Хромато-масс-спектрометрическое выявление биомаркеров новых психоактивных веществ при совместном использовании моделей in vivo и in vitro тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.02, кандидат наук Никитин Евгений Владимирович

• Никитин Евгений Владимирович
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Никитин Евгений Владимирович

Содержание

Список используемых сокращений……………………………………………

Введение…………………………………………………………………………

Глава 1. Литературный обзор……………………………………………………

1.1. Определение НС, ПВ и продуктов их биотрансформации в биологиче-

ских объектах…………………………………………………………

1.2. Методы получения метаболических смесей………………………………

1.3. Особенности получения смесей метаболитов in vitro…..…………………

1.4. Основные методы определения НС, ПВ и выявления их метаболитов в

биологических объектах (аналитические подходы) ……………………………

1.5. Основные методы подготовки биологических проб для проведения скри-

нинговых исследований……………………………………………………

1.6. Выявление не охарактеризованных ранее соединений……………………

1.7. Обзор соединений, рассматриваемых в работе, для поиска и изучения

альтернативных способов получения метаболитов НПВ ……………………

1.7.1. Фуранилфентанил и другие производные фентанила…………………

1.7.2. Синтетические каннабимиметики………………………………………

1.7.3. Синтетические катиноны…………………………………………………

Глава 2. Экспериментальная часть………………………………………………

2.1. Оборудование и материалы…………………………………………………

2.2. Объекты анализа……………………………………………………………

2.3. Техника эксперимента………………………………………………………

2.3.1. Схема получения биологических жидкостей содержащие метаболиты

исследуемых НС и ПВ методом in vivo (на лабораторных крысах)…………

2.3.2. Подготовка биологических жидкостей, содержащие метаболиты иссле-

дуемых НС и ПВ, к ХМС анализу…………………………………………

2.3.3. Схема получения метаболических смесей исследуемых ксенобиотиков

на системе in vitro (на субклеточной фракции) ………………………………

2.3.3.1. Подбор оптимального состава реакционной смеси, используемой для

получения метаболитов в системе in vitro………………………………………

2.3.3.2. Получение метаболических смесей в системе in vitro, и подготовка

пробы к анализу…………………………………………………………………

2.3.4. Условия проведения анализа методом ВЭЖХ-МС/МС ВР.……………

2

Глава 3. Результаты и обсуждение………………………………………………

3.1. Методология поиска и выявления не изученных биологических марке-

ров распространяемых НПВ………….……………………………………

3.2. Выбор оптимального состава реакционной смеси, используемой для по-

лучения метаболитов в системе in vitro………………………………………

3.3. Обнаружение и установление ХМС характеристик метаболитов ксено-

биотиков……………………………………………………………………

3.3.1. Поиск и идентификация метаболитов фуранилфентанила

3.3.1.1. Метаболиты фуранилфентанила выявленные методом in vitro

(S9 фракция печени человека) …………………………………………………

3.3.1.2. Метаболиты фуранилфентанила выявленные методом in vivo (в моче

лабораторных крыс) ……………………………………………………………

3.3.1.3. Метаболиты фуранилфентанила выявленные методом in vivo (в крови

и моче человека) …………………………………………………………………

3.3.1.4. Сравнительный анализ биотрансформации фуранилфентанила с ис-

пользованием различных модельных подходов ……………………………

3.3.2. Поиск и идентификация метаболитов AB-FUBINACA…………………

3.3.2.1. Метаболиты AB-FUBINACA выявленные методом in vitro (S9 фрак-

ция печени человека) …………………………………………………

3.3.2.2. Метаболиты AB-FUBINACA выявленные методом in vivo (в моче и

крови лабораторных крыс) ………………………………………………………

3.3.2.3. Метаболиты AB-FUBINACA выявленные методом in vivo (в крови и

моче человека) ……………………………………………………………………

3.3.2.4. Сравнительный анализ биотрансформации AB-FUBINACA с исполь-

зованием различных модельных подходов ……………………………

3.3.3. Поиск и идентификация метаболитов ADB-FUBINACA………………

3.3.3.1. Метаболиты ADB-FUBINACA выявленные методом in vitro (S9 фрак-

ция печени человека) …………………………………………………

3.3.3.2. Метаболиты ADB-FUBINACA выявленные методом in vivo (в моче и

крови лабораторных крыс) ………………………………………………………

3.3.3.3. Метаболиты ADB-FUBINACA выявленные методом in vivo (в моче

человека) …………………………………………………………………………

3.3.3.4. Сравнительный анализ биотрансформации ADB-FUBINACA с ис-

пользованием различных модельных подходов……………………………

3

3.3.4. Поиск и идентификация метаболитов ACBM(N)-018……………………

3.3.4.1. Метаболиты ACBM(N)-018 выявленные методом in vitro (S9 фракция

печени человека) …………………………………………………………………

3.3.4.2. Метаболиты ACBM(N)-018 выявленные методом in vivo (в моче и

крови лабораторных крыс) ………………………………………………………

3.3.4.3. Метаболиты ACBM(N) 018 выявленные методом in vivo (в моче чело-

века) …………………………………………………………………………

3.3.4.4. Сравнительный анализ биотрансформации ACBM(N)-018 с использо-

ванием различных модельных подходов……………………………

3.3.5. Поиск и идентификация метаболитов ACBL(N)-018……………………

3.3.5.1. Метаболиты ACBL(N)-018 выявленные методом in vitro (S9 фракция

печени человека) …………………………………………………………………

3.3.5.2. Метаболиты ACBL(N)-018 выявленные методом in vivo (в моче и

крови лабораторных крыс) ………………………………………………………

3.3.5.3. Сравнительный анализ биотрансформации ACBL(N)-018 с использо-

ванием различных модельных подходов……………………………

3.3.6. Поиск и идентификация метаболитов CBM(N)-018……………………

3.3.6.1. Метаболиты CBM(N) 018 выявленные методом in vitro (S9 фракция

печени человека) …………………………………………………………………

3.3.6.2. Метаболиты CBM(N) 018 выявленные методом in vivo (в моче и крови

лабораторных крыс) …………………………………………

3.3.6.3. Сравнительный анализ биотрансформации CBM(N)-018 с использо-

ванием различных модельных подходов……………………………

3.3.7. Поиск и идентификация метаболитов TMCP-CHMINACA……………

3.3.7.1. Метаболиты TMCP-CHMINACA выявленные методом in vitro (S9

фракция печени человека) ………………………………………………………

3.3.7.2. Метаболиты TMCP-CHMINACA выявленные методом in vivo (в моче

и крови лабораторных крыс) ……………………………………………………

3.3.7.3. Метаболиты TMCP-CHMINACA выявленные методом in vivo (в моче

человека) …………………………………………………………………………

3.3.7.4. Сравнительный анализ биотрансформации TMCP-CHMINACA с ис-

пользованием различных модельных подходов……………………………

3.3.8. Поиск и идентификация метаболитов MDMB(N)-073…………………

4

3.3.8.1. Метаболиты MDMB(N)-073 выявленные методом in vivo (в моче и

крови лабораторных крыс) ………………………………………………………

3.3.8.2. Метаболиты MDMB(N)-073 выявленные методом in vitro (S9 фракция

печени человека) …………………………………………………………………

3.3.8.3. Метаболиты MDMB(N)-073 выявленные методом in vivo (в моче че-

ловека) …………………………………………………………………………

3.3.8.4. Сравнительный анализ биотрансформации MDMB(N)-073 с исполь-

зованием различных модельных подходов……………………………

3.3.9. Поиск и идентификация метаболитов гептедрона (Heptedrone)………

3.3.9.1. Метаболиты гептедрона выявленные методом in vitro (S9 фракция пе-

чени человека) …………………………………………………………………

3.3.9.2. Метаболиты гептедрона выявленные методом in vivo (в моче и крови

лабораторных крыс) ……………………………………………………………

3.3.9.3. Сравнительный анализ биотрансформации гептедрона с использова-

нием различных модельных подходов…...…………………………

3.3.10. Поиск и идентификация метаболитов эутилона (Eutylone)……………

3.3.10.1. Метаболиты эутилона выявленные методом in vitro (S9 фракция пе-

чени человека) …………………………………………………………………

3.3.10.2. Метаболиты эутилона выявленные методом in vivo (в моче и крови

лабораторных крыс) ……………………………………………………………

3.3.10.3. Сравнительный анализ биотрансформации эутилона с использова-

нием различных модельных подходов...……………………………

3.3.11. Поиск и идентификация метаболитов эфилона (Ephylone); метабо-

литы, выявленные методом in vivo (в моче человека) …………………

3.4. Заключение……………………………………………………………………

Выводы……………………………………………………………………………

Список цитируемой литературы…………………………………………………

Приложение………………………………………………………………………

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Хромато-масс-спектрометрическое выявление биомаркеров новых психоактивных веществ при совместном использовании моделей in vivo и in vitro»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. Вследствие многообразия синтетических наркотиков

