Хроноструктура сердечного ритма при типичных хирургических вмешательствах в оториноларингологии с использованием различных схем обезболивающей терапии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.03, кандидат наук Переверзева, Анастасия Сергеевна

• Переверзева, Анастасия Сергеевна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Переверзева, Анастасия Сергеевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

Список сокращений

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы

Научная новизна

Теоретическая и практическая значимость

Внедрение результатов исследования

Положения, выносимые на защиту

Апробация работы

Структура и объем диссертации

Глава 1. О НЕКОТОРЫХ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИХ И ХРОНОМЕДИЦИНСКИХ АСПЕКТАХ ОСТРОГО БОЛЕВОГО СИНДРОМА (обзор литературы)

1.1. Современные представления о механизмах формирования болевого синдрома

1.2. Болевой синдром в клинике ЛОР-болезней: патогенетические особенности и основы фармакотерапии

1.3. Биоритмы сердечно-сосудистой системы в норме и при патологии

1.4. Хронопатофизиология и хронофармакология боли

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Методы оценки интенсивности болевых ощущений

2.2. Методы исследования механизма формирования болевого синдрома

2.3. Методика исследования ритмической активности сердца и хроноструктуры сердечного ритма

Глава 3. ОСОБЕННОСТИ ВЛИЯНИЯ РАЗЛИЧНЫХ СХЕМ ОБЕЗБОЛИВАЮЩЕЙ ТЕРАПИИ НА СТРУКТУРУ БОЛЕВОГО

СИНДРОМА ПРИ ХИРУРГИЧЕСКИХ ВМЕШАТЕЛЬСТВАХ ПО ПОВОДУ НАИБОЛЕЕ РАСПРОСТРАНЁННЫХ ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИЧЕСКИХ

ЗАБОЛЕВАНИЙ

3.1. Группа 1 (Метамизол натрия)

3.2. Группа 2 (Кеторолак)

3.3. Группа 3 (Тримеперидин)

3.4 Группа 4 (Кетамин)

3.5 Межгрупповое сравнение

Глава 4. РИТМИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ СЕРДЦА И ХРОНОСТРУКТУРА СИСТЕМЫ РЕГУЛЯЦИИ СЕРДЕЧНОГО РИТМА НА ФОНЕ АНАЛГЕЗИРУЮЩЕЙ ТЕРАПИИ ОСТРОГО БОЛЕВОГО СИНДРОМА, ОБУСЛОВЛЕННОГО РАЗЛИЧНЫМИ ХИРУРГИЧЕСКИМИ ВМЕШАТЕЛЬСТВАМИ В КЛИНИКЕ ЛОР-БОЛЕЗНЕЙ

4.1. Ритмическая активность сердца при хирургических операциях на ЛОР-органах на фоне применения различных схем аналгезирующей терапии

4.2. Особенности циркадианного ритма частоты сердечных сокращений при хирургических вмешательствах на ЛОР-органах на фоне применения различных схем обезболивающей терапии

4.3. Групповой анализ циркадианных профилей сердечного ритма при хирургических вмешательствах на ЛОР-органах на фоне применения различных схем обезболивающей терапии

4.4. Характеристика спектра временных рядов

Глава 5. АНАЛГЕЗИРУЮЩАЯ ТЕРАПИЯ ПРИ ХИРУРГИЧЕСКОМ ЛЕЧЕНИИ ЗАБОЛЕВАНИЙ ЛОР-ОРГАНОВ И ХРОНОСТРУКТУРА КАРДИОРИТМА (обсуждение полученных результатов)

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

97

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

AMP А - рецептор - рецептор а-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовой кислоты.

ш - ошибка средней.

М - среднее значение.

MPR - рейтинг разнообразия боли.

NMDA - рецептор - ионотропный рецептор глутамата, селективно связывающий N - метил-D-acnapTaT.

PG - простагландин.

SD - стандартное отклонение.

SE - стандартная ошибка.

АДд - диастоличское артериальное давление.

АДс - систолическое артериальное давление.

АДср - среднее артериальное давление.

АТФ - аденозинтрифосфорная кислота.

ВАК - возбуждающие аминокислоты

ВАШ - визуально-аналоговая шкала.

ВРС - вариабельность сердечного ритма.

ВЦШ - вербально-цветовая шкала

ДЭА - длительная эпидуральная анестезия

КАп - коэффициент аппроксимации

ККо - коэффициент корреляции

КПА - контролируемая пациентом аналгезия.

МОС - минутный объем сердца.

MPC - минутная работа сердца.

ОПС - общее периферическое сопротивление кровотоку.

ОСКСМ - объемная скорость кровотока в скелетных мышцах предплечья.

ССС - сердечно - сосудистая система

УОС - ударный объем сердца.

УРС - ударная работа сердца.

ЦИ - циркадианный индекс.

ЦОГ - циклооксигеназа.

ЦРШ - цифровая рейтинговая шкала.

ЧСС - частота сердечных сокращений.

ШМ - вербальная шкала-«молния».

ЭКГ — электрокардиограмма.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Хроноструктура сердечного ритма при типичных хирургических вмешательствах в оториноларингологии с использованием различных схем обезболивающей терапии»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы.

Многие острые, а также большинство хронических заболеваний, встречающихся в оториноларингологической практике, могут быть вылечены или радикально скорректированы лишь при хирургическом лечении.

Ежедневно каждый оториноларинголог как стационарного, так и амбулаторного звена сталкивается с проблемой болевого синдрома. Облегчение боли и страданий у пациентов в послеоперационном периоде входит в число наиболее актуальных вопросов оперативной оториноларингологии, особенно, в связи с возрастающим числом «малых» хирургических вмешательств [С.А. Пивоваров, 2005]. Важно отметить, что острая послеоперационная боль предшествует началу формирования хронической боли [E.R. Vickers et al., 2006]. Однако, чаще всего, оценка характера острого болевого синдрома в первые дни после операции не проводится. Так, при исследовании данной проблемы в клиниках Копенгагена в протоколах ведения пациентов не было обнаружено достоверной информации о структуре боли в течение первых трех суток после операции - у 55% больных в 1-й день, у 71% на 2-е сутки, у 84% - на 3-й день [О. Matheisen et al., 2012]. Кроме того, есть основания предполагать, что интенсивность боли, испытываемой пациентами после хирургических вмешательств на JIOP-органах, оценивают не вполне адекватно, непреднамеренно занижая её [A. Chidambaram et al., 2001].

Боль представляет собой не только неприятное ощущение, возникающее в результате инициации эмоционально-аффективных механизмов. Процессы, связанные с ноцицептивным возбуждением, играют важную роль в регуляции гомеостаза за счёт взаимосвязи соответствующих нейронных структур с вегетативной нервной системой [A.D. Craig, 2013; Р. Cortelli et al, 2013].

Учитывая тот факт, что под автономным контролем находится работа ряда органов и систем, имеющих колебательный характер

функционирования, следует предположить, что болевой синдром при различных способах медикаментозного воздействия на него будет сопровождаться, в том числе, изменениями структуры отдельных биологических ритмов. Так, расстройства ритмической организации живой системы имеет прямую связь с механизмами, лежащими в основе реакции стресса [H.A. Агаджанян, 2005; С.М. Чибисов и др., 2013].

Таким образом, вопросы комплексной оценки болевого синдрома и его корректного купирования в различных областях медицинских знаний являются важными и актуальными в настоящее время.

Цель исследования:

Изучить особенности острого болевого синдрома и хроноструктуры кардиоритма при хирургических вмешательствах в клинике JlOP-болезней на фоне применения анальгетических средств, обладающих различным механизмом действия.

Задачи исследования:

1. Исследовать влияние различных видов премедикации на интенсивность болевого синдрома в первые 24 часа после операций по поводу отдельных видов ЛОР-патологии.

2. Провести сравнительный анализ острого болевого синдрома в оперативной оториноларингологии у пациентов различных возрастных групп.

3. Оценить основные характеристики сердечного ритма в первые сутки после хирургических операций в клинике ЛОР-болезней в зависимости от варианта применяемой аналгезии.

4. Проанализировать особенности хроноструктуры сердечного ритма в норме и при хирургических вмешательствах в оториноларингологии.

5. Предложить общий принцип выбора оптимальной схемы аналгезии в оперативной оториноларингологии.

Научная новизна.

Впервые проведен подробный анализ хроноструктуры сердечного ритма при болевом синдроме, обусловленном хирургической травмой в клинике ЛОР-болезней на фоне применения различных схем анальгезирующей терапии в качестве премедикации.

Впервые показано, что достоверных отличий по интенсивности болевого синдрома в различных возрастных подгруппах вне зависимости от вида премедикации и характера ЛОР-патологии нет.

Получены принципиально новые данные об особенностях хроноструктуры сердечного ритма, имеющих место при терапии периоперационного болевого синдрома анальгетическими препаратами различных групп. Показано, что в зависимости от конкретной схемы обезболивания изменения отдельных показателей, характеризующих циркадианную структуру кардиоритма, носят дискордантный характер: при использовании ингибиторов ЦОГ наблюдается склонность к ночной брадикардии, в то время как применение анестезиологического пособия сопровождается тенденцией к дневной тахикардии; при назначении в качестве премедикации агониста опиодных рецепторов отмечается повышение ЧСС как в дневное, так и в ночное время.

Теоретическая и практическая значимость.

Результаты проведённого исследования позволили дополнить существующие представления о хроноструктуре сердечно - сосудистой системы в условиях стресса, что имеет большое значение для развития современной патофизиологии.

В представленной работе продемонстрированы особенности сердечного ритма в периоперационном периоде на фоне применения различных вариантов премедикации.

Полученные данные могут быть использованы для совершенствования существующих методов периоперационного ведения пациентов с хирургической ЛОР-патологией.

Внедрение результатов исследования.

