Клеточно-молекулярные реакции иммунокомпетентных клеток в трехмерной культуре тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.03.01, кандидат наук Мелащенко Елена Сергеевна

• Мелащенко Елена Сергеевна
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Мелащенко Елена Сергеевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Клеточно-молекулярные механизмы активности иммунокомпетентных клеток (Т-лимфоцитов) in vitro

1.1.1. Контроль жизнеспособности Т-лимфоцитов

1.1.2. Способность Т- клеток к миграции (подвижности)

1.1.3. Функциональная активность Т-лимфоцитов

1.1.4. Пролиферативная активность (реакция на митогены) Т-лимфоцитов

1.1.5. Дифференцировка и созревание Т-лимфоцитов

1.2. Материалы, имитирующие природное межклеточное вещество (деминерализованный костный матрикс, коллаген, фосфаты кальция, системы золь/гель из природных и синтетических полимеров)

1.2.1 Основные классы биоматериалов для моделирования ЭЦМ

1.2.1.1 Биоматериалы природного происхождения и их аналоги, активно применяемые для замещения ЭЦМ кости

1.2.1.2. Синтетические биоматериалы, активно применяемые в качестве заменителя ЭЦМ кости

1.3.1 Особенности поведения иммунокомпетентных клеток в трехмерных культурах in vitro

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Объект и материал исследования

2.1.1 Характеристика трехмерных матриксов для биологического тестирования

2.2. Методы исследования

2.2.1. Выделение мононуклеарных клеток из периферической крови

2.2.2. Постановка экспериментальных моделей культивирования

2.2.3. Определение общего числа клеток и количества жизнеспособных лимфоцитов в культурах Т-клеток методом проточной цитометрии

2.2.4. Определение иммунофенотипа мононуклеарных клеток крови в культурах методом проточной цитометрии

2.2.5. Количественное определение факторов роста, про- и противовоспалительных цитокинов и хемокинов методом проточной флуориметрии

2.2.6. Выделение тотальной РНК

2.2.7. Обратная транскрипция образцов тотальной РНК

2.2.8. Определение уровня относительной экспрессии генов методом мультиплексной ПЦР в режиме реального времени

2.2.9. Определение миграционной активности мононуклеарных клеток с помощью xCELLigence RTCA

2.3. Методы статистического анализа данных

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ НАБЛЮДЕНИЙ

3.1 Определение количества жизнеспособных и погибших (апоптотических, некротических) форм мононуклеарных клеток крови в условиях сокультивирования с трехмерным искусственным матриксом, имитирующим минеральное вещество регенерирующей костной ткани

3.2 Оценка мембранной экспрессии молекул клеточной дифференцировки, активации, апоптоза и созревания в культурах мононуклеарных клеток крови в условиях сокультивирования с трехмерным матриксом, имитирующим минеральное вещество регенерирующей костной ткани

3.3 Исследование секреции факторов роста, про- и противовоспалительных цитокинов и хемокинов в культурах мононуклеарных клеток крови в условиях сокультивирования с трехмерным матриксом, имитирующим минеральное вещество регенерирующей костной ткани

3.4. Оценка относительной экспрессии генов дифференцировки и пролиферации в культурах мононуклеарных клеток крови в условиях сокультивирования с трехмерным матриксом, имитирующим минеральное вещество регенерирующей костной ткани

3.5. Исследование динамики инвазивной активности культур мононуклеарных клеток крови человека

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

4.1 Поведение МНК крови человека в 2Б-гомеостатической культуре in vitro

4.2 Поведение МНК крови человека в 2Б-активационной культуре in vitro

4.3 Поведение МНК крови человека в 3Б-гомеостатической культуре in vitro .. 103 4.4. Поведение МНК крови человека в 3Б-активационной культуре in vitro

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ

2D (от англ. 2-dimensional) - двумерная культура 3D (от англ. 3-dimensional) - трехмерная культура АПК - антиген-презентирующие клетки ГАП - гидроксиаппатит ДК - дендритная клетка ДКФ - дикальцийфосфат

К3ЭДТА - калиевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты

КГ - коллаген-гликозаминогликаны

КФ - кальцийфосфатный

МИ - индекс миграции

МНК - мононуклеарные клетки

мРНК - матричная РНК,

МРТ - магнитно-резонасная томография

МСК - мезенхимные стволовые клетки

ОКК - общее количество (мононуклеарных) клеток крови

ПВС - поливиниловый спирт

ППС - полная питательная сред

ПЦР - полимеразная цепная реакция

ПЭО - полиэтиленоксид

рРНК - рибосомальная РНК

ТАЕ - трис-ацетатный-ЭДТА буфер

ТКФ - трикальцийфосфат

ЦКП - центр коллективного пользования

ЭЦМ - экстрацеллюлярный матрикс

APC - аллофикоцианин (флуоресцентная метка)

Amp - аденозин монофосфат

Bak - (от англ. Bcl-2 homologous antagonist/killer) - гомологичный антагонист / киллер Bcl-2

Bcl-2 - (от англ. apoptosis regulator B-cell lymphoma 2) -регулятор апоптоза В-клеточной лимфомы

BMPs - костные морфогенетические белки

CaP - кальцийфосфатный

CD (от англ. cluster of differentiation) - кластер дифференцировки CTL - цитотоксический Т-лимфоцит

CTLA-4 - (от англ. cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4) - цитотоксический T-лимфоцит-ассоциированный белок

DN - двойной отрицательный

dNTP - (от англ. Nucleoside triphosphate) - дезокси-Нуклеозидтрифосфаты

DP - двойной положительный

DTT - (от англ. Dithiothreitol) - Дитиотреитол

F - изотиоцианат флуоресцеина (флуоресцентная метка)

Fas - (от англ. tumor necrosis factor receptor superfamily member 6) - апоптотический антиген

FDA - управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов

FLIP - антиапоптотический белок

FOXP3 (от англ. forkhead box P3) -. факторам семейства forkhead

FRET - (от англ. Förster resonance energy transfer) - флуоресцентно-резонансный перенос энергии

FSC - (рассеяние света под малым углом) - прямое светорассеяние GATA - Эритроидный фактор транскрипции

ICAM-1 - (от англ. Intercellular Adhesion Molecule 1) - молекула межклеточной адгезии

ICOS (от англ. Inducible T-cell costimulator) - индуцибельный костимулятор T-лимфоцитов

IL - интерлейкин

KKTi - крупнокристаллический титан

MHC - (от англ. major histocimpatibility complex) - главный комплекс гистосовместимости

MMLV - (от англ. murine leukemia viruses) - вирусы мышиного лейкоза ММР - матриксные металлопротеиназы NF-kB - ядерный фактор «каппа-би» NK - естественные киллеры PE - фикоэритрин

PerCy7 - комплекс перидинин-хлорофилловый белковый

PGA - полигликолевая кислота

PLA - полимолочная кислота

PLGA - поли (молочно-гликолевая кислота)

Prf - перфорин (флуоресцентная метка)

RTCA - (от англ. Real Time Cell Analysis Instruments) - инструменты для анализа клеток в реальном времени

ROR - ретиноид ассоциированный рецептор

SA-PE - стрептавидин-фикоэритрин (флуоресцентная метка)

SP - одинарный положительный

SSC - (рассеяние света под прямым углом) - боковое светорассеяние

Statl и Stat3 - членов семейства транскрипционных факторов преобразователей

сигналов и активаторов транскрипции

Sth - (от англ. ThPOK silencer) - ThPOK глушитель

t bet - T-box транскрипционные факторы

Tcm - Т - клетки центральной памяти

TCR - (от англ. T cell receptor) - Т - клеточный рецептор

Teff - Т-клетки эффекторной стадии дифференцировки

Tem - Т -клетки эффекторной памяти

TERT (от англ. telomerase reverse transcriptase) - теломеразная обратная транскриптаза

TGF-ß - трансформирующий ростовой фактор - бета Th - Т-хелпер

ThPOK - (от англ. T-helper inducing POZ-Kruppel like factor) - Т-хелпер, индуцирующий POZ-Круппель-подобный фактор

TLR - Толл-подобные рецепторы

TNF - (от англ. tumor necrosis factor) - фактор некроза опухоли

TRAFs - (от англ. TNF receptor-associated factors) - факторы, связанные с рецептором TNF

Tscm - Т - клетки подобные стволовым UTRs - нетранслируемая область ViO - краситель на основе кумарина

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клеточно-молекулярные реакции иммунокомпетентных клеток в трехмерной культуре»

Актуальность темы исследования

Система крови и костная ткань функционируют взаимосвязано и имеют общие сигнальные пути и регуляторные механизмы. Иммунокомпетентные клетки крови, в частности, и иммунная система, в целом, принимают непосредственное участие в процессах как физиологического, так и репаративного остеогенеза. В связи с этим, в последние годы сформировалась новая концепция, получившая название "остеоиммунология" (Arron J.R., Choi Y., 2000). В отличие от репаративных процессов, протекающих в различных внутренних органах, которые завершаются во взрослом организме, как правило, формированием рубца, воспаление и регенерация в кости приводят к образованию новой костной ткани (Hoff P. et al., 2016).

Однако, изучение клеточно-молекулярных механизмов

воспаления/регенерации в костной ткани, индуцированных иммунокомпетентными клетками (Humbert P. et al., 2019), основано, главным образом, на использовании in vitro стационарных двумерных (2D) культур клеток, которые не воспроизводят реальное существование клеточных систем in vivo в условиях локального микроокружения.

Степень разработанности темы

Лейкоциты крови, включая лимфоциты и моноциты, являются одними из первых клеток, мигрирующих в участок физиологической и, в большей степени, репаративной регенерации костной ткани, которые регулируют интенсивность воспалительных/регенераторных процессов (Loi F. et al., 2016). Одна из ключевых задач современных исследований состоит в расшифровке физиологических механизмов, определяющих in vivo и in situ реакции клеток на структурные и гуморальные сигналы микроокружения (Wang S. et al., 2019). Клетки существуют в сложных отношениях с экстрацеллюлярным матриксом (ЭЦМ) в качестве структурного компонента клеточного микроокружения. Проблемой является создание трехмерных (3D) конструкций, приближающихся по своим свойствам к природному ЭЦМ различных органов и тканей. В этом плане наиболее успешным техническим решением являются кальцийфосфатные (КФ) материалы, успешно

применяющиеся в эксперименте и клинике, имитирующие состояние минерального вещества регенерирующей костной ткани (Шаркеев Ю.П. и др., 2014).

Для исследования закономерностей функционирования

иммунокомпетентных клеток в физиологических условиях, характеризующихся низкой скоростью обновления костной ткани (Риггз Б.Л., Мелтон III Л.Дж., 2000), была разработана in vitro 3D-модель сокультивирования клеток крови с образцами, несущими рельефное КФ покрытие (3D-матриксы), имитирующее минеральное вещество регенерирующей костной ткани.

При репаративной регенерации включаются механизмы адаптации к экстремальному раздражителю, вызвавшему повреждение, что активирует локальное микроокружение костного мозга (Гольдберг Е.Д. и др., 1996), включая антиген-презентирующие клетки (АПК), которые, посредством гуморальных

1 U U и 1 и гр

факторов, способствуют усиленной лейкоцитарной инфильтрации тканей. Такую физиологическую ситуацию мы экспериментально моделировали с помощью антиген-независимой активации Т-лимфоцитов. В in vitro культуру клеток крови добавлялся Т-клеточный активатор, содержащий частицы с лигандами к CD2CD3CD28 антигенам, которые симулируют процесс АПК-стимуляции Т-клеток. Для in vitro моделирования контакта с костной тканью применялась комбинация гуморального сигнала АПК с 3D-матриксом, имитирующим минеральное вещество регенерирующей костной ткани.

Целью работы явилось экспериментальное in vitro моделирование и изучение закономерностей функционирования и кооперации иммунокомпетентных клеток крови, в условиях in vitro культивирования с 3D-матриксом, имитирующим состояние минерального вещества регенерирующей костной ткани.

В соответствии с указанной целью решались следующие задачи:

1) Дать сравнительную оценку морфофункционального состояния (секреции, пролиферации, дифференцировки, созревания и гибели) иммунокомпетентных мононуклеарных клеток (МНК) в условиях 2D- или 3D-культивирования.

2) Оценить в сравнительном аспекте морфофункциональное состояние (секрецию, пролиферацию, дифференцировку, созревание и гибель) иммунокомпетентных клеток в условиях 2D- или 3D-культуры МНК, индуцированных Т-клеточным активатором, симулирующим сигналы АПК.

3) Определить молекулярные механизмы клеточной кооперации, их корреляционную связь с рельефом кальцийфосфатной поверхности 3Б-матриксов.

Положения, выносимые на защиту

В стандартной краткосрочной 2Б-культуре in vitro на пластиковой поверхности неприлипающие мононуклеарные клетки крови человека являются, в основном, T-лимфоцитами и характеризуются низкой секреторной активностью.

Образцы с кальцийфосфатным покрытием, имитирующим минеральное вещество регенерирующей костной ткани, формируют 3D-культуру, в которой выступают как неспецифические физиологические раздражители мононуклеарных клеток, вызывающие повышение секреции цитокинов и хемокинов с провоспалительным потенциалом.

Антиген-независимая стимуляция мононуклеарных клеток частицами с лигандами к CD2, CD3 и СD28, имитирующими сигналы АПК, повышает в культуре долю наивных Т-хелперов, значительно усиливает клеточно-молекулярную кооперацию, экспрессию детерминант активации Т-лимфоцитов, а также секреторную и двигательную способности клеток.

Экспериментальное in vitro моделирование антиген-независимой активации Т-лимфоцитов на 3D-границе раздела клетка/поверхность регенерирующей кости способствует синергичной клеточной стимуляции, включая повышение экспрессии генов пролиферации, презентации антигенов дифференцировки и созревания Т-лимфоцитов, поляризацию культуры МНК с секрецией цитокинов/хемокинов, главным образом, с противовоспалительным/регенераторным эффектом.

