Хирургическое лечение инфекционного эндокардита у инъекционных наркоманов. тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.26, кандидат наук Саид, Темур Фаридович

• Саид, Темур Фаридович
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Саид, Темур Фаридович

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Глава I. Обзор литературы

1.1. История вопроса

1.2. Патогенез инфекционного эндокардита

у инъекционных наркоманов

1.3. Микробиология инфекционного эндокардита

у инъекционных наркоманов

1.4. Клиническая характеристика эндокардита

у инъекционных наркоманов

1.4.1. Поражение сердечно-сосудистой системы

1.4.2. Поражение дыхательной системы

1.4.3. Поражение почек

1.4.4. Нарушение гемостаза

1.4.5. Поражение нервной системы

1.5. Диагностика инфекционного эндокардита

у инъекционных наркоманов

1.6. Лечение инфекционного эндокардита

парентеральных наркоманов

1.6.1. Антибактериальная терапия

1.6.2. Хирургическое лечение

Глава II. Клинический материал и методы исследования

2.1. Клиническая характеристика пациентов

2.2. Методы исследования

2.3. Методы статистической обработки

Глава III. Хирургическое лечение инфекционного эндокардита

у инъекционных наркоманов

3.1. Хирургическое лечение пациентов с изолированным поражением трикуспидального

клапана

3.2. Хирургическое лечение пациентов с сочетанным поражением трикуспидального клапана

и клапанов левых отделов сердца

3.3. Хирургическое лечение пациентов с

протезным тромбэндокардитом

3.4. Ведение послеоперационного периода

Глава IV. Непосредственные результаты хирургического лечении

инфекционного эндокардита у наркоманов

4.1. Общая летальность в раннем послеоперационном периоде

4.2. Нелетальные осложнения послеоперационного периода

4.3. Особенности течения полисегментарной пневмонии

в послеоперационном периоде

Глава V. Отдаленные результаты хирургического лечения инфекционного эндокардита у инъекционных наркоманов

5.1. Общая летальность в отдаленном периоде

5.2. Репротезирование клапанов сердца в отдаленном периоде

Глава VI. Обсуждение результатов

Выводы

Практические рекомендации

Список литературы

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АВ - атриовентрикулярный

АК - аортальный клапан

ИН - инъекционные наркоманы

ИК - искусственное кровообращение

ИЭ - инфекционный эндокардит

ЛИИ - лейкоцитарный индекс интоксикации

МСКТ - мультиспиральная компьютерная томография

МК - митральный клапан

МРТ - магнитно-резонансная томография

НК - недостаточность кровообращения

ОССН - острая сердечно-сосудистая недостаточность

ТК - трикуспидальный клапан

ТЭЛА - тромбоэмболия легочной артерии

ТТЭхоКГ - трансторакальная эхокардиография

ФК - функциональный класс

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

ЭКГ - электрокардиография

ЭхоКГ - эхокардиография

ЧПЭхоКГ - чреспищеводная эхокардиография

NYHA - Нью - Йоркская Ассоциация кардиологов

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Хирургическое лечение инфекционного эндокардита у инъекционных наркоманов.»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность работы.

За последние 10 лет количество наркозависимых граждан в России выросло на 60%. В 2001 г. в России на учете стояли 369 тысяч больных наркоманией. По оценкам экспертов, реальное соотношение выявленных и скрытых наркоманов составляет 1:10, то есть их было около 3-3,5 млн. От общего числа наркоманов в России по статистике - 20% - это школьники, 60% - молодежь в возрасте 16-30 лет, 20% - люди более старшего возраста. Наркотики-опиаты, в основном героин, употребляют 1 миллион российских граждан. Каждый год в результате систематического использования наркотиков гибнет 70 000 человек [1].

По данным ряда авторов, заболеваемость наркоманов инфекционным эндокардитом (ИЭ) составляет 2 - 5% в год [44]. Это в несколько раз превышает соответствующий показатель у больных, имеющих такие предрасполагающие факторы, как ревматизм или искусственный клапан.

Таким образом, данная проблема остро стоит перед отечественным здравоохранением и в последующие годы можно лишь прогнозировать рост доли этих больных в общей структуре кардиохирургической патологии.

Несмотря на столь зловещие статистические данные, вопросы лечения ИЭ у инъекционных наркоманов (ИН) остаются во многом не систематизированными. Все еще повсеместно распространено мнение об отсутствии альтернативы консервативному лечению данных больных и высоких рисках оперативного вмешательства [1]. Сами вопросы хирургического лечения так же требуют существенной детализации. В немногочисленных литературных источниках трудно выделить единство показаний к хирургическому лечению наркозависимых больных и принципов оперативного вмешательства: оптимальные сроки хирургической коррекции клапанных пороков инфекционной этиологии у наркоманов, предпочтительный объем хирургического вмешательства (протезирование

или клапансберегающие операции), влияние специфических осложнений ИЭ наркоманов на течение послеоперационного периода.

Данные обстоятельства и побуждают к выработке специального подхода, направленного на разработку принципов диагностики и хирургического лечения ИЭ у ИН. Малое количество обобщенных данных по непосредственным и отдаленным результатам операций, как в отечественной, так и в зарубежной литературе, диктует необходимость научной разработки данной проблемы, что является предметом нашего изучения.

Данное исследование является фрагментом прикладной научно-исследовательской работы, посвященной разработке основных положений улучшения результатов клапанной хирургии у пациентов с инфекционным эндокардитом одно- и многоклапанной локализации, выполняемой в кардиохирургической клинике ФГБУ "Федеральный научный центр трансплантологии и искусственных органов имени академика В.И. Шумакова".

Цель исследования

На основании анализа непосредственных и отдаленных результатов выявить особенности клинического течения инфекционного эндокардита у инъекционных наркоманов и разработать принципы хирургического лечения данной категории больных.

Задачи исследования

1. Оценить особенности течения и клинических проявлений инфекционного эндокардита у пациентов, страдающих внутривенной наркоманией.

2. Определить показания к хирургическому лечению инфекционного эндокардита у инъекционных наркоманов.

3. Выявить особенности течения эмболического поражения легких в до- и послеоперационном периоде и влияние данного типичного осложнения на исход оперативного вмешательства.

4. Обосновать дифференцированный подход при выборе тактики хирургического вмешательства.

