Хронобиологические особенности действия ветома 1.1. тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.03.01, кандидат биологических наук Барсукова, Екатерина Николаевна

• Барсукова, Екатерина Николаевна
• кандидат биологических наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Барсукова, Екатерина Николаевна

СОДЕРЖАНИЕ

стр.

Введение

1. Обзор литературы

1.1. Хронофармакология как современное направление биологической и ветеринарной науки

1.2. Биоритмологические и физиологические основы рациональной терапии и профилактики

1.3. Современный взгляд на роль микрофлоры в организме

1.4. Пробиотические препараты, их классификация и фармакологическая характеристика

2. Собственные исследования

2.1. Материалы и методика исследований

2.2. Результаты исследований

2.2.1. Хронобиологические особенности действия ветома 1.1 на морфологические показатели крови телят

2.2.2. Хронобиологические особенности действия ветома 1.1 на биохимические показатели сыворотки крови телят

2.2.3. Хронобиологические особенности действия ветома 1.1 на интенсивность роста телят

2.2.4. Хронобиологические принципы применения ветома 1.1

3. Обсуждение результатов

Выводы

Список литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Хронобиологические особенности действия ветома 1.1.»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. Современные условия ведения животноводства требуют не только получения терапевтического и экономического эффекта при использовании фармакологических препаратов, но и их физиологичности для организма животных и обеспечение максимального эффекта на основе их физиологогенитического потенциала. Данный факт свидетельствует о необходимости поиска новейших направлений в терапии и профилактике болезней животных. До настоящего времени биоритмологические особенности физиологических функций организма животных, а также хронобиологические факторы, влияющие на фармакологический эффект в ветеринарии при назначении лекарственных препаратов не учитывают. Это можно объяснить отсутствием научного обоснования хронофармакологических особенностей применения лекарственных средств для животных.

Для эффективного использования лекарственных средств с учетом временного и сезонного факторов необходимо установить и научно обосновать закономерности чувствительности организма к лекарственному воздействию в различное время суток и сезоны года, определить акрофазы показателей и особенно активные фазы применения лекарственных препаратов [10, 163, 158, 3, 132].

Изучение хронобиологических особенностей действия пробиотических препаратов новое направление не только в ветеринарии, но и в медицине. Исследования по данной теме открывают новые возможности для повышения физиологичности и эффективности фармакологической терапии и профилактики. Проблема биологического времени стала интердисциплинарной проблемой, которая решается в исследованиях биологов, физиологов, патофизиологов, фармакологов, философов, математиков и других ученых, а хронофармакология в настоящее время

оформилась как самостоятельное научное направление, которое является основой для дальнейшей оптимизации лечебных и профилактических мероприятий в медицине и ветеринарии.

Пробиотические препараты являются эффективными лечебно-профилактическими средствами и имеют ряд преимуществ по сравнению с антимикробными средствами других групп. Они физиологичны, имеют выраженную антимикробную активность в отношении патогенных и условно-патогенных бактерий, оказывают иммуностимулирующее и противовоспалительное действие, осуществляют коррекцию моторной функции кишечника нормализуют экологические системы организма животных. К ним в меньшей степени формируются устойчивые штаммы микроорганизмов. Пробиотические препараты весьма эффективны для обеспечения постоянства микробиологических экосистем [176, 177, 179, 140, 131, 130, 123,127, 207, 208, 112, 152].

Учитывая многогранность действия пробиотиков на организм животного очень важно определить особенности их действия с учетом циркадианных и сезонных биологических ритмов. Исследования по данной теме открывают новые возможности для повышения физиологичности и эффективности фармакологической профилактики.

В связи с выше изложенным, представляется актуальным проведение исследований, направленных на изучение хронобиологических особенностей действия пробиотического препарата ветом 1.1.

Цель исследований - изучение особенностей влияния циркадианных и сезонных биологических ритмов на действие ветома 1.1 у телят.

Задачи исследования:

- изучить влияние циркадианных и сезонных биологических ритмов на действие ветома 1.1 по морфологическим показателям крови телят.

- определить зависимость действия ветома 1.1 на биохимические показатели крови от циркадианных и сезонных биологических ритмов у телят.

- выяснить хронобиологические особенности влияния ветома 1.1 на интенсивность роста телят.

- провести анализ хронобиологических особенностей действия ветома 1.1 и выявить оптимальное время применения препарата в различные сезоны года.

Научная новизна. Впервые изучены хронофармакологические особенности влияния пробиотического препарата ветом 1.1 на организм здоровых телят. Установлена зависимость эффективности превентивного действия ветома 1.1 от времени применения препарата и сезона года. Впервые определены мезор, продолжительность активной и пассивной фаз, акрофаза, абсолютная и относительная амплитуды показателей, коэффициенты синхронизации при применении ветома 1.1 телятам.

Практическая и теоретическая значимость работы. Теоретическая значимость работы состоит в установлении зависимости действия пробиотиков от времени назначения препарата и сезонной чувствительности организма к ним, а также определении акрофаз, активной и пассивной фаз влияния ветома 1.1 на различные показатели у телят. Полученные данные имеют определенную теоретическую значимость для дальнейшего изучения хронофармакологических особенностей действия пробиотических препаратов.

Результаты исследований могут быть использованы в практической ветеринарной медицине с целью оптимизации использования пробиотических препаратов с учетом времени их применения в различные сезоны года. Материалы исследования используются при изучении курса «Ветеринарная и клиническая фармакология» в Институте ветеринарной медицины Новосибирского государственного аграрного университета.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на: Сибирском международном ветеринарном конгрессе «Актуальные вопросы ветеринарной медицины» (Новосибирск, 2005); Всероссийской конференции молодых ученых «Современные тенденции развития АПК в России» (Красноярск, 2005); V Международной научно-практической конференции молодых ученых Сибирского федерального округа «Современные тенденции развития АПК в России» (Красноярск, 2007); Всероссийском смотре-конкурсе на лучшую научную работу среди аспирантов и молодых ученых (Омск, 2007); Международном конгрессе «Пробиотики, пребиотики, синбиотики и функциональные продукты питания. Фундаментальные и клинические аспекты» (Санкт-Петербург, 2007); 10-й международной конференции по научному обеспечению азиатских территорий «Научное обеспечение АПК Сибири, Монголии и Казахстана» (Улан-Батор, 2007); XIX Международной научно-практической конференции «Новые фармакологические средства в ветеринарии» (Санкт-Петербург, 2007); I Международном конгрессе ветеринарных фармакологов «Эффективные и безопасные лекарственные средства» (Санкт-Петербург, 2008), II Международном конгрессе по пробиотикам «Санкт-Петербург - Пробиотики - 2009» (Санкт-Петербург, 2009).

Публикации результатов исследований. По результатам исследований опубликовано 14 печатных работ, отражающих основное содержание диссертационной работы, в том числе 2 в изданиях, рекомендованных перечнем ВАК РФ.

Объём и структура диссертации. Диссертация изложена на 160 страницах машинописного текста и включает введение, обзор литературы, собственные исследования, обсуждение результатов исследований, выводы. Работа иллюстрирована 17 рисунками и содержит 15 таблиц. Библиографический список включает 276 источников, в том числе 62 иностранных автора.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Хронобиология как современное направление биологической и ветеринарной науки

Все живое на нашей планете несет отпечаток ритмического рисунка событий, характерного для нашей Земли. В сложной системе биоритмов, от коротких - на молекулярном уровне - с периодом в несколько секунд, до глобальных, связанных с годовыми изменениями солнечной активности живут человек и животные. Биологический ритм представляет собой один из важнейших инструментов исследования фактора времени в деятельности живых систем и их временной организации.

Представление о ритмическом характере физиологических процессов не является новым. Уже в древних мифологических, религиозных и философских системах эти параметры рассматривались как отражающие генетическое начало мира [17, 3]. Еще более 2400 лет назад Гиппократ писал о подъемах и падениях, присущих физическому состоянию людей, однако сравнительно недавно началось интенсивное изучение биоритмов, поиски истинного механизма биологических часов, свойственных всему живому. В Древней Индии лекари назначали лекарства больным с учетом времени года, суток, а также погоды [64].

Способность организмов измерять время впервые обнаружил почти 300 лет назад французский астроном де Мерон. Проведенные им в 1729 г. опыты показали, что у растений существует периодичность движений листьев. Исследования биоритмов на растениях в дальнейшем проводили Т. Цинн (1759), К. Линней (1791), X. Гутеланд (1797), Ч. Дарвин (1880), однако причины периодичности физиологических процессов у живых организмов были обнаружены значительно позднее. В истории развития науки вплоть до конца XIX века господствовала ньютоновская концепция пространства и времени. Ньютон И. выделял два типа пространства и времени: абсолютный

и относительный. В своей работе «Математические начала натуральной философии» (1687) он писал, что абсолютное, истинное, математическое время само по себе и по самой своей сущности, без всякого отношения к чему-либо внешнему, протекает равномерно и иначе называется длительностью. Абсолютное пространство по самой своей сущности, безотносительно к чему бы то ни было внешнему, остается всегда одинаковым и неподвижным. Под относительным пространством Ньютон И. понимал протяженность материальных объектов, которые как во вместилище находятся в абсолютном пространстве. Он также говорил, что относительное, кажущееся или обыденное время или точная или изменчивая, постигаемая чувствами, внешняя, совершаемая при посредстве какого-либо движения мера продолжительности, употребляемая в обыденной жизни вместо истинного математического времени, как-то час, месяц, год. Следовательно, по Ньютону И., относительные пространства и время - это эмпирические метризованные аналоги абсолютных пространства и времени [164, 166].

Следующим крупным этапом в развитии представлений о пространстве и времени стала специальная (частная) теория относительности А. Эйнштейна (1905), рассматривающая пространственно-временные свойства физических процессов и постулирующая существование в мире единого пространственно-временного континуума (непрерывности). Согласно этой теории, в физическом мире пространство и время едины и взаимозависимы, а геометрические свойства пространства, его кривизна и скорость течения времени зависят от распределения и движения материальных тел и от гравитационного поля.

По мнению М. Бунге (1970), пространство-время относится к важнейшим основаниям науки. Оно, по-видимому, представляет собой фундаментальную структуру совокупности событий. Другими словами, течение и свойства времени зависит от системы отсчета времени, что в

принципе означает наличие в различных по природе объектов мира своего собственного времени [165].

Более 100 лет назад основоположник эмбриологии К. Бэр он тесно связывал время с процессами индивидуального развития. Однако научно обоснованная идея о биологическом времени принадлежит академику В.И. Вернадскому (1932). В это понятие он включил время, связанное с жизненными явлениями, происходящими в пространстве организмов, которое характеризуется диссиметрией. В 1935г. в Швейцарии было создано первое Международное общество по исследованию биологических ритмов, которое было преобразовано в 1971г. в США в Международное общество хронобиологии. Отдельные разделы современной биоритмологии напрямую перекликаются с дошедшими до нас древними китайскими теориями о ритмически происходящих процессах в живом организме, его частях, структурах, органах, их объединениях, или органно-функциональных системах (ОФС). Понятие ритма является одним из главнейших в китайской медицине. Оно берет свое начало в глубокой древности и основывается на чередовании Ян и Инь, а также на смене сезонов, дня и ночи, лунных месяцев и т.д. Ритмы связаны с понятием времени: физическим, биологическим, под которым понимается соответствующая эволюция в филогенезе. Биологическое время может отображать спираль с постоянно поступающим или возрастающим направлением, тогда как физическое время отображает движение по кругу. Понятие времени, измерение времени подводит к понятию биологических ритмов [149, 241, 248].

Биологические часы регулируются внутренним, эндогенным источником ритмов, на который, несомненно, оказывают воздействие экзогенные ритмы, такие как, смена дня и ночи (солнечные), фазы Луны (лунные) и т.д. Экзогенные ритмы своим синхронизирующим действием определяют ритм эндогенного цикла. Эндогенные ритмы являются биологическими часами, характеризующими род, а также индивидуум.

Экзогенные ритмы, действующие на эндогенные, являются синхронизаторами, роль которых заключается в постоянном контроле биологических часов, что позволяет организму лучше адаптироваться к внешней среде. Под влиянием синхронизаторов микроорганизмы вырабатывают ритм, адаптированный к ритму макрокосма. Знание ритмов макрокосма необходимо для того, чтобы проводить полноценное и, самое главное, физиологически обусловленное лечение [148, 13].

Главными отправными точками суточного цикла являются восход и заход Солнца, в меньшей степени полдень и полночь. На восходе Солнца происходит активация деятельности так называемых "дневных" ОФС. Поэтому летом шесть "дневных" органов будут проявлять свою активность в течение более длительного интервала, чем 12 часов, а "ночные" будут вынуждены "довольствоваться" соответственно меньшим отрезком времени. Зимой наблюдается обратная картина [147]. Для каждого органа (ОФС) в традиционной китаискои медицине определяется свои пик активности. В эти временные рамки ОФС наиболее восприимчива к внешним воздействиям. И все процедуры, включая иглотерапию, ароматерапию и др. китайские лекари стремились проводить имменно в этот период. Так, по данным И.Е. Оранского (1988), пик активности толстого кишечника у человека приходится на 5-7 ч, желудка - на 7-9 ч, тонкого кишечника - на 13-15 ч [149].

В подтверждение существования собственного времени у биологических систем можно привести следующие примеры. В 1959 г. американский хронобиолог Б. На1Ье^ ввел понятие циркадианного ритма. Этот ритм является видоизменением суточного ритма с периодом 24 ч, он протекает в постоянных условиях и принадлежит к так называемым свободнотекущим ритмам, обладающим ненавязанным им внешними условиями периодом. Такие ритмы считаются врожденными, эндогенными, обусловленными свойствами самого организма. Немецкий хронобиолог Е.

Bunning (1958) сообщил, что период циркадианных ритмов у растений равен 23-28 ч, а у животных - 23-25 ч. Но в связи с тем, что организмы обычно находятся в среде с циклическими изменениями ее условий, из которых наиболее важным является смена освещенности с периодом 24 ч (фотопериодичность), то период ритмов организма затягивается этими внешними изменениями и ритмы становятся суточными. Второй пример относится к изменениям периода суточного ритма бодрствования и сна у человека, который в обычных условиях смены освещенности равен 24 ч, но при нахождении людей в помещениях, экранированных от периодически изменяющихся внешних условий, в том числе от фотопериодичности и электромагнитного поля Земли, или у спелеологов, находящихся в лишенных естественного освещения пещерах, ритм сна становится свободнотекущим, а его период занимает время, превышающее 24 ч (до 56 ч). Установлено, что темп и степень увеличения периода ритма индивидуальны [87, 8, 250, 37].

Н.И. Моисеева (1975, 1980) предложила гипотезу трехмерности индивидуального биологического времени, составляющегося из последовательности течения времени, сосуществовании времени, означающим набор одновременно происходящих в организме событий с той или иной временной протяженностью, и его величины, отражающей продуктивность каждого мгновения в общем балансе времени. Время живых организмов обладает одновременно векторностью и повторяемостью. Живые системы сосуществуют одновременно и как индивидульные особи, и как единицы сложной системы, что обуславливает возникновение масштабности времени. Биологическое время неравномерно. Это выражается в переменной скорости течения процессов и альтернативном дискретном переходе организма от одного вида деятельности к другому [118, 119, 218].

Об индивидуальности течения биологического времени у людей свидетельствуют данные, полученные при определении длительности индивидуальной минуты. По материалам A.B. Киреева (1984), длительность

индивидуальной минуты у людей 19-20-летнего возраста неодинакова в разное время суток. Она наибольшая (69,9 с) в 8 ч и наименьшая (52,9 с) в 20 ч. У лиц 68-92-летнего возраста суточные колебания величины индивидуальной минуты исчезают, а среднесуточное ее значение меньше, чем у молодых на 11,56 с. Н.И.Моисеева с соавт. (1985) обнаружили, что, если у хорошо адаптирующихся лиц суточный ритм длительности индивидуальной минуты выражен, то у плохо адаптирующихся его практически нет, а различия в среднесуточной величине их индивидуальной минуты небольшие (4%). H.H. Брагина, Т.А. Доброхотова (1988) считают, что наряду с временными характеристиками внешнего социального и физического мира надо допустить существование индивидуального времени каждого человека и организацию его психических процессов [82, 34,15].

По Я.Ф. Аскину (1971), временную структуру процессов отражает категория «ритм». Ритм представляет собой характеристику периодической временной структуры. Ритмичность характеризует как определенный порядок во временной последовательности, так и длительность отрезков времени, поскольку содержит чередование фаз различной продолжительности [14].

В любом организме имеется большое количество биологических ритмов, составляющих основу временной организации и отличающихся не только функциональной принадлежностью, но и своими параметрами, значением, определенной соподчиненностью, поэтому временную организацию нельзя рассматривать как простую сумму составляющих ее ритмов, хотя каждый участвующий в ее образовании ритм является элементом временной организации [161, 87, 240].

Пространственную организацию живых систем изучает морфология, а временная организация биологических систем представляет собой центральную проблему в области биологии, получившей название хронобиологии. Основная задача хронобиологии - выяснение роли фактора

времени в существовании и развитии биологических систем. К закономерностям течения времени в живых системах самое непосредственное отношение имеет особый класс периодических изменений деятельности и поведения этих систем, названных биологическими ритмами.

Биологические ритмы или биоритмы - это периодически повторяющиеся изменения интенсивности и характера процессов жизнедеятельности биологических систем. Согласно одному из основных принципов материалистического естествознания - принципу единства организма и среды - организм не может существовать без внешней среды. Внешняя среда, все сферы мироздания охвачены колебательными ритмическими движениями, не удивительно поэтому, что одним из неотъемлемых свойств всего живого являет ритмичность всех процессов [35, 1, 119,219].

