Кислородсодержащие производные лупановых тритерпеноидов: синтез и свойства тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Пономарев Денис Вячеславович

• Пономарев Денис Вячеславович
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Пономарев Денис Вячеславович

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. Лупановые тритерпеноиды: нахождение в природе, химическая модификация и свойства (Литературный обзор)

1.1 Общие сведенеия о терпеноидах. Природные источники пентациклических тритерпеноидов

1.2 Биологическая активность тритерпеноидов ряда лупана

1.3 Химическая модификация лупановых тритерпеноидов

1.3.1 Положения С-3, С-28

1.3.2 Кольцо А

1.3.3 Кольца В,С^

1.3.4 Кольцо Е

ГЛАВА 2. Кислородсодержащие производные лупановых тритерпеноидов: синтез и свойства (Обсуждение результатов)

2.1 Синтез и свойства С-28 функционализированных триарилфосфониевых производных бетулиновой кислоты

2.2 Синтез С-30 окисленных кислородсодержащих производных бетулина, диацетата бетулина и бетулиной кислоты

2.3 Синтез и свойства С-29 и С-30 функционализированных триарилфосфониевых производных тритерпеноидов ряда лупана

2.4 Синтез ряда соединений на основе 5,6-дигидро-2Н-пиранового производного диацетата бетулина

ГЛАВА 3. Экспериментальная часть

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

103

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Кислородсодержащие производные лупановых тритерпеноидов: синтез и свойства»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования. Издавна растения использовались в традиционной медицине для лечения различных заболеваний. С появлением современных физико-химических методов исследования веществ и методов биологического скрининга множество экстрактов и индивидуальных соединений, извлеченных из растительного сырья, были расшифрованы и исследованы на предмет наличия ценных лекарственных и физиологических свойств. Некоторые нативные природные соединения прочно вошли в повседневную медицинскую практику или же послужили в качестве основы при разработке их полусинтетических аналогов, обладающих улучшенными терапевтическими свойствами. Накопившийся в ходе поиска таких веществ массив данных о биологической активности природных соединений и взаимосвязи со структурой способствует более успешной разработке стратегий направленной модификации соединений, выделенных из сырья растительного и животного происхождения.

Одним из интересных и перспективных классов природных соединений являются пентациклические тритерпеноиды, широко представленные различными структурными типами в растительных объектах и практически отсутствующие в животных организмах, что делает их уникальной платформой для направленной химической модификации и установления фундаментальных закономерностей «структура-свойство» и «структура-активность». Одними из наиболее перспективных объектов среди всего разнообразия пентациклических тритерпеноидов являются представители ряда лупана. Основными предпосылками к этому являются их доступность, низкая токсичность и наличие широкого спектра ценных лекарственных свойств. Однако низкая растворимость тритерпеноидов в воде и невысокие показатели адсорбции значительно затрудняют введение их в медицинскую практику. В связи с этим, синтез новых функционализированных производных лупановых тритерпеноидов, обладающих улучшенной биоактивностью, биодоступностью и растворимостью в воде является актуальной задачей.

Степень разработанности темы исследования. Важным свойством тритерпеноидов лупанового ряда является их полифункциональность. Несмотря на

то, что в литературе представлено значительное количество работ по направленной функционализации тритерпеноидов ряда лупана, дальнейший поиск новых потенциальных терапевтических агентов на основе тритерпеноидов данного структурного типа не теряет своей актуальности. Чаще всего исследователями выбираются для функционализации реакционноспособные гидроксильные, карбонильные и карбоксильные группы, присутствующие в составе лупановых тритерпеноидов. Кольца А, Е и изопропенильный фрагмент нечасто подвергаются модификации, а внутренние кольца лупанового скелета (кольца В, С, D) - совсем редко. Перспективным направлением современной химии является синтез митохондриально направленных конъюгатов тритерпеноидов ряда лупана с делокализованными липофильными катионами (ДЛК), такими как катионы трифенилфосфония, гуанидиния, родамина-123, которые могут быть использованы для лечения онкологических, сердечно-сосудистых и нейродегенаративных заболеваний. Исходя из этого, можно заключить, что возможности функционализации тритерпеноидов лупанового ряда ещё далеко не исчерпаны.

Целью работы является разработка эффективных и удобных подходов к препаративному получению пентациклических тритерпеноидов лупанового ряда, окисленных и фосфорилированных в кольцах А и Е, исследование цитотоксичности синтезированных соединений в отношении раковых и «условно нормальных» линий клеток человека, выявление закономерностей структура-активность.

Для достижения поставленных целей необходимо решить следующие задачи:

1) Синтезировать С-28 функционализированные триарилфосфониевые производные бетулиновой кислоты.

2) Разработать и оптимизировать подходы к синтезу С-30 окисленных производных бетулина, диацетата бетулина, бетулиновой кислоты и галогеналкильных эфиров на их основе.

3) Разработать и оптимизировать подходы к синтезу триарилфосфониевых солей на основе С-30 окисленных производных тритерпеноидов ряда лупана и их галогеналкильных эфиров, предусматривающих в том числе сохранение свойств «акцептора Михаэля».

4) Оптимизировать подход к получению 5,6-дигидро-2#-пиранового производного диацетата бетулина с последующим вовлечением его в реакции окисления и раскрытия пиранового цикла.

5) Оценить противоопухолевую активность полученных функциональных производных в условиях in vitro.

6) Выявить основные закономерности влияния структурных модификаций на уровень биологической активности полученных кислородсодержащих производных тритерпеноидов ряда лупана и серий фосфорсодержащих конъюгатов на их основе.

Научная новизна работы заключается в следующем:

1) Впервые на серии новых триарилфосфониевых производных бетулиновой кислоты выявлены основные закономерности влияния природы заместителей в фосфониевом фрагменте на уровень цитотоксичности in vitro в отношении раковых и «условно нормальных» клеток человека.

2) Впервые оптимизированы и подробно описаны методы синтеза и очистки C-30 окисленных производных тритерпеноидов лупанового ряда, а также новых галогеналкильных эфиров на их основе.

3) Впервые предложены и оптимизированы методики получения новых триарилфосфониевых конъюгатов на основе C-30 окисленных производных тритерпеноидов ряда лупана и их галогеналкильных эфиров, в том числе линкерных производных с сохранением структурных особенностей «акцептора Михаэля».

4) Впервые оптимизированы условия синтеза 5,6-дигидро-2#-пиранового производного диацетата бетулина без использования кислот Льюиса.

5) Впервые предложены и оптимизированы методы синтеза новых производных тритерпеноидов лупанового ряда: 5,6-дигидро-2#-пиранонового производного диацетата бетулина и алкадиенилкарбоновой кислоты на его основе.

6) Впервые предложен метод синтеза фосфониевых солей по реакции алкадиенилкарбоновой кислоты с P-H-фосфониевыми солями в условиях микроволнового нагрева.

7) Установлено, что в ряду С-28 фосфониоалкильных производных бетулиновой кислоты наибольшую цитотоксичностью в отношении раковых линий клеток человека показали три(мета-толил)фосфониевые соли.

8) Выявлены основные закономерности в изменении цитотоксичности триарилфосфониевых солей в зависимости от модифицируемого положения тритерпеноида, длины линкера и природы заместителя в фосфониевом фрагменте полученных соединений.

Теоретическая и практическая значимость работы заключается в разработке эффективных, экономичных и удобных методов синтеза и очистки полусинтетических аналогов тритерпеноидов лупанового ряда для придания им новых биологических свойств и улучшения уже существующих. С30-окисленные производные и их галогеналкильные эфиры, полученные в рамках данной работы, могут использоваться в качестве прекурсоров в синтезе новых веществ на платформе лупановых тритерпеноидов, обладающих практической значимостью. Синтезированные C28-, C29- и С30-функционализированные триарилфосфониевые производные тритерпеноидов ряда лупана обладают выраженными противоопухолевыми свойствами. В результате исследования биологической активности синтезированных соединений был выявлен ряд закономерностей изменения свойств синтезированных фосфониевых конъюгатов в зависимости от структуры платформы, модифицируемого положения, длины линкера и природы заместителей в фосфониевом фрагменте.

Методология и методы исследования. При выполнении экспериментальной части работы был использован широкий спектр методов органического синтеза, очистки соединений и методов установления и подтверждения структуры органических соединений (одно- и двумерная спектроскопия ЯМР 1Н, 13С, 31P, масс-спектрометрия МАЛДИ, масс-спектрометрия ESI, ИК-спектроскопия, элементный анализ). Цитотоксичность соединений исследовалась посредством MTT-теста на клеточных линиях А549 (аденокарцинома легкого человека), HCT116 (карцинома толстой кишки человека), MCF-7 (аденокарцинома молочной железы человека), PC-3 (аденокарцинома предстательной железы человека), HeLa (карцинома шейки

матки человека), HSF (фибробласты кожи человека) и HEK293 (эмбриональные клетки почки человека).

На защиту выносятся следующие положения:

1) Методы получения производных тритерпеноидов лупанового ряда, оксиленных по положению С-30.

2) Методы синтеза C-28, C-29 и C-30 функционализированных триарилфосфониевых тритерпеноидов лупанового ряда.

3) Способ получения 5,6-дигидро-2#-пиранового производного диацетата бетулина и его дальнейшей модификации.

4) Закономерности в изменения цитотоксичности фосфониевых производных в зависимости от различных структурных особенностей конъюгатов.

Личный вклад автора. Автор принимал участие в постановке цели и задач исследования, анализе литературных данных, планировании и выполнении экспериментальных исследований, обсуждении результатов и формулировке выводов, подготовке публикаций по теме исследования. Соединения, представленные в диссертационной работе, синтезированы соискателем лично либо при его непосредственном участии.