Научная новизна

Впервые показано, что образцы с рельефным КФ покрытием, имитирующим минеральное вещество регенерирующей костной ткани, формируют 3D- культуру МНК, индуцирующую молекулярную кооперацию иммунокомпетентных клеток посредством сети цитокинов и хемокинов с преимущественным провоспалительным потенциалом. Согласно корреляционному анализу, КФ поверхность выступает как неспецифический физиологический раздражитель иммунокомпетентных клеток. Впервые установлено, что антиген-независимая стимуляция МНК T-клеточным активатором, имитирующим АПК-сигналинг, повышает клеточно-молекулярную кооперацию и двигательную (инвазия через микропористую мембрану) способность клеток. Приоритетными являются данные

о синергичной клеточной стимуляции, обусловленной in vitro комбинацией сигналов АПК на трехмерной границе раздела клетка/поверхность регенерирующей кости (посредством добавления в культуру МНК 3D-матриксов с КФ покрытием и Т-клеточного активатора) и приводящей к повышенной экспрессии генов пролиферации (hTERT, ki-67), усиленной презентации CD антигенов дифференцировки и созревания Т-лимфоцитов, поляризацией клеток на секрецию противовоспалительных/регенераторных цитокинов/хемокинов. При этом минеральное вещество регенерирующей костной ткани является триггером формирования локального клеточно-молекулярного 3D-микроокружения, способствующего взаимодействию иммунокомпетентных и антиген-презентирующих клеток.

Теоретическая и практическая значимость работы

Результаты фундаментального характера раскрывают новые молекулярно-генетические и морфофункциональные аспекты реакций иммунокомпетентных клеток, их in vitro взаимодействия друг с другом и с 3D-матриксом, имитирующим минеральное вещество регенерирующей костной ткани. Представленные данные значительно отличаются от текущих представлений о механизмах функционирования клеток, полученных в обычной (двумерной стационарной) культуре in vitro. Полученные знания представляют фундаментально-прикладную ценность при анализе ключевых (интегральных) условий физиологии ремоделирования костной ткани, прогнозирования эффектов Т-лимфоцитов, сигналов АПК на границе раздела кровь/поверхность регенерирующей кости. Практическая значимость исследования имеет значение при выборе имплантатов с оптимальной поверхностью для индивидуальных решений в области технологий биоинженерии костной ткани и персонифицированной биомедицины.

Результаты диссертационного исследования используются в учебном процессе в Институте Живых Систем БФУ им. И. Канта г. Калининграда.

Методология и методы диссертационного исследования

В соответствии с поставленными задачами выбраны высокоинформативные методы исследования, которые выполнялись на базе современного Центра иммунологии и клеточных биотехнологий БФУ им. И. Канта (г. Калининград). В качестве материала исследования использовали периферическую венозную кровь здоровых добровольцев. Основные методы исследования:

1. Выделение МНК из периферической крови условно здоровых доноров стандартным методом градиентного центрифугирования.

2. Культуральные методы исследования in vitro.

3. Оценка уровня экспрессии генов, характеризующих дифференцировку (U2af1l4, Gfil, hnRNPLL) иммунокомпетентных клеток, их пролиферативный потенциал (hTERT, ki-67) с использованием метода полимеразной цепной реакции (ПЦР).

4. Определение маркеров активации (CD25, CD28), пролиферации (CD71) и поздней активации/апоптотической гибели (CD95), дифференцировки на хелперные (CD4) и цитотоксические (CD 8) линии Т-лимфоцитов, выявление пула наивных (CD45RA) и примированных (CD45R0) иммунокомпетентных клеток, а также оценка жизнеспособности клеточных культур методом проточной цитометрии.

5. Количественное определение иммуномодулирующих факторов роста, про- и противовоспалительных цитокинов и хемокинов методом проточной флуориметрии (IL-1b, IL-1ra, IL-2, IL-4, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-12, IL-13, IL-15, IL-17, Eotaxin, G-CSF, GM-CSF, IFN-g, IP-10, MCP-1, MIP-1a, MIP-1b, TNF-a, VEGF).

6. Анализ клеточной инвазии через микропористую мембрану при помощи автоматизированной xCELLigence RTCA DP системы.

7. Статистический анализ данных.

Степень достоверности и апробация результатов

Высокая степень достоверности полученных результатов основывается достаточным объемом экспериментального материала, использованием современных высокотехнологичных методов исследования (проточная цитофлуориметрия, культуральные методы, ПЦР, RTCA анализ клеточной

инвазии, электронная и оптическая микроскопия) и современного оборудования, а также адекватного выбора критериев для статистической обработки результатов.

Основные положения диссертации докладывались и обсуждались на III Всероссийском научном форуме "Наука будущего наука молодых" (г. Нижний Новгород, 2017), International Conference on Biotechnology and Bioengineering (г. Будапешт, 2018), Всероссийской конференции "Современные проблемы гистологии и патологии скелетных тканей" (г. Рязань, 2018).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 13 научных работ, из них 6 полнотекстовых статей в ведущих рецензируемых журналах и изданиях, определенных ВАК РФ, 7 статей и тезисов в материалах конференций и симпозиумов.

Работа осуществлена при финансовой поддержке Российского научного фонда (16-15-10031), Совета по грантам Президента Российской Федерации для поддержки ведущих научных школ (НШ-2690.2018.7) и Государственного задания (Соглашение от 27.12.2019, №075-03-2020-080 с Министерством науки и высшего образования Российской Федерации).

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 148 страницах машинописного текста и состоит из введения, четырех глав, выводов и списка использованной литературы. Работа иллюстрирована 26 рисунками и 11 таблицами. Библиографический указатель включает 329 источников (22 отечественных и 307 иностранных).

Личный вклад автора

Автор принимал непосредственное участие в разработке дизайна и планировании исследования. Результаты получены, проанализированы и обобщены в выводах и положениях автором лично.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Клеточно-молекулярные механизмы активности иммунокомпетентных клеток (Т-лимфоцитов) in vitro

Т-лимфоциты являются, с одной стороны, центральным звеном иммунного ответа. С другой стороны, они, наряду с моноцитами/макрофагами, регулируют своевременность и интенсивность воспалительных/регенераторных процессов в различных органах и тканях, включая кости (Loi F. et al., 2016). В функции Т-клеток входит распознавание и уничтожение клеток с чужеродными антигенами инфекционной и неинфекционной природы. Сущность иммунного ответа во многом связана с процессами активации, пролиферации и дифференцировки Т-клеток. Во время активации Т-клетки проявляют сложную картину взаимодействия с АПК. Тонкое понимание основных механизмов взаимодействия Т-клеток с АПК в естественных условиях экстрацеллюлярного матрикса (ЭЦМ) необходимо для имитации/модуляции процессов жизнедеятельности in vitro.

Поведение клеток в системе in vitro включает следующие реакции:

1) сохранение жизнеспособности в относительно физиологичных условиях существования;

2) подвижность;

3) пролиферация (бласттрансформация);

4) дифференцировка и созревание;

5) функциональная активность.

1.1.1. Контроль жизнеспособности Т-лимфоцитов

Факторы, влияющие на жизнеспособность Т-клеток, варьируют в зависимости от их типа и состояния. Наивные Т-клетки погибают, преимущественно, через Вс1-2/Шт-зависимый путь апоптоза, предотвратить который можно с помощью IL-7 и контакта с антигенами главного комплекса гистосовместимости (major histocimpatibility complex, MHC) (Marrack P., Kappler J., 2004).

Активированные Т-клетки погибают разными способами. Среди них есть путь, включающий сигналы, которые приходят извне Т-клетки и влияют на нее через поверхностные рецепторы, такие как апоптозный антиген 1 (tumor necrosis factor receptor superfamily member 6, Fas). Помимо того, активированные Т-клетки погибают через путь, управляемый сигналами, генерируемыми внутри самой Т-клетки. В этом пути участвуют члены семейства регуляторов апоптоза (apoptosis regulator B-cell lymphoma 2, Bcl-2), в частности Bcl-2, Bcl-xl, Bim и, возможно, Bak (Bcl-2 homologous antagonist/killer). Жизнеспособность CD8 и CD4+ Т -клеток памяти контролируется по-разному. CD8+ Т-клетки памяти поддерживаются IL-15 и IL-7. Контроль CD4+ Т-клеток памяти более сложный, с включением IL-7 и/или контакта через Т-клеточный рецептор (TCR) (Marrack P., Kappler J., 2004).

Гуморальная регуляция жизнеспособности наивных Т клеток

Относительно постоянное число Т-клеток и их наивных форм в организме человека может свидетельствовать о том, что клеточная популяция поддерживается неким ограничивающим фактором (факторами), за который они конкурируют. Так, IL-7 стимулирует in vitro выживание Т-клеток человека, в то же время IL-7 и IL-4 -у мышей (Rathmell J.C. et al., 2001, Wang R. et al., 2011). IL-6 и IL-12 также способствуют поддержанию культуры наивных Т-клеток in vitro, но в меньшей степени, чем IL-7 и IL-4 (Teague T.K. et al., 2000). Существуют дополнительные факторы, продуцируемые стромальными клетками, которые еще предстоит идентифицировать (Zhou Y.W. et al., 2003).

Присутствие в культуре IL-6 не является принципиальным фактором выживания Т-клеток у животных. IL-6-дефицитные мыши содержат нормальное количество Т-клеток (Scheller J. et al., 2011), а Т-клетки, полученные от нормальных животных, не содержат высоких уровней фосфорилированных членов семейства транскрипционных факторов преобразователей сигналов и активаторов транскрипции (Statl и Stat3), ассоциированных с экспрессией проапоптотических генов (Teague T.K. et al., 2000). Аналогично, животные с дефицитом IL-12 и IL-4 имеют нормальное количество Т-клеток, однако у них отсутствует или снижена способность к конверсии в фенотипы Thl или Th2 (Kara E.E. et al., 2015; Mambres D.H. et al., 2016). Вместе с тем, учитывая тот факт, что IL-4 конститутивно экспрессируется у животных, маловероятно, что его секреция во время антигенной

стимуляции необходима для поддержания наивных Т-клеток. Тем не менее, у мышей, лишенных IL-7, удаление IL-4 также способствует большему снижению числа наивных Т-клеток (Marrack P., Kappler J., 2004).

Первые эксперименты, которые выявили участие IL-7 в поддержании популяции наивных Т-клеток у мышей, были проведены (Boursalian T.E., Bottomly K., 1999; Silva S.L., Sousa A.E., 2016). Авторы тимэктомировали взрослых мышей, а затем вводили антитела против IL-7. В результате этих манипуляций уменьшалось число наивных лимфоцитов, но не Т-клеток памяти. Следует отметить, что снижение числа наивных Т-клеток было выражено сильнее, если у животных отсутствовала способность вырабатывать IL-4. Исследователи пришли к выводу, что IL-7 участвует в поддержании субпопуляции наивных Т-клеток у мышей, хотя его активность может быть в некоторой степени заменена IL-4. Схожие результаты в отношении потребности клеток в IL-7 были опубликованы другими исследователями (Vivien L. et al., 2001).

Далее K.S. Schluns et al. (2000) показали отсутствие пролиферации CD4+/CD8+ наивных Т-клеток у IL-7-дефицитных животных, что было подтверждено также другими авторами (Kawabe T. et al., 2018).

Известно, что наивные Т-клетки несут высокоаффинные рецепторы к IL-4 и IL-7 (Sorobetea D. et al., 2018), но не к IL-2 или IL-15 (Barra N.G. et al., 2014). Вероятно, что соответствующий внутрисигнальный путь включает в себя индукцию антиапоптотического белка Bcl-2. Притом, экспрессия Bcl-2 индуцируется всеми членами семейства IL-2 (Opferman J.T., Kothari A., 2018). Выживание покоящихся Т-клеток посредством увеличения экспрессии Bcl-2, вероятно, не является единственной функцией, которую IL-7 индуцирует в покоящихся Т-клетках. Rathmell J.C. et al. (2001) выявили значительное снижение метаболической активности и уменьшение размера наивных Т-клеток в культуре при отсутствии стимуляторов и показали, что индукция Bcl-2, опосредованная IL-7, достаточна для поддержания жизнедеятельности Т-клеток. Но для метаболической активности наивных Т-клеток требуется передача сигналов через фосфатидилинозитол-3-киназу и у млекопитающих через мишень рапамицина, путей, которые не требуют индукции Bcl-2 (Rathmell J.C. et al., 2001). Таким образом, IL-7 индуцирует различные каскады событий, которые способствует

поддержанию жизнеспособности и функциональной активности наивных Т-клеток in vivo и in vitro.

Эффекты Т-клеточных рецепторов

Ранее установлено, что поддержание жизнеспособности Т-клеток у животных обеспечивается вовлечением в этот процесс TCR-сигнализации (Marrack P., Kappler J., 2004 (2)), тесно связанной с MHC. В то же время, это не удалось продемонстрировать in vitro.

В целом, есть две гипотезы поддержания жизнеспособности Т-клеток у животных при их взаимодействии с МНС. Одна из них говорит о том, что сигнал доставляется при слабом взаимодействии с самим рецептором TCR. Другая заключается в том, что взаимодействие с МНС необходимо только для того, чтобы

гр U С» U

приблизить 1 -клетку к какой-либо другой клетке, возможно, к дендритной, что и генерирует сигнал «выживания», т.е. сигнал доставляется из другой клетки через рецептор на Т-клетке, без участия TCR. Согласно данным литературы, первая из этих гипотез вероятнее. Компоненты CD3 фосфорилируются в нормальных Т-клетках у животных, и это фосфорилирование быстро исчезает после того, как взаимодействие между TCR на Т-клетках и MHC у животных прерывается (Seddon B., Zamoyska R., 2002). Нижестоящие молекулы, затронутые этой передачей сигналов, неизвестны. Предполагают, что некоторые из них могут быть членами семейства NF-kB (ядерного фактора «каппа-би») (Zheng Y. et al., 2003).

