состояние эпителия регулируется белками семейства pRb, инактивация которых сопровождается потерей продукции Е-кадхерина и приобретением трансформированного фенотипа (Gunduz et al., 2012).

МСК являются элементами рыхлой соединительной ткани, заполняющей промежутки между отдельными элементами в различных органах, и обладающей опорной, трофической и пластической функциями (Максимов, 1915), механизмы формирования которых на современном уровне ещё только предстоит анализировать. МСК представляют собой материнские клетки для белой и бурой жировой, костной, хрящевой, мышечной и других типов соединительных тканей, формирующих опорно-двигательный аппарат. Процесс избыточного потребления пищи и накопления жировой ткани, клеточной основой которой является дифференцировка МСК в жировые клетки, ведёт к широко распространённым заболеваниям, например, ожирению и связанному с ним сахарному диабету (Балаболкин, 2002). Нарушение образования из МСК костных клеток сопровождается формированием порозной или, наоборот, излишне плотной костной ткани (Semenov and Не, 2006).

В настоящее время в биологических лабораториях и медицинских клиниках происходит широкая апробация МСК в качестве потенциального источника для клеточной терапии различных заболеваний и биоконструирования органов. В некоторых медицинских центрах разработаны и применяются технологии трансплантации искусственных органов, например, реконструкции трахеи на основе бесклеточного каркаса с последующей хирургической пластикой поражённой трахеи (Badylak et al., 2012). Восстановительные свойства МСК, по-видимому, основаны на различных механизмах, в том числе включающих секрецию паракринных факторов, которые активируют эндогенные программы репарации

(Phinney and Prockop, 2007), модулируют созревание и функции эффекторных клеток иммунной системы (English and Mahon, 2011). По сведениям правительственного сайта Института здоровья США (www.clinicaltrials.gov), который объединяет данные по 185 странам, число клинических испытаний МСК возрастает: в 2008 г. было зарегистрировано 11, а в 2013 г.— 95 случаев. Клиническая направленность использования МСК включает широкий спектр заболеваний: репарацию костных и хрящевых дефектов, заместительную или восстановительную терапию при раковых заболеваниях, болезнях сердца и кроветворной системы, диабете, циррозе печени, острой и хронической реакции «трансплантат против хозяина», нейродегенеративных заболеваниях, травмах спинного мозга, язвенном колите и других (Trounson et al., 2011). Практическое использование МСК включает доклиническую наработку клеточного материала, которая выполняется в настоящее время множеством коммерческих лабораторий и медицинских центров.

Пластичность МСК является основанием для их практического использования при лечении заболеваний внутренних органов, при которых восполнение погибших паренхимных клеток возможно только засчёт внешних источников (Law and Chudhuri, 2013). Механизмы пластичности основаны на эпигенетическом репрограммировании МСК, в котором важную роль играет взаимодействие сигнальных путей Polycomb (PcG), Wnt/ß-катенин и pRb. Белки PcG поддерживают клеточную память путём формирования супрессорных комплексов, тормозящих активность генов и, тем самым, сохраняющих эпигенетический рисунок их экспрессии (Pietersen and van Lohuizen, 2008). В регуляции функций различных типов стволовых клеток, включая МСК, члены семейства PcG взаимодействуют с белками сигнальных путей Wnt/ß-катенин и pRb, однако механизмы этих взаимодействий недостаточно хорошо изучены.

Белки семейства Wnt являются внеклеточными секреторными молекулами, распознающими специальные рецепторные комплексы на плазматической мембране, и передающими сигналы внутрь клеток-мишеней путём активации белков-передатчиков. В каноническом сигнальном пути передатчиком сигналов Wnt является ß-катенин, формирующий внутриклеточную сигнальную и мембранную популяции, функции и механизмы регуляции которых разобщены (Verheyen and Gottardi, 2010). Сигнальный путь Wnt/ß-катенин поддерживает активность множества тканеспецифических стволовых клеток, а его сверхактивация вызывает карциномы различных эпителиальных тканей (Clevers and Nüsse, 2012). Белки семейства Wnt принимают участие в формировании костных и жировых клеток путём регуляторного влияния на дифференцировку МСК (Cawthorn et al., 2010), что

опосредовано семейством Polycomb и происходит в контексте клеточного цикла (Teven et al., 2011).

Ранее нами была высказана идея о том, что регуляция функций СК, в частности, сопряжение между активацией линейного коммитирования и потерей самоподдержания, осуществляется на альтернативной основе (Попов, 2010). Взаимодействие сигнальных молекул, связывающих функции самоподдержания и дифференцировки, происходит в клеточном цикле, в частности, в контрольной точке R1 фазы G1. Торможение сопряжения сохраняет способность стволовых клеток к самоподдержанию, а активация сопряжения сопровождается утратой самоподдержания и активирует дифференцировку Регуляция клеточного цикла осуществляется специальной системой, которая у многоклеточных организмов в нормальных условиях вырабатывает негативные сигналы, тормозящие деление клетки. Роль негативных регуляторов клеточного цикла выполняют члены семейства гена ретинобластомы: pRb, р 107 и р130 (Weinberg, 1995). Белки этого семейства в ходе клеточного цикла связывают и освобождают транскрипционные факторы семейства E2F, которые в свободном состоянии способствуют синтезу продуктов, возбуждающих и поддерживающих активность репликационной и митотической машин и связывающих отдельные фазы клеточного цикла в единый процесс (Morgan, 2007). Вход и выход в фазы репликации и митоза проверяется в контрольных точках клеточного цикла, которые формируются путём взаимодействия членов семейства pRb с белками множества сигнальных путей, наиболее хорошо изученными из которых являются Wnt/p-катенин, TGFp, BMP, МАРК, Polycomb, JAK, STAT и Hedgehog (Morgan, 2007). pRb и члены его семейства участвуют и в регуляции клеточной дифференцировки СК, контролируя этот процесс на двух различных этапах. Во-первых, клетки многих тканеспецифических линий дифференцируются из состояния покоя, вход и выход из которого регулируется членами семейства pRb. Во-вторых, pRb контролирует дифференцировку различных линий независимо от клеточного цикла, путём взаимодействия с тканеспецифическими регуляторами, например, в случае мышечной дифференцировки, с фактором MyoD (Skapek et al., 2006). Таким образом, регуляция процессов самоподдержания и дифференцировки МСК в контрольных точках клеточного цикла предполагает обязательное участие pRb и членов его семейства.

Цель и задачи работы

Цель настоящей работы состояла в получении МСК из различных тканей плодов и зрелых мышей, включая трансгенных по зелёному флюоресцирующему белку (Gfp) животных, оценке регенеративного потенциала МСК in vitro и in vivo и изучении роли белков семейства pRb в механизме дифференцировки МСК в клетки различной тканевой специфичности. Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи:

1. Получить первичные культуры МСК из различных источников: костного мозга, сердца, мочевого пузыря плодов и зрелых мышей, включая трансгенных по Gfp животных, изучить их ростовые, маркерные, клоногенные и дифференцировочные свойства.

2. Охарактеризовать в ходе длительного пассирования маркерные, ростовые, дифференцировочные и туморогенные свойства трансгенных по Gfp МСК костномозгового происхождения и уровни продукции ими передатчика сигналов Wnt - р-катенина, транскрипционных факторов ТсВ,4 и киназы Gsk3p.

3. Разработать модель эпителиальной дифференцировки МСК путём их кокультивирования с клетками линии А-549 эпителиального происхождения и изучить роль Wnt2, секретируемого клетками А-549, в механизме эпителиальной трансдифференцировки МСК.

4. Изучить механизм регенеративного воздействия МСК in vivo на экспериментальных моделях восстановления тканей мочевого пузыря и лёгких у мышей, оценить роль пластического и гуморального компонентов восстановления.

5. Разработать модель для исследования роли pRb в детерминировании жировой и мышечной дифференцировки путём конститутивной экспрессии функционально активной и мутантных форм экзогенного pRb в МСК.

6. Изучить взаимодействие сигнальных путей pRb и Wnt/p-катенин в МСК в условиях индукции сигнального пути Wnt/p-катенин, вызванной торможением активности Gsk3p или кокультивированием МСК с клетками А-549 эпителиального происхождения.

Научная новизна полученных результатов

Впервые показано, что ростовой и дифференцировочный потенциал МСК мочевого пузыря плодов (МСК-МПП) превышает таковой одноимённых клеток зрелых животных (МСК-МПЗ), а МСК сердца и мочевого пузыря плодов и зрелых мышей сходны по

мезенхимным, но отличаются тканеспецифическими маркерами, клоногенностыо, скоростью пролиферации, уровнем спонтанной и индуцированной жировой и костной дифференцировки. МСК мочевого пузыря плодов экспрессируют некоторые маркеры уротелия, уровень продукции которых возрастает после обработки клеток деметилирующим препаратом — 5-азацитидином. На основании найденных различий нами введён термин «тканевой импринтинг» МСК, методологическая роль которого направлена на выявление механизма, лежащего в основе различий в фенотипах МСК, а именно, на эпигенетическую характеристику МСК различного тканевого происхождения. Такой подход позволяет направленно выбирать МСК, соответствующие целям экспериментальных или клинических исследований, и создаёт вектор для направленного изменения их свойств. Мы установили, что в ходе длительного культивирования МСК приобретают туморогенность и образуют опухоли при подкожном или внутримышечном переносе сингенным животным.

Мы установили, что приобретение туморогенности в МСК сочетается с неиндуцированным повышением уровня ядерного р-катенина, транскрипционных факторов ТсО,4, Gsk3P и снижением чувствительности к обработке ионами лития, которые в нормальных условиях активируют сигнальный путь Wnt/p-катенин. Эти данные показывают необходимость разработки критериев для оценки туморогенности МСК до их клинического использования.

Впервые обнаружен механизм паракринной индукции в МСК эпителиальной дифференцировки, которая сочетается с активацией сигнального пути Wnt/p-катенин. Нами установлено, что индукция сигнального пути Wnt/p-катенин в кокультивируемых МСК вызывается Wnt2, секретируемым клетками А-549: торможение в клетках А-549 экспрессии гена \VNT2 с помощью стабильной продукции малой интерферирующей РНК против JVNT2 отменяет в кокультивируемых МСК активацию р-катенина и снижает уровень индуцированной эпителиальной дифференцировки. Новым является то, что кокультивирование МСК и клеток линии А-549 в условиях их разделения клеточно непроницаемой мембраной можно рассматривать в качестве модели паракринной индукции эпителиальной дифференцировки МСК.

Наши опыты показали, что репарация эпителия легких и мочевого пузыря путём трансплантации МСК in vivo зависит от характера повреждения, однако положительный репаративный эффект МСК является ограниченным и краткосрочным. Выживание животных и улучшение функции лёгких при экспериментальном лечении острого легочного повреждения путём введения МСК опосредуется уменьшением продукции

провоспалительных и усилением продукции противовоспалительных цитокинов при низком уровне репаративного восстановления.

Нами впервые разработана модель для изучения роли рЯЬ в механизме сочетанной регуляции пролиферации и дифференцировки МСК в мышечные или жировые клетки путём конститутивной экспрессии различных форм гена 11В в полипотентных МСК линии 10Т1/2. Впервые обнаружено, что рШэ с мутацией в Т-антиген-связывающем домене (Д8/Ы) сохраняет способность регулировать клеточный цикл, подавлять рост опухолей, обнаруживает повышенный аффинитет к транскрипционному фактору Е2Р4 в ущерб Е2П, формирует комплексы с Е2Г4 на ДНК и снижает транскрипционную активацию репортёра, содержащего сайты связывания Е2£ Мутация Д8/И имитирует природные мутации гена ЯВ, характеризующиеся отсутствием роста опухолей или возникновением опухолей с низкой проявляемостью. В МСК с конститутивной экспрессией ДБ/Ы уровень мышечной дифференцировки повышен в ущерб жировой, которая, наоборот, усиливается в клетках, продуцирующих функционально активные формы экзогенного рИ.Ь. Полученные данные дают возможность сделать вывод о способности рЮэ регулировать выбор клеточной судьбы.

Наши результаты впервые показали, что сигнальные пути р11Ь и \\^/р-катенин взаимодействуют в МСК путём формирования комплексов р130/р-катенин, в которых выявляются Е2£4, р-катенин, взкЗр и ТсВ,4. В клеточном ядре комплекс р130/р-катенин содержит ОэкЗР, неактивную форму р-катенина и активную форму р 130, количество которого возрастает после индукции сигнального пути ШШ/р-катенин. Комплексы р130/р-катенин могут опосредовать взаимную транскрипционную регуляцию р 130 и р-катенином генов, содержащих сайты связывания факторов Е2{ или ЬеСТсГ,

Теоретическое и практическое значение работы

Теоретическое значение работы заключается в использовании системного подхода к получению и оценке маркерных и ростовых свойств МСК из различных тканей, что позволило охарактеризовать общие и тканеспецифические характеристики клеток и ввести понятие «тканевой импринтинг» МСК. Обнаружено, что МСК мочевого пузыря мышей экспрессируют некоторые маркеры уротелия, продукция которых возрастает после обработки клеток деметилирующим препаратом 5-азацитидином, что выявляет целесообразность их использования для разработки экспериментальных моделей клеточной терапии заболеваний уротелиальной системы.

Нами обнаружено повышение уровней ядерного р-катенина, транскрипционных факторов ТсО,4, киназы Gsk3p в МСК поздних пассажей и снижение их чувствительности к обработке ионами лития, которое происходит параллельно с приобретением МСК туморогенности. На основании полученных данных мы считаем, что сравнительная характеристика свойств МСК ранних и поздних пассажей может применяться для изучения механизма превращения нормальных СК в опухолевые.

Теоретическое значение работы заключается в разработке модели паракринной индукции эпителиальной дифференцировки МСК in vitro. Наши результаты предоставляют доказательства участия сигнального пути Wnt/p-катенин в механизме паракринной индукции эпительной дифференцировки МСК и могут служить отправной точкой для изучения направленного фармакологического изменения пластичности МСК и разработки новых ресурсов для клеточной терапии заболеваний внутренних органов.

На моделях восстановления повреждённых тканей мочевого пузыря и лёгких in vivo сделан анализ значимости специфики травматического воздействия, вклад репарации ткани в восстановление её функционального состояния и эффективность лечения с помощью трансплантации МСК. Установленные нами факты активации продукции противовоспалительных и уменьшения продукции провоспалительных цитокинов и повышение выживаемости мышей при внутритрахеальном введении МСК для лечения острого легочного поражения указывают на новые способы применения этих клеток для терапии заболеваний легочной системы.

Полученные нами данные о роли pRb в механизме сочетанной регуляции пролиферации и дифференцировки МСК в мышечные или жировые клетки путём конститутивной экспрессии различных форм гена RB в полипотенных МСК линии 10Т1/2 открывают новые возможности для оценки фармакологической регуляции образования жировых клеток путём торможения активности pRb. Важным результатом работы является получение новых доказательств взаимодействия в МСК сигнальных путей Wnt/p-катешш и pRb путем формирования комплекса pl30-Gsk3p-P-KaTemiH, который можно рассматривать в качестве мишени фармакологической коррекции при разработке подходов и методов регуляции свойств нормальных и опухолевых СК на экспериментальных моделях.