В каждом ритме различают период - длительность одного цикла до первого повтора, амплитуду - размах между двумя крайними значениями ритмически повторяющегося процесса. Любая точка на кривой, через которую проходит та или иная функция, обозначается как фаза, а момент крайнего отклонения регистрируемого процесса - акрофаза. Если в повторных определениях положение акрофазы меняется, то диапазон отклонений может рассматриваться в качестве зоны блуждания фазы, масштабы которой характеризует фазовый угол. При четкой согласованности ритмов по фазе говорят о синхронизации, а в случаях рассогласования во времени - о десинхронизации или десинхронозе. Поддержание ритмических процессов зависит от датчиков времени - синхронизаторов, которые могут быть физическими или социальными.

Классификация ритмов базируется на строгих определениях, которые зависят от выбранных критериев.

Ю.Ашофф (1984 г.) подразделяет ритмы по: - собственным характеристикам, таким как период;

- биологической системе, например популяция;

- роду процесса, порождающего ритм;

- функции, которую выполняет ритм.

Диапазон периодов биоритмов широкий: от миллисекунд до нескольких лет. Их можно наблюдать, в отдельных клетках, в целых организмах или популяциях. Для большинства ритмов, которые можно наблюдать в ЦНС или системах кровообращения и дыхания, характерна большая индивидуальная изменчивость. Другие эндогенные ритмы, например овариальный цикл, проявляют малую индивидуальную, но значительную межвидовую изменчивость [18, 243].

Классификация биоритмов Н.И. Моисеевой (1978) выделяет пять основных классов:

1. Ритмы высокой частоты: от доли секунды до 30 мин (ритмы протекают на молекулярном уровне, проявляются на ЭЭГ, ЭКГ, регистрируются при дыхании, перистальтике кишечника и др.).

2. Ритмы средней частоты (от 30 мин до 28 ч, включая ультрадианные и циркадианные продолжительностью до 20 ч и 20 - 23 ч соответственно).

3. Мезоритмы (инфрадианные и циркасептанные около 7 сут продолжительностью 28 ч и 6 суток соответственно).

4. Макроритмы с периодом от 20 дней до 1 года.

5. Метаритмы с периодом 10 лет и более [120].

Многие авторы выделяют также ритмы по уровню организации биосистем: клеточные, органные, организменные, популяционные. По форме условно выделяют следующие виды физиологических колебаний: импульсные, синусоидальные, релаксационные, смешанные. Биологические ритмы, совпадающие по кратности с геофизическими ритмами, называются адаптивными (экологическими). К ним относят суточные, приливные, лунные и сезонные ритмы. В биологии адаптивные ритмы рассматриваются с позиций общей адаптации организмов к среде обитания, а в физиологии с

точки зрения выявления внутренних механизмов такой адаптации и изучения динамики функционального состояния организмов на протяжении длительного периода времени [2, 167, 189, 23, 190, 250, 225].

Физиологические ритмы циклические колебания в различных системах организма. Они составляют основу жизни. Одни ритмы поддерживаются в течение всей жизни, и даже кратковременное их прерывание приводит к смерти, другие появляются в определенные периоды жизни индивидуума.

Физиологические ритмы являются одной из основных форм проявления жизнедеятельности, наблюдаются у всех живых организмов и на всех уровнях организации живой материи от субклеточных структур до целостного организма. Они, как правило, не являются строго периодическими колебаниями: в определенных пределах меняется их период, амплитуда, форма, уровень. Примером их могут служить записи некоторых физиологических ритмов у человека: электрокардиограмма, сфигмограмма сонной артерии, сейсмокардиограмма, пневмограмма,

электроэнцефалограмма, суточная периодика частоты дыхания, суточная периодика экскреции калия с мочой.

Наиболее близки к периодическим колебаниям физиологические ритмы, которые возникают при усвоении организмом ритмичных внешних сигналов (напр., световых мельканий), различные адаптивные ритмы. Физиологические ритмы характеризуются широким спектром частот; их период варьирует от десятитысячных долей секунды до нескольких лет. Часто один и тот же показатель одновременно участвует в нескольких видах колебательных изменений (пульсовые, дыхательные и суточные изменения артериального давления, волны различной частоты на ЭЭГ). Характерные для одной системы ритмы могут передаваться другой (напр., изменения частоты сердечных сокращений в ритме дыхания). Физиологические ритмы могут быть замаскированы апериодическими колебаниями исследуемого показателя (шумами) и другими ритмическими колебаниями, форма их часто

бывает сложной. Поэтому разработаны специальные методы анализа, позволяющие выявлять и изучать скрытую периодичность физиологических процессов (гармонический анализ, автокорреляционный анализ, скользящее суммирование и др.). Большинство физиологических ритмов связано с чередованием различных функциональных состояний соответствующих систем (напр., сокращение и расслабление мускулатуры, сон и бодрствование). Поэтому в различные фазы колебательного процесса отмечается разная реакция на внешние воздействия: разное направление смещения фазы суточного цикла при действии датчика времени в различные его моменты, отсутствие реакции на раздражение в рефракторный период [195,201,5,262].

Адаптивные физиологические ритмы выработались в процессе эволюции как форма приспособления организмов к циклически меняющимся условиям среды, в течение суток закономерно изменяется, прежде всего, естественное освещение. Суточным колебаниям подвержены цикл день-ночь, температура и влажность воздуха, напряженность электрического и магнитного поля Земли, потоки разнообразных космических факторов, падающих на Землю в конкретный временной цикл. Под влиянием этих внешних факторов совершалась эволюция всех форм жизни на Земле, колебания их в настоящее время, как и миллионы лет назад, играют жизненно важную роль для всех без исключения обитателей Земли. Для дневных животных восход Солнца сигнал для активной деятельности: добывания пищи, строительства жилья, выращивания потомства, а с наступлением темноты активизируются животные, ведущие ночной образ жизни. И все животные "подстраиваются" к этому суточному ритму. А кто не сможет "вписаться" в этот режим, заданный природой, погибают. Для выживания любой организм должен соизмерить свой ритм с внешними ритмами. Адаптация конкретного организма или видовая адаптация к внешним условиям в широком биологическом смысле это синхронизация

жизненных процессов (ритмов) организма или целой популяции с внешними ритмами, таким образом, циркадианная периодичность жизненных функций является врожденным свойством [7, 20, 43, 274, 227].

Циркадианные ритмы обнаружены у всех представителей животного царства и на всех уровнях организации - от клеточного деления до межличностных отношений. В многочисленных опытах на животных установлено наличие циркадианных ритмов двигательной активности, температуры тела и кожи, частоты пульса и дыхания, кровяного давления и диуреза. Суточным колебаниям подвержены содержания различных веществ в тканях и органах, например, глюкозы, натрия и калия в крови, плазмы и сыворотки в крови, гормонов роста и др. По существу, в околосуточном ритме колеблются все показатели: эндокринные, гемолитические, нервной, мышечной, сердечнососудистой, дыхательной и пищеварительной систем.

Циркадианные колебания обычно наблюдаются у более организованных одноклеточных организмов и в изолированных тканях многоклеточных организмов, тем не менее, и у позвоночных, и у беспозвоночных животных часть нервной системы обычно играет роль циркадианного ритмоводителя для всего организма. У некоторых птиц эту функцию выполняет эпифиз, ритмично выделяющий в мозге гормон мелатонин. Деятельность эпифиза регулируется светом, проникающим сквозь теменную часть черепа. У воробья обыкновенного даже удается сдвинуть фазу циркадианного ритма, пересадив ему эпифиз птицы, живущей в иной временной зоне. У грызунов эпифиз выделяет мелатонин тоже ритмично, но под контролем двух скоплений нейросекреторных клеток супрахиазменных ядер, расположенных слева и справа в гипоталамусе, над перекрестием зрительного нерва. Ежедневные порции мелатонина синхронизируют циркадианные колебания. У обезьян подобную роль играют супрахиазменнне ядра. У людей с травмами в этой области гипоталамуса наблюдается расстройство ритма, что позволяет предполагать сходную роль

супрахиазменных ядер и у человека. Фазу ритмов этих ядер можно сдвинуть светом через зрение, электрическим раздражителем, инъекцией в мозг аналога нейромедиаторов, вызывающих нормальные разряды нейронов,а также мелатонином. Секреция эпифизом мелатонина стимулируется психомиметиками (ЛСД, мескалин, кокаин) и подавляется препаратами, используемыми для лечения психозов. Антидепрессант бензодиазепин подстраивает фазу циркадных часов у грызунов, действуя на нейромедиаторы в супрахиазменных ядрах гипоталамуса. Это указывает на некую связь между психическими заболеваниями и расстройствами циркадных ритмов, особенно между депрессией и нарушением сна. В обычных условиях наблюдаются определенные соотношения между фазами отдельных околосуточных ритмов. Поддержание постоянства этих соотношений обеспечивает согласование функций организма во времени, обозначаемое как внутреннее согласование. Помимо этого, под действием меняющихся с суточной периодичностью факторов среды (синхронизаторов, или датчиков времени) происходит внешнее согласование циркадных ритмов. Различают первичные (имеющие основное значение) и вторичные (менее значимые) синхронизаторы. У животных и растений первичным синхронизатором служит, как правило, солнечный свет, у человека им становится также социальные факторы [85, 97, 94, 214].

Все суточные ритмы определенным образом связанны друг с другом, образуя единую, согласованную во времени ритмическую систему организма. Это система отражает взаимосвязанный ход околосуточногоритма различных функций у человека, что дает врачам и физиологам ценный материал для диагностики болезней и прогнозирования состояния пациентов. Приведем некоторые типичные характеристики циркадианной системы здорового человека. Масса тела достигает максимальных значений в 18 - 19 часов, температура тела - в 15 - 16 часов, частота дыхания - в 13 - 16 часов, артериальное давление - в 15 - 18 часов, уровень эритроцитов в крови - в 11

- 12 часов, лейкоцитов - в 21 - 23 часа, гормонов в плазме крови - в 10 - 12 часов, инсулина - в 18 часов, общего белка крови в 17 - 19 часов [226, 50, 54, 113, 121].

В другую очень важную группу биологических ритмов, имеющих огромное значение для высших и низших организмов, входят сезонные (околосезонные), годичные ритмы, обусловленные вращением Земли вокруг Солнца. Сезонные изменения растительного покрова Земли, миграция птиц, зимняя спячка ряда видов животных это примеры ритмов с годичным периодом. Сезонные колебания жизненных функций характерны для человека и животных. Так, в регионах с сезонными контрастами климата интенсивность обмена веществ выше зимой, чем летом. Холод является адекватным стимулятором функции щитовидной железы. Артериальное давление, количество эритроцитов, гемоглобина обычно ниже в жаркое время года. Весной и летом у большинства людей работоспособность выше, чем зимой. Пик выдающихся спортивных достижений приходится на весенне-летний и ранний осенний периоды. Хорошо известно волнообразное течение многих заболеваний, при котором периоды обострения сменяются длительными ремиссиями, так, туберкулез чаще обостряется весной, а язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки весной и осенью. В осенне-зимний и весенний периоды выявляют наибольшее число первичных больных инсулинзависимым сахарным диабетом. Сезонные колебания физиологических показателей у многих теплокровных в определенной мере повторяют суточные: в зимний период отмечается понижение обмена и двигательной активности, в весенне-летний активизация физиологических процессов. Известный терапевт М.Н.Кончаловокий еще в 1935 г. писал: "Если пристальнее всмотреться в эволюцию и течение болезней, то очень часто можно заметить волнообразное течение, т.е. приступы, пароксизмы, кризы, которые сменяются относительным покоем, когда видимые признаки уходят и больной чувствует себя относительно хорошо и нередко даже

обращается к труду... Врачи, подобно морякам, которые знают о периодически наступающих бурях при равноденствиях, должны знать, что болезни имеют волнообразное течение, что окончание приступа и криза не есть окончание болезни, что ремиссия это временная передышка, а не выздоровление" [57, 19, 21, 90, 100, 146, 77, 59].

Суточные ритмы являются эндогенными, генетически запрограммированными. Это неоднократно доказывалось прямыми и косвенными методами. Особенно интенсивно велись исследования на дрозофиле. Были найдены несколько генов, связанных с циркадианным ритмом, наиболее интересным из которых представляется так называемый период-ген, который был выделен и клонирован. Последовательности, подобные период-гену дрозофилы, найдены в генетическом материале, кур, мышей и человека, а также растений. О врожденном характере циркадианных ритмов свидетельствуют также опыты, в которых животные развивались в постоянных условиях, то есть при отсутствии внешних датчиков времени наиболее убедительны результаты, полученные на птицах. На 19-й день инкубации в генатоцитах куриного эмбриона показано становление суточного ритма содержания гликогена, тканевого дыхания, некоторых цитометрических и кариометрических показателей. У ящериц, проходивших эмбриональное и постэмбриональное развитие в условиях исключения датчиков времени, появлялся циркадианный ритм двигательной активности [61, 58, 160].

Сроки появления суточных ритмов отличаются в зависимости от вида животных и от изучаемой функции. Становление циркадианных биоритмов в онтогенезе, вероятно, прежде всего связанно с содержанием морфофункциональной организации соответствующей системы органа. Так, у 19-дневных куриных эмбрионов некоторые показатели печени (например, гликоген, РНК) проявляют суточные колебания, тогда как ритмы этих же параметров у мышей и крыс возникают к 3-недельному постнатальному

возрасту. Это, в частности, можно объяснить разной степенью зрелости организмов сразу после рождения: если вылупившийся из яйца цыпленок готов к самостоятельной жизни, то мышонок или крысенок — беспомощные, слепые существа, неспособные после появления на свет к самостоятельной жизни без матери. В процессе онтогенеза происходит не только становление и развитие циркадианных ритмов, но и развитие циркадианной архитектоники биоритмов, становлений фазовых соотношений в определенный циркадианный ансамбль [33, 159, 7].

Ритмический характер изменения ряда функций не обнаруживается в первое время после рождения и формируется лишь спустя некоторый период. Время появления ритмичности зависит от уровня зрелости новорожденного. У недоношенных детей ритмичность формируется значительно поздже по сравнению с родившимися в срок. Ведущими датчиками времени, с которыми сталкивается новорожденный, являются уход и кормление. Так, суточный ритм сна и бодрствования появляется на втором месяце жизни, ритм кортикостероидов в плазме крови иногда отсутствует до двухлетнего возраста. Становление ритмов может продолжаться вплоть до периода полового созревания. Уже у новорожденных установлен циркадианный ритм температуры тела, однако его акрофазы сильно различаются. К 4-й неделе происходит процесс синхронизации. Это говорит о том, что суточные ритмы возникают раньше, чем происходит их захватывание внешними периодическими процессами. Предпосылкой для этого является созревание соответствующих механизмов, включающих в себя рецепторы внешних датчиков времени и проводящие пути. Так, акрофазы циркадианных ритмов у грудных детей отличаются от таковых у взрослых организмов.

В течение постнатального онтогенеза может происходить и смена датчиков времени. Показано, что двигательная активность крысят преобладает в ночное время суток. При искусственном же кормлении через

зонд формирование суточного ритма двигательной активности задерживается до перехода на самостоятельное питание.

При развитии циркадианной системы соблюдается определенная последовательность. В первую очередь на основе созревания соответствующих органов и функций формируется сам суточный ритм. В дальнейшем возникает возможность восприятия внешних датчиков, на основе чего устанавливается соответствующие фазовые отношения с окружающей средой; этот процесс может повторяться в связи с изменением значимости эндогенных факторов. Завершающим этапом является создание внутренних связей между отдельными функциями и осцилляторами. В течение онтогенетического развития повышается как экзогенная (адаптация к биотическим и абиотическим периодичностям среды), так и эндогенная (внутри- и межсистемная координация функций) упорядоченность циркадианной системы. Выражением этого является и повышение амплитуд большинства суточных ритмов. Сроки проявления циркадианных ритмов прежде всего зависят от достигнутой степени зрелости. Имеющиеся факты позволяют сделать заключение, что становление циркадианной временной системы идет по определенной генетической программе [53, 83, 86, 33].

Таким образом, проблема биологического времени является интердисциплинарной проблемой, которая решается в исследованиях биологов, физиологов, патофизиологов, фармакологов, философов, математиков и других ученых, а хронофармакология в настоящее время оформилась как самостоятельное научное междисциплинарное направление, которое является основой для дальнейшей оптимизации лечебных и профилактических мероприятий в медицине и ветеринарии [101, 109, 23, 7, 132].

1.2. Биоритмологические и физиологические основы рациональной фармакотерапии и профилактики.

По мнению президента Международного общества хронобиологов (^\УСВА) Б. На1Ье^ (1973) медицина, равно как и ветеринария, вплотную приблизились к концепции хронопсии (от греч. сЬгопоб - время, орз18 -рассмотрение), т.е. к рассмотрению всех процессов в организме человека и животных «в проекции» на определенные процессы времени. Лечение и профилактика также должны строиться на хронобиологической основе [11].

Исследованием зависимости действия лекарственных средств от состояния биоритмических процессов, равно как и обратной задачей -оценкой влияния лекарств на колебательные явления занимается хронофармакология. Ее усилия направлены на изучение хронестезиы -ритмических изменений во времени чувствительности к лекарственным веществам и хронокинетики - учет фактора времени в фармакокинетике препаратов. Ряд авторов отмечают ведущую роль фазы собственного биоритма органа или системы-мишени в различии чувствительности к лекарственным воздействиям. Другие исследователи акцентировали внимание на влияние фармакологических препаратов в отношении собственных ритмов организма [260]. Высказывается мнение о том, что фармакодинамика различных лекарств является «функцией фазы» биологического времени макроорганизма [62, 36].