5. Проанализировать непосредственные и отдалённые результаты хирургического лечения инфекционного эндокардита у инъекционных наркоманов.

Научная новизна работы

В работе представлена новая концепция, направленная на улучшение непосредственных и отдаленных результатов лечения клапанной патологии у ИН.

Подтверждено положение о необходимости неотложных операций у пациентов с эмболическим поражением легких и доказано, что это осложнение не может являться противопоказанием к хирургическому пособию.

Обосновано применение и представлена оригинальная техника реконструктивных и клапансберегающих операций при ИЭ трикуспидального клапана (ТК).

Проведен анализ непосредственных и отдаленных результатов хирургического лечения ИЭ у ИН, который свидетельствует о высокой эффективности предложенного подхода к лечению этой группы больных.

Практическая значимость

На основании анализа многочисленной группы пациентов показаны клинические особенности ИЭ у ИН и подробно рассмотрено влияние осложнений на течение послеоперационного периода. Активный подход к ведению больных в раннем послеоперационном периоде, предусматривающий раннюю активизацию с экстубацией трахеи в

7

ближайшие часы после операции, позволяет уменьшить частоту развития дыхательной недостаточности, снизить потребность в катехоламинах и, в конечном счете, сократить время пребывания пациентов как в отделении реанимации, так и в клинике в целом

Разработанный алгоритм периоперационного ведения, основанный на анализе непосредственных и отдаленных результатов, позволяет уменьшить число осложнений и госпитальную летальность при хирургическом лечении наркозависимых пациентов с инфекционным эндокардитом и может способствовать более широкому использованию активного хирургического подхода в лечении пациентов этой тяжёлой категории.

Реализация результатов работы

Результаты исследования используются в практической работе кардиохирургического отделения № 1 ФГБУ «ФНЦТ и ИО имени академика В.И. Шумакова» Минздрава России и отделения неотложной кардиохирургии, вспомогательного кровообращения и трансплантации сердца ГБУЗ «Научно-исследовательский институт скорой помощи им. Н.В. Склифосовского» департамента здравоохранения Москвы, а также могут быть рекомендованы для использования в практической работе других кардиохирургических центров.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ: ИНФЕКЦИОННЫЙ ЭНДОКАРДИТ У ИНЪЕКЦИОННЫХ НАРКОМАНОВ

1.1. История вопроса

Несмотря на то, что злоупотребление наркотиками стало одной из важнейших мировых проблем совсем недавно, в XX веке, опыт употребления людьми наркотических средств измеряется тысячелетиями. Первые алкалоиды опия были получены и введены в практику в начале XIX столетия. Это были морфин и кодеин. К концу XIX - началу XX века относятся первые работы, подробно описывающие клинику морфинной наркомании. Героин был синтезирован в конце девятнадцатого века. Довольно быстро данный препарат вошел в число наиболее наркогенных из опиатов. В начале двадцатого века с развитием технического прогресса и начала лабораторного производства алкалоидов опиума и кокаина, наркомания получила новое измерение - массовость и эпидемическое распространение.

К группе наркоманий морфинного типа относится потребление наркотиков, получаемых из разных сортов мака - опия и его препаратов, около 20 алкалоидов и дериватов опия (морфин, кодеин, тебаин, героин, дионин, пантопон, омнопон и др.), синтетических препаратов с морфиноподобным действием (фенадон, промедол и др.).

В настоящее время часто встречается злоупотребление одновременно несколькими наркотиками, растет удельный вес самодельных препаратов, что существенно усугубило заболевание и его прогноз [5,6].

Инфекционные осложнения внутривенного употребления наркотиков были необычными или проходили нераспознанными до 1944 г. Первым ИЭ у наркоманов описал Ншэеу с соавторами [67]. В этой работе впервые были показаны трудности в диагностике ИЭ у ИН. Значительное увеличение больных эндокардитом наркоманов было отмечено в 1944 г. в Сан-Франциско. Гл^еш [78] связал это с увеличением поступления

низкокачественного опия из Мексики во время II мировой войны. Большинство больных представляли серьезную диагностическую проблему, смертность составляла от 76 до 92% [89].

1.2. Патогенез инфекционного эндокардита у инъекционных наркоманов

Вопросы патогенеза ИЭ, ассоциированного с внутривенной наркоманией остаются до конца не изученными.

Существенную роль в возникновении ИЭ у наркоманов играют следующие условия: бактериемия, повреждение эндокарда, снижение иммунной защиты организма.

Основной причиной бактериемии у внутривенных наркоманов является инъекция наркотического препарата, причем источником инфекции являются загрязненные иглы, собственная кожа, непосредственно наркотик, его примеси и растворители (вода из-под крана, слюна) [45]. I. Ыогка [74] указывает, что вероятность трансформации бактериемии в эндокардит у наркоманов в 6 раз выше, чем у лиц не злоупотребляющих наркотиками.

В основе инфекционного эндокардита лежит повреждение эндотелия створок клапанов, образование микротромбов, на поверхности которых адгезируют микроорганизмы, что сопровождается быстрым ростом концентрации инфицирующего агента [44]. В серии вскрытий инъекционных наркоманов с инфекционным эндокардитом у 81 % пациентов инфекционный эндокардит имел первичный характер [52]. Фактор, уникальный для патогенеза эндокардита у инъекционных наркоманов, это повреждение эндотелия створок ТК в результате их физической травмы твердыми примесями, содержащимися в наркотической смеси [59]. По данным Ю.Л. Шевченко [28], струйное введение любых лекарственных препаратов сопровождается появлением в крови большого количества мельчайших пузырьков воздуха, которые бомбардируют

ю

поверхность эндокарда, вызывая микротравму ТК. Непосредственная микротравматизация клапанов может быть лишь одним из нескольких факторов, предрасполагающих к развитию ИЭ. Повторные инъекции чужеродных веществ могут вызвать иммунологически-опосредованный вальвулит, также способствующий развитию ИЭ [80]. Злоупотребление внутривенными инъекциями препаратов вследствие такой хронической микротравматизации создает предпосылки для присоединения инфекции и возникновения ИЭ правых камер или одновременного поражения митрального клапана (МК) и ТК. Физиологический эффект внутривенного употребления наркотиков, который играет важную роль в патогенезе инфекционного эндокардита, включает героинопосредованную легочную гипертензию (связанную с микроэмболиями частицами талька), приводящую к увеличению давления в правых отделах сердца, недостаточность ТК и повреждение эндотелия клапана турбулентным кровотоком, что также ведет к формированию микротромбов на поверхности клапана [59].

