Кинетический изотопный эффект при радикально-цепном окислении эфиров полиненасыщенных жирных кислот в растворах и мицеллах тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.04, кандидат наук Москаленко Иван Владимирович

• Москаленко Иван Владимирович
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Москаленко Иван Владимирович

Введение

Глава 1. Анализ литературных данных

1. 1 Механизм окисления ПНЖК в истинных растворах

1.1.2. Продолжение цепи

1.2 Окисление ПНЖК и их эфиров в мультифазных системах

1.3 Роль активных форм кислорода при радикально-цепном окислении

1.4 Кинетический изотопный эффект (КИЭ)

1.5 Предварительное заключение

Глава 2. Экспериментальная часть

2.1 Применяемые материалы

2.2 Методы исследования

2.3 Квантово-химические расчеты

2.4 Кинетическое моделирование

2.5 Статистическая обработка данных

Глава 3. Окисление эфиров ПНЖК в мицеллах

3.1 Общие характеристики окисления в мицеллах

3.2 Кинетическое и квантово-химическое моделирование окисления метилинолеата в мицеллах

Глава 4 Кинетические изотопные эффекты при окислении эфиров ПНЖК

4.1 Кинетический изотопный эффект при окислении в растворах

4.2 Кинетический изотопный эффект при окислении в мицеллах

Заключение

Список литературы

Введение

Актуальность и степень разработанности темы исследования.

Производные полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) являются основными компонентами клеточных мембран. Известно, что ПНЖК подвержены окислению, генерируя при этом активные формы кислорода (АФК), которые приводят к окислительному стрессу в клетке. Окислительный стресс является причиной многочисленных патологий (повреждение ДНК, рак, болезни Альцгеймера и Паркинсона, сердечная недостаточность и атеросклероз).

Основным реакционным центром при окислении ПНЖК являются бис-аллильные СН2-группы. Энергия связи С-Н в бис-аллильном положении у ПНЖК низка и составляет 315 кДж/моль по сравнению с 364 кДж/моль для аллильных фрагментов. Замена атомов водорода на дейтерий в бис-аллильном положении ^-ПНЖК) приводит к резкому снижению скорости таких реакций, как каталитическое окисление ПНЖК соевой липоксигеназой (~80 раз), отрыва атома водорода от ПНЖК радикалом а-токоферола (~20 раз). Также известно, что D-ПНЖК снижают окислительный стресс в клеточных мембранах и митохондриях. В связи с этим предполагается использовать D-ПНЖК в качестве лекарств и биологически-активной добавки предотвращающих окислительный стресс в организме. Следует отметить, что изучению ферментативного окисления ПНЖК посвящено значительное количество экспериментальных и теоретических работ, в то же время для окисления дейтерированных ПНЖК на более простых моделях известны лишь отдельные противоречивые публикации. Сложившаяся ситуация требует продолжения исследований в этом направлении, чему и посвящена настоящая работа.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Кинетический изотопный эффект при радикально-цепном окислении эфиров полиненасыщенных жирных кислот в растворах и мицеллах»

Цель работы:

Установление механизма окисления D-ПНЖК в растворах и мицеллах.

Для достижения данной цели были поставлены следующие задачи:

• установление влияния различных факторов на кинетику окисления эфиров линолевой кислоты в мицеллах;

• исследование кинетики окисления недейтерированных и дейтерированных эфиров линолевой кислоты, а также их смесей в растворе и мицеллах;

• исследование реакционной способности пероксильных радикалов при отрыве атома водорода (дейтерия) от эфиров линолевой кислоты;

• выявление роли гидропероксидного радикала в кинетике окисления дейтерированных эфиров линолевой кислоты в мицеллах.

Научная новизна:

• Установлено, что D-ПНЖК окисляются по классическому радикально-цепному механизму. При этом в реакциях продолжения цепи участвуют как аллильные, так и бис-аллильные группы.

• Определен кинетический изотопный эффект (КИЭ) для реакции отрыва атома водорода от бис-аллильной группы эфиров линолевой кислоты радикалами (CHз)зCOO• и Ph(CHз)2ШO^

• Обнаружено, что ключевую роль в окислении метиллинолеата в мицеллах играет количество молекул субстрата в мицелле. При этом на скорость окисления не влияет концентрация мицелл.

• Построена модель гетерогенного окисления метиллинолеата в мицеллах с учетом распределения компонентов между водной и органической фазой, комплексообразования радикалов с растворителем (водой) и диффузией компонентов между фазами.

• Впервые установлен механизм радикально-цепного окисления D-ПНЖК в мицеллах. Выявлено, что HO2• практически не реагирует с D-ПНЖК.

Теоретическая и практическая значимость: Полученные результаты объясняют устойчивость к окислению D-ПНЖК некоторыми активными формами кислорода. Предложенная модель окисления в мицеллярных растворах может стать основой для кинетического анализа ингибированного окисления метиллинолеата. Новые экспериментальные данные могут быть использованы при составлении кинетических справочников и баз данных. Комплекс полученных теоретических и экспериментальных данных представляет интерес для создания научных основ применения D-ПНЖК в качестве лекарственных средств и биологически активных веществ.

Методология и методы исследования: Методология строилась на использовании различных кинетических методов, основанных на измерении скорости окисления (метод Говарда-Ингольда, метод сопряженного окисления, метод ингибиторов). Скорость инициирования измерялась методом ингибиторов и по расходованию стабильных нитроксильных радикалов (ЭПР-спектроскопия). Квантово-химические расчеты проводили с помощью программы NWChem c гибридным обменно-корреляционным функционалом Becke, Lee, Yang&Parr DFT B3LYP/6-311G** с открытыми оболочками. Расчет энергий сольватации реагирующих соединений производили в рамках модели COSMO. Кинетическое моделирование проводили путем решения системы дифференциальных уравнений.

Положения, выносимые на защиту.

• Кинетические закономерности окисления метиллинолеата в мицеллах.

• Механизм окисления D-ПНЖК в истинных растворах и мицеллах.

Личный вклад автора. Все экспериментальные результаты получены автором лично, либо при его непосредственном участии. Автор участвовал во всех этапах планирования, теоретического анализа результатов, формировании выводов и подготовке публикаций.

Достоверность полученных результатов подтверждается использованием современного прецизионного оборудования, воспроизводимостью полученных результатов, применением комплекса независимых методов, согласованностью с литературными данными и публикациями в журналах из Перечня рецензируемых научных изданий.

Апробация результатов исследования. Результаты работы были представлены на следующих конференциях: 68 Всероссийская научно-техническая конференция студентов, магистрантов и аспирантов вузов с международным участием (Ярославль, 2015), V Международной научной конференции «Химическая термодинамика и кинетика» (Великий Новгород, 2015), VI Международной научной конференции «Химическая термодинамика и кинетика» (Тверь, 2016), VII Международной научной конференции «Химическая термодинамика и кинетика» (Великий Новгород, 2017), IX Международной научной конференции «Химическая термодинамика и кинетика» (Тверь 2019), 1st International Symposium on Lipid Oxidation and Antioxidants (Porto, 2016), The 8th Conference on Nitroxide Radicals SPIN-2017 (Padova, 2017), 2st International Symposium on Lipid Oxidation and Antioxidants (Graz, 2018).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 4 статьи в журналах, входящих в Перечень рецензируемых научных изданий, и тезисы 8 докладов на международных и всероссийских конференциях.

Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, 4 глав, заключения, списка литературы. Работа изложена на 114 страницах, включает 32 рисунка и 13 таблиц. Список использованных источников состоит из 131 наименования.

Работа выполнена при финансовой поддержке гранта РНФ (проект 1423-00018 «Исследование механизма химических и биохимических реакций с участием парамагнитных частиц»).

Глава 1. Анализ литературных данных

1.1 Механизм окисления ПНЖК в истинных растворах

Одним из важнейших компонентов биологических мембран являются липиды, они в частности выполняют структурную функцию. Их массовая доля составляет от 25 до 75% от сухой массы мембраны. Жирные кислоты, входящие в состав липидов биологических мембран, содержат от 14 до 22 атомов углерода. Углеводородные цепи могут быть как полностью насыщенными, так и содержать от одной до шести двойных связей (обычно в цис-конформации).

