Кинетическое и динамическое кинетическое расщепление рацемических аминов производными хиральных кислот тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Солиева, Наталья Зоировна

• Солиева, Наталья Зоировна
• кандидат химических наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат химических наук Солиева, Наталья Зоировна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. Оксазол-5(4Н)-оны в стереоселективном синтезе (аналитический ^ обзор литературы).

1.1. Основные методы получения оксазол-5(4Н)-онов.

1.2. Рацемизация 5(4Н)-оксазолонов.

1.3. Стереоселективные реакции оксазолонов с раскрытием ^ д цикла.

1.3.1. Асимметрическое раскрытие цикла под действием ^ ^ хиральных катализаторов.

1.3.2. Стереоселективное раскрытие цикла под действием ^ хиральных реагентов.

1.4. Стереоселективные реакции оксазолонов, протекающие с ^ сохранением цикла.

Глава 2. Исследование ДКР оксазолонов в реакции с производными ^ аминов.

2.1. "Ы-Ацетилфенилаланин в процессах ДКР.

2.1.1. Влияние на диастереоселективность реакции строения ^ боковой цепи аминокомпоненты.

2.1.2. Влияние на диастереоселективность реакции природы ^ эфирной группы аминокомпоненты.

2.1.3. Влияние температуры на ДКР в синтезе дипептидов

2.2. Доказательство образования 5(4Н)-оксазолона.

2.3. Реакции ДКР ]М-трифторацетилфенилаланина.

2.4. Реакции ДКР №(адамантан-1 -карбонил)фенилаланина.

2.5. Теоретическое исследование ДКР (±)-2-метил-4- ^ бензилоксазолона под действием эфиров (^-аминокислот.

2.6. Исследование диастереоселективности взаимодействия ^ первичных хиральных аминов с оксазолоном.

Экспериментальная часть к главе 2.

Глава 3. Изучение КР рацемических аминов хлорангидридами (<S)-(+)- ^^ напроксена и Ы-тозил-(5)-пролина.

Экспериментальная часть к главе 3.

Глава 4. Разработка нового метода получения субстанции препарата цифелин.

Экспериментальная часть к главе 4.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Кинетическое и динамическое кинетическое расщепление рацемических аминов производными хиральных кислот»

Получение энантиомеров соединений различных классов является одной из важнейших и стремительно развивающихся областей органической химии. Это обусловлено в значительной мере потребностями фармацевтической промышленности, поскольку использование энантиомерно чистых лекарственных средств позволяет повысить их терапевтический эффект и одновременно снизить токсичность и побочное действие. Исключительно важным является также то, что разработка новых методов синтеза стереоизомеров хиральных соединений способствует развитию новейших методов тонкого органического синтеза и более глубокому познанию механизмов органических реакций.

Среди разнообразных методов синтеза стереоизомеров органических соединений особое место занимают методы разделения. Считается, что среди методов получения энантиомерно чистых соединений, используемых в промышленности, около 90 % составляют методы разделения и только около 10% методы асимметрического синтеза [1].

В последнее десятилетие получили существенное развитие методы оптического кинетического разделения (КР) рацематов. Метод КР основан на разности скоростей превращения индивидуальных стереоизомеров рацемата в реакциях с хиральным реагентом и/или катализатором. Большинство ферментативных реакций является реакциями КР. С использованием этого метода удалось получить значительное число энантиомеров соединений различных классов [2 - 5]. Процессы КР могут входить в качестве составной части в более сложные процессы, например процессы динамического кинетического разделения (ДКР) [6, 7]. Метод ДКР, позволяющий, по крайней мере, в принципе превратить смесь энантиомеров в оптически чистый продукт реакции привлекает в настоящее время самое пристальное внимание исследователей. Возможности метода КР далеко не исчерпаны. Однако наиболее сложной проблемой его применения является невозможность предсказать, насколько эффективным будет применение конкретного расщепляющего агента. Поэтому исследование реакций КР и ДКР, позволяющих выявить факторы, определяющие стереохимический результат процесса, являются весьма актуальными.

В последнее время в лаборатории асимметрического синтеза ИОС им. И.Я. Постовского УрО РАН проводятся исследования, направленные на изучение закономерностей процессов КР под действием ацилирующих агентов. Показано, что сравнительно простые по строению производные хиральных кислот (арилпропионовых кислот, аминокислот) могут служить эффективными реагентами для КР гетероциклических аминов [8-15].

В настоящей работе изучены процессы ДКР, протекающие при синтезе пептидов методом смешанных ангидридов и возможность использования метода КР для разделения рацематов ряда хиральных аминов. В качестве производных хиральных кислот были изучены оксазолоны N-ациламинокислот и хлорангидриды напроксена и >1-тозил-(£)-пролина.

Целью работы являлось изучение процессов КР и ДКР рацематов хиральных аминопроизводных под действием ацилирующих асимметрических реагентов, производных хиральных кислот, в первую очередь, аминокислот, определение влияния различных факторов на стереохимический результат реакции и разработка новых методов синтеза некоторых практически важных продуктов.