Апробация работы. Материалы исследований, полученные в ходе реализации данной работы, были представлены на следующих конференциях: First Russian-Chinese workshop on organic and supramolecular chemistry (August 27-29, 2018, Kazan), III Международной школе-конференции студентов, аспирантов и молодых ученых "Материалы и технологии XXI века" (29-31 октября 2018 г., Казань), XXI Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (9-13 сентября 2019 г., Санкт-Петербург), XI Всероссийской научной конференции с международным участием и школе молодых ученых "Химия и технология растительных веществ" (27-31 мая 2019 г., Сыктывкар), Markovnikov Congress on Organic Chemistry (June 24-28, 2019, Kazan), VIII Молодежной конференции ИОХ РАН, посвященной 85-летию основания ИОХ РАН (22-23 мая 2019 г., Москва), Итоговой научной конференции сотрудников КФУ за 2019, 2020 годы (Казань, 2020, 2021), Международной научной конференции "Актуальные вопросы органической химии и биотехнологии" (18-21

ноября, 2020 г., Екатеринбург), II Научной конференции "Динамические процессы в химии элементоорганических соединений: тезисы докладов" (11-13 ноября 2020 г., Казань).

Публикации. По материалам диссертации опубликованы 3 статьи в изданиях, рекомендованных ВАК РФ, а также 8 тезисов докладов в материалах конференций, научных школ и конгрессов российского и международного уровня.

Объем и структура работы.

Работа изложена на 121 странице печатного текста и содержит 4 таблицы, 27 схем, 30 рисунков. Диссертации включает введение, литературный обзор, обсуждение результатов, экспериментальную часть, заключение и список литературы, в который входят 163 ссылки на работы отечественных и зарубежных авторов.

Работа выполнена на кафедре органической и медицинской химии Химического института им. А.М. Бутлерова Казанского (Приволжского) федерального университета. Исследования проводились при финансовой поддержке РФФИ, грант № 19-33-90275 «Фосфорсодержащие производные Е-Ring-модифицированных лупановых тритерпеноидов - перспективный класс противоопухолевых мультитаргетных агентов», грант № 20-33-70194 «Направленная химическая модификация лупановых тритерпеноидов в кольцах А, Е и изопропенильной группе», Академии наук Республики Татарстан (грант №09-167-шГ/2020), а также за счет средств субсидии, выделенной Казанскому федеральному университету для выполнения государственного задания в сфере научной деятельности (номер проекта 0671-2020-0063).

Исследование веществ на цитотоксичность проводилось в Институте фундаментальной медицины и биологии Казанского (Приволжского) федерального университета (г. Казань) к.б.н. Абдуллиным Т.И., Салиховой Т.И. и Али Р., а также в Институте физиологически активных веществ Федерального государственного бюджетного учреждения науки Федерального исследовательского центра проблем химической физики и медицинской химии Российской академии наук (г. Черноголовка).

Автор выражает благодарность научному руководителю Немтареву Андрею Владимировичу за помощь в постановке задач и обсуждении результатов работы, за терпение и отзывчивость. Отдельную благодарность автор выражает Григорьевой Лейсан Радиковне за неоценимую помощь при проведении экспериментальной части работы. Также автор выражает благодарность Цепаевой Ольге Викторовне, Миронову Владимиру Федоровичу и Антипину Игорю Сергеевичу за участие в обсуждении работы; Абдуллину Тимуру Илдаровичу, Салиховой Талие Илшатовне, Али Рубе за проведение биологических исследований. Автор выражает благодарность своей супруге Батыршиной Эльнаре Айратовне за всестороннюю помощь и поддержку.

ГЛАВА 1. Лупановые тритерпеноиды: нахождение в природе, химическая модификация и свойства (Литературный обзор)

В современной литературе термины терпены и терпеноиды зачастую используются как взаимозаменяемые [1,2]. Согласно базовой терминологии, к терпенам относятся природные углеводороды, образованные несколькими изопреновыми фрагментами [3], а терпеноиды являются кислородсодержащими производными терпенов, в структурах которых не всегда наблюдается строгая аддитивность изопреновых фрагментов - некоторые атомы углерода (в особенности метильные) в их составе могут быть смещены в другие положения или вовсе отсутствовать [4,5]. Терпены и терпеноиды вместе составляют наиболее обширную группу вторичных метаболитов растений, по состоянию на 2010 год их было выделено и описано более 55000 [1,5,6]. По последним подсчетам, эта цифра составляет уже около 60000 [7,8]. Данные низкомолекулярные биорегуляторы, относящиеся к изопреноидам, в своем большинстве продуцируются растениями для защиты от болезней и патогенов, выполнения сигнальной функции - отпугивания травоядных животных и привлечения полезных организмов [2,9]. Терпеноиды, вырабатывающиеся животными, важны для зрения и биосинтеза стеринов и стероидов [10,11]. При этом, терпеноиды, продуцируемые только растениями, способны проявлять широкий спектр биологических действий по отношению к организмам животных [2,12,13].

1.1 Общие сведения о терпеноидах. Природные источники пентациклических

тритерпеноидов

Как правило, терпеноиды образованы несколькими изопреновыми фрагментами, по числу которых их удобно классифицировать на гемитерпеноиды (1), монотерпеноиды (2), сесквитерпеноиды (3), дитерпеноиды (4), сестерпеноиды (5), тритерпеноиды (6), тетратерпеноиды (8) и политерпеноиды (>8) [14]. Данное обстоятельство связано с тем, что в природе при образовании изопреноидов одной из ключевых реакций является удлинение цепи [15]. Исходными соединениями для этого процесса являются изопентенилпирофосфат 1 (1РР) и изомерный ему диметилаллилпирофосфат 2 ^МАРР) (Рис. 1). В настоящее время известны и хорошо изучены два пути биосинтеза данных предшественников изопреноидов:

мевалонатный и метилэритритфосфатный [15]. Известно, что мевалонатный путь характерен для клеток архей и большинства эукариотов, реализуется в основном в цитозоле, в результате образуется IPP, который частично изомеризуется в DMAPP при помощи фермента изопентенилпирофосфат дельта-изомеразы (IDI) [16,17]. Метилэритритфосфатный путь свойственен эубактериям и некоторым растениям, реализуется только в пластидах, в результате образуются IPP и DMAPP одновременно [17,18]. Путем последовательной конденсации одной или нескольких молекул IPP с одной молекулой DMAPP под действием различных синтаз происходит удлинение цепи и образование других пирофосфат-содержащих предшественников терпеноидов - геранилпирофосфата 3 (GPP), фарнезилпирофосфата 4 (FPP) и геранилгеранилпирофосфата 5 (GGPP).

I о о

j^/s P.

О о

II II р р

о'Ро'Рон но но

о о

II II р р

О'/ О'/ он но но

Рисунок 1 - Пирофосфат-содержащие предшественники некоторых терпеноидов

Две молекулы фарнезилпирофосфата при конденсации под действием сквален-синтазы (SQS) и последующем дефосфорилировании образуют сквален 7. Данный тритерпен вместе с его эпоксидированным производным - скваленом-2,3-оксидом 8 являются предшественниками всех циклических тритерпеноидов. На схеме 1 представлен процесс биосинтеза сквалена и 2,3-оксидосквалена в клетках эукариот, где на последней стадии происходит эпоксидирование сквален монооксигеназой (SQMO) [19]. Дальнейшая циклизация сквалена и 2,3-оксидосквалена под действием разнообразных циклаз является одной из причин высокого структурного разнообразия тритерпеноидов [7].

Схема 1 - Биосинтез сквалена и 2,3-оксидосквалена в клетках эукариот

На сегодняшний день известно более 20000 тритерпеноидов и родственных им соединений циклического и ациклического строения, относящихся более чем к 200 различным структурным типам [20-22]. На рисунке 2 приведены примеры родоначальных структур некоторых типов пента- и тетрациклических тритерпеноидов растительного и животного происхождения [23]. Наиболее важными и доступными среди циклических тритерпеноидов считаются представители первых трёх структур - тритерпеноиды лупанового, олеананового и урсанового рядов [24].

Рисунок 2 - Родоначальные структуры некоторых циклических тритерпеноидов: а) лупан, б) олеанан, в) урсан, г) гопан, д) ланостан, е) даммаран.

Среди тритерпеноидов ряда лупана наиболее значимыми являются бетулин 9, лупеол 10 и бетулиновая кислота 11, среди олеананового ряда - олеаноловая кислота 12, среди урсанового ряда - урсоловая кислота 13 (Рис. 3). Это обусловлено высоким содержанием данных веществ в растительном сырье, относительно прочих представителей перечисленных структурных типов.

Рисунок 3 - Структуры представителей тритерпеноидов ряда лупана, олеанана и

урсана

Известно множество примеров, когда содержание отдельных вторичных метаболитов в сырье составляет всего лишь сотые или тысячные доли процента. Как следствие этого, в совокупности со сложностью и дороговизной выделения некоторых веществ в индивидуальном виде, работы по их изучению в основном носят сугубо исследовательский характер. Для введения природных соединений растительного происхождения (или их полусинтетических аналогов) в повседневную медицинскую практику, содержание данных веществ в растениях должно быть как можно более высоким, или же должен существовать известный способ эффективно синтезировать их из более доступного сырья. Так, известно, что основным источником олеаноловой кислоты являются листья Оливы европейской (Olea europaea L.), где её содержание может достигать 3.1% [25,26]. Урсоловой кислотой особенно богаты Розмарин лекарственный (Rosmarinus officinalis L.) и Шалфей лекарственный (Salvia officinalis L.), в листьях которых содержится до 3.0% и 1.8% данной кислоты соответственно [25,27]. Максимальное содержание

бетулиновой кислоты было зафиксировано в коре Платана кленолистного (Platanus acerifolia Willd.), до 3.3% [28], при этом существует множество методик получения бетулиновой кислоты посредством окисления бетулина методами органического синтеза [29], ферментативного окисления [30,31]. Известно множество методов экстракции бетулина из внешней части коры различных видов берёз (Betula pendula Roth., Betula alba L. и др.), содержание которого в данном сырье может варьироваться от 10 до 35%, в зависимости от множества факторов [25,32]. Важно отметить, что развитая деревообрабатывающая промышленность России способна создать надежную сырьевую базу для получения бетулина. Учитывая данное обстоятельство, а также ценные свойства перечисленных лупановых тритерпеноидов, бетулин (или экстракт коры березы с его высоким содержанием) потенциально может стать важным продуктом лесохимической промышленности, наряду с талловыми маслами, лигнином, лигносульфонатами, скипидаром, камфорой, канифолью.