Полученные в работе данные послужили основой для разработки и систематического прочтения курса лекций «Введение в клеточную биологию стволовых клеток» на медицинском и биолого-почвенном факультетах Санкт-Петербургского государственного университета в 2005-2013 гг., а также для издания в 2010 г. учебно-методического пособия

«Введение в клеточную биологию стволовых клеток», Спецлит, Санкт-Петербург, 2010, 319 е., ISBN 978-5-289-00430-4.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Пролиферативный и дифференцировочный потенциал МСК плодов превышает таковой клеток тех же тканей зрелых животных. МСК сердца, мочевого пузыря и костного мозга мышей сходны по мезенхимным, но отличаются тканеспецифическими маркерами, клоногенностыо, скоростью пролиферации, уровнем спонтанной и индуцированной жировой и костной дифференцировок. МСК мочевого пузыря плодов экспрессируют некоторые маркеры уротелия, уровень продукции которых возрастает после обработки клеток деметилирующим препаратом 5-азацитидином. Различия в функциональных фенотипах МСК из сердца и мочевого пузыря мыши свидетельствуют об их тканевом импринтинге.

2. В ходе длительного культивирования МСК мышей повышается скорость их пролиферации, снижается способность к жировой дифференцировке и адгезивность на фоне изменений кариотипа; на 43-47-м пассажах МСК образуют опухоли при подкожном или внутримышечном переносе сингенным животным. Приобретение туморогенности МСК сочетается с неиндуцированным повышением уровней ядерного ß-катенина, транскрипционных факторов Tcß,4, киназы Gsk3ß и снижением чувствительности клеток к ингибиторам Gsk3ß, которые в нормальных условиях индуцируют в МСК сигнальный путь Wnt/ß-катенин.

3. При кокультивировании с клетками линии А-549, происходящими из эпителия лёгких, в условиях разделения клеточно непроницаемой мембраной в МСК индуцируется сигнальный путь Wnt/ß-катенин и экспрессируются эпителиальные маркеры; торможение в клетках А-549 экспрессии гена WNT2 с помощью миРНК отменяет в кокультивируемых МСК активацию сигнальной формы ß-катенина, но не влияет на повышение его общеклеточного уровня, ослабляет, но не отменяет экспрессию эпителиальных маркеров.

4. Репаративный эффект МСК, полученных от доноров-самцов линии GFP, и трансплантированных сингенным самкам линии С57В1, зависит от специфичности травматического повреждения органов-мишеней и выявляется на низком уровне в лёгких и мочевом пузыре реципиентов по наличию клеток, содержащих Y-хромосому и экспрессирующих экзогенный Gfp, эпителиальные маркеры и маркер пролиферирующих клеток— Репа, в течение 30 сут после трансплантации. Трансплантация МСК способствует

выживанию и улучшению функции лёгких у мышей с ОЛП путём уменьшения продукции провоспалительных и усиления продукции противовоспалительных цитокинов.

5. pRb с мутацией в функциональном Т-антиген-связывающем домене (AS/N) сохраняет способность регулировать клеточный цикл, подавлять рост опухолей, обнаруживает повышенный аффинитет к транскрипционному фактору E2f4 в ущерб E2fl, формирует комплексы с E2f4 на ДНК и снижает транскрипционную активацию репортёра, содержащего сайты связывания E2f. В МСК с конститутивной экспрессией AS/N повышен уровень индуцированной мышечной дифференцировки в ущерб жировой, которая, наоборот, усиливается в клетках, продуцирующих функционально активные формы экзогенного pRb, что, вероятно, опосредовано влиянием pRb на выбор клеточной судьбы.

6. Сигнальные пути pRb и Wnt/ß-катенин взаимодействуют в МСК путём формирования комплексов р130/р-катенин, в которых выявляются E2f4, ß-катенин, Gsk3ß и Tcß,4. Состав таких комплексов отличается в ядре и цитозоле по белковому составу, характеру фосфорилирования и активности составляющих их белков. Комплекс р 130/ß-катенин, включающий E2f4, выявляется в МСК во всех фазах клеточного цикла в отличие от контрольных клеток линии T98G, в которых он диссоциирует после перехода G1/S. В ядре комплекс pl30/ß-KaTeiniH содержит Gsk3ß, неактивную форму ß-катенина и активную форму р130, содержание которой возрастает после индукции сигнального пути Wnt/ß-катенин.

Апробация работы

По теме диссертации опубликовано 18 статей в отечественных и иностранных рецензируемых научных журналах, издано научно-методическое пособие «Введение в клеточную биологию стволовых клеток», Спецлит, Санкт-Петербург, 2010, 319 е., ISBN 9785-289-00430-4. Результаты диссертации представлены на 35 отечественных и зарубежных конференциях, включая 10-е европейское рабочее совещание по клеточному циклу, La Rochelle, Франция, октябрь, 1993 г.; специальную конференцию Американского общества по изучению рака (AACR) «Transcriptional control of cell growth and differentiation», Бостон, США, октябрь, 2004 г.; вторую и третью школу по иммунологии им. Джона Хамфри, Пущино, Россия, 1994 и 1996 гг.; 90-ю ежегодную конференцию AACR, Филадельфия, США, 1999 г.; международную конференцию «Фундаментальные науки — медицине», Новосибирск, 2006 г.; 14-ю конференцию Международного общества по изучению дифференцировки, Иннсбрук, Австрия, октябрь, 2006 г.; Всемирный конгресс по изучению

рака «From Basic research to therapeutics», Шанхай, Китайская народная республика, июнь, 2008 г.; 4-ю и 8-ю Российские конференции по фундаментальной онкологии «Петровские чтения», Санкт-Петербург, апрель, 2008 г., апрель, 2012 г.; XVI международную школу для молодых учёных и студентов по оптике, лазерной физике и биофотонике, Саратов, сентябрь, 2012 г.; 7-й международный симпозиум имени Гейнриха Бера, Гейдельберг, Германия, октябрь, 2012 г.; III съезд общества клеточной биологии, Санкт-Петербург, 2012 г.; Международную научно-практическую конференцию «Регенеративная терапия и клеточные технологии», Санкт-Петербург, апрель, 2013 г.; 38-й конгресс Европейского биохимического общества, Санкт-Петербург, июль 2013 г.

Финансовая и некоммерческая поддержка работы

Работа выполнена при перечисленной ниже финансовой поддержке: грант Канадского Медицинского исследовательского совета для исследователей из Восточной Европы для работы в качестве приглашённого исследователя в «Госпитале для больных детей», Торонто, Онтарио, Канада, ноябрь 1991 — ноябрь 1992 г.; грант общества «Open Society Foundation» для представления доклада и участия в работе 10-й Европейской конференции по изучению клеточного цикла, Ля-Рошель, Франция, 1993 г.; грант общества «Open Society Foundation» для представления доклада и участия в работе конференции «Транскрипционная регуляция клеточного роста и дифференцировки» Американского общества по изучению рака, Бостон, 1994 г.; грант Европейского общества совместных инициатив для работы в Институте молекулярной медицины, Оксфорд, Великобритания, февраль, 1995 г., март-апрель, 1998 г.; грант Датского общества по изучению рака для работы в Отделе клеточного цикла и рака Датского центра по изучению рака, Копенгаген, Дания, апрель-август, 1996 г.; грант Российского фонда фундаментальных исследований № 96-04-48227 «Изучение E2F-зависимого механизма регуляции клеточного роста и дифференцировки», 1996-1997 гг.; совместный грант INTAS и Российского фонда фундаментальных исследований № 95-RFBR-954 «Изучение миелоидного компартмента при гемопоэзе как подход для идентификации новых генов и изучения специализации клеток крови» (лидер проекта Dr. Sue Watt, Институт молекулярной медицины, г. Оксфорд, Великобритания), 1997-2001 гг.; грант Российского фонда фундаментальных исследований № 98-04-49674 «Изучение Е2Р4-зависимого механизма регуляции клеточного роста и дифференцировки транскрипционным фактором E2F4», 1998-2000 гг.; Грант Российского фонда фундаментальных исследований № 06-04-

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Попов, Борис Валентинович, 2014 год

8. Список цитируемой литературы

Ангиогенез при трансплантации ауто- и аллогенных клеток / Т. X. Фатхудинов, Г. Б. Большакова, С. В. Комиссарова и др. // Бголл. эксп. биол. мед. — 2010. — № 149(4) — С. 442-447.

Балаболкин, М. И. Инсулинорезистентность и её значение в патогенезе нарушений углеводного и сахарного диабета типа 2 / М. И. Балаболкин // Сахарный диабет. — 2002, —№1. —С. 12-20.

Буравкова, Л. Б. Влияние гипоксии на стромальные клетки-предшественники из костного мозга крыс на ранних этапах культивирования / Л. Б. Буравкова, Е. Б. Анохина // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. — 2007. — № 143(4). — С. 386389.

Влияние трансплантации мезенхимальных стволовых клеток на репарацию миокарда при экспериментальном инфаркте миокарда у крыс / П. В. Кругляков, И. Б. Соколова, X. К. Аминева и др. // Цитология. — 2005. — № 47(5). — С. 404-416.

Выбор оптимальных условий культивирования мезенхимальных клеток-предшественников костного мозга и жировой ткани человека / Ю. А. Романов, А. Н. Даревская, Н. В. Кабаева и др. // Клеточные технологии в биологии и медицине. — 2006, —№4, —С. 206-211.

Гепатогенный потенциал мезенхимальных стволовых клеток костного мозга и пуповинной крови человека / С. М. Космачева, И. Н. Северин, Н. В. Гончарова и др. // Клеточные технологии в биологии и медицине. — 2011. — № 1. — С. 38-46.

Дифференцировка стромальных стволовых клеток костного мозга в кардиомиоцитоподобные клетки у различных видов млекопитающих / В. И. Шумаков, Н. А. Онищенко, М. Е. Крашенников и др. // Бюлл. эксп. биол. мед. — 2003а. — № 135, (4). —С. 461-465.

Жидкова, О. В. Получение и характеристика маркерных и ростовых свойств мезенхимных стволовых клеток мочевого пузыря / О. В. Жидкова, Н. С. Петров, Б. В. Попов // Журнал эволюционной физиологии и биохимии. — 2013. — № 49. — С. 67-77. v

Каршиева, С. Ш. Мезенхимные стволовые клетки как средство противоопухолевой терапии / С. Ш. Каршиева, Л. С. Красикова, А. В. Белявский // Молекулярная биология. — 2013. — № 47( 1). С. 50-60.

Клетки эпителия кишечника трансдифференцируются в эпителий мочевого пузыря в опытах in vivo / Б. В. Попов, А. М. Зайчик, М. Б. Будько и др. // Цитология. — 2011. — №53 (4). — С. 332-339.

Корсунский, И. А. Роль регуляторных Т-клеток и мезенхимальных стволовых клеток костного мозга в подавлении реакции трансплантат против хозяина / И. А. Корсунский, А. Г. Румянцев, С. Н. Быковская // Онкогематология. — 2008. — №3. — С. 45-51.

Кругляков, П. В. Клеточная терапия инфаркта миокарда / П. В. Кругляков, И. Б. Соколова, Д. Г. Полынцев // Цитология. — 2008. — № 50(6). — С. 521-527.

Культивирование стволовых клеток амниотической жидкости человека в трёхмерном коллагеновом матриксе / Д. А. Давыдова, Е. А. Воротеляк, Е. Е. Брагина и др. // Цитология. — 2011. — № 53(4) — С. 325-331.

Лечение пациентов с множественно-лекарственно устойчивым туберкулёзом с использованием аутологичной трансплантации мезенхимальных стволовых клеток / Е. М. Скрягина, А. Е. Скрягин, Я. И. Исайкина и др. // Рецепт. — 2011. — № 2. — С. 84-93.

Максимов, А. Основы гистологии. Часть II. Учение о тканях. — Петроград: Издание К. Л. Риккера, 1915. —597 с.

Мезенхимальные клетки пульпы молочного зуба: цитофенотип и первичная оценка возможности применения в тканевой инженерии костной ткани / И. В. Вахрушев, Ю. Г. Суздальцева, В. В. Бурунова и др. // Клеточные технологии в биологии и медицине. — 2010. — № 1. — С. 5-60.

Мезенхимальные стволовые клетки костного мозга эффективнее эмбриональных фибробластов стимулируют регенерацию глубоких ожоговых ран / В. И. Шумаков, Н. А. Онищенко, М. Ф. Расулов и др. // Бюлл. эксп. биол. мед. — 2003в. — № 136 (8). — С.220-223.

Мезенхимальные стволовые клетки эндометрия, полученные из менструльной крови / Р. А. Мусина, А. В. Белявский, О. В. Тарусова и др. // Клеточные технологии в биологии и медицине. — 2008. — № 2. — С. 110-114.

Мезенхимные стволовые клетки эндометрия человека при длительном культивировании не подвергаются спонтанной трансформации / А. П. Домнина, И. И. Фридлянская, В. И. Земелько и др. // Цитология. — 2013. — № 55 (1). — С. 69-74.

Мезехимальные стволовые клетки пуповинной крови / Р. А. Мусина, Е. С. Бекчанова, А. В. Белявский и др. // Клеточные технологии в биологии и медицине. — 2007. — № 1. —С. 16-20.

Механизмы положительного влияния трансплантации мезенхимальных стволовых клеток плаценты человека на восстановление крыс после экспериментального ишемического инсульта / К. Н. Ярыгин, И. В. Холоденко, А. А. Кониева и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. — 2009. — № 148(12). — С. 621-627.

Модель in vivo для изучения трансдифференцировки соматических клеток в уротелий / Б. В. Попов, А. М. Зайчик, М. Б. Будько и др. // Цитология. —20106. —№ 52 (10). — С. 844-852.

Мутация в области структурного кармана pRb вызывает повышение его сродства к E2F4, сопряженное с активацией мышечной дифференцировки / Б. В. Попов, S. М. Watt, Ю. Розанов и др. // Молекулярная биология. — 2010а. — №44. — С. 323-334.

Особенности репаративного остеогенеза при трансплантации мезенхимальных стволовых клеток / Т. X. Фатхудинов, Д. В. Гольдштейн, А. А. Пулин и др. // Бюлл. эксп. биол. мед. —2005. —№ 140(7). —С. 109-113.

Паюшнна, О. Д. Мезенхимальные стволовые клетки: источники, фенотип и дифференцировочный потенциал / О. Д. Паюшина, Е. И. Домарацкая, В. И. Старостин // Изв. РАН. — 2006. — Серия биол. — № 1. — С. 6-25.