Элементарные реакции пероксильного окисления липидов включают отрыв атома водорода пероксильного или алкоксильными радикалами, присоединение кислорода к углерод-центрированным радикалам, распад или перегруппировку пероксильного радикалов, присоединение пероксильных радикалов к двойным С=С связям или циклизацию этих радикалов, обрыв цепей по реакции (6) [1].

Схема 1. 1 Механизм свободно-радикального цепного окисления

(О I +°2,+кн > Я* Ж

(1) Я* + О2 ^ ЯО2* М

(2) ЯО2* + ЯН ^ ЯООН + Я* k2

(3) ЯООН ^ ЯО* + ОН* kз

(4) Я* + Я* ^ продукты ^

(5) Я* + ЯО2* ^ продукты k5

(6) ЯО2* + ЯО2* ^ продукты 2k6

Скорость окисления описывается уравнением [1] (1.1):

Wo2 =-J|=[RH]<JW (1.1)

Где WO - скорость окисления, k2 - константа скорости продолжения цепи,

л/(мольс); k6 - константа скорости обрыва цепи, л/(мольс); [RH] -концентрация субстрата окисления, моль/л; Wi - скорость инициирования, моль/(лс).

1.1.2 Инициирование

На стадии инициирования ключевым является образование алкильного радикала (Lff) из молекулы метиллинолеата1 (LH2). В биологической системе окисление клеточной мембраны липида может быть вызвано внешними физическими и химическими факторами, такими как загрязнение воздуха, курение, УФ-излучение, ионизирующее излучение. С другой стороны, свободные радикалы также могут генерироваться сложноструктурными эндогенными ферментативными системами. Эти ферменты включают NADPH-оксидазу, ксантиноксидазу, синтазу несвязанного оксида азота и цитохром Р450. Свободные радикалы также могут появиться в цепи переноса электрона в митохондриях (ETC). Считается, что 1-5% электронов, проходящих через ETC, могут реагировать с кислородом с образованием супероксида [2]. In vivo окисление ненасыщенных жирных кислот, содержащих липиды, может быть инициировано с помощью различных методов, включая использование переходных металлов, таких как медь и железо; ферменты, гидроксильные радикалы; гамма-излучение; культивируемые клетки, которые могут производить активные формы кислорода или азота. Несколько ферментов были использованы для in vivo имитации источников радикалов, таких как 15-липоксигеназы и миелопероксидазы [3, 4]. Радикалы белка тирозила, полученные при нормальном метаболизме простагландин Н2-синтазы

1 Здесь и далее вместо стандартного обозначения ПНЖК и их производных КН введено обозначение КН2. Этим автор выделяет то обстоятельство, что реакционным центром является бис-аллильная группа, содержащая два атома водорода.

(PGHS), также могут инициировать пероксильное окисление липидов. Уменьшение содержания гидропероксида в сайте PGHS-пероксидазы приводит к образованию катион-радикалов феррилоксо-протопорфирина. Они путем внутримолекулярного электронного переноса генерируют тирозил-радикалы в сайте PGHS-циклооксигеназы, которая в свою очередь катализирует окисление арахидоновой кислоты в ее нормальной функции. Тем не менее, арахидонильные радикалы, по-видимому, могут вырываться из активного центра фермента, что приводит к инициированию радикальной цепной реакции [5].

В основном для инициирования радикально-цепного окисления применяют азосоединения. Они распадаются по реакции первого порядка [1]. В настоящее время синтезированы различные азоинициаторы, обладающие гидрофильными, гидрофобными и амфифильными свойствами [6]. Некоторые из них, использованные при окислении липидов и липопротеинов, показаны на рис. 1.1.

Рисунок 1.1. Азоинициаторы, использованные в исследованиях пероксильного окисления липидов.

Термический распад этих азоинициаторов приводит к образованию молекулярного азота и пары радикалов. Константа скорости распада азоинициатора кд при данной температуре зависит от его структуры.

Например, ААРН распадается при 37°С в метаноле с ^ = 1,5-10-6 с-1, т1/2 = 128 ч (период полураспада); а AMVN распадается при той же температуре в бензоле с Аа = 5,7-10-6 с-1, т1/2 = 34 ч, в то время как MeOAMVN характеризуется значением ^ = 32-10-6 с-1, т1/2 = 6 ч [7, 8]. В случае ААРН, AMVN и MeOAMVN два радикала, образованные при гомолизе связи, являются углерод-центрированными алкильными радикалами. Эти радикалы легко присоединяют кислород, образуя два перекисных радикала с диффузионно-контролируемой скоростью процесса в 109 л/(моль-с) (схема 1, реакция 3). С другой стороны, DTBN дает два алкоксильных радикала, способных инициировать свободно-радикальные реакции. Алкоксильные радикалы, образующиеся при распаде DTBN (к& ~ 8406 с-1, т1/2 ~ 24 ч при 37°С в изооктане), быстрее реагируют с КН по сравнению с перекисными радикалами (константа скорости реакции КН2 с RO• - 9406 л/(моль^с), КН2 с ROO• - 6401 л/(моль-с), где КН2 - линолеат). Селективность алкоксильных радикалов выражена в значительно меньшей степени по сравнению с перекисными [9].

1.1.2 Рост цепей

1.2.2.1 Присоединение кислорода Известно, что для линолеата реакция присоединения кислорода обратима [10]. Этот факт подтверждали тем, что из пероксильного радикала, меченого кислородом-18, образуется гидроперекиси с кислородом-16:

2®о1бб

1602 р.

ч

Отрыв кислорода от пероксильного радикала более выгоден с образованием трансоидной конформации, нежели цисоидной.

аэ, с/в

На одном из этапов роста цепей пероксильного окисления молекулярный кислород присоединяется к углерод-центрированному радикалу LH• с образованием пероксильного радикала LHOO• (схема 1.1, реакция 3). Присоединение кислорода к углерод-центрированным радикалам протекает в диффузионно-контролируемом режиме при давлениях кислорода свыше 100 мм рт.ст. [11]. Следует отметить, что концентрация кислорода не постоянна в различных тканях/органах и в различных патологических условиях. Таким образом, скорость присоединения падает с уменьшением давления кислорода (см. ниже [12]). Последующие реакции пероксильных радикалов протекают, как правило, относительно медленно по временной шкале других радикальных реакций, так что такая форма является доминирующей из присутствующих в цепи.

С^Г '(CH2)7COOR С8Н^ ^(CH2)7COOR

ё) холестерол, е) f) 7-дегидрохолистерин

Полиненасыщенные жирные кислоты и сложные эфиры особенно подвержены автоокислению: линолеат и арахидонат служат яркими примерами сложных эфиров жирных кислот, часто используемых как модели (рис. 3.2). Связи С-Н в бисаллильных позициях, С-11 в линолеате и С-7, С-10, С-13 в арахидонате [13], являются наиболее слабыми связями молекул, поэтому атомы водорода в положениях преимущественно отрываются перекисными радикалами. Энергия диссоциации связи (BDE) в бисаллильных позициях составляет около 78 - 80 ккал/моль [14]. Олеат -мононенасыщенная жирная кислота - значительно меньше подвержена окислению, чем гомосопряженные липиды, такие как линолеат и арахидонат. Прочности аллилльных С-Н связей С8 и С11 олеата примерно на 10 ккал/моль выше по энергии по сравнению с бисаллиловыми подструктурами линолеата, поэтому свободно-радикальное окисление олеата происходит медленнее, чем полиеновых субстратов [15].

Рисунок 1.3. Делокализованная углеродная цепь, ведомая углерод-центрированными радикалами: а) линолеата, b) олеата, с) холестерола, d) 7-дегидростерола

Общие структуры наиболее важных интермедиатов, образуемых первичными углерод-центрированными радикалами в процессе перекисного окисления липидов, показаны на рис. 1.3. Эти радикалы, образованные из сложных эфиров полиненасыщенных жирных кислот и 7-DHC, сильно делокализованы, в то время как те, что образуются из холестерина или олеата, более локализованы и охватывают только три углеродных центра. Углерод-центрированный радикал, образованный из линолеата, делокализован на пять углеродных атомов от С9 до C13. Аналогичные радикалы, полученные из арахидоната, эйкозапентаеновой кислоты (EPA) и докозагексаеновой кислоты (DHA), также делокализованы достаточно сильно [16-18]. Три из таких радикалов образуются из арахидоната, четыре -из EPA и пять из DHA в зависимости от количества реакционных центров на каждой из этих жирных кислот. Холестерин дает один делокализованный аллильный радикал, образуемый в результате отрыва одного атома водорода от С7, а 7-DHC генерирует два сильно делокализованных радикала в результате отрыва водородных атомов либо от C9, либо от C14 атомов стерина.