Таким образом, терпены и терпеноиды составляют обширную группу вторичных метаболитов. Наибольшим структурным разнообразием обладают тритерпеноиды. Среди них наиболее предпочтительными для проведения направленной химической модификации с целью поиска новых полусинтетических аналогов с улучшенными свойствами являются представители ряда лупана, так как данные вещества выгодно отличаются от тритерпеноидов прочих структурных типов большей доступностью и распространенностью. Важным обстоятельством является то, что в отличии от основных природных источников олеаноловой и урсоловой кислоты, берёзы массово произрастают на большей части территории России. Кроме того, берёзовая кора является крупнотоннажным отходом деревообрабатывающей промышленности, что обеспечивает надёжную сырьевую базу и является привлекательным с точки зрения возможности организации комплексной переработки природного сырья.

1.2 Биологическая активность тритерпеноидов ряда лупана

Благодаря доступности и наличию широкого ряда ценных биологических свойств тритерпеноидов ряда лупана, есть основания возлагать надежды на введение их в терапию различных болезней. За последние два десятилетия в результате

множества проведенных исследований ценность пентациклических тритерпеноидов лупанового ряда существенно возросла, так как было установлено, что данные вещества проявляют противовоспалительную [33], антиоксидантную [34], противовирусную [35], противоопухолевую [36], гепатопротекторную [37], кардиопротекторную [38] и ранозаживляющую [39] активности, обладая при этом умеренной токсичностью. Имеются доказательства того, что данные пентациклические тритерпеноиды эффективны при сосудистых патологиях, связанных с гипертонией, ожирением, диабетом и атеросклерозом [40] и могут быть использованы в качестве противоязвенных препаратов [41], а также для профилактики и лечения нарушения обмена веществ.

Ввиду проявления раковыми клетками резистентности по отношению к существующим противоопухолевым препаратам, а также низкой изибирательности действия последних, разработка новых средств терапии онкологических заболеваний остается одной из важнейших задач мирового здравоохранения. Значительная часть используемых в настоящее время противоопухолевых препаратов относится к соединениям природного происхождения или их полусинтетическим аналогам. Тритерпеноиды лупанового ряда также активно изучаются учеными на предмет противоракового действия. Группой под руководством J.Pezutto [42] в 1995 году была проделана обширная работа по исследованию противоопухолевых свойств экстрактов более 2500 растений на различных линиях раковых клеток. В результате была выявлена активность экстракта коры ствола Зизифуса мавританского (Ziziphus mauritiana Lam.) по отношению к клеткам меланомы человека. После разделения экстракта и изучения его компонентов по отдельности было выявлено, что его активным компонентом является бетулиновая кислота. Подробные исследования свойств данного лупанового тритерпеноида по отношению к различным линиям клеток меланомы человека в условиях in vitro и in vivo показали высокий уровень ингибирования роста раковых клеток. Данный эффект оказался сопоставимым с таковым для декарбазина - эффективного цитостатика алкилирующего действия, использующегося в современной медицинской практике для лечения меланомы и лимфомы Ходжкина [43]. При этом, в ходе исследований была показана низкая токсичность бетулиновой кислоты для нетрансформированных клеток. Впоследствии противоопухолевые

эффекты бетулиновой кислоты были подтверждены на различных видах раковых клеток - рака молочной железы [44], толстой кишки [45], легких [46], медуллобластомы [47], лимфомы [48], карциномы [49] и нейробластомы [50].

Бетулин также был исследован на предмет цитотоксичности по отношению к широкому ряду линий опухолевых клеток [51]. Было установлено, что данный тритерпеноид значительно уступает бетулиновой кислоте в ингибировании пролиферации клеток меланомы человека [52]. Наилучшие же результаты были получены на опухолевых линиях клеток А549, MCF-7, T47D (рака молочной железы), FTC-238 (карциномы щитовидной железы), НТ-29 и DLD-1 (аденокарциномы толстого кишечника), ЯРМ1 8226 (множественной миеломы), SK-N-AS (нейробластомы) и Jurkat Е6.1 (Т-лимфобластной лейкемии) с концентрациями полумаксимального ингибирования (1С50) от 1.1 до 3.7 мкг/мл [51].

Среди более структурно-сложных представителей лупановых тритерпеноидов природного происхождения также встречаются соединения, обладающие активностью в ингибировании роста раковых клеток. Например, выделенные из корней и древесины растений рода Glochidion гидроксипроизводные лупеола глохидинол 14 и глохидиол 15 (Рис. 4) показали значительный ингибируюующий эффект по отношению к клеточным линиям N0^640 (карциномы легкого), SF-268 (глиобластомы) и MCF-7 [53]. Концентрации полумаксимального ингибирования при этом составили от 4.9 до 9.8 мкМ.

Рисунок 4 - Структурные формулы глохидинола 14 и глохидиола 15

Среди широкораспространенных природных гликозидов - сапонинов, встречается множество производных лупановых тритерпеноидов, обладающих ценными биологическими свойствами. Было показано, что производное бетулиновой кислоты 16 с а^-рамнопиранозидным фрагментом обладает

значительной цитотоксичностью по отношению к опухолевым клеточным линиям А-549 и DLD-1 со значениями концентраций полумаксимального ингибирования 2.6 и 3.9 мкМ соответственно (Рис. 5) [54].

Рисунок 5 - Природный сапонин (агликон - бетулиновая кислота), обладающий

Множество работ посвящено исследованию механизмов противоопухолевого действия тритерпеноидов. По большей части данные механизмы основываются на индукции апоптоза - программируемой клеточной гибели. Тритерпеноиды лупанового ряда индуцируют апоптоз различными путями, за счет: изменения регуляции анти- и про-апоптотических белков семейства Вс1-2, приводящего к увеличению проницаемости митохондриальной мембраны [50]; непосредственного изменения проницаемости внешней митохондриальной мембраны с последующим высвобождением цитохрома с в цитозоль [55]; активации сигнального пути NF-kB. [56]. Важным преимуществом тритерпеноидов ряда лупана в сравнении с некоторыми классическими противоопухолевыми препаратами является способность индуцировать апоптоз вне зависимости от статуса белка р53 -супрессора опухолевых клеток [57]. Существуют и прочие эффекты, способные объяснить цитотоксический эффект тритерпеноидов ряда лупана. Так, имеются сообщения об ингибировании бетулиновой кислотой фермента аминопептидазы N чрезвычайная экспрессия которого зафикисирована в некоторых клеточных линиях рака [58]. Другим важным свойством тритерпеноидов ряда лупана является способность ингибирования топоизомераз - ферментов, находящихся в ядрах клеток и необходимых для трансформирования в опухолевый фенотип клеток. Блокирование работы данного фермента путем образования множественных

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Пономарев Денис Вячеславович, 2022 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Chen, K. Total synthesis of eudesmane terpenes by site-selective C-H oxidations / K. Chen, P. S. Baran // Nature - 2009. - V. 459. - P. 824-828.

2. Pichersky, E. Why do plants produce so many terpenoid compounds? / E. Pichersky, R. A. Raguso // New Phytol. - 2018. - V. 220. - P. 692-702.

3. Boncan, D. A. T. Terpenes and Terpenoids in Plants: Interactions with Environment and Insects / D. A. T. Boncan, S. S. K. Tsang, C. Li, I. H. T. Lee, H.-M. Lam, T.-F. Chan, J. H. L. Hui // Int. J. Mol. Sci. - 2020. - V. 21. - P. 7382.

4. Mosquera, M. E. G. Terpenes and Terpenoids: Building Blocks to Produce Biopolymers / M. E. G. Mosquera, G. Jimenez, V. Tabernero, J. Vinueza-Vaca, C. Garcia-Estrada, K. Kosalkova, A. Sola-Landa, B. Monje, C. Acosta, R. Alonso, M. A. Valera // Sustainable Chem. - 2021. - V. 2. - P. 467-492.

5. Perveen, S. Introductory Chapter: Terpenes and Terpenoids / S. Perveen // Terpenes and Terpenoids - 2018. - P. 1-12.

6. Isah, M. B. Terpenoids as Emerging Therapeutic Agents: Cellular Targets and Mechanisms of Action against Protozoan Parasites / M. B. Isah, N. Tajuddeen, M. I. Umar, Z. A. Alhafiz, A. Mohammed, M. A. Ibrahim // Stud. Nat. Prod. Chem. -2019. - V. 59. - P. 227-250.

7. Agatonovic-Kustrin, S. The Current and Potential Therapeutic Uses of Parthenolide / S. Agatonovic-Kustrin, D. W. Morton // Stud. Nat. Prod. Chem. - 2018. - V. 58. - P. 61-91.

8. Hosseini, M. The chemical space of terpenes: insights from data science and AI / M. Hosseini, D. M. Pereira // arXiv. - 2021. - P. 1-27

9. Bharat, S. Plant terpenes: defense responses, phylogenetic analysis, regulation and clinical applications / S. Bharat, R. A. Sharma // 3 Biotech - 2015. - V. 5. - P. 129151.

10. Cox-Georgian, D. Therapeutic and Medicinal Uses of Terpenes / D. Cox-Georgian, N. Ramadoss, C. Dona, C. Basu // Med. Plants - 2019. - P. 333-359.

11. Devarenne, T. P. Terpenoids: Higher / T. P. Devarenne // Encyclopedia of Life Sciences - 2009. - P. 1-11.

12. Paduch, R. Terpenes: substances useful in human healthcare / R. Paduch, M. Kandefer-Szerszen, M. Trytek, J. Fiedurek // Arch. Immunol. Ther. Exp. - 2007. -V. 55. - P. 315-327.

13. Ninkuu, V. Biochemistry of Terpenes and Tecent Advances in Plant Protection / V. Ninkuu, L. Zhang, J. Yan, Z. Fu, T. Yang, H. Zeng // Int. J. Mol. Sci. - 2021. -V. 22. - 5710.