Первый опыт клинического применения аутологичных мезенхимальных стволовых клеток костного мозга для восстановления сократительной функции миокарда / В. И. Шумаков, Э. Н. Казаков, Н. А. Онищенко и др. // Российский кардиологический журнал. — 20036. — № 5. — С. 42-50.

Перспективы использования стволовых клеток в медицине / М. А. Пальцев, В. Н. Смирнов, Ю. А. Романов и др. // Вест. РАН. — 2006. — № 76 (2). — С. 99-103.

Петрова, Е. С. Применение стволовых клеток для стимуляции регенерации повреждённого нерва / Е. С. Петрова // Цитология. — 2012. — № 54(7). — С. 525-540.

Попов, Б. Получение гена ретинобластомы с мутацией в С-домене и оценка рост-супрессирующей активности его продукта / Б. Попов, Н. Попов и 3. Френкель // Молекулярная биология. — 1997. — №31. — С. 324-331.

Попов, Б. В. Введение в клеточную биологию стволовых клеток / Б. В. Попов. — Санкт-Петербург: Спецлит, 2010. — 319 с. ISBN 978-5-289-00430-4.

р130, ß-катенин и Gsk3ß формируют в мезенхимных стволовых клетках комплексы, включающие различные формы р 130 / Н. С. Петров, О. В. Жидкова, Б. В. Попов и др. // Цитология. — 2011. — № 53(2). — С. 106-114.

Связь инсулиновой резистентности с адипогенезом: роль транскрипционных и секретируемых факторов / Д. Н. Пеньков, А. Д. Егоров, М. Н. Мозговая и др. // Биохимия. — 2013. — № 78(1). — С. 14-26.

Спонтанная трансформация и иммортализация мезенхимных стволовых клеток в культуре in vitro / Б. В. Попов, Н, С. Петров, В. М. Михайлов и др. // Цитология. — 2009. — №51(2). —С. 91-102.

Сравнительный анализ цитофенотипов клеток мезенхимального ряда, изолированных из тканей человека / Ю. Г. Суздальцева, В. В. Бурунова, Н. В. Петракова и др. // Клеточные технологии в биологии и медицине. — 2007. — № 1. — С. 38-45.

Стволовые клетки менструальной крови как потенциальный субстрат клеточной терапии / С. В. Анисимов, В. И. Земелько, Т. М. Гринчук и др. // Цитология.— 2013.— №55(1). —С. 5-10.

Трансплантация аллогенных мезенхимальных стволовых клеток костного мозга увеличивает продолжительность ремиссии и снижает риск развития рецидива язвенного колита / JI. Б. Лазебник, О. В. Князев, А. И. Парфенов и др. // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. —2010. —№ 3. — С. 5-10.

Фриденштейн, А. Я. Клеточные основы кроветворного микроокружения / А. Я. Фриденштейн, И. А. Лурия. — М., Медицина, 1980. — 210 с.

Характер фосфорилирования продукта гена ретинобластомы в стабильных линиях мыши и человека / Б. В. Попов, И. А. Кулакова, Н. Б. Попов и др. // Онтогенез.— 1998.— № 29. — С. 245-253.

Характеристика культуры мезенхимных стволовых клеток, экспрессирующих GFP / Т. М. Гринчук, К. М. Иванцов, Б. В. Попов, и др. // Цитология. — 2008. — № 50. — С. 10291034.

Чертков, И. Л. Стволовая кроветворная клетки и её микроокружение / И. Л. Чертков, О. А. Гуревич. — М., Медицина, 1984. — 236 с.

Abe S., Boyer С., LiuX., Wen F.Q., Kobayashi Т., Fang Q., Wang X., Hashimoto M, Sharp J.G. and Rennard S.I. 2004. Cells derived from the circulation contribute to the repair of lung injury. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 170 : 1158-1163.

Aberle H., Bauer A., Stappert J., Kispert A. and Kemler R. 1997. beta-catenin is a target for the ubiquitin-proteasome pathway. EMBO J. 16 : 3797-3804.

Abramova M.V., Zatulovskiy E.A., Svetlikova S.B., Kukushkin A.N. and Pospelov V.A. 2010. e2fl Gene is a new member of Wnt/beta-catenin/Tcf-regulated genes. Biochem. Biophys. Res. Commun. 391 : 142-146.

Aggarwal S. and Pittenger M.F. 2005. Human mesenchymal stem cells modulate allogeneic immune cell responses. Blood. 105 : 1815-1822.

Alexander К and Hinds P.W. 2001. Requirement for p27(KIPl) in retinoblastoma proteinmediated senescence. Mol. Cell Biol. 21 : 3616-3631.

Altiok S., Xu M. and Spiegelman B.M. 1997. PPARgamma induces cell cycle withdrawal: inhibition of E2F/DP DNA-binding activity via down-regulation of PP2A. Genes Dev. 11 : 1987-1998.

Andrews P.W. 2002. From teratocarcinomas to embryonic stem cells. Philos. Trans. R. Soc. Lond. В Biol. Sci. 357 : 405-417.

Anton R., Kestler H.A. and Kiihl M. 2007. Beta-catenin signaling contributes to sternness and regulates early differentiation in murine embryonic stem cells. FEBS Lett. 581 : 5247-5254.

Archbold H.C., Yang Y.X., Chen L. and Cadigan K.M. 2012. How do they do Wnt they do?: regulation of transcription by the Wnt/p-catenin pathway. Acta Physiol. (Oxf). 204 : 74-109.

Assoian R.A. and Zhu X. 1997. Cell anchorage and the cytoskeleton as partners in growth factor dependent cell cycle progression. Curr. Opin. Cell Biol. 9 : 93-98.

Attwooll C., Lazzerini E., Denchi E. and Helin K. 2004. The E2F family: specific functions and

overlapping interests. EMBO J. 23 : 470<M716. Avni D., Yang H., Martelli F., Hofmann F., ElShamy IV.M., Ganesan S., Scully R. and Livingston D.M. 2003. Active localization of the retinoblastoma protein in chromatin and its response to S phase DNA damage. Mol. Cell. 12 : 735-746. Badylak S.F., Weiss D.J., Caplan A. and Macchiarini P. 2012. Engineered whole organs and

complex tissues. Lancet. 379 : 943-952. BaekS.H., Kioussi C., Briata P., Wang D., Nguyen H.D., Ohgi K.A., Glass C.K., Wynshaw-Boris

A., Rose D.W. and Rosenfeld M.G. 2003. Regulated subset of G1 growth-control genes in response to derepression by the Wnt pathway. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 100 : 3245-3250.

Baksh D. and Tuan R.S. 2007. Canonical and non-canonical Wnts differentially affect the development potential of primary isolate of human bone marrow mesenchymal stem cells. J. Cell Physiol. 212:817-826. Barbie D.A., Kudlow B.A., Frock R., Zhao J., Johnson B.R., Dyson N., Harlow E. and Kennedy

B.K. 2004. Nuclear reorganization of mammalian DNA synthesis prior to cell cycle exit. Mol. Cell Biol. 24 : 595-607.

Barker N., Hurlstone A., Musisi H., Miles A., Bienz M. and Clevers H. 2001. The chromatin remodelling factor Brg-1 interacts with beta-catenin to promote target gene activation. EMBO J. 20 :4935—4943.

Barker N., van Es J.H., Kuipers J., Kujala P., van den Born M., Cozijnsen M., Haegebarth A., Korving J., Begthel H., Peters P.J. and Clevers H. 2007. Identification of stem cells in small intestine and colon by marker gene Lgr5. Nature. 449 : 1003-1007. Batten P., Sarathchandra P., Antoniw J. IV, Tay S.S., Lowdell M. W., Taylor P.M. and Yacoub M.H. 2006. Human mesenchymal stem cells induce T cell anergy and downregulate T cell allo-responses via the TH2 pathway: relevance to tissue engineering human heart valves. Tissue Eng. 12 : 2263-2273. Bauer A., Chauvet S., Huber O., Usseglio F., Rothbdcher U., Aragnol D., Kemler R. and Pradel J. 2000. Pontin52 and reptin52 function as antagonistic regulators of beta-catenin signalling activity. EMBO J. 19 : 6121-6130. Beckett T., LoiR., PrenovitzR., Poynter M„ GonczK.K., Suratt B.T. and Weiss D.J. 2005. Acute lung injury with endotoxin or N02 does not enhance development of airway epithelium from bone marrow. Mol. Ther. 12 :680-686. Behrens J., von Kries J.P., Kiihl M., Bruhn L., Wedlich D., Grosschedl R. and Birchmeier W. 1996. Functional interaction of beta-catenin with the transcription factor LEF-1. Nature. 382 : 638-642.

Benevolenskaya E.V., Murray H.L., Br ant on P., Young R.A. and Kaelin W.G.Jr. 2005. Binding

of pRB to the PHD protein Rbp2 promotes cellular differentiation. Mol. Cell. 18 : 623-635. Bernardi H., Gay S., Fedon Y., Vermis B., Bonnieu A. and Bacou F. 2011. Wnt4 activates the canonical fi-catenin pathway and regulates negatively myostatin : functional implication in myogenesis. Am. J. Physiol. Cell Physiol. 300: CI 122-1138. Bianco P., Robey P.G. and Simmons P.J. 2008. Mesenchymal stem cells: revisiting history,

concepts, and assays. Cell Stem Cell. 2:313-319. Bignon Y.J., Chen Y., Chang C.Y., Riley D.J., Windle J.J., Mellon P.L. and Lee W.H. 1993.

Expression of a retinoblastoma transgene results in dwarf mice. Genes Dev. 7 : 1654—1662 Binne U.K., Classon M.K., Dick F.A., Wei W., Rape M., Kaelin W.G.Jr., Nciar A.M. and Dyson N.J. 2007. Retinoblastoma protein and anaphase-promoting complex physically interact and functionally cooperate during cell-cycle exit. Nat. Cell Biol. 9 : 225-932. Bookstein R. and Lee W.H. 1991. Molecular genetics of the retinoblastoma suppressor gene. Crit. Rev. Oncog. 2:211-227.

Bowers R.R. and Lane M.D. 2007. A role for bone morphogenetic protein-4 in adipocyte development. Cell Cycle. 6 : 385-389.

Bowers R.R. and Lane M.D. 2008. Wnt signaling and adipocyte lineage commitment. Cell Cycle. 7: 1191-1196.

Boyer L.A., Lee T.I., Cole M.F., Johnstone S.E., Levine S.S., ZnckerJ.P., Guenther M.G., Kumar R.M., Murray H.L., Jenner R.G., Gifford D.K., Melton D.A., Jaenisch R. and Young R.A. 2005. Core transcriptional regulatory circuitry in human embryonic stem cells. Cell. 122 : 947-956.

Braun T., Bober E., Buschhausen-Denker G., Kohtz S., Grzeschik K.H. and Arnold H.H. 1989. Differential expression of myogenic determination genes in muscle cells: possible autoactivation by the Myf gene products. EMBO J. 8 : 3617-3625.

Brehm A., Miska E.A., McCance D.J., Reid J.L., Bannister A.J. and Kouzarides T. 1998. Retinoblastoma protein recruits histone deacetylase to repress transcription. Nature. 391 : 597-601.

Brembeck F.H., Schwarz-Romond T., Bakkers J., Wilhelm S., Hammerschmidt M. and Birchmeier W. 2004. Essential role of BCL9-2 in the switch between beta-catenin's adhesive and transcriptional functions. Genes Dev. 18 : 2225-2230.

Brown V.D., Phillips R.A. and Gallic B.L. 1999. Cumulative effect of phosphorylation of pRB on regulation of E2F activity. Mol. Cell Biol. 19 : 3246-3256.

Brummelkamp T.R., Bernards R. and Agami R. 2002. A system for stable expression of short interfering RNAs in mammalian cells. Science. 296 : 550-553.

Buchkovich K., Duffy L.A. and Harlow E. 1989. The retinoblastoma protein is phosphorylated during specific phases of the cell cycle. Cell. 58 : 1097-1105.

Buckpitt A., Boland B., Isbell M., Morin D., Shultz M„ Baldwin R., Chan K., Karlsson A., Lin C., Taff A., West J., Fanucchi M., Van Winkle L. and Plopper C. 2002. Naphthalene-induced respiratory tract toxicity: metabolic mechanisms of toxicity. Drug. Metab. Rev. 34 : 791-820.

BuehrM., MeekS., Blair K., Yang J., Ure J., Silva J., McLay R., Hall J., Ying Q.L. and Smith A. 2008. Capture of authentic embryonic stem cells from rat blastocysts. Cell. 135 : 1287-1298.

Burdon T., Smith A. and Savatier P. 2002. Signalling, cell cycle and pluripotency in embryonic stem cells. Trends Cell Biol. 12 : 432-438.

Burkhart D.L. and Sage J. 2008. Cellular mechanism of tumour suppression by retinoblastoma gene. Nature reviews cancer. 8 : 671-682.

Calbo J., Parreno M., Sotillo E., Yong T., Mazo A., Garriga J. and Grana X. 2002. G1 Cyclin/cyclin-dependent kinase coordinated phosphorylation of endogenous pocket proteins differentially regulates their interactions with E2F4 and E2F1 and gene expression. J. Biol. Chem. 277 : 50263-50274.

Calo E., Quintero-Estades J.A., Danielian P.S., Nedelcu S., Berman S.D. and Lees J.A. 2010. Rb regulates fate choice and lineage commitment in vivo. Nature. 26 : 1110-1114.

CampisiJ. 2003. Cancer and ageing: rival demons? Nat. Rev. Cancer. 3 : 339-349.

Campisi J. and d'Adda di Fagagna F. 2007. Cellular senescence : when bad things happen to good cells. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 8 : 729-740.

Cano A., Pérez-Moreno M.A., Rodrigo I., Locascio A., Blanco M.J., del Barrio M.G., Portillo F. and Nieto M.A. 2000. The transcription factor snail controls epithelial-mesenchymal transitions by repressing E-cadherin expression. Nat. Cell Biol. 2 : 76-83.

Caplan A.I. and Dennis J.E. 2006. Mesenchymal stem cells as trophic mediators. J. Cell. Biochem. 98 : 1076-1084.

Cawthorn W.P., Bree A. J., Yao Y., Du B., Hemati N., Martinez-Santibañez G. and MacDougald O.A. 2012. Wnt6, WntlOa and WntlOb inhibit adipogenesis and stimulate osteoblastogenesis through a p-catenin-dependent mechanism. Bone 50 : 477-489.

Chart H.M., Krstic-Demonacos M., Smith L., Demonacos C. and La Thangue N.B. 2001. Acetylation control of the retinoblastoma tumour-suppressor protein. Nat. Cell Biol. 3 : 667674.

Chan B.N., Borges H.L., Chen T.T., Masseiii A., Hunton I.C. and Wang J.Y. 2002. Signal-dependent protection from apoptosis in mice expressing caspase-resistant Rb. Nat. Cell Biol. 4 : 757-765.

