Холинергическая модуляция нервно-мышечной передачи тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.13, доктор биологических наук Кривой, Игорь Ильич

  • Кривой, Игорь Ильич
  • доктор биологических наукдоктор биологических наук
  • 1998, Санкт-Петербург
  • Специальность ВАК РФ03.00.13
  • Количество страниц 315
Кривой, Игорь Ильич. Холинергическая модуляция нервно-мышечной передачи: дис. доктор биологических наук: 03.00.13 - Физиология. Санкт-Петербург. 1998. 315 с.

Оглавление диссертации доктор биологических наук Кривой, Игорь Ильич

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

1. Общая характеристика экспериментальных условий.

2. Механографические исследования.

3. Микроэлектродные исследования.

4. Обработка результатов.

ГЛАВА 1. НЕРВНО-МЫШЕЧНЫЙ СИНАПС И ТОКИ КОНЦЕВОЙ ПЛАСТИНКИ

1.1. Факторы, определяющие временное течение токов концевой пластинки (обзор литературы).

1.1.1. Кинетика активации постсинаптической мембраны.

1.1.2. Восходящая фаза миниатюрных токов концевой пластинки.

1.1.3. Диффузия ацетилхолина в синаптической щели.

1.2. Исследование рецепции, диффузии и накопления ацетилхолина в синаптической щели (собственные результаты).

1.2.1. Исследование миниатюрных токов концевой пластинки при изменении активности ацетилхолинэстеразы, температуры и плотности холинорецепторов.

1.2.2. Оценка скорости диффузии ацетилхолина в синаптической щели.

1.2.3. Оценка возможности задержки и накопления веществ в синаптической щели.

1.2.4. Исследование атипичных миниатюрных токов концевой пластинки.

Рекомендованный список диссертаций по специальности «Физиология», 03.00.13 шифр ВАК

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Холинергическая модуляция нервно-мышечной передачи»

Один из основных механизмов синаптической пластичности - регуляция секреции медиатора из нервных окончаний (Матюшкин, 1975;1980; Ноздрачев, Пушкарев, 1980; Zucker, 1989; Bowman, 1990; Voronin, 1993), которая может осуществляться освобождающимся АХ через пресинаптические ауторецепторы по принципу отрицательной

- б или положительной обратной связи. До сих пор нет единого мнения о структуре, механизмах функционирования и физиологической значимости ауторецепторов в нервно-мышечном синапсе позвоночных. В качестве пресинаптических мишеней медиатора АХ, играющих роль ауторецепторов, рассматривают самые различные структуры: Н- и М-холи-норецепторы {Никольский, 1990; Wessler, 1989; Wilson, Thomsen, 1991; Tian et al., 1994), калиевые каналы (Зефиров, Шакирьянова, 1992; Hevron et al., 1986), некоторые ферментные системы, в частности, Ыа+/К+-АТФазу и сопряженный с ней ионный насос. Однако механизм участия Ыа+/К+-насоса в холинергической регуляции квантовой секреции медиатора из моторных нервных терминалей и ее роль в модуляции нервно-мышечной передачи остаются неизвестными, несмотря на множество фактов, косвенно подтверждающих эту возможность (Глебов, Крыжановский, 1978; Никольский и др., 1989; Vizi, 1978; Maeno et al., 1995) . Это одна из проблем, рассматриваемых в диссертации .

Следующая проблема - изучение механизмов постсинаптической холинергической модуляции нервно-мышечной передачи, осуществляемой через постсинаптическую потенциацию и десенситизацию холино-рецепторов (Магазаник, 1988; Гиниатуллин, 1992; Hartzell et al., 1975; Glavinovic, 1991). Постсинаптическая потенциация проявляется в увеличении амплитуды и длительности постсинаптических ответов при повышении концентрации АХ в синаптической щели, при де-сенситизации наблюдается обратная картина. Предполагается, что в основе постсинаптической потенциации лежит нелинейность зависимости доза-ответ, определяемая кооперативностью связывания АХ с холинорецепторами, но изучены не все проявления и молекулярные механизмы этого феномена. Во многом это объясняется тем, что постсинаптическая потенциация, как правило, маскируется одновременно развивающейся десенситизацией и пока нет четкого критерия, позволяющего разделять и независимо изучать эти феномены.

Проблема холинергической модуляции нервно-мышечной передачи тесно связана с выяснением условий возникновения следовых реакций медиатора АХ, которые во многом обусловлены особенностями его диффузии в синаптической щели и особенностями функционирования синаптической ацетилхолинэстеразы (АХЭ), гидролизующей АХ. Многочисленные данные свидетельствуют о высокой активности и "избыточности" синаптической АХЭ в фазных мышцах позвоночных, благодаря чему обеспечивается относительно нормальное функционирование нервно-мышечного аппарата даже при глубоком торможении активности АХЭ (Прозоровский, Саватеев, 1976; Barstad, I960; Barnard et al., 1971; Hobbiger, 1976). Вместе с тем, к настоящему времени накоплено множество данных о возможности повторного связывания медиа-торного АХ с холинорецепторами и задержки в синаптической щели негидролизованного АХ при интактной АХЭ, причем в синапсах с наиболее высоким ее уровнем (Магазаник, 1988; Miledi et al., 1984; Nikolsky et al., 1994), что свидетельствует против представлений об "избыточности" АХЭ. Эти разногласия в оценке значимости синаптической АХЭ, имеющие непосредственное отношение к вопросу о ее функциональной роли, также требуют своего объяснения.

Важным направлением в исследовании функциональной роли синаптической АХЭ является поиск надежного метода определения ее активности. Существующие биохимические методы малопригодны для оценки активности собственно синаптической (функциональной) АХЭ. Это связано с тем, что в гомогенатах тканей измеряется "общая" активность АХЭ, включая внутриклеточную и внесинаптическую, а в интактных мышцах проникновение экзогенного субстрата в синапти-ческие щели затруднено диффузионными барьерами (Mittag et al.,

1971; Miledi et al., 1984). К этой проблеме непосредственное отношение имеет изучение особенностей кинетики ингибирования натив-ной АХЭ в интактных синапсах, которая существенно отличается от кинетики ингибирования очищенного энзима (Bullock et al., 1977; Laskowski, Dettbarn, 1979), а также вопрос о механизме спонтанного восстановления синаптической передачи после отравления фосфо-рорганическими ингибиторами АХЭ, который не решен, хотя имеет несомненное практическое значение и исследуется давно (Данилов, Иванов, 1972; Самойлова, 1983; Melchers, Van der Laaken, 1991).

Цель и задачи исследования. Настоящая работа, выполненная в период с 1980 по 1997 гг. в рамках плановой тематики лаборатории нервно-мышечной физиологии ФНИИ им.акад.А.А.Ухтомского Санкт-Петербургского государственного университета, предпринята с целью решения изложенных выше вопросов относительно пре- и постсинапти-ческих механизмов холинергической модуляции нервно-мышечной передачи и функциональной роли АХЭ у позвоночных.

В работе поставлены следующие основные задачи.

1. Выяснить влияние изменения условий секреции, рецепции и гидролиза АХ, а также других факторов, определяющих эффективность нервно-мышечной передачи, на. параметры постсинаптических ответов.

2. Изучить условия диффузии медиаторного АХ и возможность формирования его следовых реакций в синаптической щели, а также функциональную значимость синаптической АХЭ при разных режимах активности нервно-мышечного синапса.

3. Проверить реальность участия Ыа+/К+-АТФазы в холинергической модуляции квантовой секреции медиатора из двигательных нервных окончаний и выяснить возможный механизм такой модуляции.

4. Провести анализ проявлений постсинаптической потенциации в различных экспериментальных условиях и установить количественный критерий ее оценки.

5. Исследовать электрофизиологическим способом кинетику ин-гибирования синаптической АХЭ, используя в качестве критерия параметры постсинаптических потенциалов и токов.

6. Изучить механизм восстановления нервно-мышечной передачи после нарушений, вызванных фосфорорганическим ингибитором АХЭ.

Положения, выносимые на защиту.

1. Благодаря особенностям структурно-функциональной организации нервно-мышечного синапса диафрагмы крысы при интактной АХЭ имеется возможность задержки и накопления в синаптической микросреде АХ в концентрации, достаточной для модуляции пре - и постси-наптической функций. Синаптическая АХЭ выполняет двойственную функциональную роль, обеспечивая не только надежную передачу частотной импульсации мотонейронов, но и тонкую модуляцию нервно-мышечной передачи через изменение уровня АХ в синаптической щели.

2. Ацетилхолин в концентрации, сопоставимой с физиологическим его уровнем в синаптической щели в покое, способен вызывать долговременное следовое усиление вызванного квантового освобождения медиатора, функционально значимое в условиях сниженного гарантийного фактора нервно-мышечной передачи. Последействие АХ реализуется через структуру, отличающуюся по фармакологическим характеристикам от постсинаптических Н- или М-холинорецепторов, при участии Ыа+/К+-АТФазы и вторичных мессенджеров.

3. Постсинаптическая потенциация проявляется при полностью активной АХЭ и градуально усиливается по мере ее ингибирования. Молекулярные механизмы связывания АХ, определяющие временное течение постсинаптических ответов и собственно постсинаптическую потенциацию, различны. Предложен критерий, позволяющий оценивать постсинаптическую потенциацию в условиях, когда это явление маекируется другими процессами, в том числе десенситизацией.

4. Амплитудно-временные характеристики постсинаптических токов содержат информацию об активности синаптической АХЭ и могут быть использованы для ее оценки. Такой электрофизиологический подход позволяет в условиях интактного синапса оценивать состояние именно функциональной АХЭ (непосредственно участвующей в гидролизе медиаторного АХ), что не обеспечивается другими методами.

Научная новизна. Проведен комплексный экспериментальный и теоретический анализ параметров спонтанных и вызванных постсинаптических ответов при изменении факторов, определяющих эффективность нервно-мышечной передачи: активности синаптической АХЭ, режима активации двигательного нерва, температуры, плотности распределения постсинаптических холинорецепторов. Впервые исследована кинетика активации постсинаптической мембраны в случае генерации миниатюрных и вызванных токов концевой пластинки (ТКП) при градуальном угнетении АХЭ с помощью ее ингибиторов разных типов.

Получены новые данные о возможности задержки и накопления медиаторного АХ в синаптической щели при нормальной активности АХЭ. Эти факты, свидетельствующие против традиционных представлений об "избыточности" синаптической АХЭ, наряду с другими нашими данными, подтверждающими эти представления, позволили по-новому оценить функциональную роль синаптической АХЭ в нервно-мышечном синапсе позвоночных. Предложена идея о двоякой функции синаптической АХЭ, обеспечивающей в зависимости от концентрации АХ не только проведение частотной импульсации мотонейронов, но и тонкую холинергическую пре- и постсинаптическую модуляцию нервно-мышечной передачи через изменение уровня АХ в синаптической щели.

Обнаружена и исследована не известная ранее длительная следовая гиперполяризация мембраны мышечных волокон и нервных терминалей, вызываемая АХ в низкой концентрации, сопоставимой с физиологическим уровнем медиатора в синаптической щели. Установлено, что этот эффект АХ реализуется при участии Ыа+/К+-АТФазы и лежит в основе изменения спонтанной и вызванной квантовой секреции АХ. Впервые показано, что вызываемое АХ следовое увеличение квантового состава ТКП приводит к повышению гарантийного фактора синаптической передачи и долговременному восстановлению работоспособности утомляемых мышц. Таким образом, получены новые данные, свидетельствующие об участии Ыа+/К+-АТФазы в пресинаптической холинер-гической модуляции, и продемонстрировано значение такого механизма в обеспечении эффективности нервно-мышечной передачи при сниженном гарантийном факторе.

Впервые исследованы проявления постсинаптической потенциации и оценен молекулярный механизм этого явления в случаях спонтанных одноквантовых и вызванных многоквантовых ответов при градуальном снижении активности АХЭ; применены также изменение температуры, частичное блокирование постсинаптических холинорецепторов и разные режимы стимуляции двигательного нерва. В качестве критерия оценки постсинаптической потенциации предложен и использован не применявшийся ранее показатель. Обоснована адекватность данного критерия, позволяющего экспериментально отделять постсинаптичес-кую потенциацию от десенситизации и других маскирующих факторов.

Впервые применен электрофизиологический подход к оценке активности и кинетики ингибирования именно функциональной АХЭ, основанный на анализе амплитудно-временных характеристик спонтанных одноквантовых постсинаптических ответов. Полученные значения кинетических констант ингибиторов АХЭ обратимого и необратимого типов подтверждают представления об особенностях функционирования нативной АХЭ в синаптической щели Такой же электрофизиологический подход, примененный при анализе механизма спонтанного восстановления нервно-мышечной передачи, нарушенной действием фосфорор-ганического соединения, подтвердил, что в основе этого явления лежит слабое повышение активности синаптической АХЭ.

Теоретическое и практическое значение работы. Проведенное исследование, связанное с выяснением механизмов холинергической модуляции и пластичности нервно-мышечной передачи, вносит несомненный вклад в решение фундаментальной проблемы немедиаторной функции нейромедиатора АХ. Обобщение результатов работы существенно расширяет представления о структурно-функциональной организации нервно-мышечного синапса позвоночных, а также о механизмах секреции, рецепции и гидролиза медиатора АХ, обеспечивающих си-наптическое проведение и функционирование нервно-мышечного аппарата в естественных условиях. Предположение о двойственности функции синаптической АХЭ позволяет по-новому оценить функциональную роль этой ферментной системы в нервно-мышечной передаче. Получены новые данные о механизмах, противодействующих периферическому утомлению.

Результаты проведенного в работе теоретического и экспериментального анализа следует учитывать при проведении физиологических и фармакологических исследовний на нервно-мышечных и других холинергических синапсах, при разработке весьма актуальных в настоящее время математических моделей синаптической передачи. Полученные данные могут оказаться полезными для понимания патогенеза и при лечении некоторых заболеваний нервно-мышечного аппарата; при поиске новых эффективных средств для предупреждения, диагностики и лечения интоксикаций, вызванных фосфорорганическими и другими ингибиторами АХЭ; при разработке и лабораторных испытаниях новых лекарственных препаратов синаптотропного действия.

Разработанные и примененные в диссертации методы, а также результаты исследований использованы в работе Института токсикологии МЗ РФ, внедрены в практикумы и курсы лекций на кафедре общей физиологии Санкт-Петербургского государственного университета и могут быть рекомендованы при составлении учебных программ физиологических кафедр университетов и медицинских институтов.

Апробация работы. Представленные в диссертации материалы были доложены на: заседаниях Ленинградского отделения общества физиологов, биохимиков и фармакологов им.И.М.Сеченова (1983-1995); XXVIII конгрессе Международного Общества Физиологических Наук (Будапешт, 1980); III Всесоюзной межуниверситетской конференции по физико-химической биологии (Тбилиси, 1982); V и VI Всесоюзных симпозиумах "Физиология медиаторов. Периферический синапс" (Казань, 1984, 1991); III, IV и V Всесоюзных конференциях "Физиология и биохимия медиаторных процессов", посвященных памяти Х.С.Коштоянца (Москва, 1980, 1985, 1990); V Всесоюзной конференции по биохимии мышц (Телави, 1985); IX совещании "Вопросы эволюционной физиологии" (Ленинград, 1986); I Всесоюзной конференции по нейронаукам (Киев, 1986); XV съезде Всесоюзного физиологического общества им.И.П.Павлова (Кишинев, 1987); конференции ФНИИ им.А.А.Ухтомского ЛГУ "Доминантные механизмы поведенческих адап-таций" (Ленинград, 1990) ; XXXII конгрессе Международного Общества Физиологических Наук (Глазго, 1993) ,- XVII съезде Физиологического общества РАН (Пущино, 1993); Международном симпозиуме "Биологическая подвижность" (Пущино, 1994); I Всероссийской конференции токсикологов "Актуальные проблемы теоретической и прикладной токсикологии" (Санкт-Петербург, 1995); Всероссийской конференции "Прикладные аспекты исследования скелетных, сердечных и гладких мышц" (Пущино, 1996); XXXIII конгрессе Международного Общества

Физиологических Наук (Санкт-Петербург, 1997) и его сателлитном симпозиуме "Молекулярные и генетические основы адаптивного поведения" (Колтуши, 1997).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 49 научных работ в отечественной и зарубежной печати, в том числе 3 обзора и 3 главы коллективной монографии: Кривой И.И., Кулешов В.И., Матюш-кин Д.П. Нервно-мышечный синапс и антихолинэстеразные вещества (Ленинград, изд-во ЛГУ, 1987).