Регуляция жизнеспособности активированных Т клеток

После контакта Т-клеток с антигеном они пролиферируют, после чего большинство активированных клонов умирает (клоновая селекция). Фаза экспансии, в значительной степени, обеспечивается цитокинами семейства IL-2. Эффективная пролиферация антиген-стимулированных Т-клеток требует также вовлечения молекулы CD28 на их поверхности (Tanaskovic S. et al., 2017). Лигирование CD28 индуцирует продукцию (экспрессию) Bcl-xl (Boomer J.S., Green J.M., 2010), который оказывает протекторное действие на пролиферирующие клетки.

Следует отметить некоторые трудности в изучении механизмов гибели Т-клеток in vitro, ассоциированной с активацией, поскольку в целом, in vitro

активированные Т-клетки (например, с помощью антител к TCR), не проявляют такой же тенденции к гибели, как их аналоги in vivo.

Несколько факторов могут объяснить разницу. Так, в суспензионной культуре Т-клетки длительное время разобщены, поэтому межклеточные взаимодействия, которые вызывают клеточную гибель (контактная ингибиция, описано ниже), могут быть менее частыми в культуре, чем в тканях в условиях in vivo. Кроме того, Т-клетки, стимулированные in vitro, продуцируют в большем количестве антиапоптотический фактор (IL-2), тогда как in vivo продуция IL-2 носит ограниченный во времени характер (Marrack P., Kappler J., 2004). Фактически, регуляция всех цитокинов семейства IL-2 может быть менее показательной в культуре, нежели в условиях in vivo.

Факторы и механизмы, опосредующие гибель активированных Т-клеток, являются предметом обширных исследований в течение многих лет. Выявлено, что активированные, но не покоящиеся Т-клетки, экспрессируют рецепторы Fas и фактор некроза опухоли (tumor necrosis factor, TNF) (Lan W. et al., 2012), которые активируют гибель клетки через каспазы (Lenardo M. et al., 1999), тогда как другие иммунные клетки, экспрессируют лиганды для рецепторов Fas и TNF (Kavurma M.M., Khachigian L.M., 2003).

Однако, животные с дефицитом Fas или его лиганда не накапливают активированные CD4+/CD8+ T-клетки, а также T-клетки памяти; при том у таких Fas-дефицитных особей увеличивается число CD4-CD8-B220+ T-клеток. Последние являются апоптотической субпопуляцией TCR-aP+CD4-CD8- клеток (Wang L. et al., 2010; Miyagawa F. et al., 2013). Кроме того, активированные Т-клетки, в разной степени, экспрессируют белок FLIP (антиапоптотический белок), который защищает их от Fas-опосредованной гибели (Floros T., Tarhini A.A., 2015).

Следующий механизм клеточной гибели опосредован активацией клетки (Hildeman D.A. et al., 2003) и ассоциирован с вовлечением членов семейства Bcl-2 и сфокусирован на митохондриях. Связанные с Bcl-2 белки делятся на три подсемейства (Opferman J.T., Korsmeyer S.J., 2003). Первое из них, типичное для Bcl-2 и Bcl-xl, является антиапоптотическим, и включает все четыре короткие пептидные области, BH1-4. Другое подсемейство состоит из Т-клеточных белков Bax и Bak, которые являются фактическими убийцами клетки (Wei M.C. et al., 2001) и включает только три из четырех доменов гомологии, а именно BH1-3.

Третья группа этих белков, которые содержат только домены BH3, расположенные в различных органеллах и ключевых контрольных точках по всей клетке и необходимы для мониторинга нормального метаболизма различных компартментов клетки (Strasser A. et al., 2000).

Гибель Т-клеток определяют условия, при которых они сталкиваются с антигеном. Так, меньшая доля антиген-специфических Т-клеток погибает, если антиген вводится животным с адъювантом (Di Genova G. et al., 2010). Идея о том, что АПК могут играть определенную роль в поддержании жизнедеятельности Т-клеток, подтверждается наблюдением, что анти-CD40, связываясь и стимулируя дендритные клетки, уменьшает количество активированных Т-клеток, которые погибают после иммунного ответа (Whitmire J.K. et al., 2000). Антитела, которые блокируют лиганды на активированных дендритных клетках, такие как анти-0х40, анти-4-lBB лиганд или анти-CD27, при связывании с рецепторами на Т-клетках также помогают поддерживать их жизнеспособность (Gravestein L.A. et al., 1998).

0x40, 4-1BB лиганд и CD27 - все связаны с рецепторами TNF. У них отсутствуют домены смерти в их внутриклеточных частях, но действуя через рецепторы факторов, связанных с рецептором TNF (TNF receptor-associated factors, TRAFs), обычно TRAF2 и / или TRAF5, они активируют членов семейства NF-kB (Edilova M.I. et al., 2018). Продукты генов, индуцированных NF-kB, действуют для сохранения жизнеспособности активированных Т-клеток. Кроме того, предполагают, что Т-клетки защищают себя от гибели, увеличивая содержание белков, которые могут инактивировать Bax и Bak.

Жизнеспособность Т-клеток памяти

Феномен иммунологической памяти является наиболее обсуждаемой тематикой в контексте реализации иммунных реакций. Объяснения факта иммунологической памяти, в некоторых случаях сохранения ее на всю жизнь, варьируются от идеи о том, что живые организмы, подвергшееся антигенному воздействию, никогда не бывают полностью свободным от антигена, до представления о том, что Т-клетки памяти чрезвычайно долгоживущие. Одна из трудностей в понимании феномена Т-клеточной памяти заключается в том, что такие клетки трудно изучать in vitro. Например, Т-клетки памяти, которые не делятся, а просто жизнеспособны в течение длительного времени, будет очень

трудно отличить in vitro от какого-либо другого вида клеток, которые приобрели способность адаптироваться к некомфортным условиям культивирования.

Некоторый прогресс в этом отношении был достигнут для линии CD8+aPTCR+ T-клеток. Так, Tough и Sprent в 1994 году показали, что популяция Т-клеток памяти у мышей делится медленно, и скорость деления может быть увеличена за счет повышения концентрации интерферонов I типа в среде (Tough D.F., Sprent J., 1994). Позже та же группа показала, что интерфероны типа I не воздействовали непосредственно на клетки памяти, а скорее индуцировали продукцию IL-15 (Sallusto F. et al., 2004). Позже другие группы показали, что CD8+ Т-клетки памяти у животных находятся в состоянии постоянного, но медленного деления (Becker T.C. et al., 2002). IL-15 и, в меньшей степени, IL-7 (Schluns K.S. et al., 2000; Tan J.T. et al., 2002), вырабатываются конститутивно у животных (Mishra A. et al., 2014). Во время воспаления продукция IL-15 увеличивается макрофагами (Liew F.Y., 2003). Кроме того, известно, что IL-15 может связываться с высокой аффинностью с альфа-цепью своего рецептора (IL-15Ra) и, таким образом, удерживаться на клетках, а также взаимодействовать с IL-5RPy на других клетках (Dubois S. et al., 2002). В целом, IL-15 является ключевым фактором, обеспечивающим выживание CD8+ Т -клеток памяти у животных, что доказано на моделях IL-15- и IL-15Ra - дефицитных животных (Kennedy M.K. et al., 2000), которые имеют низкое количество CD8+ Т-клеток памяти.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Мелащенко Елена Сергеевна, 2020 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Альтернативный сплайсинг молекулы CD45 в механизмах молекулярно-генетического контроля дифференцировки Т-клеток / К.А. Юрова, О.Г. Хазиахматова, Н.А. Сохоневич, и др. // Российский иммунологический журнал. - 2015. - Т.9, №2. - С. 186-193.

2. Апоптоз лимфоцитов и иммунный ответ у больных лекарственно-устойчивым фиброзно-кавернозным туберкулезом с различной распространенностью деструктивных изменений в легких / Б. Е. Кноринг, Н. И. Давыдова, А. О. Аветисян, и др. //Медицинская иммунология. - 2019. - Т. 21. - №. 6.

3. Бабаева, А.Г. Лимфоциты как регуляторы пролиферации и дифференцировки клеток нелимфоидных органов // А.Г. Бабаева / Вестник АМН СССР. - 1990.

- №2. - С. 43-45.

4. Биокомпозиты на основе кальцийфосфатных покрытий, наноструктурных и ультрамелкозернистых биоинертных металлов, их биосовместимость и биодеградация / Ю.П. Шаркеев, С.Г. Псахье, Е.В. Легостаева, и др. - Томск. : Издательский Дом Томского государственного университета, 2014. - 596 с.

5. Браун, А.Д. Неспецифический адаптационный синдром клеточной системы / А.Д. Браун, Т.П. Моженок, А.Б. Каулин. - Л. : Наука, 1987. - 232 с.

6. Динамическая теория регуляции кроветворения / Е.Д. Гольдберг, А.М. Дыгай, В.В. Жданов и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 1999. - 127 (5). - С. 484-494.

7. Железникова Г. Ф. Регуляторные Т-лимфоциты в иммунном ответе на инфекцию / Г. Ф. Железникова // Журнал инфектологии. - 2014. - Т. 3, №. 1.

- С. 6-13.

8. Поведение имплантатов в костной ткани в различные сроки согласно МРТ-исследованию [Электронный ресурс] / Н.В. Загородний, А.В. Королев, А.А. Ахпашев и др. // Режим доступа:

http://www.lechenie-sustavov.ru/patient/articles/povedenie-implantatov-v-kostnoj-tkani-v-razПchnye-sroki-soglasno-:mrt-issledovaniyu/

9. Закономерности структурной организации систем жизнеобеспечения в норме и при развитии патологического процесса / Е.Д. Гольдберг, А.М. Дыгай, В.В.

Удут, и др. - Томск.: Национальный исследовательский Томский государственный университет, 1996. - 304 с.

10. Каюкова, Е.В. Особенности иммунного ответа у больных раком шейки матки / Е.В. Каюкова, Т.Е. Белокриницкая // Современные проблемы науки и образования. - 2020. - №1. - С. 52.

11. Коршунов, Д. А. Современные достижения и проблемы в исследовании культур клеток / Д.А. Коршунов, И.В. Кондакова // Успехи современной биологии. - 2016. - Т. 136, №4. - С. 347-361.

12. Кремер Н. Ш. Практикум по высшей математике для экономистов / Н. Ш. Кремер // Учебное пособие для вузов. - 2004.

13. Остеогенный потенциал мезенхимальных стволовых клеток костного мозга in situ: роль физико-химических свойств искусственных поверхностей / И.А. Хлусов, А.В. Карлов, А. В., Ю.П. Шаркеев, и др. // Клеточные технологии в биологии и медицине. - 2005. - №3. - С. 164-173.

14. Риггз, Б.Л. Остеопороз: этиология, диагностика, лечение / Б.Л. Риггз, Л.Дж. Мелтон III. - СПб. : ЗАО «Издательство БИНОМ», «Невский диалект», 2000. - 560 с.

15. Симбирцев, А.С. Цитокины в патогенезе и лечении заболеваний человека // А.С. Симбирцев. - СПб : Фолиант, 2018. - 512 с.

16. Тишевская, Н.В. Роль Т-лимфоцитов в гормональной регуляции морфогенетических процессов / Н.В. Тишевская, Н.М. Геворкян, Н.И. Козлова // Успехи современной биологии. - 2015. - Т. 135, №2. - С. 189-202.

17. Тодосенко, Н.М. Реакции Т-лимфоцитов больных ревматоидным артритом на глюкокортикоиды in vitro: автореф. дис. ... канд. биол. наук: 14.03.03/ Тодосенко Наталья Михайловна. - Санкт-Петербург, 2018. - 24 с

18. Фрейдлин, И.С. Взаимосвязи врожденного и приобретенного иммунитета при инфекциях (ревизия классических догм) // И.С. Фрейдлин / Инфекция и иммунитет. - 2011. - Т. 1, №3. - С. 199-206.

19. Хаитов, Р.М. Аллергология и иммунология: нац. рук. // Р.М. Хаитов / ГЭОТАР-Медиа. - 2009.

20. Цитокинопосредованная регуляция экспрессии генов Gfil и U2afll4 активированными T-клетками с разным дифференцировочным статусом in

vitro / К. А. Юрова, Н. А. Сохоневич, О. Г. Хазиахматова и др. // Биомедицинская химия. - 2016. - Т. 62. - №. 2. - С. 180-186.

21. Черешнев, В.А. Иммунология воспаления: роль цитокинов / В.А. Черешнев, Е.Ю. Гусев // Медицинская иммунология. - 2001. - Т. 3, №3. - С. 361-368.

22. Ярилин А.А. Иммунология: учебник // А.А. Яриллин / ГЭОТАР-Медиа: М. -2010. - С. 752.

23. 3D bioprinting for engineering complex tissues // C. Mandrycky, Z. Wang, K. Kim, et al. // Biotechnology advances. - 2016. - V. 34, №4. - P. 422-434.

24. A housekeeper with power of attorney: the rRNA genes in ribosome biogenesis / T. Moss, F. Langlois, T. Gagnon-Kugler et al. // Cellular and molecular life sciences. - 2007. - V. 64, №1. - P. 29-49.

25. A human memory T cell subset with stem cell-like properties / L. Gattinoni, E. Lugli, Y. Ji, et al. // Nature medicine. - 2011. - V. 17, №10. - P. 1290-1297.

26. A single class II myosin modulates T cell motility and stopping, but not synapse formation / J. Jacobelli, S.A. Chmura, D.B. Buxton, et al. // Nature immunology. -2004. - V. 5, №5. - P. 531-548.

27. Actin cytoskeleton straddling the immunological synapse between cytotoxic lymphocytes and cancer cells / H. Wurzer, C. Hoffmann, A. Al Absi, et al. // Cells.

- 2019. - V. 8, №5. - P. 463.

28. Actin dynamics, architecture, and mechanics in cell motility / L. Blanchoin, R. Boujemaa-Paterski, C. Sykes, et al. // Physiological reviews. - 2014. - V. 94, №1.

- P. 235-263.

29. Activation of the integrated stress response during T helper cell differentiation / S. Scheu, D.B. Stetson, R.L. Reinhardt, et al. // Nature immunology. - 2006. - V. 7, №6. - P. 644-651.