Поданным С. Mesters [81], изолированное поражение трикуспидального клапана отмечается у 60% пациентов, у 14% - в сочетании с левосторонним поражением (билатеральный эндокардит), а у 26% больных поражаются только левые отделы сердца. Согласно другим данным [60], у наркоманов примерно в 45% случаев поражается трикуспидальный, в 40% -аортальный и митральный, в 2% - пульмональный клапан и 13% -вовлекаются несколько клапанов. Большая частота ИЭ МК у женщин-наркоманок по-видимому связано с большей частотой встречаемости в женской популяции пролапса МК [62]. Многие исследователи считают, что при ИЭ у лиц, использующих внутривенное введение наркотиков, с поражением левых камер сердца прогноз значительно ухудшается [53,79,56,102]. Косвенным подтверждением тому может служить исследования F.A. Dressler (1989), который по результатам аутопсий у 80

наркоманов, погибших от ИЭ, выявил, что ТК был вовлечен в 30% случаев, а левые камеры сердца вовлекались в 41%, обе стороны - в 16% [52].

1.3. Микробиология ИЭ у инъекционных наркоманов.

За последние десятилетия спектр возбудителей ИЭ постоянно менялся [89]. Немалый вклад в это внесло значительное увеличение количества больных наркоманией. Следует акцентировать особое внимание на значительном отличии бактериологии инфекционного эндокардита у наркоманов [98]. Золотистый стафилококк является наиболее частым возбудителем ИЭ у этой группы пациентов - по данным разных авторов он встречается в 50% - 61% случаев [5,6,40]. При эндокардите ТК S. aureus выделяют в 80% случаев [43], стрептококки встречаются гораздо реже. При левостороннем эндокардите S. aureus составляют до 25%, стрептококки, напротив, - 50% (летальность приблизительно 50%) [60].

В 16.2 % случаев встречаются другие грамположительные организмы: S. pyogenes, Streptococci группы В и G и Enterococci.

Основными грамотрицательными микроорганизмами - возбудителями ИЭ у наркоманов являются Pseudomonas aeruginosa и Serratia marcescens. ИЭ, вызванный Pseudomonas aeruginosa чаще всего связан с употреблением трипеленамина и пентазоцина (наркотическая смесь "Ts and blues") [75]. Практика облизывания иглы перед инъекцией или "очищения" участка инъекции слюной ведет к инфицированию такими микроорганизмами как Eikenella corrodens [86], Neisseriasicca [106], и Rothia dentocariosa [98]. У 8% пациентов-наркоманов ИЭ вызван микробными ассоциациями [75], что составляет небольшой процент среди всех случаев. В. Коцоева (1999), приводит данные о выявлении полимикробных проб в 29,4% случаев[15]. Наиболее часто отмечаются сочетания S. Aureus и S. pneumoniae, а также S. aureus и Р. aeruginosa [87]. Летальность при левостороннем полимикробном

эндокардите в четыре раза (53%) превышает летальность при правостороннем эндокардите (13%)[15].

Грибы - важный этиотропный фактор ИЭ у наркоманов. Преобладают грибы рода Кандида, включая С. parapsilosis и С. tropicalis. Более ранние исследования (конца 1970-ых - начала 1980-ых) сообщали о большей частоте грибковых ИЭ, нежели сейчас [66].

Приведенные в таблице 1 данные обобщают вышеизложенную информацию, а так же свидетельствуют о том, что в настоящее время, помимо учета множества возбудителей, способных вызвать ИЭ, необходимо рассматривать этиологию этого заболевания с учетом его клинической формы. При ИЭ нативных клапанов у больных, не употребляющих наркотики, сохраняется значительная роль стрептококковой инфекции; то же, хотя и в меньшей степени, характерно для позднего протезного эндокардита.

Таблица!

Микроорганизмы, вызывающие инфекционный эндокардит(в %)

Микроорганизмы, вызывающие ИЭ ИЭ нативных клапанов При в/в использовании наркотиков Ранний ИЭ протеза клапана Поздний ИЭ протеза клапана

Streptococcus spp 50 15 <10 35

• Viridans,a-hemolytic 30 5 <5 25

• S. fecalis 10 8 <5 <5

Staphylococcus spp 35 50 50 30

• Coagulase-positive 30 50 20 10

• Coagulase-negative <5 <5 30 20

Граммнегативная флора <5 15 20 15

Грибы <5 5 5 5

Полимикробный ИЭ <1 <5 <5 <5

Отрицательные посевы 3-5 3-5 <5 <5

1.4. Клиническая картина и диагностика ИЭ у наркоманов

Патофизиологические процессы, происходящиепри развитие ИЭ у внутривенных наркоманов и определяющие клинику данного заболевания, нельзя объяснять только с позиций инфекционного процесса и его последствий. Большую роль так же играет хроническая интоксикация наркотическими препаратами, предшествующая и сопровождающая течение эндокардита. Таким образом, опираясь на данные литературы, осуществим интегрированный подход к оценке вопросов клиники и диагностики этой патологии у заявленной группы больных.

1.4.1. Поражение сердечно-сосудистой системы.

Еще до развития инфекционного эндокардита, у многих пациентов, страдающих инъекционной наркоманией, можно выявить симптомы дисфункции сердечно-сосудистой системы, вплоть до хронической сердечной недостаточности (ХСН) высокого функционального класса. Систематическое употребление наркотиков достаточно часто приводит к нарушениям сердечного ритма (нарушения проводимости, мерцательная аритмия) [10]. По данным А. Витке наркоманы, страдающие ИЭ, в 300 раз превосходят основную группу населения по развитию внезапной сердечной смерти. Так же имеются данные о рабдомиолизе миокарда, у больных героиновой наркоманией, сопровождающимся изменениями желудочкового комплекса на ЭКГ, повышением уровня миокардиальных ферментов в крови, развитием левожелудочковой недостаточности [41].