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения (общая характеристика работы); методического раздела; 4-х глав, каждая из которых включает обзор литературы, собственные экспериментальные данные и заключение; общего заключения; выводов; списка цитированной литературы, содержащего 403 источника. Диссертация изложена на 314 страницах, иллюстрирована 54 рисунками и 12 таблицами.

Похожие диссертационные работы по специальности «Физиология», 03.00.13 шифр ВАК

Заключение диссертации по теме «Физиология», Кривой, Игорь Ильич

- 267 -ВЫВОДЫ

1. На основании анализа влияния различных факторов (активности ацетилхолинэстеразы, температуры, плотности холинорецепто-ров и режимов активации двигательного нерва) на амплитудно-временные характеристики спонтанных и вызванных токов концевой пластинки в изолированной диафрагме крысы обоснована возможность задержки и накопления следового медиаторного ацетилхолина в синап-тической щели при полностью активной ацетилхолинэстеразе.

2. Ацетилхолин в концентрации, сопоставимой с уровнем неквантовой секреции, модулирует квантовое освобождение медиатора из двигательных нервных окончаний через изменение их электрогенеза. Усиление вызванного освобождения медиатора в результате такой модуляции способствует восстановлению работоспособности нервно-мышечного аппарата при нарушениях, вызывающих снижение гарантийного фактора синаптической передачи.

3. Долговременное модулирующее действие ацетилхолина в низкой концентрации реализуется через структуру, отличающуюся по фармакологическим характеристикам от типичных Н- или М-холиноре-цепторов, при участии Ш+/К+-АТФазы и вторичных мессенджеров.

4. Существует механизм "быстрой" холинергической регуля ции синаптической функции в ходе ритмической активности через изменение уровня медиаторного ацетилхолина в синаптической щели и степени частотной депрессии амплитуд постсинаптических ответов. Этот механизм можно отнести к кратковременным формам синаптической пластичности.

5. Предложен количественный критерий оценки постсинаптичес-кой потенциации, позволяющий изучать это явление в условиях маскирующего действия десенситизации. Продемонстрированы особенности молекулярных механизмов связывания ацетилхолина, отличающих постсинаптическую потенциацию от других факторов, формирующих временное течение постсинаптических ответов.

6. Постсинаптическая потенциация проявляется при интактной ацетилхолинэстеразе и усиливается при незначительном угнетении ее активности. Постсинаптический модулирующий эффект ацетилхолина зависит от колебаний активности ацетилхолинэстеразы под влиянием различных эндогенных факторов.

7. На основе электрофизиологического способа оценки изменения активности функциональной ацетилхолинэстеразы экспериментально получены константы ее ингибирования для конкурентных ингибиторов обратимого и необратимого типов. Обнаружены отклонения, свидетельствующие об особенностях функционирования нативной синаптической ацетилхолинэстеразы и кинетики ее ингибирования по сравнению с условиями in vitro.

8. Восстановление нервно-мышечной передачи после применения фосфорорганического ингибитора ацетилхолинэстеразы армина обусловлено появлением небольшого количества свободного фермента. Критический уровень ацетилхолинэстеразы, ниже которого происходит резкое замедление постсинаптических ответов и утрачивается способность поддерживать функционирование нервно-мышечного аппарата, составляет около одной десятой части ее количества.

9. Синаптическая ацетилхолинэстераза выполняет двоякую функцию, обеспечивая не только надежное проведение частотной импуль-сации мотонейронов, но и пре- и постсинаптическую модуляцию нервно -мышечной передачи через изменение уровня ацетилхолина в синаптической щели. Разные функции ацетилхолинэстеразы определяются уровнем синаптического ацетилхолина и/или принадлежат различным молекулярным формам этого фермента.

- 247 -ОБЩЕЕ ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Генерация постсинаптического потенциала в ответ на действие квантов медиатора является одним из основных этапов синаптической передачи и, поскольку имеет самое непосредственное отношение к проблеме синаптической пластичности, давно привлекает пристальное внимание исследователей. Современная микроэлектродная техника позволяет изучать лежащие в основе постсинаптических потенциалов изменения проводимости мембраны вплоть до работы отдельных ионных каналов. Параметры постсинаптических ответов широко используются в качестве инструмента исследования механизмов синаптической передачи и механизмов действия синаптически активных веществ. В частности, исследование временного течения ТКП (наряду с биохимическими, морфологическими, гистохимическими и другими методами) позволяет получать дополнительную весьма важную информацию об особенностях структурно-функциональной организации нервно-мышечного синапса позвоночных. Таким исследованиям уделяется значительное внимание, однако полученные данные систематизированы недостаточно, а многие аспекты этой проблемы мало известны или вообще не изучены.

В данной работе в опытах на изолированной :диафрагме крысы нами были экспериментально получены и проанализированы амплитуд-но-временные характеристики постсинаптических потенциалов и токов при изменении факторов, определяющих эффективность нервно-мышечной передачи: активности синаптической АХЭ, режима активации двигательного нерва, температуры, плотности постсинаптических н-хо-линорецепторов, величины мембранного потенциала постсинаптической мембраны. При этом кинетика активации постсинаптической мембраны в случае генерации МТКП и ТКП впервые исследована при градуальном торможении активности АХЭ с помощью ингибиторов разных типов

Кривой, 1984; Кривой и др., 1985; Кривой, Сей, 1987,а).

Согласно общепринятой в настоящее время модели, временной ход ТКП в нормальных условиях определяется в основном кинетикой открывания и закрывания ионных каналов активируемых АХ холиноре-цепторов (Magleby, Stevens, 1972а,b; Peper et al.,1982; Bowman, 1990). При этом предполагается, что активность АХЭ столь высока, что диффузия АХ в синаптической щели малозначима, а повторные связывания АХ с холинорецепторами невозможны. Вместе с тем, продемонстрированная нами вариабельность временного течения МТКП в синапсах с полностью активной АХЭ показывает возможность повторного связывания АХ в этих условиях. На это же указывают и данные о том, что константа спада МТКП превышает среднее время жизни ионных каналов, а блокаторы холинорецепторов, снижающие вероятность повторных связываний, укорачивают спад постсинаптических токов (см.обзоры: Кривой, 1986; 1989; Магазаник, 1988). Кроме того, в нашей работе, и в других исследованиях с применением иных критериев (Магазаник, 1988; Гиниатуллин, 1992), при интактной АХЭ обнаруживаются все признаки постсинаптической потенциации, которая невозможна без повторного связывания молекул АХ с холинорецепторами (см.ниже).

Нами было установлено также, что коэффициент вариации амплитуд МТКП не изменяется ни при угнетении АХЭ, ни при изменении температуры, ни при блокировании части постсинаптических холинорецепторов. Из этого следует, что амплитуда МТКП в меньшей степени, нежели временные характеристики, зависит от постсинаптических факторов и условий диффузии в синаптической щели. Следовательно, вариации амплитуд МТКП имеют в основном пресинаптический характер и отражают, скорее всего, различия в количестве молекул АХ в отдельных квантах. Этот вывод соответствует другим данным, полученным при исследовании зависимости амплитуды МТКП от активности АХЭ и от плотности холинорецепторов, по которым более 70% вариаций амплитуд МТКП обусловлены размерами квантов (Pennefather, Quas-tel, 1981; Glavinovic, 1986; Madsen et al., 1987). Это обстоятельство имеет большое значение, поскольку именно пресинаптичес-кий характер вариаций амплитуды МТКП лег в основу разработанного нами метода количественной оценки постсинаптической потенциации.

При исследовании восходящей фазы МТКП было обнаружено ее градуальное увеличение по мере ингибирования АХЭ, вариабельность при активной АХЭ и существенное возрастание коэффициента вариации Тв при угнетении АХЭ и при охлаждении. Было установлено также, что температурный коэффициент Тв МТКП (Qio около 2) занимает промежуточное положение между температурными коэффициентами для диффузии (Qio около 1) и химических реакций (Qio около 3 и более). Полученные данные подтверждают справедливость модели "насыщенного диска" (Fertuck, Salpeter, 1976; Matthews-Bellinger, Salpeter, 1978; Land et al., 1980), по которой связывание кванта AX происходит не сразу после освобождения из нервной терминали, а в ходе диффузии молекул АХ в синаптической щели вдоль постсинаптической мембраны. Эти особенности связывания АХ важны не только для правильного выбора исходных условий при математическом моделировании синаптической передачи, но и свидетельствуют о возможности продольной диффузии АХ при интактной АХЭ.

Взяв за основу модель "насыщенного диска", в соответствии с которой длительность восходящей фазы МТКП отражает время распространения диффузионной волны АХ от места освобождения кванта, мы оценили коэффициент диффузии АХ в синаптической щели, которая оказалась существенно замедленной по сравнению со свободной. Возможность задержки и накопления веществ в синаптической щели была продемонстрирована нами и в опытах, показавших накопление при ритмической активности синаптического К+ (оцениваемое по сдвигу 1 потенциала реверсии ТКП в область позитивных значений), имеющего сходный с АХ коэффициент свободной диффузии. Анализ наших и литературных данных позволяет выделить несколько факторов, ограничивающих скорость диффузии веществ в синаптической щели. Это прежде всего специфическое связывание молекул вещества с его рецепторами, а также неспецифическое связывание с другими локусами. Для катионов, например, это может быть взаимодействие с полианионными компонентами клеточных мембран и межклеточного вещества (Liebowitz, 1970; Rice et al., 1985). Это подтверждается данными об ускорении диффузии АХ из синаптической щели при разрушении с помощью гиалуронидазы мукополисахаридного компонента межклеточного вещества, функционирующего как катионообменник (Виноградова, Ма-тюшкин, 1988). Связыванию способствует наличие барьерных структур в синаптической щели и на ее границах. Роль барьеров могут играть мышечная и нервная клетки, постсинаптические складки, шванновская клетка с отростками, прикрывающая нервную термйналь и выходы из синаптической щели, а также внеклеточный матрикс (межсинаптичес-кие нити, гликокаликс, мукополисахариды), заполняющий пространство между клетками (Матюшкин, 1980; Matyushkin et al., 1995).

Таким образом, имеются все признаки повторного связывания АХ с холинорецепторами и возможности продольной диффузии АХ в синаптической щели при интактной АХЭ. Кроме того, ряд фактов показывает, что за счет неквантовой секреции в синаптической щели даже при активной АХЭ создается постоянная концентрация АХ около 5х10~8 моль/л (Воронин, 1990; Nikolsky et al., 1994). Это означает, что несмотря на высокую концентрацию и активность функциональной АХЭ, медиаторный АХ способен задерживаться и накапливаться в синаптической щели. Одна из причин этого, по-видимому, заключается в том, что скорость гидролиза АХ резко снижается при его концентрации меньше 10~4 моль/л (Augustinsson, s 1948; Ecobichon, Israel, 1967). Это происходит благодаря тому, что каждая каталитическая субъединица АХЭ имеет ,два аллостерически регулируемых места связывания АХ, которые для полной активации фермента должны быть заняты одновременно, что наблюдается только при высокой концентрации медиатора (Taylor, 1991).

Итак, в целом полученные нами результаты, наряду с другими данными, известными из литературы, свидетельствуют о возможности формирования "следовых" реакций АХ в нервно-мышечном синапсе позвоночных даже при нормальной активности АХЭ и, следовательно, имеются все условия для эффективной холинергической регуляции си-наптического проведения.

В опытах с кратковременным (15 минут) добавлением экзогенно «-7 го АХ (10 моль/л) в омывающий мышцы с ингибированной АХЭ раствор мы моделировали условия естественного повышения уровня АХ в синаптической щели. Впервые было обнаружено долговременное (в течение 1-2 часов после удаления АХ из раствора) восстановление работоспособности непрерывно утомляемых непрямой стимуляцией с частотой 1 имп/с мышц. Аналогичный эффект достигался после редких тетанизаций двигательного нерва, когда имелась возможность накопления уже эндогенного АХ.

Проведенный анализ с использованием агонистов и антагонистов АХ, блокаторов некоторых внутриклеточных сигнальных путей, а также блокатора Ыа+/К+-АТФазы оуабаина показал, что последействие АХ реализуется через мишень, по фармакологическим характеристикам отличающуюся от постсинаптических Н- или М-холинорецепторов, при участии Ыа+/К+-АТФазы. Анализ наших и литературных данных позволяет предположить, что эта ферментная система и является возможной мишенью для АХ в механизме его последействия. Здесь, однако, необходимо также учитывать и известное в настоящее время многообразие подтипов и существенное отличие свойств нейрональных холи-норецепторов, которые могут служить пресинаптичёскими ауторецеп-торами, от постсинаптичесхих (Tian et al., 1994; McGehee, Role, 1995; Tsuneki et et al., 1995).

Установлено, что восстановление работоспособности утомляемых мышц имело пресинаптическую природу и было обусловлено долговременным увеличением гарантийного фактора нервно-мышечной передачи за счет повышения амплитуды и квантового состава ТКП. Одновременно наблюдаемые снижение частоты МТКП и увеличение амплитуды Ыа+-тока пресинаптических спайков показало, что рост квантового состава ТКП происходил на фоне длительной гиперполяризации мембраны нервных терминалей. Проведенный нами анализ подтвердил, что эта гиперполяризация связана с активацией Na+/K+-электрогенного насоса, эффект которого в тонких нервных окончаниях с высоким входным сопротивлением может быть весьма существенным (см.также: Кубасов, Кривой, 1997) . Мы полагаем, что следовая гиперполяризация нервных терминалей и лежит в основе положительного пресинап-тического эффекта АХ. Последействие АХ сопровождалось одновременно протекающей гиперполяризацией внесинаптической мембраны мышечных волокон, также имеющей электрогенную природу. Как развивались все эти эффекты АХ в мышечных волокнах диафрагмы крысы разного типа, отличающихся диаметром, уровнем и типом метаболизма (Шмер-линг и др., 1991), пока не ясно.

Долговременный характер последействия АХ, по-видимому, обусловлен вовлечением в следовой эффект вторичных мессенджеров, предположительно, связанных с инозитолтрифосфатным механизмом ре

- 253 гуляции уровня внутриклеточного Са2+. В таком случае нельзя исключить участия в следовой гиперполяризации нервных и мышечных клеток Na+/Ca2+-обмена и Са2+-активируемых К+-каналов, открывание которых приводит к дополнительной поляризации мембраны (Sjogaard, 1990) . И здесь уместно вспомнить, что именно одновременной активацией электрогенного Na+/K+-Hacoca и Са2+-активируемых К+-кана-лов объясняют следовую посттетаническую гиперполяризацию сенсорных нейронов (Parker et al., 1996) . Но, поскольку речь идет о внутриклеточном Са2+, в регуляции секреции медиатора может быть задействован и кальмодулин, как, например, в случае модулирующего пресинаптического действия катехоламинов, которое реализуется через а-|-адренорецепторы, инозитолтрифосфат, ионы Са2+ и этот специфический Са2+-связывающий белок (Chen et al., 1991).

Предполагалось, что с Ыа+/К+-АТФазой может быть связано неквантовое освобождение АХ, которое в покое составляет более 90% от общего выхода АХ из нервных окончаний (Vizi, Vyskocil, 1979) . Концентрация такого "неквантового" АХ в синаптической щели в поQ кое составляет (1-5)х10 моль/л (Воронин, 1990; Katz, Miledi, 1977; Smith, 1984; Nikolsky et al., 1994) и этот AX может активировать Na+/K+-Hacoc (Воронин, 1990; Оранская, 1990; Nikolsky et al., 1994) . Если бы в результате активации Иа+/К+-АТФазы под влиянием экзогенного АХ усиливалось неквантовое освобождение АХ, следовую гиперполяризацию нервных терминалей можно было бы объяснить длительной активацией электрогенного насоса из-за повышения концентрации в синаптической щели уже эндогенного, "неквантового" АХ. Однако, активаторы ^+/К+-АТФазы либо ослабляют неквантовый выход АХ (Vizi, Vyskocil, 1979), либо вообще на него не влияют (Оранская, 1990). Поэтому следовая гиперполяризация нервных терминалей вряд ли была связана с усилением неквантовой секреции АХ.

Необходимо, однако, учитывать возможные эффекты выделяемых из нервных окончаний неквантового АХ и L-глютамата, которые, как предполагается, способны влиять на мембранный потенциал покоя мышечных волокон через систему хлорного транспорта сарколеммы, а также оказывать опосредованное пресинаптическое действие через оксид азота, имеющий мышечное происхождение (Уразаев, 1997) .