Результаты диссертационной работы внедрены в учебный процесс на кафедре общей патологии и патологической физиологии и на кафедре оториноларингологии медицинского факультета ФГБОУ ВПО «Российский университет дружбы народов» Минобрнауки РФ.

Положения, выносимые на защиту.

1. Анальгетические средства с разным механизмом действия, используемые в современной оперативной оториноларингологии, существенно отличаются друг от друга по влиянию на интенсивность болевого синдрома, оцениваемого пациентами субъективно, а также на цикл «сон-бодрствование»: из исследованных нами препаратов наименее благоприятным эффектом обладает метамизол натрия.

2. При периоперационном болевом синдроме в клинике ЛОР-болезней и его терапии различными анальгетическими средствами возникают изменения хроноструктуры сердечного ритма. Использование ингибиторов ЦОГ сопровождается склонностью к брадикардии, однако, также имеют место нарушения циркадианного профиля ЧСС, особенно, в случае метамизола натрия. На фоне применения тримеперидина и анестезиологического пособия не наблюдается выраженных качественных изменений хроноструктуры кардиоритма, но, вместе с тем, отмечается устойчивая тенденция к тахикардии.

3. Основной клинический эффект обезболивающих препаратов, применяемых в периоперационном периоде, сочетается с разнородными изменениями циркадианной структуры сердечного ритма, которые могут носить как благоприятный, так и неблагоприятный характер для пациентов в зависимости от их вегетативного статуса и/или наличия сопутствующей патологии.

Апробация работы.

Материалы диссертации доложены и обсуждены на: II международной конференции с участием молодых ученых «Клинические и теоретические

аспекты современной медицины» (г. Москва, 2010 год), XIV Всероссийской медико-биологической конференции молодых исследователей «Фундаментальная наука и клиническая медицина - человек и его здоровье» ( г. Санкт-Петербург, 2011 год), научно-практической интернет конференции «Инновации в медицине и фармации» (г. Минск, 2012 год), Московском международном форуме кардиологов «Кардиоваскулярная терапия и профилактика» (г. Москва, 2013 год), IV Конгрессе хирургов Казахстана с международным участием «Новые технологии в хирургии» (г. Алматы, 2013 год), VIII международной (XVII всероссийской) Пироговской научной медицинской конференции студентов и молодых ученых (г. Москва, 2013 год), международной научной конференции студентов и молодых ученых «Актуальные вопросы современной медицины» (г. Харьков, 2013 год), 2 meeting of european academy of ORL-HNS and CE ORL-HNS (г. Ницца, 2013 год), II Петербургском форуме оториноларингологов России (г. Санкт-Петербург, 2013 год), V международной научной конференции «Клинические и теоретические аспекты современной медицины: SCIENCE4HEALTH» (г. Москва, 2013 год), на совместном заседании кафедры общей патологии и патологической физиологии и кафедры оториноларингологии медицинского факультета РУДН (2014 год).

Публикации.

По материалам диссертации опубликовано 16 работ, из них 3 - статьи в журналах, входящих в перечень, утверждённый ВАК РФ.

Структура и объём диссертации.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы с описанием материалов и методов исследования, 3-х глав, в которых изложены результаты собственного исследования и их обсуждения, выводов и списка литературы. Диссертация изложена на 121 странице машинописного текста, содержит 18 таблиц и 30 рисунков. Библиография содержит 198 источников российской и зарубежной литературы.

ГЛАВА 1

О НЕКОТОРЫХ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИХ И ХРОНОМЕДИЦИНСКИХ АСПЕКТАХ ОСТРОГО БОЛЕВОГО СИНДРОМА (обзор литературы)

1.1. Современные представления о механизмах формирования болевого синдрома.

Ноцицептивные рецепторы представляют собой неинкапсулированные рецепторы, воспринимающие болевое раздражение. Выделяют 3 вида ноцицептивных рецепторов: механические, которые активируются электрическим током, термические, стимулируемые повышенной температурой и хеморецепторы - раздражение которых происходит за счёт алгогенных вещества, таких как серотонин, простагландины, ионы калия, протоны водорода, ацетилхолин, цитокины, аденозин, лейкотриен, брадикинин, гистамин и др.) Болевые импульсы, воспринятые ноцицептивными рецепторами, проводятся нервными волокнами - А-Р-миелинизированными от механических и терморецепторов и С-демиелинизированными - от хеморецепторов. Достигнув задних рогов спинного мозга, они направляются, соответственно, по трем путям: в передние рога спинного мозга на двигательные мотонейроны, возбуждение которых проявляется защитным двигательным рефлексом скелетных мышц; в боковые рога спинного мозга на вегетативные нейроны симпатической отдела автономной нервной системы, отвечающей за функциональную адаптацию внутренних органов; в головной мозг - импульс направляется по двум восходящим путям: специфическому и неспецифическому. Специфический - неоспиноталамический - путь образован А-Р-миелинизированными нервными волокнами. Его основная функция состоит в проведении импульсов эпикритической боли, медиатором для которой служит глутаминовая кислота. Неспецифический - палеоспиноталамический

путь - представлен демиелинизированными С-нервными волокнами, по которыми осуществляется проведение импульсов протопатической боли. Для него в качестве медиаторов выступают являются глутамат и ряд пептидов: тахакинины (субстанция Р, нейрокинин А), холецистокинин и некоторые др.

Несмотря на общепринятое мнение, что в головном мозге отсутствуют специальные центры боли, ряд исследователей придерживается мнения, что таковые выделить все же возможно - например «сенсорный коллектор» гипоталамуса, в сенсомоторных зонах коры полушарий большого мозга происходит локализация боли, а в коре лобных долей формируется эмотивный компонент болевого ощущения [D.J. Pavlin et al., 2005].

Помимо ноцицептивной системы в организме человека существует также особая эндогенная система, направленная на подавления боли, в которой выделяют четыре подсистемы: опиатная, канабиоидная, глициновая и ГАМК-система [U. Bingel et al., 2007].

Опиатная система представлена участками связывания пяти эндогенных аналгетических пептидов - лейэнкефалина, мет-энкефалина, динорфина А и динорфина В и Р-эндорфина. Большинство опиатных рецепторов (до 70%) расположено на пресинптической мембране ноцицептивных рецепторов, в меньшем количестве на окончаниях С-волокон, в спинном, а также в головном мозге.

Различают три разновидности опиатных рецепторов: ц-, 5-, к-рецепторы, сопряженных с G-белками. Их агонистами являются такие экзогенные опиоиды, как морфин и фентанил [S.A. Mousa et al., 2007].

Активация (i-рецепторов любого типа вызывает угнетение сосудодвигательного и терморегуляторного центров, повышение тонуса гладкой мускулатуры, сопровождается седативным эффектом, а также развитием состояния эйфории и психической зависимости, торможением синтеза эндорфинов, развитием физической зависимости. Активация (xl-рецепторов приводит к изменениям эмоциональной окраски боли, а также повышение продукции лактотропного гормона. При стимуляции ц2-

рецепторов отмечается угнетение дыхательной функции, обстипация, усиленная секреция соматотропина.

5-рецепторы имеют сродство к динорфину А. В качестве агонистов данных рецепторов выступают такие вещества, как дельтрофин и DPDPE-энкефалин [J. Lai et al., 2006]. Активация 5-рецепторов сопровождается возникновением дозозависимых эффектов на когнитивные процессы, настроение, моторную активность, обоняние, дыхание, регуляцию сосудистого тонуса центрального генеза и т.д.

к-рецепторы лейэнкефалиновые. Их агонистами являются спирадолин и кетоциклазоцин. При стимуляции данного вида рецепторов наблюдаются следующие дозозависимые эффекты: седативный и психомиметический, сокращение гладкой мускулатуры, обстипация, дозозависимая регуляция потребности в воде и пище, изменение дыхательной функции [А. Koneru et al., 2009; B.L. Schmidt et al., 2010].

Описан ещё один тип опиатоподобных рецепторов - орфанорецепторы, которые вызывают торможение патологической боли [Y. Guan et al., 2010; Q. Liu et al., 2011].

В результате травматического повреждения тканей, в том числе, при хирургических вмешательствах, возникает стимуляция ноцицептивных рецепторов, что приводит к освобождению ряда медиаторов, участвующих в развитии болевого синдрома - хирургической стресс-реакции. Последняя характеризуется комплексом патогенетических процессов, опосредующих изменения обмена веществ, стимулирующих симпатический отдел вегетативной нервной системы, увеличивающих секрецию гипофизарных гормонов, а также реакции иммунной системы [A.M. Овечкин, 2008; A.B. Шуров и др., 2008; A.A. Ежевская и др., 2012]. При этом возникает функциональная перенастройка констилляции желёз внутренней секреции, ответственных за формирование общего адаптационного синдрома (стресса), проявляющегося выбросом в кровь соответствующих гормонов [A.A. Хижняк и др., 2011; П.А. Любошевский и др., 2011].

Периоперационный период характеризуется болевой стимуляцией, складывающейся из двух фаз. Первая из них определяется интраоперационной травмой тканей, вызывающей возникновение болевых импульсов. Вторая фаза возникает в послеоперационном периоде, когда болевые импульсы формируются под действием веществ, появляющихся в результате разрушения и деградации клеток и тканей и связанного с этим воспалительного ответа. В свою очередь имеет место сенситизация нейронов, проявляющейся повышенной чувствительностью травмированных тканей [Б.В. Шуматов и др., 2008].

Среди огромного количества веществ, влияющих на ноцицептивные рецепторы, ведущую роль играют ацетилхолин, брадикинин, серотонин и др. Последние могут высвобождаться из альтерированных клеток (ионы К+, ферменты и т.д.), из стенки сосудов (эндотелии-1, фактор контакта), гранулоциты, из стволовых клеток (гистамин, протеолитические ферменты, фактор некроза опухолей альфа, ряд факторов роста и др.) [J.P. Kraehenbuhl, M. Corbett, 2004; J.G. Groeneweg et al., 2006].

