Кинетика полимеризации фибрина в процессах свертывания крови. Теоретический анализ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.02, кандидат физико-математических наук Злобина, Ксения Евгеньевна

• Злобина, Ксения Евгеньевна
• кандидат физико-математических наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат физико-математических наук Злобина, Ксения Евгеньевна

Введение

Глава I. Обзор литературы

Часть 1. Система свертывания крови и подходы к ее физико-математическому описанию

Общие представления о системе свертывания крови

Математическое моделирование элементов системы свертывания крови

Пространственные особенности тромбообразования

Резюме . . . . . . . . 31 Часть 2. Математическая теория полимеризации

Общие положения

Критерии гелеобразования

Особенности моделирования полимеризации фибрина

Резюме . . . . . . . . . 51 Часть 3. Активация ССК, тканевые процессы, вызывающие свертывание крови

Резюме

Часть 4. Неинвазивные методики детектирования микросгустков в кровотоке

Оптические методы детектирования процессов свертывания крови. Рассеяние света растворами полимеров

Затухание ультразвука в растворах полимеров

Экспериментальные работы по свето- и звукорассеянию при свертывании крови

Детектирование микротромбов ультразвуковыми методами в медицине.

Резюме

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Кинетика полимеризации фибрина в процессах свертывания крови. Теоретический анализ»

Полимеры играют важную роль в биологии. С изучения таких полимерных макромолекул как двухнитевая ДНК, миоглобин и гемоглобин, по сути, началось проникновение физических методов рентгеноструктурного анализа в, биофизику. Можно- без преувеличения сказать, что в современной! молекулярной* биофизике центральное место занимают вопросы, связанные1 с, выяснением структуры и функций* биомакромолекул [Волькенштейн, 1975; Блюменфельд, 1977; Рубин, 2004]. Общей особенностью первичной структуры биомакромолекул, как нуклеиновых кислот, так и белков, является- их субъединичное строение, при этом в- качестве "мономерных субъединиц выступают нуклеотиды и аминокислоты* соответственно:

В последние годы в биофизике, все большее внимание стало уделяться супрамолекулярным структурам, всевозможным волокнистым материалам, состоящим из актиновых [Borisy, 2000], тубулиновых [Катруха, 2006], коллагеновых [Филатов,. Есипова, 2004;- Березовский, Есипова, 1997], фибриновых волокон [Pratt; 1997; Hirota-Kawadobora, 2004; Николаев, 2004].

Волокна указанных материалов со структурной точки зрения представляют собой супрамолекулярные образования, состоящие из биологических макромолекул, как субъединиц. Структурные аспекты пространственной организации супрамолекулярных сетей- (GMC) продолжают интенсивно изучаться [Alberts, 2002].

В связи с задачами регуляции процессов формирования GMC в последние годы все большее внимание начинает уделяться вопросам кинетики [Ризниченко, 2004; Варфоломеев, 1999]. Вопросы кинетики приобретают особую остроту в тех случаях, когда формирование CMC призвано обеспечить ту или иную физиологическую функцию (скажем, остановку кровотечения).

В свете этого понятен интерес специалистов, работающих в области проблем свертывания крови, к работам, направленным на изучение кинетических особенностей полимеризации фибрина. Быстрота формирования фибриновых сгустков в кровотоке во многих случаях имеет решающее значение для остановки кровотечения. Именно поэтому изучение механизмов1 формирования фибриновых супрамолекулярных сетей, так же, как и механизмов их фрагментации и деградации, предпринятое в настоящей работе, представляется важным.

С физико-химической точки зрения образование фибриновых сгустков при свертывании крови (или же плазмы крови), вне всякого сомнения, представляет собой агрегационный переход, при котором кровь, как исходно- жидкая субстанция, утрачивает способность к течению, превращаясь в желе. Другими словами, при свертывании крови имеет место фазовый1 переход из жидкого в гелеобразное состояние. Теоретическое исследование равновесных и неравновесных фазовых переходов (в том числе и переходов в гелеобразное состояние) имеет долгую историю. Согласно принятой после работ Дж.В- Гиббса традиции, такого рода переходы* принято отображать на диаграммах состояний, каждой области которых отвечает устойчивость той или иной* фазы по отношению к флуктуациям.

Проблема, теоретического построения соответствующих диаграмм устойчивости для* неравновесных систем к настоящему времени остается нерешенной в общем виде. Не вдаваясь в анализ всех трудностей построения общей теории неравновесных переходов, отметим, что отсутствие общей теории не может лишить нас решимости исследовать агрегационные переходы в крови с кинетических позиций. Именно такого рода попытка предпринята в настоящей работе. При этом кинетические процессы образования фибриновых макромолекул, их ассоциация в макромолекулярные кластеры, и, в конечном итоге, переход системы в гелеобразное состояние, трактуется в терминах статистических моментов: Другими словами, именно на том языке; который сегодня принят в отношении кинетических переходов в неравновесных системах различной природы - от статистической радиофизики [Стратонович, 1961; Рытов, 1976], теории массового обслуживания [Риордан, 1966] до проблем физики открытых систем [Климонтович, 1995] и неравновесной нуклеации [Kleinig, 1999; Lushnikov, 2006].

Введение

С этой точки зрения настоящая работа, по-видимому, представляет и определенный общетеоретический интерес. Особенно в той своей части, в которой наряду с ассоциацией макромолекул учитываются процессы фрагментации. Вклад последних в процессы смены кровью своего агрегатного состояния теоретически удалось проследить впервые (см. главу II).