Пентадиенильные углерод-центрированные радикалы, полученные из линолеата и других сложных эфиров жирных кислот, имеют нечетное число электронов, распределенных главным образом на атомах С9, С11, С13.

Присоединение кислорода может в принципе протекать по всем этим трем позициям. Недавно были выделены и идентифицированы продукты присоединения кислорода к центральному углеродному атому радикала [1921]. Продукт присоединения к С11 линолеата наблюдается лишь в условиях, когда в реакционной среде присутствует сильный донор водородных атомов. Окисление метиллинолеата в присутствии а-токоферола (1 моль/л) приводит к образованию смеси трех гидропероксидов, среди которых преобладает несопряженный С11-гидропероксид (рис. 1.4). В этих условиях окисления остальные выделенные гидропероксиды - это два сопряженных диеновых продукта, обладающих 7,Е-геометрией диенового центра. Эти продукты иногда называют «кинетическими продуктами окисления», поскольку они образуются в результате захвата первоначально образовавшегося перекисного радикала путем переноса Н-атома от сильного донора водородных атомов, такого как а-токоферол. Если при перекисном окислении липидов а-токоферол или другие сильные доноры Н-атомов отсутствуют, то в результате мономолекулярных реакций перекисных радикалов, являющихся конкурентными по отношению к реакции переноса Н-атома, будут образовываться соответствующие термодинамические продукты (см. ниже) [21].

HOOC(G.

н

Linoleate Kinetic Products

HOOC(CH2„

+н

HOO

11

HOOC(CH2)7

10 .ООН

+н

НООС{СН2)е

Oieate Kinetic Products

Рис. 1.4. Кинетические продукты присоединения кислорода к углерод-центрированным радикалам олеата и линолеата

Окисление олеата приводит к образованию четырех аллильных гидропероксидов при таких кинетических условиях, когда первоначально образованные перекисные радикалы отрывают атомы водорода. Таким образом, отрыв в аллильном положении С8 приводит к (7)-8-гидроперокси-9-еновому и (Е)-10-гидроперокси-8-еновому продуктам. Отрыв в аллильном положении С11 приводит к образованию сопоставимой пары продуктов с гидропероксидом, замещенным в положении С9 и С11 цепи (рис. 1.4) [15].

Недавние исследования привели к пониманию, что как электронный, так и стерический эффекты определяют место присоединения кислорода к пентадиенильным радикальным частицам. Позиции С9, С11 и С13 углерод-центрированного радикала линолеата являются центрами, в которых локализованы нечетные электронные спины, и такое электронное распределение делает эти позиции предпочтительными для атаки кислородом - молекулой с двумя неспаренными электронами. Присоединение кислорода к радикалу является по сути «спариванием» нечетного электрона углеродного атома радикала с одним из неспаренных электронов кислорода. В реакции кислорода с углерод-центрированными радикалами также важны и стерические эффекты. Замена объемных групп на одном конце пентадиенильного радикала приводит преимущественно к образованию

продуктов, образующихся при присоединении кислорода в центральное положение на другом конце радикала [21]. Кислород атакует самую доступную позицию радикала - ту, на которой избыточный электронный спин. В случае аллильных радикалов, полученных из олеата в кинетических условиях, четыре продукта, показанных на рис. 1.4, образуются примерно в равных количествах [15]. Распределение электронной плотности и стерические эффекты, по-видимому, приводят к некоторому сбалансированному составу продуктов реакции в данном случае.

Присоединение кислорода к углерод-центрированным радикалам обратимо [22], и потеря кислорода перекисными радикалами может сказываться на составе образующихся при радикально-цепном окислении продуктов. При окислении линолеата в условиях, когда в реакционной среде присутствуют сильные доноры Н-атомов (такие как а-токоферол) в миллимолярных и более высоких концентрациях, наблюдается образование трех кинетических гидропероксидов (рис. 1.4) [19]. Значительные концентрации гидропероксида 11 имеют место только при концентрации а-токоферола свыше ~ 0,1 моль/л, и ни один из этих несопряженных продуктов не наблюдается в окислительных реакциях, проводимых в отсутствие антиоксиданта. Действительно, при окислении линолеата в истинных растворах наблюдается образование четырех гидропероксидов: двух кинетических продуктов с геометрией 7,Е-диенов и двух аналогичных продуктов со стереохимией Е,Е-диенов [23].

Частный случай окисления линолеата представлен на схеме 1.2. По этой схеме кислород присоединяется к первому образовавшемуся пентадиенильному радикалу, что дает три перекисных радикала, два из которых - 7,Е-сопряженные с замещением кислорода в позициях С-9 и С-13, и один - несопряженный с заменой кислорода в позиции С-11. Обратимое присоединение кислорода - Р-распад - приводит к образованию еще двух перекисных радикалов с Е,Е-сопряжением с замещением кислорода в

позициях С-9 и С-13 (для упрощения на схеме 1.2 приведен только 7,Е-9-перекисный радикал). 7,Е-13 перекисный радикал претерпевает аналогичные реакции при тех же скоростях.

Схема 1.2. Механизм окисления линолеата: образование гидропероксиоктадекадиеноатов (HPODEs) путем обратимого присоединения кислорода к интермедиатам пентадиенильных радикалов

ООН Ле-13-ШООН

АГ-9-ЬНООН

/,/-13-ШООН

Константы скорости распада перекисных радикалов, приведенные на схеме 1.2, определены в условиях конкуренции реакций, а сами значения скоростей реакций сильно зависят от структуры радикалов. Распад несопряженных перекисных радикалов характеризуется константой скорости около 430 с-1, в то время как сопряженные перекисные радикалы распадаются гораздо медленнее. Следствием распада перекисных радикалов (схема 1.2) является то, что состав продуктов окисления линолеата окисления зависит от окислительной среды. Если присутствуют сильные доноры Н-атомов, то эти доноры «ловят» несопряженные или 7,Е-сопряженные перекисные радикалы, давая набор кинетических продуктов HPODE (Z,Z-11-HPODE, 7,Е-13-HPODE и Z,E-9-HPODE). Если доноры Н-атомов слабые или невелика их

концентрация, то образуются наиболее стабильные перекисные радикалы, а в качестве основных продуктов формируются Е,Е-сопряженные HPODEs (Е,Е-13-HPODE и E,E-9-HPODE). В качестве примера того, как доноры Н-атомов влияют на состав продуктов окисления, рассмотрим окисление 0,2М метиллинолеата в органическом растворителе при 37°С. Смесь продуктов, образующихся на ранних стадиях окисления, не содержит вовсе или содержит неподдающееся обнаружению количество 11-HPODE, по 11% каждого из Z,E-9-HPODE и Z,E-13-HPODE, и по 39% каждого из Е,Е-9-HPODE и E,E-13-HPODE (схема 1.3А). Окисление 0,2М метиллинолеата при тех же условиях, но в присутствии 0,3М а-токоферола, дает смесь продуктов, содержащую только два Z,E-сопряженных гидропероксида и несопряженный 11-HPODE в пропорции 11-HPODE:E-9-HPODE:E-13-HPODE как 1:1:1 (схема 1.3В).

Схема 1.3. Зависимость образования продукта HPODE от доступности сооксиданта при перекисном окислении метиллинолеата (37°С) в органическом растворителе

Ни один из Е,Е продуктов не образуются, если а-токоферол является сооксидантом. Таким образом, состав продуктов окисления линолеата представляет собой меру Н-донорного влияния среды окисления. Если среда богата Н-донорами, то должен образовываться несопряженный HPODE, иначе следует ожидать Е,Е-сопряженных продуктов в качестве доминирующих. В промежуточных случаях будут преобладать Z,E-продукты. В связи с тем, что линолевая кислота является незаменимой

жирной кислотой и ее сложные эфиры распространены среди липидов относительно сильно, делались попытки использования продуктов окисления линолеата - HPODEs и соответствующих гидроксиоктадекадиеноатов (HODEs) - в качестве меры окислительного стресса в условиях in vivo. Опубликованы данные анализа HODEs в условиях их отделения от тканей и биологических жидкостей [24, 25]. Например, анализ сыворотки крови и тканей выявил присутствие Z,-E и E,-E-HODEs, в связи с чем было предложено использовать их в качестве биомаркеров свободно-радикального окисления, однако ни о каких свидетельствах образования несопряженного 11-HODE не сообщалось.