и постоянного модифицирования их структур, проведение химико-токсикологиче-

ского анализа биологических объектов криминалистической экспертизы значи-

тельно усложняется отсутствием сведений о хроматомасс-спектрометрических

(ХМС) характеристиках исходного токсиканта и продуктах его биотрансформации

в организме человека (метаболитах). Особенностью большинства таких ксенобио-

тиков является глубокий метаболизм, приводящий к невозможности обнаружения

исходного соединения в исследуемом образце, что значительно затрудняет проце-

дуру установления факта его приема при проведении химико-токсикологического

анализа. Данное обстоятельство приводит к необходимости выявления и структур-

ной идентификации метаболитов неизвестного состава в биологических жидкостях

(моча, кровь) людей и формирования предположения о природе исходного токси-

канта на основании выявленных метаболитов – биомаркеров. Решение такой задачи

требует привлечения модельных методов, позволяющих получать метаболические

смеси вне человеческого организма.

Ввиду непрерывного обновления ассортимента запрещенных соединений

существует необходимость разработки методологии оперативного решения хи-

мико-токсикологических задач, включающей получение метаболических смесей,

их структурную идентификацию и формирование предположения о природе ис-

ходного ксенобиотика.

Метаболиты ксенобиотиков, полученные и охарактеризованные в экспери-

ментах in vivo на различных видах животных (чаще всего – на крысах), нельзя пол-

ностью экстраполировать на человеческий организм по причине значительного раз-

личия метаболических профилей у крыс и у людей. Преобладающими метаболи-

тами для крыс являются продукты более глубокой метаболической конверсии, а это

значит, что они мало пригодны для вынесения заключения о природе токсиканта,

поскольку их обнаружение может предоставить лишь частичную информацию о

структуре исходного соединения.

Специфика биообъектов ограничивает использование классических спосо-

бов структурной идентификации новых соединений. Так, применение метода ЯМР

затруднительно из-за малого содержания аналитов, а проведение встречного син-

теза в условиях необходимости быстрого реагирования аналитических лаборато-

рий крайне сложно и трудозатратно. Поэтому применение классических подходов

к идентификации химических структур новых психоактивных веществ (НПВ) и их

метаболитов для последующей разработки методик их определения химико-токси-

кологическими лабораториями не представляется возможным.

7

С развитием метода высокоэффективной жидкостной хроматографии

(ВЭЖХ) с тандемным масс-спектрометрическим детектированием высокого разре-

шения появилась возможность получения максимально достоверных сведений о

структурных особенностях соединений при их малом содержании в сложных био-

логических матрицах. Оперативное выявление биомаркеров новых ксенобиотиков

позволило бы включать их ХМС характеристики в распространяемые поисковые

библиотеки масс-спектров, используемые при рутинном скрининговом анализе,

что, в свою очередь, позволяет химико-токсикологическим лабораториям в крат-

чайшие сроки устанавливать характер исходного токсиканта или подтверждать сам

факт приема НПВ.

Таким образом, актуальным является создание методологии поиска биоло-

гических маркеров ранее не изученных ксенобиотиков, включающей получение и

выявление метаболитов НПВ альтернативными (вне человеческого организма) спо-

собами с использованием химической и биохимической конверсии указанных ве-

ществ, установление ХМС характеристик этих метаболитов и разработку способов

обнаружения НПВ при химико-токсикологическом анализе биологических объек-

тов человека.

Цель работы состояла в разработке методологии поиска и выявления био-

логических маркеров НПВ, включающей получение наборов ожидаемых метабо-

литов этих веществ и определение их ХМС характеристик для пополнения поиско-

вых библиотек масс-спектров, используемых в химико-токсикологическом анализе

биообразцов людей.

Достижение поставленной цели предусматривало решение следующих за-

дач:

1. Разработать методологию поиска и выявления метаболитов НПВ, позво-

ляющую устанавливать наборы предполагаемых биологических маркеров и их

надежные ХМС характеристики, которые могут быть использованы для определе-

ния причин интоксикации в рамках проведения химико-токсикологического ана-

лиза.

2. Изучить подходы и сравнить способы получения метаболитов НС и ПВ,

позволяющие предполагать пути их биотрансформации и устанавливать наборы

метаболитов, которые могут быть использованы в качестве биомаркеров НС и ПВ;

оптимизировать способ in vitro получения метаболических смесей.

3. Методами in vitro (с использованием S9 фракции человеческой печени) и

in vivo (с использованием лабораторных крыс) получить наборы метаболитов ряда

распространяемых НПВ для установления факта их приема.

8

4. Выбрать из числа найденных метаболитов наиболее информативные био-

маркеры, которые могут быть использованы для установления факта употребления

ряда распространяемых НПВ ХМС методом.

5. Изучить процессы ионизации и пути фрагментации выявленных метабо-

литов - аналитически значимых биомаркеров НПВ, в условиях ВЭЖХ в сочетании

с тандемной масс-спектрометрией высокого разрешения и электрораспылительной

ионизацией, оптимизировать условия получения надежных масс-спектров.

6. Разработать схему быстрого выявления набора предполагаемых биомар-

керов ранее не изученных НПВ с использованием ХМС методов, сформировать по-

исковые библиотеки масс-спектров и способ обнаружения подобных соединений

при химико-токсикологическом анализе биообъектов людей.

Научная новизна. Предложена методология поиска и выявления не изучен-

ных биологических маркеров новых, ранее не охарактеризованных НПВ, распро-

страняемых в незаконном обороте. Особенностью предлагаемой методологии яв-

ляется использование оптимизированной модели in vitro, позволяющей получать в

достаточном количестве продукты биотрансформации НПВ, структурно близкие к

исходному соединению. Малые структурные отличия позволяют использовать эти

продукты в качестве потенциальных биомаркеров НПВ, пригодных для выявления

в биологических жидкостях человека. Использование модели in vitro наряду с при-

меняемой ранее моделью in vivo (экспозиция лабораторных животных – крыс) зна-

чительно расширяет список потенциальных биомаркеров за счет учета продуктов с

минимальной модификацией структуры, мало характерных для метаболизма крыс,

что повышает достоверность экспертных заключений.

Определены ХМС характеристики найденных потенциальных биомаркеров

НПВ и обоснованы пути фрагментации, протекающей при столкновительной дис-

социации.

Найдено, что подавляющее большинство метаболитов НПВ, полученных в

моделях in vitro и in vivo, соответствует продуктам биотрансформации, выявлен-

ными в моче людей. Сравнительный анализ, учитывающий как информативность

метаболитов для установления исходного соединения, так и интенсивности их ана-

литических сигналов, показал, что совместное применение обоих методов является

оптимальным. Предложены подходы с использованием моделей in vivo и in vitro,

позволяющие предположить основные пути биотрансформации новых распростра-

няемых (ранее не описанных) ксенобиотиков в организме человека.

Разработаны способы выявления набора метаболитов, обнаружение которых

в процессе выполнения химико-токсикологического анализа биообъектов, получа-

емых от людей, позволяет предположить факт приема НВП или его производных.

9

Выбраны ХМС условия обнаружения метаболитов (более 50 соединений),

ранее не описанных в литературных источниках, образующиеся при приеме фура-

нилфентанила, MDMB(N)-073, ACBL(N)-018, CBM(N)-018, гептедрона и эутилона.

Большинство этих соединений обнаружено в моче людей, являющихся потребите-

лями НПВ.

Практическая значимость. Применение разработанной методологии поз-

воляет быстро устанавливать наборы предполагаемых метаболитов и получать их

ХМС характеристики для внесения в поисковые библиотеки масс-спектров, ис-

пользуемые при химико-токсикологическом анализе биожидкостей человека. Раз-

работанная методология успешно применяется в Институте криминалистики Цен-

тра специальной техники ФСБ России.

Применение оптимизированной модели in vitro позволяет получать в доста-

точном количестве биомаркеры, структурно близкие к исходному соединению, ко-

торые могут отсутствовать в моче лабораторных крыс или содержаться в неболь-

ших количествах.