Знание закономерностей влияния циркадианных ритмов дало возможность сформулировать принципы хронофармакологии, хронодиагностики и хронотерапии. Основу их составляет положение о том, что одно и то же средство в разные часы суток оказывает на организм различное, иногда прямо противоположное воздействие.

Наслаиваясь во времени на естественные и патологически измененные флюктуации физиологических функций, эффект лекарственных веществ

приобретает определенную периодичность. Для определения этого нестационарного состояния выделяя.т 3 направления:

1) хронофармакокинетика веществ, предусматривающая изучение ритмических изменений биодоступности, фармакокинетики и экскреции веществ;

2) хронестезия биосистем к веществам, т.е. ритмические изменения чувствительности различных систем к веществу;

3) хронергия веществ, т.е. хронофармакокинетика и хронестезия заинтересованных систем и хроноэффективность препаратов. Разработка этого аспекта предполагает изучение ритмических изменений в эффектах биосистем и в эффективности различных веществ [3].

Хронестезия по А. Reinberg (1971), может определяться временными колебаниями чувствительности к лекарственным веществам на молекулярном, клеточном, тканевом, органном, организменном уровнях. Выраженность хронестезии зависит от различных эндогенных и экзогенных факторов. Все они на молекулярном уровне, в конечном счете, меняют содержание, либо активность рецепторов, специфически реагирующих на лекарство. Среди эндогенных факторов наиболее значимыми представляются автономные ритмические сдвиги внутриклеточного метаболизма, обнаруживающие флюктуации с разным периодом в культуре ткани, колебания нейрогуморального контроля над состоянием органа-мишени [87,81].

Причину ритмических изменений фармакологической

чувствительности нужно, прежде всего, искать в спонтанных осцилляциях внутриклеточного содержания макроэргических соединений, цАМФ, темпов синтеза белка [9]. Эти осцилляции совершаются с различной частотой от миллисекунд до недель и месяцев. Они, вероятно, в свою очередь, определяются как циркадианные, так и месячные, сезонные особенности хронестезии.

По мнению Э.Б. Арушаняна (2000), в роли внешних пейсмейкеров по отношению к первичным клеточным осцилляторам, выступают нейрогуморальные влияния [11]. В свою очередь, нервные и гуморальные механизмы выступают в качестве посредников, обеспечивающих перенос информации из внешней среды к первичным осцилляторам при участии центральных аппаратов управления биоритмами [87].

Среди внешних синхронизаторов, которые особенно важны для формирования хронестезии, надо указать на характер и периодичность питания, фотопериодизм, влияние геомагнитных и климатических факторов.

Наряду с хронестезией, вторым слагаемым хронергии служит хронокинетика. Хотя по многим аспектам хронокинетики в литературе все еще отсутствует фактическое обоснование, тем не менее, их зависимость от циркадианных, месячных, сезонных биоритмов не трудно предугадать. Изначально временную динамику, причем значительно модифицирующую фармакологический ответ, должны обнаруживать все без исключения фармакологические параметры [11, 64].

С разным периодом будут неизбежно колебаться процессы усвоения, резорбции и транспорта лекарств у человека и животных, учитывая, например, околосуточные или сезонные особенности работы желудочно-кишечного тракта. Неодинаковой должна быть и динамика распределения, биотрансформации, выделения фармакологических средств из организма, если помнить о временных колебаниях функции сердечно-сосудистой системы, активности микросомального аппарата печени, мочевыделительной системы. Однако не стоит забывать, что временной рисунок указанных явлений может быть весьма индивидуален в зависимости от многих, в том числе генотипичеких особенностей субъекта [11, 87, 165].

Как видно из всего вышеизложенного, реакция на вещество во времени должна непременно варьировать в прямой зависимости от того, на какую фазу биоритма она приходится. По мнению Э.Б. Арушаняна (2000), это

вынуждает к пересмотру существующих в экспериментальной практике и клинике количественной оценки фармакологического эффекта. В частности, резонно распространить на существующие сегодня экспериментальные подходы предложенный Б. На1Ье^ оХ а1. (1962) критерий хронодесмы, под которым подразумеваются доверительные колебания какого-либо функционального показателя во времени [228, 202, 201, 229, 227].

В преимуществе такого приема перед существующими стационарными методами оценки убеждает тот факт, фармакологический ответ может быть выше или ниже средней величины, рассчитанной для стационарных условий, хотя он и не выходит за пределы физиологических колебаний той или иной функции. Напротив, реакция может ошибочно приниматься за адекватную, тогда как на самом деле оказывается ниже или выше нормальной величины, находясь при этом в зоне стационарной нормы [6, 12].

Согласно концепции Б. На1Ье^ и А. ЯетЬе^ (1967), при обычной терапии равномерно повторяемое одинаковое лекарственное воздействие каждый раз вызывает разный эффект вплоть до развития побочных реакций. При хронотерапии, когда препарат назначается в разных дозах на протяжении суток в зависимости от фаз биоритмов, чувствительности к нему, можно получить одинаковую желаемую реакцию без риска развития побочных эффектов [230].

Хронотерапия включает следующие методологические приемы: имитационные, превентивные, метод «навязывания ритма» [88] и метод учета хроночувствительности заинтересованных систем (функций) к фармакологическим веществам [62, 63].

Имитационный метод хронотерапии основывается на уже установленных закономерностях изменений концентрации определенных веществ в крови и тканях в соответствии с характерным для здорового индивидуума биоритмом [62, 80, 79].

Среди препаратов, применяемых с учетом суточного ритма, наибольшее внимание привлекают кортикостероиды. Именно для терапии этими гормонами используется метод имитации, так как было установлено, что минимальное изменение функции коры надпочечников отмечается при назначении кортикостероидов только в соответствии с естественным суточным ритмом их секреции и экскреции. Необходимо принимать во внимание противоположную направленность действия в организме кортизола и альдостерона, являющимися антогонистами. В связи с этим активность минералокортикоидов (про-воспилительных гормонов) может быть подавленна введением во вторую половину дня адекватной дозы глюкокортикоидов (противовоспалительных гормонов). Если глюкокортикоиды применяют вне акрофазы особенно в вечерние и ночные часы, то это ведет к усилению их катаболического эффекта, уменьшению массы тела и массы надпочечников, к резкому нарушению суточного ритма деятельности коры надпочечников. При заместительной терапии глюкокортикоиды назначаются в утренние часы (6-7 ч). Таким образом, имитируется суточный ритм синтеза кортизола и учитывается время наибольшей потребности в нем организма [180, 48, 95].

В основе превентивного метода лежит положение о том, что максимальная эффективность лекарственных препаратов совпадает с акрофазой показателей. Это положение основано на законе J. Wilder (1962), согласно которому та или иная функция тем слабее стимулируется и легче угнетается, чем исходно она сильнее активирована. Оптимизация времени введения лекарств основывается преимущественно на расчете времени, необходимом для создания максимальной концентрации препарата в крови ко времени развития определенного события [87].

У больных с ревматоидным артритом при введении индометацина во вторую половину дня и вечером купируется болевой синдром и нормализуется температура тела. Если при ревматоидном артрите акрофаза

температуры тела отмечается в интервале от 12 до 18 ч., а боли наиболее выражены вечером, то индометацин согласно привентивной схеме хронотерапии рекомендуется назначать в 12 ч. Если боли возникают ночью, то препарат следует применять в 19 ч [56].

В экспериментальных работах по онкологии указывалось на то, что цитостатики, назначаемые в одинаковых дозах, но в разное время суток, оказывают разный антибластический эффект. Это зависит от суточной чувствительности к ним опухолевых клеток. Была доказана необходимость применения цитостатических препаратов в те часы суток, когда большая часть опухолевых клеток находится в фазе митотического цикла [55, 22]. В это время отмечается не только наибольшая чувствительность опухолевых клеток к цитостатикам, но и более низкая чувствительность к ним нормальных клеток, в связи с чем уменьшается их токсическое воздействие. Резистентность организма к действию химиопрепаратов, по данным М.В. Березкина (1977), связанная с энзимотической активностью лизосом и микросом печени, регулируемой глюкокортикоидами. Поэтому максимальная резистентность организма к токсическому действию цитостатиков отмечается в часы максимального уровня кортизола в плазме крови. В качестве простого и очень доступного в практической работе критерия для выбора времени назначения цитостатика у конкретного онкологического больного можно использовать акрофазу температуры тела, так как максимальная амплитуда температуры тела указывает на повышенную митотическую активность в опухолевых клетках [111].

При исследовании гемостаза как в физиологических, так и в патологических условиях отмечается выраженная его суточная вариабельность. У больных с различной патологией (ревматизмом, декомпенсированными пороками сердца, сахарным диабетом) не зависимо от возраста определяются однотипные изменения суточного ритма показателей гемостаза: повышение активности свертывающей системы крови в период с

18 до 6 ч (особенно с 22 до 3 ч). Ведение гепарина в 20 и 24 ч, а курантила однократно в 20 ч способствуют устранению десинхроза суточных ритмов основных параметров гемостаза [63, 117].

Эффективность превентивной хронотерапии наглядно была продемонстрирована у людей, больных эссенциальной гипертонией, в работах Л.Г. Хетагуровой (1991), P.M. Заславской с соавт. (1991-1996). Использование гипотензивных препаратов разных фармакологических групп (а- и (3-адреноблокаторов, клофелина, адельфана и др.) за 1,5-2 ч до установленной при первом биоритмологическом исследовании акрофазы систолического артериального давления и минутного объема сердца, позволяло достигнуть в более короткие сроки (в 2 раза) снижения артериального давления при применении меньших разовых, суточных и курсовых доз (в 2-3 раза) соответствующих препаратов, чем при традиционной терапии. Метод учета основан на выявлении хроночувствительности заинтересованных систем, в частности сердечнососудистой, к фармакологическим препаратам разных классов. P.M. Заславская (1991, 1996), К.Ж. Ахметов (1993) применяли этот метод в группах больных гипертонической болезнью. Используя данный метод, Ж.Ж. Кулкаева (1997) выявила время-зависимые эффекты и суточный ритм чувствительности показателей гемодинамики к пропранополу, метопрололу, верапамилу, кордипину при лечении ишемической болезни сердца [203, 62, 63,98, 16, 122].

По данным Ноздрина Г.А. и Одношевского Д.А. (2003, 2004, 2006) действие пробиотического препарата ветом 3 зависит от циркадианных и сезонных биологических ритмов. При применении препарата в летний период в акрофазу показателей в 7 и 19 часов и в осенний период в 8 и 20 часов, позитивно влияет на обмен веществ у телят, нормализует белковый и пигментный обмены, улучшает детоксицирующую функцию печени. При применении препаратов в акрофазу продолжительность лечения телят,

больных гастроэнтеритом, в летний период была на 16,1% меньше, чем в осенний [132, 144, 145].

Метод «навязывания ритма» заключается в блокировании патологических ритмов (десинхрозов) и основан на использовании лекарственных и нелекарственных средств для задания организму больного животного определенных ритмов, приближающихся к физиологическим. Этот метод лежит в основе пульс-терапии - введении через определенные интервалы времени глюкокортикоидов и цитостатиков в больших дозах.

Изучению сезонных особенностей фармакологической чувствительности живых организмов посвящены работы А.П. Голикова и П.П. Голикова (1973); и многих других. Так, по данным С.А. Лужновой (1997) и Н.Г. Урляповой (2004), степень влияния диаминодифинилсульфона на гематологические показатели мышей сопряжена с сезоном года [51, 107, 108].

Период биоритма любого функционального или структурного процесса регулируется ритмами его энергообеспечения. Присутствие в пространственной организации биологической системы градиентов протекающих в ней процессов должно учитываться при исследовании механизмов регуляции деятельности системы в качестве основы возникновения в ней различных реакций на влияние регулирующих факторов в зависимости от точки приложения их действия в градиенте, а также дает возможность избирательного пространственного градиентного воздействия на систему внешними факторами, в том числе лекарственными средствами.

1.3. Современный взгляд на роль микрофлоры в организме.

На заре XX столетия знаменитый русский биолог И.И.Мечников впервые выдвинул идею о ведущей роли микроорганизмов, обитающих в организме человека и животных, в поддержании гомеостаза и в

возникновении болезней. Он сформулировал основные положения о наличии связи между продолжительностью жизни, иммунитетом и аутофлорой организма-хозяина, которые остаются актуальными и в наше время. Тесная связь, существующая между нормальной микрофлорой организма и функционированием всех его органов и систем, очевидна. Весь физиологический статус организма теснейшим образом связан с его нормальной микрофлорой [115, 105].

Нормальная микрофлора организма - совокупность множества микробиоценозов, которые характеризуются определенным составом и занимают определенную экологическую нишу (биотоп) в макроорганизме. Согласно современным воззрениям нормальная микрофлора представляет собой некий «экстракорпоративный орган», состоящий из огромного числа микроорганизмов, объединенных в единую экологическую систему. Количество микробных клеток, присутствующих на коже и слизистых оболочках макроорганизма, контактирующих с внешней средой, превышает число клеток всех его органов и тканей вместе взятых. Микробные ассоциации (микробиоценозы), занимающие ту или иную экологическую нишу в организме хозяина, характеризуются сложной иерархической структурой, различными межвидовыми отношениями и многоступенчатыми метаболическими процессами, конечным результатом которых являются биологически активные соединения — микробные метаболиты, которые вносят значительный вклад в физиологию организма хозяина [32, 115, 92, 197].

Огромное количество микробных клеток и их видовое разнообразие обеспечивает участие нормальной микрофлоры в самых разных физиологических функциях макроорганизма. Микрофлора оказывает как положительное, так и отрицательное влияние на жизнедеятельность и

состояние организма.

К положительным функциям микрофлоры следует отнести:

1) колонизационную резистентность, основным механизмом которой является активация иммунной системы;

2) синтетическую функцию, т.е. способность бактерий синтезировать необходимые организму биологически активные соединения, такие как витамины, антибиотики, гормоны;

3) детоксикацию экзогенных и эндогенных субстратов и метаболитов;

4) обменную функцию, т.е. участие бактерий в метаболизме белков, углеводов, липидов, нуклеиновых кислот, солей, металлов, желчных кислот и других жизненно важных веществ [46, 114];

Бактерии способствуют пищеварению, оказывая морфокинетическое действие на слизистые оболочки, на абсорбцию абиотических компонентов, транзит питательных веществ, газовый состав, мышечный тонус кишечника . Естественно, что все перечисленные выше функции будут стабильными, если поддерживается качественное и количественное постоянство нормофлоры в биотопах. Следовательно, изменения в микробиоценозах пищеварительного тракта, как правило, служат предвестником отклонений в физиологическом статусе организма хозяина [209, 211, 212, 154].

К отрицательной деятельности нормофлоры следует отнести:

1) способность при определенных условиях вызывать гнойно-воспалительные и другие болезни, т.е. являться источником инфекции;

2) вызывать сенсибилизацию организма со многими клиническими проявлениями аллергического порядка;

3) формировать банк плазмид и генов в организме человека;

4) проявлять мутагенную и антимутагенную активности, которые потенциально могут иметь неблагоприятные последствия для организма [46].

Один из важных механизмов предотвращения колонизации кишечника патогенами - конкуренция за места адгезии на поверхности кишечного эпителия. Микроорганизмы, обладающие адгезивными свойствами, характеризуются наличием хемотаксиса в отношении слизистой оболочки

кишечника, что в значительной степени ускоряет образование ассоциативнои связи с эпителиальными клетками организма хозяина. С учетом этого, различают: мукозную микрофлору (М-флору), которую составляют микроорганизмы, ассоциированные со слизистой оболочкой, и полостную (П-микрофлору), локализующуюся в просвете кишечника. Состав П- и М-микрофлоры пищеварительного тракта может существенно различаться по количественной и качественной характеристикам и изменяться в зависимости от пищевого рациона и внешних воздействий. В проксимальном отделе ЖКТ М-микрофлора представлена преимущественно грамположительными микроорганизмами, а в дистальном отделе - грамотрицательными и грамположительными. М-микрофлора повышает колонизационную резистентность кишечника, оказывая защитный эффект чисто механически -препятствуя пенетрации слизистой оболочки патогенными и условно патогенными микробами и конкурируя с ними за взаимодействие с рецепторами эпителиальных клеток слизистой кишечника. М-микрофлора способствует нормальному течению метаболических процессов в эукариотических клетках, а эпителиальные клетки используют большинство продуктов конструктивного метаболизма бактерий. С этих позиций в микроэкологии пищеварительного тракта чрезвычайно важны сроки заселения его отдельными микроорганизмами. В частности, если сразу после рождения в указанную полость первыми проникают условно патогенные и патогенные бактерии с высокой адгезивностью, то в течение нескольких часов они занимают все свободные экологические ниши и образуют М-микрофлору. При этом облигатные виды нормальной микрофлоры даже при обильном поступлении в пищеварительный тракт составляют лишь П-микрофлору [182, 196, 556].

Нормальная микрофлора слизистых является эволюционно детерминированным, естественным и физиологическим

иммуномодулятором, то есть компонентом, нормализующим иммунную

защитную функцию организма. Основная функция нормальной микрофлоры - защитная, так как бактерии-симбионты человека обладают выраженной антагонистической активностью по отношению к патогенным и оппортунистическим микроорганизмам. Она направлена, прежде всего, на подавление колонизации открытых полостей макроорганизма возбудителями и ингибирование транслокации микробов во внутренние органы и ткани хозяина [30, 209, 211, 174, 175, 157, 156, 188].

Микроэкологические равновесия достаточно устойчивы за счет того, микробиоценозы способны саморегулироваться. Вместе с тем механизмы поддерживающие постоянство микробиоценозов, имеют критические пределы адаптации к действию неблагоприятных факторов, выход за которые может привести к весьма серьезным последствиям для макроорганизма. К возникновению заболевания может приводить не только наличие патогенных бактерий, но и взаимодействие двух и более условно-патогенных микроорганизмов, не проявляющих индивидуальной патогенности в обычных условиях [185, 204].