30. Activation-induced inhibition of interleukin 6-mediated T cell survival and signal transducer and activator of transcription 1 signaling / T.K. Teague, B.C. Schaefer, D. Hildeman, et al. // The Journal of experimental medicine. - 2000. - V. 191, №6. - P. 915-926.

31. Adjuvant IL-7 or IL-15 overcomes immunodominance and improves survival of the CD8+ memory cell pool / F. Melchionda, T.J. Fry, M.J. Milliron, et al. // The Journal of clinical investigation. - 2005. - V. 115, №5. - P. 1177-1187.

32. Advances in surfaces and osseointegration in implantology. Biomimetic surfaces / M. Albertini, M. Fernandez-Yague, P. Lázaro, et al. // Medicina oral, patología oral y cirugia bucal. - 2015. - V. 20, №3. - P. e316.

33. Anderson, P. Post-transcriptional regulons coordinate the initiation and resolution of inflammation // P. Anderson / Immunology. - 2010. - V. 10, №1. - P. 24-35.

34. Antigen presentation in extracellular matrix: interactions of T cells with dendritic cells are dynamic, short lived, and sequential / M. Gunzer, A. Schäfer, S. Borgmann, et al // Immunity. - 2000. - V. 13. №. 3. - P. 323-332.

35. Antigen receptor engagement delivers a stop signal to migrating T lymphocytes / M. L. Dustin, S. K. Bromley, Z. Kan, et al. // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 1997. - V. 94, №. 8. - P. 3909-3913

36. Antiviral CD4 and CD8 T-cell memory: differences in the size of the response and activation requirements / J.K. Whitmire, K. Murali-Krishna, J. Altman, et al. // Philosophical Transactions of the Royal Society of London. Series B: Biological Sciences. - 2000. - V. 355, №1395. - P. 373-379.

37. Antoniu, S.A. Pitrakinra, a dual IL-4/IL-13 antagonist for the potential treatment of asthma and eczema // S.A. Antoniu / Current opinion in investigational drugs (London, England: 2000). - 2010. - V. 11, №11. - P. 1286-1294.

38. Apoptosis regulators Bim and Fas function concurrently to control autoimmunity and CD8+ T cell contraction / A. E. Weant, R. D. Michalek, I. U. Khan, et al. //Immunity. - 2008. - V.28, №. 2. - P. 218-230.

39. Apoptosis regulators Fas and Bim cooperate in shutdown of chronic immune responses and prevention of autoimmunity / P. D. Hughes, G. T. Belz, K. A. Fortner, et al. //Immunity. - 2008. - V.28, №. 2. - P. 197-205.

40. Applications of calcium phosphate nanoparticles in porous hard tissue engineering scaffolds / Z. Wang, Z. Tang, F. Qing, et al. // Nano. - 2012. - V. 7, №04. - P. 1230004.

41. Arron, J.R. Bone versus immune system / J.R. Arron, Y. Choi // Nature. - 2000. -V. 408, №6812. - P. 535-536.

42. Artificial 3d culture systems for t cell expansion / E. Perez del Rio, M. Martinez Miguel, J. Veciana, et al. // ACS omega. - 2018. - V. 3, №5. - P. 5273-5280.

43. Aspects of intradermal immunization with different adjuvants: The role of dendritic cells and Th1/Th2 response / Z. Oreskovic, K. Nechvatalova, J. Krejci, et al. // PloS one. - 2019. - V. 14, №2. - P. e0211896.

44. Bahmad Jr., F. Histopathology of ossicular grafts and implants in chronic otitis media / F. Bahmad Jr., S.N. Merchant // Annals of Otology, Rhinology & Laryngology. - 2007. - V. 116, №3. - P. 181-191.

45. Bee, S.L. Characterization of chicken bone waste-derived hydroxyapatite and its functionality on chitosan membrane for guided bone regeneration / S.L. Bee, Z.A. Hamid // Composites Part B: Engineering. - 2019. - V. 163. - P. 562-573.

46. Bel, S. Immunology: A bacterial nudge to T-cell function / S. Bel, L.V. Hooper // Nature. - 2015. V. 526, №7573. - P. 328-330.

47. Bioactive and biodegradable nanocomposites and hybrid biomaterials for bone regeneration / B.A. Allo, D.O. Costa, S.J. Dixon, et al. // Journal of functional biomaterials. - 2012. - V. 3, №2. - P. 432-463.

48. Biocompatible dialysis solutions preserve peritoneal mesothelial cell and vessel wall integrity. A case-control study on human biopsies / G. del Peso, J.A. Jiménez-Heffernan, R. Selgas, et al. // Peritoneal Dialysis International. - 2016. -V. 36, №2. - P. 129-134.

49. Biodegradable magnesium alloys for orthopaedic applications: A review on corrosion, biocompatibility and surface modifications / S. Agarwal, J. Curtin, B. Duffy, et al. // Materials Science and Engineering. - 2016. - V. 68. - P. 948-963.

50. Biofabrication of bone tissue: approaches, challenges and translation for bone regeneration / D. Tang, R.S. Tare, L.Y. Yang, et al. // Biomaterials. - 2016. - V. 83. - P. 363-382.

51. Biological response to peri- implantitis treatment / I. Bhavsar, C.S. Miller, J.L. Ebersole, et al. // Journal of Periodontal Research. - 2019. - V. 54, №6. - P. 720728.

52. Biomaterials in orthopaedics / M. Navarro, A. Michiardi, O. Castano, et al. // Journal of the royal society interface. - 2008. - V. 5, №27. - P. 1137-1158.

53. Biomaterials science: an introduction to materials in medicine / B.D. Ratner, A.S. Hoffman, F.J. Schoen, et al. // Elsevier. - 2004. - P. 851.

54. Biomimetic approaches in bone tissue engineering: Integrating biological and physicomechanical strategies / M.A. Fernandez-Yague, S.A. Abbah, L. McNamara, et al. // Advanced drug delivery reviews. - 2015. - V. 84. - P. 1-29.

55. Bioprocess Development for the Cultivation of Human T- lymphocytes / U. Hilbert, N. Jelinek, S. Schmidt, et al. // Engineering in life sciences. - 2001. - V. 1, №. 1. - P. 20-23.

56. Birgersdotter, A. Gene expression perturbation in vitro—a growing case for three-dimensional (3D) culture systems / A. Birgersdotter, R. Sandberg, I. Ernberg // In Seminars in cancer biology. Academic Press. - 2005. - V. 15, №5. - P. 405412.

57. Bohnenkamp H. Bioprocess development for the cultivation of human T-lymphocytes in a clinical scale / H. Bohnenkamp, U. Hilbert, T. Noll //Cytotechnology. - 2002. - V. 38, №. 1-3. - C. 135-145.

58. Bone formation induced by calcium phosphate ceramics in soft tissue of dogs: a comparative study between porous a-TCP and ß-TCP / H. Yuan, J.D. De Bruijn, Y. Li, et al. // Journal of materials science: materials in medicine. - 2001. - V. 12, №1. - P. 7-13.

59. Bone marrow mesenchymal stem cells: Aging and tissue engineering applications to enhance bone healing / H. Lin, J. Sohn, H. Shen, et al. // Biomaterials. - 2019. -V. 203. - P. 96-110.

60. Boomer, J.S. An enigmatic tail of CD28 signaling / J.S. Boomer, J.M. Green // Cold Spring Harbor perspectives in biology. - 2010. - V. 2, №8. - P. a002436.

61. Boursalian, T.E. Survival of naive CD4 T cells: roles of restricting versus selecting MHC class II and cytokine milieu / T. E. Boursalian, K. Bottomly // The Journal of Immunology. - 1999. - V. 162, №7. - P. 3795-3801.

62. Burkhardt, J.K. The actin cytoskeleton in T cell activation / J.K. Burkhardt, E. Carrizosa, M.H. Shaffer // Annu. Rev. Immunol. - 2008. - V. 26. - P. 233-259.

63. Bystander stimulation of activated CD4+ T cells of unrelated specificity following a booster vaccination with tetanus toxoid / G. Di Genova, N. Savelyeva, A. Suchacki, et al. // European journal of immunology. - 2010. - V. 40, №4. - P. 976-985.

64. Calcium phosphate- based coatings on titanium and its alloys / R. Narayanan, S.K. Seshadri, T.Y. Kwon, et al. // Journal of Biomedical Materials Research Part B:

Applied Biomaterials: An Official Journal of The Society for Biomaterials, The Japanese Society for Biomaterials, and The Australian Society for Biomaterials and the Korean Society for Biomaterials. - 2008. - V. 85, №1. - P. 279-299.

65. CCR2 defines in vivo development and homing of IL-23-driven GM-CSF-producing Th17 cells / E.E. Kara, D.R. McKenzie, C.R. Bastow, et al. // Nature communications. - 2015. - V. 6, №1. - P. 1-17.

66. CD4 regulatory T cells prevent lethal autoimmunity in IL-2Rß-deficient mice: implications for the nonredundant function of IL-2 / T.R. Malek, A. Yu, V. Vincek, et al. // Immunity. - 2002. - V. 17, №2. - P. 167-178.

67. CD4 T-cell hyperactivation and susceptibility to cell death determine poor CD4 T-cell recovery during suppressive HAART / M. Massanella, E. Negredo, N. Perez-Alvarez, et al. // Aids. - 2010. - V. 24, №7. - P. 959-968.

68. CD4+ T cells: differentiation and functions / R.V. Luckheeram, R. Zhou, A.D. Verma, et al. // Clinical and developmental immunology. - 2012. - V. 2012. - P. 12.

69. CD8+ T cells are involved in early inflammation before macrophages in a rat adipose tissue engineering chamber model / Y. Yuan, H. Li, Y. Liao, et al. // Journal of tissue engineering and regenerative medicine. - 2019. - V. 13. №9. - P. 1499-1506.

70. Central memory and effector memory T cell subsets: function, generation, and maintenance / F. Sallusto, J. Geginat, A. Lanzavecchia, et al. // Annu. Rev. Immunol.- 2004. - V. 22. - P. 745-763.

71. Characterisation of electrospun polystyrene scaffolds for three-dimensional in vitro biological studies / S.C. Baker, N. Atkin, P.A. Gunning, et al. // Biomaterials. - 2006. - V. 27, №16. - P. 3136-3146.

72. Characterization of IL-7 and IL-7R in the pathogenesis of rheumatoid arthritis: Comment on the article by Pickens et al. / F. Moret, V. Badot, B. Lauwerys, et al. // Arthritis & Rheumatism. - 2011. - V. 64, №2. - P. 594.

73. Characterization of natural hydroxyapatite originated from fish bone and its biocompatibility with osteoblasts / P. Shi, M. Liu, F. Fan, et al. // Materials Science and Engineering: C. - 2018. - V. 90. - P. 706-712.

74. Chen, L. Molecular mechanisms of T cell co-stimulation and co-inhibition / L. Chen, D.B. Flies // Nature Reviews Immunology. - 2013. - V.13, №4. - P. 227242.

75. Chen, Q.Z. 45S5 Bioglass®-derived glass-ceramic scaffolds for bone tissue engineering / Q.Z. Chen, I.D. Thompson, A.R. Boccaccini // Biomaterials. - 2006.

- V. 27, №11. - P. 2414-2425.

76. Cheroutre, H. CD4 CTL: living up to the challenge / H. Cheroutre, M.M. Husain // Seminars in immunology. Academic Press. - 2013. - V. 25, №4. - P. 273-281.

77. Clonal deletion and the fate of autoreactive thymocytes that survive negative selection / L.A. Pobezinsky, G.S. Angelov, X. Tai, et al. // Nature immunology. -2012. - V. 13, №6. - P. 569-578.

78. Combined deficiency of p50 and cRel in CD4+ T cells reveals an essential requirement for nuclear factor kB in regulating mature T cell survival and in vivo function / Y. Zheng, M. Vig, J. Lyons, et al. // The Journal of experimental medicine. - 2003. - V. 197, №7. - P. 861-874.

79. Combined deficiency of proapoptotic regulators Bim and Fas results in the early onset of systemic autoimmunity / J. Hutcheson, J. C. Scatizzi, A. M. Siddiqui et al. //Immunity. - 2008. - V.28, №. 2. - P. 206-217.

80. Concept of Hematopoietic and Stromal Niches for Cell-Based Diagnostics and Regenerative Medicine (a Review) / I.A. Khlusov, L.S. Litvinova, M.Y. Khlusova, et al. // Current Pharmaceutical Design. - 2018. - V. 24, №26. - P. 3034-3054.

81. Content-dependent osteogenic response of nanohydroxyapatite: an in vitro and in vivo assessment within collagen-based scaffolds / G.M. Cunniffe, C.M. Curtin, E.M. Thompson, et al. // ACS applied materials & interfaces. - 2016. - V. 8, №36.

- P. 23477-23488.

82. Coyle. et al. Anti-ICOS antibodies and their use in treatment of oncology, transplantation and autoimmune disease: пат. 9193789 США. - 2015

83. Cupedo, T. Application of tissue engineering to the immune system: development of artificial lymph nodes / T. Cupedo, A.D. Stroock, M.C. Coles // Frontiers in immunology. - 2012. - V. 3. - P. 343.

84. Curtis, A.S.G. Control of cell behavior: topological factors / A.S.G. Curtis, M. Varde // Journal of the National Cancer Institute. - 1964. - V. 33, №1. - P. 15-26.

85. Curtis, A.S.G. Topographical control of cells / A.S.G. Curtis, C. Wilkinson // Biomaterials. - 1997. - V. 18, №24. - P. 1573-1583.

86. CXCL10/IP-10 in infectious diseases pathogenesis and potential therapeutic implications / M. Liu, S. Guo, J. M. Hibbert, et al. //Cytokine & growth factor reviews. - 2011. - V. 22, №. 3. - P. 121-130.

87. Cytokine-mediated regulation of expression of Gfi1 and U2afll4 genes activated by T-cells with different differentiation status in vitro / K.A. Yurova, N.A. Sokhonevich, O.G. Khaziakhmatova, et al. // Biomeditsinskaya khimiya. - 2016. -V. 62, №2. - P. 180-186.