14. Muffler, K. Biotransformation of triterpenes / K. Muffler, D. Leipold, M.-C. Scheller, C. Haas, J. Steingroewer, T. Bley, H. E. Neuhaus, M. A. Mirata, J. Schrader, R. Ulber // Process Biochem. - 2011. - V. 46. - P. 1-15.

15. Berthelot, K. Isopentenyl diphosphate isomerase: A checkpoint to isoprenoid biosynthesis / K. Berthelot, Y. Estevez, A. Deffieux, F. Peruch // Biochimie - 2012. - V. 94. - P. 1621-1634.

16. Chatzivasileiou, A. O. Two-step pathway for isoprenoid synthesis / A. O. Chatzivasileiou, V. Ward, S. M. Edgar, G. Stephanopoulos // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. - 2019. - V. 116. (2) - P. 506-511.

17. Oldfield, E. Terpene Biosynthesis: Modularity Rules / E. Oldfield, F.-Y. Lin // Angew. Chem. Int. Ed. - 2012. - V. 51. - P. 1124-1137.

18. Clomburg, J. M. The isoprenoid alcohol pathway, a synthetic route for isoprenoid biosynthesis / J. M. Clomburg, S. Qian, Z. Tan, S. Cheong, R. Gonzalez // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. - V. 116. (26) - P. 12810-12815.

19. Gudde, L. R. Sterol synthesis is essential for viability in the planctomycete bacterium Gemmata obscuriglobus / R. L. Gudde, M. Hulce, A. H. Largen, J. D. Franke // FEMSMicrobiol. Lett. - 2019. - V. 366. (3) - P. 1-7

20. Xu, R. On the origins of triterpenoid skeletal diversity / R. Xu, G. C. Fazio, S. P. T. Matsuda // Phytochemistry - 2004. - V. 65. - P. 261-291.

21. Thimmappa, R. Triterpene Biosynthesis in Plants / R. Thimmappa, K. Geisler, T. Louveau, P. O'Maille, A. Osbourn // Annu. Rev. Plant Biol. - 2014. - V. 65. - P. 225-257.

22. Xiao, S. Recent progress in the antiviral activity and mechanism study of pentacyclic triterpenoids and their derivatives / S. Xiao, Z. Tian, Y. Wang, L. Si, L. Zhang, D. Zhou // Med. Res. Rev. - 2018. - V. 38. - P. 951-976.

23. Juang, Y. -P. Biological and Pharmacological Effects of Synthetic Saponins / Y.-P. Juang, P.-H. Liang //Molecules - 2020. - V. 25. - 4974.

24. Isah, M. B. A systematic review of pentacyclic triterpenes and their derivatives as chemotherapeutic agents against tropical parasitic diseases / M. B. Isah, M. A. Ibrahim, A. Mohammed, A. B. Aliyu, B. Masola, T. H. T. Coetzer // Parasitology - 2016. - V. 143. - P. 1219-1231.

25. Jager, S. Pentacyclic Triterpene Distribution in Various Plants - Rich Sources for a New Group of Multi-Potent Plant Extracts / S. Jager, H. Trojan, T. Kopp, M. N. Laszczyk, A. Scheffler // Molecules - 2009. - V. 14. - P. 2016-2031.

26. Guinda, A. Supplementation of oils with oleanolic acid from the olive leaf (olea europaea) / A. Guinda, T. Albi, M. C. Perez-Camino, A. Lanzon // Eur. J. LipidSci. Technol. - 2004. - V. 106. - P. 22-26.

27. Chan, E. W. C. Ursolic acid: an overview on its cytotoxic activities against breast and colorectal cancer cells / E. W. C. Chan, C. Y. Soon, J. B. L. Tan, S. K. Wong, Y. W. Hui // J. Integr. Med. - 2019. - V. 17. - P. 155-160.

28. Galgon, T. Identification and qantification of betulinic acid / T. Galgon, D. Hoke, B. Drager // Phytochem. Anal. - 1999. - V. 10. - P. 187-190.

29. Krasutsky, P. A. Birch bark research and development / P. A. Krasutsky // Nat. Prod. Rep. - 2006. - V. 23. - P. 912-942.

30. Czarnotta, E. Fermentation and purification strategies for the production of betulinic acid and its lupane-type precursors in Saccharomyces cerevisiae / E. Czarnotta, M. Dianat, M. Korf, F. Granica, J. Merz, J. Maury, S. A. B. Jacobsen, J. Forster, B. E. Ebert, L. M. Blank // Biotechnol. Bioeng. - 2017. - V. 114. - P. 25282538.

31. Kumar, D. An efficient process for the transformation of betulin to betulinic acid by a strain of Bacillus megaterium / D. Kumar, K. K. Dubey // 3 Biotech - 2017. -V. 7. - 157.

32. Tolstikov, G. A. Betulin and Its Derivatives. Chemistry and Biological Activity / G. A. Tolstikov, O. B. Flekhter, L. A. Baltina, A. G. Tolstikov // Chem. Sustainaible Dev. - 2005. - V. 13. - P. 1-29.

33. Padua, T. A. Anti-inflammatory effects of methyl ursolate obtained from a chemically derived crude extract of apple peels: Potential use in rheumatoid arthritis

/ T. A. Padua, B. S. S. C. de Abreu, T. E. M. M. Costa, M. J. Nakamura, L. M. M. Valente, M. G. Henriques, A. C. Siani, E. C. Rosas // Arch. Pharm. Res. - 2014. -V. 37. - P. 1487-1495.

34. Smina, T. P. Antioxidant activity and toxicity profile of total triterpenes isolated from Ganoderma lucidum (Fr.) P. Karst occurring in South India / T. P. Smina, J. Mathew, K. K. Janardhanan, T. P. A. Devasagavam // Environ. Toxicol. Pharmacol. - 2011. - V. 32. - P. 438-446.

35. Cichewicz, R. H. Chemistry, biological activity, and chemotherapeutic potential of betulinic acid for the prevention and treatment of cancer and HIV infection / R. H. Cichewicz, S. A. Kouzi // Med. Res. Rev. - 2004. - V. 24. - P. 90-114.

36. Laszczyk, M. N. Pentacyclic triterpenes of the lupane, oleanane and ursane group as tools in cancer therapy / M. N. Laszczyk // Planta Med. - 2009. - V. 75. - P. 1549-1560.

37. Prasad, S. Hepatoprotective effects of lupeol and mango pulp extract of carcinogen induced alteration in Swiss albino mice / S. Prasad, N. Kalra, Y. Shukla //Mol. Nutr. Food Res. - 2007. - V. 51. - P. 352-359.

38. Shaik, A. H. Maslinic acid protects againstisoproterenol-induce cardiotoxicity in albino Wistar rats / A. H. Shaik, S. N. Rasool, M. Abdul Kareem, G. S. Krushna, P. M. Akhtar, K. L. Devi // J. Med. Food. - 2012. - V. 15. - P. 741-746.

39. Scheffler, A. The Wound Healing Properties of Betulin from Birch Bark from Bench to Bedside / A. Scheffler // Planta Med. - 2019. - V. 85. (7) - P. 524-527.

40. Rodriguez-Rodriguez, R. Oleanolic acid and related triterpenoids from olives on vascular function: Molecular mechanisms and therapeutic perspectives / R. Rodriguez-Rodriguez // Curr. Med. Chem. - 2015. - V. 22. - P. 1414-1425.

41. Sanchez, M. Gastroprotective and ulcer-healing activity of oleanolic acid derivatives: In vitro-in vivo relationships / M. Sanchez, C. Theoduloz, G. Schmeda-Hirschmann, I. Razmilic, T. Yanez, J. A. Rodriguez // Life Sci. - 2006. - V. 29. -P. 1349-1356.

42. Pisha, E. Discovery of betulinic acid as a selective inhibitor of human melanoma that functions by induction of apoptosis / E. Pisha, H. Chai, I.-S. Lee, T. E. Chagwedera, N. R. Farnsworth, G. A. Cordell, C. W. W. Beecher, H. H. S. Fong,

A. D. Kinghorn, D. M. Brown, M. C. Wani, M. E. Wall, T. J. Hieken, T. K. D. Gupta, J. M. Pezzuto // Nat. Med. - 1995. - V. 1. (10) - P. 1046-1051.

43. Brusco, I. Dacarbazine alone or associated with melanoma-bearing cancer pain model induces painful hypersensitivity by TRPA 1 activation in mice / I. Brusco, S. L. Puma, K. B. Chiepe, E. d. S. Brum, C. T. d. D. Antoniazzi, A. S. d. Almeida, C. Camponogara, C. R. Silva, F. d. Logu, V. M. d. Andrade, J. Ferreira, P. Geppetti, R. Nassini, S. M. Oliveira, G. Trevisan // Int. J. Cancer - 2019. - V. 146. - P. 27972809.

44. Tiwari R. Betulinic acid-induced cytotoxicity in human breast tumor cell lines MCF-7 and T47D and its modification by tocopherol / R. Tiwari, A. Puthli, S. Balakrishnan, B. K. Sapra, K. P. Mishra // Cancer Invest. - 2014. - V. 32. (8) - P. 402-408.

45. Zeng A. Betulinic acid induces apoptosis and inhibits metastasis of human colorectal cancer cells in vitro and in vivo / A. Zeng, H. Hua, L. Liu, J. Zhao // Bioorg. Med. Chem. - 2019. - V. 27. - P. 2546-2552.

46. Zhao H. Lung Cancer Inhibition by Betulinic Acid Nanoparticles via Adenosine 5'-Triphosphate (ATP)-Binding Cassette Transporter G1 Gene Downregulation / A. Zhao, X. Mu, X. Zhang, Q. You // Med. Sci. Monit. - 2020. - V. 26. - P. e922092.

47. Fulda, S. Betulinic acid: a new cytotoxic agent against malignant brain-tumor cells / S. Fulda, I. Jeremias, H. H. Steiner, T. Pietsch, K. M. Debatin // Int. J. Cancer -1999. - V. 82. (3) - P. 435-441.

48. Fulda, S. Activation of mitochondria and release of mitochondrial apoptogenic factors by betulinic acid / S. Fulda, C. Scaffidi, S. A. Susin, P. H. Krammer, G. Kroemer, M. E. Peter, K. M. Debatin // J. Biol. Chem. - 1998. - V. 273. (51) - P. 33942-33948.

