Хирургическое лечение и клинико-морфологические факторы прогноза при адренокортикальном раке тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат наук Бохян, Ваган Юрикович

• Бохян, Ваган Юрикович
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Бохян, Ваган Юрикович

ВВЕДЕНИЕ......................................................................................................................5

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ..............................................................................14

1.1 Морфологическая диагностика АКР.................................................................14

1.1.1. Маркеры клеточной пролиферации (К167) при АКР и их диагностическая и прогностическая роль............................................................................................19

1.1.2. Молекулярно-генетические маркеры............................................................23

1.1.2.1. Ген Тр53 и белок р53 при АКР...................................................................24

1.1.3.2 Сигнальный путь Wnt/p-катенин в канцерогенезе АКР...........................26

1.2 Хирургическое лечение АКР.............................................................................29

1.2.1 Стадирование АКР...........................................................................................29

1.2.2 Хирургический доступ.....................................................................................31

1.2.3 Лимфодиссекция в хирургии АКР.................................................................35

1.2.4 Комбинированные резекции, вмешательства на НПВ при АКР.................37

1.2.5 Роль адъювантной терапии в лечении АКР..................................................43

1.2.6 Хирургическое лечение рецидивной и метастатической формы заболевания....................................................................................................................45

1.2.7. Индолентное течение АКР.............................................................................53

1.2.8 Анализ послеоперационных осложнений в хирургии АКР.........................55

1.2.9 Факторы прогноза при хирургическом лечении АКР..................................56

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ....................................61

2.1. Первичные и рецидивные опухоли..................................................................62

2.2 Клиническая характеристика больных в общей группе.................................63

2.2.1 Клинические проявления АКР. Гормональная активность.........................68

2.3 Предоперационное обследование больных АКР.............................................76

2.3.1 Морфологическая верификация диагноза до лечения.................................78

2.4 Стадирование АКР..............................................................................................82

2.5 Первичная множественность опухолей у больных с АКР..............................83

2.6 Общая характеристика примененных методов лечения.................................85

2.7 Методы статистического анализа данных........................................................90

ГЛАВА 3. ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ АКР........................................................93

3.1. Хирургическое лечение первичного АКР.......................................................93

3.1.1 Общая характеристика оперированных больных первичным АКР............93

3.1.2 Анализ распространенности, стадирование АКР.........................................94

3.1.3 Анализ хирургического лечения при первичном АКР.................................96

3.1.3.1 Комбинированные вмешательства при АКР............................................100

3.2 Повторные хирургические вмешательства при АКР....................................135

3.2.1 Клиническая характеристика больных рецидивным АКР.........................136

3.2.1 Анализ рецидивов АКР после хирургического лечения............................142

3.2.2 Особенности рецидивирования АКР в зависимости от хирургического доступа......................................................................................................................149

3.2.3 Анализ повторных хирургических вмешательств при АКР......................153

3.3 Индолентное течение АКР...............................................................................157

3.4 Хирургические вмешательства на НПВ при АКР.........................................161

3.4.1 Хирургические вмешательства при АКР с инвазией в НПВ.....................162

3.4.2 Хирургические вмешательства при АКР с опухолевым тромбозом почечной вены и НПВ.............................................................................................166

3.4.3 Технические аспекты тромбэктомии из НПВ при АКР.............................171

3.5. Непосредственные результаты хирургического лечения больных АКР.... 184

ГЛАВА 4. КЛИНИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА МОРФОЛОГИЧЕСКИХ КРИТЕРИЕВ ДИАГНОСТИКИ АКР................................................................................................202

4.1. Клиническая оценка индекса и модифицированного индекса Weiss в диагностике адренокортикальных опухолей............................................................ 202

4.1.1 Морфологические и клинические критерии оценки .................................. 202

4.1.2 Сравнительный анализ индекса и модифицированного индекса Weiss... 205

4.2. Маркеры пролиферации и клеточного цикла в адренокорикальных опухолях.......................................................................................................................217

4.2.1 Индекс пролиферативной активности Ki67 в адренокорикальных опухолях217

4.2.2 Сравнение индекса пролиферативной активности Ki67 в аденомах и АКР222

4.2.3 Экспрессия белка p53 в адренокорикальных опухолях.............................224