Микроэкологические нарушения, или дисбактериоз, могут быть как причиной заболеваний, так и их следствием. Поэтому терапевтическая практика лечения большинства заболеваний должна в этиопатогенетическом плане включать применение лекарственных препаратов или биологически активных добавок, предназначенных для восстановления нормальных микробиоценозов.

1.4. Пробиотические препараты, их классификация и фармакологическая характеристика

Идею использовать для восстановления нормального состава микробиоценозов препараты или продукты, содержащие живые микроорганизмы, высказал основоположник отечественной микробиологии И.И. Мечников (Руководство по вакцинному и сывороточному делу, 1978).

Он полагал, что с возрастом в нижних отделах кищечника накапливаются «гнилостные» бактерии, отравляющие организм. Для снижения численности таких бактерий И.И. Мечников в 1907 году рекомендовал использовать молочнокислые бактерии, которые в процессе жизнидеятельности образуют молочную кислоту - ингибитор протеолитических бактерий. Идею восприняли и развили специалисты многих стран - были разработаны разнообразные бактериальные препараты, проведены их клинические апробации, и вот уже на протяжении ста лет продолжаеться поиск наиболее терапевтически эффективных бактериальных штаммов, основ препаратов или продуктов, способных эффективно восстанавливать нарушенные микроэкологические равновесия. D.M.Lilly и R.H.Stilwell в 1963 году предложили такие бактериальные препараты в противоположности антибиотикам называть пробиотиками. Т. Riise в 1981 г. термином «пробиотик» обозначил «...увеличение полезных микроорганизмов в пищеварительном тракте животного-хозяина путем введения больших количеств желательных бактерий для переустановления и поддержания идеальной ситуации в кишечнике». Elmer G.W. (2001) охарактеризовал их

как «живые лекарства» [221].

Современное, базирующееся на последних достижениях медицинской микробной экологии определение пробиотиков в 2001 году сформулировал Б.А. Шендеров: «Пробиотики - это живые микроорганизмы и вещества микробного и иного происхождения, оказывающие при естественном способе введения благоприятные эффекты на физиологические функции, биохимические и поведенческие реакции организма хозяина через оптимизацию его микроэкологического статуса» [212].

Наше время по праву называют «наступающей эпохой пробиотиков». И действительно, бурное развитие исследований по разработке новых биопрепаратов и дальнейшему изучению механизма их лечебно-профилактического действия, дает основания утверждать, что в XXI веке

пробиотики в значительной степени потеснят на рынке традиционные и небезопасные для организма препараты, особенно те из них, которые применяются с профилактической целью. Повышенный интерес к пробиотикам вызван, с одной стороны, ростом контингента лиц, требующих коррекции аутофлоры и, с другой стороны, - прогрессом в изучении роли микрофлоры человека в поддержании его здоровья [213].

Входящие в состав пробиотиков бактерии создают барьер для патогенных микроорганизмов путем синтеза антибактериальных субстанций и выработки молочной и уксусной кислоты. Показано многогранное и разностороннее положительное действие пробиотиков на организм животного-хозяина, которое опосредуется через регулирование кишечного микробного баланса (образование антибактериальных веществ и ингибирование кишечных патогенов, конкуренция за питательные вещества и места адгезии), изменение микробного метаболизма, стимуляцию иммунной системы, противораковое и антихолестеринемическое действие [268, 213, 49, 99]. Фундаментальные исследования современной биологической и медицинской науки позволили разработать и внедрить в практику многие пробиотики, основу которых составляют живые микробные культуры. В отличие от антибиотиков, они не оказывают отрицательного воздействия на нормальную микрофлору, поэтому широко применяются для профилактики и лечения дисбактериозов. В то же время эти биопрепараты характеризуются выраженным клиническим эффектом при лечении (долечивании) ряда острых кишечных инфекций. Важной особенностью пробиотиков является их способность повышать противоинфекционную устойчивость организма, оказывать в ряде случаев противоаллергенное действие, регулировать и стимулировать пищеварение [264, 266, 263, 221, 172]. ОшуеИапс! АС а1. (2003) подчеркивают, что положительное действие пробиотиков на организм должно быть научно обоснованным в клинических испытаниях, проведенных независимыми группами исследователей, с

опубликованием полученных результатов [257]. Разработка пробиотических препаратов для профилактики и лечения животных вполне оправдана, так как применяемые для этой цели антибиотики, нитрофураны, сульфаниламидные средства и другие противомикробные химические вещества являются небезопасными как для самих животных, так и для человека [175, 170].

Существующие на сегодняшний день средства, активно влияющие на микробиоценозы, условно можно подразделить на 5 групп:

1. Пробиотики - препараты микробного происхождения, проявляющие свои позитивные свойства на макроорганизм через регуляцию

кишечной микрофлоры.

2. Пребиотики - препараты немикробного происхождения, способные оказывать позитивный эффект на организм хозяина через селективную стимуляцию роста или активности нормальной микрофлоры кишечника.

3. Синбиотики - препараты, полученные в результате рациональной комбинации пробиотиков и пребиотиков.

4. Бактерийные препараты, обладающие селективной антагонистической активностью

5. Продукты питания с пробиотиками.

В зависимости от природы составляющих пробиотики компонентов и форм пользования их можно разделить на следующие группы:

а) препараты, содержащие живые микроорганизмы (монокультуры или

их комплексы);

б) препараты, содержащие структурные компоненты микроорганизмов - представителей нормальной микрофлоры или их метаболиты;

в) препараты микробного или иного происхождения, стимулирующие рост и активность микроорганизмов - представителей нормальной микрофлоры;

г) препараты, представляющие собой комплекс живых микроорганизмов, их структурных компонентов и метаболитов в различных сочетаниях и соединениях, стимулирующих рост представителей нормальной микрофлоры;

д) препараты на основе живых генно-инженерных штаммов микроорганизмов, их структурных компонентов и метаболитов с заданными характеристиками;

е) продукты функционального питания на основе живых микроорганизмов, их метаболитов и других соединений микробного происхождения, способных поддерживать и восстанавливать здоровье через коррекцию микробной экологии организма хозяина [181,183, 38, 104, 136].

Механизмы действия и функции пробиотиков, с помощью которых пробиотики защищают организм хозяина от инфекционных заболеваний и заболеваний ЖКТ [171, 220, 106, 210, 222, 276, 217, 261, 74, 237]:

1. Продукция ингибирующих веществ. Пробиотики продуцируют ряд веществ, которые ингибируют как грамположительные, так и грамотрицательные бактерии: органические кислоты, перекись водорода и бактериоцины. Эти вещества могут не только подавлять рост (уменьшать число живых бактерий), но и влиять на метаболизм бактерий и продукцию ими токсинов.

2. Блокирование мест адгезии. При терапии с использованием пробиотиков наблюдается конкурентная ингибиция мест адгезии патогенных бактерий эпителия кищечника. Поэтому при выборе штаммов для пробиотических препаратов определяют адгезивные способности штамма.

3. Пищевая конкуренция. Пробиотики могут использовать питательные вещества, которые необходимы для патогенных микроорганизмов. Однако пока нет убедительных данных такого рода in vivo.

4. Деградация рецепторов токсинов.

5. Стимуляция иммунитета. Недавними исследованиями показано, что при бактериотерапии пробиотиками наблюдается нормализация и стимуляция как неспецифической резистентности, так и специфического иммунитета. К настоящему времени накопилось много данных, свидетельствующих о взаимосвязи мирофлоры ЖКТ и иммунной системы. В связи с этим можно предположить, что коррекция микрофлоры будет сопровождаться улучшением состояния иммунной системы и приведет к повышению сопротивляемости организма [236, 199].

6. Изменение метаболизма (увеличение или уменьшение ферментативной активности).

7. Противораковое действие.

8. Антихолестеринемическое действие.

Таким образом, пробиотики оказывают многообразное действие как на микрофлору ЖКТ, так и на обменные функции организма животных, а пробиотический эффект различных бактерий определяется суммой специфических активностей, которыми эти организмы обладают [191, 188, 42, 65,73].

Наиболее широко в качестве пробиотиков используются молочнокислые бактерии (лактобактерии, энтерококки, стрептококки и бифидобактерии, пропионовокислые бактерии, аэрококки) [223, 46, 45, 169]. Бактерии родов Lactobacillus, Bifidobacterium устойчивы к кислоте и ферментам желудка, к желчным кислотам, обладают адгезивными свойствами к слизистой кишечника и колонизируют ЖКТ. Zhou JS. et al. (2001) было показано, что представители вышеуказанных родов, рассматриваемые как потенциальные пробиотики, не нарушали структуры и функций муцина ЖКТ [275]. Молочнокислые бактерии ингибируют рост кишечных патогенов, включая Salmonella typhimurium. Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Clostridium perfringens и Clostridium difficile, и широко используются как для человека, так и животных [231, 246].

Кроме молочнокислых бактерий, важным арсеналом совершенствования биопрепаратов являются бактерии рода Bacillus. Эти препараты состоят из бактериальных спор, что имеет определенные преимущества, поскольку споры транзитно проходят через желудок. Штаммы Bacillus существенно отличаются от других пробиотических бактерий, так как являются аэробными сапрофитами [258, 233, 232, 269, 216, 174, 173]. Свойства некоторых представителей бацилл настолько разносторонний привлекательны, что только за последние годы на их основе было разработано более десятка эффективных препаратов. В первую очередь - это их безвредность (за исключением B.cereus и B.anthracis) для макроорганизма даже в концентрациях, значительно превышающих рекомендуемые для применения, а также способность ряда штаммов существенно повышать неспецифическую резистентность макроорганизма. Кроме того, важнейшим свойством является их антагонистическая активность ко многим патогенным и условно-патогенным микроорганизмам; высокая ферментативная активность, позволяющая существенно регулировать и стимулировать пищеварение; противоаллергенное и антитоксическое действия [31, 71, 150, 200].

Романова JI.B. и соавт. (2007) отмечают, что новый комбинированный препарат на основе В. Subtilis и Lactobacillus acidophilus нетоксичен, не обладает токсигенными, вирулентными и аллергическими свойствами [168].

Штаммы Bacillus проявляют выраженную антагонистическую активность в отношении широкого спектра патогенных и условнопатогенных микроорганизмов [224, 221, 174], что является одним из основных требований к пробиотическим штаммам [259, 271, 169].

Культуры некоторых спорообразующих бактерий - бацилл относятся к эффективным пробиотикам, из которых наиболее подробно изучены производные Bacillus subtilis [172, 66, 78, 135, 142, 192].

РОССИЙСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ

Свойства некоторых штаммов этой группы бактери? разнообразны и привлекательны, что только за последние годы на их основе разработано более десятка эффективных препаратов:

медицинские: биоспорин (В. subtilis + В. licheniformis); гинеспорин (В. subtilis); споробактерин (В. subtilis); бактиспорин (В. subtilis); энтерогермин (В. subtilis); флонивин (В. subtilis); бактисубтил (В. sereus); цереобиоген (В. sereus);

ветеринарные: бактерин-CJI (В. subtilis + В. licheniformis); эндоспорин (В. subtilis); БПС-44 (В. subtilis); энтеробактерин (В. subtilis); глоген-8 (В. natto); прималас (В. subtilis); протектин (В. subtilis); ветом 1.1 (В. subtilis); ветом 3 (В. subtilis); биосептин (В. subtilis).

Терапевтический эффект достигается, вероятно, действием антибиотиков, образуемых этими микроорганизмами, против патогенных бактерий. Полагают, что указанные бактерии в кишечнике действуют как биокатализаторы, продуцируя ферменты, витамины, аминокислоты и другие биологически активные вещества [74, 39, 193, 215, 52, 65, 91].

Большинство исследователей отмечают, что в настоящее время на вооружении отечественной ветеринарной службы имеется достаточное количество отечественных и импортных пробиотических препаратов различного видового состава, предназначенных для профилактики желудочно-кишечных болезней молодняка животных и птицы [151, 139, 112, 25, 26, 27, 29, 44, 194]. Полезный эффект пробиотиков базируется на следующем факте безмикробные животные более чувствительны к заболеваниям, чем их сородичи с кишечной флорой [134, 138, 141, 136, 4, 153, 151].

Н.К. Кривошеева (1997) в опытах на телятах изучала эффективность бифидумбактерина при лечении вторичных иммунодефицитов и установила, что пробиотик не только оказывает лечебный эффект при желудочно-кишечных болезнях, но и обладает хорошей иммунокоррегирующей

способностью при вторичных иммунодефицитах, а В.В. Субботин (1999) указывает, что бифидумбактерин позитивно влияет на интенсивность роста цыплят-бройлеров [96, 176].

В.Б. Тараканов (1999) свидетельствует, что применение лактоамиловорина у животных обеспечивает профилактическое и лечебное действие при диарейных заболеваниях, повышает сохранность молодняка и стимулирует интенсивность роста телят [184].

A.A. Ивановский (1996) изучал эффективность бактоцеллолактина в жидкой форме с концентрацией 2,5-3,5 млрд. микробных тел/мл при эндометрите и мастите у коров. При остром послеродовом эндометрите пробиотик вводили в матку в дозе 4-6 мл, при хроническом - 2-4 мл, обычно 3-кратно с интервалом 48 часов до полного исчезновения симптомов болезни. Терапевтический эффект при этом составлял соответственно 90 и 95% [72].

Г.Ф. Бовкун и соавт. (1999) при изучении лечебного действия бифинорма при микробиологических нарушениях кишечника у телят определили, что бифинорм обладает лечебным действием в дозе 150 млрд. микробных клеток при диспепсии (двукратное применение), при токсической диспепсии (четырехкратное) и при гастроэнтерите (четырехкратно в сочетании с гентамицином-П и внутривенным введением растворов глюкозы и кальция хлорида). Авторы указывают, что препарат можно использовать в качестве этиотропного средства, нормализующего функцию кишечника, устраняющего общий токсикоз организма при диспепсии [24].

По данным Субботина В.В. и соавт. (1991) при применении лактобифадола собакам и кошкам при дисбактериозах различной этиологии, пищевых отравлениях, болезнях, связанных с нарушением обмена веществ, в том числе при рахите, чуме плотоядных, парвовирусном гастроэнтерите, гепатите, панлейкемии кошек, ринотрахеите на фоне специфической терапии вирусных и бактериальных болезней, сроки выздоровления животных

сокращались в среднем с 2-х недель до 3-10 дней в зависимости от этиологии и тяжести болезни [178].

Г.А. Ноздрин (1992, 1999, 2003, 2009, 2010), А.Г. Ноздрин (2000, 2003, 2007) указывают, что пробиотики ветом 1.1 и ветом 3 обладают выраженным терапевтическим и профилактическим действием при болезнях желудочно-кишечного тракта у телят, повышают резистентность организма животных, позитивно влияют на рост и развитие животных, оказывают положительное влияние на гематологические и биохимические показатели крови телят. Данные препараты не вызывают аллергические реакции, не оказывают побочного действия и не сказываются на качестве продукции [128, 126, 133, 135, 124, 125,123].

А.Б. Ивановой (2002, 2003, 2006, 2007, 2008)при применении ветома 3 у цыплят-бройлеров выявлено позитивное влияние на клеточные и гуморальные факторы иммунитета, интенсивность роста цыплят, качественный состав микрофлоры кишечника [66, 67, 68, 69, 70, 71].

Исследования А.И. Шевченко (2003, 2009) свидетельствуют о выраженном терапевтическим и профилактическим действием ветома 1.1 при колибактериозе у цыплят-бройлеров, кроме того, препарат стимулирует факторы неспецифической резистентности, стимулирует эритро-и лейкопоэз у птицы [207, 206].

Г.А. Ноздрин (2003), О.Ю. Леденева (2003) отметили не только высокую эффективность применения ветомгина при эндометритах, но и его позитивное влияние на микробиоценоз в матке при гнойном эндометрите и на динамику состава микрофлоры молока при гнойном эндометрите. Анализ экспериментальных данных показал, что внутриматочное введение ветомгина при гинекологических заболеваниях у коров препятствует развитию в половых органах условно-патогенных и патогенных микроорганизмов и предупреждают загрязнение окружающей среды микрофлорой. Кроме того, внутриматочное введение препарата способствует

снижению обсемененности молока условно-патогенной микрофлорой и более быстрому восстановлению его качества [142, 102].

По данным Одношевского Д.А. (2004) действие пробиотика ветом 3 зависит от времени применения препарата и сезона года. Отмечено оптимальное время применения ветома 3 для лечения гастроэнтерита у телят в летний период с 7 до 8.30 и с 19 до 20.30 с акрофазой в7и19чив осенний период с7до9ис19до21ч, с акрофазой в 8 и 20 ч. Продолжительность лечения телят при применении пробиотика в акрофазу была ниже по сравнению с мезором значений на 26,5 и 14,4% в летний и осенний периоды соответственно [149].

Бовгун Г.Ф. и Малик Н.И. (2007) отмечают, что применение бифидогенных добавок «Ветелакт» и «Вителакт - форте» обеспечивает 100% сохранность телят и увеличение среднесуточного прироста на 20% [26].

Волков М.Ю. и соавт. (2007) при изучении биологически активной добавки серии «Бактистатин», в состав которой входит В. Subtilis выявили, что в исследуемых группах с дефицитом массы тела прирост показателя индекса массы тела в два раза превосходил прирост показателя в контрольной группе [41].