88. Daidzein prevents the increase in CD4+ CD28null T cells and B lymphopoesis in ovariectomized mice: a key mechanism for anti-osteoclastogenic effect / A.M. Tyagi, K. Srivastava, K. Sharan, et al. // PloS one. - 2011. - V. 6, №6. - P. e21216.

89. Dalby, M.J. Harnessing nanotopography and integrin-matrix interactions to influence stem cell fate / M.J. Dalby, N. Gadegaard, R.O.C. Oreffo // Nature materials. - 2014. - V. 14, №6. - P. 558-569.

90. Damsky, C.H. Distribution patterns of extracellular matrix components and adhesion receptors are intricately modulated during first trimester cytotrophoblast differentiation along the invasive pathway, in vivo / C.H. Damsky, M.L. Fitzgerald, S.J. Fisher // The Journal of clinical investigation. - 1992. - V. 89, №1. - P. 210-222.

91. Delivering nucleic- acid based nanomedicines on biomaterial scaffolds for orthopedic tissue repair: challenges, progress and future perspectives / R.M. Raftery, D.P. Walsh, I.M. Castaño, et al. // Advanced Materials. - 2016. - V. 28, №27. - P. 5447-5469.

92. Dellatore, S.M. Mimicking stem cell niches to increase stem cell expansion / S.M. Dellatore, A.S. Garcia, W.M. Miller // Current opinion in biotechnology. - 2008. -V. 19, №5. - P. 534-540.

93. Delves, P.J. Encyclopedia of immunology / P.J. Delves, I.M. Roitt // Academic Press. - 1998. - P. 3072.

94. Design for Additive Manufacturing: Trends, opportunities, considerations, and constraints // M.K. Thompson, G. Moroni, T. Vaneker, et al. // CIRP annals. -2016. - V. 65, №2. - P. 737-760.

95. Development of an accurate and proactive immunomodulatory strategy to improve bone substitute material-mediated osteogenesis and angiogenesis / Z.W. Zheng, Y.H. Chen, D.Y. Wu, et al. // Theranostics. - 2018. - V. 8, №19. - P. 5482.

96. Devreotes, P. Signaling networks that regulate cell migration / P. Devreotes A. R. Horwitz // Cold Spring Harbor perspectives in biology. - 2015. - V. 7. №. 8. - P. a005959.

97. Differential expression pattern of extracellular matrix molecules during chondrogenesis of mesenchymal stem cells from bone marrow and adipose tissue / A.T. Mehlhorn, P. Niemeyer, S. Kaiser, et al. // Tissue Engineering. - 2006. - V. 12, №10. - P. 2853-2862.

98. Differential impact of the transcriptional repressor Gfi1 on mature CD4+ and CD8+ T lymphocyte function / D. Pargmann, R. Yücel, C. Kosan, et al. // European journal of immunology. - 2007. - V. 37, №12. - P. 3551-3563.

99. Differential response of human adipose tissue-derived mesenchymal stem cells, dermal fibroblasts, and keratinocytes to burn wound exudates: potential role of skin-specific chemokine CCL27 / L.J. van den Broek, K.L. Kroeze, T. Waaijman, et. al. // Tissue Engineering Part A. - 2014. - V. 20, №1-2. - P. 197-209.

100. Directing stem cell fate on hydrogel substrates by controlling cell geometry, matrix mechanics and adhesion ligand composition / J. Lee, A.A. Abdeen, D. Zhang, et al. // Biomaterials. - 2013. - V. 34, №33. - P. 8140-8148.

101. Distinct temporal patterns of T cell receptor signaling during positive versus negative selection in situ / H.J. Melichar, J.O. Ross, P. Herzmark, et al. // Science signaling. - 2013. - V. 6, №297. - P. ra92-ra92.

102. Generating long- lived CD8+ T- cell memory: Insights from epigenetic programs / P. Dogra H. E. Ghoneim, H. A. Abdelsamed, et al. //European journal of immunology. - 2016. - V. 46, № 7. - C. 1548-1562.

103. Dorozhkin, S.V. Calcium orthophosphates: applications in nature, biology, and medicine // S.V. Dorozhkin / CRC Press. - 2012.

104. Durable interactions of T cells with T cell receptor stimuli in the absence of a stable immunological synapse / V. Mayya, E. Judokusumo, E.A. Shah, et al. // Cell reports. - 2018. - V. 22, №2. - P. 340-349.

105. Duraccio, D. Biomaterials for dental implants: current and future trends / D. Duraccio, F. Mussano, M.G. Faga // Journal of Materials Science. - 2015. - V. 50, №14. - P. 4779-4812.

106. Dustin M. L. Signaling takes shape in the immune system / M. L. Dustin, A. C. Chan // Cell. - 2000. - V. 103, №. 2. - P. 283-294.

107. Dustin, M.L. The cellular context of T cell signaling // M.L. Dustin / Immunity. - 2009. - V. 30, №4. - P. 482-492.

108. Dynamic assessment of cell viability, proliferation and migration using real time cell analyzer system (RTCA) / M.R. Moniri, A. Young, K. Reinheimer, et al. // Cytotechnology. - 2015. - V. 67, №2. - P. 379-386.

109. Edderkaoui, B. Potential role of chemokines in fracture repair // B. Edderkaoui / Frontiers in endocrinology. - 2017. - V. 8. - P. 39.

110. Edilova, M.I. TRAF1 signaling in human health and disease / M.I. Edilova, A.A. Abdul-Sater, T.H. Watts // Frontiers in immunology. - 2018. - V. 9. - P. 2969.

111. Effect of phase composition on protein adsorption and osteoinduction of porous calcium phosphate ceramics in mice / J. Wang, Y. Chen, X. Zhu, et al. // Journal of biomedical materials research Part A. - 2014. - V. 102, №12. - P. 4234-4243.

112. Effector differentiation is not prerequisite for generation of memory cytotoxic T lymphocytes / N. Manjunath, P. Shankar, J. Wan, et al. // The Journal of clinical investigation. - 2001. - V. 108, №6. - P. 871-878.

113. Efficiency of lamellipodia protrusion is determined by the extent of cytosolic actin assembly / G. Dimchev, A. Steffen, F. Kage, et al. // Molecular biology of the cell. - 2017. - V. 28, №10. - P. 1311-1325.

114. Eisenbarth, S. C. Dendritic cell subsets in T cell programming: location dictates function / S. C Eisenbarth // Nature Reviews Immunology. - 2019. -V.19. №. 2. - P. 89-103.

115. El-Ali, J. Cells on chips / J. El-Ali, P.K. Sorger, K.F. Jensen // Nature. -2006. - V. 442, № 7101. - P. 403-411.

116. Elmore S. Apoptosis: a review of programmed cell death / S. Elmore //Toxicologic pathology. - 2007. - V. 35, №. 4. - P. 495-516.

117. Engineering microscale topographies to control the cell-substrate interface / M. Nikkhah, F. Edalat, S. Manoucheri, et al. // Biomaterials. - 2012. - V. 33, №21. - P. 5230-5246.

118. ERM proteins regulate cytoskeleton relaxation promoting T cell-APC conjugation / S. Faure, L.I. Salazar-Fontana, M. Semichon, et al. // Nature immunology. - 2004. - V. 5, №3. - P. 272-279.

119. Ermis, M. Micro and Nanofabrication methods to control cell-substrate interactions and cell behavior: A review from the tissue engineering perspective / M. Ermis, E. Antmen, V. Hasirci // Bioactive materials. - 2018. - V. 3, №3. - P. 355-369.

120. Estimating the precursor frequency of naive antigen-specific CD8 T cells / J.N. Blattman, R. Antia, D.J. Sourdive, et al. // The Journal of experimental medicine. - 2002. - V. 195, №5. - P. 657-664.

121. Extraction of pure natural hydroxyapatite from the bovine bones bio waste by three different methods / N.A. Barakat, M.S. Khil, A.M. Omran, et al. // Journal of materials processing technology. - 2009. - V. 209, №7. - P. 34083415.

122. Fabrication, biological effects, and medical applications of calcium phosphate nanoceramics / Y. Hong, H. Fan, B. Li, et al. // Materials Science and Engineering: R: Reports. - 2010. - V. 70, №3-6. - P. 225-242.

123. Fine tuning and efficient T cell activation with stimulatory aCD3 nanoarrays / J. Matic, J. Deeg, A. Scheffold, et al. // Nano letters. - 2013. - V. 13, №11. - P. 5090-5097.

124. Floros, T. Anticancer cytokines: biology and clinical effects of interferon-a2, interleukin (IL)-2, IL-15, IL-21, and IL-12 / T. Floros, A.A. Tarhini // Seminars in oncology. - 2015. - V. 42, №4. - P. 539-548.

125. Formation and properties of bioactive surface layers on titanium / S.V. Gnedenkov, Y.P. Scharkeev, S.L. Sinebryukhov, et al. // Inorganic Materials: Applied Research. - 2011. - V. 2, №5. - P. 474-481.

126. Foti, M. Cytokine Effector Functions in Tissues / M. Foti, M. Locati // Academic Press. - 2017.

127. Foulds, K.E. IL-10 is required for optimal CD8 T cell memory following Listeria monocytogenes infection / K.E. Foulds, M.J. Rotte, R.A. Seder // The Journal of Immunology. - 2006. - V. 177, №4. - P. 2565-2574.

128. Fox, C.J. Fuel feeds function: energy metabolism and the T-cell response / C.J. Fox, P.S. Hammerman, C.B. Thompson // Nature Reviews Immunology. -2005. - V. 5, №11. - P. 844-852.

129. Frauwirth, K.A. Activation and inhibition of lymphocytes by costimulation / K.A. Frauwirth, C.B. Thompson // The Journal of clinical investigation. - 2002. - V. 109, №3. - P. 295-299.

130. Functional and genomic profiling of effector CD8 T cell subsets with distinct memory fates / S. Sarkar, V. Kalia, W.N. Haining, et al. // The Journal of experimental medicine. - 2008. - V. 205, №3. - P. 625-640.

131. Garcia-Gareta, E. Osteoinduction of bone grafting materials for bone repair and regeneration / E. Garcia-Gareta, M.J. Coathup, G.W. Blunn // Bone. - 2015. -V. 81. - P. 112-121.

132. Geiger, B. Environmental sensing through focal adhesions / B. Geiger, J.P. Spatz, A.D. Bershadsky // Nature reviews Molecular cell biology. - 2009. - V. 10, №1. - P. 21-33.

133. Gérard, C. Modeling the dynamics of Let-7-coupled gene regulatory networks linking cell proliferation to malignant transformation / C. Gérard, F. Lemaigre, D. Gonze // Frontiers in physiology. - 2019. - V. 10. - P. 848.

134. Gfi1: green fluorescent protein knock-in mutant reveals differential expression and autoregulation of the growth factor independence 1 (Gfi1) gene during lymphocyte development / R. Yücel, C. Kosan, F. Heyd // Journal of Biological Chemistry. - 2004. - V. 279, №39. - P. 40906-40917.

135. GM-CSF priming drives bone marrow-derived macrophages to a proinflammatory pattern and downmodulates PGE 2 in response to TLR2 ligands / C.A. Sorgi, S. Rose, D. Carlos, et al. // PloS one. - 2012. - V. 7, №7. - P. e40523.

136. Good M. Neonatal Pulmonary Host Defense / M. Good, J. K. Kolls, K. M. G. Empey // Fetal and Neonatal Physiology. - Elsevier, 2017. - P 1262-1293. e12.

137. Granneman, S. Building ribosomes: even more expensive than expected? / S. Granneman, D. Tollervey // Current biology. - 2007. - V. 17, №11. - P. R415-R417.

138. Granulocyte-colony stimulating factor (G-CSF) and granulocyte-macrophage colony stimulating factor (GM-CSF) for sepsis: a meta-analysis / L. Bo, F. Wang, J. Zhu, et al. // Critical care. - 2011. - V. 15, №1. - P. R58.

139. Greenblatt, M.B. Osteoimmunology: a brief introduction / M.B. Greenblatt, J.H. Shim // Immune network. - 2013. - V. 13, №4. - P. 111-115.

140. Grier, W.K. The influence of pore size and stiffness on tenocyte bioactivity and transcriptomic stability in collagen-GAG scaffolds / W.K. Grier, E.M. Iyoha, B.A. Harley, B.A. // Journal of the mechanical behavior of biomedical materials. -2017. - V. 65. - P. 295-305.

141. Harris, N. Immunology: Chronic effects of acute infections // N. Harris / Nature. - 2015. - V. 526, № 7574. - P. 509-510.

142. Healing of subcapital femoral osteotomies fixed with self-reinforced poly-L-lactide screws: an experimental long-term study in sheep / K. Jukkala-Partio, O. Laitinen, J. Vasenius, et al. // Archives of orthopaedic and trauma surgery. - 2002. - V. 122, №6. - P. 360-364.

143. Hench, L.L. The story of Bioglass® // L.L. Hench / Journal of Materials Science: Materials in Medicine. 2006. - V. 17, №11. - P. 967-978.

144. Histological and three-dimensional evaluation of osseointegration to nanostructured calcium phosphate-coated implants / R. Jimbo, P.G. Coelho, S. Vandeweghe, et al. // Acta biomaterialia. - 2011. - V. 7, №12. - P. 4229-4234.

145. Homeostasis of memory T cells / C.D. Surh, O. Boyman, J.F. Purton, et al. // Immunological reviews. - 2006. - V. 211, №1. - P. 154-163.

146. Homeostatic proliferation and survival of naive and memory T cells / O. Boyman, S. Letourneau, C. Krieg, et al. // European journal of immunology. -2009. - V. 39, №8. - P. 2088-2094.

147. hTERT promoter induces tumor-specific Bax gene expression and cell killing in syngenic mouse tumor model and prevents systemic toxicity / J. Gu, M. Andreeff, J.A. Roth, et al. // Gene Therapy. - 2002. - V. 9, №1. - P. 30-37.

148. Hua, X. Quiescent T cells: actively maintaining inactivity / X. Hua, C.B. Thompson // Nature immunology. - 2001. - V. 2, №12. - P. 1097-1098.