Также известно, что при смещении рН среды в кислую сторону, стимулирующий эффект воспалительных медиаторов в отношении ноцицептивных рецепторов увеличивается [Y.C. Woo et al., 2004; P. Lavnd'homme, 2006; V.L. Harvey et al., 2008].

Показана доминирующая роль воспалительных реакций отсроченного типа при участии ИЛ-6 и ФНОальфа в развитии хронического болевого синдрома в женском организме [B.D. Darnall et al., 2010].

Важная роль в функционировании прямых стимуляторов ноцицептивных рецепторов принадлежит тромбоцитам. При альтерации кровеносных сосудов из последних выделяется серотонин [J.H. Ashton et al., 2009; D. Duerschmied et al., 2012]. В одной из работ было показано, что содержание серотонина в крови в зоне повреждения в двадцать раз увеличено относительно интактной области [N.E. Saadé et al., 2008].

Согласно мнению ряда авторов, с рецепторами к серотонину связано мгновенное болевое ощущение, вызванное данным медиатором [D. Hoyer et al., 2002; X.Y. Liu et al., 2005].

При возникновении острого болевого синдрома, связанного с инициирующей функцией брадикинина, эффект последнего реализуется через взаимодействие с рецепторами, принадлежащими к подтипу В1. При этом, хронический болевой синдром, являющийся одним из слагаемых хронического воспалительного процесса, также развивается при участии рецептором подтипа В1 [В. Lui et al., 2010]. Вместе с тем, существует мнение, согласно которому основная роль в патогенезе хронической боли принадлежит ноцицептивным рецепторам, относящимся к подтипу В2 [R.K. Banik et al., 2001].

Цитокины, являющиеся сильными алгогенными веществами, продуцируются клетками, участвующими в развитии воспалительной реакции: лейкоцитами, моноцитами, нейтрофилами, макрофагами [Е. Sloane et al., 2009; S. Quatra et al., 2011; C.A. Griffis et al., 2011]. Согласно мнению ряда авторов, основное значение в формировании воспалительного ответа имеют ИЛ-1 I и Птипов, ИЛ-2, ИЛ-6, а также ИЛ-10 [С. Cunningham et al., 2005; E.D. Milligan et al., 2005; L.R. Watkins et al., 2007; Y. Huang et al., 2008; E. Sloane et al., 2009; S. Quatra et al., 2011; C.A. Griffis et al., 2011; G.B. Cui et al., 2012].

Простагландаины являются алгогенными субстанциями, активирующими болевые хеморецепторы, образуются из арахидоновой кислоты под действием циклооксигеназы [J. Claria et al., 2003]. Таким образом, роль циклооксигеназ в формировании болевого синдрома крайне важна.

Циклооксигеназа - фермент, фиксированный на мембране клеток, катализирующий биохимические реакции, приводящие к появлению производных арахидоновой кислоты — простагландинов, тромбоксанов, лейкотриенов и др. Под влиянием циклооксигеназы 2 молекулы кислорода

присоединяются к молекуле арахидоновой кислоты, при этом образуется простагландин-2. Последний превращается в эндопероксид - простагландин -субстрат, необходимый для биосинтеза ферментов синтаз и изомераз [W.L. Smith et al., 2002; Z.Z. Xu et al., 2010]. Так запускается каскад реакций биосинтеза простагландинов [A.A. Khan et al., 2002; R.E. Harris et al., 2006].

В 1971 году рядом авторов было установлено, что аспириноподобные средства способны оказывать противовоспалительное действие, основанное на ингибировании биосинтеза простагландинов [J.R. Vane, 1971; S.N. Ferreira et al., 1971].

Относительно недавно было показано, что фермент циклооксигеназа существует в виде двух изоферментов: циклооксигеназа-1 и циклооксигеназа-2 [D.A. Kujubu et al., 1991; W. Xie et al., 1991].

Циклооксигеназы 1 и 2 типов представляют собой продукты экспрессии двух генов, расположенных на IX и I хромосомах, и имеют принципиальные различия в действии [М. Rehn et al., 2005; С.К. Patel et al., 2009; S. Kerr et al., 2010].

Так, циклооксигеназа-1 представлена практически во всех тканях и системах организма человека: экспрессируется во всех отделах желудочно-кишечного тракта, в верхних дыхательных путях, в почках, гладкомышечных элементах стенки сосудов и т.д. [I. Morita, 2002; J. Gosepath et al., 2004]. Циклооксигеназа-2, напротив, не обнаруживается практически ни в одной ткани человеческого организма в состоянии покоя, но синтезируется под влиянием некоторых факторов роста, а также цитокинов. По этой причине её также называют индуцированной изоформой циклооксигеназы [В. Seaver, J.R., 2004; S.R. Steinhubl, 2005; R. Solanki, 2010; A. Zarghi et al., 2011]. Циклооксигеназа-2 проявляет провоспалительную активность, обеспечивая биосинтез простагландинов, тогда как циклооксигеназа-1 отвечает за поддержание их функции [I. Morita, 2002; R. Solanki, 2010; A. Zarghí et al., 2011].

Открытие циклооксигеназы-2 сыграло огромную роль в развитии представлений о биохимии воспалительного ответа организма.

1.2. Болевой синдром в клинике JIOP-болезней: патогенетические особенности и основы фармакотерапии.

Ряд заболеваний в ЛОР - практике поддается лишь хирургической коррекции, что нередко сопряжено с ятрогенной травмой, а также с острым болевым синдромом в периоперационном периоде.

Доля пациентов, остающихся нетрудоспособными в течение 14 и более дней после планового хирургического вмешательства на ЛОР-органах в специализированном стационаре, а также доля вторичного обращения пациентов, получивших хирургическое лечение ЛОР-патологии в амбулаторных условиях, превышает 10% [И.В. Кастыро и др., 2012]. Согласно данным ряда исследователей, интенсивность болевого синдрома у пациентов, перенесших хирургическое вмешательство в оториноларинголоии, зачастую неоправданно занижается [A. Chidambaram et al., 2001; G. Singh et al., 2004; M. Sommer et al., 2009].

Адекватная аналгезия является сложной задачей и необходимым слагаемым комплексного постоперационного лечения [Ю.А. Щербук и др., 2009; R.A. Sansone et al., 2012]. Некорректный выбор терапии болевого синдрома в периоперационном периоде входит в число центральных проблем анестезиологии [U. Mads et al., 2010]. Это приводит к ранним и отсроченным осложнениям в послеоперационном периоде, удлиняет процесс выздоровления и требует дополнительных мероприятий по реабилитации пациентов [D.J. Pavlin, 2002].

Слагаемыми оптимальной комплексной периоперационной аналгезии являются следующие компоненты: предоперационная седация, интраоперационное местное обезболивание, назначение анальгетиков в раннем послеоперационном периоде [К.В. Ефимочкина и др., 2009; A. Mourot et al., 2012].

Корректное купирование болевого синдрома, вызванного хирургической травмой имеет чрезвычайно высокой значение. Нерациональная аналгезия в раннем постоперационном периоде может стать причиной нарушения иммунной защиты организма и, как следствие, увеличить риск возникновения сепсиса [G. Gayle, 2005].

Разработка оптимальных схем купирования периоперационного болевого синдрома с целью уменьшения сроков стационарного лечения, ускорения процессов постоперационного восстановления, улучшения переносимости пациентами хирургического вмешательства, профилактики ранних и отсроченных осложнений [С.Н. Хунафин и др., 2006; P.F. White et al., 2010; A.JI. Чарышкин и др., 2011; A.A. Weinbroum, 2012].

Существует множество методов терапии болевого синдрома. В настоящее время выделяют два принципиально отличающихся друг от друга метода лечения острого болевого синдрома: с использованием селективных и неселективных блокаторов циклооксигеназ и экзогенных агонистов опиатных рецепторов (природные опиаты - морфин и др. и их синтетические аналоги - тремеперидин, фентанил и др.) [И.В. Кастыро и др., 2012, 2013].

Ведущая роль воспалительного процесса в формировании состояния сенситизации организма и в развитии хронического болевого синдрома свидетельствует о рациональности применения нестероидных противовоспалительных препаратов при хирургических вмешательствах. Торможение с помощью Н11ВС воспалительных механизмов, инициированных хирургической травмой, снижает вероятность возникновения сенситизации [A.M. Овечкин и др., 2006].

Клинический эффект препаратов данной группы обусловлен торможением биосинтеза простагаландинов за счёт неселективного ингибирования циклооксигеназы-1 и 2, а также опосредованной стимуляции образования эндогенных регулирующих пептидов, которые обладают аналгезирующим действием и снижают остроту воспалительного ответа (эндорфины, энкефалины) [В.И. Петров и др., 1997; К. Mirhadi, 2012].

Учитывая особенности патогенеза острого болевого синдрома, наиболее рациональной методикой является введение 1-й дозы нестероидного противовоспалительного препарата за 30-40 минут до начала операции. Данный подход даёт возможность заметно снизить интенсивность болевого синдрома, а также уменьшить (ограничить) постоперационное назначение агонистов опиоидных рецепторов [Н.А. Осипова, 1998; Н.А. Осипова и др., 1999; В.А. Насонова, 2000].

Опиоидные анальгетики наряду с высокой антиноцицептивной активностью обладают рядом побочных нежелательных эффектов, в том числе, угнетают гипоталамо-гипофизарной системы [A. Rhodin et al., 2010]. Кроме того, экспериментально доказано снижение функции иммунной системы под влиянием опиоидов [Р. Sacerdote et al., 2000; К. Budd, 2006]. При этом, одним из неблагоприятных эффектов опиоидов является также развитие вместо обезболивающего эффекта гипералгезии при неоднократном введении, что связывают с повышением чувствительности нервных окончаний в результате внутриклеточной структурной перестройки нейронов [D. Cabañero et al., 2009; Р. Gris et al., 2010; S. Lee et al., 2011; V. Martinez et al., 2012].

