Хроническая HBV-инфекция: молекулярно-генетические методы диагностики, оптимизирующие тактику ведения пациентов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.09, доктор медицинских наук Дудина, Кристина Рубеновна

• Дудина, Кристина Рубеновна
• доктор медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Дудина, Кристина Рубеновна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ;.

ВВЕДЕНИЕ.•.'.

ЧАСТБ К ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ:.

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ ХРОНИЧЕСКОЙ

НВУ-ИНФЕКЦИИ:. „.;.,.

•111* Молекулярная биология вирусатепатита-В.

1.2 Естественное течение хронической 11ВУ-инфскции.

1.3 Хроническая НВУ-инфекция и беременность.:.

114 Современные методы диагностики хронической НВУ-инфекции:.

1.5 Полиморфизм генов человека как фактор риска развития ЦП.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Хроническая HBV-инфекция: молекулярно-генетические методы диагностики, оптимизирующие тактику ведения пациентов»

Вирусные гепатиты продолжают оставаться одной из социально-значимых проблем мирового здравоохранения. Хронические гепатиты В и С являются основными причинами формирования ЦП и ГЦК, которые ежегодно в мире приводят к летальному исходу более, чем у 1 миллиона человек [48]:

Анализ заболеваемости вирусными гепатитами в Российской Федерации показал, что по сравнению с 90-ми годами, в России с 2001 года наблюдается отчётливая тенденция к снижению заболеваемости ОГВ, благодаря массовой вакцинации населения в рамках приоритетного национального проекта «Здоровье» и реализации в стране мер по борьбе с наркоманиями. Так, в 1992 г. показатель заболеваемости гепатитом В составлял 18,1 на 100 тыс. населения и был близок к показателям в других развитых странах. В последующем происходил рост заболеваемости и в 1999-2000 гг. она достигла пика (43,3 -42,5 на 100 тыс. населения). Начиная с 2001 года, регистрируется отчётливое снижение заболеваемости: 2001 год — 35,3 на 100 тыс. населения, 2005 год -8,56 на. 100 тыс. населения, 2010 год - 2,24 на 100 тыс. населения. В целом, заболеваемость вирусным гепатитом В в Российской Федерации в последние' 5 лет удерживается, в первую очередь, за счет пациентов с хронической HBV-инфекцией. Современной эпидемиологической особенностью гепатита В является активизация полового пути передачи (в отдельных регионах - Москва, Челябинск, Свердловская область и др. такой путь инфицирования регистрируется у 40-50% больных ОГВ) и изменение возрастного состава заболевших: общее число пациентов приходится на долю лиц в возрастных группах 19-29 и 30-39 лет, среди которых плановую вакцинацию, как правило, не проводили (до реализации проекта «Здоровье», которая начата с 2006 года) [16, 20, 21]. В связи с этим, в настоящее время большую роль в распространении HBV играют больные хроническими формами HBV-инфекции, которое реализуется естественными путями передачи HBV, такими

ТЫРМ5 — 5 член субсемейства М потенциал-зависимых катионных каналов ТТУ - вирус, передаваемый при трансфузиях АлАТ — аланин-аминотрансфераза

Анти-НВсоге - антитела к соге-антигену вируса гепатита В класса М

Анти-НВсоге - антитела к соге-антигену вируса гепатита В класса в

Анти-НВе — антитела к HBeAg

Анти-НВб - антитела к HBsAg

Анти-НСУ - антитела к вирусу гепатита С

Анти-НБУ ^М - антитела к вирусу гепатита дельта класса М

Анти-НБУ - антитела к вирусу гепатита дельта класса в

АсАТ - аспартат-аминотрансфераза

ВГ - вирусные гепатиты

ВИЧ — вирус иммунодефицита человека

ГГТП - гамма-глутамилтранспептидаза

ГЦК - гепатоцеллюлярная карцинома

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ЖКК - желудочно-кишечное кровотечение

ИГА - индекс гистологической активности

ИФА - иммуноферментный анализ

ИФН - интерферон кПа— килоПаскали н.о. - нуклеотидные основания

ОГВ - острый гепатит В

ПБП - пункционная биопсия печени

ПВТ - противовирусная терапия

ПЦР - полимеразная цепная реакция

РНК - рибонуклеиновая кислота

ТФ — транзиентная фиброэластография

ХВГ - хронический вирусный гепатит

ХГВ - хронический гепатит В как половая и перинатальная передача.

В последние годы появление методов генодиагностики позволило улучшить диагностику ХГВ и выделять хроническую HBV-инфекцию с высокой и низкой репликативной активностью HBV. Проведенные за последние 10 лет несколько' крупномасштабных, длительных, проспективных когортных исследований выявили взаимосвязь между постоянно высоким уровнем виремии HBV и неблагоприятными исходами заболевания - ЦП и ГЦК [70, 338]. Во многом благодаря этим исследованиям постоянно высокий уровень виремии HBV в настоящее время предлагается рассматривать в качестве одного из критериев назначения больному ХГВ противовирусной терапии, целью которой является снижение уровня виремии HBV до неопределяемого уровня, так как. вследствие этого происходит нормализация уровня биохимических показателей крови и улучшение гистологической картины печени [106, 160].

В настоящее время активно изучается клиническое значение второй количественной характеристики HBV, а именно концентрации HBsAg в крови, которую определяют с помощью коммерческих тест-систем. Часть работ, посвященных- определению количественного содержания * HBsAg в крови, показали прямую корреляцию уровня виремии HBY с концентрацией HBsAg [92, 316]. Ряд других работ демонстрирует слабую корреляцию концентрации HBsAg с уровнем виремии HBV и различные диапазоны количественного содержания HBsAg в крови у больных НВе-позитивным и НВе-негативным ХГВ [170, 204, 304, 305]. Наличие существующих противоречий требует проведение дальнейших исследований, посвященных изучению связи количественного содержания HBsAg с вариантами течения хронической HBV-инфекции.

Благодаря появлению и внедрению молекулярно-генетических методов в клиническую практику, появилась возможность определения различных генотипов HBV, а также - выявления наряду с «дикими» штаммами вируса мутантных вариантов HBV, отличающихся низким уровнем репликации, латентным характером течения инфекции, более активным поражением печени у больных с рге-соге мутациями НВУ [112, 130]. В последнее десятилетие изучается влияние генетической вариабельности НВУ на течение и исход заболевания. С разными генотипами НВУ связывают различные варианты манифестации заболевания и ответ на лечение у больных хронической НВУ-инфекцией. Так показано, что генотип НВУ может влиять на скорость НВе-сероконверсии, тяжесть течения болезни, частоту хронизации и вероятность развития ГЦК [80, 101]. Под вопросом остается корреляция между генотипом НВУ, репликацией вируса, тяжестью поражения печени и исходом заболевания. В целом изучение субтипов и генотипов НВУ является важным для установления связи генетического варианта вируса с тяжестью течения острого и хронического гепатита, развитием фульминантного гепатита В, а также - для создания эффективных вакцин и противовирусных препаратов.

Анализ научной литературы показал, что проявления хронической НВУ-инфекции во многом определяются факторами вируса (генотипы, уровень репликации, рекомбинации и мутации НВУ), макроорганизма (возраст на момент инфицирования, давность инфицирования, пол пациента, иммунный статус), а также - экзогенными факторами (ко-инфицирование гепатотропными вирусами, употребление алкоголя). Однако нуждается в изучении роль дополнительных факторов, которые могут способствовать прогрессированию хронической НВУ-инфекции, а именно стеатоз печени, метаболические нарушения, генетическая предрасположенность макроорганизма, уровень вирусной нагрузки НВУ в крови [106,108,110, 112, 221].

До настоящего времени отсутствуют Российские национальные рекомендации по тактике ведения пациентов с хронической НВУ-инфекцией. В связи с этим, комплексное обследование большой группы пациентов с хронической НВУ-инфекцией, включающее динамическое определение уровней АлАТ и АсАТ в крови, виремии НВУ, серологического уровня НВзА§, морфологическое исследование ткани печени в сочетании с генетической вариабельностью НВУ и генетически детерминированным риском развития ЦП у человека, которое раннее в России не проводили, особенно актуально. Данный диагностический подход может позволить разработать алгоритм и оптимизировать тактику ведения больных при многовариантном течении ХГВ. Учитывая имеющиеся нерешенные клинические проблемы, касающиеся тактики ведения пациентов с хронической НВУ-инфекцией, были сформулированы следующие цель и задачи данного исследования.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: клинико-лабораторное обоснование использования молекулярно-генетических методов диагностики в совершенствовании тактики ведения больных с различными вариантами хронической НВУ-инфекции и создание алгоритма действий врача при обследовании пациентов.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Оценить клиническое и прогностическое значение комплекса диагностических методик, включающих определение уровня виремии НВУ, концентрации HBsAg в крови при динамическом наблюдении пациентов с хронической НВУ-инфекцией в сочетании с морфологическим исследованием пунктата печени и генетически детерминированным риском развития ЦП.

2. Определить особенности клинического течения хронической НВУ-инфекции на фоне беременности с учетом уровня виремии НВУ.

3. Определить уровень виремии НВУ при динамическом наблюдении у пациентов с различными вариантами течения хронической НВУ-инфекции (НВе-позитивный ХГВ, НВе-негативный ХГВ, неактивное носительство НВУ).

4. Сопоставить показатели уровня активности АлАТ и АсАТ в крови, виремии НВУ и морфологические характеристики ткани печени у пациентов с различными вариантами хронической НВУ-инфекции для выявления больных с показаниями к назначению ПВТ.

5. Провести сравнительный анализ результатов оценки фиброза печени инвазивным и неинвазивным методами диагностики у пациентов с хронической НВУ-инфекцией для оценки доли больных с прогрессирующим течением заболевания (Б > 2).

6. Определение количественного содержания HBsAg в крови у неактивных носителей НВУ и пациентов с различными вариантами течения ХГВ при динамическом наблюдении.

7. Изучить генетическую вариабельность НВУ с помощью методов ПЦР и МАЫ)1-ТОР масс-спектрометрии, а также - распределение выявленных генотипов НВУ у пациентов с различными вариантами течения хронической НВУ-инфекции.

8. Определить предикторы риска развития ЦП у больных ХГВ на основе анализа полиморфизма 11 кандидатных генов (А21Ш, ТЫ14, ТКРМ5, 8ИР4 (Г82290351), 8ЫР5 04290029), БИРб (гв17740066), А0Р2, АБН1В, А1ЛШ2, CYP2El-taqI, СУР2Е1-р8И) человека с помощью метода МАЫЛ-ТОР масс-спектрометрии .

9. Усовершенствовать алгоритм по тактике ведения пациентов с различными вариантами хронической НВУ-инфекции в зависимости от комплекса диагностических критериев: степени риска формирования ЦП на основе данных генетического анализа, геноварианта НВУ, динамики уровня виремии НВУ, концентрации HBsAg в крови, биохимической активности гепатита, морфологических изменений ткани печени.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

1. Только комплексное обследование пациентов с хронической НВУ-моноинфекцией, включающее динамическое определение уровней активности АлАТ, количественного содержания ДНК НВУ, HBsAg в крови, позволяет выявить пациентов с неактивным носительством НВУ, а также лиц, которым требуется проведение ПБП для уточнения диагноза и выявления показаний для назначения ПВТ.