Пробиотики на основе Bacillus subtilis -представляют собой класс препаратов, осуществляющих влияние на организм на системном уровне. Их влияние затрагивает регуляторные системы, и за счёт этого активизируются обменные процессы и повышаются неспецифическая резистентность и иммунный статус организма. Приведенные данные свидетельствуют о том, что их широкое применение являются сегодня стратегическим направлением в профилактике и борьбе со многими инфекционными и неинфекционными заболеваниями [47, 52, 116, 129, 60].

2. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Материалы и методы исследований

Диссертационная работа выполнена в 2004 - 2010 гг. в соответствии с темой научных исследований кафедры фармакологии и общей патологии ФГОУ ВПО «Новосибирский государственный аграрный университет», номер государственной регистрации 01.200.113903.

Лабораторные исследования проводились на кафедре фармакологии и общей патологии Института ветеринарной медицины НГАУ и в лаборатории лейкоза Института экспериментальной ветеринарии Сибири и Дальнего Востока. Научно производственный опыт проводили в 2006 - 2007 гг. на базе ЗАО «Русь» Новосибирской области.

Для определения влияния сезонных биоритмов на действие ветома 1.1 провели четыре аналогичные серии опыта зимой, весной, летом и осенью. Исследования проводились на клинически здоровых телятах черно-пестрой породы в возрасте 30 суток. В каждой серии опытов по принципу аналогов было сформировано 3 опытных и контрольная группы по 10 телят. Животным опытных групп назначали ветом 1.1 в дозе 50 мг/кг массы дважды в сутки с водой в различное время суток: в 1-й группе - в 7 и 19 ч, 2-й - в 8 и 20 ч, 3-й - в 9 и 21 ч. Пробиотик назначали в течение 30 суток, с интервалом 24 часа. Телятам из контроля ветом 1.1. не применяли.

С целью выявления зависимости действия ветома 1.1, от хронобиологических факторов изучали его влияние на морфологические и биохимические показатели периферической крови. Взятие крови проводили из яремной вены перед началом и по окончанию исследований. Морфологические исследования крови включали определение уровня эритроцитов (меланжерным способом с использованием камеры Горяева), лейкоцитов (меланжерным способом с использованием камеры Горяева), гемоглобина (по Сали) (Болотников И. А., 1980). Биохимические

45

исследования крови проводили на автоматическом многофункциональном спектранализаторе «1пй"ар1с1-61» и включали определение уровня общего белка и белковых фракций, аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы, витаминов А и Е, рассчитывали коэффициент де Ритиса.

50 мг/кг, 2 раза в день через сутки

в7и 19 часов

в 8 и 20 часов

в9и21 часов

Исследование сезонных биологических ритмов Исследование циркадианных биологических ритмов

Рис.1. Алгоритм проведения исследования по изучению влияния биологических ритмов на действие ветома 1.1

Для изучения хронофармакологических особенностей

ростостимулирующего действия ветома 1.1 перед началом опыта и спустя

месяц производили взвешивание телят и определяли абсолютную массу, среднесуточный прирост живой массы, скорость роста по Броди.

Хронобиологические факторы действия ветома 1.1 на показатели крови и живой массы животных изучали с помощью графически-параметрического метода анализа биологических ритмов (Романов Ю.А., 1979) с определением следующих параметров: мезор - среднее значение показателей (фазы) за промежуток времени; акрофаза - момент крайнего отклонения фазы; активная (пассивная) фазы - значения фазы, лежащие выше (ниже) мезора; абсолютная амплитуда - разность между максимальным и минимальным значениями фазы; относительная амплитуда - отношение максимального к минимальному значению фазы; коэффициент синхронизации - отношение относительной амплитуды к промежутку времени между максимальным и минимальным значениями фазы (Комаров Ф.И., Рапопорт С.И., 2000).

Обработку данных проводили методами вариационной статистики с помощью программы 8ЫЕВЕСОЯ У4. Достоверность результатов определяли с помощью критерия Фишера.

2.2 РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ 2.2.1. Хронобиологические особенности действия еетома 1.1 на морфологические показатели крови телят.

Нами установлено, что до применения ветома 1.1 количество эритроцитов, лейкоцитов и гемоглобина у телят опытных и контрольной групп, во всех периодах года, не имело достоверных различий и находилось в пределах физиологических норм (табл. 1,2,3).

Под влиянием ветома 1.1 содержание лейкоцитов в крови телят опытных групп также изменялось (табл. 1).

Заключение диссертации по теме «Физиология», Барсукова, Екатерина Николаевна

выводы

1. Пробиотический препарат ветом 1.1 оказывает позитивное влияние на физиологический статус телят. Выраженность этого влияния зависит от сезонных и циркадианных биологических ритмов.

2. Показатели содержания лейкоцитов, эритроцитов и гемоглобина в крови телят опытных групп под действием ветома 1.1 повышаются в пределах физиологической нормы и находятся в зависимости от сезонных и циркадианных биоритмов. Акрофаза влияния препарата на уровень лейкоцитов и эритроцитов в крови телят приходилась на 7 и 19 часов - зимой и летом, и на 8 и 20 часов - весной и осенью, и превышала мезор значений по содержанию лейкоцитов на 1,0 % зимой, весной и осенью и 0,6 % - летом, эритроцитов на 0,45; 1,0; 1,2 и 0,23 % зимой, весной, летом и осенью. Наиболее выраженное влияние циркадианных ритмов отмечено на показатели лейкоцитов в зимний и летний периоды коэффициент синхронизации (КС) равен 0,51 и 0,505 ед/ч, эритроцитов в летний период КС

- 0,51 ед/ч, гемоглобина в летний и осенний периоды КС - 0,51 ед/ч.

3. Пробиотик нормализует белковый обмен и стимулирует защитные функции организма. Применение ветома 1.1 способствовало увеличению в сыворотке крови телят опытных групп содержания общего белка до 8 %, альбуминов до 14 %, а-,(3-,у-глобулинов до 11, 7; 21% соответственно. Акрофаза влияния препарата по показателям общего белка, альбуминов и (3-глобулинов отмечена зимой и летом в 7 и 19 часов, а весной и осенью в 8 и 20 часов и превышала мезор значений в зимний период на 0,87; 1,1 и 1,25 %; в летний - на 0,97; 6,6 и 1,35 %; в весенний - на 1,44; 0,81 и 1,8 %; в осенний

- на 1,7; 2,4 и 0,16% по содержанию общего белка, альбуминов и (3-глобулинов соответственно. Минимальная продолжительность активной фазы зарегистрирована по уровню общего белка, (3- и у-глобулинов - зимой, а альбуминов и а-глобулинов - летом.

4. Ветом 1.1. позитивно влияет на обмен веществ у телят, стимулирует содержание витаминов А и Е и нормализует уровень аминотрансфераз в сыворотке крови телят. В зимний период года акрофаза значений содержания в сыворотке крови витаминов А и Е, аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы была зарегистрирована в 7 и 19 часов. Наиболее выраженное влияние циркадианных ритмов отмечено на уровень витамина А в зимний и осенний периоды КС равен 0,5 и 0,51 ед/ч, витамина Е в зимний и летний периоды КС - 0,515 и 0,51 ед/ч, аланинаминотрансферазы в весенний период КС - 0,55 ед/ч.

5. Прирост живой массы телят под влиянием ветома 1.1 повышался. Акрофаза влияния препарата на среднесуточный прирост живой массы телят была отмечена при применении в 7 и 19 часов - весной и летом, в 8 и 20 часов - осенью и в 9 и 21 час - зимой, и превышала мезор показателя на 3,8; 1,6; 6,1 и 2,2 % соответственно. По показателю коэффициента синхронизации наиболее выраженному влиянию циркадианных ритмов было подвержено действие ветома 1.1 на абсолютную массу весной (КС 0,51 ед/ч), среднесуточный прирост зимой, весной и летом (КС 0,53; 0,551 и 0,51 ед/ч соответственно).

6. Продолжительность активных фаз действия препарата зависит от сезонных биологических ритмов. Отношение активной фазы к пассивной составляло в зимний период - 1,0 ед., в весенний период - 1,4 ед., в летний период - 0,71 ед. и в осенний период - 2,0 ед. Сокращение продолжительности активных фаз и увеличение количества показателей с минимальным коэффициентом синхронизации в периоды высоких и низких температур говорит о выраженности хронобиологического воздействия именно в эти сезоны.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Барсукова, Екатерина Николаевна, 2011 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Агаджанян H.A. Хроноархитектоника биоритмов и среда обитания / H.A. Агаджанян, Т.Д. Тубин, Д.Г. Тубин, И.В. Радыш. - М., Тюмень. -1998.- 166 с.

2. Агаджанян H.A. Циркадианные ритмы дыхательной системы человека при адаптации к условиям высокогорья. // Тез. Междунар. конф., поев. 150-летию И.П. Павлова. - С-Пб, 1999. - С. 8 - 9.

3. Агаджанян H.A. Хронофизиология, хронофармакология и хронотерапия: монография / Агаджанян H.A., Петров В.И., Радыш И.В., Краюшкин С.И. - М.: Волгоград: Изд-во Волгоградского госуд. университета, 2005. - 335 с.

4. Аликин Ю.С. Перспективы разработки и применения препаратов нового поколения БАВ в качестве лечебных и профилактических средств при болезнях молодняка / Ю.С. Аликин, В.И. Масычева // Актуальные вопросы ветеринарии: Тез. докл. 1-й науч.-практ. конф. фак. вет. мед. НГАУ.- Новосибирск, 1997. С.11 - 13.

5. Арушанян А.Э. Хронобиологическая оценка влияния антидепресивных средств на эффекты деривации парадоксальной фазы сна: Автореф. дис. ... канд. мед. наук / Ставроп. гос. мед. акад. - Ростов н/Д, 1996. -23 с.

6. Арушанян Э.Б. Вклад неостриатума в ритмическую организацию мозговой деятельности и приспособительное поведение животных / Э.Б. Арушанян // Успехи физиол. наук. - 1992 - №1. - С. 58 - 73.

7. Арушанян Э.Б. Влияние повреждения супрахиазматических ядер гипоталамуса крыс на динамику их короткопериодных колебаний нормального и абнормального поведения / Э.Б. Арушанян, A.B. Попов // Физиол. журнал им. И.М. Сеченова. - 1994. - № 3. - С. 1 - 7.

8. Арушанян Э.Б. Возможное участие зрительного анализатора в

психофармакологическом эффекте / Э.Б. Арушанян, К.Б. Ованесов // Эксперим. и клиническая фармакология. - 1997. - № 4. - С. 76 - 82.

9. Арушанян Э.Б. Основы хронофармакологии / Э.Б. Арушанян -Ставрополь, 1988. - 264 с.

10. Арушанян Э.Б. Супрахиазматическое ядро гипоталамуса как регулятор циркадной системы млекопитающих / Э.Б. Арушанян, В.А. Батурин, A.B. Попов // Успехи физиол. наук. - 1998. - № 2 - С. 67 - 87.

11. Арушанян Э.Б. Хронофармакология / Э.Б. Арушанян. - Ставрополь, 2000. - 565 с.

12. Арушанян Э.Б. Эпифиз и организация поведения / Э.Б. Арушанян // Успехи физиол. наук. - 1991. -№ 4. - С. 122 - 141.

13. Аршавский И.А. Учение A.A. Ухтомского о хронотопе - его значение в анализе временных механизмов и закономерностей биологии индивидуального развития / И.А. Аршавский // Успехи физиол. наук. -1991. - Т.22. - №3. - С. 3 - 24.

14. Аскин Я.Ф. Направление времени и временная структура. / Я.Ф. Аскин // Пространство, время, движение. - М.: Наука, 1971. - С. 56 - 79.

15. Асланян H.JI. Способ выявления и определения параметров биологического ритма / H.JL Асланян, Г.Г. Акопян // Проблемы хронобиологии. - 1990.-Т.1.-№3-4.-С. 167- 170.

16. Ахметов К.Ж. Хроночувствительность и хроноэффективность гипотензивных препаратов у больных гипертонической болезнью: Автофер. дисс... д-ра мед. наук. - Актюбинск-М., 1993 - 40 с.

17. Ахундов М.Д. Концепции пространства и времени: истоки, эволюция, перспективы / М.Д. Ахундов - М.: Наука, 1982. - С. 22

18. Ашофф Ю. Свободнотекущие и захваченные циркадианные ритмы / Ю. Ашофф // Биологические ритмы. - М.: Мир, 1984. - Т.1. - С. 54 - 69.

19. Барбараш H.A. Биоритмологическая характеристика осложнений у больных после протезирования клапанов сердца в госпитальном

периоде / H.A. Барбараш, JI.C. Барбараш, В.Д. Харин и др. // Бюлл. СО АМН СССР. - 1990. - №2. - С. 60 - 62.

20. Барбараш H.A. Индивидуальный годичный цикл изменений уровня здоровья и устойчивости организма здоровых лиц и больных ИБС / H.A. Барбараш, О.Л. Барбараш, Н.И. Лазик // Материалы докл. IV Национ. конгр. по профилактической медиц. и валеол. - СПб: Здоровый мир, 1997. - С. 21 - 22.

21. Баркова Э.Н. Биоритмы эритропоэза у жителей Крайнего Севера. Фундаментальные и прикладные аспекты / Э.Н. Баркова // Тез. докл. симп. «Патофизиология органов и систем. Типовые патологические процессы». - М., 1996. - С. 236

22. Березкин М.В. Некоторые аспекты хронобиологии в медицине / М.В. Березкин // Новости медицины и медицинской техники. - ВНИИМИ, 1977. - №8.-С. 31-63.

23. Берлякова Е.М. Влияние изменений режима освещения на строение и околосуточную белковую ритмику элементов эпифиза в постнатальном онтогенезе крысы: Автореф. дисс. ... канд. биол. наук - М.: РГМУ, 1994.

24. Бовкун Г.Ф. Лечебное действие бифинорма при микроэкологических нарушениях кишечника у телят / Г.Ф. Бовкун, В.Ф. Семенихина, Н.Д. Ткачев // Ветеринария. - 1999. - №4. - С. 39 - 40.

25. Бовкун Г.Ф. Пробиотикотерапия при смешанной кишечной инфекции у телят / Г.Ф. Бовкун, В.В. Поспелова, Ю.В. Черепанова // Клиническое питание.- 2007. - №1 - 2. С. 23.

26. Бовкун Г.Ф. Результаты применения бифидогенных добавок у телят в условиях различного загрязнения почв радиоцезием / Г.Ф. Бовкун, Н.И. Малик, В.В. Поспелова, Д.С. Чичерин // Клиническое питание. - 2007. -№1-2.-С. 23.

27. Бовкун Г.Ф. Характеристика микробиоценоза кишечника при

диспепсиях у телят / Г.Ф. Бовкун, Н.И. Малик // Клиническое питание.-2007.-№1-2.-С.23.

28. Бойков П.Я. Околочасовой ритм аминоацилирования тРНК в культуре гепатоцитов / П.Я. Бойков, Т.Е. Новикова, H.A. Шевченко и др. // БЭБМ. - 1990. - №3. - С. 393 - 396.

29. Большакова E.H. Применение бактериальных препаратов для коррекции микрофлоры животных / E.H. Большакова // Архив вет. наук. - 1998.-Т. 1(48).-С. 61-66

30. Бондаренко В.М. Иммуностимулирующее действие лактобактерий, использованных в качестве основы препаратов пробиотиков / В.М. Бондаренко, Э.И. Рубакова, В.А. Лаврова // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. - 1998. - №5. - С. 107 - 112.

31. Бондаренко В.М. Новые подходы к моделированию, диагностике и лечению дисбактериозов кишечника / В.М. Бондаренко, Е.М. Горская // В сб.: Медицинские аспекты микробной экологии. - М., 1992, вып.6. -С. 23-25.

32. Бондаренко В.М. Ранние этапы развития инфекционного процесса и двойственная роль нормальной микрофлоры / В.М. Бондаренко, В.Г. Петровская // Вестник РАМН. - М.: Медицина. - 1997. - №3. - С.7 - 10.

33. Бородин Ю.И. Циркадные ритмы иммунной системы /Ю.И. Бородин, В.А. Труфакин, А.Ю. Летягин, A.B. Шурлыгина. - Новосибирск: РИПЕЛ, 1992.-208 с.

34. Брагина H.H. Функциональные ассиметрии человека / H.H. Брагина, Т.А. Доброхотова. - М.: Медицина, 1988. - 239 с

35. Бродский В.Я. О природе околочасовых внутриклеточных ритмов. Сходство с фракталами / В.Я. Бродский // Изв. РАН. - 1998. - № 3. - С. 316-329.

36. Бродский В.Я. Ритм синтеза белка в денервированной печени / В.Я. Бродский, Т.К. Дубовая, Н.В. Нечаева // Изв. РАН, сер. биол. - 1995. -

№2.-С. 133 - 137.

37. Бродский В.Я. Самосинхронизация клеток в культуре гепатоцитов с противофазными колебаниями интенсивности синтеза белка / В.Я. Бродский, Н.В. Нечаева, Т.Е. Новикова // Изв. РАН, сер. биол. - 1994. -№6. - С. 853 - 858.

38. Бур дун H.H. Пробиотики и пробиотические продукты в профилактике и лечении наиболее распространенных заболеваний человека / Н.И. Бур дум // Пища, вкус и аромат. - 1999. - №3. - С. 4 - 6.

39. Бутарова Л.И. Значение лактулозы в регуляции кишечной микрофлоры/ Л.И. Буторова, A.B. Калинин// Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии, 2002, №6, С.21 - 26.

40. Васильева Е.А. Доклиническое испытание нового спорового пробиотика / Е.А. Васильева, И.Г. Осипова, И.Б. Сорокулова // Клиническое питание.-2007. - №1 - 2. С.26.

41. Волков М.Ю. Иммуномодулирующие свойства комбинированных метаболитных пробиотиков / М.Ю. Волков, A.B. Синица, Н.В. Тихонов, О.В. Анохина// Клиническое питание.-2007.-№1 - 2. С. 28.