Chati B.N., Pan C.W. and Wang J.Y. 2006. Separation of anti-proliferation and anti-apoptotic functions of retinoblastoma protein through targeted mutations of its A/B domain. PLoS One. 1 : e82.

Chen P.L., Riley D.J., Chen Y. and Lee W.H. 1996a. Retinoblastoma protein positively regulates terminal adipocyte differentiation through direct interaction with C/EBPs. Genes Dev. 10 : 2794-2804.

Chen P.L., Riley D.J., Chen-Kiang S. and Lee W.H. 1996b. Retinoblastoma protein directly interacts with and activates the transcription factor NF-IL6. Proc. Natl. Acad. Sei. USA. 93 : 465-469.

Chen P.L., Scully P., Shew J.Y., Wang J.Y. and Lee W.H. 1989. Phosphorylation of the retinoblastoma gene product is modulated during the cell cycle and cellular differentiation. Cell. 58: 1193-1198.

Chevalier S., Couturier A., Chartrain I., Guellec R.Le, Beckhelling C., Guellec K.Le, Philippe M. and Ford C.C. 1996. Xenopus cyclin E, a nuclear phosphoprotein, accumulates when oocytes gain the ability to initiate DNA replication. J. Cell Sei. 109 : 1173-1184.

Chinnam M. and Goodrich D.W. 2011. RBI, development, and cancer. Curr. Top. Dev. Biol. 94 : 129-169.

Cho H.H., Kim Y.J., Kim S.J., Kim J.H., Bae Y.C., Ba B. and Jung J.S. 2006. Endogenous Wnt signaling promotes proliferation and suppresses osteogenic differentiation in human adipose derived stromal cells. Tissue Eng. 12 : 111-121.

Choi H.J., HuberA.H. and Weis W.I. 2006. Thermodynamics of beta-catenin-ligand interactions: the roles of the N- and C-terminal tails in modulating binding affinity. J. Biol. Chem. 281 : 1027-1038.

Chopp M., Li Y. and Zhang Z.G. 2009. Mechanisms underlying improved recovery of neurological function after stroke in the rodent after treatment with neurorestorative cell-based therapies. Stroke. 40(3 Suppl) : SI43-145.

Choy L., Skillington J. and Derynck R. 2000. Roles of autocrine TGF-beta receptor and Smad signaling in adipocyte differentiation. J. Cell. Biol. 149 : 667-682.

Christodoulides C., Landes M., Cawthorn W.P., Schhmer S., Soos M., O'Rahilly S., Sethi J.K. and Vidal-Puig A. 2006. The Wnt antagonist Dickkopf-1 and its receptors are coordinately regulated during early human adipogenesis. J. Cell Sei. 119: 2613-2620.

Christoph F., Kempkensteffen C., Weikert S., Koller mann J., Krause H., Miller K., Schostak M. and Schräder M. 2006. Methylation of tumour suppressor genes APAF-1 and DAPK-1 and in vitro effects of demethylating agents in bladder and kidney cancer. Br. J. Cancer. 95 : 1701— 1707.

Christy R.J., Kaestner K.H., Geiman D.E. and Lane M.D. 1991. CCAAT/enhancer binding protein gene promoter: binding of nuclear factors during differentiation of 3T3-L1 prcadipocytes. Proc. Natl. Acad. Sei. USA. 88 : 2593-2597.

Classon M. and Dyson N. 2001. pl07 and pl30: versatile proteins with interesting pockets. Exp. Cell Res. 264 : 135-147.

Clevers H. andNusse R. 2012. Wnt/ß-catenin signaling and disease. Cell. 149 : 1192-1205.

ClinicalTrials.gov (www. ClinicaITrials.gov).

Clouthier D.E., Comerford S.A. and Hammer R.E. 1997. Hepatic fibrosis, glomerulosclerosis, and a lipodystrophy-like syndrome in PEPCK-TGF-betal transgenic mice. J. Clin. Invest. 100 :2697-2713.

CobrinikD. 2005. Pocket proteins and cell cycle control. Oncogene 24 : 2796-2809.

Cole M.F., Johnstone S.E., Newman J.J., Kagey M.H. and Young R.A. 2008. Tcf3 is an integral component of the core regulatory circuitry of embryonic stem cells. Genes Dev. 22 : 746-755.

Constantinides P.G., Jones P.A. and Gevers IV. 1977. Functional striated muscle cells from non-myoblast precursors following 5-azacytidine treatment. Nature. 267 : 364-366.

Corcione A., Benvenuto F., Ferretti E., Giunti D., Cappiello V, Cazzanti F., Risso M., Gualandi F., Mancardi G.L., Pistoia V. and Uccelli A. 2006. Human mesenchymal stem cells modulate B-cell functions. Blood. 107 : 367-372.

Covas D.T., Panepucci R.A., Fontes A.M., Silva W.A.Jr., Orellana M.D., Freitas M.C., Neder L., Santos A.R., Peres L.C., Jamur M.C. and Zago M.A. 2008. Multipotent mesenchymal stromal cells obtained from diverse human tissues share functional properties and gene-expression profile with CD146+ perivascular cells and fibroblasts.Exp Hematol. 36 : 642-654.

Cowell J.K. 1984. A photographic representation of the variability in the G-banded structure of the chromosomes in the mouse karyotype. A guide to the identification of the individual chromosomes. Chromosoma. 89 : 294-320

Dajani R., Fraser E„ Roe S.M., Yeo M., Good V.M., Thompson V., Dale T.C. and Pearl L.H. 2003. Structural basis for recruitment of glycogen synthase kinase 3beta to the axin-APC scaffold complex. EMBO J. 22 : 494-501.

Dali-Youcef N.. Mataki C., Coste A., Messaddeq N.. Giroud S., Blanc S., Koehl C., Champy M.F., Chambon P., FajasL., Metzger D., Schoonjans K. and Auwerx J. 2007. Adipose tissue-specific inactivation of the retinoblastoma protein protects against diabesity because of increased energy expenditure. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 104 : 10703-10708.

Dannenberg J.H., van Rossuin A., Schuijff L. and te Riele H. 2000. Ablation of the retinoblastoma gene family deregulates G(l) control causing immortalization and increased cell turnover under growth-restricting conditions. Genes Dev. 14 : 3051-3064.

Davidson G., Wu W., Shen J., Bilic J., Fenger U., Stannek P., Glinka A. and Niehrs C. 2005. Casein kinase 1 gamma couples Wnt receptor activation to cytoplasmic signal transduction. Nature. 438 : 867-872.

Davis R.L., Weintraub H. and Lassar A.B. 1987. Expression of a single transfected cDNA converts fibroblasts to myoblasts. Cell. 51 : 987-1000.

De Carvalho D.D., You J.S. and Jones PA. 2010. DNA methylation and cellular reprogramming. Trends Cell Biol. 20 : 609-617.

De Coppi P., Callegari A., Chiavegato A., Gasparotto L., Piccoli M., Taiani J., Pozzobon M., Boldrin L., Okabe M., Cozzi E., Atala A., Gamba P. and Sartore S. 2007. Amniotic fluid and bone marrow derived mesenchymal stem cells can be converted to smooth muscle cells in the cryo-injured rat bladder and prevent compensatory hypertrophy of surviving smooth muscle cells. J. Urol. 177 : 369-376.

De la Roche M. and Bienz M. 2007. Wingless-independent association of Pygopus with dTCF target genes. Curr. Biol. 17 : 556-561.

Di Leonardo A., Linke S.P., Clarkin K. and Wahl G.M. 1994. DNA damage triggers a prolonged p53-dependent G1 arrest and long-term induction ofCipl in normal human fibroblasts. Genes Dev. 8:2540-2551.

Dick F.A. 2007. Structure-function analysis of the retinoblastoma tumor suppressor protein — is the whole a sum of its parts? Cell Div. 2 : 26-41.

Dick F.A. and Dyson N. 2003. pRB contains an E2F1-specific binding domain that allows E2F1-induced apoptosis to be regulated separately from other E2F activities. Mol. Cell. 12 : 639649.

Dimaras H., Khetan V., Halliday W., Orlic M., Prigoda N.L., Piovesan B., Marrano P., Corson T.W., Eagle R.C.Jr., Squire J. A. and Gallic B.L. 2008. Loss of RBI induces non-proliferative retinoma: increasing genomic instability correlates with progression to retinoblastoma. Hum. Mol. Genet. 17: 1363-1372.

Dmitrieva R.I., Minullina I.R., Bilibina A. A., Tarasova O.V., Anisimov S. V. and Zaritskey A.Y. 2012. Bone marrow- and subcutaneous adipose tissue-derived mesenchymal stem cells: differences and similarities. Cell Cycle. 11 : 377-383.

Dodson M. V., Hausman G.J., Guan L., Du M., Rasmussen T.P., Potilos S.P., Mir P., Bergen W.G., Fernyhough M.E., McFarland D.C., Rhoads R.P., Soret B., Reecy J.M., Velleman S.G. and Jiang Z. 2010. Skeletal muscle stem cells from animals I. Basic cell biology. Int. J. Biol. Sci. 6:465-474.

Dominici M., Le Blanc K., Mueller I., Slaper-Cortenbach I., Marini F., Krause D., Deans R., Keating A., Prockop D.J. and Horwitz E. 2006. Minimal criteria for defining multipotent mesenchymal stromal cells. The International Society for Cellular Therapy position statement. Cytotherapy. 8 :315-317.

Doorbar J. 2006. Molecular biology of human papillomavirus infection and cervical cancer. Clin. Sci (Lond). 110: 525-541.

Drees F., Pokutta S., Yamada S., Nelson W.J. and Weis W.I. 2005. Alpha-catenin is a molecular switch that binds E-cadherin-beta-catenin and regulates actin-filament assembly. Cell. 123 : 903-915.

Dunaief J.L., Strober B.E., Guha S., Khavari P.A., Alin K., Luban J., Begemann M., Crabtree G.R. and Goff S.P. 1994. The retinoblastoma protein and BRG1 form a complex and cooperate to induce cell cycle arrest. Cell. 79 : 119-130.

Dynlacht B.D., Moberg K., Lees J.A., Harlow E. and Zhu L. 1997. Specific regulation of E2F family members by cyclin-dependent kinases. Mol. Cell Biol. 17 : 3867-75.

Dyson N. 1998. The regulation of E2F by pRb-family proteins. Genes Dev. 12 : 2245-2262.

Edmondson D.G. and Olson E.N. 1989. A gene with homology to the myc similarity region of MyoDl is expressed during myogenesis and is sufficient to activate the muscle differentiation program. Genes Dev. 3 : 628-640.

English K. and Mahon B.P. 2011. Allogeneic mesenchymal stem cells: agents of immune modulation. J. Cell Biochem. 112 : 1963-1968.

English K., Ryan J.M., Tobin L., Murphy M.J., Barry F.P. and Mahon B.P. 2009. Cell contact, prostaglandin E(2) and transforming growth factor beta 1 play non-redundant roles in human mesenchymal stem cell induction of CD4+CD25(High) forkhead box P3+ regulatory T cells. Clin. Exp. Immunol. 156 : 149-160.

Etheridge S.L., Spencer G.J., Heath D.J. and Genever P.G. 2004. Expression profiling and functional analysis of Wnt signaling mechanisms in mesenchymal stem cells. Stem Cells. 22 : 849-860.

Evans M.J. and Kaufman M.H. 1981. Establishment in culture of pluripotential cells from mouse embryos. Nature. 292 : 154-156.

Fang D., Hawke D., Zheng Y., Xia Y., Meisenhelder J., Nika H., Mills G.B., Kobayashi R., Hunter T. and Lu Z. 2007. Phosphorylation of beta-catenin by AKT promotes beta-catenin transcriptional activity. J. Biol. Chem. 282 : 11221-11229.

Ferreira R., Naguibneva I., Pritchard L.L., Ait-Si-Ali S. and Harel-Bellan A. 2001. The Rb/chromatin connection and epigenetic control: opinion. Oncogene. 20 : 3128-3133.

Foijer F., Wolthuis R.M., Doodeman V., Medema R.H. and te Riele H. 2005. Mitogen requirement for cell cycle progression in the absence of pocket protein activity. Cancer Cell. 8 : 455-466.

Fouillard L., Bensidhoum M., BoriesD., Bonte H., Lopez M., Moseley A.M., Smith A., Lesage S., Beaujean F., Thierry D., Gourmelon P., Najman A. and Gorin N.C. 2003. Engraftment of

allogeneic mesenchymal stem cells in the bone marrow of a patient with severe idiopathic aplastic anemia improves stroma. Leukemia. 17 : 474—476.

François M., Romieu-Monrez R., Stock-Martineau S., Boivin M.N., Bramson J.L. and Galipeau J. 2009. Mesenchymal stromal cells cross-present soluble exogenous antigens as part of their antigen-presenting cell properties. Blood. 114 : 2632-2638.

Friedenstein A J. 1976. Precursor cells of mechanocytes. Int. Rev. Cytol. 47 : 327-359.

Friedenstein A.J., Gorskaja J.F. and Kulagina NN. 1976. Fibroblast precursors in normal and irradiated mouse hematopoietic organs. Exp Hematol. 4 : 267-274.

Friend S.H., Bernards R., Rogelj S., Weinberg R.A., Rapaport J.M., Albert D.M. and Dryja T.P. 1986. A human DNA segment with properties of the gene that predisposes to retinoblastoma and osteosarcoma. Nature. 323 : 643-646.

Frolov M.V and Dyson N.J. 2004. Molecular mechanisms of E2F-dependent activation and pRB-mediated repression. J. Cell Sci. 117 : 2173-2181.

Frolov M. V., Stevanx O., Moon N.S., Dimova D., Kwon E.J., Morris E.J. and Dyson N.J. 2003. G1 cyclin-dependent kinases are insufficient to reverse dE2F2-mediated repression. Genes Dev. 17 :723-728.

Fukuda K. 2005. Current status of myocardial regeneration and cell transplantation. Future Cardiol. 1 : 167-175.

Furstenthal F., Kaiser B.K., Swanson C. and Jackson P.K. 2001. Cyclin E uses Cdc6 as a chromatin-associated receptor required for DNA replication. J Cell Biol. 152 : 1267-1278.

Gaebel R., Fnrlani D., Sorg H., Polchow B., Frank J., Bieback K., Wang W., Klopsch C., Ong L.L., Li W., Ma N. and Steinhoff G. 2011. Cell origin of human mesenchymal stem cells determines a different healing performance in cardiac regeneration. PLoS One. 6 : el5652.

Gao Z.H., Seeling J.M., Hill V., Yochum A. and Virshup D.M. 2002. Casein kinase I phosphorylates and destabilizes the beta-catenin degradation complex. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 99 : 1182-1187.

Georlette D., Aim S., MacAlpine D.M., Cheung E., Lewis P.W., Beall E.L., Bell S.P., Speed T., Manak J.R. and Botchan M.R. 2007. Genomic profiling and expression studies reveal both positive and negative activities for the Drosophila Myb MuvB/dREAM complex in proliferating cells. Genes Dev. 21 : 2880-2896.