Основной целью данной работы являлось> изучение кинетических механизмов формирования и распада фибриновых супрамолекулярных сетей в системах, в которых скорость наработки собственно мономерных субъединиц (в данном случае фибрин-мономерных макромолекул) регулируется каскадными протеолитическими реакциями, управляющими процессами! наработки тромбина. В'связи с этим в работе определенное внимание уделяется* и современным представлениям о кинетике образования тромбина.

В части 1 главы I дается краткий обзор современных литературных данных о биохимических механизмах активации протеолитических реакций с участием сериновых протеаз, ведущих к наработке тромбина; Обсуждается значение реакций «внешнего» и «внутреннего» путей активации свертывания крови, роль реакций инактивации основных активных факторов, а также значение противосвертывающих реакций с участием протеина С.

Особое внимание в главе I уделяется анализу известных математических моделей, лежащих в их основании посылкам и получаемым выводам. Делается вывод, что в рамках развитых к настоящему времени теоретических подходов к проблеме свертывания крови делается упор на изучение методами формальной кинетики пороговых особенностей генерации тромбина - ключевого катализатора конверсии фибриногена в фибрин, ряда иных биохимически активных факторов, а также некоторых ингибиторов реакций наработки тромбина. При этом увеличение во времени концентрации тромбина трактуется как естественная предпосылка для формирования в дальнейшем фибринового тромба. Это действительно так, в том смысле, что концентрация молекул тромбина определяет скорость наработки фибрин-мономеров в системе.

Введение

Однако, если не считать отдельных попыток учесть в той или иной форме реакции ассоциации фибрин-мономеров [Гузеватых, 2000; Guy, Fogelson, Keener, 2007], никакого сколько-нибудь систематического изучения вопросов кинетики полимеризации фибрина к настоящему времени в литературе обнаружено не было (см. главу I). В то же время вопросы кинетики полимеризации применительно к другим биологическим» макромолекулам к настоящему времени достаточно развиты. Состояние дел в этой области кратко анализируется в части 2 главы I настоящей" работы.

Кроме этого, в обзоре литературы подробно рассматриваются подходы к математическому описанию процессов полимеризации, развитые в работах Смолуховского, Флори и Стокмайера. Анализируются критерии гелеобразования. Формулируются принципы математического описания процессов желирования в терминах статистических моментов.

Отдельный раздел главы I посвящен особенностям моделирования полимеризации фибрина. Констатируется, что к настоящему времени для задач о полимеризации/фрагментации- фибрина ни одного нетривиального точного решения найти не удалось. Делается вывод о том, что необходим поиск приближенных решений посредством численного исследования редуцированных уравнений, описывающих процессы полимеризации/ фрагментации фибрина. В резюме части 2 главы I сформулированы, пять принципиальных положений, которые, в свете проведенного анализа литературы, представляется целесообразным положить в основу развиваемого в настоящей работе подхода.

В третьей части главы I дается краткий обзор литературных данных, относящихся к вопросам активации внутрисосудистого свертывания за счет протекания патологических процессов в прилегающих к сосуду тканях. В заключительной четвертой части главы I обсуждаются неинвазивные методы, позволяющие в принципе детектировать формирование фибриновых микросгустков в кровотоке. Делается вывод, что увеличение второго момента (М2), имеющее место в ходе реакций полимеризации фибрина, влечет за собой увеличение рассеяния- как ультразвуковых, так и оптических волн. Как следствие, о начальных этапах полимеризации фибрина in vivo и in vitro можно непосредственно следить с помощью ультразвуковых методов. Интенсивность рассеяния волн прямо пропорциональна величине второго момента (М2).

Таким образом ясно, что теоретические описание, позволяющее следить за изменением в. пространстве И' времени моментов распределения молекул фибрин-полимеров, обладает реальной предсказательной силой. Оно позволяет прогнозировать, в каких областях, когда и с какой скоростью должны начаться процессы полимеризации фибрина.

Общие положения такого рода теории* полимеризации/фрагментации фибриновых супрамакромолекул в ходе процессов свертывания* крови сформулированы в главе II настоящей диссертации: Проведенный, в данной главе анализ кинетических аспектов полимеризации/фрагментации фибриновых супрамакромолекул позволил построить искомые диаграммы состояния (см. рис. Н-4 и II-6). В частности, удалось выяснить, что взрывные процессы полимеризации фибрина могут быть инициированы не только запороговой активацией тромбина, но и ослаблением интенсивности фибринолитических процессов при допороговой концентрации тромбина. В главе П1 анализируются пространственные особенности реакции полимеризации фибрина в условиях интенсивного кровотока. Рассматриваются несколько принципиальных постановок, анализ которых позволил прийти к выводу, что пространственное распределение фибриновых микросгустков в кровотоке связано особым соотношением подобия с интенсивностью и местоположением очага активации свертывания крови в прилегающей к сосуду ткани.

Этот теоретический вывод представляет, по-видимому, серьезный практический интерес. Наличие такого рода соотношения подобия позволяет, опираясь на ультразвуковые данные о распределении фибриновых микросгустков в кровотоке, делать предположения о локализации и темпе прогрессии патологических очагов в прилегающих к сосуду тканях. Такого

Введение d рода прогнозирование особенно важно в тех случаях, когда патологически^ очаг развивается еще без видимой клинической симптоматики.

В заключительной части работы подводятся общие итоги, формулируются выводы. Обсуждаются естественные ограничения развитого в данной работе теоретического подхода к проблемам полимеризации/фрагментации фибрина. Высказываются соображения о дальнейших вероятных путях развития теории. Дается ряд указаний практического характера, разъясняющих пути экспериментальной проверки развитых теоретических подходов.

Выражаются благодарности лицам и организациям, содействовавшим выполнению настоящей работы.