2. У пациентов с хронической НВУ-инфекцией преимущественно регистрируются низкие уровни виремии НВУ в крови при динамическом трехкратном обследовании в течение 1,5 — 2-х лет, HBeAg-нeгaтивный вариант хронической НВУ-инфекции и инфицирование генотипом Б НВУ.

3. Значимое повреждение печени (ИГА > 6 и/или К > 2), являющееся показанием для проведения ПВТ, выявляется у пациентов с хронической НВУ-инфекцией, как на фоне отсутствия ДНК НВУ в крови (при однократном обследовании), так и на фоне различного уровня виремии НВУ (постоянно низкого, постоянно высокого и волнообразного), а также при нормальной и повышенной активности АлАТ в крови.

4. При сравнительном анализе данных двух методов оценки фиброза печени (ПБП и ТФ), применяемых у пациентов с хронической НВУ-инфекцией, выявлено преимущественно несоответствие результатов, а именно в ряде случаев переоценка, а в большинстве случаев недооценка стадии фиброза по данным ТФ при сравнении с результатами морфологического исследования биоптата печени.

5. Концентрация НВзА§ в крови при хронической НВУ-инфекции значительно варьирует, не коррелирует с уровнем виремии НВУ у HBeAg-нeгaтивныx пациентов в крови, снижается у большинства лиц с неактивным носительством НВУ при трехкратном динамическом обследовании в течение 1,5 — 2-х лет, а у части из них - до минимальных значений с последующей сероконверсией (HBsAg«-»/aнти-HBs«+»), что позволяет рекомендовать использование данного показателя в качестве дополнительного критерия благоприятного исхода хронической НВУ-инфекции у лиц с нормальной активностью АлАТ в крови и авиремией НВУ при динамическом обследовании.

6. Как у пациентов без признаков хронического диффузного поражения печени старше 50 лет и в отсутствии инфицирования НВУ и НСУ, так и у больных ЦП различной этиологии, преобладает частота выявления «неблагоприятных» вариантов аллелей генов А2Ж1, ТЯЬ4 (ге4986791), ТЯРМ5 (гя88б277), БМР5 гз2290351), А0Р2 (Г82878771), СУР2Е1-р181, определяющих генетическую предрасположенность к развитию неблагоприятного исхода ХЗП. 7. Выявление высокого и неопределенного генетически детерминированного рисков развития ЦП у подавляющего большинства больных ЦП вирусной, алкогольной и криптогенной этиологии, более частая регистрация низкого генетического риска ЦП у лиц с неактивным носительством НВУ и его отсутствие в группе пациентов с неэффективностью ПВТ по данным анамнеза, позволяет рассматривать данный показатель как критерий возможного неблагоприятного исхода заболевания, что говорит о целесообразности определения генетического риска развития ЦП у кандидатов для назначения ПВТ.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые применено комплексное обследование пациентов с естественным течением хронической НВУ-инфекции, включающее количественное определение уровня в крови ДНК НВУ и HBsAg в сопоставлении с уровнем активности АлАТ, АсАТ в крови и оценкой степени воспалительной активности и стадии фиброза печени с помощью инвазивного и неинвазивного методов диагностики фиброза печени для уточнения диагноза.

Определение уровня виремии НВУ у большой группы HBsAg-пoзитивныx беременных женщин позволило уточнить вариант течения хронической НВУ-инфекции и выявить в 3,5% случаев реактивацию НВУ в третьем триместре

5 7 беременности, характеризующуюся уровнем виремии 10 - 10 копий/мл на фоне высокой активности АлАТ и АсАТ (до 20 К).

Впервые получены данные о клиническом значении количественного содержания HBsAg в крови как дополнительного критерия неактивного носительства НВУ у лиц с отсутствием детектируемого уровня ДНК НВУ при динамическом обследовании с интервалом 6-12 месяцев в течение 1,5 — 2-х лет.

Выявлены данные о низком уровне количественного содержания НВзА§ в крови у пациентов за 6-12 месяцев до сероклиренса HBsAg (в диапазоне от 15 до 600 МЕ/мл) и снижение минимальных концентраций поверхностного антигена в динамике наблюдения у неактивных носителей НВУ.

При сопоставлении данных ПБП и ТФ показано, что в большинстве случаев регистрируется несовпадение результатов этих двух методов диагностики фиброза печени, как в виде недооценки, так и в виде переоценки неинвазивным методом диагностики стадии фиброза1 печени у пациентов с хронической НВУ-инфекцией, и обосновано предпочтение метода ПБП.

Впервые с использованием определения полиморфизма 7 кандидатных генов выявлены доли высокого, неопределенного и низкого генетически детерминированных рисков развития ЦП при вирусной, алкогольной и неизвестной этиологии данного заболевания, а также показано, что генетически детерминированный низкий риск развития ЦП чаще выявляется у неактивных носителей НВУ, чем у пациентов с другими вариантами течения хронической НВУ-инфекции.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

1. Показана целесообразность внедрения в практическое здравоохранение арсенала современных молекулярно-генетических методов, включающих количественное определение ДНК НВУ, HBsAg, комбинацию инвазивной и неинвазивной диагностики фиброза печени, определение генетической вариабельности генома НВУ и человека, что позволит уточнить диагноз пациенту с хронической НВУ-инфекцией, прогнозировать исход заболевания и выбрать кандидатов для назначения ПВТ.

2. Обоснована необходимость включения в стандартный план обследования HBsAg-бepeмeнныx женщин определение уровня виремии НВУ методом ПЦР, что позволит контролировать течение хронической НВУ-инфекции на фоне беременности и своевременно диагностировать её реактивацию.

3. Целесообразно использовать определение количественного содержания HBsAg в крови как дополнительный критерий диагноза неактивного носительства НВУ при динамическом обследовании пациента.

4. Несмотря на широкое внедрение ТФ для неинвазивной диагностики фиброза печени, у пациентов с хронической НВУ-инфекцией предпочтительно применять ПБП, а дальнейшее мониторирование выраженности фиброза печени возможно с применением ТФ.

5. У пациентов с НВе-негативной хронической НВУ-инфекцией необходимо включить в план обследования определение генетических рисков развития ЦП: выявление высокого генетически детерминированного риска развития ЦП в сочетании с уровнем виремии НВУ > 104 копий/мл вне зависимости от уровня активности АлАТ в крови является дополнительным основанием для назначения ПВТ без необходимости выполнения ПБП.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ И ПУБЛИКАЦИИ

Диссертация апробирована на заседании кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии ГОУ ВПО МГМСУ Минздравсоцразвития России-26 мая 2011 г. (протокол №108). Материалы диссертации доложены на Юбилейной ХУ научно-практической конференции «Клинические чтения в Мытищинской городской больнице. Инновационный университет практическому здравоохранению» (Мытищинская городская клиническая больница, 06 июня 2008 г.); VI научно-практической конференции «Инфекционные болезни и антимикробные средства» (Москва, 03.10.2008 г.), III конгрессе с международным участием «Российский Медицинский Форум -2008», посвященный 250-летию Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова (Москва, 19.11.2008 г.), VII научно-практической конференции «Инфекционные болезни и антимикробные средства» (Москва, 02.10.2009 г.), научно-практической конференции кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии ГОУ ВПО МГМСУ Росздрава (Москва, протокол №83 от

30.09.2009 г.), X Юбилейном съезде научного общества гастроэнтерологов России (Москва, 05.03.2010 г.), II Ежегодном Всероссийском Конгрессе по инфекционным болезням (Москва, 29.03.2010 г.), VIII научно-практической конференции «Инфекционные болезни и антимикробные средства» (Москва,

06.10.2010 г.), III Ежегодном Всероссийском Конгрессе по инфекционным болезням (Москва, 29.03.2011 г.), научно-практической конференции ГОУ ВПО МГМСУ Минздравсоцразвития России (Москва, 28.04.2011 г.).

Основные положения диссертации изложены в 27 печатных работах, опубликованных в период с 2005 г. по 2011 г., из них - 13 в центральной печати, включая 1 монографию.

Материалы проведенных исследований используются в учебном процессе кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии ГБОУ ВПО МГМСУ Минздравсоцразвития России на до- и последипломном уровнях образования врачей: включены в лекционный материал, разбираются на практических занятиях со студентами и врачами на курсах повышения квалификации. Предложенный алгоритм обследования пациентов с хронической HBV-инфекцией используется в практической работе на базе Инфекционной клинической больницы №1 г. Москвы.

ЛИЧНЫЙ ВКЛАД АВТОРА

Личное участие автора в получении научных результатов заключалось в отборе пациентов в данное исследование, разработке дизайна исследования, изучении клинических, лабораторных и морфологических данных, характерных для течения хронической HBV-инфекции, изучении результатов генетического анализа, полученного от больных ЦП различной этиологии и лиц контрольной группы. Сформирован банк сывороток крови всех пациентов, включенных в исследование. Автором осуществлялось сопоставление результатов ТФ с данными ПБП. Выполнен статистический анализ полученных данных и проведено сопоставление с данными научной литературы.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 348 страницах и состоит из введения, обзора литературы, 7 глав собственных исследований, обсуждения, заключения, выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 64 таблицами, 43 рисунками, 3 клиническими примерами. Список литературы содержит 345 источников, из которых 23 отечественных и 322 зарубежных.

Заключение диссертации по теме «Инфекционные болезни», Дудина, Кристина Рубеновна

ВЫВОДЫ

1. Пациенты с хронической НВУ-моноинфекцией нуждаются в комплексном обследовании, по определенному диагностическому алгоритму, включающему динамическое определение уровней активности АлАТ, количественного содержания Д НК НВУ,, концентрации- HBsAg в - крови: для-выявления» неактивных носителей НВУ, а также пациентов- с любым детектируемым уровнем НВУ, которым с целью выявления показаний для-назначения ПВТ требуется-проведение ПБП и определение генетического риска ЦП.

2. У беременных женщин отмечается, мягкое течение хронической, НВУ-инфекции: в большинстве- случаев поводом для госпитализации5 является не наличие данного заболевания; а плановое родоразрешение (70% - при неактивном носительстве НВУ, 84% - при ХГВ, 59% - при ХВГ смешанной- этиологии); преимущественно отсутствуют жалобы при поступлении в. стационар; частота^ выявления патологии беременности в указанных трёх подгруппах пациенток достоверно не различается (р > 0;05); в то же время определение уровня виремии НВУ В5 30,2%, случаев позволяет уточнить вариант течения хронической НВУ-моноинфекции.

3. Среди пациентов, включенных в исследование, доминирует выявление HBeAg-нeгaтивнoгo варианта хронической НВУ-инфекции, при котором достоверно чаще регистрируется нормальная активность АлАТ в крови (р<0,05) и низкий (10 копий/мл) уровень виремии НВУ (при однократном, двукратном и трехкратном обследованиях от 26,1 до 49%).