42. Волков М.Ю. Коррекция нарушений микробиоценоза комбинированным метаболитным пробиотиком «Бактистатин» / М.Ю. Волков, A.B. Синица, И.В. Тихонов, A.A. Богатырев // Клиническое питание.-2007. - №1 - 2. С. 29.

43. Воложин А.П. Синхронизация биоритмов /А.П. Воложин, Ю.К. Субботин // Болезнь и здоровье: две стороны приспособления. М.: Медицина, 1998.-С. 327-331.

44. Воробейчиков Е.В. Иммунотропные эффекты препарата «Бактистатин» / Е.В. Воробейчиков, A.B. Синица, A.B. Степанов, М.М. Захарченко.// Клиническое питание.-2007. - №1 - 2. С. 30.

45. Воробьев A.A. Бактерии нормальной микрофлоры. Биологические свойства и защитные функции / A.A. Воробьев, Е.А. Лыкова //

Микробиология. - 1999. - №6. - С. 102 - 105.

46. Воробьев A.A. Дисбактериозы — актуальная проблема медицины /A.A. Воробьев, H.A. Абрамов, В.М. Бондаренко, Б.А. Шендеров // Вестник РАМН. - М.: Медицина, №3, 1997. - С. 4 - 7.

47. Воробьев A.A. Микроэкологические нарушения при клинической патологии и их коррекция бифидосодержащими пробиотиками/ A.A. Воробьев, В.М. Бондаренко, Е.А. Лыкова и др. // Вестник РАМН - 2004. - №2. - С. 13 - 17.

48. Гапон Л.И. Хроноструктура артериального давления у больных гепертанической болезнью на фоне терапии энаприлом /Л.И. Губин, Д.Г. Губин, E.H. Семухина, Г.Д. Губин // Клиническая медицина 2001. -т. 79. - С.56 - 59.

49. Гатауллин А.Г. Свойства выделенных штаммов Bacillus subtilis и их влияние на интестинальную микрофлору экспериментальных мышей / А.Г. Гатауллин, H.A. Михайлова, Л.П. Блинкова и др. // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. - 2004. - №2. - С.91 -94.

50. Гласс Л. От часов к хаосу. Ритмы жизни / Л. Гласс, М. Мэки. - М.: Мир, 1991.

51. Голиков А.П. Сезонные биоритмы в физиологии и патологии / А.П. Голиков, П.П. Голиков - М.: Медицина, 1987. - 256с

52. Грачева Н.М. Клинико-морфологическая эффективность больших доз бифидумбактерина форте при лечении заболеваний ЖКТ/ Н.М. Грачева, И.Т. Щербаков, Т.В. Мацулевич// Terra medica. - 1999. - №2. -С. 2 - 7.

53. Губин Г.Д. Хронологические подходы к анализу возрастных этапов человека / Г.Д. Губин, A.M. Дуров // Проблемы хронобиологии. - 1991. -Вып. 2. -№1-2. -С. 7-19.

54. Дедов И.И. Биоритмы гормонов / И.И. Дедов, В.И. Дедов - М.:

Медицина, 1992. - 256 с.

55. Доброхотов В.Н. Суточная периодичность деления в эпителии пищевода белых крыс / В.Н. Доброхотов, А.Г. Курдюмова // Бюлл. экспер. биол. и мед. - 1964. - №8. - С. 81 - 84.

56. Доскин В.А. Актуальные проблемы профилактической медицины /В.А. Доскин, H.A. Лаврентьева // Медицина и здравоохранение. - 1985. -Вып.2.-81 с.

57. Доскин В.А. Биологические ритмы растущего организма / В.А. Доскин, H.H. Кинджи - М., 1989. - 103 с

58. Доскин В.А. Ритмы жизни / В.А. Доскин, H.A. Даврентьева - М.: Медицина, 1991. - 176 с.

59. Дунаев Е.А. Особенности формирования мясной продуктивности бычков весеннего и осеннего сезона отела коров // Достижения науки и техники АПК. - 2005. - №5. - С. 29.

60. Дэмбэрэл Ш. Возможность использования пробиотиков при болезнях молодняка / Ш. Дэмбэрэл // Материалы науч.-практ. конф. «Стабилизация сельскохозяйственного производства в Монголии, Сибири и Казахстане» - Новосибирск, 1998. - 4.2. - С. 65 - 66.

61. Загускин С. Л. Взаимодействие околочасового и околосуточного ритмов. Кибернетическая модель / С.Л. Загускин, С.Н. Гринченко, В.Я. Бродский // Изв. РАН, сер. биол. - 1991. - № 6. - С. 950 - 954.

62. Заславская P.M. Хронодиагностика и хронотерапия заболеваний сердечно-сосудистой системы / P.M. Заславская - М.: Медицина, 1991 — 319с

63. Заславская P.M. Хронотерапия артериальной гипертонии / P.M. Заславская, Ф. Халберг, К.Ж. Ахметов -М.: Квартет, 1996 - 256 с

64. Зидермане A.A. Некоторые вопросы хронобиологии и хрономедицины / A.A. Зидермане - Рига: Зинатне, 1988. - С. 214

65. Зинченко У.В. Иммунопробиотический препарат Бактоферон / У.В.

Зинченко, А.Н. Панин, К.Н. Груздев // Тез. докл. 2-й науч.-практ. конф. «Актуал. пробл. вет.-сан. контр, с.-х. продукции» - М., 1997. - 4.2. - С. 80

66. Иванова А.Б. Влияние ветома 3 на интенсивность роста и сохранности цыплят-бройлеров/ Иванова А.Б., Ноздрин Г.А.// Современные тенденции развития аграрной науки в России. Материалы IV Международной научно-практической конференции молодых ученых, посвященной 70-летию НГАУ. -Новосибирск, 2006. - С. 214 - 216.

67. Иванова А.Б. Влияние ветома 3 на сохранность и интенсивность роста цыплят-бройлеров различных кроссов / А.Б. Иванова // Материалы науч.-практ. конф. «Новые пробиотические и иммунотропные препараты в ветеринарии». - Новосибирск, 2003. - С. 48 - 49.

68. Иванова А.Б. Изучение влияния препарата Зимун 3.22 на биохимические показатели сыворостки крови при гнойно-катаральном мастите у коров / А.Б. Иванова // Материалы науч.-практ. конф. «Новые пробиотические и иммунотропные препараты в ветеринарии». -Новосибирск, 2003. - С. 37 - 38.

69. Иванова А.Б. использование ветома 3 для повышения подуктивности птицы/ А.Б. Иванова// Клиническое питание.-2007. - №1 - 2. С. 43.

70. Иванова А.Б. Фармакологическая коррекция неспецифической резистентности и продуктивности цыплят-бройлеров с использованием ветома 3: Автореф. дис... канд. ветеринар, наук. - Троицк, 2002, 18 с.

71. Иванова А.Б. Фармакологическая характеристика пробиотиков на основе Bacillus subtilis и эффективность их применения в птицеводстве: Автореф. дис... докт. ветеринар, наук. - Санкт-Петербург, 2008, 36 с.

72. Ивановский A.A. Новый пробиотик бактоцеллолактин при различных патологиях у животных / A.A. Ивановский // Ветеринария. - 1996. -№11.-С. 34-35.

73. Ильина P.M. Клинико-микробиологическая эффективность БАД

«Экофлор» в комплексной терапии хронической соматической патологии/ P.M. Ильина, A.B. Молокеев, Л.Ф. Казначеева, A.B. Молокова// Современные наукоемкие технологии, - 2005, - №7.- С.44 -45.

74. Иноземцев В.П. Новое эффективное средство для профилактики и лечения желудочно-кишечных болезней поросят / В.П. Иноземцев // Ветеринария. - 1998. - №1. - С. 47 - 51.

75. Калмыкова А.И. Системная реакция организма экспериментальных животных на длительный прием пробиотика/ А.И. Калмыкова, H.A. Пальчикова, Н.П. Бгатова, Ю.Г. Дружинина, В.Г. Селятицкая.// Бюллетень СО РАМН.-2005.-№3(117). - С.97 -101.

76. Камышников B.C. Справочник по клинико-биохимической лабораторной диагностике / B.C. Камышников. - Мн.: Беларусь, 2000. -950 с.

77. Карамаев С.В. Зависимость продуктивного долголетия коров от сезона рождения/ С.В. Карамаев., Х.З. Валитов.// Селекционно-генетические и экологические проблемы повышения долголетнего продуктивного использования молочных коров/ Научные труды. Выпуск I. Коллектив авторов. - Брянск: Изд-во БГСХА, 2004. - С. 74 - 78.

78. Карачковская В.А. Изучение адъювантных свойств ветома 1.1 / В.А. Карачковская // Материалы науч.-практ. конф. «Акт. вопросы ветеринарии» - Новосибирск, 1999. - С. 29 - 30.

79. Карп В.П. Вычислительные методы анализа в хронобиологии и хрономедицине / В.П. Карп, Г.С. Катинас - СПб, 1997. - 115 с.

80. Карп В.П. Проблемы использования математических методов в хронобиологии и хрономедицине / В.П. Карп, Г.С. Катинас // Проблемы хронобиологии. - 1990. -Т.1.-№1-2.-С. 27-37.

81. Кашулин П. А. Временное регулирование кооперативных биологических процессов и синхронизирующие факторы: Автореф.

дис. ... д-ра биол. наук/ Поляр.- альп. ботан. сад-нн-т Кол. науч. центра РАН. - Апатиты, 2001. - 49 с.

82. Киреев A.B. Состояние некоторых показателей вегетативной системы и длительности индивидуальной минуты у человека в разное время суток. / A.B. Киреев // Тез. докл. 47-й студ. науч. конф. Тбилис. гос. мед. ин-та. - Тбилиси, 1984. - С. 18 - 19.

83. Кицышин В.П. Суточная вариабельность некоторых нарушений ритма /

B.П. Кицышин, С.Б. Шустов, В.М. Емельяненко // Тез. 3-го Междунар. славянского конгр. по электростимуляции и электрофизиологии сердца «Кардиостим-98» - СПб., 1998.-24 с.

84. Козинец Г.И. Интерпретация анализов крови и мочи и их клиническое значение / Г.И. Козинец - М.: Триада-Х, 1998. - 104 с.

85. Комаров Ф.И. Хронобиологическое направление в медицине: биоуправляемая хронофизиотерапия / Ф.И. Комаров, C.JI. Загускин,

C.И. Рапопорт // Терапевтический архив. - 1994. - №8. - С. 3-6.

86. Комаров Ф.И. Хронобиология и хрономедицина - новое направление в медико-биологичекской науке / Ф.И. Комаров // Тез. докл. 1-го Росс, конгр. «Патофизиология органов и систем. Типовые патологические процессы» - М., 1996. - С. 253-254.

87. Комаров Ф.И. Хронобиология и хрономедицина / Ф.И. Комаров, С.И. Рапопорт - М.: Триада-Х, 2000. - 488 с.

88. Комаров Ф.И. Хрономедицина - новое направление в медико-биологической науке и практике / Ф.И. Комаров, Ю.А. Романов, Н.И. Моисеева // Хронобиология и хрономедицина - М.: Медицина, 1989. -С. 5-16.

89. Комаров Ф.И., Коровкин Б.Ф. Биохимические показатели в клинике внутренних болезней: Справочник. -М.: МЕДпресс, 1999. - 232с.

90. Корнилова JI.C. Процессы цикличности в течении язвенной болезни / Л.С.Корнилова, Е.Г.Жук, Г.А.Никитина // Клиническая медицина. -

2002. - Т.80, №10. - С.39 - 43.

91. Коровина H.A. Пребиотики и пробиотики при нарушениях кишечного микробиоценоза у детей / H.A. Коровина, H.H. Захарова, В.Н. Костадинова, В.Н. Устманова. М.: ИД «Медпрактика -М», 2004, 72с.

92. Коршунов В.М. Проблема регуляции микрофлоры кишечника / В.М. Коршунов // Микробиология. - 1995. - №3. - С. 48 - 55.

93. Косяков A.C. Клиническая биохимия / A.C. Косяков - JI., 1967. - 459 с.

94. Красоткина И.Н. Биоритмы и здоровье. - М.: Искатель, 2002. - 222 с.

95. Краюшкин С.И. Суточная и сезонная динамика показателей кардиореспираторной системы и перекисного окисления липидов у человека при функциональных нагрузках: Дис... канд. мед. наук. - М., 1991.-131 с.

96. Кривошеева Н.К. Эффективность бифидумбактерина при лечении вторичных иммунодефицитов у телят / Н.К. Кривошеева // Морфология, физиология, патология и терапия животных и пушных зверей клеточного содержания - Омск, 1997. - С. 84-85.

97. Кузнецова C.B. Зависимость секреции гормонов фетоплацентарного комплекса от времени года / C.B. Кузнецова, Р.В. Учакина // Физиология человека. - 1998. -Т. 24., № 1. - С. 114 - 117.

98. Кулкаева Ж.Ж. Хроночувствительность и хроноэффективность антагонистов кальция - верапомила и кордипина у больных стенокардией: Автореф. дис... канд. мед. наук. - Москва, 1997. -24 с.

99. Кульчицкая М.А. Способ лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта у новорожденных телят/ М.А. Кульчицкая// Клиническое питание,- 2007.- №1 - 2. С.46.

100. Лазик Н.И. Биоритмологический подход к прогнозированию результатов аорто-коронарного шунтирования: Автореф. дис... канд. мед. наук. - Томск, 1997. - 22 с.

101. Ланда П.С. Автоколебания в живых организмах / П.С. Ланда, М.Г.

Розенблюм // Природа. - 1992. - №8. - С. 18 - 27.

102. Леденева О.Ю. Фармакологическая коррекция гнойно-катаральных эндометритов у коров с применением нового пробиотического препарата ветомгин: Автореф. дис... канд. ветеринар, наук. - Троицк, 2003.- 18 с.

103. Леонтович В.А. Биохимия лейкоцитов / В.А. Леонтович // Нормальное кроветворение и его регуляция - М.: Медицина, 1976. - С. 260 - 274.

104. Литвина Л.А. Использование пробиотиков для повышения сохранности телят / Л.А. Литвина, В.М. Коростель // Проблемы с.-х. экологии. -Новосибирск, 2000. - С. 53.

105. Литвина Л.А. Микробиоценоз кишечника и его роль в поддержании гомеостаза / Л.А. Литвина // Проблемы с.-х. экологии. - Новосибирск, 2000.-С. 51-52.

106. Лопатина Т.К. Иммуномодулирующее действие препаратов-эубиотиков / Т.К. Лопатина, М.С. Бляхер, В.Н. Николаенко и др. // Вестн. РАМН. -1997.-№3.-С. 30-34.

107. Лужнова С.А. Хронобиологические аспекты влияния диаминодифенилсульфона на гематологические показатели у мышей в летний и зимний сезон года / С.А. Лужнова, Н.Г. Урляпова // Пат. физиол. и экспериментальная терапия. - 2004. - № 2. - С. 18 - 20.

108. Лужнова С.А. Хронобиологический анализ гематологических показателей у мышей в норме и при действии некоторых антибактериальных препаратов: Автореф. дис. ...канд. биол. наук / НИИ по изучению лепры. - Астрахань, 1997. - 24 с.

109. Лэмберг Л. Ритмы тела: Здоровье человека и его биологические часы: пер. с анг. - М.:ВЕЧЕ; ACT, 1998. - 414 с.

110. Лютинский С.И. Патологическая физиология сельскохозяйственных животных / С.И. Лютинский - М.: Колос, 2001. - 495 с.

111. Макаревич А.И. Клиническая хронофармакология. Значения биоритмов

в терапии. // Новости фармации и медицины. - 1994. - №6. - С. 130 — 134.

112. Малик H.H. Ветеринарные пробиотические препараты / Н.И. Малик, А.Н. Панин // Ветеринария. - 2001. - №1. - С. 46 - 51.

113. Микеладзе Д.Г. Циклические нуклиотиды, кальций и протеинкиназные реакции в нервной ткани. - Тбилиси: Меуниреба, 1983. - 184с.

114. Микрофлора кишечника: метаболические эффекты и роль в регуляции моторной функции желудочно-кишечного тракта// Международный бюллетень: гастроэнтерология, 2003. - № 12.

115. Митрохин С.Д. Дисбактериоз. Современные представления. Диагностика. Возможности лечения //Антибиотики и химиотерапия. -2004. - вып.49. - №7. - С.22 - 33.

116. Мозжерин В.И. Влияние биостимуляторов на естественную резистентность организма телят / В.И. Мозжерин // Ветеринария. -2000. - №6.-С. 38-41.

117. Моисеева Н.И. Восприятие времени человеком и его роль в спортивной деятельности / Н.И. Моисеева, Н.И. Караулова, С.В. Панюшкина, А.Н. Петров - Ташкент: Медицина, 1985.-157с

118. Моисеева Н.И. Некоторые методологические аспекты изучения понятия времени в биологии. / Н.И. Моисеева // Методол. вопр. теории медиц. - Л.: Медицина, 1975. - С. 87 - 116.

119. Моисеева Н.И. Свойства биологического времени. / Н.И. Моисеева // Сбор, научн. трудов «Фактор времени в функцион. организации деят. живых систем». - Л.: АН СССР, 1980. - С. 15 - 19.

120. Моисеева Н.И. Структура биоритмов как один из критериев возможностей физиологической адаптации организма / Н.И. Моисеева // Физиол. журнал СССР. - 1978. - Т.64. - №11. - С. 1632 - 1640.

121. Мотузко Н.С. Хронобиология клинико-гематологических показателей у овец // Вет. и зооинжен. проблемы в животноводстве и научно-метод.

обеспечение учебного процесса. - Минск: 1997. - С. 121 - 123.