Goodrich D. W. 2006. The retinoblastoma tumor-suppressor gene, the exception that proves the rule. Oncogene. 25 : 5233-5243.

Gottardi C.J. and Gumbiner B.M. 2004. Distinct molecular forms of beta-catenin are targeted to adhesive or transcriptional complexes. J. Cell Biol. 167 : 339-349.

GranaX., Garriga J. and Mayol X. 1998. Role of the retinoblastoma protein family, pRb, pi 07 and pl30 in the negative control of cell growth. Oncogene. 17 : 3365-3383.

Green H. and Kehinde O. 1975. An established preadipose cell line and its differentiation in culture. II. Factors affecting the adipose conversion. Cell. 5 : 19-27.

Green H. and Meuth M. 1974. An established pre-adipose cell line and its differentiation in culture. Cell. 3 : 127-133.

Greenburg G. and Hay E.D. 1988. Cytoskeleton and thyroglobulin expression change during transformation of thyroid epithelium to mesenchyme-like cells. Development. 102 : 605-622.

Gregorieff A., Pinto D., Begthel H., Deslrée 0., Kielman M. and Clevers H. 2005. Expression pattern of Wnt signaling components in the adult intestine. Gastroenterology. 129 : 626-638.

Gregory C.A., Singh H„ Perry A.S. and Prockop D.J. 2003. The Wnt signaling inhibitor dickkopf-1 is required for reentry into the cell cycle of human adult stem cells from bone marrow. J. Biol. Chem. 278 : 28067-28078.

Gu W., Schneider J. W, Condorelli G., Kaushal S., Mahdavi V. and Nadal-Ginard B. 1993. Interaction of myogenic factors and the retinoblastoma protein mediates muscle cell commitment and differentiation. Cell. 72 : 309-324.

Gi'mdüz V., Kong E., Bryan C.D. and Hinds P.W. 2012. Loss of the retinoblastoma tumor suppressor protein in murine calvaría facilitates immortalization of osteoblast-adipocyte bipotent progenitor cells characterized by low expression of N-cadherin. Mol. Cell Biol. 32 : 2561-2569.

Gunn W.G., Conley A., Deininger L., Olson S.D., Prockop D.J. and Gregory C.A. 2006. A crosstalk between myeloma cells and marrow stromal cells stimulates production of DKK1 and interleukin-6: a potential role in the development of lytic bone disease and tumor progression in multiple myeloma. Stem Cells. 24 : 986-991.

Guo J., Chu M., Abbeyquaye T. and Chen C.Y. 2005. Persistent nicotine treatment potentiates amplification of the dihydrofolate reductase gene in rat lung epithelial cells as a consequence of Ras activation. J. Biol. Chem. 280 : 30422-30431.

Gtto K., Wang J., Andrés V., Smith R.C. and Walsh K. 1995. MyoD-induced expression of p21 inhibits cyclin-dependent kinase activity upon myocyte terminal differentiation. Mol. Cell Biol. 15 : 3823-3829.

Gupta N., SuX., Popov B., Lee J.W., Serikov V. and Matt hay M.A. 2007. Intapulmonary delivery of bone marrow-derived mesenchymal stem cells improves survival and attenuates endotoxin-induced acute lung injury in mice. The Journal of Immunology. 179 : 1855-1863.

Gussoni E., Soneoka Y., Strickland C.D., Buzney E.A., Khan M.K., Flint A.F., Kunkel L.M. and Mulligan R.C. 1999. Dystrophin expression in the mdx mouse restored by stem cell transplantation. Nature. 401 : 390-394.

GwakJ., Cho M., Gong S.J., Won J., Kim D.E., Kim E.Y., Lee S.S., Kim M., Kim T.K., Shin J.G. and Oh S. 2006. Protein-kinase-C-mediated beta-catenin phosphorylation negatively regulates the Wnt/beta-catenin pathway. J. Cell Sci. 119:4702-4709.

Ha N.C., Tonozuka T., Stamos J.L., Choi H.J. and Weis W.I. 2004. Mechanism of phosphorylation-dependent binding of APC to beta-catenin and its role in beta-catenin degradation. Mol. Cell. 15 : 511-521.

Hajra K.M., Chen D.Y. and Fearon E.R. 2002. The SLUG zinc-finger protein represses E-cadherin in breast cancer. Cancer Res. 62 : 1613-1618.

Halevy O., Novitch B.G., Spicer D.B., Skapek S.X., Rhee J., Hannon G.J., Beach D. and Lassar A.B. 1995. Correlation of terminal cell cycle arrest of skeletal muscle with induction of p21 by MyoD. Science. 267 : 1018-1021.

Hallenborg P., Feddersen S., Madsen L. and Kristiansen K. 2009. The tumor suppressors pRB and p53 as regulators of adipocyte differentiation and function. Expert Opin. Ther. Targets. 13 :235-246.

Hamel P.A., Cohen B.L., Sorce L.M., Gallic B.L. and Phillips R.A. 1990. Hyperphosphorylation of the retinoblastoma gene product is determined by domains outside the simian virus 40 large-T-antigen-binding regions. Mol. Cell Biol. 10 : 6586-6595.

Hamel P.A., Gill R.M., Phillips R.A. and Gallic B.L. 1992. Regions controlling hyperphosphorylation and conformation of the retinoblastoma gene product are independent of domains required for transcriptional repression. Oncogene. 7 : 693-701.

Han X.H., Jin Y.R., Seto M. and Yoon J.K. 2011. A WNT/beta-catenin signaling activator, R-spondin, plays positive regulatory roles during skeletal myogenesis. J. Biol. Chem. 286 : 10649-10659.

HanahanD. and Weinberg R.A. 2000. The hallmarks of cancer. Cell. 100 : 57-70.

Hanna J.H., Saha K. and Jaenisch R. 2010. Pluripotency and cellular reprogramming: facts, hypotheses, unresolved issues. Cell. 143 : 508-525.

Hansen J.B., Jorgensen C., Petersen R.K., Hallenborg P., De Matteis R., Boye H.A., Petrovic N., Enerbcick S., Nedergaard J., Cinti S., te Riele H. and Kristiansen K. 2004. Retinoblastoma protein functions as a molecular switch determining white versus brown adipocyte differentiation. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 101 : 4112-4117.

Hansen J.B., Petersen R.K., Larson B.M., Bartkova J., Alsner J. and Kristiansen K. 1999. Activation of peroxisome proliferator-activated receptor gamma bypasses the function of the retinoblastoma protein in adipocyte differentiation. J. Biol. Chem. 274 : 2386-2393.

Hansen K„ Farkas T., Lukas J., Holm K., Ronnstrand L. and Bartek J. 2001. Phosphorylation-dependent and -independent functions of pi30 cooperate to evoke a sustained G1 block. The EMBO J. 20 : 422—432.

Harbour J. W. 2001. Molecular basis of low-penetrance retinoblastoma. Arch Ophthalmol. 119: 1699-1704.

Harbour J.W. and Dean D.C. 2000. The Rb/E2F pathway: expanding roles and emerging paradigms. Genes Dev. 14 : 2393-2409.

Harbour J.W., Luo R.X., Dei Santi A., Postigo A.A. and Dean D.C. 1999. Cdk phosphorylation triggers sequential intramolecular interactions that progressively block Rb functions as cells move through Gl. Cell. 98 : 859-869.

Harris D.M., Hazan-Haley I., Coombes K., Bueso-Ramos C., Liu J., Liu Z., Li P., Ravoori M., Abruzzo L., Han L., Singh S„ Sun M., Kundra V., Kurzrock R. and Estrov Z. 2011. Transformation of human mesenchymal cells and skin fibroblasts into hematopoietic cells. PLoS One. 6: e21250.

Hart M.J., de los Santos R., Albert I.N., Rubin/eld B. and Polakis P. 1998. Downregulation of beta-catenin by human Axin and its association with the APC tumor suppressor, beta-catenin and GSK3 beta. Curr. Biol. 8 : 573-581.

Hassler M„ Singh S., Yue W. W., Luczynski M., Lakbir R., Sanchez-Sanchez F., Bader T., Pearl L.H. and Mittnacht S. 2007. Crystal structure of the retinoblastoma protein N domain provides insight into tumor suppression, ligand interaction, and holoprotein architecture. Mol. Cell. 28 : 371-385.

Hateboer G., Kerkhoven R.M., Shvarts A., Bernards R. and Beijersbergen R.L. 1996. Degradation of E2F by the ubiquitin-proteasome pathway: regulation by retinoblastoma family proteins and adenovirus transforming proteins. Genes Dev. 10 : 2960-2970.

Hayward P., Brennan K., Sanders P., Balayo T., DasGupta R., Perrimon N. and Martinez Arias A. 2005. Notch modulates Wnt signalling by associating with Armadillo/beta-catenin and regulating its transcriptional activity. Development. 132 : 1819-1830.

Hecht A., Litterst C.M., Huber O. and Kemler R. 1999. Functional characterization of multiple transactivating elements in beta-catenin, some of which interact with the TATA-binding protein in vitro. J. Biol. Chem. 274 : 18017-18025.

Hecht A., Vleminckx K., Stemmler M.P., van Roy F. and Kemler R. 2000. The p300/CBP acctyltransferases function as transcriptional coactivators of beta-catenin in vertebrates. EMBO J. 19 : 1839-1850.

Helin K., Harlow E. and Fattaey A. 1993. Inhibition of E2F-1 transactivation by direct binding of the retinoblastoma protein. Mol. Cell Biol. 13 : 6501-6508.

Helin K., Lees J.A., Vidal M., Dyson N., Harlow E. and Fattaey A. 1992. A cDNA encoding a pRB-binding protein with properties of the transcription factor E2F. Cell. 70 : 337-350.

Heuberger J. and Birchmeier W. 2010. Interplay of cadherin-mediated cell adhesion and canonical Wnt signaling. Cold. Spring. Harb. Perspect. Biol. 2 : a002915.

Heyjlick L. 1965. The limited in vitro lifetime of human diploid cell strains. Exp. Cell Res. 37 : 614-636.

Hikasa H. and Sokol S.Y. 2011. Phosphorylation of TCF proteins by homeodomain-interacting protein kinase 2. J. Biol. Chem. 286 : 12093-12100.

Hikasa H., Ezan J., Itoh K., Li X., Klymkowsky M.W. and Sokol S.Y. 2010. Regulation of TCF3 by Wnt-dependent phosphorylation during vertebrate axis specification. Dev. Cell. 19 : 521532.

Hino S., Tanji C., Nakayama K.I. and Kikuchi A. 2005. Phosphorylation of beta-catenin by cyclic AMP-dependent protein kinase stabilizes beta-catenin through inhibition of its ubiquitination. Mol. Cell Biol. 25 : 9063-9072.

Honvitz E.M., Prockop D.J., Fitzpatrick L.A., Koo W. W„ Gordon P.L., Neel M., Snssman M., Orchard P., MarxJ.C., Pyeritz R.E. and Brenner M.K. 1999. Transplantability and therapeutic effects of bone marrow-derived mesenchymal cells in children with osteogenesis imperfecta. Nat. Med. 5 : 309-313.

Hosoyama T., Nishijo K., Prajapati S.I., Li G. and Keller C. 2011. Rbl gene inactivation expands satellite cell and postnatal myoblast pools. J. Biol. Chem. 286 : 19556-19564.

Hou S.T., XieX., Baggley A., ParkD.S., Chen G. and Walker T. 2002. Activation of the Rb/E2F1 pathway by the nonproliferative p38 MAPK during Fas (AP01/CD95)-mediated neuronal apoptosis. J. Biol. Chem. 277 : 48764-48770.

Hsu T.C., Billen D. and Levan A. 1961. Mammalian chromosomes in vitro. XV. Patterns of transformation. J. Natl. Cancer Inst. 27 : 515-541.

Hu Q.J., Dyson N. and Harlow E. 1990. The regions of the retinoblastoma protein needed for binding to adenovirus El A or SV40 large T antigen are common sites for mutations. EMBO J. 9:1147-1155.

Huang S., Wang N.P., Tseng B.Y., Lee W.H. and Lee E.H. 1990. Two distinct and frequently mutated regions of retinoblastoma protein are required for binding to SV40 T antigen. EMBO J. 9: 1815-1822.

Huber A.H. and Weis W.I. 2001. The structure of the beta-catenin/E-cadherin complex and the molecular basis of diverse ligand recognition by beta-catenin. Cell, 105 : 391-402.

Huber A.H., Nelson W.J. and Weis W.I. 1997. Three-dimensional structure of the armadillo repeat region of beta-catenin. Cell. 90 : 871-882.

Hughes C.M., Rozenblatt-Rosen O., Milne T.A., Copeland T.D., Levine S.S., Lee J.C., Hayes D.N., Shanmugam K.S., Bhattacharjee A., Biondi C.A., Kay G.F., Hayward N.K., Hess J.L. and Meyerson M. 2004. Menin associates with a trithorax family histone methyltransferase complex and with the hoxc8 locus. Mol. Cell. 13 : 587-597.

Hughes T.A. and Brady H.J. 2005. Cross-talk between pRb/E2F and Wnt/beta-catenin pathways: E2F1 induces axin2 leading to repression of Wnt signalling and to increased cell death. Exp Cell Res. 303 : 32-46.

Hung S.C., Pochampally R.R., Chen S.C., Hsu S.C. and Prockop D J. 2007. Angiogenic effects of human multipotent stromal cell conditioned medium activate the PI3K-Akt pathway in hypoxic endothelial cells to inhibit apoptosis, increase survival, and stimulate angiogenesis. Stem Cells. 25 :2363-23670.

Hurford R.K.Jr, CobrinikD., Lee M.H. and Dyson N. 1997. pRB and pl07/pl30 are required for the regulated expression of different sets of E2F responsive genes. Genes Dev. 11 : 14471463.

IavaroneA., GargP., Lasorella A., Hsu J. and Israel M. A. 1994. The helix-loop-helix protein Id-2 enhances cell proliferation and binds to the retinoblastoma protein. Genes Dev. 8 : 12701284.

Ieda M., Fu J.D., Delgado-Olguin P., Vedantham V., Hayashi Y., Bruneau B.G. and Srivastava D. 2010. Direct Rcprogramming of Fibroblasts into Functional Cardiomyocytes by Defined Factors. Cell. 142 : 375-386.

Iovino F„ Lentini L„ Amato A. and Di Leonardo A. 2006. RB acute loss induces centrosome amplification and aneuploidy in murine primary fibroblasts. Mol. Cancer. 5 : 38.

Iso Y., Spees J.L., Serrano C., Bakondi B., Pochampally R., Song Y.H., Sobel B.E., Delafontaine P. and Prockop D.J. 2007. Multipotent human stromal cells improve cardiac function after myocardial infarction in mice without long-term engraftment. Biochem. Biophys. Res. Commun. 354 :700-706.