Установленные ХМС характеристики выявленных метаболитов использо-

ваны для актуализации библиотек масс-спектров, необходимых для автоматизиро-

ванного скрининга биообъектов, получаемых от людей.

Для ряда распространяемых НПВ предложены надежные биомаркеры из

числа установленных метаболитов, которые могут быть использованы при прове-

дении ХМС анализа биологических жидкостей людей в ходе проведения химико-

токсикологических исследований. Показана потенциальная возможность примене-

ния ХМС характеристик выявленных биомаркеров при проведении рутинных ана-

лизов.

На защиту выносятся следующие положения:

1. Методология поиска и выявления биологических маркеров НПВ в биообразцах,

заключающаяся в совместном применении in vivo и in vitro методов получения

модельных смесей метаболитов, а также критериев их отбора в предполагаемые

биомаркеры НПВ.

2. Методический подход для получения метаболических смесей, основанный на

инкубации исследуемого ксенобиотика с эффективной реакционной системой in

vitro и дополнительной in vivo экспозиции лабораторных крыс, позволяющий по-

лучить наиболее полный набор предполагаемых биомаркеров НПВ в количестве,

достаточном для определения надежных ХМС характеристик.

3. Схема (алгоритм) выявления метаболитов ранее не изученных НПВ, установле-

ния их структурных особенностей и ХМС характеристик, основанная на поэтап-

ном формировании поисковых библиотек и их последующей коррекции.

10

4. Результаты исследований, включающие выявление метаболитов, их структур-

ной идентификации в инкубационных смесях и биообъектах, полученных от ла-

бораторных крыс и людей (предполагаемых потребителей).

5. Перечень выявленных метаболитов, наиболее пригодных для определения в био-

объектах и дальнейшего использования в качестве биомаркеров НПВ, а также их

ХМС характеристики, включенные в распространяемые поисковые библиотеки

масс-спектров.

Апробация работы. Результаты работы докладывались на научно-практиче-

ском семинаре «Межлабораторное тестирование и вопросы гармонизации методик

определения психоактивных веществ в лабораториях ХТЛ и СХО России» (2015,

Москва, Россия); III всероссийской научной конференции молодых ученых «Ме-

дико-биологические аспекты химической безопасности» (2018, Санкт-Петербург,

Россия); V ежегодной научно-практической конференции «Роль методов физико-хи-

мического исследования при установлении приема алкоголя, новых наркотических

и психоактивных веществ в системе взаимодействия экспертных лабораторий пра-

воохранительных органов, химико-токсикологических лабораторий медицинских

организаций и судебно-химических лабораторий государственных судебно-меди-

цинских экспертных учреждений» (2019, Москва, Россия); III Всероссийской конфе-

ренции по аналитической спектроскопии (2019, Краснодар, Россия); XXVI научной

конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов-2019», секции

«Химия» (2019, Москва, Россия); девятом съезде ВМСО (VIII Всероссийская Конфе-

ренция «Масс-спектрометрия и ее прикладные проблемы») (2019, Москва, Россия).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 6 статей в россий-

ских журналах, рекомендованных ВАК, и 4 тезисов докладов.

Личный вклад автора:

Личный вклад автора состоял в систематизации литературных данных, подго-

товке и проведении всех экспериментальных этапов исследования, обработке, интер-

претации и оформлении полученных данных, подготовке материалов к публикации

и представлении результатов исследования на конференциях. Все исследования,

описанные в диссертации, выполнены лично автором или в сотрудничестве с колле-

гами.

Структура и объем диссертации.

Диссертация состоит из введения, глав обзора литературы, эксперименталь-

ной части, обсуждения результатов, заключения, списка цитируемой литературы и

приложения. Изложена на 188 страницах машинописного текста учитывая приложе-

ние и включает 73 рисунка, 46 таблиц и список цитируемой литературы из 155

наименований.

Заключение диссертации по теме «Аналитическая химия», Никитин Евгений Владимирович

Выводы

1. Предложена и реализована общая методология выявления метаболитов

биологических маркеров НПВ, позволяющая устанавливать наборы предполагае-

мых биологических маркеров и их надежные ХМС характеристики. Она основана

на совместном применении обоих методов получения модельных смесей метабо-

литов in vivo и in vitro, а также критериях отбора в предполагаемые биомаркеры

НПВ.

2. Экспериментальным путем выбрана наиболее эффективная реакционная

система для in vitro моделирования метаболизма, позволяющая получить набор

предполагаемых метаболитов для и их последующий идентификации.

3. Выявлены и охарактеризованы всего 71 метаболит для 7 ранее не описан-

ных соединений (фуранилфентанила, MDMB(N)-073, ACBL(N)-018, CBM(N)-

018, TMCP-CHM, гептедрона и эутилона). ХМС характеристики новых биомарке-

ров добавлены в поисковую библиотеку масс-спектров.

4. Изучены закономерности формирования масс-спектров предполагаемых

биомаркеров ряда распространяемых НПВ методом тандемной масс-спектромет-

рии высокого разрешения и установлены их структурные особенности.

5. Разработана схема быстрого определения набора предполагаемых био-

маркеров ранее не изученных НПВ с использованием ХМС методов, сформиро-

вана поисковая библиотека масс-спектров для обнаружения подобных соедине-

ний при химико-токсикологическом анализе биообъектов людей.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Никитин Евгений Владимирович, 2020 год

СПИСОК ЦИТИРУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Cooper D.A. Drugs of Abuse a DEA Resource Guide 2017 // Drug Enforcement Ad-

ministration, McLean, Virginia. – 2017. – URL: https:// www.dea.gov/sites/de-

fault/files/drug_of_abuse.pdf.

2. European Monitoring Centre for Drugs and Drug Addiction // Health and social re-

sponses to drug problems. – 2017. – URL: https:// www.emcdda.europa.eu/sys-

tem/files/publications/6343/TI_PUBPDF_TD0117699ENN_PDF-

WEB_20171009153649.pdf.

3. European Monitoring Centre for Drugs and Drug Addiction // European Drug Report

Trends and Developments 2017. – 2017. – URL: https:// www.emcdda.europa.eu/sys-

tem/files/publications/4541/TDAT17001ENN.pdf.

4. United Nations Office On Drugs and Crime (UNODC) // World Drug Report 2017.

EXECUTIVE SUMMARY CONCLUSIONS AND POLICY IMPLICATIONS. –

2017. – URL: https://www.unodc.org/wdr2017/field/Booklet_1_EXSUM.pdf.

5. Hutter M., Kneisel S., Auwärter V., Neukamm M.A. Determination of 22 synthetic

cannabinoids in human hair by liquid chromatography-tandem mass spectrometry //

J. Chromatogr. 2012. V. 903., N. 15. P. 95-101.

6. Salomone A., Gerace E., D'Urso F., Di Corcia D., Vincenti M. Simultaneous analysis

of several synthetic cannabinoids, THC, CBD and CBN, in hair by ultra-high perfor-

mance liquid chromatography tandem mass spectrometry. Method validation and ap-

plication to real samples // J. Mass Spectrom. 2012. V. 47. N. 5. P. 604-610.

7. Gottardo R., Sorio D., Musile G., Trapani E., Seri C., Serpelloni G., Tagliaro F.

Screening for synthetic cannabinoids in hair by using LC-QTOF MS: A new and pow-

erful approach to study the penetration of these new psychoactive substances in the

population // Med. Sci. Law. 2014. V. 54. N. 1. P. 22-27.

8. Goebel. A., Boehm M., Kirchherr H., Nikolaus W. Simultaneous identification and

quantification of synthetic cannabinoids (cannabimimetics) in serum, hair, and urine

by rapid and sensitive HPLC tandem mass spectrometry screenings: Overview and

experience from routine testing // Journal of Laboratory Medicine. 2013. V. 37. N. 4.

P. 167-180.

9. Salomone A., Luciano C., Corcia D. Hair analysis as a tool to evaluate the prevalence

of synthetic cannabinoids in different populations of drug consumers // Drug Test.

Anal. 2014. V. 6. N 1-2. P. 126-134.

10. Martin M., Muller J.F., Turner K., Duez M., Cirimele V. Evidence of mephedrone

chronic abuse through hair analysis using GC/MS // Forensic Sci. Int. 2012. V. 218.

P. 44-48.

135

11. Martin M., Muller J.F., Turner K., Duez M., Cirimele V. Evidence of mephedrone

chronic abuse through hair analysis using GC/MS // Forensic Sci. Int. 2012. V.

