Хлорэтинфосфонаты в реакциях с гетероциклическими N,N-бинуклеофилами тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Крылов Александр Сергеевич

• Крылов Александр Сергеевич
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Крылов Александр Сергеевич

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1 Синтез имидазо[1,2-а]пиридинов

1.1.1 Реакции 2-аминопиридинов с ацетиленами

1.1.2 Фосфорилированные имидазо[1,2-а]пиридины

1.2 Синтез [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридинов

1.2.1 Реакции 2-гидразинилпиридинов с ацетиленами

1.2.2 Перегруппировка [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридинов по Димроту

1.3 Синтез 5Я-имидазо[2,1-с][1,2,4]триазолов из 1Я-1,2,4-триазол-5-аминов

1.3.1 Реакции 1Я-1,2,4-триазол-5-аминов с ацетиленами

ГЛАВА 2 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

2.1 Реакция хлорэтинфосфонатов с 2-аминопиридинами

2.2 Реакция хлорэтинфосфонатов с 2-аминохинолином и 1-аминоизохинолином

2.3 Реакция хлорэтинфосфонатов с 2-гидразинилпиридинами

2.4 Реакция хлорэтинфосфонатов с нитрозамещенными

2-гидразинилпиридинами

2.5 Реакция хлорэтинфосфонатов с 2-гидразинилхинолином и 1-гидразинилизохинолином

2.6 Реакция диэтилхлорэтинфосфоната с 1-замещенными

1Я-1,2,4-триазол-5-аминами

ГЛАВА 3 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

3.1 Синтез диалкил хлорэтинфосфонатов

3.2 Синтез фосфонилированных имидазо[1,2-а]пиридинов

3.3 Синтез нитрозамещенных имидазо[1,2-а]пиридинов

3.5 Синтез [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридинов

3.6 Синтез нитрозамещенных [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридинов и [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридинов

3.7 Синтез [1,2,4]триазоло[4,3-а]хинолинов и

[1,2,4]триазоло [4,3 -а]изохинолинов

3.8 Синтез 1Я-имидазо[2,1-с][1,2,4]триазолов

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Хлорэтинфосфонаты в реакциях с гетероциклическими N,N-бинуклеофилами»

Актуальность темы исследования.

Гетероциклические соединения занимают особое место среди фармацевтически активных природных и синтетических соединений. Способность гетероциклических соединений служить как биомиметиками, так и реактивными фармакофорами, способствует их уникальной ценности как традиционных ключевых элементов многочисленных лекарственных препаратов, агрохимикатов и ветеринарных препаратов. Конденсированные полиазотистые гетероциклы являются компонентами множества коммерческих медицинских препаратов.

Полезность гетероциклических группировок заключается в свойствах, которые могут быть отрегулированы благодаря сочетанию компактных молекулярных структур с высокой степенью молекулярного разнообразия. Оптимизация молекул может быть достигнута путем создания химического разнообразия, получаемого дериватизацией гетероциклических фармакофоров различными заместителями, в том числе органофосфоновыми. В литературе имеются только немногочисленные примеры сочетания в одной молекуле гетероциклического и фосфорорганического фрагментов.

Работы кафедры органической химии СПбГТИ(ТУ) в последнее десятилетие открыли путь получения гетероциклических фосфонатов реакцией хлорэтинфосфонатов с различными С,Д- и £Д-бинуклеофилами.

Фармакофорная привлекательность фосфоновой группы обуславливается стабильностью С-Р связи в условиях кислотного и щелочного гидролиза, устойчивостью к ферментативному действию фосфатаз и фосфодиэстераз, а также способностью активно ингибировать ферменты в различных метаболических процессах.

Интерес к оригинальным конденсированным азагетероциклическим фосфонатам определил направление данной диссертационной работы -формирование фармакофорных модифицированных фосфонатной группой

Степень разработанности темы.

В литературе представлено множество синтетических подходов к синтезу пятичленных азагетероциклических систем. Основной метод получения имидазоазолов основан на взаимодействии аминогетероциклов с такими бифункциональными алкилирующими агентами как галогенкарбонильные и галогенкарбоксильные соединения. Также для формирования ^гетероциклов часто применяются мультикомпонентные и тандемные стратегии. Но прослеживается малое внимание к исследованиям по структуризации гетероциклов с участием тройной связи. Имеющиеся в литературе примеры гетероциклизации производных ацетилена в основном базируются на реакциях, катализируемых переходными металлами.

В последнее десятилетие при изучении взаимодействия хлорэтинфосфонатов с рядом тиоазолов были обнаружены новые реакции гетероциклизации, приводящие к фосфонилированным полициклическим азатиагетероциклам. В связи с этим понятен наш интерес к изучению аналогичных реакций, приводящих к фосфорсодержащим полиазотистым конденсированным соединениям.

Цели и задачи.

Целью диссертационного исследования является исследование фундаментальных проблем структуризации известных фармакофорных гетероциклических систем с участием пуш-пульной тройной связи хлорэтинфосфонатов и #1,#3(#1,^4)-бинуклеофильных гетероциклов. Для достижения поставленной цели были решены следующие задачи:

1. Изучены закономерности реакций хлорэтинфосфонатов с

1 3

N N -бинуклеофилами (2-аминопиридины и 1Я-1,2,4-триазол-5-амины) и ^^-бинуклеофилами (2-гидразинилпиридины) и их бензопроизводными.

2. Исследовано влияние строения исходных субстратов на хемо- и региоселективность реакций.

3. Определены и оптимизированы условия получения нитрозамещенных гетероциклических фосфонатов, в том числе с реализацией перегруппировки Димрота.

4. На основе этих реакций получены новые фосфонилированные структуры, а именно 2-фосфонилированные имидазо[1,2-а]пиридины, имидазо[1,2-а]хинолины и имидазо[2,1-а]изохинолины; 3-метилфосфонилированные [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридины, [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридины, [1,2,4]триазоло[4,3-а]хинолины, [1,2,4]триазоло[3,4-а]изохинолины; 6-фосфонилированные 1Я-имидазо[2,1 -с][1,2,4]триазолы.

5. Установлены структуры полученных соединений с помощью современных физико-химических методов анализа.

Научная новизна исследования.

Впервые систематически изучены закономерности реакций хлорэтинфосфонатов с 2-аминопиридинами, 2(1)-амино(изо)хинолинами, 1-замещенными 1Я-1,2,4-триазол-5-аминами, 2-гидразинилпиридинами, 2(1)-гидразинил(изо)хинолинами. На основе этих реакций получены новые фосфонилированные 5-6, 5-6-6 и 5-5 конденсированные поли-Д-гетероциклические структуры.

Установлено, что хлорэтинфосфонаты реагируют с 2-аминопиридинами в присутствии эквивалента безводного карбоната калия в абсолютном ацетонитриле хемо- и региоселективно через 5-эндо-диг циклизацию с образованием диалкил(имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)фосфонатов с высокими выходами.

Установлено, что в аналогичной реакции 2-гидразинилпиридинов с хлорэтинфосфонатами реализуется направление 5-экзо-диг циклизации с высоко хемо- и региоселективным образованием диалкил([1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-илметил)фосфонатов.

Показано, что нитрозамещенные 2-аминопиридины реагируют с хлорэтинфосфонатами с образованием соответствующих 2-фосфонилированных имидазо[1,2-а]пиридинов в условиях, отличных от остального ряда имидазо[1,2-

а]пиридинов, а именно: при использовании двукратного избытка исходного 2-аминопиридина и отсутствии карбоната калия в реакционной смеси.

Выявлено, что реакция нитрозамещенных 2-гидразинилпиридинов с хлорэтинфосфонатами протекает только в отсутствие основания и сопровождается перегруппировкой Димрота, что приводит к образованию диалкил(6(8)-нитро-[1,2,4]триазоло[1,5-йг]пиридин-3-илметил)фосфонатов.

Установлено, что реакция 1-Я-1Н-1,2,4-триазол-5-аминов и хлорэтинфосфонатов приводит к образованию диалкил (1-Я-1Я-имидазо[2,1-с][1,2,4]триазол-6-ил)фосфонатов с высокими выходами.

Отмечено, что при наличии атома брома или трет-бутильной группы в а-положении к эндоциклическому атому азота 2-аминопиридинов и 1Н-1,2,4-триазол-5-аминов реакция с хлорэтинфосфонатами проходит с другой хемонаправленностью и приводит к образованию соответствующих амидинов и амидов.

Теоретическая и практическая значимость исследования.

В работе предложен новый метод синтеза фосфорилированных конденсированных азагетероциклических систем на основе межмолекулярной 5-эндо-диг и 5-экзо-диг гетероциклизации. Использование для этой цели хлорэтинфосфонатов позволяет в одну стадию получить желаемый фосфонилированный конденсированный гетероцикл. В настоящее время малочисленные примеры получения фосфонилированных заявляемых гетероциклических систем основываются на фосфорилировании уже готовых гетероциклов. Предлагаемый принцип структурирования и одновременной модификации гетероциклов является новым для N,N-бинуклеофилов. Методология и методы исследования.

Мониторинг реакций осуществляли с помощью спектроскопии ЯМР на

31

ядрах 31Р. Для установления строения полученных соединений использовались

следующие современные физико-химические методы анализа: спектроскопия

1 1^ ^ 1 1^

ЯМР на ядрах Н, С, Р, N гетерокорреляционные методы HSQC и HMBC на

ядрах ^-13С и ^-^Ы, ИК-спектроскопия, масс-спектрометрия высокого разрешения (HRMS-ESI) и метод рентгеноструктурного анализа монокристаллов.

Положения, выносимые на защиту.

1. Метод структуризации конденсированных ди-, три-, тетраазагетероциклических соединений с участием пуш-пульной тройной связи и одновременным введением фосфорной группы.

2. Исследование закономерностей и синтетического потенциала реакций хлорэтинфосфонатов с 2-аминопиридинами, 2-гидразинилпиридинами и 1,2,4-триазол-5-аминами и их бензопроизводными.

3. Синтез фосфонилированных 1Я-имидазо[2,1-с][1,2,4]триазолов, имидазо[1,2-а]пиридинов и триазоло[4,3-а]пиридинов и их бензопроизводных.

4. Исследование особенностей протекания перегруппировки диалкил-6(8)-нитро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-илметил)фосфонатов в диалкил-6(8)-нитро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-3-илметил)фосфонаты.

Степень достоверности и апробация работы.

Достоверность результатов исследования обеспечена тщательностью проведения эксперимента и применением современных физико-химических методов исследования для подтверждения строения синтезированных соединений, согласованностью полученных данных с литературными.