Поражение клапанов сердца при присоединении эндокардита у большей части наркоманов носит первичный характер, что является важным дифдиагностическим признаком [8]. Клиника изолированного правостороннего эндокардита значительно отличается от вариантов с поражением левых отделов сердца. ХСН при поражении ТК развивается на поздних стадиях заболевания, поскольку гемодинамические проявления при

разрушении структур правых камер сердца менее выражены, чем при левосторонних поражениях [27,28]. При клинико-морфологических исследованиях, проведенных С. William с соавторами, выяснено, что даже при значительных деструктивных изменениях ТК признаки ХСН были маловыраженными, однако симптомы интоксикации у данных пациентов были крайне тяжелыми и определяли клиническую картину заболевания [110]. Сердечная недостаточность при правостороннем поражении больше связана с присоединением постэмболической легочной гипертензией. По данным Remetz, сердечные шумы при ИЭ правых камер сердца определяются у 20% больных [91].

ИЭ наркоманов, поражающий левые отделы сердца, имеет много общего с классическим эндокардитом. Наличие предшествующих заболеваний сердца отмечается у половины пациентов, но все - же это меньше, чем у основной группы больных. Практически у всех больных с левосторонним ИЭ имеются лихорадка и шумы в области сердца [43, 44]. Поражение инфекционным процессом аортального клапана (АК) или МК у наркоманов практически сразу сопровождается появлением патологических шумов, характерных для недостаточности клапанов, велика частота артериальных эмболии: в сосуды легких, головного мозга, почек, селезенки. Стафилококковый эндокардит ведет к перфорации клапана или другим деструктивным кардиальным повреждениям, что приводит к острой клапанной недостаточности и является причиной смерти. Однако явления интоксикации у этих пациентов не выражены и заболевание чаще протекает в по дострой форме [47]. Прогноз ИЭ с поражением левых камер сердца обычно хуже, чем при правостороннем поражении [56, 58, 69].

Возникающий диссонанс между меньшей остротой процесса и худшим прогнозом при левостороннем ИЭ наркоманов можно объяснить следующим образом. При поражении МК или АК, в силу более высокого давления в левых отделах сердца, быстро прогрессирует разрушение клапана,

развивается недостаточность миокардиальных резервов, а очаг инфекции отмывается и фильтруется через микроциркуляторное русло. При поражении же структур правых камер градиенты давления значительно ниже и изолированное разрушение клапанного аппарата не так фатально, но зато септический процесс и интоксикация вызывают поражение внутренних органов [38].

К опасным осложнениям ИЭ относится образование внутрисердечных межмышечных абсцессов, относительно ранним признаком которых является динамическое формирование различной степени нарушения атриовентрикулярной (АВ) проводимости вплоть до полной АВ-блокады сердца [47]. В соответствии с морфологическими исследованиями М.Г. Рыбаковой, миокардит при инфекционном эндокардите у наркоманов развивается чаще, по сравнению с обычными пациентами (78,8%). Для него характерна более выраженная лейкоцитарная инфильтрация и большая склонность к абсцедированию (40,3%). Так же была выявлена высокая концентрация проапоптотических факторов в кардиомиоцитах, что объясняет возможность возникновения тяжелой ХСН у наркоманов с минимальными органными осложнениями ИЭ [20].

1.4.2. Поражение дыхательной системы.

У пациентов, систематически злоупотребляющих наркотическими препаратами, состояние дыхательной системы в значительной степени дискредитировано еще до развития эндокардита. Вследствие регулярного внутривенного введения препаратов, содержащих тальк (в качестве разбавляющей примеси), у наркоманов развивается прогрессирующий массивный легочный фиброз и диссеменированный гранулематоз. В связи с этим, уже через год систематических инъекций опиатами у 20% наркоманов отмечаются рестриктивные изменения дыхательных путей, что приводит к появлению легочной гипертензии задолго до развития клапанной патологии.

Постоянные микроэмболии тальком приводят к склерозу ветвей легочной артерии, что поддерживает высокое давление в малом круге кровообращения [18].

На этом неблагоприятном фоне, инфекционный процесс на клапанах сердца, особенно при вовлечении правых отделов, мгновенно запускает механизмы, ведущие к развитию тяжелой септической пневмонии, которая значительно ухудшает прогноз заболевания [29].

Большинство авторов приходят к выводу, что поражения легких при ИЭ правых камер сердца являются его важнейшей особенностью, с которой он часто и манифестирует [13, 36]. Обычно это множественные легочные септические эмболы с клинической картиной тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) [91]. Они могут осложняться инфаркт-пневмониями и абсцессами легких [63].

Септическая пневмония у умерших от ИЭ с поражением левых камер сердца встречается в 21,7%, а при ИЭ правых камер сердца - в 66,7% [29].По данным Ю.Л. Шевченко [27, 28], различные легочные осложнения встречались у 75% больных с ИЭ правых камер сердца, большинство из которых составляли инъекционные наркоманы. У 54% больных через месяц от начала заболевания уже были легочные осложнения в виде двухсторонней пневмонии, инфаркт - пневмонии, плеврального выпота, который определяется чаще справа. Наличие воспалительных очагов в легких расценивалось как пневмония, и пациенты в течение 3-4 недель безуспешно лечились в терапевтическом стационаре.

Резник В.И. с соавт. в своем исследовании доказали, что очаги в легких на фоне правостороннего эндокардита могут приобретать самостоятельное значение и даже иметь свою, отличную от очага в сердце, этиологию, поддерживая порочный круг системной воспалительной реакции [19].

В связи с этими данными, можно однозначно утверждать, что пневмония при ИЭ правых отделов сердца является важнейшим

диагностическим и прогностическим признаком, характеризуется стойкостью симптомов, рецидивирующим течением и высокой резистентностью к системной антибактериальной терапии, тем самым являясь одним из основных показаний к активной хирургической тактике при ИЭ ТК у наркозависимых пациентов.

1.4.3. Поражение почек.

Уже с начала 70х гг. двадцатого столетия известно о героин-ассоциированной нефропатии [51]. Морфологически описано несколько видов гломерулопатий у пациентов с интравенозным использованием героина [53]. В качестве возможного механизма предложена мысль о стимуляции опиатами пролиферации фибробластов и миграции моноцитов [99]. Большую роль в первичном поражении почек так же следует отвести вирусу гепатита С. В соответствии с литературными данными, данная инфекция встречается у подавляющего большинства наркоманов [19, 44] и сопровождается не только поражением печени, но и почек. Доказано, что это происходит через иммунноопосредованные механизмы и ведет к развитию нефропатии у 40 - 60% больных с этой инфекцией [14].