49. Thurnher, D. Betulinic acid: a new cytotoxic compound against malignant head and neck cancer cells / D. Thurnher, D. Turhani, M. Pelzmann, B. Wannemacher, B. Knerer, M. Formanek, V. Wacheck, E. Selzer // Head and Neck - 2003. - V. 25. (9) - P. 732-740.

50. Fulda, S. Betulinic acid triggers CD95 (APO-1/Fas)- and p53- independent apoptosis via activation of caspases in neuroectodermal tumors / S. Fulda, C.

Friesen, M. Los, C. Scaffidi, W. Mier, M. Benedict, G. Nunez, P. H. Krammer, M. E. Peter, K. M. Debatin // Cancer Res. - 1997. - V. 57. (21) - P. 4956-4964.

51. Krol, S. K. Comprehensive Review on Betulin as a Potent Anticancer Agent / S. K. Krol, M. Kielbus, A. Rivero-Muller, A. Stepulak // BioMedRes. Int. - 2015. - V. 2015. - P. 1-11.

52. Kim, D. S. H. L. Synthesis of betulinic acid derivatives with activity against human melanoma / D. S. H. L. Kim, J. M. Pezzuto, E. Pisha // Bioorg. Med. Chem. Lett. -1998. - V. 8. (13) - P. 1707-1712.

53. Puapairoj, P. Cytotoxic Activity of Lupane-Type Triterpenes from Glochidion sphaerogynum and Glochidion eriocarpum Two of which Induce Apoptosis / P. Puapairoj, W. Naengchomnong, A. Kijjoa, M. M. Pinto, M. Pedro, M. S. J. Nascimento, A. M. S. Silva, W. Herz // PlantaMed. - 2005. - V. 71. - P. 208-213.

54. Gauthier, C. Haemolytic activity, cytotoxicity and membrane cell permeabilization of semi-synthetic and natural lupine- and oleanane-type saponins / C. Gauthier, J. Legault, K. Girard-Lallancette, V. Mshvildadze, A. Pichette // Bioorg. Med. Chem.

- 2009. - V. 17. - P. 2002-2008.

55. Garrido C. Mechanisms of cytochrome c release from mitochondria / C. Garrido, L. Galluzzi, M. Brunet, P. E. Puig, C. Didelot, G. Kroemer // Cell Death Differ. -2006. - V. 13. - P. 1423-1433.

56. Kasperczyk H. Betulinic acid as new activator of NF-£B: molecular mechanisms and implications for cancer therapy / H. Kasperczyk, K. L. Ferla-Bruhl, M. A. Westhoff, L. Behrend, R. M. Zwacka, K.-M. Debatin, S. Fulda // Oncogene - 2005.

- V. 24. - P. 6945-6956.

57. Fulda S. Betulinic Acid Induces Apoptosis Through a Direct Effect on Mitochondria in Neuroectodermal Tumors / S. Fulda, K.-M. Debatin // Med. Pediatr. Oncol. - 2000. - V. 35. - P. 616-618.

58. Melzig M. F. Betulinic Acid Inhibits Aminopeptidase N Activity / M. F. Melzig, H. Bormann // Planta Med. - 1998. - V. 64. - P. 655-657.

59. Dezhenkova, L. G. Topoisomerase I and II inhibitors: chemical structure, mechanisms of action and role in cancer chemotherapy / L. G. Dezhenkova, V. B. Tsvetkov, A. A. Shtil // Russ. Chem. Rev. - 2014. - Vol. 83(1) - P. 82-94.

60. Sousa, J. L. C. Recent Developments in the Functionalization of Betulinic Acid and Its Natural Analogues: A Route to New Bioactive Compounds / J. L. C. Sousa, C. S. R. Freire, A. J. D. Silvestre, A. M. S. Silva // Molecules - 2019. - V. 24. - 355.

61.Hashimoto, F. Anti-AIDS Agents - XXVII. Synthesis and Anti-HIV Activity of Betulinic Acid and Dihydrobetulinic Acid Derivatives / F. Hashimoto, Y. Kashiwada, L. M. Cosentino, C.-H. Chen, P. E. Garrett, K.-H. Lee // Bioorg. Med. Chem. - 1997. - V. 5. - P. 2133-2143.

62. Yu, D. New developments in natural products - based anti-AIDS research / D. Yu, S. L. Morris-Natschke, K. H. Lee // Med. Res. Rev. - 2007. - V. 27. - P. 108-132.

63. Li, F. PA-457: a potent HIV inhibitor that disrupts core condensation by targeting a late step in Gag processing / F. Li, R. Goila-Gaur, K. Salzwedel, N. R. Kilgore, M. Reddick, C. Matallana, A. Castillo, D. Zoumplis, D. E. Martin, J. M. Orenstein, G. P. Allaway, E. O. Freed, C. T. Wild // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. - 2003. -V. 100. - P. 13555-13560.

64. Bedoya L. M. Promiscuous, Multi-Target Lupane-Type Triterpenoids Inhibits Wild Type and Drug Resistant HIV-1 Replication Through the Interference With Several Targets / L. M. Bedoya, M. Beltran, J. Garcia-Perez, P. Obregon-Calderon, O. Callies, I. A. Jimenez, I. L. Bazzocchi, J. Alcami // Front. Pharmacol. - 2018. -V. 9. - 358.

65. Dang, Z. Synthesis of betulinic acid derivatives as entry inhibitors against HIV-1 and bevirimat-resistant HIV-1 variants / Z. Dang, K. Qian, P. Ho, L. Zhu, K.-H. Lee, L. Huang, C.-H. Chen // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2012. - V. 22. - P. 51905194.

66. Chen, X. The HIV-1 maturation inhibitor, EP39, interferes with the Dynamic helix-coil equilibrium of the CA-SP1 junction of Gag / X. Chen, P. Coric, V. Larue, S. Turcaud, X. Wang, S. Nonin-Lecomte, S. Bouaziz // Eur. J. Med. Chem. - V. 204. - 112634.

67. Ghimire, D. A single G10T polymorphism in HIV-1 subtype C Gag-SP1 regulates sensitivity to maturation inhibitors / D. Ghimire, K. Yuvraj, U. Timilsina, K. Goel, T. J. Nitz, C. T. Wild, R. Gaur // Retrovirology - 2021. - V. 18. - P. 1-18.

68. Shintyapina, A. B. Efect of Nitrogen-Containing Derivatives of the Plant Triterpenes Betulin and Glycyrrhetic Acid on the Growth of MT-4, MOLT-4, CEM,

and Hep G2 Tumor Cells / A. B. Shintyapina, E. E. Shults, N. I. Petrenko, N. V. Uzenkova, G. A. Tolstikov, N. V. Pronkina, V. S. Kozhevnikov, A. G. Pokrovsky // Bioorg. Khim. - 2007. - V. 33. - P. 624-628.

69. Zhou, M. Prodrugs of triterpenoids and their derivatives / M. Zhou, R.-H. Zhang, M. Wang, G.-B. Xu, S.-G. Liao // Eur. J. Med. Chem. - 2017. - V. 131. - P. 222236.

70. Jager, S. A preliminary Pharmacokinetic Study of Betulin, the Main Pentacyclic Triterpene from Extract of Outer Bark of Birch (Betulae alba cortex) / S. Jager, M. N. Laszczyk, A. Scheffler // Molecules - 2008. - V. 13. - P. 3224-3235.

71. Dehelean, C. A. Physico-chemical and Molecular Analysis of Antitumoral Pentacyclic Triterpenes in Complexation with Gamma-cyclodextrin / C. A. Dehelean, C. Oica, C. Peev, A. T. Gruia, E. Eclaman // Rev. Chem. - 2008. - V. 59.

- P. 887-890.

72. Fontanay, S. Physicochemical and thermodynamic characterization of hydroxy pentacyclic triterpenoic acid/ y-cyclodextrin inclusion complexes / S. Fontanya, F. Kedzierewicz, R. E. Duval, I. Clarot // J. Inclusion Phenom. Macrocyclic. Chem. -2012. - V. 73. - P. 341-347.

73. Mullauer, F. B. Betulinic acid delivered in liposomes reduces growth of human lung and colon cancers in mice without causing systemic toxicity / F. B. Franziska, L. V. Bloois, J. B. Daalhuisen, M. S. T. Brink, G. Storm, J. P. Medema, R. M. Schiffelers, J. H. Kessler // Anti-Cancer Drugs - 2011. - V. 22. - P. 223-233.

74. Dehelean, C. A. Anti-Angiogenic Effects of Betulinic Acid Administered in Nanoemulsion Formulation Using Chorioallantoic Membrane Assay / C. A. Dehelean, S. Feflea, S. Ganta, M. Amiji // J. Biomed. Nanotechnol. - 2011. - V. 7.

- P. 317-324.

75. Shakhtshneider T. P. Obtaining of nontoxic betulin composites with polyvinylpyrrolidone and polyethylene glycole / T. P. Shakhtshneider, S. A. Kuznetsova, M. A. Mikhailenko, Y. N. Malyar, G. P. Skvortsova, V. V. Boldyrev // J. Sib. Fed. Univ., Chem. - 2012. - V. 1. - P. 52-60.

76. Gauthier, C. Synthesis of betulinic acid acyl glucuronide for application in anticancer prodrug monotherapy / C. Gauthier, J. Legault, S. Rondeau, A. Pichette // Tetrahedron Lett. - 2009. - V. 50. - P. 988-991.

77. Komissarova, N. G. Synthesis of conjugates of lupane-type pentacyclic triterpenoids with 2-aminoethane- and N-methyl-2-aminoethanesulfonic acids. Assessment of in vitro toxicity / N. G. Komissarova, S. N. Dubovitskii, O. V. Shitikova, E. M. Vyrypaev, M. Yu. Eropkin, M. S. Yunusov // Chem. Nat. Compd. - 2017. - V. 53. - P. 907-914.