4. HBeAg-пoзитивный вариант хронической НВУ-моноинфекции диагностирован у 7% пациентов и характеризуется выявлением высокого (> 105 копий/мл) уровня виремии НВУ в 100% случаев (у 93% в сочетании с повышенным- уровнем активности АлАТ в крови) и различной степенью повреждения ткани печени (ИГА от < 4 до 7 баллов, стадия фиброза F0-F4).

5. Показания для назначения^ ПВТ по данным биопсии печени (ИГА > 6 и/или F > 2) выявлены у больных хронической НВУ-моноинфекцией с различной активностью АлАТ в крови, как в отсутствии, так и при наличии виремии HBV: при различных диапазонах определяемого-уровня виремии HBV с повышенной активностью АлАТ в крови - у 55%-больных, с нормальной активностью АлАТ - у 45% пациентов; у лиц с высоким* уровнем виремии HBV в 58%, у пациентов с низкой виремией HBV — в 73% случаев.

6. Как по данным ПБП (86%), так и по данным ТФ'(76,2%), у подавляющего числа больных ХГВ регистрируются стадии фиброза печени F < 2, однако в 52,4% случаев* выявлена недооценка, а в Л 9% случаев - переоценка на 1-2 стадии фиброза печени по данным транзиентной фиброэластографии.

7. Средняя концентрация HBsAg в крови у больных НВе-позитивным ХГВ (119 834,6 ± 27 211 МЕ/мл) достоверно выше по сравнению с больными НВе-негативным ХГВ и неактивными носителями HBV (11 813,8 ± 1 284,8 МЕ/мл, р < 0,05, 4 732,8 ± 1 692,78»МЕ/мл, р < 0,01, соответственно).

8. Корреляционный анализ не выявил связи уровня» виремии HBV с количественным содержанием HBsAg в кровш у пациентов с НВе-негативной хронической HBV-моноинфекцией, однако в отсутствии виремии HBV у большинства (72,2%) пациентов с неактивным носительством HBV при трехкратном динамическом обследовании в течение 1,5 - 2-х лет регистрируются концентрации HBsAg в крови менее 1 000 МЕ/мл, причем у 38,9% пациентов данной группы - менее 15 МЕ/мл с последующим динамическим снижением до минимальных значений (0,09 - 2,3 МЕ/мл), включая его неопределяемый уровень.

9. Среди пациентов с ХГВ и ЦП, преимущественно инфицированных генотипом D HBV, частота выявления дикого варианта HBV достоверно не различается в группах больных ХГВ и больных ЦП HBV-этиологии, в 56% случаев выявлены различные аминокислотные замены, в регионах S- и Р-генов

HBV, не связанные с уровнем виремии HBV и концентрацией HBsAg в крови; только мутация Т118А в S-гене регистрируется, как в группе больных ХГВ, так и больных ЦП HBV-этиологии.

10. Как у лиц контрольной группы, так и у больных ЦП различной этиологии, выявлены в большинстве случаев «неблагоприятные» варианты аллелей генов AZIN1, TRL4 (rs4986791), TRPM5 (rs886277), SNP5 (rs2290351), AQP2 (rs2878771), CYP2El-ptsI, высокий и неопределенный генетически детерминированные риски развития ЦП; не обнаружено отдельных вариантов полиморфизма изучаемых генов, независимо влияющих на развитие ЦП, а максимальная частота регистрации генетически детерминированного низкого риска развития ЦП обнаружена в группе неактивных носителей HBV.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Учитывая возможное однократное отсутствие ДНК Н ВУ в крови на фоне | повышения« активности! АлАТ, наличие: виремии НВУ на фоне нормальных значении трансаминаз в крови, а также отсутствие в течение длительного времени | . виремии НВУ на фоне нормальной активности АлАТ в крови, для своевременного выявления лиц, нуждающихся в назначении ПВТ, целесообразно комплексное динамическое обследование: с помощью предложенного алгоритма тактики

I , ведения» пациентов» с хронической НВУ-моноинфекцией, включающее определение- уровней; активности' АлАТ, АсАТ в:- кровщ виремии НВУ; УЗИ органов брюшной полости 1 раз каждые: 6 месяцев, морфологическое I исследование ткани печени, определение генетически детерминированного риска развития ЦП.

2. Динамический мониторинг количественного> содержания HBsЛg в крови показан пациентам с неопределяемым уровнем виремии НВУ, нормальной активностыо АлАТ в крови в течение 1,5 - 2-х лет в качестве дополнительного ? критерия неактивного носительства НВУ каксостоянияс минимальным риском

Ц- реактивации НВУ.

3. Пациентам с НВе-негативной хронического НВУ-моноинфекцией; вне зависимости от уровня активности АлАТ в крови и уровня виремии НВУ показано проведение морфологического- исследования пунктата печени, полученного методом ПБП.

I 4. При наличии противопоказаний для проведения ПБП у пациентов с хронической НВУ-моноинфекцией в качестве альтернативного метода г '

§ диагностики фиброза печени возможно использование ТФ, однако учитывая

1 большой процент расхождений результатов ПБП и ГФ по данным проведенного I I исследования, целесообразно ТФ дополнять другими сертифицированными серологическими неинвазивными методами диагностики фиброза печени.

5. Целесообразно проведение динамического мониторинга уровня активности АлАТ, АсАТ в крови, виремии НВУ у женщин на различных сроках беременности, что позволит своевременно выявлять пациенток, у которых существует высокий риск реактивации НВУ во время беременности и после родов, что, в первую очередь, требует решения вопроса о назначении ПВТ без учета триместра беременности и проведения активно-пассивной иммунизации для снижения риска вертикальной передачи НВУ-инфекции.

6. Во время беременности целесообразно проведение серологического обследования на наличие маркеров НОУ- и НСУ-инфекций для исключения у HBsAg-пoзитивныx пациенток ХВГ смешанной этиологии.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Дудина, Кристина Рубеновна, 2011 год

1. Аммосов, А. Д. Гепатит В: информационно-методическое пособие / А.Д. Аммосов. НВБ.: ЗАО «Вектор-Бест», 2006. - 128 с.

2. Базарова, М.В. Клинико-эпидемиологическая оценка эффективности вакцинации против .гепатита В- новорожденных детей, родившихся у женщин с НВ-вирусной инфекцией: автореф. дис. .канд.мед.наук: 14.00.10, 14.00.30 / М.В. Базарова. -М., 2002. 18 с.

3. Балаян, М.С. Энциклопедический словарь вирусные гепатиты / М.С. Балаян, М.И. Михайлов. - 2-е изд., переработ, и доп. - М.: Амипресс, 1999. - 304 с.

4. Буеверов, А.О. Эластография новый метод неинвазивной диагностики фиброза печени / А.О. Буеверов, Л.Я. Воликовский, Е.В. Тесаева // Гепатологический форум. - 2007. — №2. - С. 14-18.

5. Вирусные гепатиты в российской Федерации 2009. Справочник / Под редакцией Г.Г. Онищенко, А.Б. Жебрун. - С-Пб.: ФГУН НИИЭИ им. Пастера, 2009.-220 с.

6. Егорова, Н.И. Тест-система для выявления HBsAg с повышенной чувствительностью / Н.И. Егорова, С.Н. Иголкина, И.Н. Шарипова и др. // Поликлиника: профессиональный журнал для руководителей и врачей всех специальностей ЛПУ России. 2008. — №3. - С.53.

7. Елпаева, Е.А. Генотипическая характеристика вируса гепатита В у хронически инфицированных больных / Е.А. Елпаева, Е.А. Порецкова, М.А Писарева и др. //

8. Дальневосточный журнал инфекционной патологии. — 2009. — №15. — G. 56.

9. Ильина, E.H. Особенности генодиагностики' трансфузионных вирусных гепатитов / E.H. Ильина // Гепатология. — 2003'. №1. - С. 28—36.

10. Медицинская вирусология / Под редакцией* академика РАМН Д.К. Львова.- М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2008. 656 с.

11. Миронов, К.О: Детекция генетических полиморфизмов с использованием генетического анализа на-' основе пиросеквенирования PyroMark Q24 / К.О: Миронов, Е.А. Дунаева; О.П. Дрибноходова и др; // Справочник заведующего КДЛ. 2011. - №4. - С. 39-48.

12. Санитарно-эпидемиологические правила^ СП 3.1.1.2341-08. Профилактика вирусного гепатита В / Постановление ^ 14 от 28.02.2008.

13. Савельева, Г.М1. Современные проблемы преждевременных' родов / Г.М. Савельева; Р.И. Шалина, Е.Р. Плеханова и др. // Российский вестник акушера-гинеколога. 2010. -№3. - С. 52-59.

14. Соринсон; С.Н. Вирусные гепатиты / С.Н. Соринсон. С-Пб.: Теза,.1997. - С.- 306 с.

15. Шахгильдян, И.В. Парентеральные вирусные гепатиты (эпидемиология, диагностика, профилактика) / И.В. Шахгильдян, М.И. Михайлов, Г.Г. Онищенко.- М.: ГОУ ВУНМЦ МЗ РФ, 2003. 384с.

16. Ющук, Н.Д. Протокол диагностики и лечения больных вирусными гепатитами В и С / Н.Д. Ющук., Е.А. Климова, О.О. Знойко и др. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. — 2010. №6. - С.4

17. Abravaya, K. Detection of point mutations with a modified ligase chain reaction (Gap-LCR) / K. Abravaya, J; Carrino, S. Muldoon et al. // Nucleic Acids Res. 1995.- 23(4).-P. 675-82.

18. Afdhal, N.H. Evaluation of liver fibrosis: a concise review / N.H. Afdhal, D. Nunes // Am J Gastroenterol. 2004. - 99(6). - P. 1160-74.

19. Akarca, U.S. Detection of precore hepatitis B virus mutants nr asymptomatic HBsAg-positive family members / U.S. Akarca, S. Greene, A.S .Lok // Hepatology. -1994.-19.-P. 1366-70.

20. Alam, S. Natural course of fulminant hepatic failure: the scenario in Bangladesh and the differences from' the west / S. Alam, G. Azam, G. Mustafa» et al. // Saudi J Gastroenterol. 2009. -15(4).« - P. 229-33.

21. Amin, J. Causes of death after diagnosis of hepatitis B or hepatitis C infection: a large community-based linkage study / J. Amin, M.G. Law, M. Bartlett et al. // Lancet.- 2006. -368(9539). P. 938^15.

22. Arauz-Ruiz, P: Genotype F prevails in HBV infected patients of hispanic origin in Central America and may carry the precore stop mutant / P: Arauz-Ruiz, H. Norder, K.A. Visonâ. et al. // J Med Virol. 1997. - 51(4). - P. 305-12.

23. Arauz-Ruiz, P. Molecular epidemiology of hepatitis B virus in Central' America reflected in the genetic variability of the small S gene / P. Arauz-Ruiz, H. Norder, K.A. Visonâ et al. // J Infect Dis. 1997. -176(4). - P. 851-8.