Настоящая работа выполнена как часть плановых научно-исследовательских работ, проводимых в Институте органического синтеза УрО РАН по теме: «Разработка методов стереоселективного синтеза соединений различных классов с использованием оптически активных аминокислот и их производных» (Гос. per. № 01.2.00 1 05150), а также в рамках проекта РФФИ (грант № 00-03-32776 «Изучение механизмов и закономерностей процесса кинетического разделения стереоизомеров в ряду гидрированных производных бензоксазина и хинолина»), гранта «Поддержка ведущих научных школ» НШ 1766.2003.3 и Государственного контракта № 02.522.11.2003 «Разработка технологий получения и выпуск опытных партий синтетических препаратов, обладающих избирательным действием на генетический аппарат, с целью лечения заболеваний вирусной и опухолевой природы».

Научная новизна. Найдены условия взаимодействия 2-метил-4-фенилоксазол-5(4Н)-она с производными аминов, обеспечивающие быструю рацемизацию исходного соединения и позволяющие эффективно проводить процессы ДКР. Впервые проведено сравнительное изучение ДКР в реакциях оксазолонов, полученных из Ы-ацетил-, И-трифторацетил- и ]Ч-(адамантан-1-карбонил)фенилаланина с эфирами (¿^-аминокислот. Показано, что на диастереоселективность в синтезе дипептидов Ы-ацилфенилаланина из соответствующего оксазолона наибольшее влияние оказывает строение боковой цепи аминокомпоненты. Природа (объем) эфирной группы аминокомпоненты слабо влияет на стереохимический результат реакции. Увеличение объема ацильной группы приводит к уменьшению диастереоселективности процесса.

Впервые показано что введение хиральной 1Ч-ацильной группы, фрагмента (6)-напроксена, в молекулу аминокислоты позволяет непосредственно наблюдать образование и взаимное превращение стереоизомеров 5(4Н)-оксазолона в процессе синтеза дипептидов методом смешанных ангидридов, а также влияние основания на этот процесс.

Впервые проведено сравнительное изучение КР рацемических аминов и этиловых эфиров рацемических аминокислот в зависимости от их строения с помощью хлорангидрида напроксена. Показано, что в отличие от производных бензоксазина и хинальдина существенного КР указанных соединений не происходит. Исключение представляет анабазин (<Ле 46%). Разработан оригинальный метод определения оптической чистоты анабазина методом ЯМР спектроскопии с предварительной дериватизацией.

Практическая значимость. Для противоопухолевого препарата лизомустин разработан метод определения энантиомерной чистоты на основе анализа на хиральной стационарной фазе методом ВЭЖХ метилового эфира

М2,М6-дифталоил-(5)-лизина, полученного из (5)-лизина, образующегося в результате гидролитического разложения лизомустина.

Найдены условия реакции, обеспечивающие избирательное образование («Х^'-ДЗ") диастереомерного рацемата этилового эфира 14-ацетилфенилаланилвалина, промежуточного продукта в синтезе противоопухолевого препарата цифелин. Найдены условия реакции, обеспечивающие избирательное образование и высокий выход (£,Я'-Я,£') диастереомерного рацемата этилового эфира ]М-{М-ацетил-4-[ди-(2-хлорэтил)амино]-фенилаланил}-валина, полупродукта синтеза цифелина, позволяющие существенно повысить эффективность его получения.

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Солиева, Наталья Зоировна

ВЫВОДЫ

1. Найдены условия взаимодействия 2-метил-4-фенилоксазол-5(4Н)-она с производными аминов, обеспечивающие быструю рацемизацию исходного соединения и позволяющие эффективно проводить процессы ДКР. Проведено сравнительное изучение ДКР в реакциях оксазолонов, полученных из N-ацетил-, N-трифторацетил- и №(адамантан-1-карбонил)фенилаланина с эфирами (¿^-аминокислот.

2. Показано, что на диастереоселективность в синтезе дипептидов N-ацилфенилаланина из соответствующего оксазолона наибольшее влияние оказывает строение боковой цепи аминокомпоненты. Природа (объем) эфирной группы аминокомпоненты слабо влияет на стереохимический результат реакции. Увеличение объема ацильной группы приводит к уменьшению диастереоселективности процесса.

3. Изучено влияние температуры на ДКР эфирами (¿^-аминокислот. Показано, что при проведении реакции при комнатной температуре в , реакционной массе также преобладает (R, ¿)-диастереомер и стереохимический результат практически не зависит от температуры.

4. Введение хиральной N-ацильной группы, фрагмента (¿)-напроксена, в молекулу аминокислоты позволило непосредственно наблюдать образование и взаимное превращение стереоизомеров 5(4Н)-оксазолона в процессе синтеза дипептидов N-ацилфенилаланина методом смешанных ангидридов, а также влияние основания на этот процесс.