Заключение диссертации по теме «Биофизика», Злобина, Ксения Евгеньевна

Выводы

1. Развито последовательное физико-математическое описание процессов полимеризации фибрина в ходе реакций свертывания крови. Построены параметрические диаграммы устойчивости стационарных состояний рассматриваемой системы (см. рис. II-4, II-6 и II-7), отображающие области параметров, отвечающие жидкому и гелеобразному состоянию крови.

2. Показано, что агрегатные переходы в крови, связанные с гелеобразованием фибрина, могут запускаться не только при запороговой концентрации тромбина, но и при ослаблении фибринолитических механизмов при допороговой концентрации тромбина.

3. Обнаружено, что при запороговой интенсивности фибринолитических процессов гелеобразование фибрина не может быть инициировано даже в результате срабатывания взрывных кинетических процессов наработки тромбина (см. рис. II-9).

4. Установлено, что пространственное распределение множественных фибриновых микросгустков в кровотоке связано особым соотношением подобия с местоположением, темпом развития и интенсивностью очага активации свертывания крови в прилегающей к сосуду ткани.

Благодарности

Выражаю искреннюю благодарность моему научному руководителю Георгию Теодоровичу Гурия не только за непосредственную помощь в работе, но и за понимание и готовность всегда пойти навстречу, как бы ни складывались жизненные обстоятельства. Без этого моя научная карьера могла завершиться задолго до написания этой диссертации.

Благодарю своего испанского коллегу, Профессора Мадридского университета Мигеля Эрреро, за плодотворное сотрудничество, особенно за мягкую настойчивость и отклонение нашей совместной работы в область полимеризации.

Спасибо моим коллегам С.Г. Узловой, К.Г. Гурия, О.А. Дудченко, И.А. Романцу, А.С. Рухленко, Е.А. Катрухе и А. Гагариной за совместное обсуждение этой работы в процессе ее выполнения и всем сотрудникам лаборатории криобиофизики ГНЦ РАМН за поддержку и благожелательное отношение.

Благодарю за ценные консультации д.ф.-м.н. М.А. Лившица, заведующего лабораторией физики биополимеров ИМБ РАН.

Автор выражает признательность академику А.И. Воробьеву, директору ГНЦ РАМН,за внимание к работе.

Работа была выполнена при поддержке РФФИ (грант 07-04-01523-а), Европейского фонда им. Марии Кюри (MRTN-CT-2004-503361), Международного научно-технического центра (IPP/DOE грант 3744), а также Мадридского университета.

В завершение хочу поблагодарить моего мужа А.С. Злобина за терпение и создание благоприятных условий для выполнения этой работы, а также моих родителей за добрую и трепетную поддержку моих начинаний.

Заключение убывающих с ростом размера полимера. Однако такая задача трудно, поддается, анализу, как и задача о полимеризации с фрагментацией, для учета которой в данной работе было введено замыкающее соотношение на третий, момент распределения фибрин-полимеров.

Как показало выполнение данной работы, введение замыкающего соотношения оказалось эффективным методом для разрешения задачи. Однако, анализ этого соотношения, проведенный в приложении 1, показывает, что нет единой универсальной формулы замыкающего соотношения, которая бы адекватно подходила ко всем типам полимеризационных схем. Выбранная в данной работе формула замыкающего соотношения приводит поведение исследуемой системы в соответствие с тем, что известно из литературных данных о поведении системы с фрагментацией.

Полученное в главе III соотношение подобия имеет два ярко выраженных разных участка: участок гиперболического спада и участок линейного убывания L с ростом R. Это свойство может служить для интерпретации медицинских данных о состоянии крови в крупных сосудах, получаемых с помощью ультразвуковой техники. Во-первых, если в сосуде имеется облако микротромбов, то логично предположить, что выше по течению имеется источник активации свертывания, например, тканевый патологический очаг. Во-вторых, если в процессе- наблюдения за таким, облаком его положении меняется, в частности, облако «ползет» вверх по течению, то это может говорить о росте тканевого источника активации свертывания. Если продвижение облака идет с линейной скоростью, то есть основания полагать, что тканевый патологический процесс находится не на самой ранней стадии своего развития.

Список литературы диссертационного исследования кандидат физико-математических наук Злобина, Ксения Евгеньевна, 2009 год

1. Список литературы

2. Астанин С. А., Лобанов А. И. Трехмерная модель роста неваскулярнзированной опухоли в ткани. // Математика, компьютер, образование, 2005, ч. 1, с. 759 763.

3. Атауллаханов Ф.И., Гурия Г.Т., Пространственные аспекты динамики свертывания крови. I Гипотеза. // Биофизика, 1994, т. 39, вып. 1, с. 8996.

4. Атауллаханов Ф.И., Гурия Г.Т., Сафрошкина А.Ю., Пространственные аспекты динамики свертывания крови. II Феноменологическая модель. // Биофизика, 1994, т. 39, вып. 1, с. 97-106.

5. Атауллаханов Ф.И., Волкова Р.И., Гурия Г.Т., Сарбаш В.И., Пространственные аспекты динамики свертывания крови. III Рост тромба in vitro. // Биофизика, 1995, т. 40, вып. 6, с.1320-1328.

6. Балуда В.П., Балуда М.В., Деянов И.И., Тлепшуков И.К., Физиология системы гемостаза. Москва, 1995.

7. Балуда В.П., Балуда М.В., Тлепшуков И.К., Цыб А.Ф., Рак и тромбозы. Москва-Обнинск, 2001.

8. Баренблатт Г.И., О движении взвешенных частиц в турбулентном потоке. // Прикладная математика и механика, 1953, т. XVII, вып. 3.