4.2.4 Экспрессия ß-катенина в адренокорикальных опухолях...........................230

4.3. Морфологическая характеристика АКР, метастазирующего в лимфоузлы239

4.4 Морфологическая характеристика АКР с инвазией крупных вен...............240

4.5 Морфологическая характеристика АКР с индолентным течением.............242

4.6 Морфологическая характеристика адренокортикальных опухолей в зависимости от размера опухоли...............................................................................243

ГЛАВА 5. ОТДАЛЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ. ФАКТОРЫ ПРОГНОЗА ПРИ АКР................................................................................................246

5.1 Отдаленные результаты лечения первичного АКР.......................................246

5.1.1 Анализ лечение-неассоциированных факторов..........................................247

5.1.2 Анализ лечение-ассоциированных факторов..............................................262

5.1.4 Анализ влияния венозной инвазии при АКР на отдаленные результаты. 269

5.2 Многофакторный анализ прогноза при первичном АКР..............................271

5.2.1 Общая выживаемость после хирургического лечения - анализ пропорциональных рисков по Сох........................................................................272

5.2.2 Анализ частоты возникновения рецидива после хирургического лечения281

5.3 Отдаленные результаты лечения больных рецидивами АКР.......................287

5.3.1 Анализ клинико-морфологических факторов.............................................287

5.3.2 Прогностическая значимость клинических факторов: анализ пропорциональных рисков по Сох........................................................................294

5.3.3 Отдаленные результаты в зависимости от метода лечения рецидивного АКР. Многофакторный анализ..............................................................................296

ЗАКЛЮЧЕНИЕ...........................................................................................................302

ВЫВОДЫ.....................................................................................................................317

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ..............................320

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ...........................................................................................321

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Хирургическое лечение и клинико-морфологические факторы прогноза при адренокортикальном раке»

ВВЕДЕНИЕ АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

АКР - редкое заболевание, частота которого в общей популяции по данным американских и европейских авторов не превышает 0,5-2 случая на 1млн. населения, в отличие от аденом надпочечников, которые выявляются в 2% случаях при аутопсиях [29,147,172]. АКР составляет не более 0,02% от всех злокачественных опухолей, а в структуре смертности от злокачественных опухолей его доля равняется 0,02-0,2% [80,96,142]. Точные данные о частоте и распространенности АКР в России отсутствуют [4].

Редкость этого заболевания и небольшое количество наблюдений в каждой клинике приводит к тому, что многие его диагностические и лечебные аспекты и на сегодняшний день остаются малоизученным. В особенности это касается разработке и изучению морфологических критериев диагностики, оценки злокачественности и прогнозирования, некоторых аспектов хирургических вмешательств.

Хирургическое лечение остается основным при АКР. Радикальное удаление опухоли - единственный метод, позволяющий излечить больного с АКР. При этом, некоторые вопросы, касающиеся доступа, объема операции, тактики при местнораспространенных, рецидивных и метастатических формах заболевания, остаются предметом дискуссии.

Радикальное хирургическое лечение при местнораспространенных опухолях требует выполнение еп-Ь1ок резекций смежных органов и магистральных сосудов. Целесообразность этих операций пока не обоснована большим количеством клинических наблюдений, в литературе имеются лишь немногочисленные сообщения. Ohwada S. и соавторы (2007) выполнили комбинированные резекции у 11 больных с местнораспространенными формами АКР с поражением печени и нижней полой вены. 3-летняя общая выживаемость составила 40%.

Существенной и малоизученной проблемой в хирургии АКР, требующей дальнейших изучений, является поражение НПВ в виде прямой инвазии или

опухолевого тромбоза. До 2006г. по данным анализа, проведенного Chiche L., в литературе было опубликовано всего 106 случаев АКР с тромбозом НПВ.

За последнее десятилетие активизировалось обсуждение о необходимости лимфодиссекции при АРК, границы которой не определены и остаются предметом дискуссий [73].

Существенный разброс показателей 5-летней выживаемости при АКР после хирургического лечения, колеблющихся от 35% до 86%, в определенной степени говорит об отсутствии стандартизации хирургических вмешательств с одной стороны, и гетерогенности по прогностическим факторам анализируемых групп -с другой.