5. Проведено сравнительное изучение КР рацемических аминов и этиловых эфиров рацемических аминокислот в зависимости от их строения с помощью хлорангидрида напроксена. Показано, что существенного КР указанных соединений не происходит. Исключение представляет анабазин (de (S, ¿^-диастереомера соответствующего амида составляет 46%). Разработан метод определения оптической чистоты анабазина методом ЯМР с предварительной дериватизацией.

6. Для противоопухолевого препарата лизомустин разработан метод определения энантиомерной чистоты на основе анализа на хиральной стационарной фазе методом ВЭЖХ метилового эфира 1Ч2,М6-дифталоил-(5)-лизина, полученного из (5)-лизина, образующегося в результате гидролитического разложения лизомустина.

7. Найдены условия реакции, обеспечивающие избирательное образование диастереомерного рацемата этилового эфира 1М-ацетилфенилаланилвалина, промежуточного продукта в синтезе противоопухолевого препарата цифелин. Найдены условия реакции, обеспечивающие избирательное образование и высокий выход (5,5') диастереомерного рацемата этилового эфира 1Ч-{ТЧ-ацетил-4-[ди-(2-хлорэтил)амино]-фенилаланил}-валина, полупродукта синтеза цифелина, позволяющие существенно повысить эффективность его получения.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Солиева, Наталья Зоировна, 2008 год

1. Carey J.S., Laffan D., Thomson С., Williams M.T. Analysis of the reactions used for the preparation of drug candidate molecules // Org. Biomol. Chem. 2006. -V. 4.-P. 2337-2347.

2. Kagan H.B., Fiaud J.C. Kinetic resolution // Topic Stereochem. 1988. -V. 18.-P. 249-330.

3. Keith J.M., Larrow J.F., Jacobsen E.N. Practical considerations in kinetic resolution reactions // Adv. Synth. Catal. 2001. - V. 343 (1). - P. 5-26.

4. Robinson D.E.J.E., S.D. Bull S.D. Kinetic resolution strategies using non-enzymatic catalysts // Tetrahedron: Asymmetry. 2003. - V. 14. - P. 1407-1446.

5. Vedejs E., Jure M. Efficiency in nonenzymatic kinetic resolution // Angew. Chem. Int. Ed. -2005. -V. 44. -P. 3974-4001.

6. Ward R.S. Dynamic kinetic resolution // Tetrahedron: Asymmetry. 1995. -V.6 (7).-P. 1475-1490.

7. Pellissier H. Dynamic kinetic resolution // Tetrahedron. 2003. - V. 59 (42).-P. 8291-8327.

8. Kinetic resolution of (±)-2,3-dihydro-3-methyl-4#-l,4-benzoxazines with (^-naproxen / Charushin V.N., Krasnov V.P., Levit G.L. et al. // Tetrahedron: Asymmetry. 1999. -V. 10 (14). - P. 2691-2702.

9. Kinetic resolution of (±)-2-methyl-l,2,334-tetrahydroquinoline and (±)-2-methylindoline / Krasnov V.P., Levit G.L., Andreeva I.N., et al. // Mendeleev Commun. 2002. -V. 12 (1). - P. 27-28.

10. Kinetic resolution of (±)-2,3-dihydro-3-methyl-4i/-l,4-benzoxazine in thereaction with (5)-naproxen chloride: a theoretical study / Potemkin V.A., Krasnov V.P., Levit G.L., et al. // Mendeleev Commun. 2004. - V. 14 (2). - P.69-71.

11. Eliel E.L., Wilen S.H. Stereochemistry of organic compounds // J. Wiley & Sons, Inc., N.Y. 1^94. - 1267 p.

12. Noyori R., Tokunaga M., Kitamura M. Stereoselective organic synthesis via dynamic kinetic resolution // Bull. Chem. Soc. Jpn. 1995. — V.68 (1). - P. 3656.

13. Huerta F.F., Minidis A.B.E., Backvall J.-E. Racemisation in asymmetric synthesis. Dynamic kinetic resolution and related processes in enzyme and metal catalysis//Chem. Soc. Rev.-2001.-V. 30.-P. 321-331.

14. Пептиды. Основные методы образования пептидных связей / Под ред. Э. Гросса, И. Майенхофера // М.: Мир. 1983. - 421 с.

15. Steglich W. Fortschritte in der chemie der oxazolinone-(5) // Fortsch. Chem. Forsch. 1969. - V. 12. - P. 77-118.

16. Chen F.M.F., Benoiton N.L. H n.m.r. long-range coupling in 2,4-disubstituted-5(4H)-oxazolones and 4-alkyl-5(2H)-oxazolones generated therefromby the action of triethylamine I I J. Peptide Protein Res. 1987. - V. 30. - P. 683-688.

17. Wirth T. New strategies to a-alkylated a-amino acids // Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1997. - V. 36 (3). - P. 225-227.

18. Stereoselective acylation of a racemic amine with Ca -methyl phenylglycine based dipeptide 5(4H)-oxazolones / Moretto A., Peggion C., Formaggio F. et al // Chirality. 2005. - V. 17. - P. 481-487.