149. Human memory CD8 T cell effector potential is epigenetically preserved during in vivo homeostasis / H.A. Abdelsamed, A. Moustaki, Y. Fan, et al. // Journal of Experimental Medicine. - 2017. - V. 214. №6. - P. 1593-1606.

150. Human naive T cells express functional CXCL8 and promote tumorigenesis / J. Crespo, K. Wu, W. Li, et al. // The Journal of Immunology. - 2018. - V. 201, №2. - P. 814-820.

151. Human T cell differentiation negatively regulates telomerase expression resulting in reduced activation-induced proliferation and survival / M.S. Patrick, N.L. Cheng, J. Kim, et al. // Frontiers in Immunology. - 2019. - V. 10. - P. 1993.

152. Hutmacher, D.W. Scaffolds in tissue engineering bone and cartilage // D.W. Hutmacher / Biomaterials. - 2000. - V.21, №24. - P. 2529-2543.

153. Hydrogels based on cellulose and chitin: fabrication, properties, and applications / X. Shen, J.L. Shamshina, P. Berton, et al. // Green Chemistry. -2016. - V. 18, №1. - P. 53-75.

154. ICOS is an inducible T-cell co-stimulator structurally and functionally related to CD28 / A. Hutloff, A.M. Dittrich, K.C. Beier, et al. // Nature. - 1999. -V. 397, №6716. - P. 263-266.

155. ICOS receptor instructs T follicular helper cell versus effector cell differentiation via induction of the transcriptional repressor Bcl6 / Y.S. Choi, R. Kageyama, D. Eto, et al. // Immunity. - 2011. - V. 34, №6. - P. 932-946.

156. ICOS: ICOS-ligand interaction is required for type 2 innate lymphoid cell function, homeostasis, and induction of airway hyperreactivity / H. Maazi, N. Patel, I. Sankaranarayanan, et al. // Immunity. - 2015. - V. 42, №3. - P. 538-551.

157. Identification of CD3+ CD4- CD8- T cells as potential regulatory cells in an experimental murine model of graft-versus-host skin disease (GVHD) / F. Miyagawa, N. Okiyama, V. Villarroel, et al. // Journal of Investigative Dermatology. - 2013. - V. 133, №11. - P. 2538-2545.

158. Identification of immune effectors essential to the control of primary and secondary intranasal infection with Brucella melitensis in mice / D.H. Mambres, A. Machelart, G. Potemberg, et al. // The Journal of Immunology. - 2016. - V. 196, №9. - P. 3780-3793.

159. IFN-y and TNF-a synergism may provide a link between psoriasis and inflammatory atherogenesis / N.N. Mehta, H.L. Teague, W.R. Swindell, et al. // Scientific reports. - 2017. - V. 7, №1. - P. 1-11.

160. IL-15 regulates CD8+ T cell contraction during primary infection / T. Yajima, K. Yoshihara, K. Nakazato, et al. // The Journal of Immunology. - 2006.

- V. 176, №1. - P. 507-515.

161. IL-15 triggers an antiapoptotic pathway in human intraepithelial lymphocytes that is a potential new target in celiac disease-associated inflammation and lymphomagenesis / G. Malamut, R. El Machhour, N. Montcuquet, et al. // The Journal of clinical investigation. - 2010. - V. 120, №6. -P. 2131-2143.

162. IL-15Ra recycles and presents IL-15 in trans to neighboring cells / S. Dubois, J. Mariner, T.A. Waldmann, et al. // Immunity. - 2002. - V. 17, №5. - P. 537-547.

163. IL-17 Promotes Angiogenic Factors IL-6, IL-8, and Vegf Production via Stat1 in Lung Adenocarcinoma / Q. Huang, L. Duan, X. Qian, et al. // Scientific Reports. - 2016. - V. 6. - P. 36551.

164. IL-2-and CD25-dependent immunoregulatory mechanisms in the homeostasis of T-cell subsets / S. Létoumeau, C. Krieg, G. Pantaleo, et al. // Journal of Allergy and Clinical Immunology. - 2009. - V. 123, №4. - P. 758-762.

165. IL-4 inhibits TGF-ß-induced Foxp3+ T cells and, together with TGF-ß, generates IL-9+ IL-10+ Foxp3- effector T cells / V. Dardalhon, A. Awasthi, H. Kwon, et al. // Nature immunology. - 2008. - V. 9, №. 12. - P. 1347-1355.

166. IL-7 enhances the survival and maintains the size of naive T cells / J.C. Rathmell, E.A. Farkash, W. Gao, et al. // The Journal of Immunology. - 2001. -V. 167, №12. - P. 6869-6876.

167. IL-7 promotes T cell viability, trafficking, and functionality and improves survival in sepsis / J. Unsinger, M. McGlynn, K.R. Kasten, et al. // The Journal of immunology. - 2010. - V. 184, №7. - P. 3768-3779.

168. IL-7-dependent STAT1 activation limits homeostatic CD4+ T cell expansion / C. Le Saout, M.A. Luckey, A.V. Villarino, et al. // JCI insight. - 2017.

- V. 2, №22.

169. Immune modulation by transplanted calcium phosphate biomaterials and human mesenchymal stromal cells in bone regeneration / P. Humbert, M.A. Brennan, N. Davison, et al. // Frontiers in Immunology. - 2019. - V. 10. - P. 663.

170. Immunological characterization of the early human fracture hematoma / P. Hoff, T. Gaber, C. Strehl, et al. // Immunologic research. - 2016. - V. 64, №5-6. -P. 1195-1206.

171. Impaired upregulation of the costimulatory molecules, CD27 and CD28, on CD4+ T cells from HIV patients receiving ART is associated with poor proliferative responses / S. Tanaskovic, P. Price, M.A. French, et al. // AIDS Research and Human Retroviruses. - 2017. - V. 33, №2. - P. 101-109.

172. Implant biomaterials: A comprehensive review / M. Saini, Y. Singh, P. Arora, et al. // World Journal of Clinical Cases: WJCC. - 2015. - V. 3, №1. - P. 52.

173. Implant placement post extraction in esthetic single tooth sites: when immediate, when early, when late? / D. Buser, V. Chappuis, U.C. Belser, et al. // Periodontology 2000. - 2017. - V. 73, №1. - P. 84-102.

174. Implant surface design regulates mesenchymal stem cell differentiation and maturation / B.D. Boyan, A. Cheng, R. Olivares-Navarrete, et al. // Advances in dental research. - 2016. - V. 28, №1. - P. 10-17.

175. Improvement of the bone-pin interface strength in osteoporotic bone with use of hydroxyapatite-coated tapered external-fixation pins: a prospective, randomized clinical study of wrist fractures / A. Moroni, C. Faldini, S. Marchetti, et al. // JBJS. - 2001. - V. 83, №5. - P. 717-721.

176. Improving osteoblast response in vitro by a nanostructured thin film with titanium carbide and titanium oxides clustered around graphitic carbon / G. Longo, C.A. Ioannidu, A. Scotto d'Abusco, et al. // PLoS One. - 2016. - V. 11, №3. - P. e0152566.

177. Inflammation, fracture and bone repair / F. Loi, L.A. Cordova, J. Pajarinen, et al. // Bone. - 2016. - V. 86. - P. 119-130.

178. Integrin-assisted T-cell activation on nanostructured hydrogels / J. Guasch, C.A. Muth, J. Diemer, et al. // Nano Letters. - 2017. - V. 17, №10. - P. 61106116.

179. Interaction between a 3D collagen matrix used for periodontal soft tissue regeneration and T-lymphocytes: An in vitro pilot study / D. Rusu, M. Boariu, S.I. Stratul, et al. // Experimental and therapeutic medicine. - 2019. - V. 17, №2. - P. 990-996.

180. Interferon-gamma (IFN-y) and tumour necrosis factor-alpha (TNF-a) are necessary in the early stages of induction of CD4 and CD8 cytotoxic T cells by Mycobacterium leprae heat shock protein (hsp) 65 kD./ M. Del, C. Sasiain, S. De La Barrera, et al. // Clinical and Experimental Immunology. - 1998. - V. 114, №2. - P. 196.

181. Interferon-gamma regulates inflammatory cell death by targeting necroptosis in experimental autoimmune arthritis / S.H. Lee, J. ye Kwon, S.Y. Kim, et al. // Scientific reports. - 2017. - V. 7, №1. - P. 1-9.

182. Interleukin (IL)-15 and IL-7 jointly regulate homeostatic proliferation of memory phenotype CD8+ cells but are not required for memory phenotype CD4+ cells / J.T. Tan, B. Ernst, W.C. Kieper // The Journal of experimental medicine. -2002. - V. 195, №12. - P. 1523-1532.

183. Interleukin 15 is required for proliferative renewal of virus-specific memory CD8 T cells / T.C. Becker, E.J. Wherry, D. Boone, et al. // The Journal of experimental medicine. - 2002. - V. 195, №12. - P. 1541-1548.

184. Interleukin 2 plays a central role in Th2 differentiation / J. Cote-Sierra, G. Foucras, L. Guo // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2004. - V. 101, №11. - P. 3880-3885.

185. Interleukin- 10 rescues T cells from apoptotic cell death: association with an upregulation of Bcl- 2 / S.B.A. Cohen, J.B. Crawley, M.C. Kahan, et al. // Immunology. - 1997. - V. 92, №1. - P. 1-5.

186. Interleukin- 10- secreting type 1 regulatory T cells in rodents and humans / M. Grazia Roncarolo, S. Gregori, M. Battaglia, et al. // Immunological reviews. -2006. - V. 212, №1. - P. 28-50.

187. Interleukin-15 modulates adipose tissue by altering mitochondrial mass and activity / N.G. Barra, R. Palanivel, E. Denou, et al. // PloS one. - 2014. - V. 9, №12. - P. e114799.

188. Interleukin-2 inhibits germinal center formation by limiting T follicular helper cell differentiation / A. Ballesteros-Tato, B. León, B.A. Graf, et al. // Immunity. - 2012. - V. 36, №5. - P. 847-856.

189. Interleukin-2 signaling via STAT5 constrains T helper 17 cell generation / A. Laurence, C.M. Tato, T.S. Davidson, et al. // Immunity. - 2007. - V. 26, №3. -P. 371-381.

190. Interleukin-7 mediates the homeostasis of naive and memory CD8 T cells in vivo / K.S. Schluns, W.C. Kieper, S.C., Jameson, et al. // Nature immunology. -2000. - V. 1, №5. - P. 426-432.

191. Interleukin-9 promotes tumorigenesis through augmenting angiogenesis in non-small cell lung cancer / J. He, L. Wang, C. Zhang, et al. // International immunopharmacology. - 2019. - V.75. - P. 105766.

192. Investigation on the in vitro cytocompatibility of Mg-Zn-Y-Nd-Zr alloys as degradable orthopaedic implant materials / X. Song, L. Chang, J. Wang, et al. // Journal of Materials Science: Materials in Medicine. - 2018. - V. 29, №4. - P. 44.

193. Issuree, P.D. Heritable gene regulation in the CD4: CD8 T cell lineage choice / P.D. Issuree, C.P. Ng, D.R. Littman // Frontiers in immunology. - 2017. -V. 8. - P. 291.

194. Jeffers, J.R.T. Ceramic-on-ceramic bearings in hip arthroplasty: state of the art and the future / J.R.T. Jeffers, W.L. Walter // The Journal of bone and joint surgery. British volume. - 2012. - V. 94, №6. - P. 735-745.

195. Jeon, K.W. (Ed.). International review of cell and molecular biology // K.W. Jeon/. Academic Press. - 2013.

196. Jin Z. Overview of cell death signaling pathways / Z. Jin, W. S. El-Deiry // Cancer biology & therapy. - 2005. - V.4, №. 2. - P. 147-171.

197. Jones, R.G. Revving the engine: signal transduction fuels T cell activation / R.G. Jones, C.B. Thompson // Immunity. - 2007. - V. 27, №12. - P. 173-178.

198. Kalita, S.J. Nanocrystalline hydroxyapatite bioceramic using microwave radiation: Synthesis and characterization / S.J. Kalita, S. Verma // Materials Science and Engineering : C. - 2010. - V. 30, №2. - P. 295-303.

199. Kang, S.S. Priming in the presence of IL-10 results in direct enhancement of CD8+ T cell primary responses and inhibition of secondary responses / S.S. Kang, P.M. Allen // The Journal of Immunology. - 2005. - V. 174, №9. - P. 53825389.

200. Kavurma, M.M. Signaling and transcriptional control of Fas ligand gene expression / M.M. Kavurma, L.M. Khachigian // Cell Death & Differentiation. -2003. - V. 10, №1. - P. 36-44.

201. Kawabe, T. Foreign antigen-independent memory-phenotype CD4+ T cells: a new player in innate immunity? / T. Kawabe, J. Zhu, A. Sher // Nature Reviews Immunology. - 2018. - V. 18, №3. - P. 1.

202. Knight, E. Advances in 3D cell culture technologies enabling tissue- like structures to be created in vitro / E. Knight, S. Przyborski // Journal of anatomy. -2015. - V. 227, №6. - P. 746-756.

203. Krishnan, K. Intestinal growth factors: potential use in the treatment of inflammatory bowel disease and their role in mucosal healing / K. Krishnan, B. Arnone, A. Buchman // Inflammatory bowel diseases. - 2011. - V. 17, №1. - P. 410-422.

204. Krummel M. F. T cell migration, search strategies and mechanisms / Krümmel M. F., Bartumeus F., Gérard A. //Nature Reviews Immunology. - 2016. - V.16, №. 3. - C. 193.

205. Krummel, M.F. Modes and mechanisms of T cell motility: roles for confinement and Myosin-IIA / M.F. Krummel, R.S. Friedman, J. Jacobelli // Current opinion in cell biology. - 2014. - V. 30. - P. 9-16.

206. Lämmermann, T. The multiple faces of leukocyte interstitial migration / T. Lämmermann, R.N. Germain // In Seminars in immunopathology. Springer Berlin Heidelberg. - 2014. - V. 36, №2. - P. 227-251.