218. P. 44-48.

12. Coulter C., Garnier M., Moore C. Synthetic cannabinoids in oral fluid // J. Anal Tox-

icol. 2011. V. 35. P. 424-430.

13. Strano-Rossi S., Anzillotti L., Castrignano E. Ultra high performance liquid chroma-

tography–electrospray ionization–tandem mass spectrometry screening method for

150 direct analysis of designer drugs, “spice” and stimulants in oral fluid // J. Chro-

matogr. A. 2012. V. 1258. P. 37-42.

14. de Castro A., Piñeiro B., Lendoiro B., et al. Quantification of selected synthetic can-

nabinoids and Δ9-tetrahydrocannabinol in oral fluid by liquid chromatography–tan-

dem mass spectrometry // J. Chromatogr. A. 2013. V. 1295. P. 99-106.

15. Kneisel S., Auwarter V., Kempf J. Analysis of 30 synthetic cannabinoids in oral fluid

using liquid chromatography-electrospray ionization tandem mass spectrometry //

Drug Test. Anal. 2013. V. 5. P. 657-690.

16. Kneisel S., Speck M., Moosmann B., et al. Stability of 11 prevalent synthetic canna-

binoids in authentic neat oral fluid samples: glass versus polypropylene containers at

different temperatures // Drug Test. Anal. 2013. V. 5. P. 602-606.

17. Kneisel, S., Speck M., Moosmann B. LC/ESI-MS/MS method for quantification of 28

synthetic cannabinoids in neat oral fluid and its application to preliminary studies on

heir detection windows // Anal. Bioanal. Chem. 2013. V. 405. P. 4691-4706.

18. Oiestad E.L., Johansen U., Christophersen A. S., et al. Screening of synthetic canna-

binoids in preserved oral fluid by UPLC-MS/MS // Bioanal. 2013. V. 5. P. 2257-

2268.

19. Rodrigues W.C., Catbagan P., Rana S., et al. Detection of Synthetic Cannabinoids in

Oral Fluid Using ELISA and LC-MS-MS // J. Anal. Toxicol. 2013. V . 37. P. 526-

533.

20. Teske J., Weller J.-P., Fieguth A., et al. Sensitive and rapid quantification of the can-

nabinoid receptor agonist naphthalen-1-yl-(1-pentylindol-3-yl)methanone (JWH-

018) in human serum by liquid chromatography–tandem mass spectrometry // J.

Chromatogr. B. 2010. V. 878. P. 2659-2663.

21. Dresen S., Kneisel S., Weinmann W. Development and validation of a liquid chroma-

tography–tandem mass spectrometry method for the quantitation of synthetic canna-

binoids of the aminoalkylindole type and methanandamide in serum and its applica-

tion to forensic samples // J. Mass Spectrom. 2011. V. 46. P. 163-171.

136

22. Dziadosz M., Weller J.-P., Klintschar M., et al. Scheduled multiple reaction monitor-

ing algorithm as a way to analyse new designer drugs combined with synthetic can-

nabinoids in human serum with liquid chromatography-tandem mass spectrometry //

J Chromatogr. B. 2013. V. 929. P. 84-89.

23. Kneisel S., Teske J., Auwärter V. Analysis of synthetic cannabinoids in abstinence

control: long drug detection windows in serum and implications for practitioners //

Drug Test. Anal. 2014. V. 6. P. 135-136.

24. Kraemer T., Meyer M., Wissenbach D., et al. Distinctive features and symptoms of

deficiency of drivers with blood samples positive for JWH-018, the pharmacologi-

cally active ingredient of different misused incenses (“Spice”), in suspected DUID

cases // Toxichem Krimtech. 2009. V. 76. P. 91-97.

25. Kacinko S.L., Xu A., Homan J.W. Development and validation of a liquid chromatog-

raphy-tandem mass spectrometry method for the identification and quantification of

JWH-018, JWH-073, JWH-019, and JWH-250 in human whole blood // J. Anal Tox-

icol. 2011. V. 35. P. 386-393.

26. Ammann J., McLaren J.M., Gerostamoulos D. Detection and Quantification of New

Designer Drugs in Human Blood: Part 1 – Synthetic Cannabinoids // J. Anal. Toxicol.

2012. V. 36. P. 372-380.

27. Shanks K.G. Dahn T., Terrell A.R. Detection of JWH-018 and JWH-073 by UPLC-

MS-MS in postmortem whole blood casework // J. Anal Toxicol. 2012. V. 36. P.

145-152.

28. Beyer J., Peters F. T., Kraemer T. Detection and validated quantification of nine

herbal phenalkylamines and methcathinone in human blood plasma by LC-MS/MS

with electrospray ionization // J. Mass Spectrom. 2007. V. 42. P.150-160.

29. Ammann J., McLaren J.M., Gerostamoulos D., Beyer J. Detection and Quantification

of New Designer Drugs in Human Blood: Part 2 – Designer Cathinones // J. Anal.

Toxicol. 2012. V. 36. P. 381-389.

30. Bononi M., Belgi P., Tateo F. Analytical data for identification of the Cannabimimetic

Phenylacetylindole JWH-203 // J. Anal. Toxicol. 2011. V. 35. P. 360-363.

31. Teske J., Weller J.-P, Fieguth A., Rothamel T., Schulz Y., Troger H.D. Sensitive and

rapid quantification of the cannabinoid receptor agonist naphthalen-1-yl-(1-pentylin-

dol-3-yl)methanone (JWH-018) in human serum by liquid chromatography-tandem

mass spectrometry // J. Chromatogr. B. V. 878. P. 2659-2663.

32. Marais A., Laurens J. Rapid GC–MS confirmation of amphetamines in urine by ex-

tractive acylation // Forensic Sci. Int. V. 183. P. 78-86.

33. Kamata H.T., Shima N., Zaitsu K. Simultaneous Analysis of New Designer Drug,

Methylone, and Its Metabolites in Urine by Gas Chromatography-Mass Spectrometry

137

and Liquid Chromatography-Electrospray Ionization Mass Spectrometry // JAFST.

2007. V. 12. N. 1. P. 97-106.

34. Катаев С.С., Крылова Е.А., Зеленина Н.Б., Кудрина Л.Н. Идентификация мети-

лендиоксипировалерона и его метаболитов в моче методом ГХ-МС // Про-

блемы экспертизы в медицине. 2010. Т.10. №3–4. С. 32-35.

35. Meyer M.R., Vollmar C., Schwaninger A.E., Wolf E., Maurer H.H. New cathinone-

derived designer drugs 3-bromomethcathinone and 3-fluoromethcathinone: studies on

their metabolism in rat urine and human liver microsomes using GC–MS and LC–

high-resolution MS and their detectability in urine // J. Mass Spectrom. 2012. V. 47.

P. 253-262.

36. Kamata H.T., Shima N., Zaitsu K., et al. The Identification, Metabolism and Toxicity

of an Unknown Component Found in a New Clandestine Drug Tablet // JAFST.

2010. V. 15. N. 2. P. 75-84.

37. Sauer C., Peters F.T., Staack R.F., Fritschi G., Maurer H.H. Metabolism and toxico-

logical detection of the designer drug N-(1-phenylcyclohexyl)-3-methoxypropana-

mine (PCMPA) in rat urine using gas chromatography-mass spectrometry // Forensic

Sci Int. 2008. V. 181. N. 1-3. P. 47-51.

38. Meyer M.R., Du P., Schuster F., Maurer H.H. Studies on the metabolism of the α-

pyrrolidinophenone designer drug methylenedioxy-pyrovalerone (MDPV) in rat and

human urine and human liver microsomes using GC–MS and LC–high-resolution MS

and its detectability in urine by GC–MS // J. Mass. Spectrom. 2010. V. 45. P. 1426-

1442.

39. Strano-Rossi S., Cadwallader A. B., de la Torre X., Botrè F. Toxicological determi-

nation and in vitro metabolism of the designer drug methylenedioxypyrovalerone

(MPDV) by gas chromatography/mass spectrometry and liquid chromatog-

raphy/quadrupole time-of-flight mass spectrometry // Rapid Commun. Mass Spec-

trom. 2010. V. 24. P. 2706-2714.

40. Meyer M. R., Maurer S., Meyer G. M. J., Dinger J., Klein B., Westphal F., Maurer

H.H. The in vivo and in vitro metabolism and the detectability in urine of 3’,4’-meth-

ylenedioxy-alphapyrrolidinobutyrophenone (MDPBP), a new pyrrolidinophenone-

type designer drug, studied by GC-MS and LC-MSn // Drug Test. Anal. 2014. V. 6.