1.1.2. Продолжение цепи

Стадия роста цепей для большинства свободно-радикальных процессов окисления протекает как перенос атома водорода от органического субстрата на ведущие цепи перекисные радикалы. Скорость этого процесса обычно мала по сравнению с другими стадиями. Константа скорости k2 фигурирует в выражении для общей скорости процесса в стационарном режиме (уравнение 1.1) [22]. Определяется она обычно либо по скорости расходования кислорода, либо по скорости расходования LH-H, либо по скорости накопления перекисных продуктов окисления. В этом выражении Wi -скорость генерирования радикалов, k2 - константа скорости роста цепей, k6 -константа скорости обрыва двух цепей и превращения их в нерадикальный продукт.

Константы скорости бимолекулярного переноса H-атома k2, определенные для липидных субстратов, лежат в диапазоне от менее чем 1 до более чем 2-103 л/(моль-с) [26, 27]. Эти значения ниже тех, что определены для многих других радикальных реакций роста цепей, что свидетельствует относительной стабильности и инертности перекисных радикалов.

Значение k2 для метиллинолеата составляет 60 - 62 л/(моль-с) при 30°С [26, 28]. Для мононенасыщенного олеата значение k2 составляет менее 1

л/(моль-с), в то время как для насыщенных субстратов измеримые к2 должны иметь место только при температурах выше 60°С [29]. В соответствии с такими значениями к2 линолеат легко подвергается перекисному окислению при температуре 37°С, в то время как реакция олеата идет медленно и насыщенная цепь из сложных эфиров пальмитата оказывается весьма инертной по отношению к свободным радикалам при данной температуре. Из жирных кислот и сложных эфиров это гомосопряженный диен линолеатов (18:2), линолеаты (18:3), арахидонаты (20:4), эйкозапентаенаты (20:5) и докозагексаенаты (22:6), которые являются мишенями для отрыва Н-атома ведущими цепи пероксильными радикалами. Действительно, относительная скорость переноса Н-атома при продолжении цепей окисления для линолеата и высших полиненасыщенных аналогов напрямую зависит от числа метиленовых групп -СН2-, сопряженные двумя двойными связями. У линолеата лишь одна такая группа, у арахидоната - 3, у эйкозапентаената - 4, у докозагексаената - 5. Относительные значения констант скорости продолжения цепей, определенные для перечисленных соединений, соотносятся как 1:3,2:4,0:5,4 (табл. 1.1) [27].

Таблица 1.1. Константы скорости продолжения цепей при окислении липидов в растворе (37°С)

Субстрат к2, л/(моль-с) ссылка

Олеиновая кислота 0,9 [26]

Линолевая кислота 62 [26]

Холестерол 11 [27]

Арахедоновая кислота 201 [27]

Эйкозапентеновая кислота 249 [27]

Продолжение таблицы 1. 1

Докозагексаентеновая кислота 321 [27]

8^НС 2260 [27]

7^НС 3220 [27]

Холестерин - мононенасыщенный стериновый липид - на порядок более реакционноспособен по сравнению с олеатом - мононенасыщенной жирной кислотой. Циклические алкены, как правило, являются более сильными Н-донорами нежели ациклические олефины вероятно потому, что ориентация реакционной аллильной С-Н связи такова, что максимальная делокализация радикального характера может быть достигнута в переходном состоянии без существенного искажения структуры. Кроме того, аллильный радикал, образованный отрывом атома водорода от положения С-7 холестерина, является тризамещенным алкильными группами, и, следовательно, он более стабилизирован по сравнению с аналогичным радикалом олеата, который является лишь дизамещенным. Циклогексен, например, характеризуется значением к2=5 л/(моль-с), олеат - менее 1 л/(моль-с), а холестерин - 11 л/(моль-с). Константа скорости, полученная для 7^НС, заслуживает отдельного обсуждения. 7^НС является промежуточным соединением в биосинтезе холестерина и витамина D3, и, как представляется, является одним из наиболее реакционноспособных липидов из всех известных, которые сопровождаются свободно-радикальным механизмом протекания окисления. Связи С-Н, разрываемые при росте цепей в положениях С9 и С14 стерина (рис. 1.4), характеризуются торсионными углами сопряженного диена в кольце В, поэтому структурные изменения, происходящие в процессе преобразования прекурсора в делокализованный

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Москаленко Иван Владимирович, 2020 год

Список литературы

1. Denisov E.T.Oxidation and antioxidants in organic chemistry and biology / E. T. Denisov, I. B. Afanas' ev - CRC press, 2005.

2. Bochkov V.N. Generation and biological activities of oxidized phospholipids. / Bochkov V.N., Oskolkova O. V, Birukov K.G., Levonen A.-L., Binder C.J., Stockl J. // Antioxidants & redox signaling - 2010. - Т. 12 - № 8 - С. 1009-59.

3. Upston J.M. Oxidation of Free Fatty Acids in Low Density Lipoprotein by 15-Lipoxygenase Stimulates Nonenzymic, a-Tocopherol-mediated Peroxidation of Cholesteryl Esters / Upston J.M., Neuzil J., Witting P.K., Alleva R., Stocker R. // Journal of Biological Chemistry - 1997. - Т. 272 - № 48 - С.30067-30074.

4. Witting P.K. Lipid oxidation in human low-density lipoprotein induced by metmyoglobin/H2O2: Involvement of a-tocopheroxyl and phosphatidylcholine alkoxyl radicals / Witting P.K., Willhite C.A., Davies M.J., Stocker R. // Chemical Research in Toxicology - 1999. - Т. 12 - № 12 - С.1173-1181.

5. Upston J.M. Effect of vitamin E on aortic lipid oxidation and intimal proliferation after arterial injury in cholesterol-fed rabbits / Upston J.M., Witting P.K., Brown A.J., Stocker R., Keaney Jr J.F. // Free Radical Biology and Medicine - 2001. - Т. 31 - № 10 - С. 1245-1253.

6. Culbertson S.M. Design of unsymmetrical azo initiators to increase radical generation efficiency in low-density lipoproteins. / Culbertson S.M., Porter N. a // Free radical research - 2000. - Т. 33 - № 6 - С.705-718.

7. Culbertson S.M. Minimizing tocopherol-mediated radical phase transfer in low-density lipoprotein oxidation with an amphiphilic unsymmetrical azo initiator / Culbertson S.M., Vinqvist M.R., Barclay L.R.C., Porter N.A. // Journal of the American Chemical Society - 2001. - Т. 123 - № 37 - С.8951-8960.

8. Noguchi N. 2,2'-azobis (4-methoxy-2,4-dimethylvaleronitrile), a new lipid-

soluble azo initiator: Application to oxidations of lipids and low-density lipoprotein in solution and in aqueous dispersions / Noguchi N., Yamashita H., Gotoh N., Yamamoto Y., Numano R., Niki E. // Free Radical Biology and Medicine - 1998. - T. 24 - № 2 - C.259-268.

9. Kiefer H. Di-t-Butyl hyponitrite. A convenient source of t-butoxy radicals / Kiefer H., Traylor T.G. // Tetrahedron Letters - 1966. - T. 7 - № 49 - C.6163-6168.

10. Porter N. a Mechanisms of free radical oxidation of unsaturated lipids. / Porter N. a, Caldwell S.E., Mills K. a // Lipids - 1995. - T. 30 - № 4 - C.277-290.

11. Maillard B. Rate constants for the reactions of free radicals with oxygen in solution / Maillard B., Ingold K.U., Scaiano J.C. // Journal of the American Chemical Society - 1983. - T. 105 - № 15 - C.5095-5099.

12. Ingold K.U. Peroxy radicals / Ingold K.U. // Acc. Chem. Res. - 1969. - T. 2 -№ 1 - C.1-9.

13. Porter N.A. The autoxidation of arachidonic acid: formation of the proposed SRS-A intermediate / Porter N.A., Wolf R.A., Yarbro E.M., Weenen H. // Biochemical and biophysical research communications - 1979. - T. 89 - № 4 -C.1058-1064.