78. Drag-Zalesinska, M. Esters of betulin and betulinic acid with amino acids have improved water solubility and are selectively cytotoxic toward cancer cells / M. Drag-Zalesinska, J. Kulbacka, J. Saczko, T. Wysocka, M. Zabel, P. Surowiak, M. Drag // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2009. - V. 19. - P. 4814-4817.

79. Gauthier, C. Glycosidation of lupane-type triterpenoids as potent in vitro cytotoxic agents / C. Gauthier, J. Legault, M. Lebrun, P. Dufour, A. Pichette // Bioorg. Med. Chem. - 2006. - V. 14. - P. 6713-6725.

80. Borkova, L. Synthesis of Betulinic Acid Derivatives with Modified A-ring and their Development as Potential Drug Candidates / L. Borkova, J. Hodon, M. Urban // Asian J. Org. Chem. - 2018. - V. 7. - P. 1542-1560.

81. Bebenek, E. New acetylenic derivatives of betulin and betulone, synthesis and cytotoxic activity / E. Bebenek, M. Kadela-Tomanek, E. Chrobak, J. Wietrzyk, J. Sadowska, S. Boryczka // Med. Chem. Res. - 2016. - V. 26. - P. 1-8.

82. Spivak, A. Y. Novel lupane triterpenoids containing allyl substituents in ring A: synthesis and in vitro study of antiinflammatory and cytotoxic properties / A. Y. Spivak, E. R. Shakurova, D. A. Nedopekina, R. R. Khalitova, L. M. Khalilov, V. N. Odinokov, Y. P. Belskii, A. N. Ivanova, N. V. Belskaya, M. G. Danilets, A. A. Ligacheva // Russ. Chem. Bull. Int. Ed. - 2011. - V. 60. - P. 694-701.

83. Li, J. Fluorinated betulinic acid derivatives and evaluation of their anti-HIV activity / J. Li, M. Goto, X. Yang, S. L. Morris-Natschke, L. Huang, C.-H. Chen, K.-H. Lee // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2016. - V. 26. - P. 68-71.

84. Haavikko, R. Heterocycle-fused lupane triterpenoids inhibit Leishmania donovani amastigotes / R. Haavikko, A. Nasereddin, N. Sacerdoti-Sierra, Dmitry Kopelyanskiy, S. Alakurtti, M. Tikka, C. L. Jaffe, J. Y. Kauhaluoma // Med. Chem. Commun. - 2014. - V. 5. - P. 445-451.

85. Csuk, R. Alkylidene branched lupane derivatives: Synthesis and antitumor activity / R. Csuk, S. Stark, C. Nitsche, A. Barthel, B. Siewert // Eur. J. Med. Chem. - 2012.

- V. 53. - P. 337-345.

86. Urban, M. Cytotoxic heterocyclic triterpenoids derived from betulin and betulinic acid / M. Urban, M. Vlk, P. Dzubak, M. Hajduch, J. Sarek // Bioorg. Med. Chem. -2012. - V. 20. - P. 3666-3674.

87. Orlov, A. V. Trofimov synthesis of betulin derivatives with 2,3-annelated pyrrole / A. V. Orlov, G. R. Khazipova, N. G. Komissarova, O. V. Shitikova, L. V. Spirikhin, M. S. Yunusov // Chem. Nat. Compd. - 2011. - V. 46. - P. 906-909.

88. Kumar, V. Synthesis and cytotoxic aactivity of heterocyclic ring-substituted betulinic acid derivatives / V. Kumar, N. Rani, P. Aggarwal, V. K. Sanna, A. T. Singh, M. Jaggi, N. Joshi, P. K. Sharma, R. Irchhaiya, A. C. Burman // Bioorg. Med. Chem. Let. - 2008. - V. 18. - P. 5058-5062.

89. Korovin, A. V. Synthesis of quinoxalines fused with triterpenes, ursolic acid and betulin derivatives / A. V. Korovin, A. V. Tkachev // Russ. Chem. Bull. Int. Ed. -2001. - V. 50. - P. 304-310.

90. Xu, J. Synthesis and Biological Evaluation of Heterocyclic Ring-Fused Betulinic Acid Derivatives as Novel Inhibitors of Osteoclast Differentiation and Bone Resorption / J. Xu, Z. Li, J. Luo, F. Yang, T. Liu, M. Liu, W.-W. Qiu, J. Tang // J. Med. Chem. - 2012. - V. 55. - P. 3122-3134.

91. Tolmacheva, I. A. Synthesis of lupane and 19ß,28-epoxy-18a-oleanane 2,3-seco-derivatives based on betulin / I. A. Tolmacheva, A. V. Nazarov, O. A. Maiorova, V. V. Grishko // Chem. Nat. Compd. - 2008. - V. 44. - P. 606-611.

92. Tolmacheva, I. A. Synthesis and antiviral activity of 2,3-seco-derivatives of betulonic acid / I. A. Tolmacheva, V. V. Grishko, E. I. Boreko, O. V. Savinova, N. I. Pavlova // Chem. Nat. Compd. - 2009. - V. 45. - P. 673-676.

93. Zhang, D. 3,4-seco-lupane triterpene derivatives with cytotoxic activities from the leaves of Eleutherococcus sessiliflorus / D. Zhang, C. Chen, Y. Zhao, Y. Gao, E. Cai, H. Zhu // Nat. Prod. Res. - 2019. - V.34. - P. 1-7.

94. Urban, M. Synthesis of A-Seco Derivatives of Betulinic Acid with Cytotoxic Activity / M. Urban, J. Sarek, J. Klinot, G. Korinkova, M. Hajduch // J. Nat. Prod.

- 2004. - V. 67. - P. 1100-1105.

95. Magyar, A. Synthesis of 16,17-seco-steroids with iminomethyl-2-pyridine and aminomethylene-2-pyridine structures as chiral ligands for copper ions and molecular oxygen activation / A. Magyar, B. Schonecker, J. Wolfling, G. Schneider, W. Gunther, H. Gorls // Tetrahedron: Asymmetry - 2003. - V. 14. - P. 2705-2715.

96. Miljkovic, D. Beckmann fragmentation reaction of 3-methoxy-17beta-hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-16-one oxime / D. Miljkovic, J. Petrovic // J. Org. Chem. - 1977. - V. 42. - P. 2101-2102.

97. Pejanovic, V. M. Synthesis and unusual beckmann fragmentation reaction of syn-3-Methoxy-6a,17p-Dihydroxyestra-1,3,5(10)-trien-7-one oxime / V. M. Pejanovic, J. A. Petrovic, J. J. Csanadi, S. M. Stankovic, D. A. Miljkovic // Tetrahedron - 1995. - V. 51. - P. 13379-13384.

98. Urban, M. Influence of esterification and modification of A-ring in a group of lupane acids on their cytotoxicity / M. Urban, J. Sarek, I. Tislerova, P. Dzubak, M. Hajduch // Bioorg. Med. Chem. - 2005. - V. 13. - P. 5527-5535.

99. Dracinsky, M. Preparation and conformational study of B-ring substituted lupane derivatives / M. Dracinsky, S. Hybelbauerova, J. Sejbal, M. Budesinsky // Collect. Czech. Chem. Commun. - 2006. - V. 71. - P. 1131-1160.

100. Klinotova, E. Reaction of 18p, 19p-epoxylupan-21-one derivatives with acids: a way to 21, 22-disubstituted lup-18-ene triterpenoids / E. Klinotova, J. Cermakova, M. Rejzek, V. Krecek, J. Sejbal, P/ Olsovsky, J. Klinot // Collect. Czech. Chem. Commun. - 1999. - V. 64. - P. 329-347.

101. Sejbal, J. Functionalization of 3p,28-lupanediol diacetate with chromium (VI) oxide. / J. Sejbal, J. Klinot, M. Budesinsky, J. Protiva // Collect. Czech. Chem. Commun. - 1991. - V. 56. - P. 2936-2949.

102. Sejbal, J. Functionalization of lupane with chromium (VI) oxide. A remark on the structure of clerodone / J. Sejbal, J. Klinot, M. Budesinsky // Collect. Czech. Chem. Commun. - 1996. - V. 61. - P. 1371-1379.

103. Sejbal, J. Functionalization of lupane-3p,28-diyl diacetate with chromium (VI) oxide. Part 2 / J. Sejbal, J. Klinot, M. Budesinsky, J. Protiva // Collect. Czech. Chem. Commun. - 1997. - V. 62. - P. 1905-1918.

104. Alakurtti, S. Synthesis and anti-leishmanial activity of heterocyclic betulin derivatives / S. Alakurtti, T. Heiska, A. Kiriazis, N. Sacerdoti-Sierra // Bioorg. Med. Chem. - 2010. - V. 18. - P. 1573-1582.

105. Gutierrez-Nicolas, F. Synthesis and Anti-HIV Activity of Lupane and Olean-18-ene Derivatives. Absolute Configuration of 19,20-Epoxylupanes by VCD / F. Gutierrez-Nicolas, B. Gordillo-Roman, J. C. Oberti, A. Estevez-Braun, A. G. Ravelo, P. Joseph-Nathan // J. Nat. Prod. - 2012. - V. 75. - P. 669-676.

106. Giniyatullina, G. V. Total synthesis of eudesmane terpenes by site-selective C-H oxidations / G. V. Giniyatullina, O. B. Kazakova // Chem. Nat. Compd. - 2018.

- V. 54. - P. 913-916.

107. Urban, M. Reactions of Activated Lupane Oxo-Compounds with Diazomethane: An Approach to New Derivatives of Cytotoxic Triterpenes / M. Urban, J. Klinot, I. Tislerova, D. Biedermann, M. Hajduch, I. Cisarova, J. Sarek // Synthesis - 2006. - V. 23. - P. 3979-3986.

108. Yemets, S. V. Electrophilic monoiodination of terminal alkenes / S. V. Yemets, T. E. Shubina, P. A. Krasutsky // Org. Biomol. Chem. - 2013. - V. 11. (17)

- P. 2891-2897.

109. Uzenkova, N. V. Synthesis of 30-amino derivatives of lupane triterpenoids / N. V. Uzenkova, N. I. Petrenko, M. M. Shakirov, E. E. Shults, G. A. Tolstikov // Chem. Nat. Compd. - 2005. - V. 41. (6) - P. 692-700.