9. Барынин Ю.А., Старков И.А., Ханин М.А., Математические модели в физиологии гемостаза. // Известия АН, Серия биологическая, 1999, N. 1, с. 59-66.

10. Белинцев Б.Н., Дибров Б.Ф. Лившиц М.А., Волькенпггейн М.В., Нелинейная устойчивость в распределенной триггерной системе. Биологический барьер. // Биофизика, 1978, т. 23, вып. 5, с. 864-869.

11. Березовский И.Н., Есипова Н.Г., Туманян В.Г. Температурная зависимость кинетики ренатурации частично денатурированного коллагена. // Биофизика, т. 42, вып. 3, 1997, с. 577-583.1. Список литературъи

12. Блюменфельд JI.A., Проблемы биологической физики, М.: Наука, 1977, 336 с.

13. Боголюбов Н.Н., О некоторых статистических методах в математической физике. Киев, Изд. АН УССР, 1945.

14. Бреслер С.Е., Френкель Я.И., О характере теплового движения длинных органических цепей и о причинах эластических свойств каучука. // Журн. эксперим. и теорет. физики, 1939, т. 9, с. 1094-1106.

15. Бутенас С., Манн К.Г., Свертывание крови. // Биохимия, 2002, т. 67, вып. 1, с. 5-15.

16. Ван Кампен Н.Г., Стохастические процессы в физике и химии. Москва, Высшая школа, 1990.

17. Варфоломеев С.Д., Гуревич К.Г., Биокинетика. Практический курс. М.: ФАИР-ПРЕСС, 1999, 720 с.

18. Васильев С.А., Воробьев А.И., Городецкий В.М., Терапия острого синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови. // Materia Medica, 1997, N1, с. 23-36.

19. Веденов А. А., Физика растворов. Москва, Наука, 1984.

20. Виноградова М.Б., Руденко О.В., Сухоруков А.П., Теория волн. Москва, Наука, 1990.

21. Волькенштейн М.В., Молекулярная биофизика. Москва, Наука, 1975.

22. Галактионов В.Г., Иммунология. Москва, Изд. МГУ, 1998.

23. Ганцев Ш.Х., Хуснутдинов Ш.Н., Патология и морфологическая характеристика опухолевого роста. Москва, МИА, 2003.

24. Горелик Г. С. Колебания и волны. Введение в акустику, радиофизику и оптику. Москва, Гос. изд. ф.-м. лит., 1959.

25. Гросберг А.Ю., Хохлов А.Р., Физика в мире полимеров. Москва, Наука, 1989.

26. Гузеватых А.П., Пороговая гидродинамическая активация внутрисосудистого тромбообразования. Дисс. к. ф.-м. н. //Москва, 2000.1. Список литературы

27. Гузеватых А.П., Лобанов А.И., Гурия Г.Т. Активация внутрисосудистого тромбообразования вследствие развития стеноза. // Математическое моделирование, 2000, т. 12, № 4, с.39-60.

28. Гурия Г.Т. Макроскопическое структурообразование в динамике крови. Докт. дис., М.: МГУ, 2002, 367 с.

29. Давыдовский И.В., Общая патология человека. // М.: Медицина, 1969 г., 611с.

30. Де Жен П., Идеи скейлинга в физике полимеров. М.: Мир. 1982.

31. Добровольский А.Б., Титаева Е.В., Система фибринолиза: регуляция активности и физиологические функции ее основных компонентов. // Биохимия, 2002, т. 67, вып. 1, с. 116-126.

32. Дранник Г. Н., Ена Я. М., Варецкая Т. В. Продукты расщепления, фибрина/фибриногена при патологических процессах (биохимические и клинические аспекты). Киев: Здоров'я, 1987. 183 с.

33. Злобина К.Е., Гурия Г.Т., Акустически детектируемые внутрисосудистые микроагрегационные явления, обусловленные патологическими процессами в ткани. Математическая модель. Соотношения подобия. // Тромбоз, гемостаз и реология, 2006, N2 (26), с. 3-14.

34. Иваницкий Г.Р., Кринский Б.И., Сельков Е.Е., Математическая биофизика клетки. М.: Наука, 1978, 308 с.

35. Игнатов П.Е., Иммунитет и инфекция. М.: Время, 2002, 352 с.

36. Катруха Е.А., Гурия Г.Т., Динамические нестабильности тубулинового цитоскелета. Диаграмма состояния. // Биофизика, 2006, Т.51, вып.6, с.885-893.

37. Климонтович Ю.Л., Статистическая теория открытых систем. Янус, 1995.

38. Колобов А.В., Полежаев А.А., Направленный рост и инвазия опухоли в отсутствии хемотактической подвижности ее клеток. // Математика. Компьютер. Образование. 2005, V. 3, р. 979 981.

39. Кудряшов Б.А., Биологические проблемы регуляции жидкого состояния крови и ее свертывания. М.:Медицина, 1975, 488 с.

40. Курдюмов С.П. Режимы с обострением. М.: Физматлит, 2006.

41. Ланда П.С. Нелинейные колебания и волны. М.: Наука; Физматлит, 1997.

42. Ландау, Л. Д., Лифшиц, Е. М., Теоретическая физика, том V, Статистическая физика. М.-Л.: ГИИТЛ, 1951. 480 с.

43. Ландау, Л. Д., Лифшиц, Е. М., Теоретическая физика, в 10 томах.

44. Ландсберг Г.С., Оптика, М.: Наука, 1976.

45. Левич В.Г., Курс теоретической физики, т. 1,2 изд., М., 1969.

46. Лобанов А.И. Старожилова Т.К., Гурия Г.Т., Численное исследование структурообразования при свертывании крови. // Математическое моделирование, 1997, т. 9, N 8, с. 83-95.