Следует обсудить возможность косвенной регуляции электроге-неза нервных терминалей и уровня секреции медиатора через изменение концентрации К+ в синаптической щели. Активация Na+/K+-насоса мышечных волокон и шванновских клеток должна приводить к снижению концентрации К+, накапливающегося в межклеточном пространстве работающих мышц. Такое накопление К+ служит одной из причин утомления (Матюшкин, 1980; Sjogaard, 1990; Sejersted, 1992), а активация Ыа+/К+-насоса является важным антиутомляющим фактором (Clausen et al., 1993; Nielsen, Clausen, 1994; Clausen, 1996). Накопление K+ в межклеточной среде вызывает деполяризацию нервных и мышечных клеток, при устранении избыточного К+ мембранный потенциал покоя клеток должен повышаться. Кроме того, при снижении концентрации К+ до "оптимальной" может проявиться его положительное "специфическое" действие, повышающее квантовый состав ПКП (Шабунова, 1975; Матюшкин, 1980; Добрецов и др., 1987; Cooke, Qu-astel, 1973; Matyushkin et al., 1978;1995). To есть, "откачкой" избыточного внеклеточного К+ можно было бы объяснить и следовую гиперполяризацию нервных терминалей, и длительное повышение амплитуды и квантового состава ПКП в наших опытах.

Известно, что положительное действие наружного К+ в диафрагме крысы проявляется в диапазоне концентраций от 5 до 15 ммоль/л и при ритмической (Parsons et ai., 1965), и, по данным Т.П.Сей, при одиночной стимуляции нерва (см.Матюшкин, 1989). Чтобы при

- 255 снижении концентрации К+ начало проявляться его "специфическое" положительное пресинаптическое действие, до этого должно доминировать его отрицательное действие на квантовый состав ПКП. Это значит, что концентрация межклеточного К+ в ходе утомляющей стимуляции в наших опытах должна была превышать 15 ммоль/л. Это маловероятно, поскольку уже при концентрации К+ в растворе 12,5 ммоль/л МПП волокон мышцы крысы снижается до уровня -60 мВ и развивается практически полный блок, вызванный нарушениями в работе контрактильного аппарата мышечных волокон (Clausen et al., 1993). Кроме того, судя по тому, что МПП мышечных волокон в течение 30 минут утомления в наших условиях снижался менее, чем на 1 мВ, а параметры мышечных потенциалов действия не изменялись, накопление межклеточного К+ в утомленных мышцах было незначительным. Таким образом, "калиевый" механизм долговременной следовой гиперполяризации нервных терминалей и повышения квантового состава нервно-мышечной передачи в наших опытах маловероятен.

Можно представить следующий конкретный механизм регуляции квантовой секреции медиатора, реализуемый через изменение элект-рогенеза нервных терминалей. Известно, что от мембранного потенциала нервных окончаний зависят амплитуда и длительность преси-наптических потенциалов действия, которые во многом определяют уровень вызванной квантовой секреции АХ. В частности, большое значение имеют степень исходной инактивации Na+-каналов и величина реполяризующего К+-тока, формирующего нисходящую фазу потенциала действия. Так, снижением реполяризующего К+-тока и, соответственно, удлинением пресинаптических потенциалов действия объясняют усиление вызванного квантового освобождение медиатора при действии блокаторов К+-каналов (Glavinovic, 1987; Robitaille, Charlton, 1992). Ослабление натриевой инактивации и уменьшение

- 256

К+-тока при гиперполяризации терминалей должны вызывать увеличение амплитуды и замедление фазы спада пресинаптических спайков. В результате должно возрастать количество входящего в нервные тер

2 + -минали Са и усиливаться вызванное освобождение медиатора. Такой механизм регуляции квантовой секреции медиатора через изменение уровня поляризации нервных терминалей вполне реален.

Явление постсинаптической потенциации мы исследовали в двух вариантах: 1) при генерации одноквантовых ответов, когда концентрация АХ повышается локально в зоне действия данного кванта АХ; 2) при генерации многоквантовых ответов, когда концентрация АХ повышается в участках перекрывания зон действия отдельных квантов АХ. В обоих случаях постсинаптическая потенциация проявлялась в более медленном спаде высокоамплитудных ответов и в качестве критерия постсинаптической потенциации мы впервые использовали коэффициент линейной корреляции между Тпс и амплитудой индивидуальных МТКП и ТКП - гт/А (Кривой, 1984; Кривой, Сей, 1987,6).

Было установлено, что величина г-р/д МТКП постепенно возрастала при градуальном ингибировании АХЭ, когда усиливалась постсинаптическая потенциация. При частичном блокировании холинорецеп-торов с1-тубокурарином и в условиях десенситизации постсинаптической мембраны, то есть при действии факторов, не влияющих на коо-перативность связывания АХ и выраженность постсинаптической потенциации, величина г-р/д МТКП не изменялась. Таким образом, изменение выбранного нами критерия постсинаптической потенциации оказалось в хорошем соответствии с теоретически предсказанным и полученными ранее нашими и другими экспериментальными данными.

При охлаждении величина г^/д уменьшалась, что указывало на ослабление постсинаптической потенциации в этих условиях. В то же время, постсинаптическая потенциация, оцениваемая в мышце лягушки по замедлению спада второго ТКП при парной стимуляции нерва, при охлаждении усиливается (Магазаник, Гиниатуллин,, 1986) . Однако, надо иметь в виду, что это так называемая постсинаптическая по-тенциация "во времени", обусловленная сохранением на постсинапти-ческой мембране следовых явлений, вызванных первым ТКП (Гиниатул-лин, 1992), что существенно отличается от условий генерации отдельных МТКП. Возможно, в этом причина различия в оценке влияния температуры на постсинаптическую потенциацию в наших опытах. Однако, известно, что в мышце мыши при охлаждении несколько уменьшается коэффициент Хилла, по которому судят о кооперативности связывания АХ с ХР (Бгеуег et а1., 1976). Поэтому не исключено, что у теплокровных вообще иная температурная зависимость постси-наптической потенциации, нежели у холоднокровных.

Таким образом, результаты проведенных исследований позволяют считать предложенный нами критерий (коэффициент линейной корреляции между Тпс и амплитудой индивидуальных МТКП) оптимальным для характеристики постсинаптической потенциации, в особенности в условиях, когда это явление маскируется одновременно развивающейся десенситизацией.

Постсинаптическая потенциация проявлялась тем сильнее, чем была больше степень угнетения АХЭ и выше вероятность повторных связываний АХ с холинорецепторами. В то же время, постсинаптическая потенциация сохранялась при действии с1-тубокурарина, когда такая вероятность снижалась, но ослабевала при охлаждении, хотя повторное связывание при этом оставалось вполне эффективным. Наши данные подтверждают представление о том, что в основе замедления спада постсинаптических ответов при ингибировании АХЭ и в основе собственно явления постсинаптической потенциации лежат разные типы повторного связывания (Магазаник, Гиниатуллин, 1986; Мадагап1к et а1., 1984). В первом случае замедление спада ответов определяется связыванием молекул АХ с холинорецепторами (в том числе и непродуктивным) и иными точками, что приводит к уменьшению фракции АХ, доступного для диффузии МИесИ, 1973) . В основе же I постсинаптической потенциации лежит такое связывание АХ, при котором вероятность открывания ионного канала холинорецептора нелинейно зависит от концентрации медиатора. Возможно, это кооперативное связывание с холинорецептором, уже связанным с одной молекулой АХ (Ре1Ьг, ТгаиЬшапп, 1980; Мадагап1к еЬ а1., 1984).

Впервые экспериментально установлено, что постсинаптическая потенциация усиливалась уже при относительно небольшом угнетении АХЭ (на 25-50%) (Кривой и др., 1985; Кривой, Сей, 1991). Постсинаптическая потенциация, проявляющаяся в замедлении спада высокоамплитудных МТКП и ТКП, а также в более медленном, по сравнении с МТКП, спаде ТКП, была показана нами и при полностью активной АХЭ. Это означает, что спад постсинаптических ответов даже при интакт-ной АХЭ определяется не только кинетикой ионных каналов, но отчасти и повторными связываниями молекул АХ с холинорецепторами. В случае генерации многоквантовых ТКП это означает также, что участки связывания отдельных квантов АХ нельзя считать совершенно пространственно разобщенными, то есть молекулы АХ даже при ин-тактной АХЭ имеют возможность распространяться вдоль синаптической щели на расстояние, сопоставимое с расстоянием между отдельными активными зонами. Таким образом, и эти данные подтверждают, что в нервно-мышечном синапсе при интактной АХЭ возможны продольная диффузия молекул АХ в синаптической шели и повторные связывания АХ с холинорецепторами. Следовательно, синаптическая АХЭ не является избыточной и в синапсах с исходно высоким уровнем этого фермента (Кривой, 1984; Магазаник, 1988; МИесИ et а1., 1984), а не только в тонических и медленных фазных мышечных волокнах, характеризующихся относительно низким уровнем функциональной АХЭ.

Существование постсинаптической потенциации при интактной АХЭ и ее усиление уже при небольшом угнетении АХЭ свидетельствует о возможности участия этого явления в модуляции нервно-мышечной передачи. Изменение за счет постсинаптической потенциации длительности регистрируемых в условиях фиксации потенциала ТКП, в силу кабельных свойств мышечных волокон, должно вызывать у реально генерируемых ПКП соответствующее изменение не только их длительности, но и амплитуды. Конечно, небольшое изменение амплитуды ПКП при достаточном гарантийном факторе синаптической передачи не может повлиять на эффективность нервно-мышечной передачи в фазном волокне. Но в условиях снижения гарантийного фактора, например, при утомлении, изменение амплитуды ПКП за счет постсинаптической потенциации может оказаться критическим. Важно и то, что конфор-мационные изменения в макромолекуле активируемого холинорецептора могут служить сигналом для запуска последующих мембранных и/или внутриклеточных механизмов, имеющих отношение к регуляции синаптической эффективности.

Известно, что активность синаптической АХЭ регулируется различными факторами нервного и мышечного происхождения, в частности подвержена нейротрофическому контролю (Massoulie, Bon, 1982; Mas-soulie, Toutant, 1988; Toutant, Massoulie, 1988; Sketelj et al., 1991) и зависит от электромеханической активности мышц (Butler et al., 1978; Cresnar et al., 1994). В долговременном нейротрофичес-ком контроле активности АХЭ, осуществляемом путем регуляции скорости синтеза АХЭ, участвуют и сам нейромедиатор АХ (Елаев и др., 1982; Судакова, Елаев, 1983). Продукт гидролиза АХ холин, также влияющий на активность АХЭ (Sterz et al., 1986), может экстренно регулировать деятельность синаптической АХЭ непосредственно в ходе нервно-мышечной передачи в зависимости от ее интенсивности. Таким образом, активность синаптической АХЭ в естественных условиях не остается постоянной. Следовательно, модуляция нервно-мышечной передачи через постсинаптическую потенциацию может зависеть не только от интенсивности функционирования нервно-мышечного аппарата, но и от естественных колебаний уровня синаптической АХЭ. При функциональной недостаточности АХЭ или в условиях ее ин-гибирования значимость постсинаптической потенг(иации должна становиться выше.

Следующая часть нашей работы была посвящена проблеме функциональной АХЭ (Mclsaac, Koelle, 1959), под которой обычно понимают локализованный снаружи и принимающий участие в гидролизе АХ энзим (Mittag et al., 1971; Van Dongen et al., 1988). До сих пор окончательно не выяснено соответствие между конкретной молекулярной формой АХЭ и ее функциональной ролью. В диафрагме крысы к функциональной АХЭ, по-видимому, относятся молекулярные формы G4 и Ар2 (Busker et al., 1994). Обнаружено, что существует значительная разница в нейротрофической регуляции (Fernandez, Hodges-Savola, 1992), а также во влиянии мышечной деятельности (Gisiger et al., 1991; Jasmin et al., 1991) и денервации (Gregory et al., 1989) на активность этих форм АХЭ.

Традиционные биохимические методы по ряду причин малопригодны для количественной оценки активности именно функциональной АХЭ (Mittag et al., 1971; Lund Karisen, Fonnum, 1977; Miledi et al., 1984) . Для такой оценки мы впервые применили электрофизиологический подход, основанный на анализе амплитудно-временных характеристик спонтанных одноквантовых постсинаптических ответов в диафрагме крысы при разной степени ингибирования АХЭ (Кривой, 1984).

Одновременно сходный подход был применен при анализе действия не-остигмина в портняжной мышце лягушки (МИесИ. еЬ а1., 1984) . Нами было экспериментально исследовано действие двух конкурентных ингибиторов АХЭ разных типов: необратимого (армин) и обратимого (галантамин). Описание относительного изменения параметров спонтанных одноквантовых ответов при угнетении АХЭ позволило нам обойтись без численных значений плотностей холинорецепторов, АХЭ и констант скоростей реакций, то есть величин, точно неизвестных, что отличает разработанную нами модель от других математических моделей, применяемых для описания ТКП (Магазаник и др., 1986; Нигматуллин и др., 1988; ИозепЬёггу, 1979; ДОаЬЬеу еЬ а1., 1979; Масдзеп ей а1., 1987) .

Основанные на экспериментальных данных зависимости амплитуды и скорости спада МТКП от уровня АХЭ оказались сходными с зависимостями, полученными с помощью математического моделирования факторов, определяющих генерацию МТКП (Магазаник и др., 1986; Нигматуллин и др., 1988). При этом важно отметить, что в обоих случаях наиболее резкое замедление спада МТКП прогнозируется только при активности АХЭ ниже 10% от исходной. Рассчитанные значения инги-биторных констант в целом были близки значениям, полученным биохимическими способами для АХЭ эритроцитов и сыворотки крови. Вместе с тем, значение ингибиторной константы галантамина оказалось существенно ниже величины, полученной в мышцах; неожиданным также оказалось увеличение бимолекулярной константы скорости реакции для армина при уменьшении его концентрации 1 Мы расцениваем эти отклонения как свидетельство особенностей функционирования нативной АХЭ и вообще кинетики действия веществ, в том числе ингибиторов АХЭ, в синаптической щели. Отметим основные такие особенности.

Следует предположить, что обычно применяемые кинетические схемы не отражают реального процесса взаимодействия ингибиторов с АХЭ. В частности, в них не учитывается спонтанная реактивация АХЭ, проходящая при участии нуклеофильных агентов, например воды. Не учтено также ингибирующее действие холина, образующегося в ходе гидролиза АХ. В реакции ингибитор-фермент возможна и коопера-тивность (если взаимодействуют несколько участков в активном центре АХЭ и в молекуле ингибитора). Наконец, ингибитор может иметь помимо свободной АХЭ и другие точки связывания, например, с активными центрами АХЭ, занятыми субстратом, или с центрами прочих типов синаптических холинэстераз.

Далее, активные центры АХЭ не равномерно распределены по си-наптической щели, а в основном сгруппированы в тетрамеры по 4, 8 или 12 в одной молекуле АХЭ (Massoulie, Bon, 1982; Taylor, 1991). В результате меньшая часть молекул ингибитора реагирует с ферментом, что может замедлять реакцию. В синаптической щели имеются также физические и химические диффузионные барьеры , которые могут препятствовать контакту АХЭ с ингибитором. Диффузия веществ в щели замедляется также и вследствие специфического и неспецифического связывания с соответствующими рецепторами и другими точками. Поскольку скорость химической реакции определяется, помимо прочего, частотой столкновений молекул и, следовательно, скоростью диффузии, перечисленные выше факторы могут существенно замедлять реакцию в синаптической щели по сравнению с хорошо перемешиваемым раствором, в котором реагирующие вещества распределены равномерно, а посторонние факторы не препятствуют диффузии.

Кроме того, функционирование нативной синаптической АХЭ, молекулы которой связаны с мембранами, либо "заякорены" с помощью коллагеноподобного "хвоста" на базальной пластинке, по-видимому,

- 263 t. отличается от функционирования АХЭ в гомогенате ткани или после соответствующей очистки. В результате скорости химических реакций (гидролиз АХ, ингибирование АХЭ) в интактном синапсе могут существенно отличаться от скорости таких реакций в условиях in vitro (Bullock et al., 1977; Laskowski, Dettbarn, 1979; Miledi et al., 1984).