P. 746-756.

41. Springer D., Fritschi G., Maurer H.H. Metabolism of the new designer drug α-

pyrrolidinopropiophenone (PPP) and the toxicological detection of PPP and 4′-me-

thyl-α-pyrrolidinopropiophenone (MPPP) studied in rat urine using gas chromatog-

raphy-mass spectrometry // J. Chromatogr. B. 2003. V. 796. P. 253-266.

138

42. Kraemer T., Meyer M., Wissenbach D., Rust K., Bregel D., Hopf M., Maurer H.,

Wilske J. Studies on the metabolism of JWH-18, the pharmacologically active ingre-

dient of different misused incenses // Toxichem Krimtech. 2009. V. 76. P. 90-98.

43. Ed. E. Hodgson. A Textbook of Modern Toxicology // Hoboken. USA. John Wiley

& Sons Inc.. 2004. P. 557.

44. Вергейчик T.X. Токсикологическая химия: учебник. // M.: МЕДпресс-информ,

2009. С. 400.

45. Руководство по судебно-медицинской экспертизе отравлений. Под ред. Я.С.

Смусина, Р.Б. Бережного, В.В. Томилина, П.П. Ширинского // М.: Медицина,

1980. С. 421.

46. Токсикологическая химия. Метаболизм и анализ токсикантов. Под ред. Н.И.

Калетиной. // М.: ГЭОТАР-Медиа. 2007. С. 1008.

47. Крамаренко В.Ф. Токсикологическая химия. // Киев: Выща шк. 1989. С. 447.

48. Токсикологическая химия: учебник для вузов. Под ред. Плетневой Т.В. // М.:

ГЭОТАР- Медиа. 2005. С. 512.

49. Граник В.Г. Метаболизм экзогенных соединений. Лекарственные средства и

другие ксенобиотики // Монография. 2 изд. М: Вузовская книга. 2015. С. 526.

50. Ioannides C. Enzyme Systems that Metabolise Drugs and Other Xenobiotics. //

Chichester. John Wiley & Sons Inc. 2002. P. 566.

51. Meyer R.M., Dinger J, Schwaninger A.E., Wissenbach D.K., Zapp J., Fritschi G. and

Maurer H.H. Qualitative studies on the metabolism and the toxicological detection of

the fentanyl-derived designer drugs 3-methylfentanyl and isofentanyl in rats using liq-

uid chromatography–linear ion trap–mass spectrometry (LC-MSn) // Anal Bioanal

Chem. 2012. V.402. P. 1249-1255.

52. Мелентьев A.Б., Катаев С.С., Дворская О.Н. Дизайнерские наркотики. Метабо-

лизм и подходы к анализу в биологических средах. // М.: Перо, 2016. C. 325.

53. Мелентьев A.Б., Катаев С.С., Дворская О.Н. Идентификация и аналитические

характеристики метаболитов ацетилфентанила // Журнал аналитической хи-

мии. 2015. Т.70. №2. С. 216-224.

54. Concheiro M., Chesser R., Pardi J., Cooper G. Postmortem Toxicology of New Syn-

thetic Opioids. / Front Pharmacol. 2018. V. 9. P. 1210.

55. Ogilvie L., Stanley Ch., Lewis L., Boyd M., Lozier M. Notes from the Field: Acetyl

Fentanyl Overdose Fatalities – Rhode Island, March-May 2013 // Morbidity and Mor-

tality Weekly Report. 2013. V.62. P. 703-704.

56. Grigoryev A., Savchuk S., Melnik A., Moskaleva N., Dzhurko J., Ershov M., Nosyrev

A., Vedenin A., Izotov B., Zabirova I., Rozhanets V. Chromatography-Mass Spectrom-

etry Studies on the Metabolism of Synthetic Cannabinoids JWH-018 and JWH-073,

139

Psychoactive Components of Smoking Mixtures // J. Chromatogr. B. 2011. V. 879.

P. 1126-1136.

57. Изотов Б.Н., Савчук С. А., Григорьев А.М., Мельник А. А., Носырев А.Е., Джурко

Ю.А., Забирова И.Г., Суркова Л.А., Листвина В.П., Самойлик Л.В., Рожанец

В.В. Синтетические каннабиноиды в растительных смесях «Spice». Идентифи-

кация метаболитов JWH-018 как маркеров употребления в биологических жид-

костях крыс и человека // Наркология. 2011. №. 2. С. 73-83.

58. Москалева H.H., Савчук С.А., Григорьев A.M., Мельник А.А., Джурко Ю.А., Ер-

шов М.Б., Веденин A.H., Изотов Б.Н. Идентификация и определение метаболи-

тов активных компонентов курительных смесей (JWH-018, JWH-073 и CP 47,

497 C8) в моче и сыворотке крови. 2. Идентификация метаболитов методом

ВЭЖХ-МС/МС (QTOF) // Тез. докл. всерос. конф. «Аналитическая хроматогра-

фия и капиллярный электрофорез». Краснодар. 2010. С. 144.

59. Григорьев А.М., Савчук С. А., Мельник А. А., Ершов М.Б., Джурко Ю.А., Веденин

А.Н., Носырев А.Е., Изотов Б.Н., Рожанец В.В. Установление факта приема

синтетического каннабиноида JWH-018 хромато-масс-спектрометрическими

методами // Журн. аналит. химии. 2012. Т. 67. С. 995-1004.

60. Chimalakonda K.C., Bratton S.M., Vi-Huyen Le, Kan Hui Yiew, Dineva A., Moran

C.L., James L.P., Moran J.H., Radominska-Pandya A. Conjugation of Synthetic Can-

nabinoids JWH-018 and JWH- 073, Metabolites by Human UDP-Glucuronosyltrans-

ferases // Drug Metab. Dispos. 2011. V. 39. P. 1967-1976.

61. Григорьев А.М., Веденин А.Н., Савчук С. А., Мельник А. А., Ершов М.Б., Джурко

Ю.А., Симонов А.Б., Носырев А.Е., Изотов Б.Н., Рожанец В.В. Установление

маркеров приема и характеристики основных метаболитов «синтетических кан-

набиноидов» JWH-018, JWH-073, JWH-250 и CP-47,497 C8 хромато-масс-спек-

трометрическими методами // Сб. материалов. межрегиональной науч.-практ.

конф. «Современные вопросы судебно-медицинской науки и практики». Ека-

теринбург. 2010. С. 229-239.

62. Григорьев А.М., Савчук С.А., Джурко Ю.А., Мельник А.А., Симонов А.Б., Рожа-

нец В.В. Обнаружение метаболитов синтетических каннабимиметиков в биоло-

гических объектах // Сб. материалов. межрегиональной науч.-практ. конф. «Ак-

туальные вопросы судебно-химических и химико-токсикологических исследо-

ваний». Екатеринбург. 2011. С. 42-49.

63. Kavanagh P., Grigoryev A., Melnik A., Savchuk S., Simonov A., Rozhanets V. Detec-

tion and tentative identification of urinary phase I metabolites of phenylacetylindole

cannabimimetics JWH-203 and JWH-251, by GC-MS and LC-MS/MS // J. Chroma-

togr. B. 2013. V. 934. P. 102-108.

140

64. Григорьев А.М., Мельник А. А., Савчук С. А. Идентификация метаболитов пси-

хоактивных компонентов курительных смесей («Spice») как маркеров употреб-

ления методами газовой и жидкостной хромато-масс-спектрометрии в моче и

сыворотке крови. 4. JWH-251 // III Всерос. симпозиум "Разделение в аналити-

ческой химии и радиохимии": сб. материалов. Краснодар. 2010. С. 241.

65. Grigoryev A., Savchuk S., Melnik A., Simonov A, Rozhanets V. Gas and liquid chro-

matography–mass spectrometry studies on the metabolism of the synthetic phenyla-

cetylindole cannabimimetic JWH-250, the psychoactive component of smoking mix-

tures // J. Chromatogr. B. 2011. V. 879. P. 2519-2526

66. Tyrkko E. In silico methods in prediction of drug metabolism, mass fragmentation,

and chromatographic behavior: application to toxicological drug screening by liquid

chromatography/time-of-flight mass spectrometry // Rapid Commun. Mass Spec-

trom. 2009. V. 23. N. 4. P. 506-514.

67. Shityakov S., Salvador E., Forster C. In silico, in vitro and in vivo methods to analyse

drug permeation across the blood-brain barrier: A critical review. // OA Anaesthetics.