Лечебная тактика при рецидивном АКР остается трудной и малоизученной задачей. Возможности хирургического метода в лечении больных с рецидивом или метастазами АКР были показаны при анализе нескольких, как правило -небольших серий [103]. Есть данные 45-57% 5-летней выживаемости у больных рецидивом АКР после повторных вмешательств [36, 103, 148]. Однако у части больных наблюдается быстрое прогрессирование после операции. Это обстоятельство требует изучения возможностей хирургического метода и показаний к нему.

Безусловно на результаты хирургического лечения существенно влияет отбор больных, так как повторные вмешательства выполняются как правило у больных с меньшей распространенностью или предполагаемым благоприятным прогнозом. Что делает дальнейшее изучение повторных хирургических вмешательств при АКР и выделение клинико-морфологических прогностических факторов крайне востребованным и клиническим важным.

Морфологическая диагностика АКР основывается на комплексе гистологических критериев, поскольку отдельные микроскопические признаки злокачественности не говорят о злокачественном клиническом течении [145]. С этой целью предложено несколько способов диагностики АКР. Наиболее распространенными являются критерии, предложенные L. Weiss в 1984г, на сегодняшний день индекс Вейс (ИВ) является практически стандартом в

диагностике АКР. Существует также модифицированная система Weiss, где исключены некоторые трудные для интерпретации и субъективные критерии [33]. Сравнительная эффективность этих систем широко не изучалась.

Следует также отметить, что в России система Weiss или другие системы пока широкого не внедрены в практику. Опыт их применения ограничен единичными наблюдениями или небольшими количеством больных [15, 23].

Из маркеров клеточной пролиферации наиболее информативным для диагностики АКР является Ki67 [118]. Однако, пороговое значение индекса Ki67 для диагностики АКР четко не определено. Terzolo M. (2001) пограничным считает уровень 7-9%, Aubert S. (2002) - 4%. Прогностическая значимость индекса пролиферации Ki67 в настоящее время у большинства исследователей не вызывает сомнения, однако критическое его значения, оцениваемое от 7% до 20%, остается предметом дискуссии [42,121].

Мутации гена tp53 и нарушения экспрессии белка р53 являются фундаментальными для АКР [130]. Частота их выявления колеблется от 18% до 53%, а влияние на прогноз остается во многом не раскрытым [118, 139].

Другим важным звеном в канцерогенезе при АКР являются нарушения сигнального пути Wnt/ß-катенин [130]. Анализ французского (Cochin-COMETE) и немецкого (German-ENSAT) регистров АКР показал, что ядерная экспрессия ß-катенина выявляется в 35,9-39,2% случаев [74, 139]. Несмотря на значительный разброс показателей общей и безрецидивной выживаемости в двух регистрах, авторы предлагают выделить этот маркер как прогностически значимым, и подчеркивают необходимость и важность дальнейших его изучений.

Все вышесказанное позволяет считать анализ различных аспектов хирургического лечения и клинико-морфологических прогностических факторов у больных адренокортикальным раком, с целью определения оптимальной лечебной тактики, проблемой весьма актуальной на современном этапе и подтверждает необходимость ее детального изучения.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Целью исследования является улучшение результатов хирургического лечения и совершенствование прогнозирования при адренокортикальном раке на основе изучения его клинических и морфологических особенностей.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Обосновать стандартизованный объем хирургического вмешательства при АКР.

2. Изучить закономерности распространения, лимфогенного метастазирования адренокортикального рака.

3. Изучить целесообразность комбинированных вмешательств у больных с местнораспространенными формами АКР, в том числе с поражением крупных венозных стволов.

4. Анализировать эффективность и целесообразность хирургического лечения рецидивного и метастатического АКР.

5. Провести анализ выживаемости радикально оперированных больных с

АКР.

6. Проанализировать эффективность оценки злокачественности опухоли по критериям Weiss и их модификацией.

7. Изучить экспрессию белка р53, ß-катенина, индекса пролиферативной активности Ki67 в аденомах коры и в АКР, провести анализ диагностической и прогностической роли.

8. Изучить клинические и морфологические факторы прогноза при АКР.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Научная новизна работы определяется обоснованием, разработкой и стандартизацией методики выполнения радикальных вмешательств, в том числе комбинированных резекций, у больных первичным и рецидивным раком коры надпочечника, на основе изучения клинико-морфологических факторов прогноза, с целью улучшения отдаленных результатов хирургического лечения.