Itahana K., Campisi J. and Dimri G.P. 2004. Mechanism of cellular senescence in human and mouse cells. Biogerontology. 5 : 1-10.

Jansen B.J., Gilissen C., Roelofs H., Schaap-Oziemlak A., Veltman J.A., Raymakers R.A., Jansen J.H., Kdgler G., Figdor C.G., Torensma R. and Adema G.J. 2010. Functional differences between mesenchymal stem cell populations are reflected by their transcriptome. Stem Cells Dev. 19 -.481-490.

Ji P., Jiang H., Rekhtman K, Bloom J., Ichetovkin M, Pagano M. and Zhu L. 2004. An Rb-Skp2-p27 pathway mediates acute cell cycle inhibition by Rb and is retained in a partial-penetrance Rb mutant. Mol. Cell. 16 : 47-58.

Joerger A.C. and Fersht A.R. 2007. Structure-function-rescue: the diverse nature of common p53 cancer mutants. Oncogene. 26 : 2226-2242.

Jope R.S., Yuskaitis C.J. and Beurel E. 2007. Glycogen synthase kinase-3 (GSK3): inflammation, diseases, and therapeutics. Neurochem Res. 32 : 577-595.

Jnng Y., Bauer G. and Nolta J.A. 2012. Concise review: Induced pluripotent stem cell-derived mesenchymal stem cells: progress toward safe clinical products. Stem Cells. 30 : 42^47.

Kaelin JV.G.Jr., EwenM.E. and Livingston D.M. 1990. Definition of the minimal simian virus 40 large T antigen- and adenovirus ElA-binding domain in the retinoblastoma gene product. Mol Cell Biol. 10:3761-3769.

Kang S., Bennett C.N., Gerin /., Rapp L.A., Hankenson K.D. and Macdougald O.A. 2007. Wnt signaling stimulates osteoblastogenesis of mesenchymal precursors by suppressing CCAAT/enhancer-binding protein alpha and peroxisome proliferator-activated receptor gamma. J. Biol. Chem. 282 : 14515-14524.

Kawano Y. and Kypta R. 2003. Secreted antagonists of the Wnt signaling pathway. J. Cell Science. 116: 2627-2634.

Kennedy B.K., Barbie D.A., Classon M., Dyson N. and Harlow E. 2000. Nuclear organization of DNA replication in primary mammalian cells. Genes Dev. 14 : 2855-2868.

Kestler H.A. and Kiihl M. 2008. From individual Wnt pathways towards a Wnt signalling network. Philos. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci. 363 : 1333-1347.

Kim K.A., Kakitani M., Zhao J., Oshima T., Tang T., Binnerts M., Liu Y., Boyle B„ Park E., Emtage P., Funk W.D. and Tomizuka K. 2005. Mitogenic influence of human R-spondinl on the intestinal epithelium. Science. 309 : 1256-1259.

Kim S.I., Park C.S., Lee M.S., Kwon M.S., Jho E.H. and Song W.K. 2004. Cyclin-dependent kinase 2 regulates the interaction of Axin with beta-catenin. Biochem Biophys Res Commun. 317 :478-483.

Kim T.Y. and Kaelin Jr.W.G. 2001. Differential control of transcription by DNA-bound cyclins. Mol. Biol. Cell. 12 : 2207-2217.

Kimelman D. and Xu W. 2006. beta-catenin destruction complex: insights and questions from a structural perspective. Oncogene. 25 : 7482-7491.

Kinnula V.L., Lehtonen S., Kaarteenaho-Wiik R., Lakari E., Paakko P., Kang S.W., Rhee S.G. and Soini Y. 2002. Cell specific expression of peroxiredoxins in human lung and pulmonary sarcoidosis. Thorax. 57 : 157-164.

Kishida S., Yamamoto H., Ikeda S., Kishida M., Sakamoto I., Koyama S. and Kikuchi A. 1998. Axin, a negative regulator of the wnt signaling pathway, directly interacts with adenomatous polyposis coli and regulates the stabilization of beta-catenin. J. Biol. Chem. 27 : 10823— 10826.

Kiyono T., Foster S.A., Koop J.I., McDougall J.K., Galloway D.A. and Klingelhutz A.J. 1998. Both Rb/pl6INK4a inactivation and telomerase activity are required to immortalize human epithelial cells. Nature. 396 : 84-88.

Kleeberger W, Versmold A., Rothhamel T., Glöckner S., Bredt M., Haverich A., Lehmann U. and Kreipe H. 2003. Increased chimerism of bronchial and alveolar epithelium in human lung allografts undergoing chronic injury. Am. J. Pathol. 162 : 1487-1494.

Klingelhutz A.J. and Roman A. 2012. Cellular transformation by human papillomaviruses: lessons learned by comparing high- and low-risk viruses. Virology. 424 : 77-98.

Knoblich J.A. 2008. Mechanisms of asymmetric stem cell division. Cell. 132 : 583-597.

Knudsen E.S. and WangJ.Y. 1997. Dual mechanisms for the inhibition of E2F binding to RB by cyclin-dependent kinase-mediated RB phosphorylation. Mol. Ceil Biol. 17 : 5771-5783.

Knudsen E.S. and Wang J.Y.J. 1996. Differential regulation of retinoblastoma protein function by specific Cdk phosphorylation sites. J. Biol. Chem. 271 : 8313-8320.

Knudsen E.S., Sexton C.R. and Mayhew C.N. 2006. Role of the retinoblastoma tumor suppressor in the maintenance of genome integrity. Curr. Mol. Med. 6 : 749-757.

Knudsen K.E., Booth D., Naderi S., Sever-Chroneos Z., Fribourg A.F., Hunton I.C., Feramisco JR., Wang J.Y. and Knudsen E.S. 2000. RB-dependent S-phase response to DNA damage. Mol. Cell Biol. 20 : 7751-7763.

Knudson A.G.Jr. 1971. Mutation and cancer: statistical study of retinoblastoma. Proc. Natl. Acad. Sei. USA 68 : 820-823.

Koq O.N., Gerson S.L., Cooper B.W., Dyhouse S.M., Haynesworth S.E., Caplan A.I. and Lazarus H.M. 2000. Rapid hematopoietic recovery after coinfusion of autologous-blood stem cells and culture-expanded marrow mesenchymal stem cells in advanced breast cancer patients receiving high-dose chemotherapy. J. Clin. Oncol. 18 : 307-316.

Kong L.J., Meloni A.R. and Nevins J.R. 2006. The Rb-related pi30 protein controls telomere lengthening through an interaction with a Rad50-interacting protein, RINT-1. Mol. Cell. 22 : 63-71.

Kopen G.C., Prockop D.J. and Phinney D.G. 1999. Marrow stromal cells migrate throughout forebrain and cerebellum, and they differentiate into astrocytes after injection into neonatal mouse brains. Proc. Natl. Acad. Sei. USA. 96 : 10711-10716.

Korenjak M., Taylor-Harding B., Binne U.K., Satterlee J.S., Stevaux O., Aasland R., White-Cooper H., Dyson N. and Brehm A. 2004. Native E2F/RBF complexes contain Myb-interacting proteins and repress transcription of developmentally controlled E2F target genes. Cell. 119: 181-193.

Korinek V., Barker N., Moerer P., van Donselaar E., Hüls G., Peters P. J., Clevers H. 1998. Depletion of epithelial stem-cell compartments in the small intestine of mice lacking Tcf-4. Nat Genet. 19 : 379-383.

Korinek V., Barker N., Morin P. J., van Wichen D., de Weger R., Kinzler K. W, Vogelstein B. and Clevers H. 1997. Constitutive transcriptional activation by a beta-catenin-Tcf complex in APC-/- colon carcinoma. Science. 275 : 784-787.

Korswagen H.C., Herman M.A. and Clevers H.C. 2000. Distinct beta-catenins mediate adhesion and signalling functions in C. elegans. Nature. 406 : 527-532.

Kouzarides T. 2007. Chromatin modifications and their function. Cell. 128 : 693-705.

Kozar K., Ciemerych M.A., Rebel V.l., Shigematsu H., Zagozdzon A., Sicinska E., Geng Y., Yu Q., Bhattacharya S., Bronson R.T., Akashi K. and Sicinski P. 2004. Mouse development and cell proliferation in the absence ofD-cyclins. Cell. 118 : 477-491.

Krause D.S., Theise N.D., Collector M.I., Henegariu O., Hwang S., Gardner R., Neutzel S. and Sharkis S.J. 2001. Multi-organ, multilineage engraftment by a single bone marrow-derived stem cell. Cell. 105 : 369-377.

Krause K., Jaquet K„ Schneider C., Haupt S., Lioznov M. V, Otte K.M. and Kuck K.H. 2009. Percutaneous intramyocardial stem cell injection in patients with acute myocardial infarction: first-in-man study. Heart. 95 : 1145-1152.

Krejci P., Aklian A., Kaucka M., Sevcikova E., Prochazkova J., Masek J.K., Mikolka P., Pospisilova T„ Spoustova T„ Weis M., Paznekas W.A., WolfJ.H., Gutkind J.S., Wilcox W.R., Kozubik A., Jabs E. W, Dryja V., Salazar L., Vesela I. and Balek L. 2012. Receptor tyrosine kinases activate canonical WNT/p-catenin signaling via MAP kinase/LRP6 pathway and direct p-catenin phosphorylation. PLoS One. 7 : e35826.

Krieghoff E., Behrens J. and Mayr B. 2006. Nucleo-cytoplasmic distribution of beta-catenin is regulated by retention. J. Cell Sci. 119: 1453-1463.

Kropotov A. V, Grndinkin P.S., Pleskach N.M., Gavrilov B.A., Tomilin N. V. and Zhivolovsky B. 2004. Downregulation of peroxiredoxin V stimulates formation of etoposide-induced doublestrand DNA breaks. FEBS Lett. 572 : 75-79.

Laudes M. 2011. Role of WNT signalling in the determination of human mesenchymal stem cells into preadipocytes. J. Mol. Endocrinol. 46 : R65-72.

Law S. and Chaudhuri S. 2013. Mesenchymal stem cell and regenerative medicine: regeneration versus immunomodulatory challenges. Am. J. Stem Cells. 2 : 22-38.

Lc Blanc K., Rasmasson I., Sundberg B., Gotherstrom C., Hassan M., Uzunel M. and Ringden O. 2004. Treatment of severe acute graft-versus-host disease with third party haploidentical mesenchymal stem cells. Lancet. 363 : 1439-1441.

Le Blanc K., TammikC., Rosendahl K., Zetterberg E. and Ringden O. 2003. HLA expression and immunologic properties of differentiated and undifferentiated mesenchymal stem cells. Exp Hematol. 31 : 890-896.

Leckband D. and Sivasankar S. 2000. Mechanism ofhomophiiic cadherin adhesion. Curr. Opin. Cell Biol. 12:587-592.

Ledl A., Schmidt D. and Midler S. 2005. Viral oncoproteins El A and E7 and cellular LxCxE proteins repress SUMO modification of the retinoblastoma tumor suppressor. Oncogene. 24 : 3810-3818.

Lee C„ Chang J.H., Lee H.S. and Cho Y. 2002. Structural basis for the recognition of the E2F transactivation domain by the retinoblastoma tumor suppressor. Genes Dev. 16 : 3199-3212.

Lee E., Salic A. and Kirschner M. W. 2001. Physiological regulation of [beta]-catenin stability by Tcf3 and CKlepsilon. J Cell Biol. 154 : 983-993.

Lee E.Y., Cam H, Ziebold U., Raymon J.B., Lees J.A. and Dynlacht B.D. 2002. E2F4 loss suppresses tumorigenesis in Rb mutant mice. Cancer Cell. 2 : 463^472.

Lee E.Y., Hu N.. Yuan S.S., Cox L.A., Bradley A., Lee W.H. and Herrup K. 1994. Dual roles of the retinoblastoma protein in cell cycle regulation and neuron differentiation. Genes Dev. 8 : 2008-2021.

LeeJ.O., RussoA.A. and Pavletich N.P. 1998. Structure of the retinoblastoma tumour-suppressor pocket domain bound to a peptide from HPV E7. Nature. 391 : 859-865.

Lee J.S., Thomas D.M., Gutierrez G., Carty S.A., Yanagawa S. and Hinds P.W. 2006. HES1 cooperates with pRb to activate RUNX2-dependent transcription. J Bone Miner Res. 21 : 921-933.

Lee J.W., Fang X., Gupta N., Serikov V. and Matthay M.A. 2009. Allogeneic human mesenchymal stem cells for treatment of E. coli endotoxin-induced acute lung injury in the ex vivo perfused human lung. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 106 : 16357-16362.

Lee R.H., Pidin A.A., Seo M.J., Kota D.J., Ylostalo J., Larson B.L., Semprun-Prieto L., Delafontaine P. andProckop D.J. 2009. Intravenous hMSCs improve myocardial infarction in mice because cells embolized in lung are activated to secrete the anti-inflammatory protein TSG-6. Cell Stem Cell. 5 : 54-63.

Lee R.H., Seo M.J., Reger R.L., Spees J.L., Pulin A.A., Olson S.D. and Prockop D.J. 2006. Multipotent stromal cells from human marrow home to and promote repair of pancreatic islets and renal glomeruli in diabetic NOD/scid mice. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 103 : 174381743.

Lee W.H., Shew J.Y., Hong F.D., Sery T.W., Donoso L. A., Young L.J., Bookstein R. and Lee E.Y. 1987. The retinoblastoma susceptibility gene encodes a nuclear phosphoprotein associated with DNA binding activity. Nature. 329 : 642-645.

Lees J.A., Buchkovich K.J., Marshak D.R., Anderson C.W. and Harlow E. 1991. The retinoblastoma protein is phosphorylated on multiple sites by human cdc2. EMBO J. 10 : 4279-4290.

LefortJ., Singer M., Leduc D., Renesto P., Nahori M.A., Huerre M., Creminon C., Chignard M. and Vargaftig B.B. 1998. Systemic administration of endotoxin induces bronchopulmonary hyperreactivity dissociated from TNF-formation and neutrophil sequestration into the murine lungs. J. Immunol. 161 : 474-480.

Leng X., Connell-Crowley L., Goodrich D. and Harper .JW. 1997. S-Phase entry upon ectopic expression of G1 cyclin-dependent kinases in the absence of retinoblastoma protein phosphorylation. Curr. Biol. 7 : 709-712.

Leng X., Connell-Crowley L., Goodrich D. and Harper J. W 1997. S-Phase entry upon ectopic expression of G1 cyclin-dependent kinases in the absence of retinoblastoma protein phosphorylation. Curr. Biol. 7 : 709-712.

Li L. and Clevers H. 2010. Coexistence of quiescent and active adult stem cells in mammals. Science. 327 : 542-545.

Li V.S., Ng S.S., Boersema P.J., Low T.Y., Karthaus IV.R., Gerlach J.P., Mohammed S., Heck A. J., Maurice M.M, Mahmoudi T. and Clevers H. 2012. Wnt signaling through inhibition of p-catenin degradation in an intact Axinl complex. Cell. 149 : 1245-1256.