Материалы диссертационной работы были представлены на всероссийских конференциях с международным участием СПбГТИ(ТУ) «Традиции и Инновации» (Санкт-Петербург, 2017, 2018, 2019, 2020), «Неделя науки» (Санкт-Петербург, 2018, 2019), «Ломоносов-2019» (Москва, 2019), XXII международной конференции по химии фосфора «1СРС-2018» (Будапешт, 2018), VIII Молодежной конференции ИОХ РАН (Москва, 2019), заочной международной конференции «Актуальные вопросы органической химии и биотехнологии» (Екатеринбург, 2020).

Работа выполнена в рамках ГЗ Минобрнауки (№4.554.2017/8.9, 785.00.Х6019) с использованием оборудования Инжинирингового центра СПбГТИ(ТУ) и ресурсных центров «Методы анализа состава вещества» и «Рентгенодифракционные методы исследования» СПбГУ, при финансовой поддержке грантов РФФИ (гранты № 16-03-00474, 19-03-00365).

По теме диссертации опубликовано 4 оригинальные статьи в рецензируемых научных журналах, в том числе в Tetrahedron Letters, Beilstein Journal of Organic Chemistry и Журнале общей химии, а также 10 тезисов докладов на научных конференциях.

1.1 Синтез имидазо[1,2-а]пиридинов

Производные имидазо[1,2-а]пиридинов представляют собой основные каркасы многих биологически активных молекул и промежуточных лекарственных препаратов, многие из которых проявляют широкий спектр биологических активностей, таких как противовирусная [1, 2, 3, 4], антимикробная [5, 6, 7, 8], противораковая [9, 10, 11, 12] и анксиолитическая (противотревожная) [13, 14]. Большое количество коммерчески доступных препаратов (золпидем (лечение тревоги и бессонницы), сарипидем и некопидем (анксиолитики), олпринон (кардиотоническое средство), миропрофен (анальгетик), золимидин (лечение язвенной болезни), минодроновая кислота (лечение остеопороза)) свидетельствует о достаточно низкой токсичности этой гетероциклической системы. Более подробно биологическая активность и применение в медицине имидазо[1,2-а]пиридинов обсуждены в обзорах [15, 16,

17].

В 2015 году было опубликовано 3 больших обзора по синтезу имидазо[1,2-а]пиридинового цикла, что указывает на возросший интерес к проблемам формирования этого каркаса [18, 19, 20]. Главным образом, для синтеза имидазо[1,2-а]пиридинового каркаса используют 2-аминопиридины, которые часто вступают в реакции гетероциклизации с такими бифункциональными реагентами, как а-галокенкарбонильные/карбоксильные соединения [21, 22], 1,3-дикарбонильные соединения [23], а,Р-ненасыщенные карбонильные соединения [24], нитроолефины [25]. Так же часто используются мультикомпонентные реакции, например Гребке-Блэкберна-Бьенайме

-5

(конденсация амина, альдегида и изонитрила) [26], или А -сочетания (амин, альдегид, алкин) [27]. Исходя из поставленных в диссертационной работе задачи в литературном обзоре особое внимание уделено использованию ацетиленовых соединений в формировании гетероциклических систем.

В 2003 г G. С. В. Наттап с сотр. [28] сообщили о проведении реакции 2-аминопиридина с активированным этил(4,4,4-трифторметил)этин-2-карбоксилатом в этаноле при комнатной температуре, приводящей к пиридо[1,2-а]пиримидин-2-онам с выходами 0-98% в зависимости от заместителей в пиридиновом кольце (Схема 1). Однако, в некоторых случаях из ряда реакционных смесей вместо ожидаемого продукта циклизации было выделено ациклическое соединение, образование которого авторы связали с первичной атакой эндоциклического азота по тройной связи, что предполагает следующий путь реакции:

В 2015 г Alanine с сотр установили [29], что под действием литийорганических реагентов (wBuLi, LDA, LiHMDS) подобная реакция также приводит к образованию пиридо[1,2-а]пиримидин-2-онов в с выходами 30-82% (Схема 2). Реакция протекает через ацилирование литий-амидного производного 2-аминопиридина с образованием алкинамидов, которые подвергаются дальнейшей циклизации при нагреве. Несмотря на изменение механизма, реакция приводит к аналогичному изомеру, и позволяет получить метилзамещенные пиридо[1,2-а]пиримидин-2-оны с хорошим выходом, в отличии от метода Harriman, где наблюдалось осмоление.

Rj - Н, Br, Me, OBn, N02, ОН R2 = Me, CF3, Ph, COOEt

Схема 1 - Реакция 2-аминопиридинов с этил-(4,4,4-трифторметил)этин-2-карбоксилатом

nh2

R,-i- II + EtOOC-

4/N

nBuLi,

R->

THF, -78°C -> r.t.

Rj-г- ii и

4/N О

Ri = CI, Br, Me, Et, Ph, CN, CF3> OMe, COOEt R2 = Me, CF3 '

Ri-r

DMSO 85°C 1-24 ч

N. /О

N

R,

Схема 2 - Реакция 2-аминопиридинов с этил-(4,4,4-трифторметил)этин-2-

карбоксилатом под действием w-BuLi

Другой региоизомер (пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он) может быть получен по методу Z. Chen [30]. Авторы предполагают образование комплекса серебра с тройной связью алкина и 2-аминопиридина с последующим присоединением по Михаэлю (Схема 3). Образовавшийся аддукт в результате протонирования высвобождает серебро и под действием высокой температуры приобретает син-конфигурацию. Дальнейшая внутримолекулярная циклизация приводит к образованию 2-арил(алкил)-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-онов:

NH,

Rrr 11

ЕЮОС-

R! = Me, Ph, F, CI, Br, I, COOMe, CF3 R2 = Me, Ph, Het,

AgX X = SO3CF3

PhCl, 120°C

,NH2

11

EtOOC

-IT R ,-r-

H

H+

H

N

COOEt

RiT И О -Ag(I) 1 ^N

N. ^R,

-EtOH Rl N

Ag OEt О

Схема 3 - Реакция 2-аминопиридинов с этил(4,4,4-трифторметил)этин-2-

карбоксилатом

В 2012 г J. Zeng с сотр. установили [31], что Cu(П)+Fe(Ш) со-каталитическая реакция 2-аминопиридинов с этиловыми эфирами арилпропиоловых кислот приводит к региоселективному образованию

2-карбэтокси-3-арилимидазо[1,2-а]пиридинов с выходами 50-92% (Схема 4). Авторы предполагают путь реакции, начинающийся с образования комплекса 2-аминопиридина и тройной связи этинкарбоксилата с медью, который в результате нескольких стадий депротонирования и протонирования приводит к продукту внутримолекулярной циклизации. Выдвинута гипотеза, что катализатором основной реакции является Си(11), которая выводится в виде Си(1), в то время как Ее(Ш) окисляет Си(1) до Си(11) возвращая ее в цикл.

ГШ,

Кгп "

Аг-

-СО(Ж

= Ме, РЬ, СООМе Аг = РЬ, Ру, (4-1УЮ2)РЬ, (4-Вг)РЬ, (4-МеО)РЬ

Си(ОАс)2 РеР04*4Н20 РМШ

БМР/ОМЗО на воздухе 130°С

Я

мн2 XX 'I

Аг

X = ОАс, (Жу

COOEt

-НХ

COOEt

X '//

Аг

X = ОАс, ОР^

я.

N.

ТиХ

-НХ К]

СООЕ1

РЬ

N.

Си

СООЕ1

РЬ

02,НХ

Я,

N. .X Си

СООЕ1

РЬ

Си(П) Ре(П) Си(1) Ре(Ш)

2_

Аг

Схема 4 - Синтез 2-карбэтокси-3-арилимидазо[1,2-а]пиридинов

Проведение аналогичной реакции без катализатора и в присутствии основания приводит к образованию 2,3-диарилимидазо[1,2-а]пиридинов [32]. Реакция протекает через присоединение двух ацетиленовых фрагментов по обоим азотным атомам 2-аминопиридина (Схема 5). Последующая внутримолекулярная циклизация с отщеплением диэтилового эфира этилендикарбоновой килоты приводит к конденсированному бициклическому продукту с выходами 65-85%:

С00Е1

+

Аг

СООЕ1

КагСОз

я,-.

Аг

Аг

ССХЖ

ТЕА 120°С

X

Я! = Б, С1, Вг, СН3

ССКЖ

[2+2]

■сосга

. ЕЮОС. ^-ч

— i

сосж

Аг

СОСЖ

Схема 5 - Синтез 2,3-диарилимидазо[1,2-а]пиридинов

Каскадный процесс между 2-аминопиридинами и производными пропаргилового спирта, содержащими концевую тройную связь, в присутствии каталитического количества соли меди и лиганда РуВОХ, в мягких условиях приводящий к образованию 2-метил-3-фенилимидазо[1,2-а]пиридинов, представлен в публикации [33]. Процесс инициируется активированием пропаргильного субстрата комплексом Си(П)-РуВОХ. Дальнейшая координация аминогруппы 2-аминопиридина с образовавшимся пропаргильным комплексом приводит к последующему нуклеофильныму присоединению пиридинового атома азота, что дает возможность протекания 5-экзо-диг циклизации. Продукт циклизации под действием основания может претерпевать прототропную изомеризацию в термодинамически стабильный имидазо[1,2-а]пиридин (Схема 6). Позднее была показана возможность протекания этой реакции без катализатора в среде этиленгликоля при 100°С с высокими выходами [34].

NH,

OAc

Cu-Pybox

DIPEA CH3OH, r.t.

Ph

Ri = Cl, Br, CH3 OCH3 CF3

Pybox= O

Cu-Pybox DIPEA

NH,

Cu-Pyb» R,^

<

Ph

H

Rj-p J Cu-Pybox

^N с С

<

Ph

H+

NH

R1X г V 0

Cu-Pybox

>

R,Vn '

Ph

Ph

NH

Rj-p ,

, Cu-Pybox

Ph

DIPEA

Схема 6 - Синтез 2-метил-3-фенилимидазо[1,2-а]пиридинов

Одностадийный региоселективный метод синтеза имидазо[1,2-а]-Д-гетероциклов с гем-фторированными боковыми цепями, из гем-дифторированных пропаргиловых спиртов (Схема 7) описан в работе Hariss [35]. Несмотря на средние выходы (36-60%), этот метод обладает значительной гибкостью вследствие легкости получения исходных пропаргиловых спиртов.