Изучение функциональной роли синаптической АХЭ было продолжено в опытах по исследованию механизма усиления пессимального торможения и последующего восстановления функционирования нервно-мышечного аппарата после применения фосфорорганического ингибитора АХЭ армина. Показано, что пессимальное торможение при ин-гибированной АХЭ обусловлено не только стойкой деполяризацией постсинаптической мембраны, но и ускорением частотной депрессии амплитуд постсинаптических ответов. Последнее, по нашим оценкам, имело скорее пре-, нежели постсинаптическую природу, причем было обусловленео накоплением АХ, а не ионов К+.

Установлено, что обратимое при отмывании мышц действие армина являлось синаптическим и не было связано с его неспецифическими (неантихолинэстеразными) эффектами. Восстановление нервно-мышечной передачи происходило не в результате каких-либо адаптационных процессов, а только благодаря удалению армина из раствора. Анализ временного течения одиночных ТКП позволил предположить, что наблюдаемое восстановление обусловлено появлением небольшого количества свободной АХЭ. Оцениваемое нами восстановление активности АХЭ очень незначительно (единицы процента), поэтому неслучайно, что биохимическое тестирование в подобных случаях оказывается малопригодным.

Такой механизм восстановления синаптической передачи после отравления фосфорорганическими соединениями (ФОС), считающимися необратимыми ингибиторами АХЭ, вполне возможен (Данилов, Иванов, 1972; Самойлова, 1983). Во-первых, АХЭ после угнетения ФОС может быть реактивирована нуклеофильными агентами, например, водой. Во-вторых, при ингибиторвании АХЭ в синаптической щели накапливается АХ, который может экранировать часть АХЭ от взаимодействия с армином, являющимся конкурентным ингибитором. В-третьих, взаимодействие ФОС с АХЭ протекает в две стадии, первая из которых обратима (Розенгарт, 1973; Прозоровский, Саватеев, 1976). Поэтому если не весь фермент фосфорилирован, при устранении ингибитора из среды происходит распад обратимого комплекса АХЭ с ФОС с образованием свободного фермента. Кроме того, ингибирование АХЭ в ин-тактных мышцах может быть вообще сильно замедлено из-за диффузионных барьеров, препятствующих контакту АХЭ с ингибитором (Bullock et al., 1977; Miledi et al., 1984).

Вышесказанное подтверждается тем, что при действии высоких концентраций некоторых ФОС (параоксон, ДФФ), вызывающих 100%-ное ингибирование очищенного энзима, в интактных мышцах сохранялась остаточная активность АХЭ и, более того, наблюдалось заметное увеличение активности АХЭ уже через 30 минут отмывания (Bullock et al., 1977; Wecker et al., 1978; Laskowski, Dettbarn, 1979).

Скорость синтеза АХЭ de novo в диафрагме крысы составляет около 2% в час (Brimijoin, Carter, 1982), но вновь синтезированная АХЭ, будучи в основном внутриклеточной, за это время еще не достигает функционального состояния (см. Busker et al., 1994). Поэтому, появление свободной АХЭ в нашем случае, скорее всего, было обусловлено восстановлением активности ранее ингибированного армином фермента.

Восстановление блокированной армином нервно-мышечной передачи существенно ускорялось при добавлении в раствор d-тубокурарина, действие которого сопровождалось уменьшением стойкой деполяризации мембраны и ослаблением степени депрессии амплитуд ритмических ТКП и ПКП. По нашей оценке эффекты d-тубокурарина обусловлены в основном ускорением "задержанной" диффузии АХ из синаптической щели и меньшим накоплением негидролизованного АХ, а также вероятным блокированием пресинаптических ауторецепторов. Результаты наших опытов подтверждают существование пресинаптического холинергического механизма регуляции вызванной секреции медиатора по типу отрицательной обратной связи {Большаков и др., 1985; Никольский, 1990; Wilson, 1982; Wilson, Thomsen, 1991), действие которого наиболее явно проявляется в усилении депрессии амплитуд ритмических постсинаптических ответов при ингибированной АХЭ. Эффект d-тубокурарина можно объяснить и ослаблением десенситизации холинорецепторов накапливающимся АХ, что возможно, учитывая данные об особой выраженности десенситизации в диафрагме крысы (Ги-ниатуллин, 1990; Швецов, 1996). Однако, независимо от природы эффектов d-тубокурарина, наши данные свидетельствуют о существовании механизма "быстрой" холинергической регуляции синаптической функции непосредственно в ходе изменения концентрации АХ, который можно отнести к кратковременным формам синаптической пластичности (Magleby, Pallotta, 1981; Zucker, 1989).

При оценке работоспособности мышц при разной степени ингиби-рования АХЭ было установлено, что в диапазоне частот стимуляции нерва до 50 имп/с включительно сохранялось нормальное функционирование нервно-мышечного аппарата без заметного усиления песси-мальной реакции при снижении активности АХЭ вплоть до уровня 10% от исходного. Результаты наших опытов подтвердили известные данные (Barstad, 1960; Barnard et al., 1971; Hobbiger, 1976), показывающие, что всего 5-10% активности АХЭ может быть вполне достаточно для поддержания функционирования нервно-мышечного аппарата в физиологическом диапазоне частот стимуляции нерва. С одной стороны, это свидетельство "избыточности" синаптической АХЭ (см.НоЬ-biger, 1976). С другой стороны, мы убедились, что хотя относительно небольшое ингибирование АХЭ (25-50%) никак не сказьюалось на функционировании нервно-мышечного аппарата в целом, в таких условиях уже заметно усиливались проявления следовых реакций АХ и его модулирующего синаптического действия (постсинаптическая по-тенциация). Более того, это модулирующее действие проявлялось и при интактной АХЭ. Эти факты противоречат традиционным представлениям об "избыточности" синаптической АХЭ, но противоречия вполне объяснимы, если представить, что АХЭ, в зависимости от условий, просто играет разную функциональную роль.

Обобщая полученные нами результаты, мы пришли к следующему заключению. Синаптическая АХЭ выполняет двоякую функцию (Кривой и др., 1990): одновременно обеспечивает не только "релейное" проведения частотной импульсации мотоняйронов и надежность нервно-мышечной передачи, но и тонкую пре- и постсинаптическую регуляцию через изменение уровня АХ в синаптической щели. При этом, для выполнения первой функции достаточно порядка 10% от общей активности фермента, тогда как в модуляции участвует подавляющее количество синаптической АХЭ. Как образом может быть организовано "распределение" этих функций АХЭ, пока сказать трудно. Если учесть отмеченные выше особенности гидролиза АХ, скорость которого существенно зависит от концентрации субстрата (Augustinsson, 1948; Ecobichon, Israel, 1967; Taylor, 1991), такое распределение может регулироваться просто уровнем синаптического АХ. Но мы полагаем, что разные функции осуществляются, скорее всего, различными молекулярными формами синаптической АХЭ.

Список литературы диссертационного исследования доктор биологических наук Кривой, Игорь Ильич, 1998 год

1. Акерт К. Сравнение двигательных концевых пластинок и центральных синапсов. Ультраструктурное исследование // Журн.эво-люц.биохим. и физиол. 1975. - Т.Н. - С.105-111.

2. Ееритов И.С. Физиология нервной и мышечной системы. М.-Л.: Изд-во АН СССР. - 1959. - Т.1. - 600 С.

3. Болдырев A.A. Биохимические аспекты электромеханического сопряжения. М. : Изд-во МГУ. - 1977. -208 с.

4. Болдырев A.A. Биологические мембраны и транспорт ионов. М.: Изд-во МГУ. 1985. - 208 с.

5. Большаков В.Ю., Самойлова М.В., Лукомская Н.Я., Магазаник Л.Г. Пресинаптические эффекты антихолинэстеразных веществ в симпатических ганглиях // Докл. АН СССР. 1985. - Т.285, N 3. -С.731-734.

6. Бородкин Ю.С., Крауз В.А. Фармакология краткосрочной памяти. М.: Медицина. - 1978. - 232 с.

7. Бухараева Э.А. Механизм модулирующего влияния холинерги-ческих агентов на процесс освобождения медиатора из двигательных нервных окончаний // Автореф. канд. дис. . . Л.1 - 1988. - 15 с.

8. Бухараева Э.А., Никольский Е.Е., Гиниатуллин P.A. Влияние холинергических соединений на спонтанное квантовое освобождение медиатора в нервно-мышечном синапсе лягушки // Нейрофизиология. -1986. Т.18, N 5. - С.586-593.

9. Вартанян Г.А., Василевский H.H. Пластичность синаптической передачи // В кн.: Механизмы деятельности центрального нейрона. -Л.: Наука. 1966. - С.110-117.

10. Введенский Н.Е. Телефонические исследования над электрическими явлениями в мышечных и нервных аппаратах // Полн.собр.соч. 1951. - Т.51, Т.1. - С.11-121.

11. Виноградова И.М., Добрецов М. Г., Матюшкин Д.П., Лучакова О.С., Таранова Н.П. Влияние антител к гликолипидным антигенам глии на миниатюрные потенциалы концевой пластинки // Нейрофизиология. 1989. - Т.21, N 2. - С.217-223.

12. Виноградова И.М., Кривой И.И., Сей Т.П. Характеристика разных видов атипичных миниатюрных токов концевой пластинки крысы // Докл. АН СССР. 1989. - Т.307, N 5. - С.1272-1275.

13. Виноградова И.М., Кривой И.И., Сей Т.П. Атипичные миниатюрные токи концевой пластинки в нервно-мышечном синапсе крысы в норме, после ингибирования ацетилхолинэстеразы и охлаждения // Бюлл.экспер.биол. и мед. 1990. - Т.109, N 6. - С.523-525.

14. Виноградова И.М., Матюшкин Д.П. Влияние гиалуронидазы на миниатюрные потенциалы и токи концевой пластинки лягушки // Нейрофизиология. 1988. - Т.20, N 1. - С.113-119.

15. Волкова И.Н., Никольский Е.Е., Полетаев Г.И. Блокирование потенциалов действия и сокращения скелетной мышцы лягушки поперечным рассечением // Физиол.журн.СССР. -1975. -Т.61, N 9. -С.1433-1436.

16. Воронин В.А. Механизм неквантового освобождения медиатора из двигательных нервных окончаний // Автореф. канд. дисс. Казань. - 1990. - 16 с.

17. Воронин Л.Л. Анализ пластических свойств центральной нервной системы. Тбилиси: Мецниереба. - 1982. - 302 с.

18. Гинецинский А.Г., Михельсон Н.И. О гуморальной передаче нервного возбуждения в двигательных окончаниях соматического нерва // Успехи совр. биол. 1937. - Т.6. - С.399-431.

19. Гиниатуллин P.A. Факторы, определяющие амплитуду и длительность многоквантовых токов концевой пластинки // Научный доклад на соискание уч.степени докт.мед.наук. Казань. - 1992. - 59 с.

20. Гиниатуллин P.A., Магазаник Л.Г., Швецов A.B. Особенности временного хода многоквантовых токов концевой пластинки, выявляемые ингибированием ацетилхолинэстеразы // Докл. АН СССР. 1987. - Т.297, N 1. - С.240-244.

21. Гиниатуллин P.A., Оранская '1.И., Воронин В.А., Никольский Е.Е. Влияние "неквантового" ацетилхолина на миниатюрные токи концевой пластинки у мыши // Нейрофизиология. 1990. - Т.22, N4. -С.507-513.

22. Гиниатуллин P.A., Оранская Т.И., Хазипов Р.Н. Влияние "неквантового" ацетилхолина на чувствительность постсинаптитческой мембраны: действие оуабаина и имитация эффектов экзогенным аце-тилхолином // Нейрофизиология. 1992. - Т.24, N 4. - С.396-404.

23. Гиниатуллин P.A., Хазипов Р.Н., Хамитов Х.С. Сравнение действия гиперполяризации и этанола на токи концевой пластинки лягушки при различной плотности холинорецепторов // Нейрофизиология. -1988. Т.20, N 1. - С.128-130.

24. Глебов Р.Н., Крыжановский Г.Н. Функциональная биохимия синапсов. М.: Медицина. - 1978. - 326 с.

25. Голиков С.Н., Долго-Сабуров В.Б., Елаев Н.Р., Кулешов В.И.

26. Холинергическая регуляция биохимических систем клетки. М.: Медицина. - 1985. - 224 с.

27. Григорьев В.М. Соотношение пресинаптического и постсинапти-ческого механизмов действия тубокурарина при различных функциональных состояниях нервно-мышечного синапса // Автореф. канд. дисс. Л. - 1985. - 24 с.

28. Данилов А.Ф. О строении холинорецепторов скелетных мышц и о механизме действия миорелаксантов // Автореф.докт.дисс. . . JI. -1968.

29. Данилов А.Ф., Иванов Ю.Я. Механизм блокады и восстановления нервно-мышечной проводимости при действии армина в опытах на кошках // Фармакол. и токсикол. 1972. - Т.35, N 5. С.571-575.

30. Данилов А.Ф., Лаврентьева В.В. Механизм блокады нервно-мышечного проведения, вызываемой армином, в опытах на кошках // Влияние токсических и лекарственных веществ на функцию холинерги-ческих структур. Л.: Наука. - 1970. - С.73-78.

31. Диксон М., Уэбб Э. Ферменты. М.: - 1982. - Т.2. - 515 с.

32. Добрецов М.Г., Драбкина Т.М., Зефиров А.Л., Матюшкин Д.П., Халилов И.А. О наличии специфического (не связанного с модификацией токов нервного окончания) положительного действия К+ на выброс медиатора // Докл. АН СССР. 1987. - Т.297, N 4. С.1010-1013.

33. Долго-Сабуров В.Б. Холинергическая импульсация и некоторые биохимические системы // В кн.: Холинергическая регуляция биохимических систем клетки. М.: Медицина. - 1985. - С.86-158.

34. Долго-Сабуров В.Б. Молекулярные механизмы нейромедиаторных эффектов ацетилхолина // Нейрохимия. 1987. - Т.6, N 4. С.611-621.

35. Драбкина Т. М., Кулешов В.И., Матюшкин Д.П., Саноцкий В.И., Сей Т.П. О пресинаптическом действии армина и галантамина в нервно-мышечном соединении млекопитающего // Физиол.журн.СССР. 1983а. Т.69, N 7. - С.906-912.

36. Драбкина Т. М., Кулешов В.И., Матюшкин Д.П., Саноцкий В.И., Сей Т.П. Совместное действие обратимого и необратимого ингибиторов холинэстеразы на нервно-мышечную передачу в диафрагме крысы // Виол.науки. 19836. - N 9. - С.36-49.

37. Дунин-Барковский B.JI. О раздельности ионных каналов постси-наптческой мембраны скелетной мышцы // В кн.: Природа холиноре-цептора и структура его активного центра. Пущино. - 1975. С.148-154.

38. Елаев Н.Р. Активация Na+,К+-АТФазы микросом нервных клеток ацетилхолином в модельной системе // Биохимия. 1980. - Т.20, N 10. - С.1173-1178.

39. Елаев Н.Р., Судакова Н.М., Онегина Л.К. Регуляция уровня ацетилхолинэстеразы микросом нервных клеток ацетилхолином и циклическими нуклеотидами // Бюлл.экспер.биол. и мед. 1982. Т.93, N 1. - С.40-41.

40. Зефиров Л.Н. О значении ацетилхолинового обмена в механизме деятельности соматической нервной системы // Автореф. докт. дис. Казань. - 1967. - 37 с.

41. Зефиров А. J1., Халилов И. А., Ощепкова С.Ф. Пептидергическая регуляция кальций-активируемых калиевых каналов двигательного нервного окончания // Тез.докл. III Всесоюзн.конф. по нейронаукам. Киев. - 1990. - С.24-25.

42. Зефиров А.JI., Шакирьянова Д.М. Действие экзогенного ацетилхолина на калиевые токи двигательного нервного окончания лягушки // Нейрофизиология. 1992. - Т.24, N б. - С.678-683.

43. Иванов Ю.Я., Данилов А.Ф., Зеликсон Б.Б., Михельсон М.Я. Влияние тетанизации двигательного нерва скелетной мышцы на блокирующий и антихолинэстеразный эффекты армина и соединения ГД-42 // Фармакол. и токсикол. 1972.- Т.35, N 5. - С.567-570.

44. Кабачник М.И., Бресткин А.П., Михельсон М.Я. О механизме физиологического действия фосфорорганических соединений. М.: Наука. - 1965. - 32 с.

45. Комиссаров И.В. Механизмы химической чувствительности синап-тических мембран. Киев.: Наукова думка. - 1986. - 239 с.