2013. V. 1. N. 2. P. 13.

68. Czodrowski P., Kriegl J.M., Scheuerer S., Fox T. Computational approaches to predict

drug metabolism // Expert Opin. Drug Metab. Toxicol. 2009. V. 5. N. 1. P. 15-27.

69. Wishart D.S. Improving early drug discovery through ADME modelling // Drugs.

2007. V. 8. N. 6. P. 349-362.

70. Ekins S., Mestres J., Testa B. In silico pharmacology for drug discovery: applications

to targets and beyond // Br. J. Pharmacol. 2007. V. 152. N. 1. P. 21-37.

71. Wilk-Zasadna I., Bernasconi C., Pelkonen O., Coecke S. Biotransformation in vitro:

An essential consideration in the quantitative in vitro-to-in vivo extrapolation

(QIVIVE) of toxicity data // Toxicology. 2015. V. 332. P. 8-19.

72. Wrighton S.A., Ring B.J., Vandenbranden M. The Use of in vitro metabolism tech-

niques in the planning and interpretation of drug safety studies // Toxicol. Pathol.

1995. V. 23. N. 2. P. 199-208.

73. Fasinu P., Bouic P.J., Rosenkranz B. Liver-based in vitro technologies for drug bio-

transformation studies - a review // Curr. Drug Metab. 2012. V. 13. N. 2. P. 215-224.

74. Zhang, D., Luo G., Ding X., Lu Preclinical C. experimental models of drug metabo-

lism and disposition in drug discovery and development // Acta Pharm. Sin. B. 2012.

V. 2. N. 6. P. 549-561.

75. Liu X., Jia L. The conduct of drug metabolism studies considered good practice (I):

analytical systems and in vivo studies // Curr. Drug Metab. 2007. V. 8. N. 8. P. 815-

821.

141

76. Fasinu P., Bouic P.J., Rosenkranz B. Liver-based in vitro technologies for drug bio-

transformation studies - a review // Curr. Drug Metab. 2012. V. 13. N. 2. P. 215-224.

77. Sekisui XenoTech // 2017 - 2018 In Vitro Products & Reagents Technology Guide

URL: https://www.xenotech.com/books/sekisui-xenotech-2017-product-tech-

guide.pdf

78. Lassila T., Rousu T., Mattila S., Chesné C., Pelkonen O., Turpeinen M., Tolonen A.

Formation of GSH-trapped reactive metabolites in human liver microsomes, S9 frac-

tion, HepaRG-cells, and human hepatocytes // Journal of Pharmaceutical and Bio-

medical Analysis. 2015. V. 115. P. 345-351.

79. Scarth J.P., Spencer H.A., Timbers S.E., Hudson S.C., Hillyer L.L. The use of in vitro

technologies coupled with high resolution accurate mass LC-MS for studying drug

metabolism in equine drug surveillance // Drug Test. Anal. 2010. V. 2. N. 1. P. 1-10.

80. Wintermeyer A., Möller I., Thevis M., Jübner M., Beike J., Rothschild M.A., Bender

K. In vitro phase I metabolism of the synthetic cannabimimetic JWH-018 // Anal Bi-

oanal Chem. 2010. V. 398 P. 2141-2153.

81. Holm N.B., Noble C., Linnet K. JWH-018 ω-OH, a shared hydroxy metabolite of the

two synthetic cannabinoids JWH-018 and AM-2201, undergoes oxidation by alcohol

dehydrogenase and aldehyde dehydrogenase enzymes in vitro forming the carboxylic

acid metabolite // Toxicology Letters. 2016. V. 259. P. 35-43.

82. Sobolevsky T., Prasolov I., Rodchenkov G. Study on the phase I metabolism of novel

synthetic cannabinoids, APICA and its fluorinated analogue // Drug Testing and Anal-

ysis. 2015. V. 7. N. 2. P. 131-142.

83. Sobolevsky T., Prasolov I., Rodchenkov G. Detection of urinary metabolites of AM-

2201 and UR-144, two novel synthetic cannabinoids // Testing and Analysis. 2012.

V. 4. N. 10. P. 745-753.

84. Биссвангер Х. Практическая энзимология // Москва Бином 2010. пер. с англ. М.

: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2010. 328 с.

85. Kolrep F., Numata J., Kneuer C., Preiss‑Weigert A., Lahrssen‑Wiederholt M.,

Schrenk D., These A. In vitro biotransformation of pyrrolizidine alkaloids in different

species. Part I: Microsomal degradation // Archives of Toxicology March 2018, V.

92, N 3, P. 1089-1097.

86. Kolrep F., Rein K., Lampen A., Hessel-Pras S. Metabolism of okadaic acid by

NADPH-dependent enzymes present in human or rat liver S9 fractions results in dif-

ferent toxic effects. // Toxicol In Vitro. 2017. V.42 P. 161-170.

87. Umehara K., Kudo S, Hirao Y, Morita S, Uchida M, Odomi M, Miyamoto G. Oxida-

tive cleavage of the octyl side chain of 1-(3,4-dichlorobenzyl)-5-octylbiguanide

142

(OPB-2045) in rat and dog liver preparations. // Drug Metab Dispos. 2000. V. 28. N.

8. Р. 887-894.

88. Lassila T., Rousu T., Mattila S., Chesné C., Pelkonen O., Turpeinen M., Tolonen A.

Formation of GSH-trapped reactive metabolites in human liver microsomes, S9 frac-

tion, HepaRG-cells, and human hepatocytes // Journal of Pharmaceutical and Bio-

medical Analysis. 2015. V. 115. N. 10. P. 345-351.

89. Ramesh Varkhede N., Jhajra S, Suresh Ahire D, Singh S. Metabolite identification

studies on amiodarone in in vitro (rat liver microsomes, rat and human liver S9 frac-

tions) and in vivo (rat feces, urine, plasma) matrices by using liquid chromatography

with high-resolution mass spectrometry and multiple-stage mass spectrometry: char-

acterization of the diquinone metabolite supposedly responsible for the drug's hepa-

totoxicity. // Rapid Commun Mass Spectrom. 2014. V. 28. N. 4. P. 311-331.

90. Prakash C., Shaffer C.L., Nedderman A. Analytical strategies for identifying drug me-

tabolites // Mass Spectrom. Rev. 2007. V. 26. N. 3. P. 340-369.

91. Willette R.E. Development of assays for drugs of abuse // Control. Clin. Trials. 1984.

V. 5. N. 4. P. 466-471.

92. Lachenmeier K., Musshoff F., Madea B. Determination of opiates and cocaine in hair

using automated enzyme immunoassay screening methodologies followed by gas

chromatographic-mass spectrometric (GC-MS) confirmation // Forensic Sci. Int.

2006. V. 159. N. 2-3. P. 189-199.

93. Montagna M., Stramesi C., Vignali C., Groppi A., Polettini A. Simultaneous hair test-

ing for opiates, cocaine, and metabolites by GC–MS: a survey of applicants for driv-

ing licenses with a history of drug use // Forensic Sci. Int. 2000. V. 107. P. 157-167.

94. Blau K., Halket J.M. Handbook of Derivatives for Chromatograph. // John Wiley &

Sons. NY. 356. p.

95. Краснова P.P., Николаева Э.Г. Дериватизания ГХ-МС анализе лекарственных и

наркотических веществ, имеющих токсикологическое значение. // Владимир:

2002. 83 с.

96. LeBelle M.J., Savard C., Dawson B.A., Black D.B., Katyal L.K., Zrcek F., By A.W.

Chiral identification and determination of ephedrine, pseudoephedrine, methamphet-

amine and methcathinone by gas chromatography and nuclear magnetic resonance //

Forensic Sci. Int. 1995. V. 71. P. 215-223.

97. Jin L., Wang Y., Xu R., Go M.L., Lee H.K., Li S.F. Chiral resolution of atropine, homat-

ropine and eight synthetic tropinyl and piperidinyl esters by capillary zone electro-

phoresis with cyclodextrin additives // Electrophoresis. 1999. V. 20. P. 198-203.

98. Smith R.M. Before the injection-modern methods of sample preparation for separation

techniques // J. Chromatogr. A. 2003. V. 1000. P. 3-27.

143

99. Wells M.J.M. Principles of extraction and the extraction of semivolatile organics from

liquids, in Sample Preparation Techniques in Analytical Chemistry, ed. S. Mitra //

John Wiley & Sons. Hoboken. NJ. 2003, P. 37-139.