24. Arauz-Ruiz, P. Genotype H: a new Amerindian genotype of hepatitis B virus revealed in Central America / P. Arauz-Ruiz, H. Norder, B.H. Robertson et al. // J Gen Virol. 2002. - 83(8). - P. 2059-73.

25. Arfaoui, D. Hepatitis B and pregnancy / D. Arfaoui, M. Fkih , A.E. Hafsa et al. // Tunis Med. 2010. - 88(6). - P. 383-9.

26. Arguello; J.R. Mutation detections and typing of polymorphic loci through double strand conformation analysis / J!R. Arguello, A-.M. Little, A.L. Pay et al. // Nat. Genet. -1998.-18.-P. 192-194.

27. Asratian, A.A. Detection, of the markers of hepatites B and C and herpesvirus infection during pregnancy / A.A. Asratian, E.D. Danilenko, S.M. Kazarian et al. // Zh Mikrobiol Epidemiol Immunobiol. 2009. - 5. - P. 22-7.

28. Bacq, Y. Hepatitis B and pregnancy / Y. Bacq // Gastroenterol Clin Biol. 2008. -32(1 Pt 2). - S.12-9.

29. Barany, F. Detection of nucleic acid sequence differences using coupled» ligase detection and' polymerase chain reactions / F. Barany, Mi Lubin, P. Belgrader // US*Patent. 2001. 6,268,148, July 31.

30. Barnabas, S. The hepatitis.B virus X protein enhances the DNA binding potential and' transcription efficacy of bZip transcription factors / S. Barnabas, T. Hai, O.M. Andrisani // J BiohChemj 1997. - 272(33). - P. 20684-90.

31. Bedossa, P. An algorithm for the grading of activity in chronic hepatitis C. The METAVIR'Cooperative Study Group»/ P. Bedossa,, T. Poynard // Hepatology. 1996. - 24(2). - P. 289-93.

32. Bill, C.A. Genomic DNA double-strand, breaks are targets for hepadnaviral DNA integration / C.A. Bill, J. Summers // Proc NatlAcad Sci USA.- 2004. -101(30). P. 11135-40.

33. Blitz, L. Antigenic diversity of hepatitis B virus strains of genotype F in Amerindians and other population groups from Venezuela / L. Blitz, F.H. Pujol, P.D. Swenson et al. // J Clin Microbiol. 1998. - 36(3). - P. 648-51.

34. Blum, H.E. Hepatitis viruses: genetic variants and clinical significance / H.E. Blum // Int X Clin Lab Res. 1997. - 27. - P. 213-24.

35. Blum, H.E. Variants of hepatitis B, C and D viruses: molecular biology and clinicalsignificance / H.H. Blum*// Digestion. 1995. - 56(2). - P. 85-95.

36. Boland, G.J. Management and treatment: of pregnant women with hepatitis B§ / Gil:. Böland!; LK. Veldhuijzen;. HfL. Janssem et: alt // Ned* Tijdschr; GeneeskÜL 2009: -153: -A905; l • :'■'.,.

37. Bortolotti, F. Long-term outcome of chronic type Blhepatitis in patients whofacquire hepatitis B: infection in childhood / F. Bortolotti;, P. Gadrobbi, C. Crivellaros ct al. // Gastroenterology. 1990. -99. - P: 805-10.

38. Bosch, F.X. Epidemiology of hepatocellular carcinoma / F.X. Bosch, J. Ribes, R. Clerieset all// CHn Mver Dis:.- 2005: 9(2): - P. 191-211.

39. Brunetto; MIR. Hepatitis B surface antigen* serum levels help to distinguish active fromi inactive hepatitis B virus genotype D carriers / M:R. Brunetto, F. Olivcri, P. Colombatto ct al. // Gastroenterology. 2010. - 139(2). - P.483-90.

40. Brunetto, M:R. Hepatitis B virus surface antigen levels: a guide to sustained response to peginterferom alpha-2a in HBeAg-negative chronic hepatitis; B / MiR. Brunetto; F. Moriconi, F. Bonino et al. // Hepatology. 2009: - 49.- P. 1141-50.

41. Brunetto, MiR. Hepatitis, B virus mutants / MiR: Brunetto, U.A. Rodriguez, F. Bonino // Intervirology. 1999. - 42. - P.69-80.

42. Bzowej, N.H. Hepatitis B Therapy in Pregnancy / N.H. Bzowej // Curr llcpat Rep. 2010. - 9(4). - P. 197-204.

43. Carman, W.F. Vaccine induced escape mutant of hepatitis B virus / W.F. Carman, A.R. Zanetti, P. Karayiannis et al. // Lancet. 1990. - 336. - P. 325-9.

44. Chan, HE. Alanine aminotransferase-based algorithms of liver stiffness measurement: By transient elastography (Fibroscan) for liver fibrosis in chronic hepatitis

45. B / H.L. Chan et al. // J Viral Hepat. 2009. - 16(1). - P. 36-44.

46. Chan, H:L. Different hepatitis B virus genotypes are associated witt differnt mutations in the core promoter and pre-core regions during hepatitis B e antigen seroconversion / H.L. Chan, M. Hussain, A.S. Lok // Hepatology. 1999. - 29. - P. 976-984.

47. Chan, H.L. Evaluation off impact of serial' hepatitis B virus DNA levels on development of hepatocellular carcinoma / H.L.Chan, V.W. Wong, G. L. Wong et al. // J Clin Microbiol. 2009. - 47(6). - P. 1830-6.

48. Chan; H.L. Epidemiological and virological characteristics of 2 subgroups of hepatitis B virus genotype C / H.L. Chan, S.K. Tsui, C.H. Tse et al. // J Infect Dis. 2005. - 191. - P. 2022-2032.

49. Chan, H.L. Hepatitis B virus genotype C is associated with more severe liver fibrosis than genotype B / H.L. Chan, G.L. Wong, C.H. Tse et al. // Clin Gastroenterol Hepatol. 2009. - 7(12). - P. 1361-6.

50. Chan, H.L. High viral load and hepatitis B virus subgenotype Ce are associated with increased risk of hepatocellular carcinoma / H:L.Chan, C.H.Tse, F. Mo .et al. // J Clin Oncol. 2008. - 26(2). - P. 177-182.

51. Chan, H.L. Serum hepatitis B surface antigen quantitation can reflect hepatitis B virus in the liver and predict treatment response / H.L. Chan, V.W. Wong, A.M. Tse et al. // Clin Gastroenterol Hepatol. 2007. - 5. - P. 1462-1468.

52. Chan, H.L. Significance of hepatitis B virus genotypes and mutations in the development of hepatocellular carcinoma in Asia // J Gastroenterol Hepatol. 2011. -26(1).-P.8-12.

53. Chang, M.H. Factors affecting clearance of hepatitis B e antigen in hepatitis B surface antigen carrier children / M.H. Chang, J.L. Sung, C.Y. Lee et al. // J Pediatr. -1989. 115. - P. 385-390.

54. Chang, M.H. Hepatitis B virus infection / M.H. Chang // Semin Fetal Neonatal Med. -2007.-12.-P. 160-167.

55. Chaudhuri, V. Occult hepatitis B virus infection in chronic liver disease: full-length genome and analysis of mutant surface promoter / V. Chaudhuri, R. Tayal; B. Nayak et al. // Gastroenterology. 2004. - 127. - P: 1356-1371.

56. Chen, B.F. Genotypic dominance and novel recombinations in HBV genotype B and C co-infected intravenous drug users / B.F. Chen, J.H'. Kao, CJt Liu et al // J Med Virol.- 2004. -73(1). P. 13-22.

57. Chen, G.H. Correlation of quantitative assay, of hepatitis B surface antigen?and HBV DNA levels in asymptomatic hepatitis B vims carriers / C.Hi Chen, C.M. Lee, J.H. Wang et al. // Eur J Gastroenterol Hepatol. 2004. -16(11). - P. 1213-8.

58. Chen, C.J. Risk of hepatocellular carcinoma across a biologicl grdient of serum hepatitic B virus DNA level / C.J. Chen, H.I. Yang, J. Su et al. // JAMA. 2006. - 295. -P. 65-73.

59. Chen, C.Ji REVEAL-HBV Study. Group. Hepatitis B virus DNA levels andi outcomes inf chronic hepatitis B' / C.JI Chen, H.I. Yang, U.H. Iloeje // Hepatology.- 2009. 49 (5). - P. 72-84.

60. Chen; C.J. Risk and predictors of HCC in people less than 40 years of age: update from the REVEAL HBV study / C.J. Chen, H.I. Yang, J. Su, et al. // Journal of Hepatology. 2009. - 1(50). - S146.

61. Chen, W.N. Hepatitis B Virus Mutants: an overview / W.N. Chen; C.J. Oon // J. Gastroenterology. Hepatol. 2002. - 4(17). - P. S497-S499.

62. Chen, W.N. Human hepatitis B mutants; significance of molecular changes / W.N. Chen, C.J. Oon // FEBS Lett. 2000. - 453. - P. 237-^2.

63. Chen, Y.C. Polymorphism of ethanol-metabolism genes and alcoholism: correlation of allelic variations with the pharmacokinetic and pharmacodynamic consequences /

64. Y.C. Chen , G.S. Peng, M.F. Wang et al. // Chem Biol Interact. 2009. - 178(1-3). - P. 2-7.

65. Chiou, H.L. Altered antigenicity of 'a' determinant variants of hepatitis B virus / H.L. Chiou, T.H. Lee, J. Kao et al. // J Genl Virol: -1997. 78. - P. 2639-2645.

66. Cho, E.Y. Association between Hepatitis B Virus X Gene Mutations and* Clinical Status in Patients with Chronic Hepatitis B Infection / E.Y. Cho, C.S. Choi, J.H. Cho, H.C. Kim // Gut Liver. 2011. - 5(1): - P. 70-6.

67. Cho, Y.K. New Insight for HBV DNA and HBsAg Quantitation * during Antiviral Therapy in Patients with Chronic Hepatitis B / Y.K. Cho, B.C. Song // Korean J Gastroenterol. 2011. - 57(3). - P. 144-149.

68. Choi, M.S. Clinical significance of pre-S mutations in patients with genotype C hepatitis B virus infection / M.S. Choi, D.Y. Kim, D.H. Lee et al. // J: Viral Hepat. 2007. - 14(3). - P. 161-8.

69. Chu, C.J. Hepatitis B virus genotypes in the United States: results of a nationwide study / C.J. Chu, E.B. Keeffe, S.H. Han et al. // Gastroenterology. 2003. - 125(2). - P. 444-51.

70. Chu, C.J; Prevalence of HBV precore/core promoter variants in the United» States / C.J. Chu, E.B. Keeffê, S.H. Han et al. // Hepatology. 2003. - 38(3). - P. 619-28.

71. Chu, C.J. Hepatitis B virus genotype B is associated with, earlier HBeAg seroconversion, compared with hepatitis B virus genotype C / C.J1 Chu, M. Hussain, A.S. Lok // Gastroenterology. 2002. - 122(7). - P. 1756-62.