46. Костюк П.Г. Механизм пессимального торможения мышечного сокращения // В кн.: Биофизика мышечного сокращения. М.: Наука. -1966. - С.89-99.

47. Коштоянц Х.С. Белковые тег.а, обмен веществ и нервная регуляция. М.: Изд-во АН СССР. - 1951. - 100 с.

48. Кривой И.И. Анализ калиевой обратной связи в нейромоторном синапсе с помощью метода фиксации потенциала постсинаптической мембраны // Автореф. канд. дис. . . JI. - 1981. - 23 с.

49. Кривой И.И., Использование параметров миниатюрных токов концевой пластинки для оценки активности ацетилхолинэстеразы // В кн.: Физиологоия медиаторов. Периферический синапс. Казань. -1984. - С.126-129.

50. Кривой И.И. О функциональной значимости синаптической ацетилхолинэстеразы и способах оценки ее активности // Вестн. ЛГУ. -1986. Сер.3, Вып.З. - С.64-73.

51. Кривой И.И. Количественная оценка ингибирования синаптической ацетилхолинэстеразы галантамином по параметрам миниатюрных токов концевой пластинки // Бюл.экспер.биол.и мед. 1988.-Т.105, N б. - 665-667.

52. Кривой И. И. Токи концевой пластинки и некоторые другие характеристики нервно-мышечного синапса // Успехи физиол. наук. 1989. Т.20, N 4. - С.42-58.

53. Кривой И.И., Кубасов И.В., Лопатина Е.В. Исследование восстановления работоспособности утомляемой диафрагмы крысы после применения экзогенного ацетилхолина // Физиол.журн.им.И.М.Сеченова. 1994. - Т.80, N9. - С.61-66.

54. Кривой И.И., Кулешов В.И., Матюшкин Д.П. Нервно-мышечный синапс и антихолинэстеразные вещества. Л.: Издательство ЛГУ. 1987. - 240 с.

55. Кривой И.И., Кулешов В.И., Матюшкин Д.П., Саноцкий В.И., Ша-бунова И.А. Влияние армина на синаптическую передачу в нервно-мышечном препарате лягушки // Бюлл.экспер.биол. и мед. 1981. Т.91, N 6. - С.699-702.

56. Кривой И.И., Кулешов В.И., Матюшкин Д.П., Саноцкий В.И., Сей Т.П. Миниатюрные токи концевых пластинок мышечных волокон диафрагмы крысы при угнетении ацетилхолинэстеразы галантамином // Нейрофизиология. 1985. - Т.17, N 5. - С.607-614.

57. Кривой И.И., Сей Т.П. Электрофизиологическая оценка кинетики ингибирования синаптической ацетилхолинэстеразы армином в диафрагме крысы // Вестник ЛГУ. 1987а. - Сер.З, Вып.З, N17.1. С.105-108.

58. Кривой И.И., Сей Т.П. Постсинаптическая потенциация миниатюрных токов концевой пластинки мышечных волокон диафрагмы крысы. Влияние ингибитора ацетилхолинэстеразы, температуры и кураре // Нейрофизиология. 19876. - Т.19, N 4. - С.504-512.

59. Кривой И.И., Сей Т.П. Восстановление нервно-мышечной передачи в диафрагме крысы после действия фосфорорганического ингибитора ацетилхолинэстеразы с помощью кураре // Физиол.журн. СССР. 1988. Т.74, N 12. - С.1751-1758.

60. Кривой И.И., Сей Т.П. Пост- и пресинаптические механизмы восстановления тубокурарином нервно-мышечной передачи после действия фосфорорганического ингибитора ацетилхолинэстеразы // Докл. АН СССР. 1989. - Т.306, N 2. - С.499-501.

61. Кривой И.И., Сей Т.П. Постсинаптическая потенциация токов концевой пластинки в диафрагме крысы при разной активности синаптической ацетилхолинэстеразы // Бюлл.экспер.биол. и мед. 1991.- Т.Ill, N 5. С.458-460.

62. Кривой И.И., Сей Т.П., Кубасов И.В. Модуляция нервно-мышечной передачи эндогенным ацетилхолином. Две роли синаптической ацетилхолинэстеразы? // Физиология и биохимия медиаторных процессов. V Всесоюзн.конф. М. - 1990. - С.155.

63. Кроленко С.А. Т-система мышечных волокон. Л.: Наука. 1975. - 128 с.

64. Крутецкая З.И., Лебедев O.E. Метаболизм фосфоинозитидов и формирование кальциевого сигнала в клетках // Цитология. 1992.- Т.34, N 1. С.26-44.

65. Кубасов И.В., Кривой И.И. Влияние ацетилхолина на нервно-мышечную передачу в утомленной диафрагме крысы с блокированной аце-тилхолинэстеразой // Физиол.журн. им.И.М.Сеченова. 1993.1. Т.79, N 10. С.39-45.

66. Кубасов И.В., Кривой И.И. Роль электрогенного ионного насоса в регуляции мембранного потенциала моторных нервных терминалей диафрагмы крысы // Вестник СПбГУ. 1997. - Сер.З, вып.З (N 17).- С.80-88.

67. Кубасов И.В., Кривой И.И., Лопатина Е.В. Роль Ыа+/К+-АТФазы в пресинаптическом последействии экзогенного ацетилхолина в диафрагме крысы // Бюлл.экспер.биол. и мед. 1997. - Т.123, N 5. -С.531-534.

68. Куффлер С., Николе Дж. От нейрона к мозгу. М.: Мир. 1979. - 439 с.

69. Кэндел Э. Клеточные основы поведения. М.: Мир. - 1980. -599 с.

70. Ланге С.З. Пресинаптические адренорецепторы и регуляция освобождения // В кн.: Освобождение катехоламинов из адренергичес-ких нейронов. М.: Медицина. - 1982. - С.59-82.

71. Лопатина Е.В., Кривой И.И. Механизм вызываемой ацетилхолином долговременной следовой гиперполяризации мышечных волокон диафрагмы крысы // Вестник СПбГУ. 1997. - Сер.З, вып.4 (N 24). -С.72-79.

72. Магазаник Л.Г. Передача в периферических синапсах // В кн.: Общая физиология нервной системы. Л.: Наука - 1979. С.278-346.

73. Магазаник Л.Г. Следовые постсинаптические реакции в нервно-мышечных соединениях // Журн.эволюц.биохим. и физиол. 198 8.- Т.24, N 5. С.657-667.

74. Магазаник Л.Г., Гиниатуллин P.A. Влияние изменений мембранного потенциала и температуры на постсинаптическую потенциацию в нервно-мышечном соединении лягушки // Нейрофизиология. 1986. -Т.18, N 4. - С.510-518.

75. Магазаник Л.Г., Никольский Е.Е., Гиниатуллин P.A. Зависимость скорости спада токов концевой пластинки от величины квантового состава и предшествующей синаптической активности // Докл. АН СССР. 1983. - Т.271, N 2. - С.489-492.

76. Магазаник Л.Г., Снетков В.А., Нигматуллин Н.Р., Никольский Е.Е. Математическое моделирование факторов, определяющих временной ход миниатюрных потенциалов постсинаптических токов в мышцах лягушки // Докл. АН СССР. 19866. - Т.289, N 3. - С.733-737.

77. Магазаник Л.Г., Федоров В.В., Снетков В.А. Факторы, определяющие длительность одиночного постсинаптического ответа в нервно-мышечных соединениях // Нейрофизиология. 1984. - Т.16, N 5. - С.590-602.

78. Матюшкин Д.П. О функциональных обратных связях в синапсе (факты и гипотезы). Л.: Издательство ЛГУ. - 1975. - 39 с.

79. Матюшкин Д.П. Функциональные клеточные взаимодействия в нервно-мышечном аппарате. Л.: Наука. - 1980. - 184 с.

80. Матюшкин Д.П. О возможности обратимого конформационного перехода одиночного катионного канала холинорецептора в пару селек- 279 тивных каналов для Na+ и К+ // Докл.АН СССР. 1983. - Т.268, N 5. - С.1266-1270.

81. Матюшкин Д.П. Основы электрофизиологии. П.: Издательство ЛГУ. - 1984. - 102 с.

82. Матюшкин Д.П. Обратные связи в синапсе. Л.: Наука. - 1989.- 77 с.

83. Матюшкин Д.П. Обратные связи в синапсе, реализуемые ионами К+. Итоги некоторых исследований // Физиол.журн. им.И.М.Сеченова.- 1994. Т.80, N 6. - С.125-135.

84. Матюшкин Д.П., Кривой И.И., Шабунова И.А. Калиевое антидромное действие в нейромоторном синапсе // Физиол.журн.СССР. 1984.- Т.70, N 5. С.617-626.

85. Мокрушин A.A., Емельянов H.A. Функциональная пластичность клеток паравентрикулярного ядра переживающих срезов гипоталамуса // Физиол.журн.СССР. -1992. Т.78, N 2. - С.50-53.

86. Мустафин A.M. Ацетилхолин медиатор в системе нейрон-ней-роглия / / В кн.: Функции нейроглии. - Тбилиси.: Мецниерба. 1979. - С.42-48.

87. Наследов Г.А. О холинорецепции тонического мышечного волокна // Журн.эволюц.биохим. и физиол. 1969. - Т.5. - С.398-404.

88. Наследов Г.А. Тоническая мышечная система позвоночных. Л.: Наука. - 1981. - 187 с.

89. Наследов Г.А., Федоров В.В. Суммация синаптических ответов при ритмическом раздражении фазных и тонических волокон // Физиол . журн . СССР . 1966. - Т.52. - С.757-764.

90. Нигматуллин Н.Р., Снетков В.А., Никольский Е.Е., Магазаник Л.Г. Анализ модели миниатюрного тока концевой пластинки // Нейрофизиология. 1988. - Т.20, N 3. - С.390-398.

91. Никольский Е.Е. Механизм мионеврального блока при непрямомнизочастотном раздражений скелетной мышцы и участие ацетилхолина в процессах саморегуляции в синапсе // Автореф.канд.дисс. Казань. - 1974 - 18 с.

92. Никольский Е.Е. Влияние карбахолина на миниатюрные потенциалы и токи концевой пластинки скелетной мышцы крысы // Нейрофизиология. 1982. - Т.14, N 2. - С.185-189.

93. Никольский Е.Е. Пресинаптическая холинорецепция в нервно-мышечном синапсе // Научный доклад на соискание ученой степени доктора мед.наук. Казань. - 1990 - 59 с.

94. Никольский Е.Е. Влияние карбахолина на спонтанное освобождение медиатора из двигательных нервных окончаний крысы в зависимости от концентрации внеклеточного калия // Нейрофизиология. 1984. Т.16, N 4. - С.470-475.

95. Никольский Е.Е., Гиниатуллин P.A. Пресинаптическое действие карбахолина на нервно-мышечный препарат лягушки после перерезки двигательного нерва // Докл. АН СССР. 1984. - Т.277, N 1. -С.250-252.

96. Никольский Е.Е., Полетаев Г. И. Исследование механизма блокирования передачи с нерва на скелетную мышцу при нейронном редком раздражении // Нейрофизиология. 1977. - Т.9, N 1. - С.78-85.

97. Никольский Е. Е., Бухараева Э. А., Бадрутдинов JI. Р. Влияние карбахолина на спонтанную квантовую секрецию медиатора из двигательных нервных окончаний лягушки в присутствии оуабаина и в бескалиевой среде // Нейрофизиология. 1989. - Т.21, N 4. С.558-561.

98. Ноздрачев А.Д., Пушкарев Ю.П. Характеристика медиаторных превращений. JI. : Наука. - 1980. - 230 с.

99. Оранская Т.И. Неквантовая секреция ацетилхолина из двигательных нервных окончаний, пути ее регуляции и функциональноезначение при инактивации ацетилхолинэстеразы // Автореф. канд. дисс. Казань. - 1990. - 16 с.

100. Орбели J1.A. Лекции по физиологии нервной системы. М.-Л.: Медгиз. 1938. - 311 с.

101. Орлов P.C. Мембранные механизмы гладких мышц сосудов в условиях острой гипоксии // В кн.: Регуляция кровообращения в скелетных мышцах. Рига.: Зинатне. - 1980. - С.105-112.

102. Платонова Р.Д., Посконова М.А., Родионов И.М. Активация аце-тилхолином натриевого насоса в мышце лягушки // Физиол.журн.СССР им.И.М.Сеченова. 1986. - Т.72, N 7. - С.921-925.

103. Полетаев Г.И. Значение гуморальных факторов в механизме передачи возбуждения с нерва на скелетную мышцу // Автореф.докт. дис. Казань. - 1974. - 28 с.

104. Потапьева H.H. Связь между строением и действием веществ, блокирующих холинергические ионные каналы. В кн.: Нейрон и межнейронная интеграция. Л.: Наука. - 1983. - С.69-71.

105. Прозоровский В.В., Саватее^ Н.В. Неантихолинэстеразные механизмы действия антихолинэстеразных средств. Л.: Медицина. 1976. - 160 с.

106. Раш Д.И., Хадсон К.С., Эллисман М.Х. Ультраструктура ацетил-холиновых рецепторов в нервно-мышечном соединении млекопитающих // В кн.: Рецепторы клеточных мембран для лекарство и гормонов. Под ред. Р.У.Штрауба. М.: Медицина. - 1983. - С.59-82.

107. Розенгарт В.И. Холинэстеразы. Функциональная роль и клиническое значение // В кн.: Проблемы медицинской химии М. : Медицина. 1973. - С.66-105.

108. Самойлова М.В. Механизм нарушения проведения через симпатические ганглии при торможении холинэстеразы // Автореф. канд. дисс. Л. - 1983. - 22 с.

109. Северин С.Е. Болдырев A.A., Петухов В.Б. О пресинаптическом эффекте имидазола и карнозина // Докл. АН СССР. 1970. - Т.194, N 2. - С.471-474.

110. Сей Т.П. Исследование связи между амплитудными и временными характеристиками потенциалов и токов концевой пластинки млекопитающего // В кн.: Физиология медиаторов. Периферический синапс.: Казань. 1984. - С.216-218.

111. Скляров А.И. Действие фосфорорганических ингибиторов холи-нэстераз ГД-7 и ГД-42 на синаптические потенциалы портняжной мышцы лягушки // Докл. АН СССР. 1977. - Т.234, N 1. - С.242-245.

112. Скляров А.И., Данилов А.Ф. Действие прозерина и эзерина на синаптические потенциалы портняжной мышцы лягушки // Физиол. журн.СССР. 1977. - Т.63, N 6. - С.838-844.

113. Скок В.И. Локализация и строение участков связывания бисам-мониевых соединений в никотиновом холинорецепторе // Биологические мембраны. 1985. - Т.2, N 3. - С.245-255.

114. Скок В.И., Селянко A.A., Деркач В.А. Нейрональные холиноре-цепторы. М.: Наука. - 1987. - 344 с.

115. Снетков В.А. Особенности временного хода "гигантских" миниатюрных токов концевой пластинки // В кн.: Физиология медиаторов. Периферический синапс.: Казань. 1984. - С.227-229.

116. Сотников О.С., Алиев A.A. Ультраструктурные изменения автономного синапса при его активации в условиях подавления ацетилхолинэстеразы // Арх.анат. 1986. - Т.90, N 5. - С.21-27.

117. Судакова Н.М., Елаев Н.Р. Система регуляции биосинтеза ацетилхолинэстеразы микросом клеток головного мозга ацетилхолином и циклическими нуклеотидами // Нейрохимия. 1983. - Т.2, N 1. -С.52-58.

118. Ташмухамедов Б.А., Усманов П.Б. Биохимия мембран. Нейротоксины в исследовании биологических мембран. Под ред. А.А.Болдырева. М.: Высшая школа. - 1991. - 112 с.

119. Турпаев Т.М., Путинцева Т.Г. Биохимический механизм саморегуляции холинергического медиаторного процесса // Успехи физи-ол.наук. 1974. - Т.5, N 1. - С.17-47.

120. Турпаев Т.М., Сахаров Д.А. Эволюция холинергического медиа-торного процесса // Журн.эволюц.биохим. 1967. - Т.З, N 5. С.482-488.

121. Ухтомский A.A. (1940). Очерк физиологии нервной системы // Собр.соч. П.: Изд-во ЛГУ. - 1954. - Т.4. - 231 С.

122. Уразаев А.Х. Роль активного хлорного транспорта в поддержании мембранного потенциала и объема мышечных волокон // Автореф. докт. дисс. Казань. - 1997. - 40 с.