Клиническая оправданность применения опиоидной монотерапии даже при наиболее рациональном режиме дозирования не достигает уровня выше 25%, так как доза препарата, необходимая для достижения аналгезирующего эффекта, приближается к токсической, при которой происходит угнетение дыхательной функции [SJ. Dolin et al., 2002].

В настоящее время также широко применяется нейролептаналгезия, основанная на действии блокаторов ионотропных рецепторов глутамата, селективно связывающих 1Ч-метил-Б-аспартат (NMDA-рецепторов). Из наиболее часто используемых препаратов с данным механизмом действия следует назвать кетамин, который, кроме своего основного эффекта, также ингибирует опиатные, норэринефриновые, мускариновые, никотиновые, а также серотониновые рецепторы [Т. Okon et al., 2007; L.L. Jensen et al., 2008].

При использовании анестезиологичесого пособия с применением кетамина у пациента возникает состояние так называемой диссоциативной анестезии, при которой наблюдаются некоторые неконтролируемые пациентом действия, могут сохраняться рефлексы [К. Subramaniam et al., 2004].

Кетамин мягко подавляет рефлекторный ответ со слизистой JIOP-органов, а также вызывает бронхорасширающий эффект. На 2-й минуте после начала кетаминового пособия отмечаются некоторые изменения в органах сердечно-сосудистой системы: артериальная гипо- или гипертония, тахи- или брадикардия. Через 30-60 минут концентрация кетамина в крови снижается, что проявляется постепенной нормализацией показателей деятельности сердечно-сосудистой системы [S. Mercadante et al., 2000].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Переверзева, Анастасия Сергеевна, 2014 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Агаджанян H.A., Радыш И.В. Биоритмы, среда обитания, здоровье: монография. - М.: Издательство РУДН, 2013. - 362 е.: ил.

2. Адашинская Г.А., Мейзеров Е.Е. Многомерный вербально-цветовой болевой тест // Боль - 2005 - № 1 (6) - С. 26-33.

3. Адашинская Г.А., Мейзеров Е.Е., Фадеев A.A., Ветчинов В.В., Васин М.С. Экспертная система оценки боли, созданная на основе «Многомерного вербально-цветового болевого теста» «Традиционная медицина 2007» // Сборник научных трудов конгресса. - Москва. - 1-3 марта 2007. - М.: Изд-во Федерального научного клинико-экспериментального центра традиционных методов диагностики и лечения Росздрава. - 2007. - С.502-507.

4. Благонравов М.Л., Азова М.М., Фролов В.А. Хронобиологические особенности возникновения фибрилляции желудочков сердца при экспериментальной острой коронарной недостаточности // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2010. Том 149. - № 5. - С. 492 - 494.

5. Бреус Т.К., Рапопорт С.И. Магнитные бури: медико-биологические и геофизические аспекты. - М.: «Советский спорт», 2003. - 192 с.

6. Ежевская A.A., Прусакова Ж.Б. Клинико-биохимические аспекты эндокринно-метаболического стресс-ответа и нарушений системы гемостаза при операциях на позвоночнике высокой интенсивности. // Фундаментальные исследования. - 2012. - №4. - С.53-56

7. Ефимочкина К.В., Пушкарь И.С., Березова Д.К., Попадюк В.И.. Сбалансированная анестезия и аналгезия в ЛОР-хирургии искривлений перегородки носа и хронических тонзиллитов. // Российская оториноларингология. - 2009. - №1. - С.17-22.

8. Заславская P.M., Щербань Э.А., Логвиненко С.И.Влияние погодных факторов на показатели гемодинамики у лиц с нормальными и

пониженным артериальным давлением. // Москва, РУДН, сборник материалов 14-го международного симпозиума. - 2009. - С. 206-207.

9. Кастыро И.В. Патогенетическое обоснование фармакотерапии острого постоперационного болевого синдрома у пациентов после риносептопластики : Автореф. дис... канд. мед. наук. - М., 2013

Ю.Кастыро И.В., Попадюк В.И., Благонравов M.JI. Методы диагностики и структура острого болевого синдрома в оториноларингологии: монография. -М.: РУДН, 2012. - 168 е.: ил.

П.Любошевский П.А., Овечкин A.M., Забусов A.B. Роль эпидуральной анестезии в ограничении периоперационных нарушений гемостаза при абдоминальных операциях. // Новости хирургии. - 2011. - Т. 19. - №5. -С.106-111.

12.Мамалыга М.Л. Циркадианные изменения структуры сердечного ритма при декомпенсированной хронической сердечной недостаточности // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2013. - № 10. -С. 489-493.

13.Меладзе З.А., Дроздова Г.А., Харлицкая Е.В., Скрылев Д.С., Чибисова A.C., Гришина М.В. Оценка эффективности обезболивающих средств в стоматологической практике на основе анализа вариабельности ритма сердца. // Успехи современного естествознания. - 2008. - N10. — Р. 7677.

14.Мелатонин в норме и патологии. / Под ред. Ф.И. Комарова и др. М.: «Медпрактика». - 2004. - 308 с.

15.Мелатонин: перспективы применения в клинике. / Под ред. С.И. Рапопорта. - М.: ИМА-ПРЕСС, 2012. - 176 е.: 36 ил.

16.Насонова В. А. Клиническая оценка нестероидных противовоспалительных препаратов в конце XX века // Русский медицинский журнал. - 2000. - Т. 8. - №17. - С. 14-17.

17.0вечкин A.M. Хирургический стресс-ответ, его патофизиологическая значимость и способы модуляции // Регионарная анестезия и лечение острой боли. - 2008. - №2 (2). - С. 49-62.

18.0вечкин A.M., Романова T.JI. Послеоперационное обезболивание: оптимизация подходов с точки зрения доказательной медицины. // Русский медицинский журнал. - 2006. - Т. 14. - №12. - С. 865-871.

19.0ранский И. Е. Природные лечебные факторы и биологические ритмы // М.: Медицина. - 1988. - 288 с.

20.0сипова H.A. Антиноцицептивные компоненты общей анестезии и послеоперационной аналгезии // Анестезиология и реаниматология. — 1998. -№5. - С.11-15.

21,Осипова H.A. Оценка эффекта наркотических, анальгетических и психотропных средств в клинической анестезиологии. - Л.: Медицина, 1988.

22,Осипова Н.А, Петрова В.В, Береснев В.А. и соавт. Профилактическая анальгезия - новое направление в анестезиологии. Рождение и развитие идеи в работах МНИОИ им. П.А. Герцена // Анестезиология и реаниматология. - 1999-№.3 - С.13-18.

23.Петров В.И., Пиотровский Л.Б., Григорьев И.А. Возбуждающие аминокислоты. / Волгоград, 1997. - 167 с.

24.Твердислов В.А., Сидорова А.Э., Яковенко Л.В. Биофизическая экология: современные представления о функционировании живых систем. M.: URSS, 2012. - 544 с.

25.Хижняк A.A., Лантухова Н.Д., Лизогуб Н.В., Битчук Н.Д. Применение клофелина во время анестезии у больных с инсулинорезистентностью на фоне сахарного диабета 2-го типа. // Медицина сьогодш i завтра. -2011.-№3 (52). - С. 126-131.

26.Хронобиология и хрономедицина: руководство. / Под ред. Ф.И. Комарова. - М.: Медицина, 1989. - 400 с.

27.Хронобиология и хрономедицина: руководство. / Под ред. Ф.И. Комарова и С.И. Рапопорта. - М.: изд-во «Триада-Х», 2000, 488 с.

28.Хронобиология и хрономедицина: Руководство / Под ред. С.И. Рапопорта, В.А. Фролова, Л.Г. Хетагуровой. - М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2012. - 480 е.: ил.

29.Хунафин С.Н., Муслимов С.А., Зыков О.В. Оптимизация регенерации тканей в условиях пролонгированной местной анестезии с использованием аллогенного биоматериала. // Регенеративная хирургия. Электронный журнал. - 2006. - №3. - http: // www. reg-surgery.ru / 3_2006 / articles_ru / zykov. Pdf

ЗО.Чарышкин А.Л., Яковлев C.A., Бекин В.Ю. Преперитонеальная блокада у больных после лапаротомии. // Вестник экспериментальной и клинической хирургии. - 2011. - TIV. - №2. - С.354-355.

31.Чибисов С.М., Катинас Г.С., Рагульская М.В. Биоритмы и космос: мониторинг космобиосферных связей: монография. - М.: Издательство «Капитал Принт», 2013. - 442 е.: ил.

32.Чибисов С.М., Корнелиссен Ж., Халберг Ф. и др. Анализ данных индивидуального семисуточного мониторирования артериального давления и ЧСС у студентов и преподавателей РУДН // Мат. XII международного симпозиума «Эколого-физиологические проблемы адаптации». - М.: РУДН, 2007. - С. 486-488.

33.Чибисов С.М., Шевелёв O.A., Циварева Е.В. Суточные колебания некоторых показателей состояния сердечно-сосудистой системы и электрических характеристик кожи у юных спортсменов, занимающихся академической греблей // Физиология человека. - 1984. -№9.-С. 762-766.

34. Шуматов В.Б., Крыжановский С.П., Андреева H.A. Использование биохимических и иммунологических маркеров при мониторинге послеоперационной боли. // Тихоокеанский медицинский журнал. -2008. -№1. - С.27-29.

35.Шуров А.В., Илюкевич Г.В., Прушак А.В. Влияние различных методов анестезии на эндокринно-метаболическое звено хирургического стресс-ответа // Регионарная анестезия и лечение острой боли. - 2008. - №1 (2). -С. 21-27.