47. Мечников И.И., Академическое собрание, том 6, Статьи по иммунитету. // М.: Медгиз, 1950.

48. Николаев А.В., Вальтер П., Эгбринг Р., Гурия Г.Т., Тромбы из плазмы доноров с гиподисфибриногенемией Марбург не обладают фибровой структурой. // Тромбоз, гемостаз и реология, 2004, № 1(17), с. 30-36.

49. Панченко Е.П., Добровольский А.Б. Тромбозы в кардиологии. М.: Спорт и культура, 1999. 464 с.

50. Ризниченко Г.Ю., Рубин А.Б., Математические модели биологических продукционных процессов, Изд. Инст. комп. иссл., 2004, 464 с.

51. Риордан Дж. Стохастические системы обслуживания. — М.: Связь, 1966.1. Список литературы

52. Рубин. А.Б. Биофизика, В 2 томах: 1. Теоретическая биофизика. 2. Биофизика клеточных процессов. Изд. Моск. Унив., 2004.

53. Руденко О.В., Солуян С.И., Теоретические основы нелинейной акустики. // Москва, Наука, 1975.

54. Рытов С.М., Введение в статистическую радиофизику. М.: Наука, 1976.

55. Стратонович P. JI., Избранные вопросы теории флюктуаций в радиотехнике. М.: Сов. Радио, 1961, 558 с.

56. Сумм. Б.Д. Основы коллоидной химии, М.:Академия, 2006. 240 с.

57. Узлова С.Г., Акустическое детектирование микроэмболов на ранних этапах тромбообразования in vitro и in vivo. Дисс. канд. биол. наук, Москва, 2009.

58. Фейнман Р., Лейтон Р., Сэндс М., Фейнмановские лекции по физике, в 9 томах, 7-и книгах, Изд. URSS, 2004.

59. Филатов И.В., Мильчевский Ю.В., Есипова Н.Г., Туманян В.Г., Расчет структуры фрагментов молекулы коллагена. // Биофизика, т. 49, вып. 6, 2004, с. 1047-1052.

60. Финкелынтейн А. В., Птицын О. Б., Физика белка. Курс лекций. Изд. КДУ, 2000,456 с.

61. Франк-Каменецкий Д.А., Диффузия и теплопередача в химической кинетике. // М: Наука, 1987.

62. Хохлов А.Р., Кучанов С.И. Лекции по физической химии полимеров. М.: Мир, 2000.

63. Чуличков А.Л., Николаев А.В., Лобанов А.И., Гурия Г.Т. Пороговая активация свертывания крови и рост тромба в условиях кровотока.1. Список литературы

64. Теоретический анализ. // Математическое моделирование, 2000, т.12, № 3, с.75 96.

65. Шевкопляс С.С., Экспериментальное изучение пространственного тромбообразования в интенсивных потоках in vitro. Магистерская диссертация, МФТИ, 2000, 65 с.

66. Шмидт А.А., О волокнине и причинах ее свертывания. //Военно-медицинский журнал, 1864, т. 89, с. 34-52.

67. Шмидт Р., Тевс Г. (ред.), Физиология человека. В 3 томах. // М.:Мир, 1996.

68. Adams Т.Е., Everse S.J., Mann K.G., Predicting the pharmacology of thrombin inhibitors. // J. Thromb Haemost., 2003, V. 1(5), p. 1024-1027.

69. Alarcon Т., Byrne H.M., Maini P.K., A cellular automaton model for tumour growth in inhomogeneous environment, J. Theoret. Biol.j 225 (2003), pp. 257-274.

70. Alberts В., Lewis J.,Raff M., Roberts K., Watson J.D. (Eds) Molecular biology of the cell. 4th ed., Garland Publishing, 2002, 1463 p.

71. Alt W., Lauffenburger D.A., Transient behavior of a chemotaxis system modelling certain types of tissue inflammation. // J. Math. Biol., 1985, V. 24, p. 691-722.

72. Anand M., Rajagopal K., Rajagopal K.R., A Model for the Formation and Lysis of Blood Clots. // Pathophysiol Haemost Thromb, 2005, 34, p. 109120.

73. Araujo R.P., McElwain D.L.S., The role of mechanical host-tumour interactions in the collapse of tumour blood vessels and tumour growth dynamics. // Journal of Theoretical Biology, 2006, V 238, p. 817-827.

74. Astanin S., Tosin A., Mathematical model of tumour cord growth along the source of nutrient. Math. Mod. Nat. Phen. 2007, V. 2 (3), 153-177.

75. Ataullakhanov F.I., Guria G.T., Sarbash V.I., Volkova R.I., Spatiotemporal dynamics of clotting and pattern formation in human blood. // Biochimica et Biophysica Acta 1425 (1998) 453-4681. Список литературы

76. Ataullakhanov F.I., Panteleev М.А., Mathematical Modeling and Computer Simulation in Blood Coagulation. // "Pathophysiology of Haemostasis and Thrombosis", 2005, V. 34, N. 2-3, p. 60-70:

77. Ball J.M., Carr J., The discrete coagulation-fragmentation equations; existence, uniqueness, and density conservation. J. Statistical Physics, 61:203-234, 1990.

78. Ball J.M., Carr J., Penrose O., The Becker-Doring cluster equations: basic properties and asymptotic behavior of solutions, Coramun. Math. Phys., 1986, V. 104, p. 657-692.

79. Barrow J., Coagulation with fragmentation. // J. Phys. A: Math. Gen., 1981, V. 14, p. 729-733.

80. Basmadjian D., The effect of flow and mass transport in thrombogenesis. // Ann. Biomed. Eng., 1990, V. 18, p. 685-709.