123. Федоров В.В. Особенности постсинаптических потенциалов и ионных токов в синапсах быстрых и медленных мышечных волокон крысы // Нейрофизиология. 1980. - Т.12, N 6. - С.627-636.

124. Федоров В.В. Постсинаптические ионные токи концевой пластинки быстрых и медленных мышечных волокон цыплят. Эффект ингибиро-вания холинэстеразы // Нейрофизиология. -1981. -Т.13, N4. -С.390-397.

125. Федоров В.В., Снетков В.А., Магазаник Л.Г. Анализ ацетилхо-линовых "шумов", регистрируемых в быстрых и медленных мышечных волокнах лягушки // Докл. АН СССР. 1981. - Т.261, N 6. С.1502-1506.

126. Федоров В.В., Снетков В.А., Магазаник Л.Г. Особенности ионных токов, вызываемых ацетилхолином, в мышечных волокнах миноги // Нейрофизиология. 1983. - Т.15, N 4. - С.428-431.

127. Ходоров Б.И. Общая физиология возбудимых мембран (руководство по физиологии). М.: Наука. - 1975. - 406 с.

128. Хухо Ф. Нейрохимия: основы и принципы. М.: Мир. - 1990. -384 с.

129. Шабунова И.А. Электрофизиологическая характеристика нервно-мышечного синапса при действии некоторых ионов и метаболитов // Автореф. канд. дисс. JI. - 1975. - 19 с.

130. Шабунова И.А., Кривой И.И., Кулешов В.И., Саноцкий В.И., Матюшкин Д.П. О влиянии некоторых антихолинэстеразных препаратов на электровозбудимую мембрану мышечного волокна лягушки // Физиол. журн.СССР им.И.М.Сеченова. 1982. - Т.68, N 9. - С.1223-1228.

131. Шамарина Н.М. Синаптическая передача в тонических и нетонических мышцах. Л.: Наука. - 1971. - 283 с.

132. Швецов А.Б. Постсинаптическая потенциация и десенситизация в нервно-мышечных синапсах теплокровных животных // Автореф. канд. дисс. Казань. - 1996. - 18 с.

133. Шмерлинг М.Д., Филюшина Е.Е., Бузуева И.И., Гребнева О.Л., Плотникова Н.А. Скелетная мышца. Структурно-функциональные аспекты адаптации. Под ред. акад. АМН СССР Ю.И.Бородина. Новосибирск: Наука. Сиб.отд-ние. - 1991. - 121 с.

134. Щипакина Т.Г., Кондратьев В.Е., Буданцев А.Ю. Ингибирование толбутамидом цАМФ-зависимого фосфорилирования белков синаптичес-ких мембран. М.: Изд-во ВИНИТИ. - 1986. - С.1-11.

135. Экклс Дж. Физиология синапсов. М.: Мир. - 1966. - 395 с.

136. Яковлев В.А. Кинетика ферментативного катализа. М.: Наука. - 1965. - 248 с.

137. Adams P.R. Drug blockade of open end-plate channels // J.Physiol. 1976. - V.260. - P.531-552.

138. Adams D.J., Dwyer T.M., Hille B. The permeability of endplate channels to monovalent and divalent metal cations // J.Gen. Physiol. 1980. - V.75, N 5. - P.493-510.

139. Aleraa S., Cull-Candy S.G., Miledi R., Trautmann A. Properties of end-plate channels in rats immunized against acetylcholine receptors // J.Physiol. 1981. - V.311. - P.251-266.

140. Anderson C.R., Stevens C.F. Voltage-clamp analysis of acetylcholine produced end-plate current fluctuations at frog neuromuscular junction // J.Physiol. 1973. - V.235. - P.655-691.

141. Anglister L., Haesaert B., McMahan U.J. Globular and asymmetric acetylcholinesterase in the synaptic basal lamina of skeletal muscle // J.Cell Biol. 1994. - V.125, N 1, April. P.183-196.

142. Armstrong D.L., Lester H.A. The kinetics of tubocurarine action and restricted diffusion within the synaptic cleft // J.Physiol. 1979. - V.294. - P.365-386.

143. Ashcroft F.M. Adenosine 5'-triphosphate-sensitive potassium channels // Annu.Rev.Neurosci. 1988. - V.ll. - P.97-118.

144. Attwell D., lies J.F. Synaptic transmission: ion concentration changes in the synaptic cleft // Proc.Roy.Soc.B. 1979. V.206, N 1162. - P.115-131.

145. Augustinsson K.-B. Cholinesterases. A study in comparative enzymology // Acta Physiol.Scand. 1948. - V.15, suppl.52. . P.1-182.

146. Baker P.F., Crawford A.C. A note on the mechanism by which inhibitors of the sodium pump accelerate spontaneous release of transmitter from motor nerve terminals // J.Physiol. 1975. V.247. - P.209-226.

147. Barnard E.A., Wieckowski J., Chiu T.H. Cholinergic receptor molecules and cholinesterase molecules at mouse skeletal muscle junctions // Nature. 1971. - V.234. - P.207-209.

148. Barstad J.A.B. Cholinesterase inhibition and the effect ofanticholinesterases on indirectly evoked single and tetanik muscle contractions in the phrenic nerve-diaphragm preparation from the rat // Arch.Int.Pharm.Ther. 1960. - V.128, N 1-2. P.143-168.

149. Barstad J.A.B., Lilliheil G. Transversaly cut diaphragm preparation from the rat // Archives Internationales de Pharmacodynamic et de Therapie. 1968. - V.175. - P.373-390.

150. Bauer C.K., Davison I., Kubasov I., Schwarz J.R., Mason W.T. Different G proteins are involved in the biphasic response of clonal rat pituitary cells to thyrotropin-releasing hormone // Pflugers Arch. 1994. - V.428. - P.17-25.

151. Bennett M.R. Development of neuromuscular synapse // Physiol. Rev. 1983. - V.63, N 3. - P.915-1048.

152. Bertorello A., Aperia A. Na+,K+-ATPase is an affector protein for protein kinase C in renal proximal tubule cells // Amer.J.Physiol. 1989. - V.256. - P.370-373.

153. Bierkampfer G., Aisenman E. Presynaptic cholinoreceptor regulation at acetylcholine release from phrenic motor nervous // Fed.Procc. 1984. - V.43, N 3. - P.547.

154. Bierkampfer G., Aisenman E., Millington W.R. Do motor neurons contain functional cholinoceptors // Dynamic of cholinergic function. N.J.: Plenum Press, 1986. - P.447-458.

155. Blaber L.C. The effect of facilitatory concentration of de-cametonium on the storage and release of transmitter at the neuromuscular junction of the cat // J.Pharmacol.Exp.Ther. 1970. -V.175. - P.664-672.

156. Blaber L.C. The prejunctional actions of some nondepolarizing blocking drugs // Brit.J.Pharmacol. 1973. - V.47. P.109-116.

157. Bois R.T., Hummel R.G., Dettbarn W.D., Laskowski M.B. Presynaptic and postsynaptic neuromuscular effects of a specific inhibitor of acetylcholinesterase // J.Pharmacol.Exp.Ther. 1980. -V.215, N 1. - P.53-59.

158. Bowman W.C. Prejunctional and postjunctional cholinoceptors at the neuromuscular junction // Anasthesia Analgesia. 1980. -V.59. - P.935-943.

159. Bowman W.C. Pharmacology of neuromuscular function. Butterworth & Co (Publishers) Ltd, 1990. 316p.

160. Bowman W.C., Marshall I.G., Gibb A.J., Harborne A.J. Feedback control of transmitter release at the neuromuscular junction // Trends in Pharmacol.Sci. 1988. - V.9, N 1. - 16-20.

161. Bradley R.J. Calcium or magnesium concentration affects the severity of organophosphate-induced block // Eur.J.Pharmacol. 1986a. V.127, N 3. - P.275-278.

162. Bradley R.J. Reversal of organophosphate-induced muscle block by neomycin // Brain Res. 1986b. - V.381, N 2. P.397-400.

163. Bradley R.J., Edge M.T. Forskolin counteracts the effects of the organophosphate soman at the neuromuscular junction // Brain Res. 1987. - V.425, N 2. - P.401-406.

164. Bradley R.J., Pagala M.K., Edge M.T. Curare can reverse the failure in muscle contraction caused by an AChE inhibitor // Brain Res. 1986. - V.377, N 1. - P.194-198.

165. Brigant J.L., Mallart A. Presynaptic currents in mouse motor endings // J.Physiol. 1982. - V.333. - P.619-636.

166. Brimijoin S., Carter J. Turnover of the molecular forms of acetylcholinesterase in the rat diaphragm // J.Neurochem. 1982.- V.38. P.588-590.

167. Bullock J.O., Farguharson D.A., Hoskin F.C.G. Soman and receptor ligand interaction in Electrophorus electroplagues // Bi-ochem.Pharmacol. 1977. - V.26. - P.337-343.

168. Busker R.W., Zijlstra J.J., Van der Wiel H.J., Van Helden H.P.M. The functional role of molecular forms of acetylcholinesterase in neuromuscular transmission // Neurochem.Res. 1994. -V.19, N 6. - P.713-719.

169. Chang C.C., Cheng H.C., Chen T.F. Does d-tubocurarine inhibit the release of acetylcholine from motor nerve endings? // Japan J.Physiol. 1967. - V.17. - P.505-515.

170. Chang C.C., Gean P.W. Does the acetylcholine receptor on the motor nerve terminal of mice regulate the release of neurotransmitter? // Proc.Nat.Sci.Couns.Repub.China. 1981. - V.5, N 5. -P.220-226 .

171. Chang C.C., Hong S.J., Ko J.L. Mechanisms of the inhibition by neostigmine of tetanic contraction in the mouse diaphragm // Brit.J.Pharmacol. 1986. - V.87. - P.757-762.

172. Chen H.f Dryden W.F., Singh Y.N. Transduction of themodulatory effect of catecholamines at the mammalian motor neuron terminal // Synapse. 1991. - V.7. - P.93-98.

173. Cherki-Vakil R., Ginsburg S. Meiri H. The difference in shape of spontaneous and uniquantal evoked synaptic potentials in frog muscle // J.Physiol. 1995. - V.482, N 3. - P.641-650.

174. Chiou L.C., Hong S.L., Chang C.C. Does endogenous adenosine modulate the release of acetylcholine from motor nerve during single and repetitive stimulations in the mouse diaphragm // Japan J.Pharmacol. 1987. - V.44, N 4. - P.373-380.

175. Clausen T. Long- and short-term regulation of the Na+-K+ pump in skeletal muscle // News Physiol.Sci. 1996. - V.ll. P.24-30.

176. Clausen T., Andersen S.L.V., Flatman J.A. Na+-K+-pump stimulation elicits recovery of contractility in K+-paralysed rat muscle // J.Physiol. 1993. - V.472. - P.521-536.

177. Clausen T., Nielsen O.B. The Na+,K+-pump and muscle contractility // Acta Physiol.Scand. 1994. - V.152. - P.365-373.

178. Colquhoun D., Large W.A., Rang H.P. An analysis of the action of false transmitter at the neuromuscular junction // J.Physiol. 1977. - V.266, N 2. - P.361-395.

179. Colquhoun D., Ogden D.C. Activation of ion channels in the frog end-plate by high concentrations of acetylcholine // J.Physiol. 1988. V.395, May. - P.131-159.

180. Colquhoun D., Sakmann B. Fast events in single-channel currents activated by acetylcholine and its analogues at the frog muscle endplate // J.Physiol. 1985. - V.369, December. P.501-557.

181. Cook J.D., Quastel D.M.J. The specific effect of potassium on transmitter release by motor nerve terminals and its inhibition by calcium // J.Physiol. 1973. - V.228. - P.433-458.

182. Cresnar B., Crne-Finderle N., Breskvar K., Sketelj J. Neural regulation of muscle acetylcholinesterase is exerted on the level of its mRNA // J.Neurosci.Res. 1994. - V.38, N 3. - P.294-299.

183. Culver P., Fenical W., Taylor P. Lophotoxin irreversible inactivates the nicotinic acetylcholine receptor by preferential association at one of the two primary agonist sites // J.Biol.Chem. 1984. - V.259. - P.3763-3770.

184. Dahl J., Hokin L. The sodium potassium adenosine triphosphatase // Ann.Rev.Biochem. 1974. - V.43. - P.327-356.

185. Datyner N.B., Gage P.W. Phasic secretion of acetylcholine at a mammalian neuromuscular junction // J.Physiol. 1980. - V.303. - P.299-314.

186. Davies N.W., Standen N.B., Stanfield P.R. The effect of intracellular pH on ATP-dependent potassium channels of frog skeletal muscle // J.Physiol. 1992. - V.445. - P.549-568.

187. Dlouha H., Teisinger J., Vyskocil F. Activation of membrane Na+/K+-ATPase of mouse skeletal muscle by acetylcholine and its inhibition by a-bungarotoxin, curare and atropine // Pflugers Arch. 1979. - V.380, N 1.- P.101-104.

188. Drachman D.B. Neurotrophic regulation of muscle acetylcholinesterase: effects of botulinum toxin and denervation // J.Physiol. 1972. - V.226. - P.619-627.

189. Dreyer F., Peper K., Akert K., Sandri C., Moor H. Ultrastructure of the active zone in the frog neuromuscular junction // Brain Res. 1973. - V.62. - P.373-380.

190. Duncan C., Publicover S. Inhibitory effects of cholinergic agents on the release of transmitter at the frog neuro-muscular junction // J.Physiol. 1979. - V.294. - P.91-103.

191. Dwyer T.M. The rising phase of the miniature end-plate current at the frog neuromuscular junction // Biochim.Biophys.Acta. 1981. - V.646. - P.51-60.

192. Dwyer T.M., Adams D.J., Hille B. The permeability of the end-plate channel to organic cations in frog muscle // J.Gen.Physiol. 1980. - V.75, N 5. - P.469-492.

193. Eccles J.C., Jaeger J.C. The relationship between the mode of operation and the dimensions of the junctional regions at synapses and motor end-organs // Proc.Roy.Soc.B. 1958. - V.148, N 930. - P.38-56.

194. Ecobichon D.J., Israel Y. Characterization of the esterases from electric tissue of Electrophorus by starch-gel electrophoresis // Can.J.Biochem.Cell.Biol. 1967. - V.45. - P.1099-1105.

195. Eisenberg R.S., Gage P.W. Frog skeletal muscle fibres changes in electrical properties after disruption of the transverse tubular system // Science. 1967. - V.158. - P.1700-1701.

196. Elman L., Heilbronn E., Jorgensen P. Fraction of protein components of plasma membranes from the electric organ Torpedo marmorata // Biochim.Biophys.Acta. 1982. - V.693, N 2. P.273-279.

197. Faber D.S., Korn H. Sinergism at central synapses due to lateral diffusion of transmitter // Proc.Nat1.Acad.Sci.USA. 1988. - V.85, N 22. - P.8708-8712.

198. Fambrough D.M. Control of acetylcholine receptors in skeletal muscle // Physiol.Rev. 1979. - V.59, N 1. - P.165-227.

199. Fedorov V.V., Magazanik L.G., Snetkov V.A., Zefirov A.L. Postsynaptic currents in different types of frog muscle fibre // Pflugers Arch. 1982.- V.394, N 3. - P.202-210.

200. Feltz F., Large W.A., Trautmann A. Analysis of atropine action at the frog neuromuscular junction // J.Physiol. 1977. V.269, N 1. - P.109-130.

201. Feltz F., Trautmann A. Interaction between nerve-released acetylcholine and bath applied agonists at the frog end-plate // J.Physiol. 1980. - V.299, Feb. - P.533-552.

202. Fernandez H.L., Donoso J.A. Exercise selectively increases G4 acetylcholinesterase activity in fast-twitch muscle // J.Appl.Physiol. 1988. - V.65. - P.2245-2252.

203. Fernandez H.L., Duell M.J., Festoff B.W. Neurotrophic control of 16S acetylcholinesterase at the vertebrate neuromuscular junction // J.Neurobiol. 1979. - V.10. - P.441-454.

204. Fernandez H.L., Hodges-Savola C.A. Trophic regulation of acetylcholinesterase isoenzymes in adult mammalian skeletal muscle // Neurochem.Res. 1992. - V.17. - P.115-124.

205. Fernandez H.L., Inestrosa N.C., Stiles J.R. Subcellular localization of acetylcholinesterase molecular forms in endplate regions of adult mammalian skeletal muscle // Neurochem.Res. 1984. V.9. - P.1211-1230.