Основной группой осложнений ИЭ в почках являются тромбоэмболические (инфаркты) и септические (абсцессы). У наркоманов абсцессы встречаются в 1,5 раза чаще, чем инфаркты, тогда как, у пациентов не наркоманов это соотношение одинаковое. Микроскопически определяются выраженная гломерулопатия, отек интерстиция, дистрофия эпителия канальцев. Отмечено, что данные морфологичесие изменения более выражены у наркоманов, нежели чем у пациентов с ИЭ, обусловленным другими причинами. Это связано с предшествующими иммунологическими нарушениями, вызванными ЦИК, образующимися в ответ на наличие в крови бактериальных антигенов и инородных частиц после введения наркотика и изменений, описанных выше [20].

Клинически, поражение почек при ИЭ у наркоманов проявляется в виде нефритов, возможно присоединение абсцессов и развитие ОПН. Нефрит отмечается у 70% больных, проявляется изменениями мочи - гематурией, протеинурией. ОПН развивается в среднем у 30% больных и, как правило, носит обратимый характер при рациональном лечении ИЭ [10].

1.4.4. Нарушения системы гемостаза.

В патогенезе и клинике ИЭ особую роль играет тромбоэмболический и тромбогеморрагического процессы [11]. По данным некоторых авторов, основной формой патологии гемостаза при ИЭ является хронический ДВС-синдром, характеризующийся чередованием геморрагических и тромботических осложнений, возникновением тромбоцитопении. Тромбоцитопения, кроме нарушения гемостаза, вносит существенный вклад в распространение инфекции и поддержание септического процесса, т.к. бактерицидные протеины тромбоцитов оказывают существенный вклад в антимикробную защиту [4].Так же и сам ДВС-синдром играет важную роль в миграции и метастазировании инфекции [3]. Описаны случаи присоединения ДВС-синдрома при стафилококковом эндокардите у наркоманов с развитием желудочно-кишечных кровотечений [94]. Высокая частота вирусных гепатитов у этих больных усугубляет нарушения гемостаза[14].

1.4.5. Поражение нервной системы.

Длительное употребление наркотиков приводит к значительным органическим изменениям со стороны нервной системы. В различных клинических наблюдениях отмечают возможность развития двухстороннего кортикального инфаркта головного мозга [85], лейкоэнцефалопатии, полинейропатий. Значительно изменяется кровоток головного мозга, что является причиной демиелинизации белого вещества. Клинически это

проявляется различными неврологическими нарушениями - атаксией, эпилепсией, тяжелой очаговой симптоматикой [107].

При присоединении септического процесса возможно поражение центральной нервной системы эмболического характера, которое практически не наблюдается у пациентов с ИЭ ТК, но не редко встречается при левосторонней локализации - у 25% [110]. Так же описаны абсцессы мозга и менингиты, развивающиеся вследствие диссеминированной бактериальной эмболизации артериол и капилляров [33].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Саид, Темур Фаридович, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Амлаев K.P. Проблемы наркомании в России. // Профилактическая медицина.- 2009.-№ 3.- стр. 26 - 29

2. Антибактериальная терапия. Практическое руководство. Под редакцией Л.С. Страчунского, Ю.Б. Белоусова, С.Н. Козлова. М.-1998

3. Баркаган З.С. Геморрагические заболевания и синдромы. - М.: Медицина,1988.

4. Буткевич О.М., Виноградова Т.Л. Основные особенности течения и лечения инфекционного эндокардита (анализ 135 случаев заболевания в 1990-99 гг.) //РМЖ.-2001.-№ 10.-С. 31-35

5. Гуревич М.А. Инфекционный эндокардит (Современные аспекты). //Российский медицинский журнал-1997.-№2.-С.52-57

6. Гуревич М.А., Тазина С.Я. Инфекционный эндокардит у инъекционных наркоманов //Клин. мед.-1999.-№3.-С.50-53

7. Демин A.A., Дробышева В.П. Цефтриаксон в лечении стрептококкового эндокардита//Клин. мед.-1997.-№ 11 .-стр. 53-54

8. Демин A.A., Дробышева В.П. Диагностика и лечение инфекционного эндокардита //Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия.-2000.-№3.-С. 19-31

9. Демин. A.A., Дробышева В.П. Антибактериальная химиотерапия инфекционного эндокардита. //Клиническая антимикробная химиотерапия.-2000.-№1, Т.2,- С.25-27

10. Демин A.A., Дробышева В.П., Вельтер О.Ю. Инфекционный эндокардит у инъекционных наркоманов.// Клиническая медицина.- 2000 г.- №8.-стр. 47 -51

11. Дробышева В.П., Демин A.A., Мильто A.C. Тромбоцитарно - сосудистый гемостаз у больных инфекционным эндокардитом// Клин.мед.-1995.-№6.-С.35-38

12. Корнеев Н.В., Тюрин В.П., Чернов М.Ю. и др. Чреспищеводная эхокар-диография в диагностике ИЭ //Клин. мед.-1999.-№5.-С.21-24

13.Катюхин В.Н., Кондакова Е.В. Поражения легких и сердца у опийных наркоманов на фоне септицемии // Клин.мед.-1999.-№7.-С.36-39

14. Лопаткина Т.Н. Нефрологические аспекты хронических заболеваний печени вирусной и алкогольной этиологии // Практикующий врач.- 2000,' № 17 (1).-стр. 17-19

15.Маслов C.B., Коцоева Т.В. Инфекционный эндокардит клапанов левых камер сердца у инъекционных наркоманов // Клиническая медицина,- 2002 г.,- №3.- стр. 23-28

16. Медведев А.П., Чигинев В.А., Лашманов Д.И. Хирургическое лечение инфекционного эндокардита трехстворчатого клапана у наркоманов // Медицинский Альманах.- №5.- 2008.- стр. 142 - 145

17. Наркомания, преступность и мятежники. Транснациональная угроза афганского опиума. Доклад UNIDOC.-2009.