Ling L., Nurcombe V. and Cool S.M. 2009. Wnt signaling controls the fate of mesenchymal stem cells. Gene. 433 : 1-7.

Litovchick L., Chestukhin A. and DeCaprio J.A. 2004. Glycogen synthase kinase 3 phosphorylates RBL2/pl30 during quiescence. Mol. Cell Biol. 24 : 8970-8980.

Litovchick L., Florens L.A., Swanson S.K., Washburn M.P. and DeCaprio J.A. 2011. DYRK1A protein kinase promotes quiescence and senescence through DREAM complex assembly. Genes Dev. 25 : 801-813.

Litovchick L., Sadasivam S., Florens L., Zhu X., Swanson S.K., Velmurugan S., Chen R., Washburn M.P., Liu X.S. and DeCaprio J.A. 2007. Evolutionarily conserved multisubunit. RBL2/pl30 and E2F4 protein complex represses human cell cycle-dependent genes in quiescence. Mol. Cell. 26 : 539-551.

Liu C., Li Y„ Semenov M., Han C„ Baeg G.H., Tan Y., Zhang Z., Lin X. and He X. 2002. Control of beta-catenin phosphorylation/degradation by a dual-kinase mechanism. Cell. 108 : 837847.

Liu J., Phillips B.T., Amaya M.F., Kimble J. andXu W. 2008. The C. elegans SYS-1 protein is a bona fide beta-catenin. Dev. Cell. 14 : 751-761.

Lohmann D.R. and Gallic B.L. Retinoblastoma. In : Pagon RA, Adam MP, Bird TD, Dolan CR, Fong CT, Stephens K, editors. GeneReviews™ [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2013. 2000 Jul 18 [updated 2013 Mar 28].

Loi R., Beckett T., Goncz K.K., Suratt B.T. and Weiss D.M. 2006. Limited restoration of cystic fibrosis lung epithelium in vivo with adult bone marrow-derived cells. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 173 :171-179.

Longworth M.S., Herr A., JiJ.Y. and Dyson N.J. 2008. RBF1 promotes chromatin condensation through a conserved interaction with the Condensin II protein dCAP-D3. Genes Dev. 22 : 1011-1024.

Lopez-Bigas N., Kisiel T.A., Dewaal D.C., Holmes K.B., Volkert T.L., Gupta S., Love J., Murray H.L., Young R.A. and Benevolenskaya E.V. 2008. Genome-wide analysis of the H3K4 histone demethylase RBP2 reveals a transcriptional program controlling differentiation. Mol. Cell. 31 :520-530.

Lorz C., García-Escudero R., Segrelles C., Garin M.I., Ariza J.M., Santos M., Ruiz S., Lara M.F., Martínez-Cruz A.B., Costa C., Buitrago-Pérez A., Saiz-Ladera C., Dueñas M. and Paramio J.M. 2010. A functional role of RB-dependent pathway in the control of quiescence in adult epidermal stem cells revealed by genomic profiling. Stem Cell Rev. 6 : 162-177.

Ludlow J.W., Glendening C.L., Livingston D.M. and DeCarprio J.A. 1993. Specific enzymatic dephosphorylation of the retinoblastoma protein. Mol Cell Biol. 13 : 367-372.

Ludlow J. W., ShonJ., Pipas J.M., Livingston D.M. and DeCaprio J.A. 1990. The retinoblastoma susceptibility gene product undergoes cell cycle-dependent dephosphorylation and binding to and release from SV40 large T. Cell. 60 : 387-396.

Lukas J., Sorensen C.S., Lukas C., Santoni-Rugiu E. and Bartek J. 1999. pl6INK4a, but not constitutively active pRb, can impose a sustained G1 arrest: molecular mechanisms and implications for oncogenesis. Oncogene. 18 : 3930-3935.

Ltto W., Peterson A., Garcia B.A., Coombs G., Kofahl B., Heinrich R., Shabanowitz J., Hunt D.F., Yost H.J. and Virshup D.M. 2007. Protein phosphatase 1 regulates assembly and function of the beta-catenin degradation complex. EMBO J. 26 : 1511-1521.

Lyashenko N., Winter M., Migliorini D., Biechele T., Moon R.T. and Hartmann C. 2011. Differential requirement for the dual functions of p-catenin in embryonic stem cell self-renewal and germ layer formation. Nat. Cell Biol. 13 : 753-761.

Ma T., Fukuda N.. Song Y., Matthay M.A. and Verkman A.S. 2000. Lung fluid transport in aquaporin-5 knockout mice. J. Clin. Invest. 105 : 93-100.

MacDougald O.A. and Lane M.D. 1995. Transcriptional regulation of gene expression during adipocyte differentiation. Annu Rev Biochem. 64 : 345-73.

Mahvi D„ BankH. and Harley R. 1977. Morphology of naphthaleneinduced bronchiolar lesion. Am. J. Pathol. 86 : 558-752.

Mancini M.A., Shan B., Nickerson J.A., Penman S. and Lee W.H. 1994. The retinoblastoma gene product is a cell cycle-dependent, nuclear matrix-associated protein. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 91 :418-422.

Mankani M.H., Kuznetsov S.A., Wolfe R.M., Marshall G.W. and Robey P.G. 2006. In vivo bone formation by human bone marrow stromal cells: reconstruction of the mouse calvarium and mandible. Stem Cells. 24 : 2140-2149.

MarxM., Lebuhotel C., Laugier D„ Chapelle A., Calothy G. andSaule S. 2010. Down regulation of pRb in cultures of avian neuroretina cells promotes proliferation of reactive Müller-like cells and emergence of retinal stem/progenitors. Exp. Eye Res. 90 : 791-801.

Massagué J. and Gomis R.R. 2006. The logic of TGFbeta signaling. FEBS Lett. 580 : 28112820.

Maxson S., Lopez E.A., Yoo D., Danilkovitch-Miagkova A. and Leroux M.A. 2012. Concise review: role of mesenchymal stem cells in wound repair. Stem Cells Transí. Med. 1 : 142-49.

Mayhew C.N., Bosco E.E., Fox S.R., Okaya T., Tarapore P., Schwemberger S.J., Babcock G.F., Lentsch A.B., Fukasawa K. and Knudsen E.S. 2005. Liver-specific pRB loss results in ectopic cell cycle entry and aberrant ploidy. Cancer Res. 65 : 4568^1577.

Mayol X., Garriga J. and Grana X. 1995. Cell cycle-dependent phosphorylation of the retinoblastoma related protein pi30. Oncogene. 11 : 801-808.

McCabe M.T., Davis J.N. and Day M.L. 2005. Regulation of DNA methyltransferase 1 by the pRb/E2F 1 pathway. Cancer Res. 65 : 3624-3632.

McConnell B., Starborg M., Brookes S. and Peters G. 1998. Inhibitors of cyclin-dependent kinases induce features of replicative senescence in early passage human diploid fibroblasts. Curr. Biol. 8: 351-354.

Medici D., Hay ED. and Olsen B.R. 2008. Snail and Slug promote epithelial-mesenchymal transition through beta-catenin-T-cell factor-4-dependent expression of transforming growth factor-beta3. Mol Biol Cell. 19 : 4875-4887.

Meirelles L. da S. and Nardi N.B. 2009. Methodology, biology and clinical applications of mesenchymal stem cells. Front Biosci (Landmark Ed). 14 : 4281—4298.

Meirelles L. da S., Chagastelles P.C., Nardi N.B. 2006. Mesenchymal stem cells reside in virtually all post-natal organs and tissues. J Cell Sci. 119(Pt 11) : 2204-2213.

Mezey E., KeyS., Vogelsang G., Szalayova L, Lange G.D. and Crain B. 2003. Transplanted bone marrow generates new neurons in human brains. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 100 : 1364— 1369.

Miccadei S., Provenzano C., Mojzisek M., Natali P.G. and Civitareale D. 2005. Retinoblastoma protein acts as Pax 8 transcriptional coactivator. Oncogene. 24 : 6993-7001.

Minra M., Miura Y, Padilla-Nash H.M., Molinolo A.A., Fn B., Patel V., Seo B.M., Sonoyama W, Zheng J.J., Baker C.C., Chen IV, Ried T. and Shi S. 2006. Accumulated chromosomal instability in murine bone marrow mesenchymal stem cells leads to malignant transformation. Stem Cells. 24 : 1095-1103.

Miyabayashi T., Teo J.L., Yamamoto M., McMillan M., Nguyen C. and Kahn M. 2007. Wnt/beta-catenin/CBP signaling maintains long-term murine embryonic stem cell pluripotency. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 104 : 5668-5673.

Miyake S., Sellers W.R., Safran M., Li X., Zhao IV, Grossman S.R., Gan J., DeCaprio J.A., Adams P.D. and Kaelin W.G.Jr. 2000. Cells degrade a novel inhibitor of differentiation with El A-like properties upon exiting the cell cycle. Mol. Cell Biol. 20 : 8889-8902.

Moberg K., Starz M.A. and Lees J.A. 1996. E2F-4 switches from pl30 to pl07 and pRb in response to cell cycle reentry. Mol. Cell Biol. 16 : 1436-1449.

Moll R., Divo M. andLangbein L. 2008. The human keratins: biology and pathology. Histochem. Cell Biol. 129 : 705-733.

Molofsky A.V., Pardal R. and Morrison S.J. 2004. Diverse mechanisms regulate stem cell self-renewal. Curr. Opin. Cell Biol. 16 : 700-707.

Morgan D.O. The cell cycle. Principles of control. New Science Press Ltd. London, 2007. 297 p. ISBN-13: 978-0-9539181-2-6.

Morin P.J., Sparks A.B., Korinek V., Barker N., Clevers H., Vogelstein B. and Kinzler K.W. 1997. Activation of beta-catenin-Tcf signaling in colon cancer by mutations in beta-catenin or APC. Science. 275 : 1787-1790.

Morris E.J. and Dyson N.J. 2001. Retinoblastoma protein partners. Adv Cancer Res. 82 : 1-54.

Morrison R.F. and Farmer S.R. 1999. Insights into the transcriptional control of adipocyte differentiation. J. Cell. Biochem. Suppl. 32-33 : 59-67.

Mosimann C., Hausmann G. and Basler K. 2006. Parafibromin/Hyrax activates Wnt/Wg target gene transcription by direct association with beta-catenin/Armadillo. Cell. 125 : 327-341.

Midler H., Moroni M.C., Vigo E., Petersen B.O., BartekJ. and Helin K. 1997. Induction of S-phase entry by E2F transcription factors depends on their nuclear localization. Mol. Cell Biol. 17 : 5508-5520.

Mulligan G. and Jacks T. 1998. The retinoblastoma gene family: cousins with overlapping interests. Trends Genet. 14 : 223-229.

Mulligan GJ., Wong J. and Jacks T. 1998. pi30 is dispensable in peripheral T lymphocytes: evidence for functional compensation by pi 07 and pRB. Mol. Cell Biol. 18 : 206-220.

Nair J.S., Ho A.L, Tse A.N., Coward J., Cheema H., Ambrosini G., Keen N. and Schwartz G.K. 2009. Aurora B kinase regulates the postmitotic endoreduplication checkpoint via phosphorylation of the retinoblastoma protein at serine 780. Mol. Biol. Cell. 20 : 2218-2228.

Narita M., Nunez S., Heard E., Narita M., Lin A.W., Hearn S.A., Spector D.L., Hannon G.J. and Lowe S.W. 2003. Rb-mediated heterochromatin formation and silencing of E2F target genes during cellular senescence. Cell. 113: 703-716.

Nelson W.J. and Nusse R. 2004. Convergence of Wnt, beta-catenin, and cadherin pathways. Science. 303 : 1483-1487.

Nguyen D.X., Baglia L.A., Huang S.M., Baker C.M. and McCance D.J. 2004. Acetylation regulates the differentiation-specific functions of the retinoblastoma protein. EMBO J. 23 : 1609-1618.

Nguyen H., Rendl M. and Fuchs E. 2006. Tcf3 governs stem cell features and represses cell fate determination in skin. Cell. 127 : 171-183.

Nielsen S.J., Schneider R., Bauer U.M., Bannister A. J., Morrison A., O'Carroll D., Fireslein R., Cleary M., Jenuwein T., Herrera R.E. and Kouzarides T. 2001. Rb targets histone H3 methylation and HP1 to promoters. Nature. 412 : 561-565.

Nikitin A.Y., Liu C.Y., Flesken-Nikitin A., Chen C.F., Chen P.L. and Lee W.H. 2002. Cell lineage-specific effects associated with multiple deficiencies of tumor susceptibility genes in Msh2(-/-) Rb(+/-) mice. Cancer Res. 62 : 5134-5138.

Nora C.C., Camassola M., Bellagamba B., Ikuta N.. Christoff A.P., Meirelles Lda S., Ayres R., Margis R. and Nardi N.B. 2012. Molecular analysis of the differentiation potential of murine mesenchymal stem cells from tissues of endodermal or mesodermal origin.Stem Cells Dev. 21 :1761-1768.

Novitch B.G., Mulligan G.J., Jacks T. and Lassar A.B. 1996. Skeletal muscle cells lacking the retinoblastoma protein display defects in muscle gene expression and accumulate in S and G2 phases of the cell cycle. J. Cell Biol. 135 : 441-456.

Novitch B.G., Spicer D.B., Kim P.S., Cheung W.L and, Lassar A/B. 1999. pRb is required for MEF2-dependent gene expression as well as cell-cycle arrest during skeletal muscle differentiation. Curr. Biol. 9 : 449^459.

Nusse R. and Varmus H. 2012. Three decades of Wnts: a personal perspective on how a scientific field developed. EMBO J. 31 :2670-2684.

Ohtaki H., Ylostalo J.H., Foraker J.E., Robinson A.P., Reger R.L., Shioda S. and Prockop D.J. 2008. Stem/progenitor cells from bone marrow decrease neuronal death in global ischemia by modulation of inflammatory/immune responses. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 105 : 1463814643.

Okabe M., Ikawa M., Kominami K., Nakanishi T. and Nishimune Y. 1997. 'Green mice' as a source of ubiquitous green cells. FEBS Lett. 407 : 313-319.

Olson E.N. and Klein W.H. 1994. bHLH factors in muscle development: dead lines and commitments, what to leave in and what to leave out. Genes Dev. 8:1-8.

OrfordK.W. andScadden D.T. 2008. Deconstructing stem cell self-renewal: genetic insights into cell-cycle regulation. Nat. Rev. Genet. 9 : 115-128.

Orlic D„ Kajstura J., Chimenti S., Jakoniuk L, Anderson S.M., Li B., Pickel J., McKay R. and Nadal-Ginard B. 2001. Bone marrow cells regenerate infarcted myocardium. Nature. 410 : 701-705.