72. Chu, C.J. Clinical utility in quantifying serum HBV DNA levels using PCR assays / CJ. Chu, AS.F. Lok //Journal of Hepatology. 2002. - 36(4). - P. 491-551.

73. Chu, C.M. Natural history of chronic hepatitis B virus infection in adults with emphasis on the occurrence of cirrhosis and hepatocellular carcinoma / C.M. Chu // J Gastroenterol Hepatol. 2000. - 15. - E25-30.

74. Chu, C.M. Chronic hepatitis B virus infection acquired in childhood: special emphasis on prognostic and therapeutic implication of delayed HBeAg seroconversion /

75. C.M. Chu, Y.F. Liaw // JViralHepat. 2007. - 14. - P. 147-152.

76. Chung, S.H. Aquaporin-2 urinary excretion in cirrhosis: relationship to vasopressin and nitric oxide- / S.H. Chung, D.W. Jun, K.T. Kim et al. / Dig Dis Sci. -2010. 55(4). -P. 1135-41'.

77. Cichoz-Lach, H. The influence of genetic polymorphism of CYP2E1 on the development-of alcohol liver cirrhosis / H. Cichoz-Lach; J. Partycka, I. Nesina-et al. // Wiadomosci lekarskie. 2006. - 59(11-12). - P. 757-61.

78. Cooreman, M.P: Vaccine- and- hepatitis. B immune globulin-induced" escapemutations of hepatitis B virus surface antigen / M.P. Cooreman, G. Leroux-Roles, W.P. Paulij // J Biomed Sci. 2001. - 8*. - P. 237-247.

79. Datta, S. Molecular epidemiology and clinical significance of hepatitis. B virus genotypes, core promo ter and precore mutations in eastern India / S. Datta, A. Biswas, P.K. Chandra et al. // Intervirology. 2008. - 51(4):.- P. 275-84.

80. De Mitri, M.S. Low replication and variability of» HBV pre-core in concomitant infection! with hepatitis* B and hepatitis C viruses / M.S. De Mitri, G. Morsica, R. Cassini et al. // Arch Virol- 2007. -152(2). - P. 395-404.

81. De Ritis, F. Radioimmunoquantization of the HBAg in clinical liver diseases / F. De Ritis , E. Gravina, G. Squame et al. // Quad Sclavo Diagn. -1975. —11(2). — P. 446-62.

82. Degertekin, B. Which patients with chronic hepatitis B (CHB) are biopsied? / B. Degertekin, W. Chotiyaputta, B:J. McKenna et al. // Journal of Hepatology. 2009. -1(50). - P.136.

83. Deguchi, M. Quantitation of hepatitis B surface antigen by an automated chemiluminescent microparticle immunoassay / M. Deguchi, N. Yamashita, M. Kagita et al. // J Virol Methods. 2004. - 115 (2). - P.217-222.

84. Deng, GR. A sensitive non-radioactive PCR-RFLP analysis for detecting point mutations at 12th codon of oncogene c-Ha-ras in DNAs of gastric cancer / G.R. Deng // Nucleic Acids Res. 1988. - 16(13). - P.6231.

85. Deterding, K. Prevalence of HBV genotypes in Central and Eastern Europe / K. Deterding, Ii Constantinescu, F.D. Nedelcu et al. // J Med Virol. 2008: - 80(10). - P. 1707-11.

86. Dienes H.P. Hepatic expression- patterns of the large and middle hepatitis B' virus surface proteins in viremic and nonviremic chronic hepatitis B / №P. Dienes, W.H. Gerlich, M. Worsdorfer et al. // Gastroenterology. 1990. - 98(4). - P. 1017-23.

87. Ding, X. Hepatitis B virus genotype distribution, among chronic hepatitis B virus carriers in Shanghai, China / X. Ding, M. Mizokami, G. Yao et ah // Intervirology. -2001.-44(1).-P. 43-7.

88. Ding, X. Molecular epidemiology of hepatitis viruses and* genotypic distribution of hepatitis B and C viruses in Harbin, China / X. Ding, H. Gu, Z.H: Zhong et al. // Jpn J Infect Dis. 2003. - 56. - P. 19-22.

89. Druesne-Pecollo, N Alcohol and genetic polymorphisms: effect on risk of alcohol-related cancer / N. Druesne-Pecollo, B. Tehard, Y. Mallet et al. // Lancet Oncol. 2009. -10(2).-P. 173-80.

90. Duong, T.N. Comparison of genotypes C and D of the hepatitis B virus in Japan: a clinical and molecular biological^ study / T.N. Duong, N. Horiike, K. Michitaka et al. // J Med Virol: 2004. -72(4). - P. 551-7.

91. El Chaar, M. Impact of hepatitis B virus surface protein mutations on the diagnosisof occult hepatitis B virus infection / M. El Chaar , D. Candotti, R.A. Crowther et al. // Hepatology. 2010. - 52(5). - P. 1600-10.

92. Elefsiniotis, I. Spontaneous preterm birth in women with chronic hepatitis B virus infection / I. Elefsiniotis, K. Tsoumakas, E. Vezali et al; // Int J Gynaecol Obstet.- 2010. -110(3). P. 241-4.

93. El-Magrahe, H. Maternal and neonatal seroprevalence of Hepatitis» B surface antigen (HBsAg) in Tripoli, Libya / H. El-Magrahe, A.R. Furarah, K. El-Figih et al. // J Infect Dev Ctries. 2010. - 4(3). - P. 168-70.'

94. Engvall, E. Enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA). Quantitative assay of immunoglobulin G / E. Engvall, P. Perlmann // Immunochemistry. 1971. - 8. - P. 871-874.

95. European Association For The Study Of The Liver. ASL Clinical Practice Guidelines: management of chronic hepatitis B // J Hepatol. 2009'Feb. -50(2). - P. 227-42.

96. Fan, W. Comparison of hepatitis B X gene mutation between patients with hepatocellular carcinoma' and patients with chronic hepatitis B / W. Fan, B. Shi, H. Wei et al; // Virus Genes. 2011. - 42(2). - P. 162-70.

97. Fattovich, G. Natural history of chronic hepatitis B: special emphasis on disease progression and prognostic factors / G. Fattovich , F. Bortolotti, F. Donato // J Hepatol.- 2008. 48(2). - P. 335-52.

98. Fattovich, G. Long-term outcome of chronic hepatits B in Caucasian patients: mortality after 25 years / G. Fattovich, N. Olivari, M. Pasino et al. // Gut. 2008. -57(1).-P. 84-90.

99. Fattovich, G. Natural history and prognosis of hepatitis B / G. Fattovich // Sem Liver Dis. 2003. - 23. - P. 47-58.

100. Favis, R. Universal DNA array detection of small insertions and deletions in BRCA1 and BRCA2 / R. Favis, J.P. Day, N.P. Gerry et al. // Nat. Biotechnol. 2000. -18.-P. 561-564.

101. Fouchcr, J. Diagnosis of cirrhosis by transient? cystography (FibroScan): aiprospective study;/ Ji Fouchcr, E. Chanteloup,J. VergnioP et al. // Gut: -2006: ¿5.- P.403^408. .

102. Friedman; S.E. Molecular regulation of hepatic fibrosis, an integrated! cellular response to tissue injury / S.L. Friedman // J Biol; Ghem. 2000: - 275i - P. 2247-50.

103. Fung, J: Increase risk of HBeAg-negative chronic hepatitis; B with? older age at HBcAg seroconversion / J.Fung, G.L. Lai; D.K.H. Wong et al. // Journal of Hepatology. -2009. 50(1). - P. S137.

104. Funk, M.L. World-wide epidemiology of IlBeAg-negative chronic hepatitis B and associated"precore and core promoter variants / M.L. Funk, D.M: Rosenberg, A.S. Lok // J Viral Hepat. 2002. - 9(1). - P. 52-61.

105. Gan, F.Y. Detection; of ornithine decarboxylase messenger RNA in human hepatocellular carcinoma by inesitu?HybridizatibnV F.Y: Gan,;M!S. Gesell; JJA. Moshier ct al. // Epithelial Cell Biol. 1992. -1(1). - P.13-7.

106. Gancm, D:i Hepatitis B infection: natural history and clinical consequences /. D. Ganem, A.M. Prince // New England Journal of Medicine. 2004. - 350. - P. 11181129.

107. Ganem, D. The molecular biology of the hepatitis B virus / Di Ganem, H.E. Varmus // Annual Review of Biochemistry. 1987. - 56. - P. 651-93.

108. Gerken, G. Clinical evalution and applications of the Amplicore HBV Monitor test, a quantitative HBV DNA PGR assay / G. Gerken, J. Gomoes, P. Lampertico et al. // J Virol Methods. 1998. - 74(20). - P. 155-165.

109. Gerlich; W. Standardized detection of hepatitis B surface antigen: determination ofits serum concentration in weight units per volume / W. Gerlich, R. Thomssen // Dev Biol Stand. -1975. 30: - P. 78-87.

110. Ghany, MG. Diagnosis, management, and treatment of hepatitis C: an-update. American Association for, the Study of Liver Diseases / M.G. Ghany, D.B. Strader, D:L. Thomas et al. // Hepatology. 2009. - 49(4). - P. 1335-74.

111. Gigi, E. Long term follow-up of a large cohort of inactive HBsAg (+)/ HBeAg (-)/ anti-HBe (+) carriers in Greece / E. Gigi, T. Lalla, E. Orphanou et al. // J Gastrointcstin Liver Dis. 2007. -16(1). - P: 19-22.

112. Girlanda, R. Hepatitis В virus genotype A and D and1 clinical outcomes of liver transplantation for HBV-related disease / R. Girlanda, A.H. Mohsen, H. Smith // Liver Transpl. 2004. -10(1). - P. 58-64.

113. Guarner-Argente, С. Toll-like receptor 4 D299G polymorphism and the incidence of infections , in i cirrhotic patients // C. Guarner-Argente, E. Sánchez, S. Vidal et al: // Aliment Pharmacol Ther. 2010: - 31(11). - P: 1192-9.

114. Guo, H. Identification and characterization of vihepadnaviruses isolated from exotic anseriformes maintained in captivity / H. Guo, W.S. Mason, G.E. Aldrich et al. // J Virol. 2005. - 79. - P. 2729-2742.

115. Guo, J. Functional linkage of cirrhosis-predictive single nucleotide polymorphisms of Toll-like receptor 4 to hepatic stellate cell responses / J. Guo, J. Loke, F. Zheng et al. // Hepatology. 2009. - 49(3). - P. 960-8.

116. Hadziyannis, S.J. Hepatitis В e antigen negative chronic hepatitis: natural history and treatment / S.J. Hadziyannis, G.V. Papatheodoridis // Semin Liver Dis. 2006. - 26. - P. 130-141.