F F

.ГУ*

1 ^N

Cu(OAc)2/1 .1 OPhen DBU PhCl, 160°C, 02

-o

R! = Cl, Br, CH3 Ar = Ph, CH2OBn

Схема 7 - Реакция 2-аминопиридинов с гем-дифторированными пропаргиловыми спиртами

Универсальный метод получения 2-галогензамещенных имидазо[1,2-а]пиридинов был разработан Gao с сотрудниками [36] на основе катализируемой Cu(II) реакции 2-аминопиридинов и галогеналкинов в присутствии молекулярного кислорода (Схема 8). Наилучшие выходы (до 80%) были достигнуты при

использовании Си(ОТ1}2 в ацетонитриле при 60°С. Описанная реакция, по-видимому, является универсальной и позволяет получить аналогичные 2-бромзамещенные имидазопиразины и имидазопиримидины.

Схема 8 - Cu-катализируемая реакция 2-аминопиридинов с галогеналкинами

Ряд разнообразных 2-йодимидазо[1,2-а]пиридинов был синтезирован путем взаимодействия терминальных ацетиленов и 2-аминопиридинов в системе CuI/I2/O2 с выходами до 85% [37]. Авторы предлагают механизм, протекающий через образование in situ йодарилацетилена, который вступает в дальнейшую гетероциклизацию (Схема 9). Позднее была представлена экологичная модификация этого процесса, в которой используется каталитическая система CuI / Р-циклодекстрин в водной среде [38].

СиХ2

-нх

R1 - F, CI, СН-R2 = Аг, Alk X = CI, Br, I

-СиХ

) о2

СиХ2

80°С

Rj = Вг, СН3 R2 = Ar, Alk

Схема 9 - Синтез 2-йодимидазо[1,2-а]пиридинов

Интересно отметить, что при использовании в данной реакции стиролов вместо арилацетиленов наблюдается изменение региоселективности на

Ат

Си(ОАс )2Л2

DCB 120°С

^N " Г

Rj = С1, СН3

Схема 10 - Синтез 2-арил-3-йод-имидазо[1,2-а]пиридинов

Эффективным реагентом в реакциях формирования 2-бром-3^-имидазо[1,2-а]пиридинов из арилацетиленов и ацетиленкарбоновых кислот является CuBr2 (Схема 11) [40, 41]. Было установлено, что выходы не зависят от наличия карбоксильной группы у тройной связи или природы галогена и составляют 46-86%. Авторы предполагают, что при взаимодействии замещенных ацетиленов с CuX2, in situ образуется галогенацетилен, который вступает в каталитическую реакцию гетероциклизации с 2-аминопиридином как описано на схеме 8. В доказательство механизма авторы приводят контрольный эксперимент по взаимодействию фенилацетиленкарбоновой кислоты с CuBr2, в котором наблюдали в основном продукт димеризации алкинов с небольшой примесью бромфенилацетилена.

NH,

+ R

_ , CuX2/02 R

-R"

CH3CN 90°C,12 ч

R1 = H, CI, CH3 R2 = H, COOH

R3 = H, Me, Et, н-Рг, C6H5; 4F(C1, Br)-C6H4

2(4)CH3-C6H4> 3(4)OCH3-C6H4 c-Pr X = CI, Br

R3 = COOH CuX2

или

-H

-HX (-C02)

R3

-Си X

n

N NH2

R

-X

[Cu]

Схема 11 - Синтез 2-бромимидазо[1,2-а]пиридинов

Roslan с сотр. [42] продемонстрировали реакцию доступных фенилацетиленов и 2-аминопиридинов, протекающую с образованием

3-арилимидазо[1,2-а]пиридинов посредством серии каскадных реакций, которые включают начальное йодирование концевого алкинового фрагмента с последующим электрофильным алкинилированием и циклоизомеризацией (Схема 12):

ын,

\ //

СвНСОз

Я! = С1, сн3

Я2 = Ме, Е^ и-Ви, ?-Ви,

Б С1, Вг, ОА1к, СООЕ1, Н^

С6Р131 СвНС03

СН3С1Ч/РЬМе кипячение, 16ч

© С6Р131 РЬ—Се 6 13 ,

-Се!

N №12

сЛ'

^ РЬ

РЬ-

^ I т.

сно,

Схема 12 - Реакция 2-аминопиридинов с фенилацетиленами

В качестве промотора в реакции фенилацетиленов с 2-аминопиридинами может выступать и карбонат серебра [43]. Авторы отмечают полную неэффективность А§К03, а также чувствительную зависимость выхода от инертной атмосферы. Несмотря на необходимость использования двукратного избытка А§2С03, что можно считать существенным недостатком синтеза, авторы исправляют его возвращением в рецикл. Предложенный путь реакции включает образование ацетиленида серебра, который в результате нуклеофильной атаки экзоциклическим азотом аминопиридина приводит к образованию промежуточного соединения, возможно агрегированного с дополнительным А§(1). И далее индуцированная серебром окислительная циклизация аддукта приводит к образованию 2-замещенных имидазо[1,2-а]пиридинов (Схема 13).

N11,

N

а82со3

я,

1,4-диоксан

N2, 110°с

Я,

Я! = Н, Ме, С1, Вг, I, Не!

Я2 = Н, Ме, ОМе, С1, Вг, СООЕ^ Не^ ОРгу, БМе

Г

-2Аё° -Н+

Аё1 = РЪ

РуКН2, Аё1

Н

N.

,РЬ

N.

А§г

Схема 13 - Ag-катализируемая реакция 2-аминопиридинов с фенилацетиленами

Региоселективный синтез 3-арилимидазо[1,2-а]пиридинов реакцией 2-аминопиридинов и 1 -бром-2-фенилацетиленов с выходами до 86% предложен в работе [44]. На основании региоселективности реакции, авторами рассматривается путь, по которому в результате первичной атаки бромуглеродного атома экзоциклическим азотом происходит образование инамина, который в результате 1,3-сдвига протона подвергается внутримолекулярной 5-эндо-диг циклизации с образованием имидазо[1,2-а]пиридиновой структуры (Схема 14).

га,

+ Вг-

Я.! = сн3; Р, С1

Я2 = СН3^ С1, Вг, ОСН3

я,

Аг

ШНСС),

БМБ 120°С, 24 ч

N.

Аг

Схема 14 - Реакция 2-аминопиридинов с 1-бром-2-фенилацетиленами

Ценными предшественниками разнообразных гетероароматических кольцевых систем, включая 2-арилимидазо[1,2-а]пиридины, могут являться соли арил(алкинил)иодония [45]. Предполагаемый авторами путь, включает атаку иодониевого иона по пиридиновому азоту с образованием первичных продуктов присоединения, которые в результате последующей полигетероклайзеновской перегруппировки и элиминирования йодбензола образуют карбен. Дальнейшая циклоароматизация приводит к образованию замещенных имидазо[1,2-а]пиридинов (Схема 15).

Успешное применение трифторацетата, трифлата и тозилата арил(алкинил)иодония описано в работе [46], при этом отмечается возможность образования как 2- так и 3-замещенных имидазо[1,2-а]пиридинов в зависимости от противоиона и от концентрации реагентов в реакционной смеси.

к2со3 ^ Г^Г^ч/^

СНС13 Ч //

гЛ., 24 ч

-нх

Схема 15 - Реакция 2-аминопиридина с солями арил(алкинил)иодония

В 2005 было обнаружено, что реакция триметилсилилпропиналя с 2-аминопиридином в присутствии ТбОИ при микроволновой активации приводит к образованию 1 -(2-пиридил)-2-триметилсилилэтинил-1,2-дигидропиридин-3,5-дикарбальдегида с выходом 75% в результате каскадного процесса циклоконденсации трех молекул триметилсилилпропиналя [47]. В отсутствие кислотного катализа основным направлением реакции является образование соответствующего основания Шиффа и продукта его гидролиза (Схема 16) [48].

X = ТБА, (№, (Ш

51%

81Ме3

онс

сно

сн3сы/н2о

N ОТ12

ТвОН, 1-Ви0Н/Н20

81Ме3

(700 W)) 6 мин

Ме381

СНО

MW (700 W), 6 мин

Ме381

32%

Схема 16 - Направления взаимодействия триметилсилилпропиналя с 2-аминопиридином

Сообщалось, что аналогичная реакция 2-аминопиридинов с алкиналями может приводить к 3-ацилимидазо[1,2-а]пиридинам в результате катализа солями ^ (I или II) [49], Au (I) или Ag [50], а так же Fe (III) [51]. Так медь-катализируемая реакция фенилпропиналя с 2-аминопиридинами при комнатной температуре приводит к имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил-(фенил)метанонам (Схема 17) с выходами 66-85% [49]. Несмотря на то, что 2-аминопиридин образует комплекс с ^ (I) [52], добавка такого лиганда как 2,2'-бипиридин увеличивает выход продукта. Стоит отметить, что перечисленные выше каталитические реакции не протекают в среде инертной атмосферы, что указывает на значительную роль кислорода воздуха в механизме реакции.

+ РЬ

сно

Я1 = Н, сн3; Б, С1, Вг, I, СБз

Схема 17 - Реакция фенилпропиналя с 2-аминопиридинами

Проведенный литературный поиск показывает, что ацетиленовые соединения достаточно широко используются как в каталитических, так и в отсутствии катализаторов для синтеза имидазо[1,2-а]пиридиновых структур.

Проведенные в диссертационной работе исследования позволили получить новые фосфонилированные имидазо[1,2-а]пиридины структуры. В данном разделе литературного обзора представлены исследования, приведшие к получению таких гетероциклических структур, модифицированных фосфонатной группой.

В 1984 г Е. ОЫег с сотр. [53] при изучении реакций фосфорилированных галогенкетонов с гетероциклическими бинуклеофилами впервые было показано, что диэтил(2-бромацетил)фосфонат и диэтил(4-бром-3-оксобут-1-ен-1-ил)фосфонат при реакции с 2-аминопиридином приводят к образованию диэтил-(имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)фосфоната и диэтил(2-(имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)винил)фосфоната соответственно (Схема 18). Авторами было получено только два представителя фосфорилированных имидазо[1,2-а]пиридинов.