36.Щербук Ю. А., Волчков В. А., Боровских Н. А.. Послеоперационная Аналгезия (Обзор). // Вестник Санкт-Петербургского Университета. —

2009. - Сер. 11.- Вып. 2. - С.67-79.

37.Anea С.В., Zhang М., Stepp D.W., Simkins G.B., Reed G., Fulton D.J., Rudic R.D. Vascular disease in mice with a dysfunctional circadian clock // Circulation. - 2009. - Vol. 119.-N 11.-P. 1510-1517.

38.Ashton J.H., Vande Geest J.P. Simon B.R., Haskett D.G. Compressive mechanical properties of the intraluminal thrombus in abdominal aortic aneurysms and fibrin-based thrombus mimics // J. Biomech. - 2009. - Vol. 9. -N42 (3).-P. 197-201.

39.Auvil-Novak S.E., Novak R., Smolensky M.H., Morris M.M., Kwan J.W. Temporal variation in the self-administration of morphine sulfate via patient-controlled analgesia in postoperative gynecologic cancer patient // Ann. Rev. Chronopharmacol. - 1990. - Vol. 7. - 253-256.

40.Awasthi R. Chronotherapy: science and technology of drug scheduling on the basis of biological rhythm // Journal of Chronotherapy and Drug Delivery. —

2010.-Vol. 1.-Issue l.-P. 9-18.

41.Ayala D.E., Hermida R.C. Sex differences in the administration-time-dependent effects of low-dose aspirin on ambulatory blood pressure in hypertensive subjects // Chronobiol. Int. - 2010. - Vol. 27. - N 2. - P. 345362.

42.Banik R.K., Kozaki Y., Sato J., Gera L., Mizumura К. B2 Receptor-mediated enhanced bradykinin sensitivity of rat cutaneous C-fiber nociceptors during persistent inflammation // AJP - JN Physiol. - 2001. -Vol. 86. - N 6. - P.2727-2735.

43.Bergman S.A. Ketamine: review of its pharmacology and its use in pediatric anesthesia // Anesth. Prog. - 1999. - Vol. 46. - N 1. - P. 10-20.

44.Bi-Botti C. Y. Chronopharmaceutics: gimmick or clinically relevant approach to drug delivery // Journal of Controlled Release. - 2004. — Vol. 98.-P. 344-345.

45.Bingel U., Schoell E., Herken W., Büchel C., May A.Habituation to painful stimulation involves the antinociceptive system. // Pain. - 2007. -V131. -Issl-2. -P.21-30.

46.Binning A.R., Przesmycki K., Sowinski P., Morrison L.M., Smith T.W., Marcus P., Lees J.P., Dahan A. A randomised controlled trial on the efficacy and side-effect profile (nausea/vomiting/sedation) of morphine-6-glucuronide versus morphine for post-operative pain relief after major abdominal surgery // Eur. J. Pain. - 2011. - Vol. 15. - N 4. P. 402-408.

47.Bode B., Shahmoradi A., Taneja R, Rossner M.J., Oster H. Genetic interaction of Perl and Decl/2 in the regulation of circadian locomotor activity // J. Biol. Rhythms. - 2011. - Vol. 26. - N 6. - P. 530-540.

48.Boom M., Grefkens J., van Dorp E., Olofsen E., Lourenssen G., Aarts L., Dahan A., Sarton E. Opioid chronopharmacology: influence of timing of infusion on fentanyl's efficacy in healthy human volunteers // J. Pain Res. — 2010.-Vol.3.-P. 183-190.

49.Boscariol R., Gilron I., Orr E. Chronobiological characteristics of postoperative pain: diurnal variation of both static and dynamic pain and effects of analgesic therapy // Can. J. Anesth. - 2007. - Vol. 54. - P.696-704.

50.Brahma Ch.K., Gali G.V.S. Chronotherapeutics drug delivery systems challenges to pharmaceutical field // Journal of Global Trends in Pharmaceutical Sciences. - 2012. - Vol. 3. - Issue 3. - P. 778-791.

51.B. Bruguerolle, G. Labrecque, Rhythmic pattern in pain and their chronotherapy // Adv. Drug Deliv. Rev. - 2007. - Vol. 59. - Issues 9-10. - P. 883-895.

52.Castro M.R., Pastor A.B., Alcantud J.F., Salvan J.H., Osado I.R., Roca A.P. Altered plasma melatonin concentrations after administration of propofol in continuous infusion // Rev. Esp. Anestesiol. Reanim. - 2007. - Vol. 54. - P. 469-474.

53.Budd K. Pain management: is opioid immunosuppression a clinical problem? // Biomedicine & Pharmacotherapy. - 2006. - N60. - P.310-17.

54.Cabanero D., Campillo A., Celerier E., Romero A., Puig M.M. Pronociceptive effects of remifentanil in a mouse model of postsurgical pain. //Anesthesiology.-2009.-N 111.-P. 1334-1345.

55.Challet E., Gourmelen S., Pevet P., Oberlin P., Pain L. Reciprocal relationships between general (propofol) anesthesia and circadian time in rats // Neuropsychopharmacology. - 2007. - Vol. 32. - P. 728-735.

56.Chassard D., Duflo F., Bouvet L., Boselli E. Chronobiology of postoperative pain: it's time to wake up! // Can. J. Anaesth. 2007. - Vol. 54. - N 9. - P. 685-688.

57.Chassard D., Duflo F., de Queiroz Siqueira M., Allaouchiche B., Boselli E. Chronobiology and anaesthesia // Curr. Opin. Anaesthesiol. - 2007. - Vol. 20.-N3.-P. 186-90.

58.Chidambaram A., Nigam A., Cardozo A.A. Anticipated absence from work ("sickleave") following routine ENT surgery: are we giving the correct advice? A postalquestionnaire survey // Clin. Otolaryngol. Allied. Sci. -2001.-N26 (2).-P. 104-108.

59.Claria J. Cyclooxygenase-2 Biology // Current Pharmaceutical Design. -2003. -N 9. - P. 2177-2190.

60.Cortelli P., Giannini G., Favoni V., Cevoli S., Pierangeli G. Nociception and autonomic nervous system // Neurol. Sci. - 2013. - Vol. 34. Suppl. 1. - P. S41-S46

61. Craig A.D. Cooling, pain, and other feelings from the body in relation to the autonomic nervous system // Handb. Clin. Neurol. - 2013. - Vol. 117. - P. 103-109.

62.Cronin A.J., Keifer J.C., Davies M.F., King T.S., Bixler E.O. Melatonin secretion after surgery // Lancet. - 2000. - Vol. 356. - P. 1244-1245.

63.Cui G., An J., Zhang N., Zhao M., Liu S., Yi J Elevated interleukin-8 enhances prefrontal synaptic transmission in mice with persistent inflammatory pain // Mol. Pain. - 2012. -N 8. - P. 11-18.

64.Cui Y., Sugimoto K., Araki N., Sudoh T., Fujimura A. Chronopharmacology of morphine in mice // Chronobiol. Int. - 2005. - Vol. 22. - N 3. - P. 515522.

65.Cunningham C., Wilcockson D.C., Campion S., Lunnon K., Perry V.H. Central and system endotoxin challenges exacerbate the local inflammatory response and increase neuronal death during chronic neurodegeneration. // J. Neurosci. - 2005. - Vol. 25 (40). - P. 9275-9284.

66.Czeisler C.A., Gooley J.J. Sleep and circadian rhythms in humans // Cold Spring Harb. Symp. Quant Biol. - 2007. - Vol. 72. - P. 579-597.

67.Dahan A., van Dorp E., Smith T., Yassen A. Morphine-6-glucuronide (M6G) for postoperative pain relief // Eur. J. Pain. - 2008. - Vol. 12. - N 4. - P. 403-411.

68.Darnall B.D., Aickin M., Zwickey H. Pilot study of inflammatory responses following a negative imaginal focus in persons with chronicpain: analysis by sex/gender // Gend. Med. - 2010. - Vol. 7. - N 3. - P. 247-260.

69.Dispersyn G., Pain L., Touitou Y. Propofol anesthesia significantly alters plasma blood levels of melatonin in rats // Anesthesiology. - 2010. - Vol. 112.-N2.-P. 333-337.

70.Dispersyn G., Touitou Y., Coste O., Jouffroy L., Lieu J.C., Challet E., Pain L. Desynchronization of daily rest-activity rhythm in the days following light

propofol anesthesia for colonoscopy // Clin. Pharmacol. Ther. - 2009. - Vol. 85.-P. 51-55.

71.Dolin S.J., Cashman J.N., Bland J.M. Effectiveness of acute postoperative pain management: I. Evidence from published data. // Brit. J. Anaesth. -2002. - N 89. - P.409-423.

72.Duerschmied D., Ahrens I., Mauler M., Brandt C., Weidner S., Bode C., Moser M. Serotonin antagonism improves platelet inhibition in clopidogrel low-responders after coronary stent placement: an in vitro pilot study // PLoS ONE. - 2012. - N7. - V2. - e32656. doi:10.1371/journal.pone.0032656.

73.Duong H.A., Robles M.S., Knutti D., Weitz C.J. A molecular mechanism for circadian clock negative feedback // Science. - 2011. - Vol. 17. - N 332 (6036).-P. 1436-1439.

74.Farley P. Should topical opioid analgesics be regarded as effective and safe when applied to chronic cutaneous leisions? // J. Pharm. Pharmacol. — 2011. - Vol. 63. - N 6. - P. 747-756.

75.Ferreira S.H., Moncada S., Vane J.R. Indomethacin and aspirin abolish prostaglandin release from the spleen. // Nat. New. Biology. - 1971. - N 231. -P.237-239.

76.Gayle G. Acute pain and immune impairment // Pain. - Vol.13. - N 1. — 2005.-P. 1-5.