207. LeGeros, R.Z. Calcium phosphate-based osteoinductive materials // R.Z. LeGeros / Chemical reviews. - 2008. - V. 108, №11. - P. 4742-4753.

208. Li, Q. Biomaterials for Implants and Scaffolds / Q. Li, Y.W. Mai (ed.) -Berlin, Germany: Springer, 2017. - P. 195-235.

209. Li, R. An investigation of bioactive glass powders by sol- gel processing / R. Li, A.E. Clark, L.L. Hench // Journal of Applied Biomaterials. - 1991. - V. 2, №4. - P. 231-239.

210. Li, Y. The horizon of materiobiology: a perspective on material-guided cell behaviors and tissue engineering / Y. Li, Y. Xiao, C. Liu // Chemical reviews. -2017. - V. 117, №5. - P. 4376-4421.

211. Liao, W. IL-2 family cytokines: new insights into the complex roles of IL-2 as a broad regulator of T helper cell differentiation / W. Liao, J.X. Lin, W.J. Leonard // Current opinion in immunology. - 2011. - V. 23, №5. - P. 598-604.

212. Liew, F.Y. The role of innate cytokines in inflammatory response // F.Y. Liew / Immunology letters. - 2003. - V. 85, №2. - P. 131-134.

213. Lin, J.X. The common cytokine receptor y chain family of cytokines / J.X. Lin, W.J. Leonard // Cold Spring Harbor perspectives in biology. - 2018. - V. 10, №9. - P. a028449.

214. Littman D.R. How thymocytes achieve their fate // D.R. Littman / The Journal of Immunology. - 2016. - V. 196, №5. - P. 1983-1984.

215. Lorenzo, J. The effects of immune cell products (cytokines and hematopoietic cell growth factors) on bone cells // J. Lorenzo / In Osteoimmunology. Academic Press. - 2016. - P. 143-167.

216. Ma, P.X. Biomimetic materials for tissue engineering // P.X. Ma / Advanced Drug Delivery Reviews. - 2008. - V. 60, №2. - P. 184-198.

217. Marine organisms as a source of natural matrix for bone tissue engineering / V. Lalzawmliana, A. Anand, P. Mukherjee, et al. // Ceramics International. -2019. - V. 45. №2. - P. 1469-1481.

218. Marrack, P. Control of T cell viability/ P. Marrack, J. Kappler // Annu. Rev. Immunol. - 2004. - V. 22. - P. 765-787.

219. Mattila, P.K. Filopodia: molecular architecture and cellular functions / P.K. Mattila, P. Lappalainen // Nature reviews Molecular cell biology. - 2008. - V. 9, №6. - P. 446-454.

220. Mature T lymphocyte apoptosis—immune regulation in a dynamic and unpredictable antigenic environment / M. Lenardo, F.K.M. Chan, F. Hornung, et al. // Annual review of immunology. - 1999. - V. 17, №1. - P. 221-253.

221. Maurer, M. Macrophage inflammatory protein-1 / M. Maurer, E. Von Stebut // The international journal of biochemistry & cell biology. - 2004. - V. 36, №10. - P. 1882-1886.

222. Mechanochemical synthesis of nanosized functional materials with the apatite-type structure / M. V. Chaikina, N. F. Uvarov, A. S. Ulihin, et al. //Problems of Materials Science. - 2008. - V. 54, №. 2. - P. 219-232.

223. Mempel, T. R. T-cell priming by dendritic cells in lymph nodes occurs in three distinct phases / T. R. Mempel, S. E. Henrickson, U. H. Von Andrian //Nature. - 2004. - V. 427. №. 6970. - P. 154-159.

224. Menten, P. Macrophage inflammatory protein-1 / P. Menten, A. Wuyts, J. Van Damme // Cytokine & growth factor reviews. - 2002. - V. 13, №6. - P. 455481.

225. Micro-/nano-scales direct cell behavior on biomaterial surfaces / S. Wang, J. Li, Z. Zhou, et al. // Molecules. - 2019. - V. 24, №1. - P. 75.

226. Microdialysis sampling from wound fluids enables quantitative assessment of cytokines, proteins, and metabolites reveals bone defect-specific molecular profiles / Y. Förster, J.R. Schmidt, D.K. Wissenbach, et al. // PloS one. - 2016. -V. 11, №7. - P. e0159580.

227. Mishra, A. Molecular pathways: interleukin-15 signaling in health and in cancer / A. Mishra, L. Sullivan, M.A. Caligiuri // Clinical Cancer Research. -2014. - V. 20, №8. - P. 2044-2050.

228. Modern biomaterials: a review—bulk properties and implications of surface modifications / P. Roach, D. Eglin, K. Rohde, et al. // Journal of Materials Science: Materials in Medicine. - 2007. - V. 18, №7. - P. 1263-1277.

229. Molecular structures of transcribing RNA polymerase I / L. Tafur, Y. Sadian, N.A. Hoffmann, et al. // Molecular cell. - 2016. - V. 64, №6. - P. 11351143.

230. Motamedi M. Correlation of transferrin receptor (CD71) with Ki67 expression on stimulated human and mouse T cells: The kinetics of expression of T cell activation markers / M. Motamedi, L. Xu, S. Elahi //Journal of immunological methods. - 2016. - V.437. - P. 43-52.

231. Mueller, D.L. T cells: a proliferation of costimulatory molecules // D.L. Mueller / Current Biology. - 2000. - V. 10, №6. - P. R227-R230.

232. Murine lymph node- derived stromal cells effectively support survival but induce no activation/proliferation of peripheral resting T cells in vitro / Y.W. Zhou, S. Aritake, A. Tri Endharti, et al. // Immunology. - 2003. - V. 109, №4. - P. 496-503.

233. Murr, L.E. Strategies for creating living, additively manufactured, open-cellular metal and alloy implants by promoting osseointegration, osteoinduction and vascularization: An overview // L.E. Murr / Journal of Materials Science & Technology. - 2019. - V. 35, №2. - P. 231-241.

234. Nanoscale electrical potential and roughness of a calcium phosphate surface promotes the osteogenic phenotype of stromal cells / I.A. Khlusov, Y. Dekhtyar, Y.P. Sharkeev, et al. // Materials. - 2018. - V. 11, №6. - P. 978.

235. Nanotechnology for cell-substrate interactions / N.J. Sniadecki, R.A. Desai, S.A. Ruiz, et al. // Annals of biomedical engineering. - 2006. - V. 34, №1. - P. 59-74.

236. Nanotopography-guided tissue engineering and regenerative medicine / H.N. Kim, A. Jiao, N.S. Hwang, et al. // Advanced drug delivery reviews. - 2013.

- V. 65, №4. - P. 536-558.

237. Nepola, J.V. External fixation / In C.A. Rockwood, D.P. Green, R.W. Buzkholz (Eds.), el al. - Philadelphia : Lippincott-Raven, 1996. - V. 1. - P. 229304.

238. Niinomi, M. Metallic biomaterials // M. Niinomi / Journal of Artificial Organs. - 2008. - V. 11, №3. - P. 105.

239. Novel application of Ki67 to quantify antigen-specific in vitro lymphoproliferation / A. Soares, L. Govender, J. Hughes, et al. // Immunological methods. - 2010. - V. 362, №1-2. - P. 43-50.

240. Nuclear Factor-KB: central regulator in ocular surface inflammation and diseases / W. Lan, A. Petznick, S. Heryati, et al. // The ocular surface. - 2012. - V. 10, №3. - P. 137-148.

241. O'brien, F.J. Biomaterials & scaffolds for tissue engineering // F.J. O'brien / Materials today. - 2011. - V. 14, №3. - P. 88-95.

242. Oestreich, K.J. Molecular mechanisms that control the expression and activity of Bcl-6 in T H 1 cells to regulate flexibility with a T FH-like gene profile / K.J. Oestreich, S.E. Mohn, A.S. Weinmann // Nature immunology. - 2012. - V. 13, №4. - P. 405.

243. Okazaki, Y. Comparison of metal release from various metallic biomaterials in vitro / Y. Okazaki, E. Gotoh // Biomaterials. - 2005. - V. 26, №1.

- P. 11-21.

244. Ong, J.L. Hydroxyapatite and their use as coatings in dental implants: a review / J.L. Ong, D.C. Chan // Critical Reviews™ in Biomedical Engineering. -2000. - V. 28, №5&6.

245. Opferman, J.T. Anti-apoptotic BCL-2 family members in development / J.T. Opferman, A. Kothari // Cell Death & Differentiation. - 2018. - V. 25, №1. -P. 37-45.

246. Opferman, J.T. Apoptosis in the development and maintenance of the immune system / J.T., Opferman, S.J. Korsmeyer // Nature immunology. - 2003. -V. 4, №5. - P. 410-415.

247. Opposing actions of IL-2 and IL-21 on Th9 differentiation correlate with their differential regulation of BCL6 expression / W. Liao, R. Spolski, P. Li, et al. // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2014. - V.111, №9. - P. 3508-3513.

248. Optimization and validation of a robust human T-cell culture method for monitoring phenotypic and polyfunctional antigen-specific CD4 and CD8 T-cell responses / Y. Lin, H. F Gallardo, G. Y. Ku, et al. // Cytotherapy. - 2009. - V. 11, №. 7. - C. 912-922.

249. Paulsen, M. Pro-and anti-apoptotic CD95 signaling in T cells / M. Paulsen, O. Janssen // Cell Communication and Signaling. - 2011. - V. 9, №1. - P. 1-9.

250. Polymeric scaffolds in tissue engineering application: a review / B. Dhandayuthapani, Y. Yoshida, T. Maekawa, et al. // International journal of polymer science. - 2011. - V. 2011.

251. Proapoptotic BAX and BAK: a requisite gateway to mitochondrial dysfunction and death / M.C. Wei, W.X. Zong, E.H.Y. Cheng, et al. // Science. -2001. - V. 292, №5517. - P. 727-730.

252. Processing and properties of magnesium alloy micro-tubes for biodegradable vascular stents / J. Wang, Y. Zhou, Z, Yang, et al. // Materials Science and Engineering: C. - 2018. - V. 90. - P. 504-513.

253. Production of the growth factors GM-CSF, G-CSF, and VEGF by human peripheral blood cells induced with metal complexes of human serum y-globulin formed with copper or zinc ions / S.B. Cheknev, M.A. Apresova, N.A. Moryakova, et al. // Mediators of inflammation. - 2014. - V. 2014.

254. Proliferating cells express mRNAs with shortened 3'untranslated regions and fewer microRNA target sites / R. Sandberg, J.R. Neilson, A. Sarma, et al. // Science. - 2008. - V. 320, №5883. - P. 1643-1647.

255. Ratnayake, J.T. Substituted hydroxyapatites for bone regeneration: A review of current trends / J.T. Ratnayake, M. Mucalo, G.J. Dias // Journal of Biomedical Materials Research Part B: Applied Biomaterials. - 2017. - V. 105, №5. - P. 1285-1299.

256. Recent advances in the synthesis, functionalization and biomedical applications of hydroxyapatite: a review / A. Haider, S. Haider, S.S. Han, et al. // Rsc Advances. - 2017. - V. 7, №13. - P. 7442-7458.

257. Regulation of CD45 alternative splicing by heterogeneous ribonucleoprotein, hnRNPLL / S. Oberdoerffer, L.F. Moita, D. Neems, et al. // Science. - 2008. - V. 321, №5889. - P. 686-691.

258. Regulation of lymphoid homeostasis by interleukin-15 / J.P. Lodolce, P.R. Burkett, R.M. Koka, et al. // Cytokine & growth factor reviews. - 2002. - V. 13, №6. - P. 429-439.

259. Regulation of T cells and cytokines by the interleukin- 10 (IL- 10)- family cytokines IL- 19, IL- 20, IL- 22, IL- 24 andIL- 26 / H.B. Oral, S.V. Kotenko, M. Yilmaz, et al. // European journal of immunology. - 2006. - V. 36, №2. - P. 380388.

260. Relationship between surface properties (roughness, wettability) of titanium and titanium alloys and cell behavior / L. Ponsonnet, K. Reybier, N. Jaffrezic, et al. // Materials Science and Engineering: C. - 2003. - V. 23, №4. - P. 551-560.

261. Removal of AY99 from an aqueous solution using an emulsifiedliquid membrane. Application of Plackett-Burman Design / L. Bahloul, F. Ismail, M.E.H. Samar, et al. // Energy Procedia. - 2014. - V. 50. - P. 1008-1016.

262. Reversible defects in natural killer and memory CD8 T cell lineages in interleukin 15-deficient mice / M.K. Kennedy, M. Glaccum, S.N. Brown, et al. // The Journal of experimental medicine. - 2000. - V. 191, №5. - P. 771-780.

263. Ridiandries, A. The role of CC-chemokines in the regulation of angiogenesis / A. Ridiandries, J. Tan, C.A. Bursill // International journal of molecular sciences. - 2016. - V. 17, №11. - P. 1856.

264. Rikitake, Y. Directional cell migration: regulation by small G proteins, Nectin-like molecule-5, and afadin / Y. Rikitake, Y. Takai // International review of cell and molecular biology. - Academic Press. - 2011. - V. 287. - P. 97-143.

265. Ripamonti, U. Osteoinductive hydroxyapatite-coated titanium implants / U. Ripamonti, L.C. Roden, L.F. Renton // Biomaterials. - 2012. - V. 33, №15. - P. 3813-3823.

266. Role of Chemokines and Chemokine Receptors in Cancer / P.L. Loyher, M.P. Rodero, C. Combadiere, et al. // In Cancer Immunology. Springer, Cham. -2020. - P. 235-262.

267. Salim, T. nvestigating the role of TNF-a and IFN-y activation on the dynamics of iNOS gene expression in LPS stimulated macrophages / T. Salim, C.L. Sershen, E.E. May // PloS one. - 2016. - V.11, №6. - P. e0153289.

268. Sallusto F.The role of chemokine receptors in primary, effector, and memory immune responses / F. Sallusto, C. R Mackay, A. Lanzavecchia //Annual review of immunology. - 2000. - V. 18, №. 1. - P. 593-620.