81. Basmadjian D., Sefton M.V., Baldwin S.A., Coagulation on biomaterials in flowing blood: some theoretical considerations. // Biomaterials, 1997, V. 18, p. 1511-1522

82. Bellomo N., Preziosi L., Modelling and Mathematical Problems Related to Tumor Evolution and Its Interaction with the Immune System // Mathematical and Computer Modelling, 2000, V. 32, p. 413-452.

83. Beltrami E., Jesty J., Mathematical analysis of activation thresholds in enzyme-catalyzed positive feedbacks: application to the feedbacks of blood coagulation. // PNAS, 1995, V. 92 (19), p. 8744-8748.

84. Boccaccio C., Medico E., Cancer and blood coagulation. // Cell Mol. Life. Sci., 2006, V. 63, p. 1024-1027.

85. Borisy G.G., Svitkina T.M., Actin machinery: pushing the envelope. Curr. Opin. Cell Biol., 2000, V.12, p. 104-112.

86. Broze G.J. Jr., Gailani D., The role of factor XI in coagulation. // Thromb Haemost., 1993, V. 70(1), p. 72-74.1. Список литературы

87. Bru A., Albertos S., Subiza J.L., Garcia-Asenjo J.L.,Bru L, The universal dynamics of tumor growth. // Biophysical journal, 2003, V. 85, N. 5, p. 29482961.

88. Brummel-Ziedins K.E., Pouliot R.L., Mann K.G., Thrombin generation: phenotypic quantitation. // J. Thromb Haemost. 2004, V. 2(2), p. 281-288.

89. Brummel-Ziedins K., Vossen C.Y., RosendaalF.R., Umezaki K., Mann K.G., The plasma hemostatic proteome: thrombin generation in healthy individuals. //J. Thromb Haemost., 2005, V. 3(7), p. 1472-1481.

90. Bungay S.D., Gentry P.A., Gentry R.D., A mathematical model of lipid-mediated thrombin generation. // Math Med BioL, 2003, V. 279, N 22, p. 105-129.

91. Butenas S., Orfeo Т., Gissel M.T., Brummel K.E., Mann K.G., The significance of circulating factor IXa in blood. // J Biol Chem., 2004, V. 279(22), p. 22875-22882.

92. Chandler W.L., Velan Т., Estimating the rate of thrombin and fibrin generation in vivo during cardiopulmonary bypass. // Blood, 2003, V. 101(11), p. 4355-4362.

93. Chandrasekhar S., Stochastic problems in physics and astronomy. // Reviews on modern physics, V. 15, N 1, 1943, p. 1-89.

94. Choi G., Schultz M.J., Levi M., van der Poll Т., The relationship between inflammation and the coagulation system. // Swiss med wkly, 2006, V. 136, p. 139-144.

95. Colman R.W., Schmaier A.H., The contact activation system: Biochemistry and interactions of surface-mediated defense reactions. // CRC Crit. Rev. One. Haem., 1986, V. 5(1), p. 57-69.

96. Crawley J.T., Lane D.A., The haemostatic role of tissue • factor pathway inhibitor. // Arterioscler Thromb Vase Biol., 2008, V. 28(2), p. 233-242.

97. Da Costa F.P., A finite-dimensional dynamical model for gelation in coagulation processes. // 1998, J. nonlinear sci., V. 8, p.619-653.1. Список литературы

98. Davie E.W., Biochemical and molecular aspects of the coagulation cascade. // Thrombosis and haemostasis, 1995, V 74 (1), p. 1-6.

99. Davies S.C., King J.R., Wattis J.A.D., The Smoluchowski coagulation equations with continuous injection. // J.Phys. A: Math. Gen., 1999, V. 32, p. 7745-7763.

100. DeBakey M. E., New living heart. // Adams, 1997.

101. De Cicco M., The prothrombotic state in cancer: pathogenic mechanisms. // Critical Reviews in Oncology/Hematology, 2004, V. 50, p. 187-196.

102. De Pillis L.G., Gu W., Radunskaya A.E., Mixed immunotherapy and chemotherapy of tumors: modeling, applications and biological interpretations. // Journal of Theoretical Biology, 2006, V. 238, p. 841-862.

103. Debye, P., Molecular-weight determination by light scattering. // Journal of Physical and Colloid Chemistry, 1947, V. 51, p. 18-32.

104. Donati M.B., Lorenzet R., Coagulation factors and tumor cell biology: the role of tissue factor. // Pathophysiology of haemostasis and thrombosis, 2003, V. 33, suppl. 1, p. 22-25.

105. Dukhin A.S., Goetz P.J., Acoustic and electroacoustic spectroscopy for characterizing concentrated dispersions and emulsions. // Advances in Colloid and Interface Science, V. 92, 2001, 73-132.

106. Esmon C.T., The Roles of Protein С and Thrombomodulin in the Regulation of Blood Coagulation. // The journal of biological chemistry, 1989, V. 264, N 9, p. 4743-4746.

107. Esmon C.T., The protein С pathway. // Chest, 2003, V. 124, 3 Suppl, p. 26S-32S.

108. I.Ernst M.H., Hendriks E.M., Ziff R.M., Exact solutions to the coagulation equation. // Physics letters, 1982, V. 92A, N. 6, p. 267-270.

109. Ferri F., Greco M., Arcovito G., Andreasi Bassi F., De Spirito M., Paganini E., Rocco M., Growth kinetics and structure of fibrin gels. // Phys. Rev. E, V. 63,031401.

110. Flory P. J., Molecular Size Distribution in Three Dimensional Polymers. I. Gelation. // J. Am. Chem. Soc. 63 (1941) 3038-3090.