100. Moldoveanu S.C., David V. Sample Preparation in Chromatography // Elsevier Sci-

ence. Amsterdam. 2002. 942 p.

101. Snyder L.R., Kirkland J.J., Glajch J.L. Practical HPLC Method Development. // John

Wiley & Sons. New York. 1997. 756 p.

102. Fritz J.S. Analytical Solid-Phase Extraction. // John Wiley & Sons. New York. 1999.

209 p.

103. Van Heeswijk R.P.G., Hoetelmans R.M.W., Meenhorst P.L., Mulder J.W., Beijnen

J.H. Rapid determination of nevirapine in human plasma by ion-pair reversed-phase

high-performance liquid chromatography with ultraviolet detection. // J. Chromatogr.

B. 1998. V. 713. P. 395–399.

104. Polson C., Sarkar P., Incledon B., Raguvaran V., Grant R. Optimization of protein

precipitation based upon effectiveness of protein removal and ionization effect in liq-

uid chromatography–tandem mass spectrometry. // J. Chromatogr. B. 2003. V. 785.

P. 263–275.

105. Hosotsubo H., Takahara S., Kokado Y., Permpongkosol S., Wang J.-D., Tanaka T.,

Matsumiya K., Kitamura M., Okuyama A., Sugimoto H. Rapid and simultaneous de-

termination of mycophenolic acid and its glucuronide conjugat in human plasma by

ion-pair reversed-phase high-performance liquid chromatography using isocratic elu-

tion. // J. Chromatogr. B. 2001. V. 753. P.315-320.

106. Foods of plant origin - Determination of pesticide residues using GC-MS and/or LC-

MS/MS following acetonitrile extraction/partitioning and clean-up by dispersive SPE

- QuEChERS-method // Anastassiades. M. 2008. http://www.chromnet.net/Tai-

wan/QuEChERS_Disper-

sive_SPE/QuEChERS_%E6%AD%90%E7%9B%9F%E6%96%B9%E6%B3%95_

EN156622008_E.pdf.

107. Lehotay S.J., Kok. A., Hiemstra M., Van Bodegraven. P. Validation of a fast and easy

method for the determination of residues from 229 pesticides in fruits and vegetables

using gas and liquid chromatography and mass spectrometric detection // AOAC Int.

2005. V. 88. P. 595-614.

108. Plossl F., Giera M., Bracher F. Multiresidue analytical method using dispersive solid-

phase extraction and gas chromatography/ion trap mass spectrometry to determine

pharmaceuticals in whole blood // Chromatogr. A. 2010. V. 1217. P. 4612-4622.

109. Stubbings G., Bigwood T. The development and validation of a multiclass liquid chro-

matography tandem mass spectrometry (LC-MS/MS) procedure for the determination

144

of veterinary drug residues in animal tissue using a QuEChERS (QUick. Easy,

CHeap. Effective, Rugged and Safe) approach // Anal. Chim. Acta. 2009. V. 6. P.68-

78.

110. Мелентьев А.Б., Латышева Г.А. Химико-токсикологический анализ органов и

тканей с использованием метода пробоподготовки «КЭТЧЕРС» / Сборник те-

зисов конференции АСТЕ. 2013. Москва. C. 20-22.

111. United Nations Office On Drugs and Crime (UNODC) Fentanyl and its analogues –

50 years on. // URL: https://www.unodc.org/ documents/scien-

tific/Global_SMART_Update_17_web.pdf.

112. Cooreman S., Deprez C., Martens F., Bocxlaer J., Croes K. A comprehensive LC-

MS-based quantitative analysis of fentanyl-like drugs in plasma and urine // J. Sep.

Sci. 2010. Vol. 33. N. 17-18. P. 2654-2662.

113. Higashikawa Y., Suzuki S. Studies on 1-(2-phenethyl)-4-(N-propionylanilino)piperi-

dine (fentanyl) and its related compounds. Structure-analgesic activity relationship for

fentanyl, methyl-substituted fentanyls and other analogues // Forensic Toxicol. 2008.

V. 26. N. 1. P. 1-5.

114. Collier R. Street versions of opioids more potent and dangerous // Can. Med. Assoc.

J. 2013. V. 185. N. 12. P. 1027.

115. Katselou M., Papoutsis I., Nikolaou P., Spiliopoulou C., Athanaselis S. Old opioids,

new concerns: the case of acetylfentanyl // Forensic Toxicol. 2016. V. 34. N. 2. P.

201-212.

116. Goggin M. M., Nguyen A., Janis G. C. Identification of unique metabolites of the de-

signer opioid furanyl fentanyl. // J. Anal. Toxicol. 2017. V. 41. P. 367-375.

117. Watanabe S., Vikingsson S., Roman M., Green H., Kronstrand R., Wohlfarth A. In

Vitro and In Vivo Metabolite Identification Studies for the New Synthetic Opioids

Acetylfentanyl, Acrylfentanyl, Furanylfentanyl, and 4-Fluoro-Isobutyrylfentanyl //

AAPS J. 2017. V. 19. N. 4. P. 1102-1122.

118. Richeval C., Gicquel T., Hugbart C., Le Dare B., Allorge D., Morel I., et al. In vitro

characterization of NPS metabolites produced by human liver microsomes and the

HepaRG cell line using liquid chromatographyhigh resolution mass spectrometry

(LC-HRMS) analysis: application to furanyl fentanyl. // Curr. Pharm. Biotechnol.

2017. V. 18. P. 806–814.

119. The Cannabinoid Receptors. Ed. by P.H. Reggio. // New York. USA: Humana Press.

2009. 396. p.

145

120. Головко А.И., Головко С.И., Леонтьева Л.В., Баринов В.А., Башарин В.А., Бони-

тенко Е.Ю., Иванов М.Б. Биологическая активность синтетических каннабино-

идов, впервые выявленных в незаконном обороте за период 2011 – 2013

гг.//Наркология. 2013. №10. С. 73-84.

121. Courts J., Maskill V., Gray A., Glue P. Signs and symptoms associated with synthetic

cannabinoid toxicity: systematic review. // Australas Psychiatry. 2016. V. 24. N. 6. P.

598–601.

122. Васильев А.Б., Ризванова Л.Н., Булыгина И.Е. с соавт. Опыт определения

MDMB(N)-Bz-F в моче методами газовой хроматографии с моноквадруполь-

ным масс-селективным детектированием и высокоэффективной жидкостной

хроматографии с тандемным масс-селективным детектированием в случае мас-

совых отравлений в гг. Сургут, Чебоксары, Киров. // Наркология. 2014. №. 12.

С. 49-55.

123. Diao X., Huestis M.A. Approaches, Challenges and Advances in Metabolism of New

Synthetic Cannabinoids and Identification of Optimal Urinary Marker Metabolites.

Clin. Pharmacol.// Clin Pharmacol Ther. 2017. Vol. 101. N. 2. P. 239-253.

124. Мелентьев А.Б., Катаев С.С., Дворская О.Н., Лабутин А.В. Идентификация

маркеров каннабимиметика AB-FUBINACA в моче методом ГХ-МС // Бутле-

ровские сообщения. 2013. Т. 36. № 11. С. 111-118.

125. Castaneto M.S., Wohlfarth A., Pang S., Zhu M., Scheidweiler K.B., Kronstrand R.,

Huestis M.A. Identification of AB-FUBINACA metabolites in human hepatocytes

and urine using high-resolution mass spectrometry // Forensic Toxicol July. 2015. V.

33, N. 2, P. 295-310.

126. Савчук С. А., Гофенберг М. А., Никитина Н. М., Надеждин А. В., Тетенова Е.

Ю. Определение маркеров синтетических каннабимиметиков РВ-22, PB-22F,

AB-PINACA, AB-FUBINACA в волосах и моче методом ГХ-МС // НАРКОЛО-

ГИЯ. 2013. Т. 11. C. 66-73.

127. Chen M.H., Dip A., Ahmed M., Tan M.L.,Walterscheid J.P., Sun H., Teng B., Moza-

yani A. Detection and Characterization of the Effect of AB-FUBINACA and Its Me-

tabolites in a Rat Model // Journal of Cellular Biochemistry. 2016. V. 117. N. 4. P.

1033-1043.

128. Thomsen R., Nielsen M., Holm B., Rasmussen B., Linneta K. Synthetic cannabimi-

metic agents metabolized by carboxylesterases // Drug Test. Analysis. Drug Test

Anal. 2015. V. 7. N. 7. P. 565-576.