77.Gogenur I. Postoperative circadian disturbances // Dan. Med. Bull. - 2010. — Vol. 57.-N12.-P. B4205.

78.Gogenur I., Bisgaard T., Burgdorf S., van Someren E., Rosenberg J. Disturbances in the circadian pattern of activity and sleep after laparoscopic versus open abdominal surgery // Surg. Endosc. - 2009. - Vol. 23. - N 5. — P. 1026-1031.

79.Gosepath J., Brieger J., Gletsou E., Mann W.J. Expression and localization of cyclooxigenases (Cox-1 and Cox-2) in nasal respiratory mucosa. Does Cox-2

play a key role in the immunology of nasal polyps? // J. Invest. Allergol. Clin. Immunol. - 2004. - Vol. 14 (2). - P. 114-118.

80.Griffis C.A. Neuroimmune activation and chronic pain // AANA Journal. -2011.-Vol. 79.-N l.-P. 31-37.

81.Gris P., Gauthier J., Cheng P., Gibson D.G., Gris D., Laur O., Pierson J., Wentworth S., Nackley A.G., Maixner W., Diatchenko L. A novel alternatively spliced isoform of the mu-opioid receptor: functional antagonism. // Molecular Pain. - 2010. - N6. - P.33-43.

82.Guan Y., Liu Q., Tang Z., Raja S.N., Anderson D.J., Dong X. Mas-related G-protein-coupled receptors inhibit pathological pain in mice // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2010. - Vol. 7. -N 107 (36). - P. 15933-15938.

83.Guang J.W., Chen M.J., Li H. et al. Characteristic of circadian rhythm in patients with intracerebral hemorrhage before death // Neurosci. (Riyadh.) — 2011.-Vol. 15.-N4.-P. 340-346.

84.Halberg F., Powell D., Otsuka K., Watanabe Y., Beaty L.A., Rosch P., Czaplicki J., Hillman D., Schwartzkopff O., Cornelissen G. Diagnosing vascular variability anomalies, not only MESOR-hypertension // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. - 2013. - Vol. 305. - N 3. - P. H279-H294.

85.Haley R.W., Vongpatanasin W., Wolfe G.I., Bryan W.W., Armitage R., Hoffmann R.F., Petty F., Callah an T.S., Charuvastra E., Shell W.E., Marshall W.W., Victor R.G. Blunted circadian variation in autonomic regulation of sinus node function in veterans with Gulf War syndrome // Am. J. Med. - Vol. 117. - P. 469-478.

86.Hamra J.G., Kamerling S.G., Wolfsheimer K.J., Bagwell C.A. Diurnal variation in plasma ir-beta-endorphin levels and experimental pain thresholds in the horse // Life Sci. - 1993. - Vol. 53. - P. 121-129.

87.Hamunen K., Kontinen V., Hakala E., Talke P., Paloheimo M., Kalso E. Effect of pain on autonomic nervous system indices derived from photoplethysmography in healthy volunteers // Br. J. Anaesth. - 2012. - Vol. 108.-N 5.-P. 838-844.

88.Hardin P.E. Transcription regulation within the circadian clock: the E-box and beyond // J. Biol. Rhythms. - 2004. - Vol. 19. - P. 348-360.

89.Hardin P.E., Panda S. Circadian timekeeping and output mechanisms in animals // Curr. Opin. Neurobiol. - 2013. - Vol. 23. - N 5. - P. 724-731.

90.Harms E., Kivimae S., Young M.W., Saez L. Posttranscriptional and posttranslational regulation of clock genes // J. Biol. Rhythms. - 2004. Vol. 19.-P. 361-373.

91.Harris R.E., Beebe-Donk J., Alshafie G.A. Reduction in the risk of human breast cancer by selective cyclooxygenase-2 (COX-2) inhibitors // BMC Cancer. - 2006. - N 6. - P.27-32.

92.Harvey V.L., Dickenson A.H. Mechanisms of pain in nonmalignant disease. // Current Opinion in Supportive and Palliative Care. - 2008. - N 2. - P. 133139.

93.Hastings M.H., Maywood E.S., O'Neill J.S. Cellular circadian pacemaking and the role of cytosolic rhythms // Curr. Biol. - 2008. - Vol. 18. - N 17. - P. R805-R815.

94.Hoyer D., Hannon J.P., Martin G.R. Molecular, pharmacological and functional diversity of 5-HT receptors // Pharmacol. Biochem. Behav. -2002. -N 71. - P.533-554.

95.Hu K., Ivanov P.Ch., Hilton M.F., Chen Z., Ayers R.T., Stanley H.E., Shea S.A. Endogenous circadian rhythm in an index of cardiac vulnerability independent of changes in behavior. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 2004. -Vol. 101.-N52.-P. 18223-18227.

96.Huang Y., Henry C.J., Dantzer R, Johnson R.W., Godbout J.P. Exaggerated sickness behavior and brain proinflammatory cytokine expression in aged

mice in response to intracerebroventricular lipopolysaccharide // Neurobiol. Aging. - 2008. - Vol. 29 (11). -P. 1744-1753.

97.1waszkiewicz K.S., Schneider J.J., Hua S. Targeting peripheral opioid receptors to promote analgesic and anti-inflammatory actions // Front Pharmacol. -2013. - Vol. 4. -N 132. -doi: 10.3389/fphar.2013.00132.

98.Jeanne M., Logier R., De Jonckheere J., Tavernier B. Heart rate variability during total intravenous anesthesia: effects of nociception and analgesia // Auton Neurosci. - 2009. - Vol. 11. -N 147 (1-2). - P. 91-96.

99.Jensen L.L., Handberg G., Helbo-Hansen H.S., Skaarup I., Lohse T., Munk T., Lund N. No morphine sparing effect of ketamine added to morphine for patient-controlled intravenous analgesia after uterine artery embolization. // Acta Anaesthesiol. Scand. - 2008. - N52. - P. 479-86.

100. Junker U., Wirz S. Review article: chronobiology: influence of circadian rhythms on the therapy of severe pain // J. Oncol. Pharm. Pract. -2010.-Vol. 16.-N2.-P. 81-87.

101. Kageyama R, Niwa Y., Isomura A., González A., Harima Y. Oscillatory gene expression and somitogenesis // Wiley Interdiscip. Rev. Dev. Biol. - 2012. - Vol. 1. - N 5. - P. 629-641.

102. Kanabrocki E.L., Scheving L.T., Halberg F. et al. Circadian variations in presumably healthy men under conditions of peacetime army reserve unit training // Space Life Sci. - 1973. - N 4. - P. 258-270.

103. Karkela J., Vakkuri O., Kaukinen S., Huang W.Q., Pasanen M. The influence of anaesthesia and surgery on the circadian rhythm of melatonin // Acta. Anaesthesiol. Scand. - 2002. - Vol. 46. - P. 30-36.

104. Kawashima K., Miwa Y., Fujimoto K. et al. Antohypertensive action of melatoninin the spontaneously hypertensive rat // Clin. Exp. Hypertens. -1987. - Vol. 9.-P. 1121-1131.

105. Kawashima K., Nagakura A., Wurzburger R.J., Spector S. Melatonin in serum and the pineal of spontaneously hypertensive rats // Clin. Exp. Hypertens. - 1984. - Vol. 6. - P. 1517-1528.

106. Kerr S., Gailer J. COX-2-selective NSAIDs: New wonder drugs? National Prescribing Service, ACN 082 034 393, Level 1/31, Buckingham Street, Surry Hills. -2010.-29 p.

107. Khan A.A., Dionne R.A. COX-2 inhibitors for endodontic pain. // Endodontic Topics. - 2002. - N3. - P.31-40.

108. Koneru A., Satyanarayana S., Rizwan S. Endogenous Opioids: Their Physiological Role and Receptors // Global Journal of Pharmacology. - 2009. - Vol. 3. -N 3. - P. 149-153.

109. Kwon I., Choe H.K., Son G.H., Kim K. Mammalian molecular clocks // Exp. Neurobiol. - 2011. - Vol. 20. - N 1. - P. 18-28.

110. Lai J., Luo M.-C., Chen Q., Ma Sh., Gardell L.R., Ossipov M., Porreca F. Dynorphin A activates bradykinin receptors to maintain neuropathic pain. // Nature Neuroscience. - 2006. - Vol. 9. - N 12. - P. 15341540.

111. Laufenberg L.J., Weller G.E., Lang C.H., Ruiz-Velasco V. Nociceptin receptor signaling in sympathetic neurons from septic rats // J. Surg. Res. -2013. - Vol. 184. - N 2. - P. 973-980.

112. Lavand'homme P. From preemptive to preventive analgesia: time to reconsider the role of perioperative peripheral nerve blocks? // Regional Anesthesia & Pain Medicine. - 2011. - Vol. 36. - Iss.l. - P. 4-6.

113. Lee S., Ma Y.L., Tsang A. Psychometric properties of the Chinese 15-item patient health questionnaire in the general population of Hong Kong. // J Psychosom Res.-2011.-Vol. 71.-N2.-P. 69-73.

114. Lemmer B. Chronobiology, drug-delivery, and chronotherapeutics // Advanced Drug Delivery Reviews. - 2007. - P. 825-827.

115. Lemmer B. Discoveries of Rhythms in Human Biological Functions: A Historical Review // Chronobiology International. - 2009. URL: http://dx.doi.org/10.1080/07420520903237984.

116. Lemmer B. The importance of circadian rhythms on drug response in hypertension and coronary heart disease—from mice and man // Pharmacol. Ther. - 2006. - Vol. 111. - N 3. - P. 629-651.

117. Lemmer B. et al. Chronobiology and chronotherapy of allergic rhinitis and bronchial asthma // Advanced Drug Delivery Reviews. - 2007. - P. 873876.