Анализирован крупный, накопленный в одном учреждении, опыт хирургического лечения больных адренокортикальным раком. Изучены

отдаленные результаты лечения больных, с обоснованием оптимальной хирургической тактики как при первичных, так и рецидивных опухолях. Разработаны тактические и методологические аспекты хирургических вмешательств при местнораспространенном раке коры надпочечника.

Впервые в России, на большом материале, проведен анализ эффективности различных комплексов гистологических критериев для диагностики и дифференциальной диагностики адренокортикального рака. Изучены маркеры клеточной пролиферации (Ю67), белок р53, компонент клеточного сигнального пути Wnt/catenin (в-катенин) в АКР с оценкой их диагностической и прогностической роли.

С учетом изученной прогностической значимости различных морфологических критериев и их сочетаний, предложена информативная система оценки злокачественности опухолей коры надпочечника.

Анализированы клинико-морфологические факторы прогноза для более корректного прогнозирования и оптимизации лечебной тактики больных первичным и рецидивным АКР.

ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ И ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

ИССЛЕДОВАНИЯ В результате проведенного исследования, на большом клиническом материале одной клиники, изучены непосредственные и отдаленные результаты хирургического лечения адренокортикального рака. Обоснована целесообразность комбинированных операций при местнораспространенных формах заболевания. Разработаны технические и методологические аспекты хирургический вмешательств на нижней полой вене при АКР, в том числе по удалению опухолевых тромбов. Проведен анализ непосредственных результатов хирургического лечения, выделены важные прогностические факторы. Изучены частота, характер и причины рецидивов болезни после хирургического лечения, предложены способы уменьшения вероятности развития рецидива. Показана ключевая роль оптимального хирургического доступа и моноблочных адреналэктомий в снижении частоты рецидивов и улучшении отдаленных

результатов. Разработана тактика лечения больных с рецидивами и отдаленными метастазами после хирургических вмешательств. Предложены оптимизированные критерии гистологической диагностики и дифференциальной диагностики АКР на основании клинической оценки злокачественности. Изучены клинико-морфологические факторы прогноза, определяющие тактику лечения больных.

МЕТОДОЛОГИЯ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Проведен анализ результатов лечения 190 больных редкой злокачественной опухолью - адренокортикальным раком, которые проходили лечение в ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» Минздрава России за период с 1987 по 2015 год. В том числе 160 больных первичным раком надпочечника и 30 - рецидивным. Анализированы особенности хирургического лечения, изучены непосредственные и отдаленные результаты.

Изучены гистологические критерии и комплексы критериев для диагностики АКР - индекс Вейса (ИВ) и модифицированный индекс Вейса (МИВ) в 104 случаях адренокортикальных опухолей. Проведена клиническая оценка этих критериев для диагностики АКР, а также анализирована их прогностическая значимость. Исследован индекс пролиферативной активности Ki67, экспрессию белка p53 и Р-катенина иммуногистохимическим методом, в 84 случаях опухолей коры надпочечника. Морфологические исследования проведены на операционном препарате после адреналэктомий.

Статистический анализ данных проводился программами Statistica 6.0 и SPSS 20.0.

Отдаленные результаты представлены в виде актуриальной выживаемости, рассчитанной по методу Kaplan-Meier. Для оценки прогностического значения исследуемых факторов построены прогностические модели регрессионного анализа пропорциональных рисков по Cox.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Показано, что в хирургии АКР интраоперационное повреждение капсулы опухоли является достоверным и более значимым прогностическим фактором, чем радикальность операции: безрецидивная выживаемость после радикальных операций без повреждения капсулы составила 55%, при повреждении - 28%.

2. При АКР наиболее оптимальным доступом в большинстве случаев является срединная лапаротомия. Двухподреберная лапаротомия, тораколапаротомия показаны при двухстороннем поражении, массивных, местнораспространенных опухолях.

3. Установлено, что ранее лимфогенное метастазирование не характерно для АКР: у больных с метастазами в лимфоузлах достоверно чаще выявлялись отдаленные метастазы. Метастатическое поражение лимфоузлов является независимым фактором неблагоприятного прогноза.