14. Pratt D.A. Theoretical Calculations of Carbon-Oxygen Bond Dissociation Enthalpies of Peroxyl Radicals Formed in the Autoxidation of Lipids / Pratt D.A., Mills J.H., Porter N.A. // Journal of the American Chemical Society - 2003. - T. 125 - № 19 - C.5801-5810.

15. Porter N.A. A mechanistic study of oleate autoxidation: competing peroxyl H-atom abstraction and rearrangement / Porter N.A., Mills K.A., Carter R.L. // J. Am. Chem. Soc. - 1994. - T. 116 - № 7 - C.6690-6696.

16. Porter N.A. Oxygen Radicals in Biological Systems , 1984. - 273-282c.

17. Porter N.A. Xanthine Oxidase Initiated Oxidation of Model Membranes. Effect

of Position of Abstractable Hydrogen Atoms in the Bilayer on the Distribution of Products / Porter N.A., Lehman L.S. // J. Am. Chem. Soc. - 1982. - T. 104 -C.4731-4732.

18. Porter N.A. Unified mechanism for polyunsaturated fatty acid autoxidation. Competition of peroxy radical hydrogen atom abstraction,. beta.-scission, and cyclization / Porter N.A., Lehman L.S., Weber B.A., Smith K.J. // Journal of the American Chemical Society - 1981. - T. 103 - № 21 - C.6447-6455.

19. Tallman K.A. Factors influencing the autoxidation of fatty acids: Effect of olefin geometry of the nonconjugated diene / Tallman K.A., Roschek B., Porter N.A. // Journal of the American Chemical Society - 2004. - T. 126 - № 30 -C.9240-9247.

20. Tallman K.A. Kinetic Products of Linoleate Peroxidation: Rapid ß-Fragmentation of Nonconjugated Peroxyls / Tallman K.A., Pratt D.A., Porter N.A. // Journal of the American Chemical Society - 2001. - T. 123 - № 47 - C. 1182711828.

21. Tallman K.A. Substituent Effects on Regioselectivity in the Autoxidation of Nonconjugated Dienes / Tallman K.A., Rector C.L., Porter N.A. // Journal of the American Chemical Society - 2009. - T. 131 - № 15 - C.5635-5641.

22. Howard J.A. Advances in Free Radical Chemistry / Howard J.A. // Logos -1972. - C.49.

23. Porter N.A. Autoxidation of polyunsaturated lipids. Factors controlling the stereochemistry of product hydroperoxides / Porter N.A., Weber B.A., Weenen H., Khan J.A. // Journal of the American Chemical Society - 1980. - T. 102 - № 17 -C.5597-5601.

24. Yoshida Y. Simultaneous measurement of F2-isoprostane, hydroxyoctadecadienoic acid, hydroxyeicosatetraenoic acid, and hydroxycholesterols from physiological samples / Yoshida Y., Kodai S., Takemura

S., Minamiyama Y., Niki E. // Analytical biochemistry - 2008. - T. 379 - № 1 -C.105-115.

25. Yoshida Y. Evaluation of lipophilic antioxidant efficacy in vivo by the biomarkers hydroxyoctadecadienoic acid and isoprostane / Yoshida Y., Hayakawa M., Habuchi Y., Itoh N., Niki E. // Lipids - 2007. - T. 42 - № 5 - C.463-472.

26. Howard J. a. Absolute rate constants for hydrocarbon autoxidation. VI. Alkyl aromatic and olefinic hydrocarbons / Howard J. a., Ingold K.U. // Canadian Journal of Chemistry - 1967. - T. 45 - № 8 - C.793-802.

27. Xu L. Rate constants for peroxidation of polyunsaturated fatty acids and sterols in solution and in liposomes / Xu L., Davis T.A., Porter N.A. // Journal of the American Chemical Society - 2009. - T. 131 - № 36 - C. 13037-13044.

28. Cosgrove J.P. The kinetics of the autoxidation of polyunsaturated fatty acids / Cosgrove J.P., Church D.F., Pryor W.A. // Lipids - 1987. - T. 22 - № 5 - C.299-304.

29. Korcek S. Absolute Rate Constants for Hydrocarbon Autoxidation. XXI. Activation Energies for Propagation and the Correlation of Propagation Rate Constants with Carbon-Hydrogen Bond Strengths / Korcek S., Chenier J.H.B., Howard J.A., Ingold K.U. // Canadian Journal of Chemistry - 1972. - T. 50 - № 14 - C.2285-2297.

30. Bowry V.W. Vitamin E in human low-density lipoprotein. When and how this antioxidant becomes a pro-oxidant / Bowry V.W., Ingold K.U., Stocker R. // Biochemical Journal - 1992. - T. 288 - № 2 - C.341-344.

31. Barclay L.R.C. 1992 Syntex Award Lecture. Model biomembranes: quantitative studies of peroxidation, antioxidant action, partitioning, and oxidative stress / Barclay L.R.C. // Canadian Journal of Chemistry - 1993. - T. 71 - C. 1-16.

32. Musialik M. Initiation of lipid autoxidation by ABAP at pH 4-10 in SDS micelles / Musialik M., Kita M., Litwinienko G. // Organic & Biomolecular

Chemistry - 2008. - T. 6 - № 4 - C.677.

33. Konya K.G. Laser flash photolysis studies on the first superoxide thermal source. First direct measurements of the rates of solvent-assisted 1,2-hydrogen atom shifts and a proposed new mechanism for this unusual rearrangement / Konya K.G., Paul T., Lin S., Lusztyk J., Ingold K.U. // Journal of the American Chemical Society - 2000. - T. 122 - № 31 - C.7518-7527.

34. Ingold K.U. Invention of the First Azo Compound To Serve as a Superoxide Thermal Source under Physiological Conditions: Concept, Synthesis, and Chemical Properties 1 / Ingold K.U., Paul T., Young M.J., Doiron L. // Journal of the American Chemical Society - 1997. - T. 119 - № 50 - C. 12364-12365.

35. Yakupova L.R. Kinetics of the initiated and inhibited oxidation of methyl oleate in homogeneous and aqueous emulsion media / Yakupova L.R., Safiullin R.L. // Kinetics and Catalysis - 2011. - T. 52 - № 6 - C.785-792.

36. Niki E. Oxidation of lipids. XII. Inhibition of oxidation of soybean phosphatidylcholine and methyl linoleate in aqueous dispersions by uric acid. / Niki E., Saito M., Yoshikawa Y., Yamamoto Y., Kamiya Y. // Bulletin of the Chemical Society of Japan - 1986. - T. 59 - № 2 - C.471-477.

37. Yazu K. Mechanism of lower oxidizability of eicosapentaenoate than linoleate in aqueous micelles / Yazu K., Yamamoto Y., Ukegawa K., Niki E. // Lipids -1996. - T. 31 - № 3 - C.337-340.

38. Pyrzynska K. Application of free radical diphenylpicrylhydrazyl (DPPH) to estimate the antioxidant capacity of food samples / Pyrzynska K., P^kal A. // Analytical Methods - 2013. - T. 5 - № 17 - C.4288-4295.

39. Olshyk V.N. Influence of lipids with hydroxyl-containing head groups on Fe2+ (Cu2+)/H2O2-mediated transformation of phospholipids in model membranes / Olshyk V.N., Melsitova I. V., Yurkova I.L. // Chemistry and Physics of Lipids -2014. - T. 177 - C.1-7.

40. Tikhonov I. V Superoxide Radicals in the Kinetics of Nitroxide-Inhibited Oxidation of Methyl Linoleate in Micelles / Tikhonov I. V, Pliss E.M., Borodin L.I., Sen V.D. // Russian Journal of Physical Chemistry B - 2017. - Т. 11 - № 3 -С.400-402.

41. Cui L. Phospholipids in foods: Prooxidants or antioxidants? / Cui L., Decker E.A. // Journal of the Science of Food and Agriculture - 2016. - Т. 96 - № 1 -

C.18-31.

42. Yurkova I.L. Free-radical reactions of glycerolipids and sphingolipids / Yurkova I.L. // Russian Chemical Reviews - 2012. - Т. 81 - № 2 - С.175-190.