19. Mukerjee A.K. Azlactones: retrospect and prospect // Heterocycles. 1987. -V. 26 (4).-P. 1077-1097.

20. Peptides-XI. Synthesis of peptides derived from alpha-methylalanine / Leplawy M.T., Jones D.S., Kenner G.W., Sheppard R.C. // Tetrahedron. 1960. - V. 11.-P. 39-51.

21. Steglich W., Hurnaus R. Uber den verlauf der Bergmann-Sternschen azlactonsynthese; 2-alkyliden-pseudooxazolone-(5) // Tetrahedron Letters. 1966. — V. 4.-P. 383-388.

22. McGahren W.J., Goodman M. Synthesis of peptide oxazolones and related compounds // Tetrahedron. 1967. - V. 23 (5). - P. 2017-2030.

23. Chen F.M.F., Kuroda K., Benoiton N. A simple preparation of 5-oxo-4,5-dihydro-l,3-oxazoles (oxazolones) // Synthesis. 1979. - V. 1. - P. 230-232.

24. X-Ray diffraction structure determination of a novel peptide oxazol-5(4H)-one with a chiral carbon atom in the heterocyclic moiety / Toniolo C., Valle G., Formaggio F. et al. // J. Chem. Soc., Perkin Trans. I. 1991. - V. 1. - P. 3386-3388.

25. Synthesis and characterization of 4-ethoxymethylene-2-l.-naphthyl-5(4H)-oxazolone and its fluorescent amino acid derivatives / Koczan G., Csik G., Csampai A. et al. // Tetrahedron. 2001. - V. 57 (21). - P. 4589-4598.

26. Stock H.T., Turner N.J. Crystallisation-induced dynamic resolution ofdipeptide-derived 5(4H)-oxazolones // Tetrahedron Lett. 1996. - V. 37 (36). - P. 6575-6578.

27. Goodman M., Stueben K.C. Amino acids active esters. III. Base-catalysed racemization of peptide active esters // J. Org. Chem. 1962. - V. 27 (10). - P. 34093416.

28. Goodman M., Levine L. Peptide synthesis via active esters. IV. Racemization and ring-opening reactions of optically active oxazolones // J. Amer. Chem. Soc. 1964. -V. 86. - P. 2918-2922.

29. Goodman M., McGahren W.J. Optically active peptide oxazolones. Preliminary racemization studies under peptide-coupling conditions // J. Amer. Chem. Soc. 1965. -V. 87 (13). - P. 3028-3029.

30. Racemisierung bei der partial- und totalhydrolyse von peptiden / Weygand F., König W., Prox A. et al. // Chem. Ber. 1966. - V. 99. - P. 1443-1445.

31. Goodman M., McGahren W.J. Mechanistic studies of peptide oxazolone racemization // Tetrahedron. 1967. - V. 23 (5). - P. 2031-2050.

32. Investigations on the stereospecificity of peptide active phenyl ester formation and coupling / Kovacs J., Kisfaludy L., Ceprini M.Q., et al. // Tetrahedron. 1969. - V. 25. - P. 2555-2573.

33. Studies on the kinetics of racemization of 2,4-disubstituted-5(4H)-oxazolones / Slebioda M.A., St-Amand M.A., Chen F.M.F., Benoiton L. // Can. J. Chem. 1988. - V. 66. - P. 2540-2544.

34. Wodecki Z., Slebioda M., Kolodziejczyk A.M. Application of Polarimetrie detector for the high-performance liquid chromatographic determination of the optical purity of 5(4H)-oxazolones // J. of Chromatography. 1995. — V. 696. - P. 149-152.

35. Babu V.V., Ananda K. Synthesis of peptides employing Fmoc-/Boc/-Z-amino acid fluorides and activated commercial zinc dust // Letters in Peptide Science. -2000. — V. 7.-P. 41-46.

36. Daffe V., Fastrez J. Cyclodextrine-catalyzed hydrolysis of oxazol-5(4H)-ones // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2: Phys. Org. Chem. (1972-1999). 1983. - V.6.-P. 789-796.

37. De Jersey J., Runnegar M.T.C., Zerner B. Oxazolinones as enzyme acylating agents // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1966. - V. 25 (4). - P. 383388.

38. Bevinakatti H.S., Newadkar R.V., Banerji A.A. Lipase-catalysed enantioselective ring-opening of oxazol-5(4H)-ones coupled with partial in situ racemisation of the less reactive isomer // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1990. -V. 16. - P. 1091-1092.

39. Патент WO 95/12573. Preparation of enantiomeric feri-leucine and analogues / Turner N., Winterman J., McCague R. Опубликовано 11.05.95. Приоритет GB 01.11.93. (Chemical Abstracts. - 1995. -V. 123. -P144633).