206. Ferry C.B., Kelly S.S., The nature of the presynaptic effects of {+)-tubocurarine at the mouse neuromuscular junction // J.Physiol. 1988. - V.403. - P.425-437.

207. Fertuck H.C., Salpeter M.M. Quantitation of junctional and extrajunctional acetylcholine receptors by electron microscope autoradiography after 125I-od-bungarotoxin binding at mouse neuromuscular junction // J.Cell. Biol. 1976. - V.69. - P.144-158.

208. Fossier P., Baux G., Tauc L. Direct and indirect effects of an organophosphorus acetylcholinesterase inhibitor and of oxime on a neuro-neuronal synapse // Pflugers Arch. 1983. - V.396, N 1. - P.15-22.

209. Gage P.W. Generation of end-plate potentials // Physiol.Rev. 1976. - V.56. - P.177-247.

210. Gage P.W., Armstrong C.M. Miniature end-plate currents in voltage-clamped muscle fibres // Nature. 1968. - V.218. P.363-365.

211. Gage P.W., McBurney R.N. Effects of membrane potential, temperature and neostigmine on the conductance change caused by a quantum of acetylcholine at the todd neuromuscular junction // J.Physiol. 1975. - V.244. - P.385-407.

212. Galindo A. Depolorizing neuromuscular block // J.Pharmacol. Exp.Ther. 1971a. - V.178. - P.339-349.

213. Galindo A. Prejunctional effects of curare: its relative importance // J.Neurophysiol. 1971b. - V.34. - P.289-301.

214. Ghosh T.K., Eis P.S., Mullaney J.M., Ebert C.L., Gill D.L.

215. Competitive, reversible, and potent antagonism of inositol 1,4,5-trisphosphate-activated calcium release by geparin // J.Biol.Chem. 1988. -V.263, N 23. - P.11075-11079.

216. Gibb A.J., Marshall I.G. Pre- and post-junctional effects of tubocurarine and other nicotinic antagonists during repetitive stimulation in the rat // J.Physiol. 1984. - V.351, June. P.275-297.

217. Girod R., Correges P., Jacquet J., Dunant Y. Space and time characteristics of transmitter release at the nerve-electroplaque junction of Torpedo // J.Physiol. 1993. - V.471. - P.129-157.

218. Gisiger V., Sherker S., Gardiner P.F. Swimming training increases the G4 acetylcholinesterase content of both fast ankle extensors and flexors // FEBS Lett. 1991. - V.278. - P.271-273.

219. Glavinovic M.I. Voltage clamping of unparalysed cut rat diaphragm for study of transmitter release // J.Physiol. 1979a.- V.290, May. P.467-480.

220. Glavinovic M.I. Presynaptic action of curare // J.Physiol. -1979b. V.290, May. - P.499-506.

221. Glavinovic M.I. Variability of quantal events in control solution and after cholinesterase blockade in frog // Neuroscience.- 1986. V.17, N 2. - P.519-526.

222. Glavinovic M.I. Differences in presynaptic action of 4-ami-nopyridine and tetraethylammonium at frog neuromuscular junction // Can.J.Physiol.Pharmacol. 1987. - V.65. - P.747-752.

223. Glavinovic M.I. Effect of blockade of choline uptake by he-micholinium-3 on synaptic output // Neurosci. 1988. - V.25, N 1. - P.283-289.

224. Glavinovic M.I. Origin of synaptic depression // Period. Biol. 1991. - V.93, N 4. - P.519-524.

225. Gohert M. Role of autoreceptors in the function of the peripherial and central nervous system // Arzneimittel-Forschung drug research. 1985. - V.35, N 12a. - P.1909-1916.

226. Goldman D.E. Potential impedance and rectification in membranes // J.Gen. Physiol. 1943. - V.27. - P.37-60.

227. Colquhoun D. The link between drug binding and response: theories and observations // In: The Receptors: A comprehensive treatise, Ed. by R.D.O'Brien. New York: Plenum. 1979. P.93-142.

228. Gorman A., Marmor M. Steady-state contribution of the sodium pump to the resting potential of a molluscan neurone // J.Physiol.- 1974. V.242. - P.35-48.

229. Gregory E.J., Hodges-Savola C.A., Fernandez H.L. Selective increase of tetrameric (G4) acetylcholinesterase activity in rat hindlimb skeletal muscle following short-term denervation // J.Neurochem. 1989. - V.53. - P.1411-1418.

230. Gustafsson B., Wigstrom H. Hyperpolarization following long-lasting tetanic activation of hippocampal pyramidal cells // Brain Res. 1983. - V.275. - P.159-163.

231. Halank M., Kilbinger H., Wessler I. Facilitation by nicotinic autoreceptors of acetylcholine release from the rat phrenic nerve // J.Physiol. 1985. - V.371, 62 P.

232. Hamilton B.R., Smith D.O. Autoreceptor-mediated purinergic and cholinergic inhibition of motor nerve terminal calcium currents in the rat // J.Physiol. 1991. - V.432, - P.327-341.

233. Hartzell H.C., Kuffler S.W., Yoshikami D. Postsynaptic potentiation: interaction between quanta of acetylcholine at the skeletal neuromuscular synapse // J.Physiol. 1975.- V.251, N 2.- P.427-463.

234. Haynes L.W. Regulation of AChE by a dipeptide // Trends in Pharmacol.Sci. 1989. - V.10, April. - P.136.

235. Haynes L.W, Smith M.E., Smyth D.G. Evidence for the neurotrophic regulation of collagen-tailed acetylcholinesterase in immature skeletal muscle by -endorphin // J.Neurochem. 1984. V.42, N 6. - P.1542-1551.

236. Head S.D. Temperature and end-plate currents in rat diaphragm // J.Physiol. 1983. - V.334, January. - P.441-459.

237. Heinonen E., Jansson S.E., Tolppanen E.M. Independent release of supranormal acetylcholine quanta at the rat neuromuscular junction // Neuroscience. 1982. - V.7. - P.21-24.

238. Hevron E., David G., Arnon A., Yaari Y. Acetylcholine modulates two types of presynaptic potassium channels in vertebrate motor nerve terminals // Neurosci.Lett. 1986. - V.72, N 1. -P.87-92 .

239. Hicks A., McComas A.J. Increased sodium pump activity following repetitive stimulation of rat soleus muscles // J.Physiol. -1989. V.414. - P.337-349.

240. Hobbiger F. Pharmacology of anticholinesterase drugs // In: Handbook of experimental pharmacology. New York. Springer-Verlag. 1976. V.42. - P.487-581.

241. Hodgkin A.L., Katz B. The effect of sodium ions on the electrical activity of the giant axon of the squid // J.Physiol. 1949. - V.108. - P.37-77.

242. Hohlfeld R., Sterz R., Peper K. Prejunctional effects of anticholinesterase drugs at the endplate. Mediated by presynaptic acetylcholine receptors or by postsynaptic potassium efflux? // Pflugers Arch. 1981. - V.391. - P.213-218.

243. Hubbard J.I. Microphysiology of vertebrate neuromusculartransmission // Physiol.Rev. 1973. - V.53, N 3. - P.674-723.

244. Hubbard J.I., Schmidt R.F., Yokota T. The effect of acetylcholine upon mammalian motor nerve terminals // J.Physiol. 1965. - V.181. - P.810-829.

245. Jackson M.B. Spontaneous openings of the acetylcholine receptor channel // Proc.Natl.Acad.Sci.USA. 1984. - V.81. P.3901-3904.

246. Jasmin B.J., Gardiner P.F., Gisiger V. Muscle acetylcholinesterase adapts to compensatory overload by a general increase in its molecular forms // J.Appl.Physiol. 1991. - V.70. P.2485-2489.

247. Jones S.W., Salpeter M.M. Absense of / 125 / -bungaro toxin binding to motor nerve terminals of frog, lizard and mouse muscle // J.Neurosci. 1983. - V.3, N 2. - P.326-331.

248. Katz B. The transmissions of impulses from nerve to muscle and the subcellular unit of synaptic action // Proc.Roy.Soc.B.1962. V.155. - P.455-477.

249. Katz B., Miledi R. The effect of temperature on the synaptic delay at the neuromuscular junction // J.Physiol. 1965. V.181. - P.656-670.

250. Katz B., Miledi R. The binding of acetylcholine to receptors and its removal from the sinaptic cleft // J.Physiol. 1973. V. 231, N 3. - P.549-574.

251. Katz B., Miledi R. The nature of the prolonged endplate depolarization in anti-esterase treated muscle // Proc.Roy.Soc.B. -1975. V.192. - P.27-38.

252. Katz B., Miledi R. Transmitter leakage from motor nerve endings // Proc.Roy.Soc.B. 1977. - V.196. - P.59-72.

253. Katz B., Thesleff S. A study of desensitization produced by acetylcholine at the motor endplate // J.Physiol. 1957. V.138. - P.225-250.

254. Kim Y.I., Lomo T., Lupa M.T., Thesleff S. Miniature end-plate potentials in rat skeletal muscle poisoned with botulinum toxin // J.Physiol. 1984. - V.356. - P.587-599.

255. Koelle G.B. A new general concept of neurohumoral function of acetylcholine and acetylcholinesterase // J.Pharm.Pharmacol. -1962. V.14. - P.65-90.

256. Koelle G.B. Anticholinesterase agents // In: The Pharmacological basis of therapeutics. New-York. MacMillan Company.(ed. Goodman L.S., Gilman A.). 1970. - V.4, ch.22. - P.442-465.

257. Kordas M. A study of the end-plate potential in sodium deficient solution // J.Physiol. 1968. - V.198. - P.81-90.

258. Kordas M. An attempt at an analysis of the factors determining the time course of the end-plate current. 1 The effects of prostigmine and the ratio of magnesium to calcium ions // J.Physiol. 1972a. - V.224. - P.317-332.

259. Kordas M. An attempt at an analysis of the factors determining the time course of the end-plate current. 2 Temperature // J.Physiol. 1972b. - V.224. - P.333-348.

260. Kordas M. On the role of junctional cholinesterase in determining the time course of the end-plate current // J.Physiol. 1977. V.270. - P.133-150.

261. Kordas M., Zorec R. The voltage and temperature dependence of the end-plate current in frog skeletal muscle // Pflugers Arch. 1984. - V.401. - P.408-413.

262. Kozue K., Takashy A., Takayaki T., Rusko Y. Beta-adrenergic modulation of Na+/K+pump in frog skeletal muscle // Pflugers Arch. 1985. - V.405, N 1. - P.24-28.

263. Kuba K., Tomita T. Effect of prostigmine on the time course of the end-plate potential in the rat diaphragm // J.Physiol. 1971. V.213. - P.533-544.

264. Madsen B.W., Edeson R.O., Milne R.K. Distribution of expo-nentiality in miniature endplate current decay // Brain Res. 1985. V.360, N 1-2. - P.224-234.

265. Madsen B.W., Edeson R.O., Milne R.K. Neurotransmission parameters estimated from miniature endplate current growth phase // Brain Res. 1987. - V.402, N 2. - P.387-392.

266. Maeno T., Edwards C., Hashimura S. Difference in effects on end-plate potentials between procaine and lidocaine as revealed by voltage-clamp experiments // J.Neurophysiol. 1971. - V.34, N 1. - P.32-46.

267. Maeno T., Enomoto K., Hara N., Sawada M., Ichinose M. Toxic and nontoxic effects of ouabain on the transmitter release from motor terminals of the frog // Japan J.Physiol. 1995a. - V.45.- P.85-95.

268. Maeno T., Hara N., Enomoto K., Ichinose M., Sawada M. Effects of inhibitors of ouabain-sensitive Na+/K+-ATPase and Li+ ions on the neuromuscular transmission of the frog // Japan J. Physiol. 1995b. - V.45. - P.397-410.

269. Magazanik L.G., Nikolsky E.E. Giniatullin R.A. End-plate currents evoked by paired stimuli in frog muscle fibres //

270. Pflugers Arch. 1984. - V.401, N 1. - P.185-192.

271. Magleby K.L., Palotta B.S. A study of desensitization of acetylcholine receptors using nerve-released transmitter at the frog // J.Physiol. 1981. - V.316. - P.225-250.

272. Magleby K.L., Palotta B.S., Terrar D.A. The effect of <+)-tubocurarine on neuromuscular transmission during repitive stimulation in the rat, mouse and frog // J.Physiol. 1981. - V.312.- P.97-113.

273. Magleby K.L., Stevens C.F. The effect of voltage on the time course of end-plate currents // J.Physiol. 1972. - V.223, N l.- P.151-171.

274. Magleby K.L., Stevens C.F. A quantitative description of end-plate currents // J.Physiol. 1972. - V.223, N 1. P.173-197.

275. Magleby K.L., Terrar D.A. Factors affecting the time course of decay of end-plate currents: a possible cooperative action of acetylcholine on receptors at the frog neuromuscular junction // J.Physiol. 1975. - V.244, N 2. - P.467-495.

276. Magleby K.L., Weinstock M.M. Nickel and calcium ions modify the characteristics of the acetylcholine receptor-channel complex at the frog neuromuscular junction // J.Physiol. 1980. - V.299.- P.203-218.

277. Malenka R.C. Postsynaptic events mediating LTP and LTD // Exitatory amino acids and synaptic transmission (H.V.Wheal and

278. A.M.Thomson, ed). Academic Press. Harcourt Brace and Company, Publishers. - 1995. - P.239-247.

279. Mallart A. Electric current flow inside perineurial sheaths of mouse motor nerves // J.Physiol. 1985. - V.368. - P.565-575.

280. Mallart A., Molgo J. The effects of pH and curare on the time course of end-plate currents at the neuromuscular junction of the frog // J.Physiol. 1978. - V.276. - P.343-352.

281. Marnay A., Nachmansohn D. Cholinesterase in voluntary muscle // J.Physiol. 1938. - V.92. - P.37-47.

282. Massoulie J., Bon S. The molecular form of cholinesterase in vertebrates// Ann.Rev.Neurosci. 1982. - V.5. - P.57-106.

283. Massoulie J., Toutant J.-P. Vertebrate cholinesterases: structure and types of interaction // Handbook of experimental pharmacology {Whittaker V.P., ed). Springer-Verlag, Berlin. 1988. V.86. - P.167-224.

284. Matthews-Bellinger J., Salpeter M.M. Distribution of acetylcholine receptors at frog neuromuscular junction with a discussion of some physiological implications // J.Physiol. 1978. - V.279, June. - P.197-213.

285. Matyushkin D.P., Krivoi I.I., Shabunova I.A. Reversal potential of the end-plate currents and potassium feedback at the neuromuscular synapse // J.Neurosci.Res. 1984. - V.ll, N 3. -P.281-292.

286. Matyushkin D.P., Krivoi I.I., Drabkina T.M. Synaptic feed-backs mediated by potassium ions // Gen.Physiol.Biophys. 1995. V.14. - P.369-381.

287. Matzner H., Parnas H., Parnas I. Presynaptic effects of d-tubocurarine on neurotransmitter release at the neuromuscular junction of the frog // J.Physiol. 1988. - V.398. - P.109-121.

288. McGehee D.S., Role L.W. Physiological diversity of nicotinic acetylcholine receptors expressed by vertebrate neurons // Ann.Rev.Physiol. 1995. - V.57. - P.521-546.

289. Mclsaac R.J., Koelle G.B. Comparison of the effects of inhibition of external, internal and total acetylcholinesterase upon ganglionic transmission // J.Pharmacol.Exp.Ther. 1959. - V.126. - P.9-20.

290. McLachlan E. Martin A.R. Non-linear summation of endplate potentials in the frog and mouse // J.Physiol. 1981. - V.311. -P.307-324.

291. Meeter E. Desensitization of the end-plate membrane following cholineserase inhibition on ajustment to a new working situation // Acta Physiol.Pharmacol.Neerl. 1969. - V.15. P.234-258.

292. Meeter E., Wolthuis O.L. The spontaneous recovery of respiration and neuromuscular transmission in the rat after anticholinesterase poisoning // Eur.J.Pharmacol. 1968. - V.2. P.377-386.

293. Melchers B.P.C., Van der Laaken A.L. On the mechanism of of spontaneous recovery of neuromuscular transmission after acetylcholinesterase inhibition in the rat neuromuscular junction // Brain. Res. 1991. - V.563, N 1-2. - P.49-56.

294. Middelton P., Jaramillo F., Scheutze S.M. Forscolin increases the role of acetylcholine receptor desensitization at rat so-leus endplate // Proc.Natl.Acad.Sci.USA. 1986. - V.83.-P.4967-4971.