117. Hadziyannis, S.J. Hepatitis В e antigen-negative chronic hepatitis В /

118. S.J. Hadziyannis, D. Vassilopoulos // Hepatology. 2001. - 34(4 Pt 1). - P. 617-24.

119. Hamasaki, K. Changes in the prevalence of HBeAg-negative mutant hepatitis B virus during'the course of chronic hepatitis B / K. Hamasaki, K. Nakata, Y. Nagayama et al. // Hepatology. 1994. - 20. - P. 8-14.

120. Hang, J. TLR4 Asp299Gly and,Thr399Ile polymorphisms are very rare in the Chinese population, / J: Hang, W. Zhou,„Hi* Zhang; B; Sun et ah // J Endotoxin Res. -2004. 10(4). - P.* 238-40:

121. Hatzakis, A. HBV virological assessment / A. Hatzakis, E. Magiorkinis, C. Haida // Journal of-Hepatology. 2006. - 44. - P: 71-76.

122. Howard, C. R. Hepatitis B surface antigen, variation and protective1 immunity / C. R. Howard; L.M: Allison // Intervirology. 1995. - 38. - P. 35-40:

123. Hsu, YS. Bong-termroutcome after spontaneous-HBeAg seroconversion inpatients with chronic hepatitis B / Y.S. Hsu, R.N. Chien, C.T. Yeh et al. // Hepatology. 2002. - 35. - P. 1522-1527.

124. Huang H. A 7 Gene Signature- Identifies the Risk of Developing Cirrhosis in Patients with Chronic Hepatitis C / H. Huang, M.L. Shiffman, S. Friedman et al. // Hepatology. 2007. - 46(2). - P. 297-306.

125. Hui, C.K. Changes in liver histology as a "surrogate" end point of antiviral therapy for chronic HBV can predict progression to liver complications / C.K. Hui, N. Leung, W.H. Shek et al. // J Clin Gastroenterol. 2008. - 42(5). - P. 533-8.

126. Hui, C.K. Sustained disease remission after spontaneous HBeAg seroconversion is associated with reduction in fibrosis progression in chronic hepatitis B Chinese patients

127. Ishak, K. Histological grading4 and staging of chronic hepatitis / K. Ishak, A Baptist^ E. Bianchlet al //LHepatoL- 1995; -22(6): Pi. 696-9?

128. Jaroszewicz, J. HBsAg serum! levels are associated: with the phase of? HBV-. infection / J. Jaroszewicz, B. Callc Serrano; K. Deterding et al. // Journal of Hepatology. 2009. - 50(1). - P. S139.

129. Jaroszewicz, J. Hepatits B surface antigen (HBsAg) levels in. the natural history of hepatitis B virus (HBV)-infection: a European perspective / J;Jaroszewicz, BL Calle

130. Kann, Mi Int vitro model'for the nuclear transport of the hepadnavirus genome / M. Kann, A. Bischof, W.H. Gerlich // J. Virol. -1997. 71(2). - P: 1310-1316.

131. Kao* J.H. Acute exacerbations of chronic hepatitis» B are rarely associated-with superinfection of hepatitis B virus / J.H: Kao, P:J. Chen, M.Y. Lai et al. // Hepatology. 2001. - 34. - P. 817-823. .

132. Kao, JtHl Role of viral factors in the natural'course andltherapy of-chronic hepatitis B / J.H. Kao // Hepatol Int. 2007. - 1(4). - P. 415-30.

133. Kao, J.H. HBV genotypes: epidemiology and implications regarding natural history / J.H. Kao, D.S. Chen // Curr Hepat Rep. 2006. - 5. - P. 5-13.

134. Kaviani, MtJ. Occult hepatitis B virus infection1 and cryptogenic chronic hepatitis in an area with intermediate prevalence of HBV infection / M.J. Kaviani, B. Behbahani, M.J. Mosallaii et al. // World J Gastroenterol. 2006. -12(31). - P. 5048-50.

135. Keeffe, E.B. A Treatment algorithm for the management of chronic hepatitis B virus infection in the United States: An Update / E.B. Keeffe, D.T. Dieterich, S.H. Han et al. // Clin Gastroenterol Hepatol. 2006. - 4(8). - P. 936-962.

136. Keeffe, E.B. A treatment algorithm for the management of chronic hepatitis B virus infection in the United States: 2008 update / E.B. Keeffe, D.T. Dieterich, S.H. Han et al. // Clin Gastroenterol Hepatol. 2008. - 6(12). - P: 1315-1341.

137. Kekule', A.S. Hepatitis B virus transactivator HBx. uses a tumour promoter signalling pathway / A.S. Kekule', U. Lauer, L. Weiss et al. // Nature. 1993. - 361.- P. 742-5.

138. Kew, M.G. Increased hepatocarcinogenic potential of hepatitis B virus genotype A in Bantu-speaking sub-saharan Africans / M.C. Kew, A. Kramvis, M.C. Yu et al. // J Med Virol. 2005. - 75(4). - P. 513-21.

139. Kidd-Ljunggren, K. Clinical and serological variation between patients infected with different Hepatitis B virus genotypes / K. Kidd-Ljunggren, E. Myhre, J. Blackberg // J Clin Microbiol. 2004. - 42(12). - P. 5837-41.

140. Kimbi, G.C. Distinctive sequence characteristics of subgenotype Al isolates of hepatitis B virus from South Africa / G.C. Kimbi, A. Kramvis, MC. Kew // J Gen Virol.- 2004. 85. - P.1211—1220.

141. Knodell, R.G. Formulation and application of a numerical scoring system for assessing histological activity in asymptomatic chronic active hepatitis / R.G. Knodell, K.G. Ishak, W.C. Black et al. // Hepatology. 1981. - 1(5). - P. 431-5.

142. Koziel MJ. Immunology of viral hepatitis / M.J. Koziel // Am J, Med. 1996. -100.-P. 98-109.

143. Kramvis, A. Relationship of genotypes of hepatitis B virus to mutations, disease progression and response to antiviral therapy / A. Kramvis, M.C. Kew // J Viral Hepat. -2005.-12.-P. 456-464.

144. Kramvis, A. Analysis of the complete genome of subgroup A' hepatitis B virus isolates from South Africa / A. Kramvis, L. Weitzmann, W.K. Owiredu et al. // J Gen Virol. 2002. - 83. - P. 835-839.

145. Kuhns, M.C. The REDS Study Group. Lack of correlation between HBsAg and

146. Kumar, Ml Spontaneous increases im alanine- aminotransferase levels in asymptomatic chronic hepatitis B virus-infected patients / M. Kumar, R. Chauhan, N. Gupta et al. // Gastroenterology. 2009. - 136(4). - P: 1272-80.

147. Kumar, M. Virologie and histologic features of chronic hepatitis B virus-infected asymptomatic patients with persistently normal'ALT / M. Kumar , S.K. Sarin , S. Hissar et all // Gastroenterology. 2008. -134(5). - P. 1376-84.

148. Kwon, C.I. Occult hepatitis B virus infection in pregnant woman and' its clinical implication / C.I. Kwon, S.G. Hwang, S.J: Shin et al. // Liver Int. 2008. - 28(5). - P. 667-74.

149. Lai, G.L. Prevalence and'clinical correlates of YMDD variants during lamivudine therapy for patients with chronic hepatitis B / C.L. Lai, J. Dienstag, E. Schiff et al. // Clin Infect Dis. 2003. - 36(6). - P. 687-96.

150. Lai, Ml Role of liver biopsy in patients with normal ALT and'high HBV DNA / M. Lai, B. Hyatt, N: Afdahl et ah // Hepatology. 2005. - 42. - P. 720A.

151. Lai ,M.E. The role of pre-core hepatitis B virus mutants on the long-term outcome of chronic hepatitis B virus hepatitis. A longitudinal study / M.E. Lai, A. Solinas, A.P. Mazzoleni et al. // J Hepatol. -1994. 20. - P. 773-81.

152. Laperche, S. Determination of hepatitis B virus subtypes by an enzyme immunoassay method using monoclonal antibodies to type-specific epitopes of HBsAg / S. Laperche, A. Girault, M.J. Beaulieu et al. // J Viral Hepat. 2001. - 8(6). - P .44753.

153. Laras, A. Incidence and clinical significance of hepatitis B virus precore genetranslation? initiation mutations in e antigen-negative patients / Ä. Laras, JLKoskinas, K. Ävgidis etial. // L Viral Hepatitis. 1998. - 5. - Pi. 24L-8;

154. Lee, JiM: Quantificatiomof HBsAg: Basic virology» for, clinical practice / JiMi Lee, S^Hl Ahn?//Worlds Gastroenterol;- 2011;,-17(3> -P: 283-91

155. Lee, PL Changes in^serumihepatitis BiDNA andf amino transferase levels during the course ofr chronic hepatitis B virus, infection in* children? / PH. Lee, MtHi Chang, C.Y. Lee et al: // Hepatology: 1990; - 12. - PI 657-60;

156. Lee, Y.l. Novel pre-C/C gene mutants of hepatitis B virus in chronic active hepatitis: naturally occurring escape mutants / Y.I. Lee, G.M. Hur, D.J. Suh et al. // J Gen Virol. -1996. 77. - P. 1129-38.

157. Lei, J.H. Serum HBsAg concentration and HBV replication level in hepatitis B patients with positive serum HBsAg andHBeAg / J.H. Lei, X. Yang, H.Y. Luo et al. // Zhong Nan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. 2006. - 31(4). - P. 548-51.

158. Lian g, T.J. Hepatitis B: the virus and disease / T.J. Liang // Hepatology. — 2009. 49(5). - P. .13-21.

159. Lin, C.L. Hepatitis B viral factors in HBeAg-negative carriers with» persistently normal serum alanine aminotransferase levels / C.L. Lin, L.Y. Liao, C.J. Liu et al. // Hepatology. 2007. - 45(5). - P. 1193-8.

160. Lin, H.H. Hepatitis B post-partum e antigen clearance in hepatitis B carrier mothers: correlation with,viral-characteristics / H.H. Lin, W.Y. Wu, J.H. Kao-et al. // J Gastroenterol Hepatol. 2006. - 21. - P. 605-9.

161. Lindh, M. Genotypes, nt 1858 variants, and geographic origin of hepatitis B virus-large-scale analysis using a new genotyping method. / M. Lindh; A.S. Andersson, A. Gusdal // J Infect Dis. -1997. 175(6). - P. 1285-93.

162. Liu, C.J. Viral factors correlate with, hepatitis B e antigen5 seroconverson in patients with" chronic hepatitis B / C.J: Liu, P.J. Chen, M.Y. Lai« et al. // Liver Int. 2006. -26(8).-P. 949-55.

163. Liu, J. Incidence and determinants of- spontaneous hepatitis B surface antigen seroclearance: a community-based long-term follow-up study / J. Liu, H.-I: Yang, M.-H. Lee et al. // Journal of Hepatology. 2010. - 52(1). - P. S281.

164. Liu, T.T. A case-control study of the relationship between hepatitis B virus DNA level and risk of hepatocellular carcinoma in Qidong, China / T.T. Liu, Y. Fang, H. Xiong et al. // World J Gastroenterol. 2008. - 14(19). - P. 3059-63.