111. Fogelson A.L., Tania N., Coagulation under flow: the influence of flow-mediated transport on the initiation and inhibition of coagulation. // Pathophysiology of haemostasis and thrombosis, 2005, V. 34, p. 91-108.

112. Greenwood M.S., Ahmed S., Ultrasonic diffraction grating spectroscopy and the measurement of particle size. // Ultrasonics, 2006, V. 44, el385-el393.

113. Gregory K., Basmadjian D., An Analysis of the Contact Phase of Blood Coagulation: Effects of Shear Rate and Surface Are Intertwined. // Annals of Biomedica Engineering, 1994, V 22, p. 184-193.

114. Guria G. Th., Herrero M.A., Zlobina K.E., A mathematical model of blood coagulation induced by activation sources. // DCDS-A, 2009, V. 25, N. 1, p. 175-194.

115. Guria G. Th., Herrero M.A., Zlobina K.E., Ultrasound detection of externally-induced microthrombi cloud formation: a theoretical study. // Journal of Engineering Mathematics, accepted 23.08.2009.

116. Guy R.D., Fogelson A.L., Keener J.P., Fibrin gel formation in a shear flow. // Mathematical Medicine and Biology, 2007, V. 24, N. 1, p. 111-130.

117. Guyton A. C., Hall J. E., Textbook of Medical Physiology. 9th ed. // Saunders, 1996.1. Список литературы

118. Hemker Н.С., Willems G.M., Beguin S., A computer assisted method1 to obtain the prothrombin activation velocity in whole plasma independent of thrombin decay processes. // Thromb Haemost., 1986, V. 56(1), p. 9-17.

119. Herrero M.A., Mathematical models of aggregation: the role of explicit solutions. // Progress in nonlinear differential equations and their applications, 2005, V. 63, p. 309-318.

120. Herrero M.A., Rodrigo M.R., A note on Smoluchowski's equations with diffusion. // Applied Mathematics Letters, 2005, V.18, p. 969-975.

121. Herrero M.A., Rodrigo M.R., Remarks on accessible steady status for some coagulation-fragmentation systems. // Discrete and continuous dynamical systems, Series A, 2007, V. 17, p. 541-552.

122. Hockin M.F., Jones K.C., Everse S.J., Mann K.G., A model for the stoichiometric regulation of blood coagulation. // J Biol Chem. 277 (2002) 18322-18333.

123. Hoffman M., Remodeling the blood coagulation cascade. // Journal of thrombosis and thrombolysis, 2003, V. 16, (1/2), p. 17-20.

124. Huang C.C., Wang S.H., Tsui P.H., Detection of blood coagulation and clot formation using quantitative ultrasonic parameters. //Ultrasound in Med. Biol., 2005, V. 31, No 11., p. 1567-1573.

125. Jones К.С., Mann K.G., A model for the tissue factor pathway to thrombin. II A mathematical simulation. // The journal of biological chemistry, 1994, V. 269, N37, p. 23367-23373.

126. Kaibara M., Rheology of blood coagulation. // Biorheology, 1996, V. 33(2), p. 101-117.

127. Keller E.F., Segel L.A., Models for Chemotaxis. // Journal of theoretical biology, 1971, V. 30, p. 225.

128. Khanin M.A., Rakov D.V., Kogan A.E., Mathematical model for the blood coagulation prothrombin time test. // Thrombosis research, 1998, V. 89, p. 227-232.

129. Khanin M.A, Semenov V.V., A mathematical model of the kinetics of blood coagulation. // J. Theor. Biol., 1989, V. 136 (2), p. 127-134.

130. Kleinig W., Schmelzer J.W.P., Ropke G., Fragmentation in dissipative collisions. A computer model study. In: Nucleation theory and applications, eds. J.W.P. Schmelzer, G. Ropke and V.B. Priezzhev, p. 130-159.

131. Kuchanov S.I., Livshits M.A., Pichugin V.E., On thermodynamic stability of heteropolymer mesophases formed under weak segregation regime. // Eur. Phys. J. B, 2007, V. 58, p. 69-82.

132. Lauffenburger D.A., Kennedy C.R., Analysis of a lumped Model for Tissue Inflammation Dynamics. // Mathematical biosciences, 1981, V. 53, p. 189221.

133. Lauffenburger D.A., Kennedy C.R., Localized bacterial infection in a distributed model for tissue inflammation. // J. Math. Biol, 1983, V. 16, p. 141-163.

134. Levi M., van der Poll Т., Two-Way Interactions Between Inflammation and Coagulation. // Trends in Cardiovascular Medicine, 2005, V. 15, N. 7, p. 254259.

135. Levi M., van der Poll Т., Buller H.R., Bidirectional Relation Between Inflammation and Coagulation. // Circulation. 2004, 109, p. 2698 -2704.1. Список литературы,

136. Levine SN. Enzyme Amplifier Kinetics. Science. 1966 Apr 29; 152(3722):651-653.

137. Leyvraz F., Tschudi H. R. Singularities in the kinetics of coagulation processes. 1981, J. Phys. A: Math. Gen., V. 14, 3389-3405.

138. Liniger W., Karreman G., Rawala R., Colman R., Mathematical model of the activation of prothrombin by factor Xa and facor Vt. // Bull. Math. Biol., 1980, V. 42(6), p. 861-870.

139. Lobanov A.I., Starozhilova Т.К., Effect of convective flow on formation of two-dimensional structures in the model of blood coagulation. // Phystech Journal, 1997, V. 3, N 2, p: 96-105.

140. Lushnikov A.A., Gelation in coagulating systems. // Physica D, 2006, V. 222, p. 37-53.

141. MacFarlane R.G., An enzyme cascade in the blood clotting mechanism, and its function as a biochemical amplifier. // Nature, 1964, V. 202, p. 498-499.