40. Патент US 5219731. Enzymic preparing of optically-active amino acid derivatives / Sih C.J. Опубликовано 15.06.93. Приоритет 01.11.91.- (Chemical Abstracts. - 1994.-V. 120.-PI05151).

41. Патент US 5541080. Method for preparing L-alpha-amino acids / Sih C.J. Опубликовано 30.07.96. Приоритет 01.11.91. (Chemical Abstracts. — 1996. - V. 125. -P165835).

42. Enzymatic asymmetric synthesis of a-amino acids. Enantioselective cleavage of 4-substituted oxazolin-5-ones and thiazolin-5-ones / Crich J., Brieva R., Marquart P., et al. // J. Org. Chem. 1993. - V. 58 (12). - P. 3252-3258.

43. Enhancement of Candida Antarctica lipase В enantioselectivity and activity in organic solvents / Parker M.-C., Brown S., Robertson L., Turner N. // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1998. -V. 24. - P. 2247-2248.

44. Brown S., Parker M.-C., Turner N. Dynamic kinetic resolution: synthesis of optically active a-amino acid derivatives // Tetrahedron: Asymmetry. — 2000. V. 11 (8).-P. 1687-1690.

45. Quiro's M., Parker M., Turner N.J. Tuning Lipase Enantioselectivity in Organic Media Using Solid-State Buffers // J. Org. Chem. 2001. - V. 66 (15). - P. 5074-5079.

46. An Efficient Chemoenzymatic Approach to (S)-y-Fluoroleucine Ethyl Ester

47. Limanto J., Shafiee A., Devine P.N. et al. // J. Org. Chem. 2005. - V.70 (6). - P. 2372-2375.

48. Патент US 0234128. Process for preparing fluoroleucine alkyl esters / Devine P., Limanto J., Shafiee A., Upadhyay V. Опубликовано 20.10.05. Приоритет 14.04.04. (Chemical Abstracts. - 2005. - V. 143. - P367593).

49. Daffe V., Fastrez J. Enantiomeric enrichment in the hydrolysis of oxazolones catalyzed by cyclodextrins or proteolytic enzymes // J. Am. Chem. Soc.-1980.-V. 102 (10).-P. 3601-3605.

50. Daffe V., Fastrez J. Relationship between structure and stereospecificity in hydrolysis of oxazolones catalyzed with cyclodextrins // Polish journal of chemistry. 1982. - V. 56 (327). - P. 327-333.

51. Механизм гидролиза азлактонов. катализируемого комплексом Си (И) с (5)-2-(№бензилпролил)амино.бензальдоксимом / Белоконь Ю.Н., Бачурина И.Б., Тараров В.И., Сапоровская М.Б. // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1992. - №3. -С. 536-545.

52. Liang J.J., Ruble С., Fu G.C. Dynamic Kinetic Resolutions Catalyzed by a Planar-Chiral Derivative of DMAP: Enantioselective Synthesis of Protected a-Amino Acids from Racemic Azlactones // J. Org. Chem. 1998. - V.63 (10). - P. 31543155.

53. Ruble C., Fu G.C. Enantioselective Construction of Quaternary Stereocenters: Rearrangements of O-Acylated Azlactones Catalyzed by a Planar-Chiral Derivative of 4-(PyrroIidino)pyridine // J. Am. Chem. Soc. 1998. - V. 120 (44).-P. 11532-11533.

54. Asymmetric alcoholysis of 2-phenyl-5(4//)-oxazolones by the catalytic mixture of cyclo(.S)-His-(5)-Phe. with chiral auxiliaries / Xie L., Hua W., Chan A. et al. //Tetrahedron: Asymmetry. 1999. - V.10 (24). -P. 4715-4728.

55. Gottwald К., Seebach D. Ring opening with kinetic resolution of azlactones by Ti-TADDOLates // Tetrahedron. 1999. - V. 55 (3). - P. 723-738.

56. Highly efficient dynamic kinetic resolution of azlactones by urea-based bifimctional organocatalysts / Berkessel A., Cleeman F., Mukherjee S. et al. // Angew. Chern. Int. Ed. -2005. -V. 44 (5). -P. 807-811.

57. Second-generation organocatalysts for the highly enantioselective dynamic kinetic resolution of azlactones / Berkessel A., Mukherjee S., Cleeman F. et al. // J. Chem. Soc., Chem. Commun.-2005.- V. 14.-P. 1898-1900.

58. Design and Synthesis of a New Type of Ferrocene-Based Planar Chiral DMAP Analogues. A New Catalyst System for Asymmetric Nucleophilic Catalysis / Seitzberg J.G., Dissing C., Sotofte I. et al. // J.Org. Chem. 2005. - V. 70 (21). - P. 8332-8337.

59. Barnes D.K., Campaigne E., Shriner R.L. The reaction of azlactones with secondary amines // J. Am. Chem. Soc. 1948. - V. 70. - P. 1769-1772.

60. Weygand F., Steglich W., Barocio de la Lama X. Über den sterischen verlauf der reaction von oxazolonen-(5) mit aminosaüreestern // Tetrahedron. 1966. - Suppl. 8 (I). - P. 9-13.