о

Вг-

чА

Р(ОЕ1)2 О

N Ш,

ЭМБО, КНС03 гл., 16 ч

О

Вг

Р(ОЕ1)2 О

ЕЮН, КНСОз 80°С,16ч

60%

Р(ОЕ1)2 О

Схема 18 - Реакции фосфорилированных галогенкетонов с 2-аминопиридином

Л

В 2015 г М. Yadav с сотр. установили [54], что С -фосфонилирование 2-арилимидазо[1,2-а]пиридинов можно провести в мягких условиях с использованием доступных диалкилфосфитов в присутствии трехкратного избытка Мп(0Ас)3^2Н20 (Схема 19). Авторы не предлагают детальный путь реакции, но предполагают наличие свободно-радикальной окислительной стадии

в механизме и доказывают это невозможностью протекания реакции в присутствии ловушки свободных радикалов (TEMPO). Хотя авторами показано, что фосфорилирование идет только по имидазольному кольцу, остается неясным

2 3

направление реакции (С или С ) в незамещенном имидазо[1,2-а]пиридине. ¿¿^N /=\ OR3 Mn(0Ac)3*2H20

n2L | Л-г» Л + 0=РН -—' ^

k^N^/ V>Ri ^0R3 NMP, 80°C, 16 ч Xp_0R3

О" OR3

R1 = H, Me, OMe, F, CI, N02 R2 = H, Me, CI, Br R3 = Me, Et, f-Bu, Bn

-5

Схема 19 - С -фосфонилирование имидазо[1,2-а]пиридинов

Аналогичное превращение можно осуществить электрохимически в угольно-платиновой ячейке используя в качестве фосфорилирующего агента триалкилфосфит в присутствии гексафторфосфата тетрабутиламмония с выходами 2-арил-3-фосфонилимидазо[1,2-а]пиридинов в интервале 38-79 % [55].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Крылов Александр Сергеевич, 2021 год

°° r< -

IV [V ^ fv ^ IV

>

CH2

Г\| ^r lTVJ

[55 150 145 140 135 130 125 120 115 110 105 100 95 90 85 80 75 70 65 60 55 50 45 40 35 30 25 20

fl (МД)

Рисунок 11 - Спектр ЯМР 13C соединения 14б (CDCl3)

Из-за малого природного содержания, низкой чувствительности, большого времени релаксации и отрицательного NOE спектроскопия ЯМР на ядрах 15N остается редко используемым методом установления структуры гетероциклических соединений. Применение двумерных гетерокорреляционных методов 1H-15N хотя и ускоряет накопление, отличается большей избирательностью, и поэтому редко удается зарегистрировать сигналы всех ядер азота в молекуле.

В спектре ЯМР 15N [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридина 17б (Рисунок 12) наблюдается 3 синглетных сигнала атомов азота с характерными химическими

сдвигами для данной гетероциклической системы [109]: SN1 295.6 м.д., SN2 329.7

1 2

м.д., SN4 191.9 м.д. Для более надежного отнесения сигналов N и N был использован метод гетероядерной корреляционной спектроскопии HMBC 1H-15N. В спектре обнаружен кросс-пик сигнала SN 329.7 м.д. с протонами СН2-группы,

л

что подтверждает наше изначальное отнесение этого сигнала (N ). Кроме того, в

спектре наблюдаются дальние корреляции узлового атома азота N4 с протонами пиридинового кольца C6H и C8H. Ожидаемая корреляция атома азота N1 с

О 1 1 с

протоном C H, находящихся на расстоянии 3 связей, в спектре HMBC Н- N не обнаруживается.

N2

N1

\ 2

,ОСН(СН3)2 Рч

о7 ОСН(СН3)2

N4

тН

СП iH

340 330 320 310 300 290 280 270 260 250 240 230 220 210 200 190 180

fl (мд)

Рисунок 12 - Спектр ЯМР 15N соединения 17б (CDCl3) и корреляции HMBC 1H-15N

Структура [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридинов однозначно доказана методом РСА монокристалла соединения 16б (Рисунок 13).

Рисунок 13 - Строение соединения 16б по данным РСА. CCDC 1876881

При исследовании реакции хлорэтинфосфонатов с нитрозамещенными 2-гидразинилпиридинами было показано, что условия, общие для аналогичных реакций приводят к осмолению реакционной смеси. Исключение карбоната калия приводит к полной конверсии за 150 ч при 60°C с образованием конденсированных гетероциклов [108]. При проведении реакции в этих условиях отмечается образование двух изомеров в реакционной смеси (Таблица 7), один из которых представляет собой продукт 5-экзо-диг циклизации ([1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридины 22). Образование другого изомера ([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридины 21, 23) связано с реализацией известной перегруппировки Димрота, чему способствует акцепторная нитрогруппа в пиридиновом кольце.

Отмечено, что реакция 2-гидразинил-3-нитропиридина с хлорэтинфосфонатами протекает хемоселективно с образованием только [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридинов 21 (Схема 49). Ожидаемый по аналогии с не содержащими нитрогруппу [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридинами продукт циклизации 20 не наблюдается.

N0

82-89%

^OAlk

21

Схема 49 - Взаимодействие хлорэтинфосфонатов с 2-гидразинил-3 -нитропиридином

№ Alk Метод а) Выход (%) Т. пл. (°C) HRMS-ESI, m/z

20a Me А 0 б) — —

20б i-Pr А 0 б) — —

21a Me А 82 104-105 [M+H]+: 287.0553

21б i-Pr А 89 89-90 [M+H]+: 343.1166

22a Me А 40 — [M+H]+: 287.0548

22б i-Pr А 15 б) — —

23a Me А, Б 45, 83 108—109 [M+H]+: 287.0540

23б i-Pr А, Б 85, 93 — [M+H]+: 343.1166

а) Условия: а: 60° C, 150 ч; б: кипячение, 30 ч б) 31 Выход определен по спектру ЯМР P

Рисунок 14 - Строение соединения 23а по данным РСА. ССБС 1906114

При проведении реакции 2-гидразинил-5-нитропиридина с хлорэтинфосфонатами (Схема 50) при 60°С образуется смесь изомеров 22 и 23 в соотношении ~ 1:1, из которой оба изомера были выделены и охарактеризованы. Дальнейшее повышение температуры, вплоть до кипения ацетонитрила, приводит к превращению триазолопиридинов 22 в изомерные структуры 23 нацело.

Н N.

N11,

С1

р\

0А1к -

СН3С^ 60°С

50%

22

М^ОА1к ?^ОА1к

80°С

50% О иА1К

23

Схема 50 - Взаимодействие хлорэтинфосфонатов с 2-гидразинил-5-нитропиридином

Химический сдвиг ядер фосфора фосфонатов 21, 23 находится в том же диапазоне (5р 19.7-24.7 м.д.), что и у соединений 14-19. При сравнении спектров ЯМР 1Н для соединений 22а и 23а различие в химических сдвигах наблюдается у протонов в положении 5 триазолопиридиновой системы (5Н 7.86 и 8.34 м.д.

л

соответственно). Химический сдвиг углерода триазольного кольца С , связанного с метиленовой группой в соединениях 21, 23 находится в более слабом поле (5С

-5

162-164 м.д.) по сравнению с аналогичным углеродом С [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридинов 14-19 (5с 138-141 м.д.). Химические сдвиги атомов азота [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина 21а резонируют в более узкой области спектра: 5к1 234.9, 5Ш 278.1, 5Ж 247.5 м.д. (Рисунок 15).

J_L

AJUL

210

220

230

240

250

260

270

280

290

9.0 8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0

15-»

4.5

4.0

3.5 3.0

Рисунок 15 - Спектр ЯМР HMBC 1H-15N соединения 21a (CDCl3)

Легкость образования изомеров 21 и 23 в этом случае и в других аналогичных синтезах может быть обусловлена не только высокой температурой реакции, но и присутствием выделяющегося хлороводорода, который по литературным данным, может способствовать вышеописанной перегруппировке.

2.5 Реакция хлорэтинфосфонатов с 2-гидразинилхинолином и

1-гидразинилизохинолином

Реакцию 2-гидразинилхинолинов и 1-гидразинилизохинолинов с хлорэтинфосфонатами проводили при перемешивании эквимолярной смеси исходных реагентов и небольшого избытка прокаленного карбоната калия в безводном ацетонитриле при комнатной температуре [108]. Установлено, что реакция приводит к образованию фосфонилированных [1,2,4]триазоло[4,3-а]хинолинов 24 и [1,2,4]триазоло[3,4-а]изохинолинов 25, соответственно (Схема 51, Таблица 8).

СУ

о

||/ОА1к Р^ОА1к

^........

н ^

К2С03 СН3С1Ч, 4 ч

тчн,

к2со3

СН3СК, 4 ч

У' Х0А1к

х0А1к

/?"0А1к О

25

Схема 51 - Реакция хлорэтинфосфонатов с 2-гидразинилхинолином и

1 -гидразинилизохинолином

Таблица 8 - 2-Фосфонилированные [1,2,4]триазоло[4,3-а]хинолины 24 и [1,2,4]триазоло [3,4-а]изохинолины 25

№ Alk Выход (%) Т. пл. (°С) HRMS-ESI, т/г

24а Ме 95 108-109 [М+Н]+ 292.0839

24б /-Рг 97 90-91 [М+Н]+ 348.1486

24в 95 - [М+№]+: 342.0991

25а Ме 94 132-133 [М+Н]+ 292.0836

25б /-Рг 96 117-118 [М+Н]+ 348.1476

25в Б1 97 58-59 [М+Н]+ 320.1150

Химический сдвиг ядер фосфора соединений 24 и 25 находится в области 5Р 18.40-22.75 м.д. Спектр ЯМР 1Н содержит характерный дублетный сигнал

Л

метиленовых протонов, 5Н 3.75-4.19, 20 Гц. В слабом поле сигналы шести протонов (изо)хинолинового кольца находятся в области 5Н 7.1-8.7. В спектре

13

ЯМР 13С метиленовые и метиновые углероды резонируют дублетными сигналами с характерной КССВ от ядра фосфора 5С 23.43-28.99 м.д. (1/СР 143 Гц) и 5С 53.572.1 м.д. (2/СР 7 Гц), соответственно.

Рисунок 16 - Строение фосфоната 25б по данным РСА. CCDC 1876879

2.6 Реакция диэтилхлорэтинфосфоната с 1-замещенными Ш-1,2,4-триазол-5-аминами

В качестве объекта исследований реакций хлорэтинфосфонатов с

1-замещенные 1Н-1,2,4-триазол-5-амины. По аналогии с реакцией хлорэтинфосфонатов с 2-аминопиридинами мы ожидали появления продуктов 5-эндо-диг циклизации с достраиванием имидазольного цикла. Действительно, реакция приводит к образованию бициклических 6-фосфонилированных 1Н-имидазо[2,1-с][1,2,4]триазолов (Схема 52) [109].

о

1 з

пятичленными гетероциклическими N N -бинуклеофилами нами были выбраны

Я

26-31

Схема 52 - Реакция диэтилхлорэтинфосфоната с 1 -замещенными 1Н-1,2,4-триазол-5-аминами

Отправной точкой для поиска оптимальных условий этой реакции стало использование традиционной системы CHзCN-K2COз. Было установлено, что использование ацетонитрила в качестве растворителя приводит лишь к 64%

помощью спектроскопии ЯМР на ядрах Р, что позволило выявить оптимальные условия на примере фосфоната 26 (Таблица 9). Наилучший выход наблюдался при кипячении исходных реагентов в СС14 в присутствии 1 экв. К2С03. В отсутствие К2С03 реакция диэтилхлорэтинфосфоната с 1Я-1,2,4-триазол-5-аминами не идет.