118. Lemmer B. Hypertension: do we need to consider the biological clock in drug dosing? // Expert Rev. Cardiovasc. - 2007. - Ther. 5 (3). - P. 375379.

119. Leone M., Proietti Cecchini A., Mea E., Tullo V., Curone M., Bussone G. Neuroimaging and pain: a window on the autonomic nervous system //Neurol. Sci. - 2006. - Vol. 27. - Suppl. 2. - P. S134-S137.

120. Liu B., Linley J.E., Du X., Zhang X., Ooi L., Zhang H., Gamper N.. The acute nociceptive signals induced by bradykinin in rat sensory neurons are mediated by inhibition of M-type K+ channels and activation of Ca2+-activated Cl-channels // J. Clin. Invest. - 2010. - Vol. 120. - N 4. - P. 12401252.

121. Liu Q., Weng H.-J., Patel K.N., Tang Z., Bai H., Steinhoff M., Dong X. The Distinct Roles of Two GPCRs, MrgprCll and PAR2, in Itch and Hyperalgesia. // Sci. Signal. - 2011. - Vol. 12. -N 4 (181). - P.ra45.

122. Liu X.Y., Wu S.X., Wang Y.Y., Wang W., Zhou L„ Li Y.Q. Changes of 5-HT receptor subtype mRNAs in rat dorsal root ganglion by bee venom-induced inflammatory pain. // Neurosci. Letters - 2005. - N 375. - P. 42-46

123. Lowrey P., Takahashi J.S. Mammalian circadian biology: elucidating genome-wide levels of temporal prganization // Annu. Rev. Genomics Hum. Genet. - 2004. - Vol. 5. - P. 407-441.

124. Mads U.W., Kehlet H., Characterization of persistent postoperative pain by quantitative sensory testing. // European Journal of Pain. Supplements. - 2010. -Vol. 4. - Iss. 4. - P. 203-207.

125. Mandal A.S. Drug delivery system based on chronobiology // Journal of Controlled Release. - Vol. 147. - P. 314-325.

126. Manfredini F. Circadian variation in stroke onset: identical temporal pattern in ischemic and hemorrhagic events // Chronobiol. Int. — 2005. -Vol. 22.-P. 417-453.

127. Marques F.Z., Campain A.E., Tomaszewski M., Zukowska-Szczechowska E., Yang Y.H., Charchar F.J., Morris B.J. Gene expression profiling reveals renin mRNA overexpression in human hypertensive kidneys and a role for microRNAs // Hypertension. - 2011. - Vol. 58. - N 6. - P. 1093-1098.

128. Martinez V., Fletcher D. Editor's Choice: II. Prevention of opioid-induced hyperalgesia in surgical patients: does it really matter? // Br. J. Anaesth. -2012. -N 109 (3). - P. 302-304.

129. Maywood E.S., Drynan L., Chesham J.E., Edwards M.D., Dardente H., Fustin J.M., Hazlerigg D.G., O'Neill J.S., Codner G.F., Smyllie N.J., Brancaccio M., Hastings M.H. Analysis of core circadian feedback loop in suprachiasmatic nucleus of mCryl-luc transgenic reporter mouse // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. - 2013. - Vol. 110. -N 23. -P. 9547-9552.

130. Mercadante S., Arcuri E., Tirelli W., Casuccio A. Analgesic effect of intravenous Ketamine in cancer patients on morphine therapy: a randomized, controlled, double-blind, crossover, double-dose study // J. Pain Symptom Manage. - 2000. - N 20. - P. 246-252.

131. Milligan E.D., Langer S.J., Sloane E.M., He L., Wieseler-Frank J., O'Connor K., Martin D., Forsayeth J.R., Maier S.F., Johnson K., Chavez R.A., Leinwand L.A., Watkins L.R. Controlling pathological pain by

adenovirally driven spinal production of the anti-inflammatory cytokine, interleukin-10 I I Eur. J. Neurosci. - 2005. -N21(8). - P.2136-2148.

132. Mirhadi K. Anticonvulsant Effect of Celecoxib in Mice Induced by PTZ. // Middle-East Journal of Scientific Research. - 2012. - Vol. 11 (3). -P. 272-278.

133. Morita I. Distinct functions of COX-1 and COX-2 // Prostaglandins Other Lipid Mediat. - 2002. - N 68-69. - P. 165-175.

134. Mourot A., Fehrentz T., Le Feuvre Y., Smith C.M., Herold C., Dalkara D., Nagy F., Trauner D., Kramer R.H. Rapid optical control of nociception with an ion-channel photoswitch // Nature Methods. - 2012. - N 9. -P.396-402.

135. Mousa S.A. |3-Endorphin, Met-enkephalin and corresponding opioid receptors within synovium of patients with joint trauma, osteoarthritis and rheumatoid arthritis // An.n Rheum. Dis. - 2007. - N 66. - P.871-879.

136. Nagoshi E., Saini C., Bauer C., Laroche T., Naef F., Schibler U. Circadian gene expression in individual fibroblasts: cell-autonomous and self-sustained oscillators pass time to daughter cells // Cell. - 2004. - Vol.

119.-N5.-P. 693-705.

137. Naguib M., Gottumukkala V., Goldstein P.A. Melatonin and anesthesia: A clinical perspective. // J. Pineal Res. - 2007. - Vol. 42. - P. 12-21.

138. Odrcich M., Bailey J.M., Cahill C.M., Gilron I. Chronobiological characteristics of painful diabetic neuropathy and postherpetic neuralgia: diurnal pain variation and effects of analgesic therapy // Pain. - 2006. — Vol.

120.-P. 207-212.

139. OhdoS. Chronotherapeutic strategy: Rhythm monitoring, manipulation and disruption // Adv. Drug Deliv. Rev. - 2010. - Vol. 62. - P. 859-875.

140. Okamura H., Doi M., Fustin J.M., Yamaguchi Y., Matsuo M. Mammalian circadian clock system: Molecular mechanisms for

pharmaceutical and medical sciences I I Adv. Drug Deliv. Rev. - 2010. - Vol. 62.-N9-10.-P. 876-884.

141. Okon T. Ketamine: An introduction for the pain and palliative medicine physician // Pain Physician. - 2007. - N 10. - P.493-500.

142. Otsuka K., Comelissen G., Halberg F., Oehlerts G. Excessive circadian amplitude of blood pressure increases risk of ischaemic stroke and nephropathy // J. Med. Eng. Technol. - 1997. - Vol. 21. - N 1. - P. 23-30.

143. Patel C. K., Sen D.J. COX-1 and COX-2 inhibitors: Current status and future prospects over COX-3 inhibitors // Int. J. Drug. Dev.& Res. - 2009. -Vol. l.-Iss. l.-P. 5-15.

144. Pavlin D.J., Chen C., Penaloza D.A., Polissar N.L., Buckley F.P. Pain as a factor complicating recovery and discharge after ambulatory surgery // Anesth. Analg. - 2002. - N 95 (3). - P. 627-634.

145. Pavlin D.J., Pavlin E.G., Horvath K.D., Amundsen L.B., Flum D.R., Roesen K. Perioperative rofecoxib plus local anesthetic field block diminishes pain and recovery time after outpatient inguinal hernia repair. // Anesth. Analg. -2005. -N 101 (1). -P.83-9.

146. Pawar V.K. Chronotherapy: An approach to synchronize drug delivery with circadian rhythm // Journal of Chronotherapy and drug delivery. — 2010. -Vol. 1.-Issue l.-P. 1-8.

147. Picard P.R., Tramer M.R., McQuay H.J. , Moore R.A. Analgesic efficacy of peripheral opioids (all except intraarticular): a qualitative systemic review of randomised controlled trials // Pain. - 1997. - Vol. 72. -N3.-P. 309-318.

148. Portaluppi F., Lemmer B. Chronobiology and chronotherapy of ischemic heart disease // Adv. Drug Deliv. Rev. - 2007. - Vol. 31. - N 59 (9-10).-P. 952-965.

149. Prasanthi N. Chronotherapeutic: A new vista in novel drug delivery systems // International Journal of Pharmaceutical Sciences Review and Research.-2011.-Vol. 6.-P. 75.

150. Quarta S., Vogl C., Constantin C.E., Uijeyler N., Sommer C., Kress M. Genetic evidence for an essential role of neuronally expressed IL-6 signal transducer gpl30 in the induction and maintenance of experimentally induced mechanical hypersensitivity in vivo and in vitro // Molecular Pain. -2011.-N 7.-P. 73-82.

151. Ram E., Vishne T.H., Weinstein T., Beilin B., Dreznik Z. General anesthesia for surgery influences melatonin and Cortisol levels // World J. Surg. - 2005. - Vol. 29. - P. 826-829.

152. Reber A., Huber P.R., Ummenhofer W., Gurtler C.M., Zurschmiede C., Drewe J., Schneider M. General anaesthesia for surgery can influence circulating melatonin during daylight hours // Acta. Anaesthesiol. Scand. -1998. - Vol. 42. - P. 1050-1056.

153. Rehn M., Hild D.D., Diener M.M. Upregulation of cyclooxygenase-2 and thromboxane A2 production mediate the action of tumor necrosis factor-a in isolated rat myenteric ganglia // Am. J. Physiol. Gastrointest. — 2005. -N289.-P. G586-G591.

154. Reinberg A., Levi F. Clinical chronopharmacology with special reference to NSAIDs // Scand. J. Rheumatol. Suppl. - 1987. - Vol. 65. -118-122.

155. Rhodin A., Stridsberg M., Gordh T. Opioid endocrinopathy: A clinical problem in patients with chronic pain and long-term oral opioid treatment // Clin. J. Pain. - 2010. - N 26. - P. 374-380.

156. Rigas B., Torosis J., McDougall C.J., Vener K.J., Spiro H.M. The circadian rhythm of biliary colic // J. Clin. Gastroenterol. - 1990. - Vol. 12. -P. 409-414.