61. Steglich W., Frauendorfer E., Weygand F. Umwandlung von racem. tert.-Leucin in das £-enantiomere // Chem. Ber. 1971. - V. 104. - P. 687-690.

62. Frauendorfer E., Steglich W., Weygand F. Synthese von N-pivaloyl-Z-feri-leycyl-Z-valin, einem acyl-peptid mit hoher gruppenhäufung // Chem. Ber. 1973. -V. 106.-P. 1019-1022.

63. Antonovics I., Young G.T. The mechanism of racemisation during the coupling of acylpeptides // J. Chem. Soc., Chem. Comm. 1965. - V. 17. - P. 398399.

64. Direction of asymmetric induction in the reaction of pseudooxazolone-(5) with L-proline ester / Tomida I., Senda Sh., Kuwabara T. et al. // Agr. Biol. Chem. -1976. V. 40 (10). - P. 2033-2036.

65. Асимметрический синтез аминокислот путем каталитического восстановления азлактонов замещенных а-ациламиноакриловых кислот.

66. Сообщение 1. Получение S-фенилаланина / Карпейская Е.И., Годунова Л.Ф., Неупокоева Е.С., Клабуновский Е.И. // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1978. - № 5. -С. 1104-1111.

67. Асимметрический синтез аминокислот путем каталитического восстановления азлактонов замещенных ациламиноакриловых кислот.

68. Сообщение 7. О восстановительном метанолизе 2-метил- и 2-фенил-4-бензилиденоксазолонов-5 / Годунова Л.Ф., Левитина Е.С., Карпейская Е.И., Клабуновский Е.И. // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1981. - № 4. - С. 815-821.

69. Benoiton N.L., Kuroda К., Chen F.M.F. The dependence of asymmetricinduction on solvent polarity and temperature in peptide synthesis // Tetrahedron Lett. 1981. -V. 22 (35). - P. 3361-3364.

70. Schallenberg E.3 Calvin M. Ethyl thioltrifluoroacetate as an acetylating agent with particular reference to peptide synthesis // J. Am. Chem. Soc. 1955. - V. 77.-P. 2779-2782.

71. Use of N-trifluoroacetyl-protected amino acid chlorides in peptide coupling reactions with virtually complete preservation of stereochemistry / Jass P., Rosso V., Racha S., et al. // Tetrahedron. 2003. - V. 59 (45). - P. 9019-9029.

72. Steglich W., Höfle G. Reaktionen von Oxazolon-(5)-Anionen, III. Acylierung von oxazolonen-(5) mit carbonsäurehalogeniden, eine erweiterung der Dakin-West-reaction // Chem. Ber. 1969. - V. 102. - P. 883-898.

73. Steglich W., Höfle G. Reaktionen von Oxazolon-(5)-Anionen, IV. Basenkatalysierte acylierungen von trifluormethyl-pseudooxazolonen-(5) // Chem. Ber. 1969. - V. 102. - P. 899-903.

74. Steglich W., Höfle G. Zum mechanismus der Dakin-West reaction // Tetrahedron Lett. 1968. - № 13. - P. 1619-1624.

75. Steglich W., Höfle G. Über eine einfache darstellung von acyloxazolonen5. aus 5-acyloxy-oxazolonen II. Mitteilung über hypernucleophile acylierungskatalysatoren // Tetrahedron Lett. 1970. - № 54. - P. 4727-4730.

76. Enantioselective TADMAP-catalyzed carboxyl migration reactions for the synthesis of stereogenic quaternary carbon / Shaw S.A., Aleman P., Christy J. et al. // J. Am. Chem. Soc. 2006. - V. 128 (3). - P. 925-934.

77. Reaktionen von Oxazolon-(5)-Anionen, VIII. a-Substituierte aaminosäuren durch alkylierung von oxazolin-5-onen / Kübel B., Gruber P., Hurnaus R. et al. // Chem. Ber. 1979. - V. 112. - P. 128-137.

78. Steglich W., Kübel B., Gruber P. Thermolyse von oxazolin-5-onen, IV. Über fuhrung a-nitrophenyl-substituierter 3-oxazolin-5-one in 1-acyloxyindazole und (o-nitrophenyl)ketone // Chem. Ber. 1973. - V. 106. - P. 2870-2876.

79. Wegman H., Steglich W. Sterisch gelenkte Michael-Addition von oxazolin-5-on-anionen an aktivierte doppelbindungen; synthese von 1,4-dicarbonylverbindungen und y-oxonitrilen // Chem. Ber. 1981. — V. 114 (7). - P. 2580-2594.

80. A new synthesis of functionalized 2-alkylidenetetrahydro-5-furanones by tandem alkylation and translactonization reactions of 5(4H)-oxazolones / Canella R., Clerici F., Gelmi M.L. et al. // J. org. Chem. 1996. - V. 61 (5). - P. 1854-1856.