295. Miledi R., Molenaar P.C., Polak R.L. Acetylcholinesterase activity in intact and homogenized skeletal muscle of the frog // J.Physiol. 1984. - V.349, April. - P.663-686.

296. Mishina M., Tobimatsu T.( Imoto K. Location of functional regions of acetylcholine receptor a-subunit by site-directed mul-tagenesis // Nature. 1985. - V.313. - P.364-369.

297. Mittag T.W. Ehrenpreis S., Henir R.M. Functional acetylcholinesterase of rat diaphragm muscle // Biochem.Pharmacol. 1971. - V.20, N 9. - P.2263-2273.

298. Miyamoto M.D. The actions of cholinergic drugs on motor nerve terminals // Pharmacol.Rev. 1978. - V.29, N 3. - P.221-247.

299. Miyamoto M.D., Voile R.D. Enhancement by carbachol of transmitter release from motor nerve terminals // Proc.Natl. Acad.Sci.USA. 1974. - V.71. - P.1489-1492.

300. Mulle C., Choquet D., Korn H., Changeux J.P. Calcium influx through nicotinic receptor in rat central neurons: its relevance to cellular regulation // Neuron. 1992. - V.8. - P.135-143.

301. Murphy N.P., Vaughan P.F.T., Ball S.G., McCormack J.G. The cholinergic regulation of intracellular calcium in the human neuroblastoma, SH-SY5Y // J.Neurochem. 1991. - V.57, N 6. P.2116-2123.

302. Negrete J., Del Castillo J., Escobar I., Yankelevich G. Spreading activation of end-plate receptors by single transmitter quanta // Nature New Biol. 1972. - V.235. - P.158-159.

303. Neher E., Sakmann B. Single-channel currents recorded from membrane of denervated frog muscle fibres // Nature. 1976. V.260. - P.799-802.

304. Neumann E. The structurally organized reactions of acetylcholine in the bioelectric signal transmission // Neuroreceptors. Berlin, New York. 1982. - P.341-359.

305. Nielsen O.B., Clausen T. Long-lasting excitation induced activation of Na+-K+ pumps in rat skeletal muscle // J.Physiol.1996. V.491.P - 122P-123P.

306. Nikolsky E.E., Zemkova H., Voronin V.A., Vyskocil F. Role of non-quantal acetylcholine release in surplus polarization of mouse diaphragm fibres at the endplate zone // J.Physiol. 1994. -V.477, N 3. - P.497-502.

307. Ogden D.C., Colquhoun D. The efficacy of agonists at the frog neuromuscular junction studied with single channel recoding // Pflugers Arch. 1983. - V.399. - P.246-248.

308. Parker D., Hill R., Grillner S. Electrogenic pump and Ca2+-dependent K+ conductance contribute to a posttetanic hyper-polarization in lamprey sensory neurons // J.Neurophysiol. 1996. V.76, N 1. - P.540-553.

309. Parsons R.L., Hoffman W.W., Feigen G.A. Presynaptic effect of potassium ions on the mammalian neuromuscular junction // Nature. 1965. - V.208, N 5010. - P.590-591.

310. Pecot-Dechavassine M., Action of vinblastine on the spontaneous release of acetylcholine at the frog neuromuscular junction // J.Physiol. 1976. - V.261. - P.31-48.

311. Pemberton K.E., Prior C., Marshall I.G. The effects of vesa-micol on trains of endplate currents and on focally recorded nerve terminal currents at mammalian neuromuscular junctions // Brit.J.Pharmacol. 1992. - V.105. - P.113-118.

312. Pennefather P., Quastel D.M.J. Relation between subsynaptic receptor blokade and response to quantal transmitter at the mouse neuromuscular junction // J.Gen.Physiol. 1981. - V.78, N 3. -P.313-344.

313. Pennefather P., Quastel D.M.J. Fast desensitization of the nicotinic receptor at the mouse neuromuscular junction // Brit.J.Pharmacol. 1982. - V.77, N 3. - P.395-404.

314. Peper K., Bradley R.J., Dreyer F. The acetylcholine receptor at the neuromuscular junction // Physiol.Rev. 1982. - V.62, N 4. - P.1271-1340.

315. Pestronk A. Intracellular acetylcholine receptors in skeletal muscles of the adult rat // Neuroscience. 1985. - V.5, N 5.- P.1111-1117.

316. Porter C.W., Barnard E.A. The density of cholinergic receptors at the endplate postsynaptic membrane: ultrastructural studies in two mammalian species // J.Membrane Biol. 1975. - V.20.- P.31-49.

317. Rash J.E., Walrond J.P., Morito M. Structural and functional correlates of synaptic transmission in the vertebrate neuromuscular junction // J.Electr.Microscop.Techn. 1988. - V.10. P.153-185.

318. Rice M.E., Gerhardt G.A., Hierl P.M., Nagy G., Adams R.N. Diffusion coefficients of neurotransmitters and their metabolites in brain extracellular fluid space // Neuroscience. 1985. V.15, N 3. - P.891-902.

319. Riker W., Okamoto M. Pharmacology of motor nerve terminals // Ann.Rev.Pharmacol. 1969. - V.9, N 1. - P.173-208.

320. Ritchie J.M., Straub R.W. The hyperpolarization which follows activity in mammalian non-medullated fibres // J.Physiol. 1957. V.136. - P.80-97.

321. Robitaille R., Charlton M.P. Presynaptic calcium signals and transmitter release are modulated by calcium-activated potassium channels // J.Neurosci. 1992. - V.12, N 1. - P.297-305.

322. Rosenberry T.L. Acetylcholinesterase. The relationship of protein structure to cellular localization // Membranes and Transp. New York, London. 1982. - V.2. - P.339-348.

323. Rosenberry T.N. Quantitative simulation of endplate currents at neuromuscular junction based on the reaction of acetylcholine with acetylcholine receptor and acetylcholinesterase // Biophys. J. 1979. - V.26, N 2. - P.263-290.

324. Ruzzier F., Scuka M. The effect of repetitive neuromuscular activity on the sensitivity of acetylcholine receptors // Pflugers Arch. 1986. - V.406, N 1. - P.99-103.

325. Sagar A., Rakowski R. Access channel model for the voltage dependence of the forward-running Na+/K+-pump // J.Gen.Physiol. -1994. V.103, May. - P.869-894.

326. Sakmann В., Neher E. Single-channel recording New York, London.: Plenum Press, 1983. - 503p.

327. Salpeter M.M., Plattner H., Rogers A.W. Quantitative assay of esterases in endplates of mouse diaphragm by electron microscope autoradiography // J.Histochem.Cytochem. 1972. - V.20. -P.1049-1068.

328. Sands S.B., Barish M.E. Calcium permeability of neuronal nicotinic acetylcholine receptor channels in PCI2 cells // Brain Res. 1991. - V.560. - P.38-42.

329. Sejersted O.M. Electrolyte imbalance in body fluids as a mechanism of fatigue during exercise // In: Perspectives in Exercise Science and Sports Medicine (ed.Lamb D.R. and Gisolfi C.V.).- 1992. V.5. - P.149-206.

330. Sieck G.C., Prakash Y.S. Fatigue at the neuromuscular junction // In: Fatigue. Neural and muscular mechanisms. Advances in Experimental Medicine and Biology (Ed. by Simon C.Gandevia et al.). N-Y: Plenum Press. - 1995. - V.384. - P.83-100.

331. Sjogaard G. Exercise-induced muscle fatigue: The significance of potassium // Acta Physiol.Scand. 1990. - V.593. - P.1-63.

332. Sketelj J., Crne-Finderle N., Ribaric S., Brzin M. Interactions between intrinsic regulation and neural modulation of acetylcholinesterase in fast and slow skeletal muscles // Cell.Mol.Neurobiol. 1991. - V.l. - P.35-54.

333. Sketelj J., Crne-Finderle N.; Sket D., Dettbarn W.-D., Brzin M. Comparison between the effects of botulinum toxin-indused paralysis and denervation on molecular forms of acetylcholinesterase in muscles // J.Neurochem. 1993. - V.61. - P.501-508.

334. Skou J. The influence of some cations on an adenosine triphosphatase from peripheral nerve // Biochim.Biophys.Acta. 1957. - V.23. - P.394-401.

335. Smith D.O. Acetylcholine storage, release and leakage at the neuromuscular junction of mature adult and aged rats // J.Physiol. 1984. - V.347. - P.161-176.

336. Steinberg M.I., Voile R.L. A comparison of lobelin and nicotine at the frog neuromuscular junction // Naunyn-Schmiedeberg1s Arch.Pharmacol. 1972. - V.272. - P.16-31.

337. Sterz R., Pagala M.K., Peper K. Postjunctional characteristics of the endplates in mammalian fast and slow muscles // Pflugers Arch. 1983. - V.398, N 1. - P.48-54.

338. Sterz R., Peper K., Simon J., Ebert J.P., Edge M.T., Pagala M.K., Bradley R.J. Agonists and blocking effects of choline at the neuromuscular junction // Brain Res. 1986. - V.385. P.99-114.- 310

339. Sweadner K.J. Isozymes of the Na+/K+-ATPase // Biochim.Biop-hys.Acta. 1989. - V.988. - P.185-220.

340. Takeuchi A., Takeuchi N. Active phase of frog's end-plate potential // J.Neurophysiol. 1959. - V.22, N 2. - P.395-411.

341. Takeuchi A., Takeuchi N. On the permeability of end-plate membrane during the action of transmitter // J.Pliysiol. 1960. -V.154. - P.52-67.

342. Takeuchi N. Effects of calcium on the conductiance change of the end-plate membrane during the action of transmitter // J.Physiol. 1963. - V.167. - P.141-155.

343. Taylor P. Anticholinesterase agents // In.: A.G.Gilman, L.S.Goodman, T.W.Rall and F.Murad (Eds). The pharmacological basis of therapeutics, Macmillan. 1985. - P.110-129.

344. Taylor P. The cholinesterases // J.Biol.Chem. 1991. V.266. - P.4025-4028.

345. Tennyson V.M. Kremzner L.T. Brzin M. Electron microsco-pic-cytochemical and biochemical studies of acetylcholinesterase activity in denervated muscle of rabbits // J.Neuropathol.Exp. Neurol. 1977. - V.36. - P.245-275.

346. Thesleff S. Different kinds of acetylcholine release from the motor nerve // Int.Rev.Neurobiol. 1986. - V.28. - P.59-88.

347. Thesleff S., Molgo J. Commentary. A new type of transmitter release at the neuromuscular junction // Neuroscience. 1983. -V.9. - P.1-8.

348. Thomas R. Electrogenic sodium pump in nerve and muscle cells // Physiol.Rev. 1972. - V.52. - P.563-594.

349. Tian L., Prior C., Dempster J., Marshall I.G. Nicotinic antagonist -produced frequency-dependent changes in acetylcholine release from rat motor nerve terminals // J.Physiol. 1994.1. V.476, N 3. P.517-529.

350. Timmermans P. Autoreceptors in the central nervous system // Med.Res.Rev. 1987. - V.7, N 3. - P.307-322.

351. Toutant J.-P., Massoulie J. Cholinesterases: tissue and cellular distribution of molecular forms and their physiological regulation // Handbook of experimental pharmacology (Whittaker V.P., ed). Springer-Verlag, Berlin. 1988. - V.86. - P.225-265.

352. Trautmann A. Curare can open and block ionic channels asso-siated with cholinergic receptors // Nature. 1982. - V.298. -P.272-275.

353. Tsuneki H., Kimura I., Dezaki K., Kimura M., Sala C., Fuma-galli G. Immunohistochemical localization of neuronal nicotinic receptor subtypes at the pre- and postjunctional sites in mouse diaphragm muscle // Neurosci.Lett. 1995. - V.196, N 1-2. P.13-16.

354. Van Dongen C.J., Valkenburg P.W., Van Helden H.P.M. Contribution of de novo synthesis of acetylcholinesterase to spontaneous recovery of neuromuscular transmission following soman intoxication // Eur.J.Pharmacol. 1988. - V.149. - P.381-384.

355. Vautrin J. Subunits in quantal transmission at the neuromuscular junction: tests of peak intervals in amplitude distributions // J.Theor.Biol. 1986. - V.120, N 3. - P.363-370.

356. Vautrin J., Kriebel M.E. Focal extracellular recoding of slow miniature junctional potentials at the mouse neuro-muscular junction // J.Neurosci.Res. 1992. - V.31, N 3. P.502-506.

357. Vernino S., Amador M., Luetje C.W., Patrick J., Dani J.A. Calcium modulation and high calcium permeability of neuronal nicotinic acetylcholine receptors // Neuron. 1992. - V.8. P.127-134.

358. Villegas J. Cholinergic systems in axon-Schwann cell interactions // Trends in Neuroscience. 1978. - V.l. - P.66-68.

359. Vizi E.S. Na+-K+ activated adenosine triphosphatase as a trigger in tansmitter release // Neuroscience. 1978. - V.3, N 1. - P.367-384.

360. Vizi E.S., Vyskocil F. Changes in total and quantal release of acetylcholine in the mouse diaphragm during activation and inhibition of membrane ATPase // J.Physiol. 1979. - V.286. P.1-14.

361. Voronin L.L. On the quantal analysis of hippocampal long-term potentiation and related phenomena of synaptic plasticity // Neiroscience. 1993. - V.56, N 2. - P.275-304.

362. Vyskocil F., De Gregorio F., Gorio A. The facilitating effect of gangliosides on the electrogenik (Na+/K+) pump and on the resistance of the membrane potential to hypoxia in neuromuscular preparation // Pflugers Arch. 1985. - V.403. - P.1-6.

363. Vyskocil F., Nikolsky E., Edwards C. An analysis of the mechanisms underlyng the non-quantal release of acetylcholine at the mouse neuromuscular junction // Neuroscience. 1983. - V.9, N 2.- P.429-435.

364. Wathey J.C., Nass M.M., Lester H.A. Numerical reconstruction of the quantal event at nicotinic synapses // Biophys.J. 1979.- V.27, N 1. P.145-164.

365. Wecker L., Kiauta T., Dettbarn W.-D. Relationship between acetylcholinesterase inhibition and the development of myopathy // J.Pharmacol.Exp.Ther. 1978. - V.206. - P.97-104.

366. Wessler I. Control of transmitter release from the motor nerve by presynaptic nicotinic and muscarinic autoreceptors // Trends in Pharmacol.Sci. 1989. - V.10, March. - P.110-114.

367. Wessler I., Anschutz S. -adrenoceptor stimulation enhances transmitter output from the rat phrenic nerve // Brit.J.Pharmacol . 1988. - V.94. - P.669-674.

368. Wessler I., Karl M., Mai M., Diener A. Muscarine receptors on the rat phrenic nerve, evidence for positive and negative muscarinic feedback mechanisms // Naunyn-Schmiedeberg1s Arch.Pharmacol . 1987. - V.335, N 6. - P.605-612.

369. Wessler I., Kilbinger H. Presynaptic nicotinic cholinocep-tors mediate facilitation of acetylcholine release from the rat phrenic nerve // In: Cellular and molecular basis of cholinergic function. N.J., 1987. - P.152-158.

370. Wilson D.F. Influence of presynaptic receptors on neuromuscular transmission in rat // Amer.J.Physiol. 1982. - V.242, N 5. - P.366-372.

371. Wilson D.F., Thomsen R.H. Nicotinic receptors on the rat phrenic nerve: evidence for negative feedback // Neurosci.Lett. -1991. V.132, N 2. - P.163-166.

372. Yeramain E., Trautmann A., Claverie P. Acetylcholine receptors are not functionally independent // Biophys.J. 1986. V.50, N 2. - P.253-263.

373. Zengel J.E., Lee D.T., Sosa M.A., Mosier D.R. Effects of calcium channel blockers on stimulation-induced changes in transmitter release at the frog neuromuscular junction // Synapse. 1993. V.15. - P.251-262.

374. Zolovick A.J., Norman R.L., Fedde M.R. Membrane constants of muscle fibers of rat diaphragm // Amer.J.Physiol. 1970. V.219. - P.654-657.

375. Zucker R.S. Short-term synaptic plastisity // Ann.Rev.Neurosci. 1989. - V.12. - P.13-31.- 314

Обратите внимание, представленные выше научные тексты размещены для ознакомления и получены посредством распознавания оригинальных текстов диссертаций (OCR). В связи с чем, в них могут содержаться ошибки, связанные с несовершенством алгоритмов распознавания. В PDF файлах диссертаций и авторефератов, которые мы доставляем, подобных ошибок нет.