142. Mahony C., Ferguson J., Fischer P.L., Red cell aggregation and the ehogenicity of whole blood. // Ultrasound Med. Biol., 1992, V. 18, p. 579586.

143. Mallet D.G., De Pillis L.G., A cellular automata model of tumor-immune system interactions. // Journal of Theoretical Biology, 2006, V. 239, p. 334350.

144. McLeod J.B., On an infinite set of nonlinear differential equations. // Quarterly journal of mathematics, 1962, V. 13, p. 119-128.

145. Mikell F.L., Asinger R.W., Elsperger K.J., Anderson W.R., Hodges M., Regional Stasis of Blood in the Dysfunctional Left Ventricle: Echocardiographic Detection and Differentiation from Early Thrombosis. //Circulation, 1982, V. 66, No. 4, p. 755-763.

146. Morawitz P., Die Chemie der Blutgerinnung. // Ergebn. Der Physiol., 1905, V. 4, p. 307-422.1. Список литературы

147. Mougin P., Wilkinson D., Roberts К J., Jack R., Kippax P., Sensitivity of particle sizing by ultrasonic attenuation spectroscopy to material properties. // Powder technology, 2005, V. 134, p. 243-248.

148. Nagashima H., Studies on the different modes of action of the anticoagulant protease inhibitors DX-9065a and Argatroban. I. Effects on thrombin generation. // J Biol Chem., 2002, V. 277(52), p. 50439-50444.

149. Obraztsov I.F., Kuz'min V.M., Khanin M.A., Kogan A.E., Anan'eva N.M., Saenko E.L., Effect of factor VIII deficiency on generation of thrombin: a biomechanical approach. // Dokl Biochem Biophys., 2002, V. 383, p. 119121.

150. Pieters J., Lindhout Т., Hemker H.C., In situ-generated thrombin is the only enzyme that effectively activates factor VIII and factor V in thromboplastin-activatedplasma. //Blood, 1989, V. 74(3), p. 1021-1024.

151. Pohl В., Beringer C., Bomhard M., Keller F., The quick machine a mathematical model for the extrinsic activation of coagulation. // Haemostasis, 1994, V. 24, p. 325-337.

152. Pokhilko A.V., Intrinsic coagulation pathway: an activation threshold. // Thromb. Res., 2000, V. 99 (3), p. 285-293.

153. Quiao Y.H., Liu J.L., Zeng Y.J., A kinetic model for simulation of blood coagulation and inhibition in the intrinsic path. // Journal of Medical Engineering & Technology, 2005, V. 29, N 2, p. 70 74.

154. Rakoff-Nahoum S„ Medzhitov R., Role of the innate immune system and host-commensal mutualism. // Curr Top Microbiol Immunol. 2006, V. 308, p. 1-18.

155. Rickles F.R., Edwards R.L., Activation of blood coagulation in cancer: Trousseau's syndrome revisited. // Blod, 1983, V. 62, N 1, p. 14-31.

156. Rickles F.R., Falanga A., Molecular basis for the relationship between thrombosis and cancer. // Thrombosis research, 2001, V. 102, V215-V224

157. Rotstein H.G., Novick-Cohen A., Tannenbaum R., Gelation and cluster growth with cluster-wall interactions. // Journal of statistical physics, 1998, V. 90, N1-2, p. 119-143.

158. Schenone M., Furie B.C., Furie В., The blood coagulation cascade. // Curr Opin Hematol'2004, V. 11, p. 272-277.

159. Sherratt J.A., Chaplain M.A.J., A new mathematical model for avascular tumour growth. // J. Math. Biol., 2001, V. 43, p. 291-312.

160. Sorensen E.N., Burgreen G.W., Wagner W.R., Antaki J.F., Computational simulation of platelet deposition and activation: I. Model development and properties. //Ann Biomed Eng., V. 1999, V. 27, N. 4, p.436-481. Список литературы

161. Stockmayer W.H., Theory of molecular size distribution and gel formation in branched-chain polymers. // Jour. Chem. Phys., 1943, V. 11, N. 2, p. 45-55.

162. Strutt, J. W. (Lord Rayleigh), The theory of sound, 1896, V. 2, 2nd edn. London, UK: Macmillan.

163. Tyurin K.V., Khanin M.A., Hemostasis as an optimal system. // Mathematical Biosciences, 2006, V. 204, p. 167-184.

164. Tyurin K.V., Khanin M.A., Optimality principle and determination of kinetic constants for biochemical reactions. // Math Med Biol., 2005, V. 22(1), p. 114.

165. Virchow R., Phlebose und thrombose im Gefa|3system. Gesammelte Abhandlungen zur wissenschaftlichen medizin. Frankfurt, 1856.

166. Wagenvoord R., Hemker P.W., Hemker H.C., The limits of simulation of the clotting system. // Journal of Thrombosis and Haemostasis, 2006, V. 4, p. 1331-1338.

167. Wang Y., Povey M.J.W., A simple and rapid method for the determination of particle size in emulsions from ultrasound data. // Colloids and surfaces B: Biointerfaces, 1999, V. 12, 0. 417-427.

168. Willems G.M., Lindhout Т., Hermens W.T., Hemker H.C., Simulation model for thrombin generation in plasma. // Haemostasis, 1991, V. 21(4), p. 197207.

169. Zotz R.J., Mtiller M., Genth-Zotz S., Darius H., Spontaneous Echo Contrast Caused by Platelet and Leukocyte Aggregates? //Stroke 2001, V.32, p. 11271133.

170. Zwaal R.F.A., Hemker H.C. (eds), Blood Coagulation. // Elsevier, 1986.