18. Поляков В.П., Николаевский E.H., Пичко А.Г. Некоронарогенные и инфекционные заболевания сердца Самара, 2010 г

19. Резник И.И., Рождественская Е.Д. и соавт. // Инфекционный эндокардит наркоманов - новое лицо известной болезни. Российский кардиологический журнал, 2002 г. №4, стр. 12-19

20. Рыбакова М.Г., Капитульская Т.Б. «Морфологические изменения миокарда и почек при инфекционном эндокардите у наркоманов» // Архив патологии 2009,-№1,- с. 30-33

21. Семеновский М. Л., Вавилов П.А., Зауи Л. Б.. Биопротезирование трикуспидального клапана. В сб. //Тезисы докладов IV Всероссийского съезда трансплантологов памяти академика В.И.Шумакова.- Москва.-2008,- С. 63-64.

22. Симоненко В.Б. Клинические варианты инфекционного эндокардита //Клин.мед.-1992.-Т.70,№3-4.-С.71 -74.

23. Тазина С .Я., Гуревич М.А. Современный ИЭ (часть II) // Клин.мед.-2000.-№1,- стр. 15-20

24. Тюрин В.П. Особенности диагностики и лечения ИЭ // Врач.-1999.-№4,-стр.21

25. Ульянкина Т.И. История опиумных препаратов и проблемы возникновения наркомании //Рус.мед. журн.-1997.-Т.5, №17.. с. 905-910.

26. Федоров Т.А. Подострый инфекционный эндокардит в практике терапевта //Клин.геронтол.-1998 .-№ 1 .-С.25-3 3

27. Шевченко Ю.Л., Шихвердиев Н.Н. Хирургическое лечение септического эндокардита у наркоманов. //Вестн. хир. им Грекова.-1990.-№3.-С. 18.-20.

28. Шевченко Ю.Л., Хубулава Г.Г. ИЭ правых камер сердца,-1996,-170 с -Санкт-Петербург

29. Шихвердиев Н.Н. Ангиогенный сепсис: Автореф. дис. канд. мед.наук. Л.,1984.-С45

30. Якушин С.С., Филоненко С.П., Косов Н.Н. Инфекционный эндокардит: эволюция болезни //Рос. мед. журн.-1996.-№5.-С .14-16

31. Aggeli С, BarbetseasJ., Pitsavos С, et al. Contribution of transoesophageal echocardiography in the confirmation diagnosis of infective endocarditis //European Society of Cardiology.Congress, 19-th.-Stockholm, 1997.-P.2049

32. Alexiou C., Langley S.M., Stafford H. et al. Surgery for active culture-positive endocarditis: determinants of early and late outcome. // Ann. Thorac. Surg. 2000.-№ 69(5).-p. 1448-54

33. Almirante В., Tornos M., Pigram C., Neurological complications of infective endocarditis.// Med. Clin. (Barc.).-1994.-Vol. 102. № 17-p. 652 - 658

34. Arbulu A., Holmes R.J., Asfaw I. et al. Surgical treatment of intractable rightsided infective endocarditis in drug addicts: 25 years' experience. // .J Heart Valve Dis. 1993; №2(2).-p37-39

35. Arbulu A., Holmes R.J., Asfaw I. et al. Tricuspid valvulectomy without replacement. Twenty years' experience. // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 1991.-№ 102(6).-p. 917-922

36. Arikawa K., Masuda H., Nishida S. et al. Sudden onset of systemic hipoxia associated with both tricuspid regurgitation and persistent foramen ovale: A case report // Kyobu Geka.-1991.-Vol.44.P. 1030-1032

37. Attum A. A., Masri Z., Iared S.F. et al. Infective endocarditis: diagnosis, treatment and mortality, as related to surgical timing and infectious organism //Texas. Heart. Inst. J.-1987.-Vol.l l.-p.401-410

38. Badduer L. Pathogenesis of experimental endocarditis. // Rev. Infect. Dis. 1989.-№11.-p. 452

39. Bisbe J., Miror J. M., Latorre X., Moreno A. et al. Disseminated candidias in addicts whouse brown heroin: report of 83 cases and review. // Clin. Infect. Dis. -1992,-15,-910-23

40. Brown P., Levine D. Infective endocarditis in the injection drug user. // Infect. Dis. Clin. N. Am. - 2002;- № 16,- 645-665

41. Burke A. Infectious endocarditis and sudden expected death: incidence and morphology of lesions in intraveniose drug abuse and non-drugusers.// J. Heart. Valve. Dis. - 1997. - Vol. 6,- № 2.-p.- 170 - 175

42. Cassling R. S., Rogler W. C., McManus B.M. Isolated pulmonic valve endocarditis: diagnostically elusive entity //Amer. Heart. J.-1985.-Vol.l09.-P.558-567

43. Chambers H., Mills J. Endocarditis associated with intravenous drug abuse. // The J. of Ifective Diseases - 1999. -Vol.83.-P.653-664.

44. Chambers H.F., Morris D.L., Tauber M.G. et al. Cocaine use and rise for endocarditis in intravenous drug users. //Ann. Intern. Med.-1987.- Vol.106.- P 83. - 100

45. Cherubin C. E., Sapira J. D. The medical complications of drug addiction and the medical assessment of the intravenous drug user: 25 years later. //Ann. Intern. Med. 1993.- 119-28

46. Chong E., Poll K. K., Shen L., Yeh I. B., Chai P. Infective endocarditis secondary to intravenous Subutex abuse.// Singapore Med. Original Article J.- 2009.- № 50 (l).-p. 34-42

47. Choussat R., Thomas D., Isnard R. et al. Perivalvular abscesses associated with endocarditis. Clinical features and prognostic factors of overall survival in a series of 233 cases //Congress of the European Society of cardiology, 19-th.-Stocholm,1977.-P.356

48. Contemo L.O., Wey S.B., Castelo A. Risk factors for mortality in S. aureus bacteriemia //Infect. Control.Hosp. Epidemiol.-1998.-Voll9.-P.32-39

49. Couetil J.P., Argyriadis P.G., Shafy A., Cohen A., Berrebi A.J. et al. Partial replacement of the tricuspid valve by mitral homografts in acute endocarditis.// Ann.Thorac. Surg. 2002.-№73,-p.l808-12

50. Craven D.E., Rixinger A. I., Goularte T. A. et al. Methicillin-resistant Staphylococcus aureus bacteremia linked to intravenous drug abusers using a "shooting gallery". // Am J Med 1986,-Vol 80.-p.770-776