122. Музаева З.А. Особенности суточного ритма артериального давления у пациентов с первичной артериальной гипертонией и нейрогенными синкопальными состояниями / З.А.Музаева, В.Ю.Окнин, Б.А.Хапаев, А.В.Федотова, А.М.Вейн //Терапевтический архив. - 2002. - Т. 74, №10.-С. 85 - 88.

123. Ноздрин А.Г. Влияние пробиотиков на основе Вас. subtilis на микробиоценоз кишечника телят при диспепсии/ А.Г. Ноздрин// Клиническое питание. - 2007. - №1 - 2. С. 57.

124. Ноздрин А.Г. Терапевтическая эффективность схем лечения с использованием ветома 1.1 и антибиотика при диспепсии у телят / А.Г. Ноздрин // Материалы науч.-практ. конф. «Новые пробиотические и иммунотропные препараты в ветиринарии». - Новосибирск, 2003. - С. 33 -34.

125. Ноздрин А.Г. Фармакологические аспекты применения пробиотиков новорожденным телятам: Автореф. дис... канд. ветеринар, наук. -Троицк, 2000.- 18 с

126. Ноздрин Г.А. Выращивание цыплят-бройлеров с использованием пробиотика ветом 1.1 / Шевченко А.И., Шевченко С.А., Иванова А.Б. // Научно-практические рекомендации. - Горно-Алтайск: РИО ГАГУ, 2010.- 16 с.

127. Ноздрин Г.А. Пробиотики и микронутриенты при интенсивном выращивании цыплят кросса смена (монография) / А.Б. Иванова, А.И. Шевченко,С.А. Шевченко. - Новосибирск, 2009

128. Ноздрин Г.А. Влияние пробиотических и пребиотических препаратов на интенсивность роста телят в ранний постнатальный период жизни / Е.С. Мигда, А.Г Ноздрин // Вестник НГАУ №2 (14), Новосибирск, 2010. с. 62-64.

129. Ноздрин Г.А. Закономерности и особенности действия пробиотиков

класса ветом на морфологические показатели крови у разных животных / Ноздрин Г.А. // Международ. Вестник ветеринарии - СПБ , 2009, №2, С.20

130. Ноздрин Г.А. Изучение влияние ветома 3 на качество яйца кросса Родонит/ Г.А. Ноздрин, А.Б. Иванова// Клиническое питание. - 2007. -№1-2.-С. 57.

131. Ноздрин Г.А. Механизм антимикробного действия пробиотических препаратов / Г.А. Ноздрин, А.Г. Ноздрин, А.Б. Иванова // Материалы науч.-практ. конф. «Новые пробиотические и иммунотропные препараты в ветиринарии». - Новосибирск, 2003. - С. 56 - 58.

132. Ноздрин Г.А. Научные основы хронофармакологии пробиотиков /Г.А. Ноздрин, Д.А. Одношевский; Новосиб.гос.аграр.ун-т. - Новосибирск, 2006. - 140с.

133. Ноздрин Г.А. Новые иммуномодуляторы и лечебно-профилактические средства / Г.А. Ноздрин, В.Н. Зеленков // Тез. докл. 4-й межвуз. науч.-практ. конф. «Новые фармакологические средства в ветеринарии» -СПб., 1992,- 114 с.

134. Ноздрин Г.А. Принципы рациональной профилактики болезней органов пищеварения у новорожденных телят с использованием пробиотиков / Г.А. Ноздрин, В.Д. Соколов // Тез. докл. науч.-практ. конф. «Актуальные вопросы ветеринарии» - Новосибирск, 1999. - С. 3 -4.

135. Ноздрин Г.А. Пробиотик Ветом 1.1 для профилактики и лечения желудочно-кишечных заболеваний у молодняка / Г.А.Ноздрин, А.И. Леляк // Инновационный потенциал ФГОУ ВПО НГАУ в сфере реализации национального проекта развития АПК / Новосиб. гос. аграр. ун-т. - Новосибирск, 2009.

136. Ноздрин Г.А. Пробиотики на основе Вас. зиЫШб и их клиническая оценка действия при болезнях органов пищеварения у животных.//

Изучение адаптационных возможностей с/х животных в Сибири. Новосибирск, 2006. - С. 71 - 83.

137. Ноздрин Г.А. Пробиотики на основе Вас. subtilis и качество продукции птицеводства/ Г.А. Ноздрин., А.И. Шевченко// Вестник НГАУ. - 2006. -№5. - С.34 - 35.

138. Ноздрин Г.А. Пробиотики на основе Вас.subtilis и их роль в поддержании здоровья животных разных видов/ Г.А. Ноздрин, А.Б. Иванова, А.Г. Ноздрин // Сиб. Вестник с.-х. науки, - Новосибирск, 2006, №4, С.67

139. Ноздрин Г.А. Пути повышения естественной резистентности новорожденных телят / Г.А. Ноздрин, A.C. Донченко // Тез. докл. науч.-практ. конф. «Актуальные вопросы ветеринарии» - Новосибирск, 1997. -С. 4-5.

140. Ноздрин Г.А. Состояние и перспективы применения пробиотиков на основе Вас. subtilis в Западно-Сибирском регионе / Г.А. Ноздрин // Материалы науч.-практ. конф. «Новые пробиотические и иммунотропные препараты в ветиринарии». - Новосибирск, 2003. - С. 7-9.

141. Ноздрин Г.А. Фармакологическая коррекция иммунодефицитов у телят в ранний постнатальный период жизни: Автореф. дис... д-ра ветеринар, наук.-СПб., 1996.-37 с

142. Ноздрин Г.А. Фармакопрофилактика и фармакотерапия при гинекологических заболеваниях у коров с использованием нового пробиотика ветомгин / Г.А. Ноздрин, О.Ю. Леденева // Материалы науч.-практ. конф. «Новые пробиотические и иммунотропные препараты в ветиринарии». - Новосибирск, 2003. - С. 29 - 30.

143. Ноздрин Г.А. Хронодинамика вестина (ридостина) при лечении собак больных чумой / Г.А.Ноздрин, Ю.С. Аликин; // Сборник научных трудов сотрудников НИКТИ БАВ. - Новосибирск, 1996.

144. Ноздрин Г.А. Хронофармакологические особенности влияния ветома 3 на морфологические показатели крови у телят, больных гастроэнтеритом / Г.А. Ноздрин, Д.А. Одношевский; // Материалы межд. науч.-практ. конф. - СПб, 2003. - С.28

145. Одношевский Д.А. Хронофармакологические и физиологические особенности действия ветома 3:Автореф. дисс. ... канд. биол. наук -Новосибирск: НГАУ, 2004

146. Ольбинская Л.И. Роль суточного мониторирования артериального давления в диагностике и лечении кардиологических заболеваний /Л.И. Ольбинская, Б.А. Хапаев - М.: Триада-Х, 2000. - С. 211 - 229.

147. Оранский И.Е. Биологические ритмы и бальнеотерапия / И.Е. Оранский - М.: Медицина, 1977. - 119 с.

148. Оранский И.Е. Биоритмология и хронотерапия / И.Е. Оранский, П.Г. Царфис - М.: Высшая школа, 1989. - 159 с.

149. Оранский И.Е. Природные лечебные факторы и биологические ритмы / И.Е. Оранский - М.: Медицина, 1988. - 288 с.

150. Осинова И.Г. Изучение безопасности бактерий рода Bacillus, составляющих основу некоторых пробиотиков / И.Г. Осинова // ЖМЭИ,- 1998-С. 30-68.

151. Панин А.Н. Влияние пробиотического препарата с иммунорегуляторным компонентом на некоторые иммунологические показатели у лабораторных животных / А.Н. Панин, Н.И. Малик, Е.В. Малик и др. // Сборн. науч. трудов ВГНКИ. - 1996. - Т.59. - С. 139 -143.

152. Панин А.Н. Иммунобиология и кишечная микрофлора / А.Н. Панин, Н.И. Малик, Е.В. Малик - М., Аграрная наука, PIK «Родник», 1998. -47с.

153. Панин А.Н. Пробиотики: теоретические и практические аспекты //БИО. -2001. -№3.

154. Парфенов А.И. Дисбактериоз кишечника/ А.И. Парфенов, Г.А. Осипов, И.Н. Ручкина// Справочник поликлинического врача, 2003, №3. С. 14 -16.

155. Парфенов А.И. Дисбактериоз кишечника: новые подходы к диагностике и лечению/ А.И. Парфенов, Г.А. Осипов, П.О. Богомолов// Consilium medicum, 2001, т.З, №6, с.270 - 272.

156. Парфенов А.И. Микробная флора кишечника и дисбактериоз// Русский медицинский журнал. - 1998. - №8. - С. 24 - 28.

157. Петров JI.H. Бактериальные пробиотики: биотехнология, клиника, алгоритмы выбора / JI.H. Петров, Н.Б. Вербицкая, В.П. Добрица, Г.Н. Галкин, Н.Л. Петров. - СПб.:ФГУП Гос. НИИ ОЧБ, 2008. - 136 с.

158. Рожкова И.С. Хронобиология и хронофармакология / И.С. Рожкова, Д.Ш. Дубина, Б.В. Фельдман - Астраханская гос. мед. акад. Астрахань: 2005.-84 с.

159. Романов Ю.А. Анализ временных и пространственных изменений в пролиферативной системе крипты тонкой кишки у нормальных и зараженных брюшнотифозной инфекцией мышей / Ю.А. Романов, А.И. Антохин, А.Ю. Слинякова и др. // Тез. докл. межд. науч. конф. «Акт. пробл. экол. хронобиол. и хрономедиц.» - Екатеринбург, 1994. - С. 159.

160. Романов Ю.А. Влияние инверсии фоторежима на разнопериодические биологические ритмы митотического индекса в эпителии пищевода мышей / Ю.А. Романов, О.А. Ириков, С.С. Филиппович, В.В. Евстафьев // Бюлл. эксп. биол. мед. - 1996. - №1. - С. 94 - 97.

161. Романов Ю.А. Временная организация биологических систем / Ю.А. Романов // Биологические ритмы. - М.: Наука, 1980. - С. 10-56.

162. Романов Ю.А. Изучение пространственно-временной организации размножения клеток в системе «крипта-ворсинка» тонкой кишки у интактных и зараженных брюшнотифозной инфекцией мышей / Ю.А. Романов, В.В. Маркина, А.И. Антохин и др. // Тез. докл. симп.

«Патофизиология органов и систем. Типовые патологические процессы» - М., 1996. - С. 256.

163. Романов Ю.А. Новые данные о пространственно-временной организации энергетического метаболизма и пролиферативных процессов в системе «крипта-ворсинка» тонкой кишки мышей в норме и при патологии / Ю.А. Романов, В.В. Маркина, А.И. Антохин и др. // Материалы 8-го межд. симпоз. «Эколого-физиологические проблемы адаптации». - М., 1998. - С. 320.

164. Романов Ю.А. Проблемы хронобиологии / Ю.А. Романов. - М.: Знание, 1989.-64 с

165. Романов Ю.А. Теория биологических систем и проблема их временной организации / Ю.А. Романов // Проблемы хронобиологии. - 1990. - Т. 1. - № 3 - 4. - С. 105- 122.

166. Романов Ю.А. Теория пространственно-временной организации морфофункциональных систем организма и ее значение для понимания их деятельности / Ю.А. Романов, В.В. Маркина // Пространственно-временная организация развития. - М.: Изд-во МГУ, 1998. - С. 1 - 13.

167. Романов Ю.А. Хронобиология и хроноэкология: новый взгляд на информационные взаимодействия в живой системе / Ю.А. Романов // Тез. докл. Межд. научн. конф. «Акт. пробл. экол. хронобиол. и хрономедиц.». - Екатеринбург, 1994. - С. 154-156.

168. Романова Л.В. Экспериментальное изучение безопасности нового комбинированного пробиотика/ Л.В. Романова, Е.А. Римжа, A.B. Бокач, Т.М. Юрага// Клиническое питание. - 2007.-№1 - 2. - С.64.

169. Сидоров М.А. Нормальная микрофлора животных и ее коррекция пробиотиками / М.А. Сидоров, В.В. Субботин, Н.В. Данилевская // Журн. Ветеринария. - 2000. - № 11. - С. 17 - 21.

170. Смирнов В.В. Антибиотики/или пробиотики: размышления и факты / В.В. Смирнов // Медицинская картотека. - 1998. - №8. - С. 10 - 12.

171. Смирнов B.B. Современные представления о механизме лечебно-профилактического действия пробиотиков из бактерий рода Bacillus / B.B. Смирнов // Микробиология. - 1993. - Т.55. - №4. - С. 34 - 35.

172. Смирнов В.В., Высокоэффективный биологический препарат Биоспорин / В.В. Смирнов, С.Р. Резник, И.В. Сорокулова // Врачебное дело. - 1994. - №5-6. - С.133 - 137.

173. Сорокулова И.Б. Влияние пробиотиков из бацилл на функциональную активность макрофагов // Антибиотики и химиотерапия. - 1998.-№2. -С. 20-23.

174. Сорокулова И.Б. Перспективы применения бактерий рода Bacillus для конструирования новых биопрепаратов //Антибиотики и химиотерапия. - 1996.-Т.41,№ 10.-С. 13 - 15.

175. Сорокулова И.Б. Рекомбинантные пробиотики: проблемы и перспективы использования в медицине и ветеринарии / И.Б. Сорокулова, В.А. Белявская, В.И. Масычева, В.В. Смирнов // Вестник РАМН.- М.: Медицина. - 1997. - №3. - С.46 - 49.

176. Субботин В.В. Биотехнология пробиотика лактобифадола (бифацидобактерина) и его лечебно-профилактическая эффективность: Автореф. дис... д-ра ветеринар, наук. - М., 1999. - 41 с.

177. Субботин В.В. Биотехнология пробиотиков ветеринарного назначения / В.В. Субботин // Аграр. наука. - 1998. - №3. - С. 20 - 21.

178. Субботин В.В. Лактобифадол для бактериопрофилактики и терапии желудочно-кишечных заболеваний /В.В. Субботин, М.А. Сидоров // Ветинформ. - 1991. - № 1. - С. 20

179. Субботин В.В. Новые пробиотики / В.В. Субботин, Н. Данилевская // Животновод. - 1998. - №4. - С. 20.

180. Таболина В.А. Суточные ритмы физиологических процессов организма / В.А. Таболина-М., 1972,- 134 с

181. Тараканов Б.В. Использование пробиотиков в животноводстве / Б.В.

Тараканов - Калуга, 1998 - С. 5 - 6.

182. Тараканов Б.В. Механизмы действия пробиотиков на микрофлору пищеварительного тракта и организм животных // Журн. Ветеринария. - 2000.-№1. с.47- 54.

183. Тараканов Б.В. Новые биопрепараты для ветеринарии /Б.В. Тараканов, Т.А. Николичева // Ветеринария, 2000. - №7. - С. 45 - 50.

184. Тараканов Б.В. Применение лактоамиловорина при выращивании телят / Б.В. Тараканов, В.Г. Косолапова // Зоотехния. - 1999. - №9. - С. 57 -60.

185. Тараканов Б.В. Пробиотический потенциал телят / Б.В. Тараканов, Т.А. Николичева // Ветеринария. - 2001. - №3. - С. 46 - 49.

186. Тельцов Л.П. Периодизация развития крупного рогатого скота в онтогенезе/ Л.П. Тельцов// Сельскохозяйственная биология, 2000. -С.13- 17.

187. Терешкина Н.В. Исследование «острой» и «хронической» токсичности необходимый элемент доклинического изучения пробиотиков/ Н.В. Терешкина, Л.В. Григорьева, И.Г. Осипова, Р.П. Чупринина, В.Ф. Евпашкина// Клиническое питание. - 2007. - №1 - 2. С.69.

188. Трушина Э.Н. Лимфоидная система кишечника и иммуномодулирующее действие пробиотиков / Э.Н. Трушина, O.K. Мустафина, Д.Б. Никитюк // Вопросы питания. - 2004. - №6. - С. 49 -53.

189. Уинфри А. Время по биологическим часам / А. Уинфри. - М.: Мир, 1990.

190. Устинов С.Н. Исследование циркадианной (околосуточной) ритмики внутриглазного давления в норме и у больных глаукомой /С.Н.Устинов, Г.С.Катинас, С.С.Байгушева // Вестник офтальмологии. -2003.-Т. 119, № 1.-С. 13-16.

191. Учайкин В.Ф. Пробиотики в комплексной терапии кишечных

инфекций у детей/ В.Ф. Учайкин, A.A. Новокшонов.// Биопрепараты. -2001.-№1.-С. 2-4.

192. Фещенко В.М. Влияние препарата ветоцил Х-2223 на белковый состав сыворотки крови поросят-отъемышей // Современные тенденции развития аграрной науки в России. Материалы IV Международной научно-практической конференции молодых ученых, посвященной 70-летию НГАУ. -Новосибирск, 2006. - С. 205 - 206.

193. Фещенко В.М. Изучение влияния препарата ветом 4 и низкоинтенсивного лазерного излучения на поросят, больных гастроэнтеритом: Автореф. дис... канд. ветеринар, наук. - Троицк, 2003 - 18 с.

194. Фещенко В.М. Изучение влияния пробиотического препарата «Ветом 3.3» на ряд биохимических показателей крови поросят/ В.М. Фещенко, А.И. Леляк// Клиническое питание. - 2007. - № 1 - 2. С. 71.

195. Фомина Н.В. Индивидуальногодичные и сезонные влияния на течение ишемической болезни сердца: Автореф. Дис. ... канд.мед.наук / Кемер. Гос. Мед. Акад. - Новосибирск, 2001. - 24 с.