Ortiz L.A., Gambelli F., McBride C., Gaupp D., Baddoo M., Kaminski N. and Phinney D.G. 2003. Mesenchymal stem cell engraftment in lung is enhanced in response to bleomycin exposure and ameliorates its fibrotic effects. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 100 : 8407-8411.

Oshima Y., Hanvood F.L., Coutts R.D., Kubo T. and Amiel D. 2009. Variation of mesenchymal cells in polylactic acid scaffold in an osteochondral repair model. Tissue Eng. Part C Methods. 15 :595-604.

Otterson G.A., Chen W, Coxon A.B., KhleifS.N. and Kaye F.J. 1997. Incomplete penetrance of familial retinoblastoma linked to germ-line mutations that result in partial loss of RB function. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 94 : 12036-12040.

Otto T.C. and Lane M.D. 2005. Adipose development: from stem cell to adipocyte. Crit. Rev. Biochem. Mol. Biol. 40 : 229-242.

Palsgaard J., Emanuelli B., Winnay J.N., Sumara G„ Karsenty G. and Kahn C.R. 2012. Crosstalk between insulin and Wnt signaling in preadipocytes: role of Wnt co-receptor low density lipoprotein receptor-related protein-5 (LRP5). J. Biol. Chem. 287 : 12016-12026.

PapkoffJ., Rubinfeld B., Schryver B. and Polakis P. 1996. Wnt-1 regulates free pools ofcatenins and stabilizes APC-catenin complexes. Mol. Cell Biol. 16 : 2128-21234.

Pardal R., Clarke M.F. and Morrison S.J. 2003. Applying the principles of stem-cell biology to cancer. Nat Rev Cancer. 3 : 895-902.

Park C.S., Lee M.S., Oh H.J., Choi K.Y., Yeo M.G., Chun J.S. and Song W.K. 2007. Modulation of beta-catenin by cyclin-dependent kinase 6 in Wnt-stimulated cells. Eur. J. Cell. Biol. 86 : 111-123.

Parkl.K., Morrison S.J. and Clarke M.F. 2004. Bmil, stem cells, and senescence regulation. J. Clin. Invest. 113 : 175-179.

Parrinello S., Samper E., Krtolica A., Goldstein J., Melov S. and Campisi J. 2003. Oxygen sensitivity severely limits the replicative lifespan of murine fibroblasts. Nat. Cell Biol. 5 : 741-747.

Paterson B. and Strohman R.C. 1972. Myosin synthesis in cultures of differentiating chicken embryo skeletal muscle. Dev Biol. 29 : 113-138.

Peister A., MelladJ.A., Larson B.L., Hall B.M., Gibson L.F. and Prockop D.J. 2004. Adult stem cells from bone marrow (MSCs) isolated from different strains of inbred mice vary in surface epitopes, rates of proliferation, and differentiation potential. Blood. 103 : 1662-1668.

Pereira R.F., Halford K.W., O'Hara M.D., Leeper D.B., Sokolov B.P., Pollard M.D., Bagasra O. and Prockop D.J. 1995. Cultured adherent cells from marrow can serve as long-lasting precursor cells for bone, cartilage, and lung in irradiated mice. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 92 :4857-4861.

Pereira R.F., O'Hara M.D., Laptev A.V., Halford K.W., Pollard M.D., Class R., Simon D., Livezey K. and Prockop D.J. 1998. Marrow stromal cells as a source of progenitor cells for nonhematopoietic tissues in transgenic mice with a phenotype of osteogenesis imperfecta. Proc Natl Acad Sci USA. 95 : 1142-1147.

Petrov N.. Zhidkova O., Serikov V., Zenin V. and Popov B. 2012. Induction of Wnt/p-catenin Signaling in Mouse Mesenchymal Stem Cells is Associated with Activation of the pI30, E2f4 and Formation of the pl30/Gsk3p/p-catenin Complex. Stem cells and Development., 21 : 589-597.

Phinney D.G. 2007. Biochemical heterogeneity of mesenchymal stem cell populations: clues to their therapeutic efficacy. Cell Cycle. 6 : 2884-2889.

Phinney D.G. 2012. Functional heterogeneity of mesenchymal stem cells: implications for cell therapy. J. Cell Biochem. 113: 2806-2812.

Phinney D.G., Kopen G., Isaacson R.L. and Prockop D.J. 1999. Plastic adherent stromal cells from the bone marrow of commonly used strains of inbred mice: variations in yield, growth, and differentiation. J. Cell Biochem. 72 : 570-585.

Pietersen A.M. and van Lohuizen M. 2008. Stem cell regulation by polycomb repressors: postponing commitment. Curr. Opin. Cell Biol. 20 : 201-207.

Pittenger M.F., Mackay A.M., BeckS.C., Jaiswal R.K., Douglas R., Mosca J.D., Moorman MA., Simonetti D.W., Craig S. and Marshak D.R. 1999. Multilineage potential of adult human mesenchymal stem cells. Science. 284 : 143-147.

Polakis P. 2000. Wnt signaling and cancer. Genes Dev. 14 : 1837-1851.

Popov B. and Popova I. 1993. Constitutive expression of the exogenous retinoblastoma gene mutated in T antigene binding domain promotes muscle commitment of C3H10T1/2 cells. Europ. J. Cell. Biol. Suppl. 38 : 61 :27.

Popov B., Chang L.-S. and Serikov V. 2005. Cell cycle-related transformation of the E2F4-pl30 repressor complex. Biochem. Biophys. Res. Commun. 336 : 762-769.

Popov B., Kulakova I., Osipova O., Popov N., Bondar T., Reshetnikova G. and Rosanov Y. 1999. Growth regulation and differentiation activity of the pocket mutant pRb may be linked with its

ability to bind the transcription factor E2F4. Proceedings of the 90th Annual AACR meeting, 734 :4844.

Popov B.V., Popova I.A., Osipova O.E., Frenkel Z.M. and Popov N.B. 1994. Two step's induction of muscle differentiation in established cell lines of multipotential mouse fibroblasts expressing the exogenous retinoblastoma gene product. Abstracts of the AACR special conference "Transcriptional control of cell growth and differentiation", A-l 8.

Popov B.V., Serikov V.B., Petrov N.S., Izusova T.V., Gupma N. and Matthay A. 2007. Lung Epithelial Cells A549 Induce Epithelial Differentiation in Mouse Mesenchymal BM Stem Cells by Paracrine Mechanism. Tissue Engineering. 13 : 2445-2450.

Prockop D.J. 1997. Marrow stromal cells as stem cells for nonhematopoietic tissues. Science. 276 :71-74.

Prockop D.J., Kota D.J., Bazhanov N. and Reger R.L. 2010. Evolving paradigms for repair of tissues by adult stem/progenitor cells (MSCs). J. Cell. Mol. Med. 14 : 2190-2199.

Provost E., Yamamoto Y., Lizardi I., Stern J., D'Aquila T.G., Gaynor R.B. and Rimm D.L. 2003. Functional correlates of mutations in beta-catenin exon 3 phosphorylation sites. J. Biol. Chem. 278 :31781-3179.

Qin X.Q., Chittenden T„ Livingston D.M. and Kaelin W.G.Jr. 1992. Identification of a growth suppression domain within the retinoblastoma gene product. Genes Dev. 6 : 953-964.

Quevedo H.C., Hatzistergos K.E., Oskouei B.N., Feigenbaum G.S., Rodriguez J.E., Valdes D., Pattany P.M., Zambrano J.P., Hu Q., McNiece I., Heldman A.W. and Hare J.M. 2009. Allogeneic mesenchymal stem cells restore cardiac function in chronic ischemic cardiomyopathy via trilineage differentiating capacity. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 106 : 14022-14027.

Rahimi N., Tremblay E., McAdam L., Roberts A. and Elliott B. 1998. Autocrine secretion of TGF-beta 1 and TGF-beta 2 by pre-adipocytes and adipocytes: a potent negative regulator of adipocyte differentiation and proliferation of mammary carcinoma cells. In Vitro Cell. Dev. Biol. Anim. 34: 412-420.

Ray K.P., Farrow S., Daly M., Talabot F. and Searle N. 1997. Induction of the E-selectin promoter by interleukin 1 and tumour necrosis factor alpha, and inhibition by glucocorticoids. Biochem. J. 328 : 707-715.

Reichert M. and Eick D. 1999. Analysis of cell cycle arrest in adipocyte differentiation. Oncogene. 18 :459-466.

Ren B., CamH., TakahashiY., Volkert T., TerragniJ., Young R.A. andDynlacht B.D. 2002. E2F integrates cell cycle progression with DNA repair, replication, and G2/M checkpoints. Genes Dev. 16 :245-256.

Ren G., Su J., Zhang L., Ling W, L'huillie A., Zhang J., Lu Y., Roberts A.I., Ji W, Zhang H., RabsonA.B. and Shi Y. 2009. Species variation in the mechanisms of mesenchymal stem cellmediated immunosuppression. Stem Cells. 27 : 1954—1962.

Ren G., Zhang L., Zhao X., Xu G., Zhang Y., Roberts A.I., Zhao R.C. and Shi Y. 2008. Mesenchymal stem cell-mediated immunosuppression occurs via concerted action of chemokines and nitric oxide. Cell Stem Cell. 2 : 141-150.

Reya T. and Clevers H. 2005. Wnt signalling in stem cells and cancer. Nature. 434 : 843-850.

Reya T„ Duncan A.W., Ailles L., Domen J., Scherer D.C., Willert K., Hintz L„ Nusse R. and Weissman I.L. 2003. A role for Wnt signalling in self-renewal of haematopoietic stem cells. Nature. 423 :409^14.

Reya T., Morrison S.J., Clarke M.F. and Weissman I.L. 2001. Stem cells, cancer, and cancer stem cells. Nature. 414 : 105-111.

Reznikoff C.A., Bertram J., Brankov D.W. and Heidelberger C. 1973. Establishment and characterization of a cloned line of C3H mouse embryo ceils sensitive to post— confluence inhibition of cell division. Cancer Res. 33 : 3231-3238.

Rhodes S.J. and Konieczny S.F. 1989. Identification of MRF4: a new member of the muscle regulatory factor gene family. Genes Dev. 3 : 2050-2061.

Robertson K.D. and Wolffe A.P. 2000. DNA methylation in health and disease. Nat. Rev. Genet. 1 :11-19.

Robertson K.D., Ait-Si-Ali S., Yokochi T., Wade P.A., Jones P.L. and Wolffe A.P. 2000. DNMT1 forms a complex with Rb, E2F1 and HDAC1 and represses transcription from E2F-responsive promoters. Nat. Genet. 25 : 338-342.

Rojas M., Xu J., Woods C.R., Mora A.L., Spears W, Roman J. and Brighant K.L. 2005. Bone marrow-derived mesenchymal stem cells in repair of the injured lung. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 33 : 145-152.

Romanov S.R., Kozakiewicz B.K., Hoist C.R., Stampfer M.R., Haupt L.M. and Tlsty T.D. 2001. Normal human mammary epithelial cells spontaneously escape senescence and acquire genomic changes. Nature. 409 : 633-637.

Rosen E.D. andMacDongald O.A. 2006. Adipocyte differentiation from the inside out. Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 7 : 885-896.

Rosen E.D. and Spiegelman B.M. 2006. Adipocytes as regulators of energy balance and glucose homeostasis. Nature. 444 : 847-853.

Ross S.E., Hemati N., Longo K.A., Bennett C.N., Lucas P.C., Erickson R.L. and MacDongald O.A. 2000. Inhibition of adipogenesis by Wnt signaling. Science. 289 : 950-953.

Rubin S.M., Gall A.L., Zheng N. and Pavletich N.P. 2005. Structure of the Rb C-terminal domain bound to E2F1-DP1: a mechanism for phosphorylation-induced E2F release. Cell. 123 : 10931106.

Rubio D., Garcia-Castro J., Martin M.C., de la Fuente R., Cigudosa J.C., Lloyd A.C. and Bemad A. 2005. Spontaneous human adult stem cell transformation. Cancer Res. 65 : 30353039.

Ruiz S., Santos M., Segrelles C., Leis H., Jorcano J.L., Berns A., Paramio J.M. and Vooijs M. 2004. Unique and overlapping functions of pRb and pi07 in the control of proliferation and differentiation in epidermis. Development. 131 : 2737-2748.

Ruiz S., Segrelles C., Santos M., Lara M.F. and Paramio J.M. 2004. Functional link between retinoblastoma family of proteins and the Wnt signaling pathway in mouse epidermis. Dev Dyn. 230 :410-418.

Sage J., Miller A.L., Perez-Mancera P.A., Wysocki J.M. and Jacks T. 2003. Acute mutation of retinoblastoma gene function is sufficient for cell cycle re-entry. Nature. 424 : 223-228.

Sdgi B., Maraghechi P., Urban V.S., Hegyi B.t Szigeti A., Fajka-Boja R., Kudlik G„ Nemet K., Monostori E., Gocza E., Uher F. 2012. Positional identity of murine mesenchymal stem cells resident in different organs is determined in the postsegmentation mesoderm. Stem Cells Dev. 21 : 814-828.

Saito T., Kuang J.Q., Bittira B., Al-Khaldi A. and Chiu R.C. 2002. Xenotransplant cardiac chimera: immune tolerance of adult stem cells. Ann Thorac Surg. 74 : 19-24.

Sakanaka C., Weiss J.B. and Williams L.T. 1998. Bridging of beta-catenin and glycogen synthase kinase-3beta by axin and inhibition of beta-catenin-mediated transcription. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 95 : 3020-3023.

Sambrook J., Fritsch E.F. and Maniatis T. Molecular cloning: a laboratory manual. Second edition.Cold Spring Harbor, N.Y. Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989.

Sanchez-Ramos J.R. 2002. Neural cells derived from adult bone marrow and umbilical cord blood. J. Neurosci. Res. 69 : 880-893.

Sato H., Amagai K., Shimizukawa R. and Tamai Y. 2009. Stable generation of serum- and feederfree embryonic stem cell-derived mice with full germline-competency by using a GSK3 specific inhibitor. Genesis. 47 : 414-422.

Sato N., Meijer L., Skaltsounis L., Greengard P. and Brivanlou A.H. 2004. Maintenance of pluripotency in human and mouse embryonic stem cells through activation of Wnt signaling by a pharmacological GSK-3-specific inhibitor. Nat Med. 10 : 55-63.

Sato T., van Es J.H., Snippert H.J., Stange D.E., Fries R.G., van den Born M., Barker N., Shroyer N.F., van de Wetering M. and Clevers H. 2011. Paneth cells constitute the niche for Lgr5 stem cells in intestinal crypts. Nature. 469 : 415-418.

Schmeltz I., Tosk J. and Hoffman D. 1976. Formation and determination of naphthalenes in cigarette smoke. Ann. Chem. 48 : 645-650.

Schneider J. W., Gu W., Zhu L., Mahdavi V. and Nadal-Ginard B. 1994. Reversal of terminal differentiation mediated by pi07 in Rb-/- muscle cells. Science. 264 : 1467-1471.