165. Lizardi, P.M. Mutation detection and single-molecule counting using isothermal rolling-circle amplification / P.M. Lizardi, X. Huang, Z. Zhu et al. // Nat Genet. 1998. - 19(3). - P. 225-32.

166. Locarnini, S. Molecular virology and the development of resistant mutants: implications for therapy // Semin Liver Dis. 2005. - 25(1). - P. 9-19:

167. Loggi, E. Negative correlation between HBsAg serum levels and HBV specific immune responses* / E. Loggi, F. Bih, L. Micco et al. // Journal ot\ Hepatology. 2010. -52(1).*-Pi S243.

168. Lok, A.S. A longitudinal follow-up of asymptomatic hepatitis B surface antigen-positive Chinese children / A.S. Lok, C.L. Lai // Hepatology. 1988. - 8. - P. 1130-3.

169. Lok, A.S. Chronic hepatitis B / A.S. Lok, B.J. McMahon // Hepatology. 2007. -45. - P. 507-539.

170. Lok, A.S. Chronic hepatitis B: update 2009 / A.S. Lok, B.J. McMahon // Hepatology. 2009: - 50. - P. 1-36.

171. Loriot, M.A. Persistence of hepatitis B virus DNAnr serum and liver from patients with chronic hepatitis B after loss of HBsAg / M.A. Loriot, P. Marcellin, F. Walker et al. // J Hepatol. 1997. - 27. - P. 251-258.

172. Lu, L. Relationship between HBV cccDNA and HBsAg levels is associated with HBeAg statuses of chronic hepatitis B patients / L. Lu, D.-W. Ye, Y.-D. Wang et al. // Journal of Hepatology. 2009. - 50(1). - P. S209.,

173. Lucifora, J: Hepatitis B virus X protein is required for productive infection of human hepatocytes / J. Lucifora, S. Arzberger, D. Durante! et al. // Journal of Hepatology. 2010. - 52(1). - P. S49.

174. Macintosh, E. Liver regeneration and the effect of exogenous putrescine on regenerative activity after partial hepatectomy in cirrhotic rats / E. Macintosh, T. Gauthier, N. Pettigrew et al. // Hepatology. 1992. - 16. - P. 1428-33.

175. Magnius, L.O. Subtypes, genotypes and molecular epidemiology of the hepatitis B virus as reflected by sequence variability of the S-gene / L.O. Magnius, H. Norder // Intervirology. 1995. - 38. - P. 24-34.

176. Mahtab, M.A. Etiology of fulminant hepatic failure: experience from a tertiary hospital in Bangladesh / M.A. Mahtab, S. Rahman, M. Khan et.al. // Hepatobiliary

177. Pancreat Dis Int. 2008. - 7. - P. 161^.

178. Mahtab, M.A. Viral load speaks little about toll on liver / M.A. Mahtab, S. Rahman, M. Khan et all // Hepatobiliary Pancreat Dis Int. 2007. - 6(5). - P. 483-6.

179. Marcellin, P. Fibrosis and disease progression in hepatitis C / P. Marcellin, T. Asselah, N. Boyer // Hepatology. 2002. - 36. - P! 47-56.

180. Marcellin, P. Natural history of hepatitis B" / P. Marcellin, C. Castelnau, M. Martinot-Peignoux.et al. // Minerva Gastroenterol Dietol. 2005. - 51(1). - P. 63-75.214.

181. Marcellin,'P.' Non-invasive assessment of liver fibrosis by stiffness measurement in patients with chronic hepatitis B / P. Marcellin, M. Ziol, P. Bedossa et al. // Liver Int. 2009. - 29. - P. 242-247.

182. Marusawa, H. Latent hepatitis B virus infection in healthy individuals with antibodies to hepatitis B.core'antigen«/ H: Marusawa, S. Uemoto, M. Hijikata et al. // Hepatology. 2000. - 31(2> - P. 488-95.

183. Mason, A. Hepatitis B virus replication* in diverse cell types during- chronic hepatitis B virus infection / A. Mason, M. Wick, H. White et al. // Hepatology. 1993. -18(4).-P. 781-9.

184. Mayerat, C. Does hepatitis B virus (HBV) genotype influence the clinical outcome of HBV infection? / C. Mayerat, A. Mantegani, P.C. Frei / J Viral Hepat. 1999. - 6(4). -P. 299-304.

185. McMahon; BJi The natural! history of-: chronic hepatitis Blvims; infectibnV/ Semin LiverDis— 2004! 24(1) —

186. Menne;.- S^- Unraveling: hepatitis? BS virus^ 'infections of mice: andt men (and! woodchucks and ducks) / S. Menne, B.C. Tennant // Nature Medicine. 1999!, - 5: - P: 1125-1126.

187. Milich, D.R: Is- a function of the secreted! hepatitis B e, antigen to induce immunologic tolerance in utero? / D'vR:. Milick// Proc NatliAcad'SciiUSAL- 1990;- 87(17).-P: 6599-603:

188. Milich; D;R1 Thesecreted hepatitis B pre-core antigen can modulate the immune response1: toihe nucleocapsid: a; mechanism! forpersistence./. D-Rl Milich; M!K. Chen; J.L. Hughes // J Immunol. 1998. - 160(4). - P. 2013-21.

189. Monaghan, S.C. Preterm birth in two urban areas of Ukraine / S;G. Monaghan, R.E. Little, O: Hulchiy et al. // Obstet Gynecol. 2000. - 95(5). - P: 752-5.

190. Mondou, E. Serum HBV DNA as a marker of effecacy therahy for chronic HBV infection / E. Mondou, H. Mommtja-Marin // Hepatology. 2002: - 37. - P: 1309-19.

191. Moreno, M.R. Clinical and histological outcome after hepatitis B c antigen to antibody seroconversion in children with chronic hepatitis B / M.R. Moreno, M. Otero, A. Millan et al; // Hepatology. 1999: - 29. - P. 572-5.

192. Moucari, R. Early serum HBsAg drop: a strong predictor of sustained virological response, to pegylated interferon alfa-2a in HBeAg-negative patients; / R. Moucari,

193. V. Mackiewicz, O. Lada et al. //1 lepatology. 2009. - 49. - P. 1151-1157.

194. Miihlbacher, A. Multicenter. study of a new fully automated IIBsAg screeningassay with enhanced sensitivity for the detection ofHBV mutants / A. Miihlbacher.

195. Murray, J.M! The: half-life of hepatitis B virions mutations at 12th codon of oncogene: c-Ha-ras in* DNAs of gastric cancer/J.M. Murray, R:H. Purcell, S.F. Wieland // Hepatology . 2006. - 44(5). - P. 1117-21.

196. Nassal, M. Hepatitis BV virus replication; / M. Nassal; H. Schaller // Trends. Microbiol. 1993. - 1(6). - P. 221-228.

197. Nassal, M! Hepatitis B? virus ; morphogenesis / M. Nassal // Curr Top Microbiol Immunol. 1996. - 214. - P. 297 -337.

198. Nassal, M. Hepatitis B virus replication: , novel roles for virus-host interactions / M. Nassal // Intervirology. 1999. - 42. - P. 100-116.

199. Naumann, H. Identification of a new hepatitis B virus (HBV) genotype from Brazil that expresses HBV surface antigen subtype adw4 / H. Naumann; S. Schaefer,

200. C.F. Yoshida et al: // J Gen Virol; 1993. - 74. - P. 1627-1632.

201. Nguyen, G. Clinical course of hepatitis B virus infection during pregnancy / G. Nguyen, R.T. Garcia, N. Nguyen et al. // Aliment Pharmacol Ther. 2009: - 29. - P. 755-764.

202. Norder, H. Molecular basis of hepatitis B virus serotype variations within the four major subtypes / H. Norder, A.M. Couroucé, L.O. Magnius // J Gen Virol. 1992. - 73(12). - P. 3141-5.

203. Okamoto, H. Typing hepatitis B virus by homology in nucleotide, sequence: comparison of surface antigen subtypes / H. Okamoto, F. Tsuda, H. Sakugawa, et al. // J Gen Virol. 1988. - 69 (10). - P. 2575-83.

204. Olinger, C.M. Phylogenetic analysis of the precore/core gene of hepatitisB virus genotypes E andA in West Africa: new subtypes, mixed infections and recombinations / C.M. Olinger, V. Venard; Ml Njayou et al. // J Gen Virol2006. 87. - P: 1163-1173.

205. Olut A.I. The follow-up of- serum aminotransferase levels, and' investigation of hepatitis B virus load in inactive HBsAg carriers / A.I. Olut, H. Oziinlii, H. Bozdag et al. // Mikrobiyol Bui. 2007. - 41(3). - P. 429-33.

206. Omata, M. Significance of extrahepatic replications of hepatitis B virus / M. Omata // Hepatology. 1990. - 12. - P: 1217-1226.

207. Osiowy, C. Evaluation of the INNO-LiPA HBV genotyping assay for determination of hepatitis B virus genotype / C. Osiowy, E. Giles // J Clin Microbiol. 2003. - 41. - P. 5473-5477.

208. Ott, M.J. Hepatitis.B vaccine / M.J. Ott, M: Aruda // J Pediatr Health Care. 1999. -13(5).-P. 211-6.

209. Ozdil, B: Negative correlation between viral load and HBsAg levels» in- chronic HBV-infected patients / B. Ozdil, A.M: Cosar, H. Akkiz et al. // Arch Virol 2009. -154(9).-P. 1451-5.

210. Perrillo, R. Acute flares in chronic hepatitis B: the natural and unnaturalhistory of an immunologically mediated liver disease / R. Perrillo // Gastroenterology. 2001. -120.-P. 1009-1022.

211. Petrilli, F.L. Quantitative detection and typing of HBsAg and anti-HBs by radioimmunoassay techniques / F.L. Petrilli, P. Crovari, S. De Flora // Dev Biol Stand. -1975.-30.-P. 103-110.

212. Pezzano, S.C. Hepatitis B virus in Buenos Aires, Argentina: genotypes, virological characteristics and clinical outcomes / S.C. Pezzano, C. Torres, H.A. Fainboim et al. //

213. Clin Microbiol Infect. 2011. -17(2). - P. 223 -31.

214. Plisek, S. HBV DNA quantification by Real-Time PCR / S. Plisek, L. Pliskova, K. Hrochova^t all://Joumalfo£Hepatology. 2003:- 38(2);,-P:163L

215. Pol. S. Natural history of hepatitis В infection / S. Pol // Presse Med. 2006. 35(2Pt 2):,-P: 308-16.

216. Prawitt, D. TRPM5 is a transient Ca2+-activated cation channel responding to rapid changes in Ca2+. / D. Prawitt, M.K. Monteilh-Zoller, L. Brixel et al. // Proc Natl Acad Sei U S A. 2003. - 100(25). - P. 15166-71.

217. Rabiu, K.A. Risk factors for hepatitis В virus infection among pregnant women in Lagos Nigeria / K.A. Rabiu, ОТ. Akinola, A.A. Adewunmi et al: // Acta Obstet Gynecol Scand. 2010. - 89(8). - P. 1024-8.