Таблица 9 - Влияние условий реакции на выход фосфоната 26

№ п/п Р-ль Т, °с Время, ч Конверсия, %а) Выход 26, /о'0

1 СН3СК 20-25 48 <5 Следы

2 СН3СК Кипячение 24 >95 64

3 СС14 Кипячение 24 >95 92

4 Толуол 80 24 >95 86

5 СН3ОН Кипячение 12 >99 32

6 ДМФА 80 8 >99 43

) По данным спектроскопии ЯМР 31Р

Фосфонилированные 1Я-имидазо[2Д-с][1,2,4]триазолы (Таблица 10) выделяли с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент 1% МеОН в СН2С12). Фосфонаты 26-28, 30, 31 представляют собой желтоватое вязкое масло. Фосфонат 29 - бесцветные кристаллы с температурой плавления 125— 126°С.

Таблица 10 - 6-Фосфонилированные 1Я-имидазо[2Д-с][1,2,4]триазолы 26-31

№ Я1 Я2 Время (ч) Выход (%) ИКМ8-Е81, т/г

26 -СН3 Н 24 87 [М+Н]+ 259.0956

27 -СН2РИ Н 8 92 [М+Н]+ 335.1275

28 -СН2(4-0Ме)РИ Н 8 89 [М+Н]+ 365.1369

29 -СН2(2,4-С12)РИ Н 6 95 [М+Н]+ 403.0487

30 Пиран-2-ил- Н 8 83 [М+ №]+ 351.1190

31 -СН2СН2ОН Н 12 85 [М+Н]+ 311.0865

- -СН3 Вг 35 0 —

Строение соединений 26-31 доказывалось спектроскопией ЯМР на ядрах

1 13 31

Н, С, Р с применением методов корреляционной гетероядерной спектроскопии

1 1

(HSQC и НМВС Н- С) и масс-спектрометрии высокого разрешения (HRMS-ESI). Химический сдвиг фосфора имидазотриазолов находится в области 5Р 10.2-10.7 м.д., что свидетельствует о связи фосфонатной группы с углеродом ¿^-гибридизации.

Сигналы протонов (Рисунок 17) имидазольного фрагмента наблюдаются в основном в виде синглета в области 5 7.61-7.69 м.д. Однако, в некоторых случаях

-5

(соединения 30, 31) наблюдается малая КССВ (3/нр = 1.3 Гц) с ядром атома фосфора, чего не наблюдалось для аналогичных соединений 1-10. Химический сдвиг протона триазольного цикла наблюдается в виде синглета в области 5 8.0 м.д. Протоны алкоксифосфонильных фрагментов проявляются в виде мультиплетов 5 4.22 ОСН2 и триплетов 5 1.37 для СН3-групп.

1 7

2 /ос2н5

n.

С3Н 8 С5Н 3СН

14 ГЧ 14

^ I ч

3

о

ООО

сн

Л

о

20СН?

ч-ч-ч-ч-ч-ч-ч-ч-ч-

у

о ч1

2СН2СН3

я

о 10

8.0

7.5

7.0

6.5

6.0

5.5

5.0 4.5 П (мд)

4.0

3.5

3.0

2.5

2.0

Рисунок 17 - Спектр ЯМР 1Н соединения 29 (CDCl3)

1.5

В спектрах ЯМР С (Рисунок 18) сигналы атомов углерода имидазольного цикла резонируют дублетными сигналами с различной интенсивностью 5С6 138 и 5С5 113 м.д. с характерными константами спин-спинового взаимодействия с ядром фосфора (1,/СР = 236.8 Гц, 2/СР = 36.7 Гц соответственно). Углерод СН триазольного кольца наблюдается в области 5С3 126 м.д. Сигнал узлового углерода наблюдается в слабом поле в виде дублета 5С7а 153 м.д. ( /СР = 26.9 Гц).

НО

и 7

N

рсн2сн3

0 ОСН2СН3

С3

С

7а

«л

<71 ГО

~ N

С6

ГП (О

С5

V

КСНо

ЧУ /

СН20Н

2СН3

гч т гм 10 иэ

ЧУ

0СН2

160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10

П (мд)

Рисунок 18 - Спектр ЯМР 13С соединения 31 (СБС13)

1С Л

В спектре ЯМР N фосфоната 31 наблюдаются интенсивные сигналы N и

7 1

N с химическими сдвигами 5N 296 и 189 м.д., а также сигналы атомов азотов N и Я4 с очень низкой интенсивностью ^ 156 и 194 м.д. соответственно. Сигналы азотов К7 и Я4 проявляются в виде дублетов с характеристичными КССВ от ядра

312 3

Р (/р = 25 Гц, = 6 Гц соответственно), что позволяет однозначно установить положение фосфонатной группы в имидазольном кольце. В двумерном спектре ЯМР НМВС 1Н—1^ (Рисунок 19) наблюдается корреляция

протона триазольного кольца со всеми тремя атомами азота этого цикла. Протон имидазольного кольца дает кросс-пик только с ближайшим азотом К4, а ожидаемая корреляция с N не проявилась.

1 I___лм

Ъ- (МД)

Рисунок 19 - Спектр ЯМР НМВС соединения 31 ^С13)

Однозначно строение фосфорилированных имидазотриазолов 26-31 подтверждено данными рентгеноструктурного анализа соединения 29 (Рисунок 20).

Рисунок 20 - Строение соединения 29 по данным РСА. CCDC 2046366

На примере замещенных 2-аминопиридинов нами было показано, что наличие атома брома рядом с эндоциклическим атомом азота затрудняет циклизацию. В случае использования в реакции с диэтилхлорэтинфосфонатом 1-метил-3-бром-1Я-1,2,4-триазол-5-амина также наблюдается изменение хемонаправленности реакции, что приводит к образованию соответствующего амидина 32 с выходом 82%. Такое направление реакции обычно реализуется в результате образования промежуточного инамина, изомеризации его в кетенимин и присоединении еще одной молекулы амина (Схема 53).

/

У.ОЕг вг

р^___

N

-НС1

" / тя-к

Вг N

Н

■л-

о

(Ж

Вг

/

Вг

I

/У

N

-Р'ОШ 60Е*

/ Вг-

N

N

N

N х 14'

Вг

Схема 53 - Путь образования амидина 32

N11 О

и^овг

32

Химический сдвиг фосфора соединения 32 (5р 20.95 м.д.) находится в характерной области для алкилфосфонатов. Сигнал протонов метиленовой

л

группы наблюдается в виде дублета 5 3.87 м.д. с КССВ от ядра фосфора = 20.2 Гц. Эквивалентные протоны двух метильных групп в триазольных кольцах резонируют синглетом 5 3.84 м.д. В слабом поле наблюдается сигнал протона МН

13

амидинового фрагмента (5 12.3 м.д.). В спектре ЯМР С наблюдаются сигналы СН2-группы 5С 34.7 м.д. (1/СР = 131 Гц) и углерода С=К 5С 153.8 м.д. (1/СР = 8 Гц) а

Для синтеза использовались коммерчески доступные 2-аминопиридины, 2-аминохинолин, 1 -аминоизохинолин, 2-гидразинилпиридины,

2-гидразинилхинолин, 1 -гидразинилизохинолин, 1,2,4-триазол-5-амины.

Спектры ЯМР зарегистрированы на спектрометрах Bruker Ascend 400 на частотах 400.13 МГц (1H), 100.61 МГц (13C), 161.9S (31P) и 40.54 МГц (15N). Спектры снимались в дейтерированном хлороформе (CDCl3). Химические сдвиги фосфора приведены относительно внешнего стандарта - S5%-ной фосфорной кислоты. Химические сдвиги азота 15N приведены относительно внешнего стандарта - аммиака.

Температуру плавления полученных соединений измеряли на столике Кофлера (VEB Wägetechnik Rapido, PHMK 81/2969).

ИК-спектры записывали на спектрометре Shimadzu FTIR-8400S в таблетках KBr.

Масс-спектры высокого разрешения были записаны на масс-спектрометре Bruker MicrOTOF при ионизации вещества распылением в электрическом поле (ESI); температура ионизационной камеры 180°С, напряжением ионизации 70 Эв и 100 Эв.

Рентгеноструктурный анализ выполнен на дифрактометрах Agilent Technologies Excalibur Eos и SuperNova, Dual, Cu at zero, Atlas. Cif-файлы содержат полные кристаллографические характеристики соединений. Ознакомиться с ними можно в Кембриджском кристаллографическом банке данных (Cambridge Crystallographic Data Centre, ŒDQ [110]. Номера соединений в CCDC: 1S329S9 (1в), 1S32994 (За), 1S32995 (5в), 1S76SS1 (16б), 1906114 (23а), 1S76S79 (25б), 2046366 (29).

Общая методика синтеза триалкилфосфитов:

Получение триалкилфосфотов осуществлялось по методу [111]. К раствору (0.75 моль) метилового, этилового или изопропилового спирта в присутствии избытка триэтиламина (0.8 моль) в 400 мл абсолютного петролейного эфира при интенсивном перемешивании и охлаждении до 0-5 °C медленно прикапывали 34.38 г (0.25 моль) треххлористого фосфора. После окончания добавления треххлористого фосфора снимали охлаждение и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 30 мин. Выпавшую соль гидрохлорида триэтиламина отфильтровывали на фильтре Шотта. Растворитель отгоняли на роторном испарителе, остаток перегоняли в вакууме.

Триметилфосфит

Выход 68%, Сп 111°C, d420 1.063, пв20 1.4084. Спектр ЯМР 1H, 5н, м.д. (400.13 МГц, CDCl3): 3.44 (д, 3JHP 10.8 Гц, 9H, OCH3). Спектр ЯМР 13C, 5C, м.д. (100.61 МГц, CDCl3): 48.82 (д, 3JHP 10.8 Гц, OCH3). Спектр ЯМР 31P, 5P, м.д. (161.98 МГц, CDCI3): 140.00.

Триэтилфосфит

Выход 75%, Un 48°C (10 мм рт.ст.), d420 0.972, nD 20 1.4128. Спектр ЯМР 1H, 5н, м.д. (400.13 МГц, CDCI3): 1.13 (т, 3Jhh 7.3 Гц, 9H, 3CH3), 3.37 (дк, 3Jhh 7.3 Гц, 3JHP 14.3 Гц, 12H, 2OCH2). Спектр ЯМР 13C, 5C, м.д. (100.61 МГц, CDCl3): 16.68 д (д, 3Jcp 21.4 Гц, CH3), 57.67 (д, 3Jcp 48.2 Гц, OCH2,). Спектр ЯМР 31P, 5р, м.д. (161.98 МГц, CDCI3): 139.20.