81. Trost B.M., Ariza X. Catalytic asymmetric alkylation of nucleophiles: asymmetric synthesis of a-alkylated amino acids // Angew. Chem., Int. Ed. Engl. -1997.-V. 36 (23).-P. 2635-2637.

82. Trost B.M., Lee C.B. A new strategy for the synthesis of sphingosine analogs. Sphingoffungin F // J/ Am. Chem. Soc. 1998. - V. 120 (27). - P. 68186819.

83. Патент WO 98/46578. The preparation of enantiomerically enriched oxazolones and a,a-disubstituted amino acids / Trost B.M., Piquer J.A. -Опубликовано 22.10.98. Приоритет US 11.04.97. (Chemical Abstracts. 1998. -V. 129. -P316549).

84. Trost B.M., Ariza X. Enantioselective allylations of azlactones with imsymmetrical acyclic allyl esters // J. Am. Chem. Soc. 1999. - V. 121 (46). - P. 10727-10737.

85. Trost B.M., Lee C.B. gem-Diacetates as carbonyl surrogates for asymmetric synthesis. Total syntheses of sphingoffungins E and F // J. Am. Chem. Soc.-2001.-V. 123 (49).-P. 12191-12201.

86. Padwa A., Wetmore S.I.Jr. Studies on the photoextrusion of carbon2dioxide from the A -oxazolin-5-one system // J. Am. Chem. Soc. 1974. - V. 96 (8). -P. 2414-2421.

87. Padwa A., Gingrich H.L., Lim K. Regiochemistry of intramolecular munchnone cycloadditions: preparative and mechanistic implications // J., Am. Chem. Soc. 1982. - V. 47. - P. 2447-2456.

88. Characterization of a stable carboxylic acid intermediate from 1,3-dipolar cycloaddition of a munchnone with 1,2-dicyanocyclobutene /• Maryanoff C.A., Karach C.B., Turchi I J. et al. // J. Org. Chem. 1989. - V. 54. - P. 3790-3792.

89. Peddibhotla S., Jayakumar S., Tepe J.J. Highly diastereoselective multicomponent synthesis of unsymmetrical imidazolines // Org. Lett. 2002. - V. 4 (20).-P. 3533-3535.

90. Peddibhotla S., Tepe J.J. Multicomponent synthesis of highly substituted imidazolines via a silicon mediated 1,3-dipolar cycloaddition // Synthesis. 2003. -№9.-P. 1433-1440.

91. Peddibhotla S., Tepe J.J. Stereoselective synthesis of highly substituted A'-pyrrolines: exo-selective 1,3-dipolar cycloaddition reactions with azlactones // J. Am. Chem. Soc. 2004. - V. 126 (40). - P. 12776-12777.

92. Изучение влияния боковой цепи аминокомпоненты на диастереоселективность в синтезе дипептидов N-ацетилфенилаланина /

93. Солиева Н.З., Жданова Е.А., Букрина И.М., и др. // Тезисы докладов V Молодежной научной школы-конференции по органической химии.-Екатеринбург . 2002. - С. 417.

94. Dynamic Kinetic Resolution via 5(4#)-Oxazolone Formation / Chupakhin O.N., Krasnov V.P., Zhdanova E.A., et al. // XXth European Colloquium on Heterocyclic Chemistry. Book of abstracts. Stockholm, Sweden. - 2002. - P. 113.

95. Синтез, противовоспалительная и анальгетическая активность амидов напроксена с производными аминокислот / Левит Г.Л., Аникина Л.В., Вихарев Ю.Б., и др. // Хим.-фарм. Ж. 2002. - Т. 36 (5). - С. 13-16.

96. Динамическое кинетическое разделение в синтезе дипептидов N-трифторацетилфенилаланина / Солиева Н.З., Жданова Е.А., Ежикова М.А., и др. // VII Молодежная научная школа-конференция по органической химии. Тезисы докладов. Екатеринбург. — 2004. - С. 288.

97. Динамическое кинетическое разделение в синтезе ^пептидов фенилаланина / Солиева Н.З., Жданова Е.А., Садретдинова Л.Ш., и др. // Тезисы докладов на XVII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии. Казань. - 2003. - С. 272.

98. Theoretical study of electronic characteristics of (4//)-oxazolonecomplexes with (S)-amino esters / Bartashevich E.V., Rykounov A.A., Zhdanovath • •

99. E.A., et al. // Abstracts of 7 international seminar "Scientific advances in chemistry:heterocycles, catalysis and polymers as driving forces". Ekaterinburg. — 2004. - P. 141.

100. Генетический алгоритм для прогноза строения и свойств молекулярных агломератов в органических веществах / Гришина М.А.,

101. Барташевич Е.В., Потемкин В.А., Велик А.В. // Ж. Структ. X. 2002. - Т. 43 (6). -С. 1128-1133.