110. Pohjala, L. Betulin-Derived Compounds as Inhibitors of Alphavirus Replication / L. Pohjala, S. Alakurtti, T. Ahola, J. Yli-Kauhaluoma, P. Tammela // J. Nat. Prod. - 2009. - V. 72. (11) - P. 1917-1926.

111. Tang, J. Discovery of a Novel and Potent Class of anti-HIV-1 Maturation Inhibitors with Improved Virology Profile against Gag Polymorphisms / J. Tang, S. A. Jones, J. L. Jeffrey, S. R. Miranda, C. M. Galardi, D. M. Irlbeck, K. W. Brown, C. B. McDanal, B. A. Johns // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2017. - V. 27. (12) - P. 2689-2694.

112. Krajcovicova, S. A Synthetic Approach for the Rapid Preparation of BODIPY Conjugates and their use in Imaging of Cellular Drug Uptake and Distribution / S. Krajcovicova, J. Stankova, P. Dzubak, M. Hajduch, M. Soural, M. Urban // Chem. Eur. J. - 2018. - V. 24. (19) - P. 4957- 4966.

113. Spivak, A. Y. Synthesis and activity of new triphenylphosphonium derivatives of betulin and betulinic acid against Schistosoma mansoni in vitro and in vivo / A. Y. Spivak, J. Keiser, M. Vargas, R. R. Gubaidullin, D. A. Nedopekina, E. R. Shakurova, R. R. Khalitova, V. N. Odinokov // Bioorg. Med. Chem. - 2014. -V. 22. (21) - P. 6297-6304.

114. Soural, M. Preparation of Conjugates of Cytotoxic Lupane Triterpenes with Biotin / M. Soural, J. Hodon, J. N. Dickinson, V. Sidova, S. Gurska, P. Dzubak, M. Hajduch, J. Sarek, M. Urban // Bioconjugate Chem. - 2015. - V. 26. (12) - P. 25632570.

115. Sarek, J. New Lupane Derived Compounds with Pro-Apoptotic Activity in Cancer Cells: Synthesis and Structure-Activity Relationships / J. Sarek, J. Klinot, P. Dzubak, E. Klinotova, V. Noskova, V. Krecek, G. Korinkova, J. O. Thomson, A. Janostakova, S. Wang, S. Parsons, P. M. Fischer, N. Z. Zhelev, M. Hajduch // J. Med. Chem. - 2003. - V. 46. (25) - P. 5402-5415.

116. Perlikova, P. 2-Deoxyglycoside Conjugates of Lupane Triterpenoids with High Cytotoxic Activity - Synthesis, Activity, and Pharmacokinetic Profile / P. Perlikova, M. Kvasnica, M. Urban, M. Hajduch, J. Sarek // Bioconjugate Chem. -2019. - V. 30. (11) - P. 2844-2858.

117. Liang, L. The copper(I)-catalyzed alkyne-azide cycloaddition (CuAAC) "click" reaction and its applications. An overview / L. Liang, D. Astruc // Coord. Chem. Rev. - 2011. - V. 255. (23) - P. 2933-2945.

118. Antimonova, A. N. Synthesis and study of mutagenic properties of lupane triterpenoids containing 1,2,3-triazole fragments in the C-30 position / A. N. Antimonova, N. I. Petrenko, M. M. Shakirov, T. V. Rybalova, T. S. Frolova, E. E. Shults, T. P. Kukina, O. I. Sinitsyna, G. A. Tolstikov // Chem. Nat. Compd. - 2009. - V. 49. (4) - P. 657-664.

119. Sidova, V. Cytotoxic conjugates of betulinic acid and substituted triazoles prepared by Huisgen Cycloaddition from 30-azidoderivatives / V. Sidova, P. Zoufaly, J. Pokorny, P. Dzubak, M. Hajduch, I. Popa, M. Urban // Nature - 2017. -V. 12. (2) - P. 1-25.

120. Shi, W. Synthesis and cytotoxicity of triterpenoids derived from betulin and betulinic acid via click chemistry / W. Shi, N. Tang, W.-D. Yan // J. Asian Nat. Prod. Res. - 2014. - V. 17. (2) - P. 159-169.

121. Antimonova, A. N. Synthesis of 19-(2,6-dimethylpyrid-4-yl)-20,29,30-trinorlupanes / A. N. Antimonova, N. I. Petrenko, M. M. Shakirov, E. E. Shults // Chem. Nat. Compd. - 2014. - V. 50. (2) - P. 305-310.

122. Kvasnica, M. Reaction of lupane and oleanane triterpenoids with Lawesson's reagent / M. Kvasnica, I. Rudovska, I. Cisarova, J. Sarek // Tetrahedron - 2008. - V. 64. (17) - P. 3736-3743.

123. Rybina, A. V. Transformation of Betulin Diacetate by the Prins Reaction / A. V. Rybina, I. S. Shepelevich, R. F. Talipov, F. Z. Galin, L. V. Spirikhin // Russ. J. Bioorg. Chem. - 2009. - V. 34. (4) - P. 480-482.

124. Schmidt, M. L. Betulinic acid induces apoptosis in human neuroblastoma cell lines / M. L. Schmidt, K. L. Kuzmanoff, L. Ling-Indeck, J. M. Pezzuto // Eur. J. Cancer - 1997. - V. 33. (12) - P. 2007-2010.

125. Chairez-Ramirez, M. H. Lupane-type triterpenes and their anti-cancer activities against most common malignant tumors: A review. / M. H. Chairez-Ramirez, M. R. Moreno-Jimenez, R. F. Gonzalez-Laredo, J. A. Gallegos-Infante, N. E. Rocha-Guzman // EXCLI J. - 2016. - V. 15. - P. 758-771.

126. Lombrea, A. Anticancer Potential of Betulonic Acid Derivatives / A. Lombrea, A. D. Scurtu, S. Avram, I. Z. Pavel, M. Turks, J. Luginina, U. Peipins, C. A. Dehelean, C. Soica, C. Danciu // Int. J. Mol. Sci. - 2021. - V. 22. (7) - 3676.

127. Patocka, J. Biologically active pentacyclic triterpenes and their current medicine signification / J. Patocka // J. Appl. Biomed. - 2003. - V. 1. - P. 7-12.

128. Mullauer, F. B. Betulinic acid induces cytochrome c release and apoptosis in a Bax/Bak-independent, permeability transition pore dependent fashion / F. B. Mullauer, J. H. Kessler, J. P. Medema // Apoptosis - 2009. - V. 14. (2) - P. 191202.

129. Potze, L. Betulinic acid-induced mitochondria-dependent cell death is counterbalanced by an autophagic salvage response / L. Potze, F. B. Mullauer, S. Colak, J. H. Kessler, J. P. Medema // Cell Death Dis. - 2014. - V. 5. (4) - e1169.

130. Madak, J. T. Membrane permeable lipophilic cations as mitochondrial directing groups / J. T. Madak, N. Neamati // Curr. Top. Med. Chem. - 2015. - V. 15.(8) - P. 745-766.

131. Wang, J. TPP-based mitocans: a potent strategy for anticancer drug design / J. Wang, J. Li, Y. Xiao, B. Fu, Z. Qin // RSCMed. Chem. - 2020. - V. 11. (8) - P. 858-875.

132. Zielonka, J. Mitochondria-Targeted Triphenylphosphonium-Based Compounds: Syntheses, Mechanisms of Action, and Therapeutic and Diagnostic Applications / J. Zielonka, J. Joseph, A. Sikora, M. Hardy, O. Ouari, J. Vasquez-Vivar, G. Cheng, M. Lopez, B. Kalyanaraman // Chem. Rev. - 2017. - V. 117. (15) - P. 10043-10120.

133. Biasutto, L. Development of mitochondria-targeted derivatives of resveratrol / L. Biasutto, A. Mattarei, E. Marotta, A. Bradaschia, N. Sassi, S. Garbisa, M. Zoratti, C. Paradisi // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2008. - V. 18. (20) - P. 55945597.

134. Fialova, S. B. Derivatization of Rosmarinic Acid Enhances its in vitro Antitumor, Antimicrobial and Antiprotozoal Properties / S. B. Fialova, M. Kello, M. Coma, L. Slobodnikova, E. Drobna, I. Holkova, M. Garajova, M. Mrva, V. Zachar, M. Lukac // Molecules - 2019. - V. 24. (6) - 1078.

135. Ghosh, A. Mitoapocynin Treatment Protects Against Neuroinflammation and Dopaminergic Neurodegeneration in a Preclinical Animal Model of Parkinson's Disease / A. Ghosh, M. R. Langley, D. S. Harischandra, M. L. Neal, H. Jin, V. Anantharam, J. Joseph, T. Brenza, B. Narasimhan, A. Kanthasamy, B. Kalyanaraman, A. G. Kanthasamy // J. Neuroimmune Pharmacol.- 2016. - V. 11. (2) - P. 259-278.

136. Tsepaeva, O. V. Design, Synthesis, and Cancer Cell Growth Inhibitory Activity of Triphenylphosphonium Derivatives of the Triterpenoid Betulin / O. V. Tsepaeva, A. V. Nemtarev, T. I. Abdullin, L. R. Grigor'eva , E. V. Kuznetsova, R. A. Akhmadishina, L. E. Ziganshina, H. H. Cong, V. F. Mironov // J. Nat. Prod. -2017. - V. 80. (8) - P. 2232-2239.

137. Tsepaeva, O. V. Reaction of 30-bromolup-20(29)-ene-3p,28-diyl diacetate with triphenylphosphine / O. V. Tsepaeva, V. F. Mironov , B. I. Khairutdinov, Y. F. Zuev // Russ. J. Org. Chem. - 2014. - V. 50. (6) - P. 919-920.

138. Tsepaeva, O. V. Synthesis, Anticancer, and Antibacterial Activity of Betulinic and Betulonic Acid C-28-Triphenylphosphonium Conjugates with Variable Alkyl Linker Length / O. V. Tsepaeva, A. V. Nemtarev, T. I. Salikhova, T. I. Abdullin, L. R. Grigor'eva , S. A. Khozyainova, V. F. Mironov // Anti-Cancer Agents Med. Chem. - 2019. - V. 19. (3) - P. 286-300.