Триизопропилфосфит

Выход 84%, W! 75°C (10 мм рт.ст.), d420 0.957, nD20 1.4265. Спектр ЯМР 1H, 5н, м.д. (400.13 МГц, CDCl3): 0.90 (д, 3JHH 8.0 Гц, 18H, 6CH3), 4.05 (септ, 3JHH 8.0 Гц, 3H, OCH). Спектр ЯМР 13C, 5C, м.д. (100.61 МГц, CDCl3): 24.18 (д, 3JCP 12.0 Гц, 6CH3), 65.21 (д, 2JCP 12.0 Гц, OCH). Спектр ЯМР 31P, 5P, м.д. (161.98 МГц, CDCl3): 138.67.

Методика синтеза дихлорацетилена:

Получение дихлорацетилена осуществлялось по методу [112]. В колбу с мешалкой, капельной воронкой, охлаждаемым проточной водой каплеотбойником, снабженным дефлегматором и нисходящим холодильником помещают 1.5 моля гранулированного КОН и 1.5 моля воды, 1 г ТЭБАХ, нагревают до 120-140 °С. При интенсивном перемешивании по каплям добавляют 5 мл диэтилового эфира и затем медленно прикапывают 0.5 моля трихлорэтилена в равном объеме эфира. Устойчивый эфират дихлорацетилена отгоняется при температуре от 25-35°С и собирается в охлаждаемом до -15°С приемнике. Полученный раствор выдерживают в течение ночи над прокаленным СаС12 и перегоняют над натрием, в конце перегонки добавляя абсолютированный эфир. Выход дихлорацетилена в среднем составляет 50-70%. Синтез следует проводить с большим вниманием и осторожностью: индивидуальный дихлорацетилен взрывоопасен.

Общая методика синтеза хлорэтинфосфонатов:

К эфирату дихлорацетилена, полученному как описано выше (из 0.5 моль трихлорэтилена), добавляли при 0-5°С (0.2 моль) триалкилфосфита. Выдерживали 0.5 часа при комнатной температуре и 1 час при кипении эфира. Растворитель удаляли в вакууме, остаток фракционировали в вакууме.

Диметилхлорэтинфосфонат

Выход 26.45 г (78.5%), ^ 65-66°С (1 мм рт.ст.), пв20 1.4558. Спектр ЯМР 1Н, 5н, м.д. (400.13 МГц, CDCl3): 3.41 (д, ^нР 12.6 Гц, 6Н, 20СН3). Спектр ЯМР 13С, 5с, м.д. (100.61 МГц, CDCl3): 53.17 (д, 6.1 Гц, 20СН3), 59.06 (д, %Р 304.3 Гц, С-Р), 79.26 (д, 2!сР 57.2 Гц, С-С1). Спектр ЯМР 31Р, 5Р, м.д. (161.98 МГц, СБСЬ): 5.98.

Диэтилхлорэтинфосфонат

Выход 32.28 г (82.13%), ^ 85-86°С (1 мм рт.ст.), d420 1.1539, Пв20 1.4473. Спектр ЯМР 1Н, 5н, м.д. (400.13 МГц, CDa3): 1.00 (т, 8.0 Гц, 6Н, 2СН3), 3.79 (к, 8.0 Гц, 4Н, 20СН2). Спектр ЯМР 13С, 5С, м.д. (100.61 МГц, СБС13): 15.61

(д, 3Jcp 6.0 Гц, CH3), 60.49 (д, 1Jcp 301.8 Гц. C-P), 63.07 (д, 2Jcp 4.0 Гц, OCH2,), 77.37 (д, 2JCP 32.1 Гц, C-Cl). Спектр ЯМР 31P, 5P, м.д. (161.98 МГц, CDCl3): 9.18. Диизопропилхлорэтинфосфонат

Выход 36.1 г (80.40%), t^ 73-75°C (1 мм рт.ст.), nD20 1.4450. Спектр ЯМР 1H, 5н, м.д. (400.13 МГц, CDCl3): 0.93 (дд, 12H, 3JHH 4.0 Гц, 2(CH3)2). Спектр ЯМР 13C, 5с, м.д. (100.61 МГц, CDCI3): 22.74, 22.97 (дд, 3Jcp 4.0 Гц, 2(CH3)2), 61.74 (д, 1Jcp 298.8 Гц, C-P), 71.60 (д, 2Jcp 5.0 Гц, OCH), 78.17 (д, 2Jcp 57.3 Гц, C-Cl). Спектр ЯМР 31P, 5P, м.д. (161.98 МГц, CDCl3): 11.81.

3.2 Синтез фосфонилированных имидазо[1,2-а]пиридинов Общая методика синтеза:

Смесь 1 ммоль 2-аминопиридина, 1 ммоль диалкил хлорэтинфосфоната и 1 ммоль свежепрокаленного K2CO3 в 5 мл безводного ацетонитрила перемешивали при кипении и защите от влаги воздуха до исчезновения сигнала

-51

атома фосфора хлорэтинфосфоната на спектре ЯМР P реакционной смеси. По окончании реакции отфильтровывали осадок неорганических солей, растворитель отгоняли в вакууме, остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (CH2Cl2-MeOH).

Диметил(имидазо[1,2-а1пиридин-2-ил)фосфонат 1а

(м, 3JHH = 7.0, 7.0 Гц, 1H, 6H), 3.76 (д, 3JHР = 11.2 Гц, 6H, 2OCH3). Спектр ЯМР 13С (101 МГц, CDCI3) 5 146.8 (д, J = 24.5 Гц), 132.8 (д, /р = 240.5 Гц), 126.4, 126.3, 121.0 (д, 2/ср = 38.2 Гц), 118.6 (д, J = 3.5 Гц), 113.6, 53.2 (д, 2/ср = 5.6 Гц). Спектр ЯМР 15N (41 МГц, CDCI3) 5 241.11 (д, / = 24.1 Гц), 201.60 (д, 3J№ = 6.2 Гц). Спектр ЯМР 31P (162 МГц, CDCl3) 5 13.64. утах(КБг)/см-1 3435, 1638, 1520, 1452, 1350, 1250, 1238, 1184, 1143, 1125, 1031, 837, 806, 763, 628, 552. Масс-спектр (HRMS-ESI), m/z: вычислено для C9H11N2O3P, [M+H]+: 227.0580, найдено 227.0590.

о о—

\_

о

Выход 85%, желтоватое масло. Спектр ЯМР 1H (CDCl3), 5, м.д.: 8.13 (д, 3/нн = 7.0 Гц, 1H, 5H), 8.11 (с, 1H, 3H), 7.56 (д, 3/нн = 9.0 Гц, 1H, 8H), 7.19 - 7.15 (м, 3JHH = 9.0, 7.0 Гц, 1H, 7H), 6.77 - 6.80

Диэтил(имидазо[1,2-а1пиридин-2-ил)фосфонат 1б

Выход 84%, желтоватое масло. Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCI3) 5 8.09 (д, 3Jhh = 7.0 Гц, 1H, 5H), 8.05 (с, 1H, 3H), 7.50 (д, 3JHH = 9.0 Гц, 1H, 8H), 7.12 - 7.08 (м, 3JHH = 9.0, 7.0 Гц, 1H, 7H), 6.73 - 6.70 (м, 3JHH = 7.0, 7.0 Гц, 1H, 6H), 4.16 - 4.00 (м, 3JHP = 10.1 Гц, 3JHH = 7.1 Гц, 4H, 2OCH2), 1.20 (т, 3JHH = 7.1 Гц, 6H, 2CH2CH3). Спектр ЯМР 13С (101 МГц, CDCl3) 5 146.6 (д, 3JCP = 24.6 Гц), 134.3 (д, 1JCP = 239.8 Гц), 126.2, 126.0, 120.5 (д, 2Jcp = 37.7 Гц), 118.4, 113.4, 62.5 (д, 2Jcp = 5.7 Гц), 16.1 (д, 3Jcp = 6.5 Гц). Спектр ЯМР 15N (41 МГц, CDCl3) 5 241.55 (д, 2JNP = 24.3 Гц), 201.46 (д, 3JNP = 6.0 Гц). Спектр ЯМР 31P (162 МГц, CDCl3) 5 10.85. утах(КВг)/см"1 3447, 2981, 1712, 1713, 1515, 1387, 1374, 1363, 1247, 1229, 1140, 1106, 1073, 991, 819, 635, 577. Масс-спектр (HRMS-ESI), m/z: вычислено для C10H13N2O3P, [М+Н]+: 317.0816, найдено 317.0827.

Диизопропил(имидазо[1,2-а1пиридин-2-ил)фосфонат 1в

Выход 87%, б/ц кристаллы. Т. пл. 122-124 °C. Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCI3) 5 8.19 (д, 3Jhh = 7.0 Гц, 1H, 5H), 8.13 (с, 1H, 3H), 7.72 (д, 3Jhh = 9.0 Гц, 1H, 8H), 7.28 - 7.24 (м, 3Jhh = 9.0, 7.0 Гц, 1H, 7H), 6.70 - 6.73 (м, 3JHH = 7.0, 7.0 Гц, 1H, 6H), 4.81 (д гепт, 3JHP = 7.7 Гц, 3Jhh = 6.2 Гц, 2H, 2OCH), 1.38 (д, 3Jhh = 6.2 Гц, 6H, СЩСНэЫ, 1.29 (д, 3Jhh = 6.2 Гц, 6H, CH(CH3)2). Спектр ЯМР 13С (101 МГц, CDCl3) 5 146.5 (д, 3/ср = 23.5 Гц), 135.6 (д, /р = 238.0 Гц), 126.5, 126.4, 120.3 (д, /р = 36.8 Гц), 118.7, 113.8, 77.4, 71.6 (д, 2/ср = 5.7 Гц), 24.1 (д, 3/ср = 4.4 Гц), 24.0 (д, 3/ср = 4.4 Гц). Спектр ЯМР 31P (162 МГц, CDCb) 5 8.16. Vmax(KBr)/см-1 3101, 2977, 2924, 1620, 1519, 1469, 1387, 1374, 1357, 1252, 1237, 1180, 1130, 1031, 987, 885, 799, 772, 675. Масс-спектр (HRMS-ESI), m/z: вычислено для C13H19N2O3P, [М+Н]+: 283.1206, найдено 283.1216.