196. Хавкин А.И. Микробиоценоз кишечника и иммунитет// Русский медицинский журнал. - 2003. - Т.П. №3. - С. 122 - 125.

197. Хавкин А.И. нарушение микроэкологии кишечника. Принципы коррекции / Методические рекомендации. М., 2004, 40с.

198. Хаертдинов Р. Влияние сезона на качество и белковый состав молока/ Р. Хаертдинов, Н. Мухаметгалиев, А. Гатауллин, Р. Хаертдинов // Молочное и мясное скотоводство, 2004. - №2. - С. 2 - 5.

199. Хаитов P.M. Иммунная система желудочно-кишечного тракта: особенности строения и функционирования / P.M. Хаитов, Б.В. Пинегин //Иммунология. - 1997. - № 5. - С.4 - 7.

200. Хаитов P.M. Современные представления о защите организма от инфекции / P.M. Хаитов, Б.В. Пинегин // Иммунология. - 2000. - № 1. -

С. 61-64.

201. Халберг Ф. Временная координация физиологических функций / Ф. Халберг // Биологические часы. - М.: Мир, 1964. - С. 475 - 509.

202. Халберг Ф. Хроном - выявление связи многочастотных ритмов с возрастными трендами и хронориском и роль хронома в профилактической медицине / Ф. Халберг, Ж. Корнелиссен, Д. Хилман и др. // Хронобиол. и хрономед. и влияние гелиогеофизич. Факторов на организм чел. - М., 1992. - С. 83 - 124.

203. Хетагурова Л.Г. Хронофитокорреция десинхрозов в эксперименте / Л.Г. Хетагурова // Тез. докд. совещ. ПК АМН СССР по хронобиологии и хрономедицине «Временная организация чувствительности организма к биологически и экологически активным веществам» -Свердловск, 1991.-С. 139- 140.

204. Хорошилова Н.В. Иммунотерапевтические аспекты применения пробиотиков в клинической практике// Лечащий врач. - 2003. - №2. - С. 71-73.

205. Червяков Д.К. Лекарственные средства в ветеринарии. Справочник/ Д.К. Червяков, П.Д. Евдокимов, A.C. Вишкер,- М., Колос, 1977. - 496 с.

206. Шевченко А.И. Морфологические показатели крови гусей при скармливании им пробиотика ветом 1.1, селена и их комплекса / А.И. Шевченко, Г.А. Ноздрин, О.В. Смоловская // Сиб. Вестник с.-х. науки,. - Новосибирск, 2009, №4, С. 50 - 53

207. Шевченко А.И. Фармакологическая эффективность применения ветома 1.1 у цыплят-бройлеров кросса «Смена-2»: Автореф. дис... канд. ветеринар, наук. - Троицк, 2003. - 18 с.

208. Шевченко А.И. Физиолого-биохимический статус, естественная резистентность, продуктивность мясной птицы и их фармакокорекция пробиотиками и синбиотиками.: Автореф. дис... докт. биол. наук. -Новосибирск, 2010. - 47 с.

209. Шендеров Б. А. Справочно-информационное руководство по молочнокислым бактериям / Вып.1, МНИИЭМ им. Габричевского. - М., 1991.

210. Шендеров Б.А. Медицинская микробная экология и функциональное питание. Т.1. Микрофлора человека и животных и ее функция / Б.А. Шендеров. - М.: Грантъ, 1998. - 288 с.

211. Шендеров Б.А. Микробиологические аспекты канцерогенез //Антибиотики и химиотерапия. - 1990. - Т.35, № 10. - С. 7 - 12.

212. Шендеров Б.А. Функциональное питание и пробиотики: микроэкологические аспекты. -М.: «Грант», 2001. - 1-3 том.

213. Янковский Д.С. Настоящее и будущее пробиотиков как биокорректоров микроэкологических нарушений / Д.С. Янковский, В.В. Бережной, Е.Е. Шунько и др. // Современная педиатрия. - 2004. -Вып.1, №2. - С. 111-118.

214. Aschoff J. On the aging of circadian systems / J. Aschoff // Evolution of circadian clock - Sapporo, 1994. - P. 22-24.

215. Aurbach C.D. Polypeptide and amine hormone regulation of adenulate ceclase // Ann. Rev. Physiol. - 1982. - vol. 44. - P.653 - 666.

216. Barak I. From fundamental studies of sporulation to applied spore research /1. Barak, E. Ricca, SM. Cutting // Mol Microbiol. - 2005. - Vol. 55, №2. -P.330-338.

217. Boiko N.V. Study of immunotropic activities of Bacillus subtilis as the basis of anti-scleroma probiotics / N.V. Boiko, M.V. Lysetska, V.G. Arkadiev et al. // Mikrobiol. Z. - 2000. - Vol.62, № 6. - P.22-25.

218. Brodsky V.Y. Rhythms of protein synthesis and other circahoralian oscillations / V.Y. Brodsky // Ultradian rhythms in life processes - London: Springer, 1992.-P. 23-40.

219. Chapotot F. Distinctive effects of modafinil and d-amphetamine on the homeostatic and circadian modulation of the human waking EEG/

F.Chapotot, R. Pigeau, F. Canini, L. Bourdon, A. Buguent // Phychopharmacology (Berl.).-2003.-V.166, №2.-P.127-138.

220. De Simone C. Effect of Bifidobacterium bifidum and Lactobacillus acidophilus on gut mucosa and peripheral blood B lymphocytes / C. De Simone, Ciardi A., Grassi A. et al. // Immunopharmacol Immunotoxicol. -1992. - Vol.14, № 1-2.-P.331-340.

221. Elmer GW. Probiotics: "living drugs" // Am.J.Health Syst. Pharm. - 2001. -Vol.58, №12. -P.l 101-1109.

222. Fukushima Y. Effect of a probiotic formula on intestinal immunoglobulin A production in healthy children / Y. Fukushima, Y. Kawata, H. Hara et al. // Int. J. Food Microbiol. - 1998. - Vol.42. - P.39-44.

223. Fuller R. Probiotics in human medicine // Gut. - 1991. - Vol.32. - P.439-442.

224. Fuller R. Probiotics in man and animals //J. Appl. Bact. - 1989. - Vol.66.-P.365-378.

225. Guillygomarc'h A. Circaclian variations of transferrin saturation levels in iren-overloaded patients: implications for the screening of C282Y-linked haemochromatosis/ A. Guillygomarc'h, J. Christian, M / Romain, Q. Vincent, D. Veronique//Br.J. Haematol.-2003.-v.l20(2).-P.359-363.

226. Halberg F. Chronobioilogy / F. Halberg // Am. Rev. Physiol. - 1969. -Suppl. 31.-P. 675-725.

227. Halberg F. Chronobiological glossary of the International society for the study of biological rhythms / F. Halberg, G. S. Katinas // Internat. J. Chronobiol. - 1973. - Suppl. 1. - P. 31 - 63.

228. Halberg F. Physiologic 24-hour rhythms. A determinant of response to enviromental agents / F. Halberg // Man's dependence on the eathly atmosphere. - N.-Y., 1962. - P. 48 - 96.

229. Halberg F. Physiology 24-hour periodicity in human beings and mice, the lighting regimen and daily routine / F. Halberg // Photoperiodosm and related phenomena in plants ans animals - Washington, 1959. - P. 803-878.

230. Halberg F. Rhythmes circadiens et rhythmes de basse frequences en physiology humain / F. Halberg, A. Reinberg // Physiol. Paris. - 1967. -№59.-P. 117-200.

231. Haller D. Metabolic and functional properties of lactic acid bacteria in the gastro-intestinal ecosystem: a comparative in vitro study between bacteria of intestinal and fermented food origin / D. Haller, H. Colbus, MG. Ganzle et al. // Syst.Appl.Microbiol. - 2001. - Vol.24, №2. - P.218-226.

232. Hoa N.T. Characterization of Bacillus Species Used for Oral Bacteriotherapy and Bacterioprophylaxis of Gastrointestinal Disorders / N.T. Hoa, L. Baccigalupi, A. Huxham et al. // Appl. and Environment. Microbiol. - 2000. - Vol.66, № 12.-P.5241-5247.

233. Hoa T.T. Fate and dissemination of Bacillus subtilis spores in a murine model / T.T. Hoa, L.H. Due, R. Isticato et al. // Appl. Environ. Microbiol. 2001. - Vol.67.-№ 9.-P.3819-3823.

234. Isolauri E. Microbial-gut interactions in health and disease. Probiotics. / E. Isolauri, S. Salminen, A.C. Ouwehand // Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. - 2004. - Vol.18, №2. - P.299-313.

235. Isolauri E. Oral bacteriotherapy for viral gastroenteritis / E. Isolauri, M. Kaila, H. Mykkanen et al. // Dig. Dis. Sci. - 1994. - Vol.39. - P.2595-2600.

236. Isolauri E. Probiotics in human disease // Am.J.Clin.Nutr. - 2001. - Vol.73.-P. 1142-1146.

237. Isolauri E. Probiotics: a role in the treatment of intestinal infection and inflammation? /E. Isolauri, PV. Kirjavainen, S. Salminen // Gut. - 2002. -№50. - P.54-59.

238. Katoh Kazuo, Ishiwata Hiroko. Changes in intracellular calcium concentration and growth hormone release induced by nutrients in primary cultured anterior pituitary cells of goats// Nihen chikusan gakkaiho= Anim. Sci/ and Technol.-1998.- vol.69, №11.-P.994-1003.

239. Kazuhiro Tanaka. Adult eclosion timing of the onion fly, Delia antiqua, in

response to daily cycles of temperature at different soil depths/ Kazuhiro Tanaka, Yasuhiko Watari// Naturwissenschaften. - 2003-90, №2.-P. 76-79

240. Kondo T. Circadian clock mutans of cyanobacteria / T. Kondo, F. Tsinoremas, S.S. Golden // Science. - 1994. - №266. - P. 1233-1236.

241. Kramer C. Role for antisense RNA in regulating circadian clock function in Neurospara crassa/ C. Kramer, J.J. Loros, J.C. Dunlap, S.K. Crosthwaite// Nature.-2003.-V.421, № (6926).-P.948-952.

242. Kretsinger R. Calmodulin and Myosin-ligth Chain kinase: How Helices are Bent// Sciense -1992 - vol.258.-P.50-51.

243. Lloyd A. Hypothesis: The central oscillator of the circadian clock is a controlled chaotic attractor / A. Lloyd, D. Lloyd // BioSystems. - 1993. - V. 29-P. 77-85.

244. Lloyd A. Ultradian rhythms in life processes / A. Lloyd, E. Rossi // Springer-Verlag. - London, 1992 - 419pp.

245. Lloyd D. Chaos: its significants and detection in biology / D. Lloyd, A. Lloyd // Biol. Rhythns Res. - 1995. - Suppl. 26. - P. 233-252.

246. Marsalkova S. Testing two Lactobacillus plantarum and Lactobacillus acidophilus strains for their suitability as a lipoid probiotic / S. Marsalkova, M. Cizek, M. Vasil et al. // Berl Munch Tierarztl Wochenschr. - 2004. -Vol.117, №3 -4.-P.145-147.

247. Marteau P. Probiotic and intestinal health effects: a clinical perspective / P. Martenau, P. Seksik, R. Jian // British Journal of Nutrition. - 2002. - № Suppl. 1.-P.S51-S57.

248. Menaker M. Evolution of circadian organization in vertebrates / M. Menaker, L.F. Moreira, G. Tosini // Brazilian J. of Med. and Biol. Res. -1997.-V. 30(3).-P. 305-313.

249. Menaker M. What does melatonin do and how does it do it? / M. Menaker // J. Biol. Rhythms. - 1997. - Suppl. 12(6). - P. 532-534.

250. Moore R. Photic entrainment pathwars in the mammalian circadian system /

R. Moore // Chronobiol. Internat. - 1997. - V. 14 - Suppl. 1 - P. 118.

251. Mori Y. Effects of pressure on the skin experted by clothing on responses of urinary catecholamines and Cortisol, heart rate and nocturnal urinary melatonin in humans/ Y. Mori., E. Kioka, H. Tokura // Int J. Biometeorol.-2002.-M.-V.47, Is.L-P.1-5.

252. Mortimer A.T., Dyson M. The effect of therapentic ultrasound on calcium uptake in fibroblasts// Ultrasound Med. Bid.-1998.- vol,14.-P.499-506.

253. Ocada K. The negative correlation between age and intraocular pressures measured nyctohemerally in elderly normal-tension glaucoma patients/ K.Ocada, Y. Tsumamoto, M. Yamasaki, M. Takamatsu, H. Mushima // Graefes Arch Chin Exp 0phthalmol.-2003. Jan. 241(1) 19-23/

254. Oggioni M.R. Bacillus spores for vaccine delivery / M.R. Oggioni, A, Ciabattini, A.M. Cuppone, G. Pozzi // Vaccine. - 2003. - Vol.21, Suppl.2. -P.S96-S101.

255. Oggioni M.R. Recurrent Septicemia in an Immunocompromised Patient Due to Probiotic Strains of Bacillus subtilis I M.R. Oggioni, G. Pozzi, P.E. Valensin et al. //J.Clin. Microbiol. - 1998. - Vol.36, № 1. - P.325-326.

256. Ouwehand AC. Adhesion of inactivated probiotic strains to intestinal mucus/ AC. Ouwehand, S. Tolkko, J. Kulmala, E. Salminen // Lett. Appl. Microbiol. - 2000. - Vol.31, №1. - P.82-86.

257. Ouwehand AC. Probiotics: an overview of beneficial effects / AC. Ouwehand, S. Salminen, E. Isolauri // J. Microbiol. - 2003. - Vol.41, №2. -P.63-72.

258. Priest F.G. Systematics and ecology of Bacillus, In SonensheinA. L., Hoch J. A., and Losick R.(ed.), Bacillus subtilis and other gram-positive bacteria. American Society for Microbiology, Washington, D.C. Promiscous Plasmids of Gram-Negative Bacteria / Ed. Thomas CM., London. -1993. - P. 3-16.

259. Reid G. The Scientific Basis for Probiotic Strains of Lactobacillus II Appl. and Environ. Microbiol. - 1999. - Vol. 65, № 9. - P.3763-3766.

260. Rietveld W.J. Circadian rhythms and masking: an overview / W.J. Rietveld, D.S. Minors, J. Waterhouse // Chronobiol. Internat. - 1993. - Suppl. 19(4). -P. 306-312

261. Rolfe R.D. The role of probiotic cultures in the control of gastrointestinal health // J.Nutr. - 2000. - Vol.130, № 2 S (Suppl). - P.396S-402S.

262. Rosbash M. Circadian rhythms: The cancer connection/ M. Rosbash, J.S. Takanashi// Nature.-2002.-V.420, № 6914.-P.373-374.

263. Saavedra JM. Clinical application of probiotic agents // Am. J. Clin. Nutr. -2001. - Vol.73, №6. - P.l 147S-1151S.

264. Saavedra JM. Clinical studies of probiotic agents / JM. Saavedra, A. AbiHanna // In: Hanson L, Yolken RH, editors. Probiotics. Other nutrition factors, and intestinal microflora. Philadelphia: Lippinsott-Raven; 1999. -P.271-286.

265. Saavedra JM. Microbes to fight microbes: a not so novel approach to controlling diarrheal disease // J.Pediatr. Gastroenterol. Nutr. - 1995. - №21. - P.125-129.

266. Saavedra JM. Probiotics plus antibiotics: Regulating our bacterial environment//J.Pediatrics. - 1999. - Vol.135, №5. - P.564-566.

267. Salminen S. Clinical uses of probiotics for stabilizing the gut mucosal barrier: successful strains and future challenges / S. Salminen, E. Isolauri, E. Salminen // Antonie Van Leeuwenhoek. - 1996. - Vol.70. - P.347-358.

268. Simmering R. Pro- and prebiotics - the tasty guardian angels? / R. Simmering, M. Blaut // Appl. Microbiol. Biotechnol. - 2001. - Vol.55, №1. -P. 19-28.

269. Spinosa M.R. On the fate of ingested Bacillus spores / M.R. Spinosa, T. Braccini, E. Ricca et al. // Res. Microbiol. - 2000. - Vol.151, № 5. - P.361-368.

270. Toumot J. Applications of probiotics to animal husbandry // Rev. Sci. Tech. Off Int. Epiz. -1989. - Vol.8. - P.551-566.

271. Tuomola E. Quality assurance criteria for probiotic bacteria / E. Tuomola, R. Crittenden, M. Playne et al. // Am. J. Clin. Nutrition. - 2001. - Vol.73, № 2. -P.393s-398s, Suppl.

272. Vanbelle M. Probiotics in animal nutrition: a review / M. Vanbelle, E. Teller, M. Focant//Arch. Tieremahr. - 1990. - Vol.40, №7. - P.543-567.

273. Walker R. Probiotic microbes: the scientific basic/ Walker R, Buckley M., // A report from the American Academy of Microbiology, 2006, №7. C.l-3.

274. Zentilin P. Circadian pattern of intragastric acidity in patients with non-erosive reflux desease/ P. Zentilin, D.Dulbecco, C/ Bilardi, Gambaro C., E. Ii ritano and all// Abimentary Pharmacology & Therpeutics.-2003/-v. 17, I&3.-P.353.

275. Zhou JS. Potential probiotic lactic acid bacteria Lactobacillus rhamnosus (HNOOl), Lactobacillus acidophilus (PINO 17) and Bifidobacterium lactis (HN019) do not degrade gastric mucin in vitro / JS. Zhou, RK. Gopal, HS. Gill // Int. J. Food Microbiol. - 2001. - Vol.63, №1-2. - P.81-90.

276. Zoppi G. Probiotics, prebiotics, synbiotics and eubiotics //Pediatr.Med.Chir. - 1998. - Vol.20, №1. -P.13-17.