43. Трунова Н.А. Мицеллярные инициаторы свободных радикалов / Трунова Н.А., Круглов Д.А., Богданова Ю.Г., Касаикина О.Т. // Вестник Московского Университета. Сер. Химия - 2008. - Т. 49 - № 4 - С.259-263.

44. Kasaikina O.T. Heterogeneous radical-generating catalysts based on cationic surfactants / Kasaikina O.T., Krugovov D.A., Mengele E.A., Berezin M.P., Fokin

D.A. // Petroleum Chemistry - 2015. - Т. 55 - № 8 - С.679-682.

45. Yin H. Free Radical Lipid Peroxidation: Mechanisms and Analysis / Yin H., Xu L., Porter N.A. // Chemical Reviews - 2011. - Т. 111 - № 10 - С.5944-5972.

46. Roginsky V. Superoxide dismutase inhibits lipid peroxidation in micelles / Roginsky V., Barsukova T. // Chemistry and Physics of Lipids - 2001. - Т. 111 -С.87-91.

47. Antunes F. Determination of propagation and termination rate constants by using an extension to the rotating-sector method: Application to PLPC and DLPC bilayers / Antunes F., Barclay L.R.C., Vinqvist M.R., Pinto R.E. // International Journal of Chemical Kinetics - 1998. - Т. 30 - № 10 - С.753-767.

48. Garrec J. Lipid peroxidation in membranes: The peroxyl radical does not "float" / Garrec J., Monari A., Assfeld X., Mir L.M., Tarek M. // Journal of Physical Chemistry Letters - 2014. - Т. 5 - № 10 - С. 1653-1658.

49. Roschek B. Peroxyl Radical Clocks / Roschek B., Tallman K. a., Rector C.L., Gillmore J.G., Pratt D. a., Punta C., Porter N. a. // The Journal of Organic Chemistry - 2006. - T. 71 - № 9 - C.3527-3532.

50. Yamamoto Y. Oxidation of Lipids. V. Oxidation of Methyl Linoleate in Aqueous Dispersion / Yamamoto Y., Haga S., Niki E., Kamiya Y. // Bulletin of the Chemical Society of Japan - 1984. - T. 57 - № 5 - C. 1260-1264.

51. Pliss E.M. Kinetic study and simulation of methyl linoleate oxidation in micelles / Pliss E.M., Loshadkin D. V., Grobov A.M., Kuznetsova T.S., Rusakov A.I. // Russian Journal of Physical Chemistry B - 2015. - T. 9 - № 1 - C. 127-131.

52. Roginskii V.A. Kinetics of the chain oxidation of methyl linoleate in aqueous micellar solutions of sodium dodecyl sulfate / Roginskii V.A. // Kinetics and catalysis - 1996. - T. 37 - № 4 - C.488-494.

53. Budilarto E.S. The supramolecular chemistry of lipid oxidation and antioxidation in bulk oils / Budilarto E.S., Kamal-Eldin A. // European Journal of Lipid Science and Technology - 2015. - T. 117 - № 8 - C. 1095-1137.

54. Romsted L.S. Modeling chemical reactivity in emulsions / Romsted L.S., Bravo-Díaz C. // Current Opinion in Colloid & Interface Science - 2013. - T. 18 -№ 1 - C.3-14.

55. Losada Barreiro S. Maxima in antioxidant distributions and efficiencies with increasing hydrophobicity of gallic acid and its alkyl esters. the pseudophase model interpretation of the "cutoff effect" / Losada Barreiro S., Bravo-Díaz C., Paiva-Martins F., Romsted L.S. // Journal of Agricultural and Food Chemistry -2013. - T. 61 - № 26 - C.6533-6543.

56. Laguerre M. What makes good antioxidants in lipid-based systems? The next theories beyond the polar paradox. / Laguerre M., Bayrasy C., Panya A., Weiss J., McClements D.J., Lecomte J., Decker E.A., Villeneuve P. // Critical reviews in food science and nutrition - 2015. - T. 55 - № 2 - C.183-201.

57. Niki E. Lipid Peroxidation // Encycl. Radicals Chem. Biol. Mater. - 2012. - 3-30с.

58. Zhang X. Subtle Changes in Lipid Environment Have Profound Effects on Membrane Oxidation Chemistry / Zhang X., Barraza K.M., Upton K.T., Beauchamp J.L. // Journal of the American Chemical Society - 2018. -C.jacs.8b08610.

59. Bielski B.H.J. A study of the reactivity of HO2/O2- with unsaturated fatty acids. / Bielski B.H.J., Arudi R.L., Sutherland M.W. // The Journal of Biological Chemistry - 1982. - Т. 31 - № 8 - С.175-184.

60. Panov A. Perhydroxyl Radical (HO2A(^)) as Inducer of the Isoprostane Lipid Peroxidation in Mitochondria // Mol. Biol. (Mosk). - 2018. - Т. 52. - № 3. - 347-359с.

61. NIST Chemical Kinetics Database [Электронный ресурс]. URL: http://kinetics.nist.gov/kinetics/index.jsp.

62. Pliss E.M. Kinetics and Mechanism of Radical-Chain Oxidation of 1,2-Substituted Ethylene and 1,4-Substituted Butadiene-1,3 / Pliss E.M., Machtin V.A., Grobov A.M., Pliss R.E., Sirick A. V. // International Journal of Chemical Kinetics - 2017. - Т. 49 - № 3 - С.173-181.

63. Pliss R.E. The mechanism of inhibited oxidation of norbornene series bicycloolefins / Pliss R.E., Machtin V.A., Loshadkin D., Rusakov A.I., Pliss E.M. // Petroleum Chemistry - 2014. - Т. 54 - № 5 - С.382-386.

64. Zaikov G.E. Absolute rate constants for hydrocarbon autoxidation. XIII. Aldehydes: photo-oxidation, co-oxidation, and inhibition / Zaikov G.E., Howard J.A., Ingold K.U. // Canadian Journal of Chemistry - 1969. - Т. 47 - № 16 -С.3017-3029.

65. Pliss E. The Role of Solvation in the Kinetics and the Mechanism of Hydroperoxide Radicals Addition to п-Bonds of 1,2-Diphenylethylene and 1,4-

Diphenylbutadiene-1,3 / Pliss E., Machtin V., Soloviev M., Grobov A., Pliss R., Sirik A., Rusakov A. // International Journal of Chemical Kinetics - 2018. - T. 50

- № 6 - C.397-409.

66. Pliss E. The effect of solvation on the reactivity of 1,1-substituted ethylenes in hydroperoxyl radical addition reactions / Pliss E., Machtin V., Pliss R., Sirik A., Loshadkin D., Rusakov A. // Reaction Kinetics, Mechanisms and Catalysis - 2018.

- T. 123 - № 2 - C.559-571.

67. Foti M.C. New insight into solvent effects on the formal HOO. + HOO . reaction / Foti M.C., Sortino S., Ingold K.U. // Chemistry - A European Journal -2005. - T. 11 - № 6 - C. 1942-1948.

68. Cedrowski J. Hydroperoxyl Radicals (HOO.): Vitamin E Regeneration and H-Bond Effects on the Hydrogen Atom Transfer / Cedrowski J., Litwinienko G., Baschieri A., Amorati R. // Chemistry - A European Journal - 2016. - T. 22 - № 46 - C.16441-16445.

69. Baschieri A. Extremely Fast Hydrogen Atom Transfer between Nitroxides and HOO ■ Radicals and Implication for Catalytic Coantioxidant Systems / Baschieri

A., Valgimigli L., Gabbanini S., DiLabio G.A., Romero-Montalvo E., Amorati R. // Journal of the American Chemical Society - 2018. - T. 140 - № 32 - C.10354-10362.

70. Grey A.D.N.J. de HO 2 •: The Forgotten Radical / Grey A.D.N.J. de // DNA and Cell Biology - 2002. - T. 21 - № 4 - C.251-257.

71. Munoz-Rugeles L. The other side of the superoxide radical anion: its ability to chemically repair DNA oxidized sites / Munoz-Rugeles L., Galano A., Alvarez-Idaboy J.R. // Chemical Communications - 2018. - T. 54 - № 97 - C.13710-13713.

72. Bielski B.H.J. Reactivity of HO2/O-2 Radicals in Aqueous Solution / Bielski

B.H.J., Cabelli D.E., Arudi R.L., Ross A.B. // Journal of Physical and Chemical

Reference Data - 1985. - T. 14 - № 4 - C. 1041.