Параметр Значение

Брутто-формула C13H19N2O3P

M 282.27

T/K 100(2)

Сингония Моноклинная

Пространственная группа P2j/c

а/к 10.1107(2)

Ъ/к 10.8627(3)

с/к 13.6681(4)

а/° 90

р/° 94.249(2)

у/° 90

К/к3 1497.03(7)

Z 4

^calc Г/см 1.252

^/мм-1 0.189

F(000) 600.0

-5 Размер кристалла/mm 0.34 х 0.24 х 0.16

Излучение MoKa (X = 0.71073)

Область измерения 2© /° 5.512 - 54.998

Всего рефлексов 7052

Независимых рефлексов 3415 [Rmt = 0.0284, Rslgma = 0.0469]

GOOF 1.072

Рефлексов с I>=2a (I) R1 = 0.0469, wR2 = 0.1039

R1 и wR2 (все данные) R1 = 0.0630, wR2 = 0.1116

Остаточная электронная плотность / e к-3 0.48/-0.31

Диметил(5-метилимидазо[1,2-а1пиридин-2-ил)фосфонат 2а

Выход 88%, желтоватое масло. Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, CDCb) 5 8.02 (с, 1Н, 3Н), 7.48 (д, 3/нн = 9.0 Гц, 1Н, 8Н), 7.15 (дд, 3/нн = 9.0, 7.0 Гц, 1Н, 7Н), 6.62 (д, 3/нн = 7.0 Гц, 1Н, 6Н), 3.76 (д, 3/НР = 11.2 Гц, 6Н, 2OCH3), 2.52 (с, 3Н, CH3). Спектр ЯМР 13С (101 МГц, CDCl3) 5 147.3 (д, 3/ср = 24.2 Гц), 135.1, 133.0 (д, 1/ср = 240.6 Гц), 126.6, 118.4 (д, 2/ср = 38.4 Гц), 116.0, 112.6, 53.1 (д, 2/ср = 5.7 Гц), 18.5. Спектр ЯМР 31P (162 МГц, CDCl3) 5 13.91. vmax(KBг)/см-1 3413, 1643, 1545, 1521, 1458, 1249, 1184, 1142, 1111, 1081, 1031, 836, 785, 578, 556. Масс-спектр (HRMS-ESI), m/z: вычислено для C10H13N2O3P, [М+Н]+: 241.0737, найдено 241.0744. Диэтил(5-метилимидазо[1,2-а1пиридин-2-ил)фосфонат 2б

Выход 83%, желтоватое масло. Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, CDCb) 5 8.03 (с, 1Н, 3Н), 7.51 (д, 3/нн = 9.0 Гц, 1Н, 8Н), 7.16 (дд, 3/нн = 9.0, 7.0 Гц, 1Н, 7Н), 6.63 (д, 3/нн = 7.0 Гц, 1Н, 6Н), 4.24 -4.07 (м, 3Jhp = 10.2 Гц, 3/нн = 7.1 Гц, 4Н, 2OCH2), 2.54 (с, 3Н, CH3), 1.29 (т, 3Jhh = 7.1 Гц, 6Н, 2CH2CH3). Спектр ЯМР 13С (101 МГц, CDCb) 5 147.1 (д, 3/ср = 24.2 Гц), 135.0, 134.3 (д, 1/ср = 239.2 Гц), 126.3, 117.9 (д, 2/ср = 38.2 Гц), 115.9, 112.4, 62.5 (д, 2/ср = 5.7 Гц), 18.4, 16.2 (д, 3/ср = 6.6 Гц). Спектр ЯМР 15N (41 МГц, CDCl3) 5 241.91 (д, 2Jnp = 24.2 Гц), 205.05 (д, 3JNP = 6.1 Гц). Спектр ЯМР 31P (162 МГц, CDCl3) 5 11.04. vmax(KBг)/см-1 3458, 2998, 2926, 1642, 1545, 1520, 1246, 1235, 1166, 1141, 1052, 1024, 970, 783, 760, 580. Масс-спектр (HRMS-ESI), m/z: вычислено для C14H21N2O3P, [М+Н]+: 269.1050, найдено 269.1057. Диизопропил(5-метилимидазо[1,2-а1пиридин-2-ил)фосфонат 2в

Выход 80%, желтоватое масло. Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, CDCb) 5 7.92 (с, 1Н, 3Н), 7.42 (д, 3/нн = 9.0 Гц, 1Н, 8Н), 7.06 (дд, 3/нн = 9.0, 7.0 Гц, 1Н, 7Н), 6.54 (д, 3/нн = 7.0 Гц, 1Н, 6Н), 4.66 (д гепт, 3Jhp = 7.9 Гц, 3/нн = 6.2 Гц, 2Н, 2OCH), 2.45 (с, 3Н, CH3), 1.24 (д, 3/нн = 6.2 Гц, 6Н, CH(CH3)2), 1.15 (д, 3/нн = 6.2 Гц, 6Н, СЩСИэ^). Спектр ЯМР 13С (101 МГц, CDCl3) 5 147.1 (д, 3JCP = 24.4 Гц), 135.7 (д, 1JCP = 239.5 Гц), 135.0, 126.1, 117.7 (д, 2/ср = 38.1 Гц), 116.0, 112.3, 71.2 (д, 2/ср = 5.6 Гц), 23.9 (д, 3/ср = 4.2 Гц),

23.7 (д, 3/СР = 4.8 Гц) 18.5. Спектр ЯМР 31P (162 МГц, CDCl3) 5 9.07. vmax(KBr)/cM-1 3100, 2975, 1643, 1546, 1526, 1386, 1253, 1236, 1157, 1032, 981, 885, 784, 619, 557. Масс-спектр (HRMS-ESI), m/z: вычислено для C14H21N2O3P, [M+H]+: 297.1363, найдено 297.1362.

Диметил(6-хлоримидазо[1,2-а1пиридин-2-ил)фосфонат 3а

Выход 87%, б/ц кристаллы. Т. пл. 95-96 °C. Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) 5 8.27 (д, 5JHH = 1.6 Гц, 1H, 5H), 8.16 (с, 1H, 3H), 7.54 (д, 3Jhh = 9.7 Гц, 1H, 8H), 7.15 (дд, 3/н = 9.7, 5/н = 1.6 Гц, 1H, 7H), 3.78 (д, 3JHP = 11.3 Гц, 6H, 2OCH3). Спектр ЯМР 13С (101 МГц, CDCI3) 5 145.1 (д, Jcp = 24.6 Гц), 134.3 (д, /р = 240.9 Гц), 128.0, 124.2, 121.9, 121.2 (д, 2/СР = 38.2 Гц), 118.9, 77.4, 53.2 (д, 2/СР = 5.7 Гц). Спектр ЯМР 31P (162 МГц, CDCI3) 5 12.77. Vmax(KBr)/см-1 3459, 3132, 2953, 2852, 1515, 1451, 1420, 1335, 1279, 1255, 1233, 1133, 1059, 1036, 964, 823, 774, 705, 673, 622, 533, 510, 422. Масс-спектр (HRMS-ESI), m/z: вычислено для C9H10ClN2O3P, [M+H]+: 261.0190, найдено 261.0192.

Диэтил(6-хлоримидазо[1,2-а1пиридин-2-ил)фосфонат 3б

Выход 82%, желтоватое масло. Спектр ЯМР 1H (400 MT^ CDCI3) 5 8.27 (д, 5Jhh = 1.6 Гц, 1H, 5H), 8.15 (с, 1H, 3H), 7.56 (д, 3Jhh = 9.7 Гц, 1H, 8H), 7.16 (дд, 3/ш = 9.7, 5/ш = 1.6 Гц, 1H, 7H), 4.24 - 4.08 (м, 3Jhp = 10.1 Гц, 3/ш = 7.1 Гц, 4H, 2OCH2), 1.29 (т, 3/ш = 7.1 Гц, 6H, 2CH2CH3). Спектр ЯМР 13С (101 MГц, CDCl3) 5 145.0 (д, 3/СР = 24.3 Гц), 135.6 (д, /р = 239.7 Гц), 127.8, 124.2, 121.9, 120.9 (д, /р = 37.8 Гц), 118.9, 77.4,

62.8 (д, 2/СР = 5.7 Гц), 16.3 (д, 3/СР = 6.1 Гц). Спектр ЯМР 31P (162 M^, CDCl3) 5 9.93. Vmax(KBr)/см-1 3458, 2984, 1516, 1246, 1230, 1138, 1052, 1024, 974, 821, 801, 634, 575. Масс-спектр (HRMS-ESI), m/z: вычислено для C11H14ClN2O3P, [M+H]+: 289.0503, найдено 289.0511.

Параметр Значение

Брутто-формула C9H10N2O3PCI

M 260.61

T/K 100(2)

Сингония Триклинная

Пространственная группа P1

а/к 9.8861(6)

Ъ/к 10.2778(7)

с/к 11.8810(8)

а/° 88.748(5)

ß/° 66.371(6)

y/° 85.147(5)

V/к3 1101.92(14)

Z 4

^calc Г/см 1.571

ц/мм-1 0.484

F(000) 536.0

-5 Размер кристалла/mm 0.32 х 0.22 х 0.16

Излучение MoKa (X = 0.71073)

Область измерения 2© /° 5.764-55

Всего рефлексов 9334

Независимых рефлексов 5061 [Rmt = 0.0288, Rslgma = 0.0452]

GOOF 1.034

Рефлексов с I>=2g (I) R1 = 0.0352, wR2 = 0.0872

R1 и wR2 (все данные) R1 = 0.0420, wR2 = 0.0930

Остаточная электронная плотность / e к-3 0.41/-0.42

Диизопропил(6-хлоримидазо[1,2-а1пиридин-2-ил)фосфонат 3в

Выход 84%, желтоватое масло. Спектр ЯМР 1H (400 M^, CDQ3) 5 8.26 (д, 5Jhh = 1.7 Гц, 1H, 5H), 8.11 (с, 1H, 3H), 7.51 (д, 3Jhh = 9.6 Гц, 1H, 8H), 7.09 (дд, 3Jhh = 9.6, 5/hh = 1.7 Гц, 1H, 7H), 4.70 (д гепт, 3Jhp = 7.8 Гц, 3/ш = 6.2 Гц, 2H, 2OCH), 1.27 (д, 3/н = 6.2 Гц, 6H, CH(CH3)2), 1.18 (д, 3/HH = 6.2 Гц, 6H, CH(CH3)2). Спектр ЯМР 13С (101 MГц, CDQ3) 5 144.9 (д, 3/ср = 24.7 Гц), 136.9 (д, 1/ср = 239.8 Гц), 127.6, 124.2, 121.6, 120.5 (д, 2/ср = 37.5 Гц), 118.9, 77.4, 71.4 (д, 2/ср = 5.7 Гц), 24.0 (д, 3/ср = 4.3 Гц), 23.8 (д, 3/СР = 4.8 Гц). Спектр ЯМР 15N (41 M^, CDCl3) 5 244.53 (д, / = 24.1 Гц), 201.33 (д, 3/ш = 6.1 Гц). Спектр ЯМР 31P (162 MГц, CDCl3) 5 7.87. vmax(KBr)/см-1 3447, 2981, 1713, 1515, 1374, 1247, 1229, 1140, 1106, 1073, 992, 819, 635, 577. Масс-спектр (HRMS-ESI), m/z: вычислено для C13H18ClN2O3P, [M+H]+: 317.0816, найдено 317.0827