129. Kavanagh P., Grigoryev A., Krupina N. Detection of metabolites of two synthetic

cannabimimetics, MDMB-FUBINACA and ADB-FUBINACA, in authentic human

146

urine specimens by accurate mass LC–MS: a comparison of intersecting metabolic

patterns// Forensic Toxicol July 2017, Volume 35, № 2, pp 284–300

130. Carlier J., Diao X., Wohlfarth A., Scheidweiler K., Huestis M.A. In Vitro Metabolite

Profiling of ADB-FUBINACA, A New Synthetic Cannabinoid. // Current Neurophar-

macology. 2017. V. 15. P. 682-691.

131. Grigoryev A., Kavanagh P., Melnik A. The detection of the urinary metabolites of 3-

[(adamantan-1-yl)carbonyl]-1-pentylindole (AB-001), a novel cannabimimetic, by

gas chromatography-mass spectrometry // Drug Test. Anal. 2012. V. 4. P. 519-524.

132. Григорьев A.M., Мельник A. A., Савчук C.A. Обнаружение и идентификация ме-

таболитов психоактивных компонентов курительных смесей (‘Spice’) в моче

методами хромато-масс- спектрометрии. 1. UR-144, AKB-48, PB-22 и PB-22F //

Тез. докл. Второго съезда аналитиков России. Москва. 2013. С. 33.

133. Vikingsson S., Josefsson M., Gréen H. Identification of AKB-48 and 5F-AKB-48 Me-

tabolites in Authentic Human Urine Samples Using Human Liver Microsomes and

Time of Flight Mass Spectrometry // Journal of Analytical Toxicology. V. 39. N. 6.

2015. P. 426-435.

134. Labutin А., Temerdashev А., Pechnikov А. Проблемы злоупотребления лекар-

ственными препаратими и новыми психоактивными веществами // Материалы

III Всеросийской научно-практической конференции с международным.

Пермь. 2017. 228. с.

135. Shevyrin V., Melkozerov V., Nevero A., Eltsov O., Morzherin Y., Shafran Y. Identifi-

cation and analytical properties of new synthetic cannabimimetics bearing 2,2,3,3-

tetramethylcyclopropanecarbonyl moiety // Forensic Science International, 2013. V.

226. N. 1-3. P. 62–73.

136. Kavanagh P., Grigoryev A., Savchuk S., Mikhura I., Formanovsky A. UR-144 in prod-

ucts sold via the Internet: Identification of related compounds and characterization of

pyrolysis products // Drug Test. Anal. 2013. V. 5. N. 8. P. 683-692.

137. Grigoryev A., Kavanagh P., Melnik A., Savchuk S., Simonov A. Gas and liquid chro-

matography-mass spectrometry detection of the urinary metabolites of UR-144 and

its major pyrolysis product // Journal of Analytical Toxicology. 2013. V. 37. N. 5. P.

265–276.

138. Grigoryev A., Kavanagh P., Labutin A., Pechnikov A., Dowling G., Shevyrin V.,

Krupina N. Tentative identification of the metabolites of (1-(cyclohexylmethyl)-1H-

indol-3-yl)-(2,2,3,3-tetramethylcyclopropyl)methanone, and the product of its ther-

mal degradation, by in vitro and in vivo methods// Drug Test Anal. 2019. V. 11. N. 9.

P. 1387-1402.

147

139. Печников А.Л., Лабутин А.В., Колесникова Ж. Г., Вагнер М.А. Идентификация

метаболитов нового синтетического соединения MDMB(N)-073 // Материалы

II Всероссийской научно-практической конференции с международным уча-

стием, посвященной 80-летию ПГФА // Пермь. 2016. C. 101-114.

140. Sergey S., Appolonova S., Pechnikov A., Rizvanova L., Shestakova K., Tagliaro F.. In

vivo metabolism of the new synthetic cannabinoid APINAC in rats by GC–MS and

LC–QTOF-MS // Forensic Toxicology July. 2017. V. 35. N. 2. P. 359-368.

141. Diao X., Carlier J., Zhu M., and Huestis M.A. Human Hepatocyte Metabolism of

Novel Synthetic Cannabinoids MN-18 and Its 5-Fluoro Analog 5F-MN-18 \\ Clinical

Chemistry. 2017. V. 63. N. 11. P. 1753-1763.

142. European Monitoring Centre for Drugs and Drug Addiction // An analysis of post-

mortem toxicology practices in drug-related death cases in Europe URL:

http://www.emcdda.europa.eu/system/files/publications/10544/Analy-

sis%20of%20practices%20of%20PM%20toxicology%20of%20DRD%20in%20Eu-

rope_EMCDDA%20Technical%20report.pdf.

143. United Nations Office On Drugs and Crime (UNODC) // World Drug Report 2018.

ANALYSIS OF DRUG MARKETS URL: https://www.unodc.org /wdr2018/pre-

launch/WDR18_Booklet_3_DRUG_MARKETS.pdf.

144. Анцыборов А.В., Мрыхин В.В. Синтетические катиноны «соли для ванн»: меха-

низм действия, токсикологические аспекты, клиника, формирование зависимо-

сти // Медицина. 2017. Т. 5. № 15. С. 29–39.

145. Ikeji C., Sittambalam C.D., Camire L.M., Weismanc D.S. Fatal intoxication with N-

ethylpentylone: a case report // J Community Hosp Intern Med Perspect. 2018. V. 8.

N. 5. P. 307-310.

146. Costa J.L., Cunha K.F., Lanaro R., Cunha R.L., Walther D., Baumann M.H. Analyt-

ical quantification, intoxication case series, and pharmacological mechanism of action

for N-ethylnorpentylone (N-ethylpentylone or ephylone) // Drug Test Anal. 2019. V.

11. N. 3. P. 461-471.

147. Eiden C., Vuillot O., Serre A., Gambier J., Berger A., Mathieu O., Nefau T., Sebbane

M., Donnadieu-Rigole H., Peyrière H. Acute Psychiatric Disorders Related to Fake

Cathinone: Ephylone // Toxicologie Analytique et Clinique. 2019. V. 31. N. 2. P. S64.

148. Zawadzki M., Nowak K., Szpot P. Fatal intoxication with N-ethylpentylone: a case

report and method for determining N-ethylpentylone in biological material // Forensic

Toxicology. 2019. Published online P. 1-9.

148

149. Krotulski A.J., Papsun D.M., De Martinis B.S., Mohr A-L.A., Logan B.K. N-Ethyl

Pentylone (Ephylone) Intoxications: Quantitative Confirmation and Metabolite Iden-

tification in Authentic Human Biological Specimens // J Anal Toxicol. 2018. V. 42.

N. 7. P. 467-475.

150. Wagmann L., Manier S.K., Eckstein N., Maurer H.H., Meyer M.R. Toxicokinetic stud-

ies of the four new psychoactive substances 4-chloroethcathinone, N-ethylnorpen-

tylone, N-ethylhexedrone, and 4-fluoro-alpha-pyrrolidinohexiophenone. Forensic

Toxicology. 2019. Published online P. 1–11.

151. Постановление Правительства Российской Федерации от 30.06.1998 г. № 681

«Об утверждении перечня наркотических средств, психотропных веществ и их

прекурсоров, подлежащих контролю в Российской Федерации» // URL:

http://base.garant.ru/12112176/.

152. Castaneto M.S., Wohlfarth A., Desrosiers N.A., Hartman R.L., Gorelick D.A. and

Huestis M.A. Synthetic cannabinoids pharmacokinetics and detection methods in bi-

ological matrices // Drug Metab Rev. 2015. V. 47. N. 2. P. 124-174.

153. Shevyrin V., Melkozerov V., Nevero A., Eltsov O., Shafran Y., Morzherin Y. and

Lebedev A.T. Identification and analytical characteristics of synthetic cannabinoids

with an indazole-3-carboxamide structure bearing a N-1-methoxycarbonylalkyl group

// Anal. Bioanal. Chem. – 2015.

154. Васильев А.Б., Катаев С.С., Лабутин А.В. и др. Масс-спектрометрическая иден-

тификации маркеров новых метиловых эфиров (MDMB-CHMINACA и

MDMB-FUBINACA) // материалы научно-практического семинара «Нацио-

нальный научный центр наркологии»: докл. – Москва. 2014.

155. Лабутин А. Идентификация маркеров каннабимиметиков в моче методом

ВЭЖХ-МС-МС высокого разрешения // материалы научно-практического се-

минара «Национальный научный центр наркологии»: докл. – Москва. 2014.