73. Toth P.L. Kinetic Isotope Effects Boston: Kluwer Academic Publishers, 2002.

- 353-390c.

74. Melander L.C.S.Reaction rates of isotopic molecules / L. C. S. Melander, W. H. Saunders - John Wiley & Sons, 1980.

75. Leskovac V. Reduction of aryl nitroso compounds by 1,4-dihydronicotinamides / Leskovac V., Trivic S. // The Journal of Organic Chemistry

- 1988. - T. 53 - № 26 - C.6123-6124.

76. Glickman M.H. Extremely Large Isotope Effects in the Soybean Lipoxygenase-Linoleic Acid Reaction / Glickman M.H., Wiseman J.S., Klinman J.P. // Journal of the American Chemical Society - 1994. - T. 116 - № 2 - C.793-794.

77. Sühnel J.Enzyme mechanism from isotope effects / J. Sühnel, R. L. Schowen -CRC Press, Boca Raton, FL, 1991.

78. Cook P.F.Enzyme mechanism from isotope effects / P. F. Cook - Crc Press, 1991.

79. Pinchuk I. Deuterium kinetic isotope effect (DKIE) in copper-induced LDL peroxidation: Interrelated effects of on inhibition and propagation / Pinchuk I., Lichtenberg D. // Chemistry and Physics of Lipids - 2017. - T. 205 - C.42-47.

80. Bisby R.H. Reaction of ascorbate with the alpha-tocopheroxyl radical in micellar and bilayer membrane systems. // Arch. Biochem. Biophys. - 1995. - T. 317. - № 1. - 170-178c.

81. Buchachenko A.L. Isotope effects of hydrogen and atom tunnelling / Buchachenko A.L., Pliss E.M. // Russian Chemical Reviews - 2016. - T. 85 - № 6

- C.557-564.

82. Russell G.A. Deuterium-isotope Effects in the Autoxidation of Aralkyl

Hydrocarbons. Mechanism of the Interaction of PEroxy Radicals 1 / Russell G.A. // Journal of the American Chemical Society - 1957. - T. 79 - № 14 - C.3871-3877.

83. Muchalski H. Competition H(D) Kinetic Isotope Effects in the Autoxidation of Hydrocarbons. / Muchalski H., Levonyak A.J., Xu L., Ingold K.U., Porter N. a // Journal of the American Chemical Society - 2015. - T. 137 - № D - C.94.

84. Muchalski H. Tunneling in tocopherol-mediated peroxidation of 7-dehydrocholesterol / Muchalski H., Xu L., Porter N. a. // Org. Biomol. Chem. -2015. - T. 13 - № 4 - C. 1249-1253.

85. Nagaoka S. Tunneling effect in vitamin E recycling by green tea / Nagaoka S., Nitta A., Suemitsu A., Mukai K. // RSC Advances - 2016. - T. 6 - № 53 -C.47325-47336.

86. Rickert K.W. Nature of hydrogen transfer in soybean lipoxygenase 1: Separation of primary and secondary isotope effects / Rickert K.W., Klinman J.P. // Biochemistry - 1999. - T. 38 - № 38 - C.12218-12228.

87. Knapp M.J. Temperature-Dependent Isotope Effects in Soybean Lipoxygenase-1: Correlating Hydrogen Tunneling with Protein Dynamics / Knapp M.J., Rickert K., Klinman J.P. // Journal of the American Chemical Society - 2002. - T. 124 -№ 15 - C.3865-3874.

88. Shchepinov M.S. Reactive oxygen species, isotope effect, essential nutrients, and enhanced longevity. / Shchepinov M.S. // Rejuvenation research - 2007. - T. 10 - № 1 - C.47-59.

89. Angelova P.R. Lipid peroxidation is essential for a-synuclein-induced cell death / Angelova P.R., Horrocks M.H., Klenerman D., Gandhi S., Abramov A.Y., Shchepinov M.S. // Journal of Neurochemistry - 2015. - T. 133 - № 4 - C.582-589.

90. Shchepinov M.S. Isotopic reinforcement of essential polyunsaturated fatty

acids diminishes nigrostriatal degeneration in a mouse model of Parkinson's disease / Shchepinov M.S., Chou V.P., Pollock E., Langston J.W., Cantor C.R., Molinari R.J., Manning-Bog A.B. // Toxicology Letters - 2011. - Т. 207 - № 2 -С.97-103.

91. Berbee J.F.P. Deuterium-reinforced polyunsaturated fatty acids protect against atherosclerosis by lowering lipid peroxidation and hypercholesterolemia / Berbee J.F.P., Mol I.M., Milne G.L., Pollock E., Hoeke G., Lutjohann D., Monaco C., Rensen P.C.N., Ploeg L.H.T. van der, Shchepinov M.S. // Atherosclerosis - 2017. - Т. 264 - С.100-107.

92. Andreyev A.Y. Isotope-reinforced polyunsaturated fatty acids protect mitochondria from oxidative stress / Andreyev A.Y., Tsui H.S., Milne G.L., Shmanai V. V., Bekish A. V., Fomich M.A., Pham M.N., Nong Y., Murphy A.N., Clarke C.F., Shchepinov M.S. // Free Radical Biology and Medicine - 2015. - Т. 82 - № 1 - С.63-72.

93. Hill S. Isotope-reinforced polyunsaturated fatty acids protect yeast cells from oxidative stress / Hill S., Hirano K., Shmanai V. V., Marbois B.N., Vidovic D., Bekish A. V., Kay B., Tse V., Fine J., Clarke C.F., Shchepinov M.S. // Free Radical Biology and Medicine - 2011. - Т. 50 - № 1 - С.130-138.

94. Hill S. Small amounts of isotope-reinforced polyunsaturated fatty acids suppress lipid autoxidation / Hill S., Lamberson C.R., Xu L., To R., Tsui H.S., Shmanai V. V., Bekish A. V., Awad A.M., Marbois B.N., Cantor C.R., Porter N. a., Clarke C.F., Shchepinov M.S. // Free Radical Biology and Medicine - 2012. -Т. 53 - № 4 - С.893-906.

95. Tsikas D. Combating atherosclerosis with heavy PUFAs: Deuteron not proton is the first / Tsikas D. // Atherosclerosis - 2017. - Т. 264 - С.79-82.

96. Kitaguchi H. Additivity rule holds in the hydrogen transfer reactivity of unsaturated fatty acids with a peroxyl radical: mechanistic insight into lipoxygenase / Kitaguchi H., Ohkubo K., Ogo S., Fukuzumi S. // Chemical

Communications - 2006. - № 9 - С.979.

97. Roginskii V.A. Kinetic isotope effect in the oxidation of unsaturated fatty acids / Roginskii V.A. // Russian Journal of Physical Chemistry B - 2015. - Т. 9 - № 3 -С.352-356.

98. Andrianova Z.S. Bond energies in polyunsaturated acids and kinetics of co-oxidation of protiated and deuterated acids / Andrianova Z.S., Breslavskaya N.N., Pliss E.M., Buchachenko A.L. // Russian Journal of Physical Chemistry A - 2016. - Т. 90 - № 10 - С.1936-1941.

99. Lamberson C.R. Unusual Kinetic Isotope Effects of Deuterium Reinforced Polyunsaturated Fatty Acids in Tocopherol-Mediated Free Radical Chain Oxidations / Lamberson C.R., Xu L., Muchalski H., Montenegro-Burke J.R., Shmanai V. V, Bekish A. V, McLean J. a, Clarke C.F., Shchepinov M.S., Porter N.A. // Journal of the American Chemical Society - 2014. - Т. 136 - № 3 -С.838-841.

100. Эмануэль Н.М.Цепные реакции окисления углеводородов в жидкой фазе / Н. М. Эмануэль, Е. Т. Денисов, З. К. Майзус - Наука, 1965.

101. Hohenberg P. Inhomogeneous Electron Gas / Hohenberg P., Kohn W. // Physical Review - 1964. - Т. 136 - № 3B - C.B864-B871.

102. Kohn W. Self-consistent equations including exchange and correlation effects / Kohn W., Sham L.J. // Physical Review - 1965. - Т. 140 - № 4A.