139. Spivak, A. Y. Synthesis of lupane triterpenoids with triphenylphosphonium substituents and studies of their antitumor activity / A. Y. Spivak, D. A. Nedopekina, E. R. Shakurova, R. R. Khalitova, R. R. Gubaidullin, V. N. Odinokov, U. M. Dzhemilev, Y. P. Bel'skii, N. V. Belskaya, S. A. Stankevich, E. V. Korotkaya, V. A. Khazanov // Russ. Chem. Bull. Int. Ed. - 2013. - V. 62. (1) - P. 188-198.

140. Spivak, A. Y. Triphenylphosphonium cations of betulinic acid derivatives: synthesis and antitumor activity / A. Y. Spivak, D. A. Nedopekina, R. R. Khalitova, R. R. Gubaidullin, V. N. Odinokov, Y. P. Bel'skii, N. V. Bel'skaya, V. A. Khazanov // Med. Chem. Res. - 2017. - V. 26. (3) - P. 518-531.

141. Nedopekina, D. A. Mitochondria-targeted betulinic and ursolic acid derivatives: synthesis and anticancer activity / D. A. Nedopekina, R. R. Gubaidullin, V. N. Odinokov, P. V. Maximchik, B. Zhivotovsky, Y. P. Bel'skii, V. A. Khazanov, A. V. Manuylova, V. Gogvadze, A. Y. Spivak // Med. Chem. Commun. - 2017. -V. 8.(10) - P. 1934-1945.

142. Ponomaryov, D.V. New tri(aryl)phosphonium salts on the based of betulinic acid with potential cancer cell growth inhibitory activity D. V. Ponomaryov, L. R. Grigor'eva, A. V. Nemtarev, V. F. Mironov, I. S. Antipin // First Russian-Chinese workshop on organic and supramolecular chemistry (Kazan, Russia, August 27-29).

- 2018. - Book of Abstracts - P. 109.

143. Antipin, I. S. Anti-tumor activity of triphenylphosphonium conjugates of betulinic acid and their effect on ROS level in mitochondria / I. S. Antipin. D. V. Ponomaryov, L. R. Grigor'eva, T. I. Salikhova, R. Ali, T. Dang, O. V. Tsepaeva, A. V. Nemtarev, T. I. Abdullin, V. F. Mironov // Eur. J. Clin. Inv. - 2019. - V. 49 (S1)

- P. 61.

144. Пономарев, Д. В. Синтез и свойства С-28, С-29 и С-30 фосфониевых производных тритерпеноидов ряда лупана / Д. В. Пономарев, Л. Р. Григорьева, А. В. Немтарев, О. В. Цепаева, В. Ф. Миронов, И. С. Антипин // XI Всероссийская научная конференция с международным участием и школа молодых ученых «Химия и технология растительных веществ» (Сыктывкар, Россия, 27-31 мая). - 2019. - Сборник тезисов - С. 179.

145. Sheng-Jie, Y. Synthesis and biological evaluation of betulonic acid derivatives as antitumor agents / Y. Sheng-Jie, L. Ming-Chuan, Q. Zhao, H. De-Yu, W. Xue, S. Yang // Eur. J. Med. Chem. - 2015. - V. 96. - P. 58-65.

146. Burns, D. Assignment of 1H and 13C spectra and investigation of hindered side-chain rotation in lupeol derivatives / D. Burns, W. F. Reynolds, G. Buchanan, P. B. Reese, R. G. Enriquez // Magn. Reson. Chem. - 2000. - V. 38. (7) - P. 488493.

147. Mutai, C. Cytotoxic lupane-type triterpenoids from Acacia mellifera / C. Mutai, D. Abatis, C. Vagias, D. Moreau, C. Roussakis, V. Roussis // Phytochemistry. - 2004. - Vol. 65. (8) - P. 1159-1164.

148. Santos, M. M. M. Michael acceptors as cysteine protease inhibitors / M. M. M. Mutai, R. Moreira //Mini-Rev, Med. Chem. - 2007. - Vol. 7(10) - P. 1040-1050.

149. Dinkova-Kostova, A. T. Chemical structures of inducers of nicotinamide quinone oxidoreductase 1 (NQO1) / A. T. Dinkova-Kostova, J. W. Fahey, P. Talalay //Methods Enzymol. - 2004. - Vol. 382 - P. 423-448.

150. Bar, F. M. A. Rational design and semisynthesis of betulinic acid analogues as potent topoisomerase inhibitors / F. M. A. Bar, M. A. Khanfar, A. Y. Elnagar, H. Liu, A. M. Zaghloul, F. A. Badria, P. W. Sylvester, K. F. Ahmad, K. P. Raisch, Kh. A. El Sayed // J. Nat. Prod. - 2009. - Vol. 72(9) - P. 1643-1650.

151. Tsepaeva O. V. Reaction of Methyl 2-Methylidene-3-oxolup-20(29)-en-28-oate with Triphenylphosphonium Trifluoromethanesulfonate / O. V. Tsepaeva, A. V. Nemtarev, V. F. Mironov // Russ. J. Org. Chem. - 2017. - V. 53. (4) - P. 621623.

152. Ponomaryov D. V. Synthesis of C-29-phosphonium derivatives of 3,28-diacetoxylup-20(29)-en-30-oic acid / D. V. Ponomaryov, L. R. Grigor'eva, A. V.

Nemtarev, O. V. Tsepaeva, V. F. Mironov, I. S. Antipin // Russ. Chem. Bull. - 2020. - V. 69. (3) - P. 487-491.

153. Ponomaryov D. V. Synthesis of new tri(aryl)phosphonium salts based on С-30-oxidized derivatives of betulin and betulinic acid / D. V. Ponomaryov, L. R. Grigor'eva, A. V. Nemtarev, V. F. Mironov, I. S. Antipin // Markovnikov Congress on Organic Chemistry (Kazan, Russia, June 24-28). - 2019. - Book of Abstracts -P. 251.

154. Пономарев Д. В. Фосфониевые соли на основе с-30 функционализованных производных лупановых тритерпеноидов / Д. В. Пономарев, Л. Р. Григорьева, А. В. Немтарев, В. Ф. Миронов, И. С. Антипин // XXI Менделеевский съезд по общей и прикладной химии (Санкт-Петербург, Россия, 9-13 сентября). - 2019. - Сборник тезисов - С. 331.

155. Galkin, V. I. Synthesis and Properties of Phosphabetaine Structures:II. Synthesis and Molecular Structure of 3-(Triphenylphosphonio)propanoate and Its Alkylation Products / V. I. Galkin. Yu. V. Bakhtiyarova,N. A. Polezhaeva, I. V. Galkina, R. A. Cherkasov, D. B. Krivolapov, A. T. Gubaidullin, I. A. Litvinov // Russ. J. Gen. Chem. - 2002. - Vol. 72. -P. 404-411.

156. Ponomaryov D. V. 3,28-Diacetoxylup-20(29)-en-30-oic acid and their ю-bromoalkyl esters / D. V. Ponomaryov, L. R. Grigor'eva, A. V. Nemtarev, O. V. Tsepaeva, V. F. Mironov, O. I. Gnezdilov, I. S. Antipin // Russ. J. Org. Chem. -2020. - V. 56. (4) - P. 626-630.

157. Пономарев Д. В. 3ß,28-Дигидрокси-30-метилиденлуп-20(29)-ен-29-карбоновая кислота: синтез и реакция с трифлатами триарилфосфония / Д. В. Пономарев, Л. Р. Григорьева, А. В. Немтарев, В. Ф. Миронов // II Научная конференция «Динамические процессы в химии элементоорганических соединений», посвященная 75-летию ИОФХ им. А.Е. Арбузова и Казанского научного центра РАН (Казань, Россия, 11-13 ноября). - 2020. - Сборник тезисов - С. 152.

158. Bonadies, F. Use of Pyridinium Chlorochromate as Methylene Oxidant in 5,6-Dihydropyrans: A Practical, One-Step Preparation of the An

hydromevalonolactone / F. Bonadies, Di Fabio R. // J. Org. Chem. - 1984. - V. 49. - P. 1647-1649.

159. Cornforth, J. W. Studies on the Biosynthesis of Cholesterol / J. W. Cornforth, R. H. Cornfoth, G. Popjak, I. Youhotsky Gore // Proc. R. Soc. Lond. B. - 1966. -V. 163. - P. 436-464.

160. Пономарев, Д.В. Разработка новых методик получения окисленных производных бетулина / Д.В.Пономарев, Л.Р.Григорьева, А.В.Немтарев, В.Ф.Миронов, И.С.Антипин. // III Международная школа-конференция студентов, аспирантов и молодых ученых "Материалы и технологии XXI века": Сборник тезисов. Казань, Россия. - 2018. - C. 284.

161. Немтарев, А.В. Модифицированные производные лупановых тритерпеноидов, обладающие противоопухолевой активностью / А.В. Немтарев, О.В. Цепаева, Д.В. Пономарев, Л.Р. Григорьева, Т.И. Абдуллин, Т.И. Салихова, С.А. Хозяинова, В.Ф. Миронов, И.С. Антипин. // VIII Молодежная конференция ИОХ РАН, посвященная 85-летию основания ИОХ РАН: Сборник тезисов, Москва 22-23 мая 2019 г. - С. 30.

162. Пономарев, Д.В. Синтез C-29 и C-30 фосфониевых производных тритерпеноидов ряда лупана с потенциальной противоопухолевой активностью / Д.В. Пономарев, Л.Р. Григорьева, А.В. Немтарев, В.Ф. Миронов. // Международная конференция «Актуальные вопросы органической химии и биотехнологии»: Сборник тезисов, Екатеринбург. - 1821 ноября 2020 г. - С. 248.

163. Pohjala L., Alakurtti S., Ahola J. et al. Betulin-Derived Compounds as Inhibitors of Alphavirus Replication // J. Nat. Prod. - 2009. - V. 72. - P. 19171926.