51. Cunningham E., Zielezny M. Heroin-associated nephropathy. // JAMA.- 1983- № 2.-p. 2935 - 2936.

52. Dressier F.A., Roberts W.C. Infective endocarditis in opiate addicts: analysis of 80 cases studied at necropsy.// Am. J. Cardiology 1989,- 63,- 1240-57

53. Dubrow A, Mittman N. The changing-spectrum of heroin assotiated nephropathy// Am. J. Kidney Dis. - 1985 Jan.- 5(1) - p. 36 - 41

54. Durack D.T. Infective and non-infective endocarditis. // J. Am. Dent. Assoc. 2008 Mar; 139(3):253.

55. Evora P.R., Brasil J.C., Elias M.L. et al. Surgical excision of the vegetation as treatment of tricuspid valve endocarditis // Cardiology. - 1988. - Vol. 75. - № 4.-P. 287-288

56. Faber M., Frimodt- Moller N. S.aureus endocarditis in Danish intravenous drug users: high proportion of left- sided endocarditis //Scand. J. Infect. Dis.-1995.-Vol.26.-P.4483-490

57. Fortun J., Perez-Molina J-A, Anon M.T. Right-sided endocarditis caused by Staphilococcus aureus in drug abusers. // Antimicrob. Agents. Chemotherapy 1995.-39 (2).-p. 525-528

58. Fowler V.G., Sanders L.L., Kong L.K. et al. IE due to S.aureus: 59 prospectively identified cases with follow- up //Clin. Infect. Dis.-1999.-Vol.28,№l.-P.106-120

59. Frontera J.A., Gradon J.D. Right-side endocarditis in injection drug users: review of proposed mechanisms of pathogenesis. // Clin. Infect. Dis. 2000,- № 30,-374-379

60. Gahl. K., Borst H. Infektiöse endokarditis: Klinik, diagnostik, therapie. //Darmstadt: Steinkopff; 1994.-203 p.

61.Gottardi R., Bialy J., Devyatko E., Tschernich H., Czerny M. et al.Midterm follow-up of tricuspid valve reconstruction due to active infective endocarditis. // Ann. Thorac. Surg .-2007,-Vol. 84.-p. 1943-1949

62. Graves M. K, Soto L. Left-sided endocarditis in parenteral drug abusers: recent experience at a large community hospital. // South Med. J. 1992.- №85- p. 37880

63. Grover A., Anand I.S., Varma J. et al. Profile of right-sided endocarditis: An Indian experience //Intern. J. Cardiol.-1991.-Vol.33.-p.83-88

64. Haverkos H. W., Lange W.R. Serious infections other than human immunodeficiency virus among intravenous drug users.// J. Infect. Dis. 1990.- № 161.-p. 894-902

65. Hiroyuki M.,Naoki M.,Keiji K. Three Surgical Cases of Isolated Tricuspid Valve Infective Endocarditis // Ann. Thorac. Cardiovasc. Surg.-2010.-Vol. 16.- No. 2,-p. 97-113.

66. Hubbell G., Melvin D., Cheitlin M.D. et al. Presentation, management and follow-up evaluation of infective endocarditis in drug addicts. //Am. Heart J. 1981.-№102.-p.85-94.

67. Hussey H.H., Keliher T.F., Shaefer B.F. et al. Septicemia and bacterial endocarditis resulting from heroin addiction.//JAMA -1944.-Vol. 126.-P.535-538.

68. Irani W.N., Graybum P.A., Afridi I. A negative transthoracic echocardiogram obviates the need for trancesophageal echocardiography in patients with suspected native valve active IE //Am. J. Card.-1996.-Vol.78.-P.101-103

69. Julander I. Staphylococcal septicaemia and endocarditis in 80 drug addicts. Aspects on epidemiology, clinical and laboratory findings and prognosis // Scand. J. Infect. Dis. SuppL- 1983.-Vol. 4.-P.49-55

70. Kaiser S.P., Melby S.J., Zierer A., Schuessler R.B., Moon M.R. et al. Long-term outcomes in valve replacement surgery for infective endocarditis. // Ann. Thorac. Surg.-2007.-№ 83.-p. 30-35.

71. Lange R., De Simone R., Bauernschmitt R., Tanzeem A., Schmidt C. et al. Tricuspid valve reconstruction, a treatment option in acute endocarditis. //Eur. J. Cardiothorac Surg.1996.-Vol. 10,-p. 320-332

72. Larbalestier R.I., Kinchla N.M., Aranki S.F. et al. Acute bacterial endocarditis. Optimizing surgical results. // Circulation 1992.- № 86(5 SuppL).-p. 68-74

73. Lee K.K., Yu H.Y., Chen Y.S., Chi N.H., Chang C.I. et al. Off-pump tricuspid valve replacement for severe infective endocarditis. // Ann. ThoracSurg.- 2007.-Vol. 84.-p. 309-11

74. Llorka I., Gado S., Tauber M.G. et al. Endocarditis associated with intravenous drug abuse. // The J. of Ifective Diseases - 1999; - Vol. 10,- № 5. - P. 317 - 318

75. Levine D. P., Crane L. R., Zervos M. J. Bacteremia in narcotic addicts at the Detroit Medical Center. // Rev. Infect. Dis. 1986.-№ 8(3).- p. 374-396^

76. Li J.S., Sexton D.J., Mick N. et al. Proposed modifications to the Duke criteria for the diagnosis of infective endocarditis //Clin.Infect. Dis.-2000.-Vol.30.-p.633-8

77. Linder J.R., Case R.A., Dent J.M. et al. Diagnostic value of echocardiography in suspected endocarditis. An evaluation based on the pretest probability of disease //Circulation.- 1996.-Vol.93.-P.730-736

78. Louie E.K., Bieniarz T., Moore A.M. et al. Reduced atrial contribution to left ventricular filling in patients with severe tricuspid valvulectomy: A Doppler

echocardiographic study // J. Amer. Coll. Cardiol. -1990 - Vol. 16. - № 7. - P. 1617-1624

79. Luttgens W.F. Endocarditis in "main line" opium addicts //Arch. Intern. Med. (Chicago)-l 949.-Vol.83.-p.653-664.

80. Mathew J., Abreo G., Namburi K., Narra L., Franklin C. Results of surgical treatment for infective endocarditis in intravenous drug users. // Chest 1995.-№ 108.- p.73-77

81.Mcgeown M.G. Bacterial endocarditis: an experimental study of healing //J. Pathol. Bacterid. -1954.-Vol.67.-P. 179.