269. Schmitt E. Th9 cells, new players in adaptive immunity / E. Schmitt, M. Klein, T. Bopp //Trends in immunology. - 2014. - V. 35, №. 2. - P. 61-68.

270. Seddon, B. TCR signals mediated by Src family kinases are essential for the survival of naive T cells / B, Seddon, R. Zamoyska // The Journal of Immunology. - 2002. - V. 169, №6. - P. 2997-3005.

271. Self-assembling peptide hydrogel fosters chondrocyte extracellular matrix production and cell division: implications for cartilage tissue repair / J. Kisiday, M. Jin, B. Kurz, et al. // Proceedings of the National Academy of Sciences. -2002. - V. 99, №15. - P. 9996-10001.

272. Sepsis / H.R. Wong, J.E. Nowak, S.W. Standage, et al. // Pediatric Critical Care. - 2011. - P. 1413-1429.

273. Silva, S.L. Establishment and maintenance of the human naive CD4+ T-cell compartment / S.L. Silva, A.E. Sousa // Frontiers in pediatrics. - 2016. - V. 4. - P. 119.

274. Singer, A. Lineage fate and intense debate: myths, models and mechanisms of CD4-versus CD8-lineage choice / A. Singer, S. Adoro, J.H. Park // Nature Reviews Immunology. - 2008. - V. 8, №10. - P. 788-801.

275. Smith, I.O. Cell and biomolecule delivery for regenerative medicine / I.O. Smith, P.X. Ma // Science and technology of advanced materials. - P. 2010.

276. Smith-Garvin, J.E. T-cell activation / J.E. Smith-Garvin, G.A. Koretzky, M.S. Jordan // Annual review of immunology. - 2009. - V. 27. - P. 591-619.

277. Sorobetea, T. Immunity to gastrointestinal nematode infections / D. Sorobetea, M. Svensson-Frej, R. Grencis // Mucosal Immunology. - 2018. - V. 11, №2. - P. 304-315.

278. Spetz, J. T cells and regulated cell death: kill or be killed / J. Spetz, A.G. Presser, K.A. Sarosiek // In International Review of Cell and Molecular Biology. Academic Press. - 2019. - V. 342. - P. 27-71.

279. Stable T cell-dendritic cell interactions precede the development of both tolerance and immunity in vivo / G. Shakhar, R. L. Lindquist, D. Skokos, et al. // Nature immunology. - 2005. - V. 6. №. 7. - P. 707-714.

280. STAT3 regulates cytokine-mediated generation of inflammatory helper T cells / X.O. Yang, A.D. Panopoulos, A.R. Nurieva, et al. // Journal of Biological Chemistry. - 2007. - V. 282, №13. - P. 9358-9363.

281. Stat5 activation plays a critical role in Th2 differentiation / J. Zhu, J. Cote-Sierra, L. Guo, et al. // Immunity. - 2003. - V. 19, №5. - P. 739-748.

282. STAT5 is a potent negative regulator of TFH cell differentiation / R.J. Johnston, Y.S. Choi, J.A. Diamond, et al. // Journal of Experimental Medicine. -2012. - V. 209, №2. - P. 243-250.

283. STAT5 is essential for IL-7-mediated viability, growth, and proliferation of T-cell acute lymphoblastic leukemia cells / D. Ribeiro, A. Melao, R. van Boxtel, et al. // Blood advances. - 2018. - V. 2, №17. - P. 2199-2213.

284. Steel, J.C. Interleukin-15 biology and its therapeutic implications in cancer / J.C. Steel, T.A. Waldmann, J.C. Morris // Trends in pharmacological sciences. -2012. - V. 33, №1. - P. 35-41.

285. Suboptimal T-cell receptor signaling compromises protein translation, ribosome biogenesis, and proliferation of mouse CD8 T cells / T.C. Tan, J. Knight, T. Sbarrato, et al. // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2017. -V. 114, №30. - P. E6117-E6126.

286. Sung, J.H. A micro cell culture analog (^CCA) with 3-D hydrogel culture of multiple cell lines to assess metabolism-dependent cytotoxicity of anti-cancer drugs / J.H. Sung, M.L. Shuler // Lab on a Chip. - 2009. - V. 9, №10. - P. 13851394.

287. Surface characteristics of dental implants: A review / F. Rupp, L. Liang, J. Geis-Gerstorfer, et al. // Dental Materials. - 2018. - V. 34, №1. - P. 40-57.

288. Surface functionalization of nanobiomaterials for application in stem cell culture, tissue engineering, and regenerative medicine / D. Rana, K. Ramasamy, M. Leena, et al. // Biotechnology Progress. - 2016. - V. 32, №3. - P. 554-567.

289. Surface topography enhances differentiation of mesenchymal stem cells towards osteogenic and adipogenic lineages / G. Abagnale, M. Steger, V.H. Nguyen, et al. // Biomaterials. - 2015. - V. 61. - P. 316-326.

290. Synthesis and characterization of a model extracellular matrix that induces partial regeneration of adult mammalian skin / I.V. Yannas, E. Lee, D.P. Orgill, et al. // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 1989. - V. 86, №3. - P. 933-937.

291. Synthesis of binary nanopatterns on hydrogels for initiating cellular responses / J. Guasch, J. Diemer, H. Riahinezhad, et al. // Chemistry of Materials.

- 2016. - V. 28, №6. - P. 1806-1815.

292. T cell apoptosis and reactive oxygen species / D.A. Hildeman, T. Mitchell, J. Kappler, et al. // The Journal of clinical investigation, - 2003. - V. 111, №5. -P. 575-581.

293. T cell gelatinases mediate basement membrane transmigration in vitro / D. Leppert, E. Waubant, R. Galardy, et al. // The Journal of Immunology. - 1995. -V. 154, №9. - P. 4379-4389.

294. T lymphocyte migration: an action movie starring the actin and associated actors / L. Dupre, R. Houmadi, C. Tang, et al. // Frontiers in immunology. - 2015.

- V.6. - P. 586.

295. Tamatani, T. AILIM/ICOS: a novel lymphocyte adhesion molecule / T. Tamatani, K. Tezuka, N. Hanzawa-Higuchi // International immunology. - 2000.

- V. 12, №1. - P. 51-55.

296. Taniuchi, I. CD4 helper and CD8 cytotoxic T cell differentiation // I. Taniuchi / Annual review of immunology. - 2018. - V. 36. - P. 579-601.

297. TCR microclusters form spatially segregated domains and sequentially assemble in calcium-dependent kinetic steps / J. Yi, L. Balagopalan, T. Nguyen, et al. // Nature communications. - 2019. - V. 10, №1. - P. 1-13.

298. The assessment of Ki-67 as a prognostic marker in neuroendocrine tumours: a systematic review and meta-analysis / S. Richards-Taylor, S.M.

Ewings, E. Jaynes, et al. // Journal of clinical pathology. - 2016. - V. 69, №7. - P. 612-618.

299. The concentration of the C- type lectin, mannan- binding protein, in human plasma increases during an acute phase response / S. Thiel, U. Holmskov, L. Hviid, et al. // Clinical & Experimental Immunology. - 1992. - V. 90, №1. - P. 31-35.

300. The effects of CCL3, CCL4, CCL19 and CCL21 as molecular adjuvants on the immune response to VAA DNA vaccine in flounder (Paralichthys olivaceus) // H. Xu, J. Xing, X. Tang, et al. // Developmental & Comparative Immunology. -2020. - V. 103. - P. 103492.

301. The Fas-FADD death domain complex structure reveals the basis of DISC assembly and disease mutations / L. Wang, J.K. Yang, V. Kabaleeswaran, et al. // Nature structural & molecular biology. - 2010. - V. 17, №11. - P. 1324.

302. The haematoma and its role in bone healing / H. Schell, G.N. Duda, A. Peters, et al. // Journal of experimental orthopaedics. - 2017. - V. 4, №1. - P. 5.

303. The influence of implant surface properties on cell adhesion and proliferation / V. PeSSkova, D. Kubies, H. Hulejova, et al. // Journal of Materials Science: Materials in Medicine. - 2007. - V. 18, №3. - P. 465-473.

304. The material and biological characteristics of osteoinductive calcium phosphate ceramics / Z. Tang, X. Li., Y. Tan, et al. // Regenerative biomaterials. -2018. - V. 5, №1. - P. 43-59.

305. The pro-and anti-inflammatory properties of the cytokine interleukin-6 / J. Scheller, A. Chalaris, D. Schmidt-Arras, et al. // Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Molecular Cell Research. - 2011. - V. 1813, №5. - P. 878-888.

306. The repair of segmental bone defects with porous bioglass: an experimental study in goat / S.K. Nandi, B. Kundu, S. Datta, et al. // Research in veterinary science. - 2009. - V. 86, №1. - P. 162-173.

307. The Role of Bim, a Proapoptotic BH3- Only Member of the Bcl- 2 Family, in Cell- Death Control / A. Strasser, H. Puthalakath, P. Bouillet, et al. // Annals of the New York Academy of Sciences. - 2000. - V. 917, №1. - P. 541-548.

308. The role of CD95 in the regulation of peripheral T- cell apoptosis / A. Krueger, S. C. Fas, S. Baumann et al. //Immunological reviews. - 2003. - V.193, №. 1. - P. 58-69.

309. The role of clonal anergy in the avoidance of autoimmunity: inactivation of autocrine growth without loss of effector function / E.N. Malvey, D.G. Telander, T.L. Vanasek, et al. // Immunological reviews. - 1998. - V. 165, №1. - P. 301318.

310. The roles of exercise in bone remodeling and in prevention and treatment of osteoporosis / Y. Yuan, X. Chen, L. Zhang, et al. // Progress in Biophysics and Molecular Biology. - 2016. - V. 122, №2. - P. 122-130.

311. The TNF receptor family member CD27 signals to Jun N- terminal kinase via Traf- 2 / L.A. Gravestein, D. Amsen, M. Boes, et al. // European journal of immunology. - 1998. V. 28, №7. - P. 2208-2216.

312. The Toll-like receptor 2 is recruited to macrophage phagosomes and discriminates between pathogens / D. M. Underhill, A. Ozinsky, A. M. Hajjar, et al. // Nature. - 1999. - V.401, №. 6755. - P. 811-815.

313. The transcription factor Myc controls metabolic reprogramming upon T lymphocyte activation / R. Wang, C.P. Dillon, L.Z. Shi, et al. // Immunity. - 2011. - V. 35, №6. - P. 871-882.

314. Thirty years of experience with alumina-on-alumina bearings in total hip arthroplasty / D. Hannouche, A. Zaoui, F. Zadegan, et al. // International orthopaedics. - 2011. - V. 35, №2. - P. 207-213.

315. Ti based biomaterials, the ultimate choice for orthopaedic implants - a review / M. Geetha, A.K. Singh, R. Asokamani, et al. // Progress in materials science. - 2009. - V. 54, №3. - P. 397-425.

316. TNF-alpha and IL-1beta inhibit RUNX2 and collagen expression but increase alkaline phosphatase activity and mineralization in human mesenchymal stem cells / J. Ding, O. Ghali, P. Lencel // Life Sci. - 2009. - V. 84, №15-16. - P. 499-504.

317. TNF-a and the IFN-y-inducible protein 10 (IP-10/CXCL-10) delivered by parvoviral vectors act in synergy to induce antitumor effects in mouse glioblastoma / M. Enderlin, E. V. Kleinmann, S. Struyf, et al. //Cancer gene therapy. - 2009. - V.16, №. 2. - P. 149-160.

318. Tough, D.F. Turnover of naive-and memory-phenotype T cells / D.F. Tough, J. Sprent // Journal of Experimental Medicine. - 1994. - V. 179, №4. - P. 1127-1135.

319. Transforming growth factor-P'reprograms' the differentiation of T helper 2 cells and promotes an interleukin 9-producing subset / M. Veldhoen., C. Uyttenhove, J. Van Snick, et al. // Nature immunology. - 2008. - V. 9, №. 12. - P. 1341-1346.

320. Treatment of patients with metastatic cancer using a major histocompatibility complex class II-restricted T-cell receptor targeting the cancer germline antigen MAGE-A3 / Y.C. Lu, L.L. Parker, T. Lu, et al. // Journal of Clinical Oncology. - 2017. - V. 35, №29. - P. 3322.

321. Trickett, A. T cell stimulation and expansion using anti-CD3/CD28 beads / A. Trickett, Y.L. Kwan // Journal of immunological methods. - 2003. - V. 275, №1-2. - P. 251-255.

322. Tsokos, G. (Ed.). Systemic Lupus Erythematosus: Basic, Applied and Clinical Aspects // G. Tsokos / Academic Press. - 2020.

323. Uyttenhove, C. Functional and structural characterization of P40, a mouse glycoprotein with T-cell growth factor activity / C. Uyttenhove, R.J. Simpson, J. Van Snick // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 1988. - V. 85, №18. - P. 6934-6938.

324. Vallet- Regí, M. Bioceramics: from bone regeneration to cancer nanomedicine / M. Vallet- Regí, E. Ruiz- Hernández // Advanced Materials. -2011. - V. 23. №44. - P. 5177-5218.

325. Vallet-Regi, M. Calcium phosphates as substitution of bone tissues / M. Vallet-Regi, J.M. González-Calbet // Progress in solid state chemistry. - 2004. -V. 32, №1-2. - P. 1-31.

326. Vivien, L. T lymphocytes need IL-7 but not IL-4 or IL-6 to survive in vivo / L. Vivien, C. Benoist, D. Mathis // International immunology. - 2001. - V. 13, №6. - P. 763-768.

327. Wei, G. Nanostructured biomaterials for regeneration / G. Wei, P.X. Ma // Advanced functional materials. - 2008. - V. 18, №22. - P. 3568-3582.

328. Williams, D.F. On the mechanisms of biocompatibility // D.F. Williams / Biomaterials. - 2008. - V. 29, №20. - P. 2941-2953.

329. Zhou, H. Nanoscale hydroxyapatite particles for bone tissue engineering / H. Zhou, J. Lee // Acta biomaterialia. - 2011. - V. 7, №7. - P. 2769-2781.