102. Bader, R. F. W. Atoms in Molecules: A Quantum Theory // Clarendon Press, Oxford. 1990. - 532 p.

103. Гершкович А.А., Кибирев В.К. Химический синтез пептидов // Киев: Наук, думка, 1992. с.

104. Humphlett W.I., Wilson C.V. Formation and properties of isocyanates derived from amino ester hydrochlorides // J. Org. Chem. 1961. - V. 26 (7). - P. 2507-2510.

105. Efficient large (ca. 40 g) laboratory scale preparation of (S)- and (R)-valine tert-butyl esters / Levit G.L., Krasnov V.P., Bukrina I.M., et al. // Tetrahedron: Asymmetry. 2002. - V. 13 (17). - P. 1911-1914.

106. Eliel E.L., Wilen S.H. Stereochemistry of organic compounds // J. Wiley & Sons, Inc., N.Y. 1994. - 1267 p.

107. Keith J.M., Larrow J.F., Jacobsen E.N. Practical considerations in kinetic resolution reactions // Adv. Synth. Catal. 2001. - V. 343 (1). - P. 5-26.

108. Haeffner F., Norin T. Molecular modelling of lipase catalysed reactions. Prediction of enantioselectivities // Chem. Pharm. Bull. 1999. - V. 47 (5). - P. 591600.

109. Spivey A.S., Maddaford A. Asymmetric catalysis of acyl transfer by Lewis acids and nucleophiles. A review // Org. Prep. Proced. Int. 2000. — V. 32 (4). -P. 331-366.

110. Vedejs E., Daugulis O. 2-Aryl-4,4,8-trimethyl-2-phosphabicyclo-3,3,0.octanes: reactive chiral phosphine catalysts for enantioselective acylation // J. Am. Chem. Soc.- 1999.- V. 121 (24).-P. 5813-5814.

111. Nonenzymatic kinetic resolution of racemic alcohols through aninduced fit» process / Kawabata Т., Nagato M., Takasu K. et al. // J. Am. Chem. Soc.- 1997.-V. 119 (13).-P. 3169-3170.

112. Kinetic resolution of alcohols catalyzed by tripeptides containing the N-alkylimidazole substructure / Miller S.J., Copeland G.T., Papaioannou N. et al. // J. Am. Chem. Soc. 1998. - V. 120 (7).-P. 1629-1630.

113. Robinson D. E. J. E., Bull S. D. Kinetic resolution strategies using non-enzymatic catalysts // Tetrahedron: Asymmetry. 2003. - V.14. - P. 1407-1446.

114. Демин A.M. Амиды (6)-напроксена и других хиральных кислот. Синтез, разделение стереоизомеров и биологическая активность: Диссертация на соискание ученой степени канд. хим. наук. Екатеринбург, 2005. - 161 с.

115. Кинетическое разделение рацемических аминов с помощью хлорангидрида (5)-напроксена / Солиева Н.З., Жданова Е.А., Садретдинова Л.Ш., и др. // Сб. Актуальные проблемы органического синтеза и, анализа. -Екатеринбург, УрО РАН. 2007. - С. 76-84.

116. Оптическое кинетическое разделение аминов хлорангидридом (S)-напроксена / Краснов В.П., Левит Г.Л., Жданова Е.А., и др. // International symposium on advanced science in organic chemistry. Book of abstracts. Sudak. — 2006.-C-081.

117. Методы определения стереоизомерной чистоты лизина / Жданова

118. Е.А., Солиева Н.З., Левит Г.Л., и др. // Тезисы Всероссийского симпозиума. Хроматография и хроматомасспектрометрия. Москва. - 2008. - С. 98.

119. Краснов В.П., Жданова Е.А., Смирнова Л.И. Синтез и биологическая активность амидов и пептидов 4-бис-(2-хлорэтил)амино.-£)/,-, L- и /)-фенилаланина / Успехи химии. 1995. - Т. 64 (11). - С. 1121-1138.

120. Доклиническое и клиническое исследование нового противоопухолевого препарата — таблетки цифелина / Оборотова H.A., Смирнова Л.И., Зимакова H.H. и др. // Российский онкологический журнал. -2001.-№5.-С. 46-48.

121. Оборотова H.A. Противоопухолевые субстанции и лекарственные формы, созданные в РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН / в кн. Экспериментальная онкология на рубеже веков под ред. Давыдова М.И., Барышникова А.Ю. Москва. 2003. - С. 5-58.

122. Патент РФ № 2033154. Радиопротекторное средство / Ватулина Г.Г., Алексеева Л.В., Краснов В.П. и др. Приоритет от 13.08.1990 г. Бюлл. изоб. № 11,20.04.1995.

123. Патент РФ № 2233289. Способ получения дипептидов / Краснов В.П., Жданова Е.А., Солиева Н.З. и др. Приоритет от 04.11.2002 г. Опубликовано 27.07.04. Бюлл. №21.

124. Данные элементного анализа получены сотрудниками группы элементного анализа ИОС им. И.Я. Постовского УрО РАН под руководством к.х.н. Баженовой Л.Н.