103. Becke A.D. Density-functional thermochemistry. III. The role of exact exchange / Becke A.D. // The Journal of Chemical Physics - 1993. - Т. 98 - № 7 -С.5648-5652.

104. Miehlich B. Results obtained with the correlation energy density functionals of becke and Lee, Yang and Parr / Miehlich B., Savin A., Stoll H., Preuss H. // Chemical Physics Letters - 1989. - Т. 157 - № 3 - С.200-206.

105. Mueller M.P.Fundamentals of quantum chemistry: molecular spectroscopy

and modern electronic structure computations / M. P. Mueller - Springer Science & Business Media, 2007.

106. Valiev M. NWChem: A comprehensive and scalable open-source solution for large scale molecular simulations / Valiev M., Bylaska E.J., Govind N., Kowalski K., Straatsma T.P., Dam H.J.J. Van, Wang D., Nieplocha J., Apra E., Windus T.L., Jong W.A. De // Computer Physics Communications - 2010. - Т. 181 - № 9 -

C.1477-1489.

107. Marenich A. V. Universal solvation model based on solute electron density and on a continuum model of the solvent defined by the bulk dielectric constant and atomic surface tensions / Marenich A. V., Cramer C.J., Truhlar D.G. // Journal of Physical Chemistry B - 2009. - Т. 113 - № 18 - С.6378-6396.

108. York D.M. A Smooth Solvation Potential Based on the Conductor-Like Screening Model / York D.M., Karplus M. // The Journal of Physical Chemistry A - 1999. - Т. 103 - № 50 - С. 11060-11079.

109. Jorgensen W.L. Relative partition coefficients for organic solutes from fluid simulations / Jorgensen W.L., Briggs J.M., Leonor Contreras M. // Journal of Physical Chemistry - 1990. - Т. 94 - № 4 - С. 1683-1686.

110. Bussi G. Canonical sampling through velocity rescaling / Bussi G., Donadio

D., Parrinello M. // Journal of Chemical Physics - 2007. - Т. 126 - № 1.

111. Москаленко И.В. Влияние инициатора на механизм окисления в мультифазных системах Тверь, 2019. - 228с.

112. Москаленко И.В. Влияние инициатора на механизм окисления в мультифазных системах / Москаленко И.В. // Девятая Международная научная конференция " Химическая термодинамика и кинетика" - 2019. -С.228.

113. Nikolayev A.I. Reaction kinetics of alkyl and alkylperoxide radicals / Nikolayev A.I., Safiullin R.L., Komissarov N.D. // Reaction Kinetics and Catalysis

Letters - 1986. - Т. 31 - № 2 - С.355-359.

114. Москаленко И.В. Константы скорости перекрестной рекомбинации алкильных и пероксильных радикалов при окислении винильных мономеров / Москаленко И.В., Гробов А.М., Плисс Е.М. // Башкирский химический журнал - 2015. - Т. 22 - № 4 - С.60-62.

115. Werber J. Analysis of 2,2'-Azobis (2-Amidinopropane) Dihydrochloride Degradation and Hydrolysis in Aqueous Solutions / Werber J., Wang Y.J., Milligan M., Li X., Ji J.A. // Journal of Pharmaceutical Sciences - 2011. - Т. 100 -№ 8 - С.3307-3315.

116. Москаленко И.В. Влияние микрогетерогенности на кинетические закономерности окисления метиллинолеата в мицеллах / Москаленко И.В., Петрова С.Ю., Плисс Е.М., Русаков А.И., Бучаченко А.Л. // Химическая физика - 2016. - Т. 35 - № 4 - С.36-39.

117. Moskalenko I. Kinetics of Methyl Linolenate Oxidation in Nano-Heterogeneous System / Moskalenko I., Pliss E.. // Book of abstracts. 1st International Symposium on Lipid Oxidation and Antioxidants. Porto - 2016. -С.62.

118. Петрова С.Ю. Влияние микрогетерогенности на кинетические закономерности окисления метиллинолеата в мицеллах. / Петрова С.Ю., Москаленко И.В., Лошадкин Д.В., Плисс Е.М., Русаков А.И. // Материалы Пятой Межд. науч. конф. «Химическая термодинамика и кинетика», г. Великий Новгород, 25-29 мая 2015. - 2015. - С.166-167.

119. Петрова С.Ю. Кинетические особенности окисления метиллинолеата в мицеллах / Петрова С.Ю., Москаленко И.В., Мачтин В.А. // Шестьдесят восьмая всероссийская научно-техническая конференция студентов, магистрантов и аспирантов высших учебных заведений с международным участием - 2015. - С. 145-147.

120. Soloviev M. Quantum chemical evaluation of the role of HO 2 ■ radicals in the kinetics of the methyl linoleate oxidation in micelles / Soloviev M., Moskalenko I., Pliss E. // Reaction Kinetics, Mechanisms and Catalysis - 2019. -Т. 127 - № 2 - С.561-581.

121. Tikhonov I. V. Five-membered cyclic nitroxyl radicals as inhibitors of the oxidation of methyl linoleate in micelles / Tikhonov I. V., Pliss E.M., Borodin L.I., Sen' V.D. // Russian Chemical Bulletin - 2015. - Т. 64 - № 12 - С.2869-2871.

122. Porter N.A. Mechanisms for the autoxidation of polyunsaturated lipids / Porter N.A. // Accounts of Chemical Research - 1986. - Т. 19 - № 9 - С.262-268.

123. Тихонов И.В. Кинетический изотопный H/D эффект в реакциях окисления эфиров линолевой кислоты в растворах / Тихонов И.В., Москаленко И.В., Плисс Е.М., Фомич М.А., Бекиш А.В., Шманай В.В. // Химическая физика - 2017. - № 5 - С. 14-18.

124. Москаленко И.В. Кинетический изотопный H/D-эффект в реакции окисления эфиров линолиевой кислоты в растворе / Москаленко И.В., Тихонов И.В., Плисс Е.М. // Сборник докладов седьмой международной научной конференции "Химическая термодинамика и кинетика". - 2017. -С.201-202.

125. Perrin C.L. Can a Secondary Isotope Effect Be Larger than a Primary? / Perrin C.L., Burke K.D. // The Journal of Physical Chemistry A - 2015. - Т. 119 -№ 20 - С.5009-5018.

126. Hwang C.C. Unusually Large Deuterium Isotope Effects in Soybean Lipoxygenase Are Not Caused by a Magnetic Isotope Effect / Hwang C.C., Grissom C.B. // Journal of the American Chemical Society - 1994. - Т. 116 - № 2 - С.795-796.

127. Kasaikina O.T. Oxidation of nonionic surfactants with molecular oxygen / Kasaikina O.T., Mengele E.A., Plashchina I.G. // Colloid Journal - 2016. - Т. 78 -

№ 6 - С. 767-771.

128. Москаленко И.В. Кинетический изотопный эффект в реакции окисления эфиров линолевой кислоты в мицеллах / Москаленко И.В., Тихонов И.В., Плисс Е.М., Фомич М.А., Шманай В.В., Русаков А.И. // Химическая Физика

- 2018. - Т. 37 - № 11 - С.25-30.

129. Moskalenko I. Kinetic Isotope Effect in Reactions of Oxidation of Polyunsatureted Fatty Acid Ester in Triton X100 Micelles. / Moskalenko I., Pliss E. // II International Symposium on Lipid Oxidation and Antioxidants. Graz, Austria. 2018. - 2018. - С.70.

130. Tikhonov I. V Kinetic isotope H/D effect in the oxidation of ethers of linoleic acid in solutions / Tikhonov I. V, Moskalenko I. V, Pliss E.M., Fomich M.A., Bekish A. V, Shmanai V. V // Russian Journal of Physical Chemistry B - 2017. -Т. 11 - № 3 - С.395-399.

131. Buchachenko A.L. Isotope effects of hydrogen and atom tunnelling / Buchachenko A.L., Pliss E.M. // Russian Chemical Reviews - 2016. - Т. 85 - № 6

- С.557-564.

132. Tikhonov I. V. Stable nitroxyl radicals and hydroxylamines as inhibitors of methyl linoleate oxidation in micelles / Tikhonov I. V., Pliss E.M., Borodin L.I., Sen' V.D., Kuznetsova T.S. // Russian Chemical Bulletin - 2015. - Т. 64 - № 10 -С.2438-2443.