82. Mesters C.A., Saba J., Bassaganyas J. et al. The surgical treatment of infective endocarditis in drug addicts //Europ. Heart.J. -1987.-Vol.8, Supp 1. J.-P.375-377

83. Mermel L.A., Maki D. Detection of bacteriemia in adults: consequences of culturing an in adequate volume of blood. //Ann. Intern.Med.-1993.-Vol.119.-p.270

84. Musci M., Siniawski H., Pasic M., Grauhan O., Weng Y-. et al. Surgical treatment of right-sided active infective endocarditis with or without involvement of the left heart: 20-year single center experience.// European Journal of Cardio-thoracic Surgery.-2007.-№ 32.-p. 118—125

85. Netzer R.O., Zollinger E., Seiler C. et al. Infective endocarditis: clinical spectrum, presentation and outcome. Ananalysisof 212 cases 1980-1995. //Heart.-2000.-Vol.84,№1.-P.25-30

86. Neuhaus 1., Meyer B., Bilateral border zone brain infarctions in association with heroin abuse.// J. Neurology Sci. - 1998,- oct,-8.-Vol 160 (2). - p. 180 - 182

87. Olopoenia L. A, Mody V., Reynolds M. Eikenella corrodens endocarditis in an intravenous drug user: case report and literature review. // J. Natl. Med. Assoc. 1994.-№ 86(4).-p. 313-315

88. Ortega V., Credo E., Esquerdo G. Polymicrobial endocarditis: a clinical and evolutive study of 12 cases diagnosed during a 10- year period //Rev. Clin. Esp.-1997.-Vol. 197(4).-P.245-247

89. Pratali S., Nardi C., DiGregorio O. et al. Combined mitral and tricuspid valve repair in acute infective endocarditis. // J. Heart Valve Dis. 1999.-№8.-p. 447449

90. Ramsey R., Gunnar R., Tobin J. Endocarditis in the drug addict //Am. J. Card.-I970.-Vol.25.-P.608-618

91.Ribera E, Gomes-Jimenes J, Cortes E. Effectiveness of cloxacillin with and witout hentamicininshort-term therapy for right-saided endocarditis// Ann. Intern. Med. 1996; 125(12): 969-974

92. Remetz M.S., Quagliarello V. Endovascular infections a rising from right-sided heart structures //Cardiol.Clin.-1992.-Vol.10.-P. 137-149

93. Reyes M., Lerner A. Pseudomonas endocarditis. //JAMA 1979.-№ 241 (15).-p 1570-1576.

94. Robbins M. J., Soeiro R., Frishman W.H., Strom J.A. Right-sided valvular endocarditis: etiology, diagnosis, and an approach to therapy. //Am. Heart J.1986.-No 111.-p. 128-35.

95. Roberts W., Buchbinder N. Right - sided valvular IE.A clinic-pathological study of twelve necropsy patients //Am. J. Med.-1972.- Vol.53.-P.7-19

96. Rubinstein E., Carbon C. Staphylococcal endocarditis - recommendations for therapy. //Clin. Microbiol. Infect.-1988.-Vol.4.-p.27-33

97. San Roman J.A., Vilacosta I., Vega J.L. et al. Is transoesophageal echocardiography necessary in patients suspected of having right- sided endocarditis? //European Society of Cardiology. Congress, 19-th. - Stockholm, 1997.-P.1806

98. Saravolatz L.D., Markowitz N., Arking L., et al. Methicillin-resistant Staphylococcus aureus: epidemiologic observations during a community-acquired outbreak. Ann Intern Med 1982.-Vol.96.-p.l 1-16

99. Sanabria T.J., Alpert J.S., Goldberg R. et al. Increasing requency of staphylococcal infective endocarditis. //Arch. Intern. Med.- 1990.-Vol. 150.-p.1305-1309

100. Singhal D.G., Sharma P. et al Morphine modulates migration of monocytes// Nephrology - 1996.-Vol.- 7314.-p. 513-526

101. Small P.M., Chambers H.F. Vancomycin for S. aureus endocarditis in intravenous drug users. //Antimicrob.AgentsChemother.-1990.-Vol.34.-P.1227-1231

102. Sudduth E.J., Rozich J.D., Farrar W.E. Rothia dentocariosa endocarditis complicated by perivalvular abscess. // Clin. Infect. Dis. 1993.-Vol-17.-p-772-

103. Torno Dhaz M., Roda Ribera J. Infectious endocarditis in parenteral drug addicts: study of 57 cases //An. Med. Interna.- 1992.-Vol.l0.-P.473-480.

104. Tokunaga S., Masuda M., Shiose A., Tomita Y., Morita S. Long-term results of isolated tricuspid valve replacement. //Asisn. Cardiovasc. Thorac. Ann.-2008.-№ 16.-p. 25-28.

105. Trimarchi S., Rampoldi V. The Choice of valve prosthesis for infective endocarditis in intravenous drug users: between evidence and preference. // Ann. Thorac. Surg.- 2008,- № 85,- p. 1138^16

106. Turley K. Surgery of right-sided endocarditis valve preservation versus replacement // J. Card. Surg. - 1989 - Vol. 4. - № 4 - P. 317-320

107. Valenzuela G. A., Davis T.D., Pizzani E. et al. Infective endocarditis due to Neisseria sicca and associated with intravenous drug abuse. // South. Med. J. 1992.-Vol 85.-p 925-929

108. Valkow N.D. Radiological and neurological changes in a drug abuse patients // J. Neuroradiology - 1988.-Vol.13,-p. 1513 - 1515

109. Watanakunakorn C. Changing epidemiology and newer aspects of infective endocarditis. //Adv. Intern. Med. 1977.-№ 22,- p. 21^17

110. William C.R., Buchbinder N.A. Right-sided infective endocarditis. // Am. J. Med. - 1972. - Vol. 53, p. 7 - 19.

111. Young G.P., Hedges J.R., Dixon L. et al. Inability to validate a predictive score for infective endocarditis in intravenous drug users. II J. Emerg. Med. 1993.-№

775

ll(l).-p.l-7

t