218. Rai mondo, G. Occult hepatitis В virus infection / G. Raimondo, T. Pollicino, I. Cacciola et al. // J Hepatol. 2007. - 46. - P. 160-170.

219. Ribeiro, R.M. Dynamics of hepatitis B virus infection / R.M; Ribeiro, A. Lo, A.S. Perelson / Microbes Infect: 2002. - 4(8). - P. 829-35.

220. Robinson, W.S. The role of hepatitis B in the development of primary hepatocellular carcinoma: part¡ I / W.S. Robinson // J. Gastroenterol. Hepatol: 1992. -7(6). - P.,622-638.

221. Rodella, A. Quantitative analysis of HBsAg, IgM anti-HBc and anti-HBc avidity in acute and chronic hepatitis B / A. Rodella, C. Galli, L. Terlenghi et al. // J Clin Virol.- 2006. 37(3). - P: 206-12.

222. Safir, A. Maternal- hepatitis B virus or hepatitis* G virus carrier status* as an independent risk factor for adverse perinatal outcome / A. Safir, A. Levy, E. Sikuler et al. // Liver Int. 2010. - 30(5). - P: 765-70.

223. Sánchez-Tapias, J.M. Influence of hepatitis B virus genotype on the* long-term outcome of chronic hepatitis B in western patients / JIM. Sánchez-Tapias, J. Costa, A. Mas et al. // Gastroenterology. 2002. - 123(6). - P. 1848-56.

224. Schaefer, S. Hepatitis B virus genotypes in Europe / S. Schaefer // Hepatol Res.- 2007. 37(1). - P.S20-6.

225. Schaefer, S. Hepatitis B virus taxonomy and hepatitis B virus genotypes / S. Schaefer // World J Gastroenterol. 2007. - 13(1). - P. 14-21.

226. Schwabe, R.F. Toll-like receptor signaling in the liver / R.F. Schwabe, E. Seki, D.A. Brenner // Gastroenterology. 2006. -130(6). - P. 1886-900.

227. Sebastiani, G. Stepwise combination of non-invasive markers to diagnose

228. J.Biomed.Sci. 1996. - 3(1). - P. 20-30.

229. Yu, M.W. Hepatitis B virus genotype and DNA level and hepatocellular carcinoma: a prospective study in men / M.W. Yu, S.H. Yeh, P.J. Chen et al. // J.Natl. Cancer.Inst. 2005. - 97(4). - P. 265-72.

230. Zarski, J.P. Characteristics of patients with chronic hepatitis B in ranee: predominant frequency of HBe antigen negative cases / J.P. Zarski, P. Marcellin, V. Leroy et al. // J. Hepatol. 2006. - 45. - P. 355-360.

231. Zekri, A.R. Hepatitis B virus (HBV) genotypes in Egyptian pediatric cancer patients with acute and chronic active HBV infection / A.R. Zekri, M.M. Hafez, N.I. Mohamed et al. // Virol J. 2007. - 4. - P. 74.

232. Zeng, G. A new genotyping method for hepatitis B virus genotypes A to H using RELP analysis of S gene amplicons / G. Zeng, S. Wen, Z. Wang et al. // Journal of Hepatology. 2003. - 38(2). - P.145.

233. Zhdanov, V.M. Integration of genomes of infectious viruses / V.M. Zhdanov // Intervirology. 1975. - 6. - P. 129-132.

234. Zhu, Q. A randomized control trial on interruption of HBV transmission in uterus / Q. Zhu, G. Yu, H. Yu et al. // Chin Med J (Engl). 2003. - 116. - P. 685-687.

235. Zintzaras, E. Do alcohol-metabolizing enzyme gene polymorphisms increase the risk of alcoholism and alcoholic liver disease? / E. Zintzaras, L. Stefanidis, M. Santos et al. // Hepatology. 2006. - 43. - P. 352-361.

236. Seeger, C. Hepatitis B virus biology, / C. Seeger, W.S. Mason // Microbiology & Molecular Biology Reviews. 2000. - 64. - P. 51-68.

237. Seki, E. TER4, mediates inflammation and fibrogenesis after bile duct ligation / E. Seki, Y. Osawa, H. Uchinami et al. // Hapatology. 2005. - 42. - P. A265.

238. Shepard, C.W. Hepatitis B virus infection: epidemiology and vaccination / C.W. Shepard; E.P. Simard, L. Finelli et al. // Epidemiol Rev. 2006. - 28. - P. 112125.

239. Shi, Z. Lamivudine in late pregnancy to interrupt in utero transmission >of hepatitis B virus: a systematic review andlmeta-analysis / Z. Shi, Y. Yang , L. Ma et al. // Obstet Gynecoh 2010. - 116(1). - P: 147-59.

240. Shimizu, D. Hepatitis B virus reactivation in a patient undergoing steroid-free chemotherapy / D.Shimizu, K. Nomura, Y.Matsumoto et al. // World'J Gastroenterol. 2004. - 10(15). - P. 2301-2.

241. Sloan; R.D. Antiviral resistance mutations potentiate hepatitis B virus immune evasion through disruption of its surface antigen a determinant / RID: Sloan, S. Ijaz; P.L. Moore et al.' // Antivir.Ther. 2008. - 13. - P. 439^147.

242. Soares, J.B. The role of lipopolysaccharide/toll-like receptor 4 signaling in chronic liver diseases / J.B.* Soares, P. Pimentel-Nunes, R. Roncon-Albuquerque et al. // Hepatol Int. 2010. - 4(4). - P. 659-72.

243. Song, B.C. Comparison of full length sequences of hepatitis B virus isolates in hepatocellular carcinoma patients and asymptomatic carriers of Korea / B.C. Song, H. Kim, S.H. Kim et al. // J.Med.Virol. 2005. - 75(1). - P.13-19.

244. Spycher, C. The diagnostic value of liver biopsy / C. Spycher, A. Zimmermann , J. Reichen // BMC Gastroenterol. 2001. -1. - P. 12.

245. Suini, H. Influence of hepatitis В»virus genotypes on the progression of chronic type В liver disease / H. Siimi; OlYokosuka; N. Seki et al. // Hepatology. 2003; -37(l)i- Pr 19-26:

246. Tan, H.1I. Chronic hepatitis В virus (HBV) infection in pregnancy / H.1E Tan, 1I.F. Lui, W.C. Chow // Hepatol Int. 2008. - 2(3). - P. 370-5.

247. Thakur, V. Profile, spectrum and significance of HBV genotypes in chronic liverdisease patients in the Indian subcontinent / V. Thakur, R.C. Guptan, S.N. Kazim et al. // J.Gastroenterol.Hepatol. 2002. - 17(2). - P. 165-70.

248. Thampanitchawong, P. Liver biopsy: complications and risk factors / P. Thampanitchawong , T. Piratvisuth // World J Gastroenterol. 1999. -5(4). - P.301-304.

249. Thibuault, V. Characterization of a new sensitiv PCR assay for quantification of viral DNA isolated from patients with, hepatitis В virus infections / V. Thibuault, C. Pichould, C. Mullen et al. // J.Clin.Microbiol. 2007. -4" 5. - P. 3948-3953.

250. Thomas, H.C. Viral Hepatitis: Structure and molecular virology / H.C. Thomas, S. Lemon, A.J. Zuckerman; In: M. Kann, W.H. Gerlich, editors. 3rd ed. - Oxford: Blackwell Publishing, 2005. - P.149-180.

251. Thompson, A. Serum HBsAg concentration: relationship to intrahepatic and serum markers of HBV replication / A.Thompson, T. Nguyen, E. Gane et al. // Journal of Hepatology. 2009. - 50(1). - P. S144.

252. Tillmann, H.L. The INNO-LiPA HBV-DR assay in superior, to sequencing for the detection of YMDD-mutants / H.L. Tillmann, H. Wedemeyer, C.T. Bock et all // Journal of Hepatology. 2003. - 38(2). - P. 176.

253. Torresi, J. The virological and clinical significance of mutations in the overlapping envelope and polymerase genes of hepatitis В virus / J. Torresi // J.Clin.Virol. — 2002.- 25. P. 97-106.

254. Trujillo, M.A. Functional analysis of a liver-specific enhancer of the hepatitis B virus / M.A. Trujillo, J. Letovsky, H.F. Maguire et al. // Proc Natl Acach Sci USA.- 1991. 88(9). - P: 3797-8011

255. Tsubota, A. Genotype may correlate with liver carcinogenesis and tumor characteristics in«, cirrhotic patients infected with hepatitis B virus subtype adw / A. Tsubota, Y. Arase, F. Ren et al. // J.Med.Virol'. 2001. - 65(2). - P. 257-65.

256. Villar, L.M. Saliva as a source for hepatitis B virus diagnosis / L.M. Villar, H. Medina, C.A. Villela-Nogueira et al. // Journal of Hepatology. 2010. - 52(1).- P.S248.

257. Volz, T. Impaired intrahepatic hepatitis B virus productivity contributes to low viremia in most HBeAg-negative patients / T. Volz, M. Lutgehetmann, P. Wachtler et al. // Gastroenterology. 2007. -133(3). - P. 843-52.

258. Wang, G.S. Expression and clinical significance of HBsAg and HBcAg in hepatocytes in chronic hepatitis B / G.S. Wang, M.M. Wang , Q.L. Xie et al. // Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi. 2004. - 12(5). - P. 287-9.

259. Wang, H.H. A Meta analysis: mother to infant transmission of hepatitis B virus via different combined immunoprophylaxis delivery modes / H.H. Wang, Z.P. Wang //

260. Wiegand; J. A decline in hepatitis B virus surface1 antigen; (HBsAg) predicts, clearance, but does not correlate with quantitative HBeAg or IIBV DNA levels / J:

261. Wiegand^ HtWedemeyer, A. Einger;et al. // Antivir Ther. 2008: - 13(4). - P. 547-54.

262. Wirth, S; Hepatitis B; virus; mutants in HBsAg positive children^ / S: Wirth, P. Gerner, M: Friedtiet al: // Acta Gastro-Enterol Belg. -2000. 61. -P. 185-8.

263. Wiseman; E: Perinatal?transmission of hepatitis Bmrus: amAustralian*experience / E. Wiseman; M:A; Fräser, S. Holden et al. // MediJAust. 2009. - 190:- P .489M92.

264. Yang; Y.B. Pregnant«woman; withifulmihantf hepatic failure causcd by hepatitis B virus* infection:: a4 case; reporte / Y.B: Yang; ; X.M! Ei; ZCJs. Shi> et all // Worl'dï J« Gastroenterol;,- 2004;-10; E! 2305-6;

265. Yeh; C.T. Clearance of the original hepatitis B virus YMDD-motif mutants with emergence of distinct lamivudine-resistant mutants during prolonged làmivudine therapy / C.T. Yeh, R.N. Chien, C.M. Chu et al. // Hepatology. 2000.-31. - E. 13181326.

266. Yen; TS. Hepadnaviral X Erotcin: Review of Recent Progress / T.S. Yen //