Диметил(6-метилимидазо[1,2-а1пиридин-2-ил)фосфонат 4а

Выход 94%, желтоватое масло. Спектр ЯМР 1H (400 M^, CDCb) 5 8.06 (с, 1H, 3H), 7.93 (д, 5Jhh = 1.5 Гц, 1H, 5H), 7.54 (д, 3/hh = 9.3 Гц, 1H, 8H), 7.09 (дд, 3Jhh = 9.3, 5/hh = 1.5 Гц, 1H, 7H), 3.82 (д, 3/НР = 11.2 Гц, 6H, 2OCH3), 2.31 (д, 7/НР = 0.8 Гц, 3H, CH3). Спектр ЯМР 13С (101 M^, CDQ3) 5 146.0 (д, 3/ср = 24.5 Гц), 132.9 (д, 1/ср = 241.4 Гц), 129.7, 123.6, 123.5, 120.6 (д, 2/СР = 38.5 Гц), 117.9, 53.1 (д, 2/СР = 5.7 Гц), 18.1. Спектр ЯМР 15N (41 M^, CDCl3) 5 240.49 (д, 2/NP = 24.3 Гц), 201.60 (д, 3/NP = 5.9 Гц). Спектр ЯМР 31P (162 M^, CDCl3) 5 13.88. Vmax(KBr)/см-1 3423, 3107, 3040, 1652, 1548, 1521, 1457, 1272, 1245, 1182, 1131, 1105, 1078, 1042, 860, 821, 776, 760, 638, 554. Масс-спектр (HRMS-ESI), m/z: вычислено для C10H13N2O3P, [M+H]+: 241.0737, найдено 241.0745.

Диэтил(6-метилимидазо[1,2-а1пиридин-2-ил)фосфонат 4б

Выход 91%, желтоватое масло. Спектр ЯМР 1Н (400 M^, CDCb) 5 7.95 (с, 1Н, 3Н), 7.83 (с, 1Н, 5Н), 7.36 (д, 3Jhh = 9.2 Гц, 1Н, 8Н), 6.90 (д, 3/нн = 9.2 Гц, 1Н, 7Н), 4.11 - 3.95 (м, 3Jhp = 10.1 Гц, 3/НН = 6.8 Гц, 4Н, 2OCH2), 2.12 (с, 3Н, СН3), 1.16 (т, 3/НН = 6.8 Гц, 6Н,

2CH2CH3). Спектр ЯМР 13С (101 МГц, CDCl3) 5 145.7 (д, 3JCP = 24.4 Гц), 133.7 (д, 1/ср = 240.0 Гц), 129.5, 123.7, 123.2, 120.3 (д, 2/ср = 38.1 Гц), 117.5, 62.5 (д, 2/ср = 4.3 Гц), 17.8, 16.1 (д, 3JCP = 6.2 Гц). Спектр ЯМР 15N (41 МГц, CDCl3) 5 239.85 (д, 2Jnp = 24.4 Гц), 201.41 (д, 3JNP = 6.2 Гц). Спектр ЯМР 31P (162 МГц, CDCl3) 5 11.16. vmax(KBг)/см-1 3200, 2979, 1697, 1568, 1536, 1432, 1388, 1306, 1232, 1106, 1012, 994, 776. Масс-спектр (HRMS-ESI), m/z: вычислено для C12H17N2O3P, [М+Н]+: 269.1050, найдено 269.1051.

Диизопропил(6-метилимидазо[1,2-а1пиридин-2-ил)фосфонат 4в

Выход 89%, белые кристаллы. Т. пл. 105-106 °C. Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, CDCl3) 5 8.02 (с, 1Н, 3Н), 7.91 (д, 5JHH = 1.4 Гц 1Н, 5Н), 7.56 (д, 3/нн = 9.3 Гц, 1Н, 8Н), 7.07 (дд, 3/нн = 9.3, 5/нн = 1.4 Гц, 1Н, 7Н), 4.79 (д гепт, 3Jhp = 7.9 Гц, 3/нн = 6.2 Гц, 2Н, 2OCH), 2.31 (с, 3Н, CH3), 1.37 (д, 3/нн = 6.2 Гц, 6Н, CH(CH3)2), 1.28 (д, 3/нн = 6.2 Гц, 6Н, CH(CH3)2). Спектр ЯМР 13С (101 МГц, CDCb) 5 145.9 (д, 3/ср = 24.6 Гц), 135.7 (д, 1/ср = 240.5 Гц), 129.2, 123.6, 123.1, 119.9 (д, 2/ср = 38.1 Гц), 118.1, 71.2 (д, 2/ср = 5.6 Гц), 24.0 (д, 3/ср = 4.7 Гц), 23.9 (д, 3/ср = 4.7 Гц), 18.1. Спектр ЯМР 15N (41 МГц, CDCl3) 5 241.43 (д, 2JNP = 24.5 Гц), 201.19 (д, 3JNP = 6.0 Гц). Спектр ЯМР 31P (162 МГц, CDCl3) 5 8.98. vmax(KBг)/см-1 3106, 2975, 2925, 1536, 1470, 1387, 1247, 1129, 1033, 981, 884, 821, 781, 676, 632, 571, 517. Масс-спектр (HRMS-ESI), m/z: вычислено для C14H21N2O3P, [М+Н]+: 297.1363, найдено 297.1372. Диметил(7-метилимидазо[1,2-а1пиридин-2-ил)фосфонат 5а

Выход 90%, желтоватое масло. Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, CDCb) 5 8.09 (с, 1Н, 3Н), 8.04 (д, 3Jhh = 7.0 Гц, 1Н, 5Н), 7.42 (с, 1Н, 8Н), 6.72 (д, 3/нн = 7.0 Гц, 1Н, 6Н), 3.86 (д, 3/нр = 11.2 Гц, 6Н, 2OCH3), 2.42 (с, 3Н, CH3). Спектр ЯМР 13С (101 МГц, CDCb) 5 147.4 (д, 3/ср = 24.0 Гц), 137.4, 133.1 (д, 1/ср = 241.3 Гц), 125.2, 120.6 (д, 2/ср = 38.4 Гц), 116.9, 116.5, 53.1 (д, 2JCP = 5.6 Гц), 21.5. Спектр ЯМР 31P (CDCl3, 162 МГц): 5 (м.д.) 13.92. vmax(KBг)/см-1 3432, 3137, 2955, 1650, 1537, 1509, 1472, 1444, 1313, 1271, 1255, 1235, 1181, 1121, 1057, 1028, 974, 831, 777, 640, 587. Масс-спектр (HRMS-ESI), m/z: вычислено для C10H13N2O3P, [М+Н]+: 241.0737, найдено 241.0726.

Диэтил(7-метилимидазо[1,2-а1пиридин-2-ил)фосфонат 5б

Выход 93%, белые кристаллы. Т. пл. 97-98 °С. Спектр ЯМР 1Н (400 MГц, CDCl3) 5 8.03 (с, 1Н, 3Н), 8.01 (д, Jhh = 7.0 Гц, 1Н, 5Н), 7.37 (с, 1Н, 8Н), 6.65 (д, Jhh = 7.0 Гц, 1Н, 6Н), 4.28 -4.08 (м, 3Jhp = 10.1 Гц, 3Jhh = 7.1 Гц, 4Н, 2OCH2), 2.36 (с, 3Н, СН3), 1.32 (т, Jhh = 7.1 Гц, 6Н, 2СН2СН3). Спектр ЯМР 13С (101 M^, CDCl3) 5 147.3 (д, 3Jcp = 24.1 Гц), 137.2, 134.4 (д, 1Jcp = 239.8 Гц), 125.2, 120.2 (д, 2Jcp = 38.1 Гц), 116.9, 116.3, 62.6 (д, 2Jcp = 5.6 Гц), 21.4, 16.3 (д, 3Jcp = 6.5 Гц). Спектр ЯМР 31P (CDCl3, 162 MГц): 5 (м.д.) 11.18. Vmax(KBr)/см-1 3137, 2979, 1647, 1535, 1509, 1314, 1252, 1235, 1122, 1042, 971, 955, 815, 789, 641, 586. Масс-спектр (HRMS-ESI), m/z: вычислено для C12H17N2O3P, [M+H]+: 269.1050, найдено 269.1058. Диизопропил(7-метилимидазо[1,2-а1пиридин-2-ил)фосфонат 5в

Выход 88%, б/ц кристаллы. Т. пл. 145- 146 °С. Спектр ЯМР 1Н (400 M^, CDQ3) 5 8.03 (с, 1Н, 3Н), 8.02 (д, 3Jhh = 7.0 Гц, 1Н, 5Н),7.42 (с, 1Н, 8Н), 6.68 (д, Jhh = 7.0 Гц, 1Н, 6Н), 4.80 (д гепт, 3Jhp = 8.0 Гц, Jhh = 6.2 Гц, 2Н, 2OCH), 2.40 (с, 3Н, СН3), 1.39 (д, 3Jhh = 6.2 Гц, 6Н, СЩСЩ2), 1.29 (д, 3Jhh = 6.2 Гц, 6Н, СЩСЩ2). Спектр ЯМР 13С (101 MГц, CDCl3) 5 147.1 (д, 3Jcp = 24.3 Гц), 136.8, 135.5 (д, Jcp = 240.4 Гц), 125.3, 119.8 (д, 2Jcp = 37.6 Гц), 116.6, 116.1, 71.0 (д, 2Jcp = 5.5 Гц), 24.0 (д, Jcp = 4.3 Гц), 23.8 (д, 3Jcp = 6.5 Гц), 21.3. Спектр ЯМР 15N (41 M^, CDCl3) 5 238.63 (д, 2Jnp = 24.3 Гц), 198.24 (д, 3Jnp = 4.9 Гц). Спектр ЯМР 31P (162 M^, CDCl3) 5 9.11. Vmax(KBr)/см-1 3140, 3035, 2976, 1648, 1513, 1470, 1345, 1238, 1121, 1032, 985, 885, 780, 641, 572. Масс-спектр (HRMS-ESI), m/z: вычислено для C14H21N2O3P, [M+H]+: 297.1363, найдено 297.1360.

Параметр Значение

Брутто-формула C14H21N2O3P

M 296.30

T/K 100(2)

Сингония Орторомбическая

Пространственная группа P212121

а/к 11.9310(6)

Ъ/к 13.7730(8)

с/к 20.3306(9)

а/° 90