157. Saade N.E., Jabbur S.J. Nociceptive behavior in animal models for peripheral neuropathy: spinal and supraspinal mechanisms // Prog. Neurobiol. - 2008. - N 86. - P.22-47.

158. Sacerdote P., Bianchi M., Gaspani L., Manfredi B., Maucione A., Terno G., Ammatuna M., Panerai A.E. The effects of tramadol and morphine on immune responses and pain after surgery in cancer patients // Anesth. Analg. - 2000. - N 90 (6). - P.1411-1414.

159. Sajan J., Cinu T.A., Chacko A. J., Litty J., Jaseeda T. Chronotherapeutics and chronotherapeutic drug delivery systems // Tropical Journal of Pharmaceutical Research. - 2009. - Vol. 8. - N 5. - P. 467-475.

160. Sansone R.A., Sansone L.A. Chronic Pain Syndromes and Borderline Personality. // Innov. Clin. Neurosci. - 2012. - Vol. 9. - N 1. - P. 10-14.

161. Sato Y., Seo N., Kobahashi E. The dosing-time dependent effect of intravenous hypnotics in mice // Anesth. Analg. - 2005. - Vol. 101. — N 6. -P. 1706-1708.

162. Sawynok J. Topical and peripherally acting analgesics // Pharmacol Rev.-2003.-Vol. 55.-N l.-P. 1-20.

163. Seaver B., Smith J.R. Inhibition of COX Isoforms by Nutraceuticals. // Journal of Herbal Pharmacotherapy. - 2004. - Vol. 4 (2). - P.l 1-18.

164. Scheer F.A., Hu K., Evoniuk H., Kelly E.E., Malhotra A., Hilton M.F., Shea S.A. Impact of the human circadian system, exercise, and their interaction on cardiovascular function // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. -2010. - Vol. 107. - N 47. - 20541-20546.

165. Schmidt B.L., Hamamoto D.T., Simone D.A., Wilcox G.L. Mechanism of cancer pain // Mol. Inter. - 2010. - Vol. 10. - N 3. - P. 164178.

166. Shinagawa M., Kubo Y., Otsuka K., Ohkawa S., Cornelissen G., Halberg F. Impact of circadian amplitude and chronotherapy: relevance

to prevention and treatment of stroke // Biomed. Pharmacother. - 2001. -Vol. 55.-Suppl. l.-P. 125s-132s.

167. Simko F., Paulis L. Melatonin as a possible antihypertehsive treatment // J. Pineal Res. - 2007. - Vol. 42. - P. 319-322.

168. Singh G., McCormack D., Roberts D.R Readmission and overstay after day casenasal surgery // BMC Ear Nose Throat. Disord. - 2004. - N 4 (l).-P. 2.

169. Sharma A., Paine P., Rhodes S., Warburton F., Chua Y.C., Aziz Q. The autonomic response to human esophageal acidification and the development of hyperalgesia // Neurogastroenterol. Motil. - 2012. - Vol. 24. -N7.P. e285-e293.

170. Sloane E., Langer S., Jekich B., Mahoney J., Hughes T., Frank M., Seibert W., Huberty G., Coats B., Harrison J., Klinman D., Poole S., Maier S., Johnson K., Chavez R., Watkins L., Leinwand L., Milligan E. Immunological priming potentiates non-viral anti-inflammatory gene therapy treatment of neuropathic pain // Gene Ther. - 2009. - N 16 (10). - P. 12101222.

171. Smith W.L., Song I. The enzymology of prostaglandin endoperoxide H synthases-1 and -2. // Prostaglandins Other Lipid Mediat. - 2002. - N 68-69.-P.l 15-28.

172. Smolensky M.H., Peppas N.A. Chronobiology, drug-delivery and chronotherapeutics // Advanced Drug Delivery Reviews. 2007. - Vol. 59. -P. 823-824.

173. Solanki R. Management of inflammatory pain with cox-2 inhibitor. // Journal of Global Pharma Technology. - 2010. - N 7. - P.5-12.

174. Sommer M., Geurts J. W. J. M., Stessel B., Kessels A. G. H., Peters M. L., Patijn J., Kleef M. van, Kremer B., Marcus M. A. E.. //Arch. Otolaryngol. Head Neck Surg. - 2009. - N 135 (2). - P. 124-130.

175. Srinivas P. Chronotherapy-clock of curing // International Journal of Pharma and Biosciences. - 2011. - Vol. 2. - Issue 1. - P. 19-23.

176. Stain C. Targeting pain and inflammation by peripherally acting opioids // Front pharmacol. - 2013. - Vol. 4. - N 123. - doi: 10.3389/fphar.2013.00123.

177. Stain C., Kuchler S. Non-analgesic effects of opioids: peripheral opioid effects on inflammation and wound healing // Curr. Pharm. Des. -2012.-Vol. 18.-N37.-P. 6053-6069.

178. Stein C., Machelska H. Modulation of peripheral sensory neurons by the immune system: implications for pain therapy // Pharmacol. Rev. - 2011. -Vol. 63.-N4.-P. 860-881.

179. Steinhubl S.R. The Use of Anti-Inflammatory Analgesics in the patient with cardiovascular disease // Journal of the American College of Cardiology.-2005.-Vol. 45.-N8.-P. 1302-1303.

180. Stow L.R., Gumz M.L. The circadian clock in the kidney // J. Am. Soc. Nephrol. - 2011. - Vol. 22. - N 4. - P.598-604.

181. Szosland D. Shift work and metabolic syndrome, diabetes mellitus and ischemic heart disease // Int. J. Occup. Med. Environ. Health. — 2010. -Vol. 23. -N3.-P. 287-291.

182. Takahashi J.S., Hong H.K., Ko C.H., McDearmon E.L. The genetics of mammalian circadian order and disorder: Implications for physiology and disease // Nat. Rev. Genet. - 2008. - Vol. 9. - P. 764-775.

183. Takeda N., Maemura K. Circadian clock and cardiovascular disease // J. Cardiol. - 2011. - Vol. 57. - N 3. - P. 249-256.

184. Touitou Y., Coste O., Dispersyn G., PainL. Disruption of the circadian system by environmental factors: effects of hypoxia, magnetic fields and general anesthetics agents // Adv. Drug Deliv. Rev. 2010. - Vol. 62. -N 9-10. -P. 928-945.

185. Trelle S., Reichenbach S., Wandel S., Hildebrand P., Tschannen B., Villiger P.M., Egger M., Jiini P. Cardiovascular safety of non-steroidal antiinflammatory drugs: network meta-analysis // B.M.J. - 2011. - Vol. 342. -doi: 10.1136/bmj.c7086.

186. Vadivelu N., Mitra S., Hines R.L. Peripheral opioid receptor agonists for analgesia: comprehensive review // J. Opiod. Manag. - 2011. - Vol. 7. -N l.-P. 55-68.

187. Vane J.R. Inhibition of prostaglandin synthesis as a mechanism of action for aspirin-like drugs // Nat. New. Biology. - 1991. - N 231. — P. 232235.

188. Watkins L.R., Hutchinson M.R., Ledeboer A., Wieseler-Frank J., Milligan E.D., Maier S.F. Glia as the 'bad guys': implications for improving clinical pain control and the clinical utility of opioids // Brain. Behav. Immunol. - 2007. - N 21 (2). - P. 131 -146.

189. Wehrens S.M., Hampton S.M., Skene D.J. Heart rate variability and endothelial function after sleep deprivation and recovery sleep among male shift and non-shift workers // Scand. J. Work Environ. Health. - 2012. — Vol. 38.-N2.-P. 171-181

190. Weinbroum A.A. Non-opioid IV adjuvants in the perioperative period: pharmacological and clinical aspects of ketamine and gabapentinoids. // Pharmacol. Res. - 2012. - Vol. 65. - N 4. - P. 411-29.

191. Westgate E.J., Cheng Y., Reilly D.F., Price T.S., Walisser J.A., Bradfield C.A., FitzGerald G.A. Genetic components of the circadian clock regulate thrombogenesis in vivo // Circulation. - 2008. - Vol. 117. - N 16. -P. 2087-2095.

192. White P.F., Kehlet H. Improving Postoperative Pain Management: What Are the Unresolved Issues? // Anesthesiology. - 2010. - Vol. 112. -Iss.l. -P.220-225.

193. Wongchitrat P., Govitrapong P., Phansuwan-Pujito P. Thg expression of Perl and Aa-nat genes in the pineal gland of postnatal rats // J. Med. Assoc. Thai. - 2012. - Vol. 95. - Suppl. 12. - P. S69-S75.

194. Woo Y.C., Park S.S., Subieta A.R., Brennan T.J. Changes in tissue pH and temperature after incision indicate acidosis may contribute to postoperative pain // Anesthesiology. - 2004. - N 101. - P. 468-475.

195. Xie W., Chipman J.G., Robertson D.L., Erikson R.L., Simmons D.L. Expression of a mitogen-responsive gene encoding prostaglandin synthase is regulated by mRNA splicing // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1991. - N 88. -P. 2692-2696.

196. Xu Z.Z., Zhang L., Liu T., Park J.Y., Berta T., Yang R., Serhan C.N., Resolvins R.-R.J. RvEl and RvDl attenuate inflammatory pain via central and peripheral actions // Nature Medicine. - 2010. - N 16. - P.592-597.

197. Zarghi A., Javid F.S., Ghodsi R, Dadrass O.G., Daraei B., Hedayati M. Design, Synthesis and Biological Evaluation of New 5,5-Diarylhydantoin Derivatives as Selective Cyclooxygenase-2 Inhibitors // Sci. Pharm. - 2011. -N79.-P. 449-460.

198. Zuther P., Gorbey S., Lemmer B. Chronos-Fit 1.06, http://www.ma.uni-heidelberg.de/inst/phar/lehre/chrono.html, 2009.