4. Предложен транспеченочный доступ к правому надпочечнику при правосторонних опухолях с массивной инвазией в печень, для обеспечения радикальности операции и уменьшения кровопотери. Показано, что после комбинированных операций по поводу местнораспространенного АКР общая 5-летняя выживаемость составила 66%, безрецидивная - 40%.

5. Выявлено, что диссеминация опухоли по брюшине в виде многоузлового рецидива в зоне операции - характерная форма прогрессирования АКР после хирургического лечения. Показано, что характер и частота рецидива зависят от оперативного доступа, от повреждения капсулы опухоли, МИВ и индекса Ю67.

6. Обоснована целесообразность и эффективность хирургического лечения больных адренокортикальным раком с инвазией в НПВ или опухолевым тромбозом НПВ.

7. Анализированы частота и структура послеоперационных осложнений при АКР, выделены прогностические факторы развития осложнений.

8. Изучена чувствительность индекса Вейса и модифицированного индекса Вейса для диагностики злокачественных опухолей коры надпочечника, проведен сравнительный анализ их точности, предложена оптимальная тактика их использования.

9. Исследован индекса К167 при аденомах коры и АКР, определено пороговое значение для их дифференциальной диагностики. Изучена прогностическая роль индекса К167 при АКР.

10. Анализирована частота экспрессии белка р53 в ткани аденом коры и АКР, показано, что она имеет дифференциально диагностическое значение, и существенно не влияет на прогноз больных при АКР.

11. Исследована экспрессия Р-катенина в ткани аденом коры и АКР с изучением ее корреляции с клинико-морфологическими характеристиками опухоли. Показана прогностическая роль ядерной экспрессия Р-катенина при АКР.

12. Выявлено, что согласно многофакторному анализу на дооперационном этапе у больных АКР достоверное прогностическое значение имеет только наличие отдаленных метастазов. После хирургического лечения достоверное неблагоприятное прогностическое значение имеют повреждение капсулы опухоли, метастатическое поражение лимфоузлов и МИВ больше 5 баллов.

13. Показано, что общая 5-летняя выживаемость после повторных операций по поводу рецидивов и метастазов АКР составляет 33,6%. Выживаемость достоверно не отличалась в зависимости от абдоминальной или экстраабдоминальной локализации метастатических и рецидивных узлов.

14. Установлено, что согласно многофакторному анализу, прогноз больных рецидивами АКР зависит от множественности поражения, от выполнения радикального хирургического вмешательства, от индекса К167.

СТЕПЕНЬ ДОСТОВЕРНОСТИ И АПРОБАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ

В исследование включено большое количество больных с длительным периодом наблюдения, проведен многосторонний анализ результатов обследования, лечения и морфологических исследований, корректный статистический анализ полученных данных. Разработанные рекомендации апробированы и внедрены в клиническую практику в НИИ клинической онкологии ФГБУ «РОНЦ им.Н.Н. Блохина» Минздрава России.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1 Морфологическая диагностика АКР

Надпочечники, как самостоятельные органы, описаны впервые Bartholomew Eustachius в 1563г., но их роль и функция оставались нераскрытыми долгое время, пока Oliver и Schafer в 1895г. не подтвердили полученные Аддисоном (Thomas Addison) в 1865г. данные о том, что мозговой слой содержит прессорное вещество. Функция коры при этом оставалось непонятным, несмотря на то, что Hartman в 1927г. получил ее экстракт, а в 1929г. Pfiffner и Swingle показали ее жизненно важную роль. Только после того как Kendall в США и Reichstein в Швейцарии одновременно выделили кортизон, и в 1949г Hench P., в клинике Мейо, применил его в терапевтических целях, в связи с чем был удостоен Нобелевской премии, хирургический интерес к надпочечникам возрос [113].

Для понимания функции надпочечника, изучения злокачественных его опухолей, крайне важным было выделение мозгового и коркового слоев. Деление это существует только у млекопитающих, где и описаны три зоны коры надпочечника: клубочковая, пучковая и сетчатая. Сетчатая зона коры у новорожденных и в течение первого года жизни самая развитая и составляет большую часть массы надпочечника. Также для новорожденных характерны добавочные надпочечники которые могут локализоваться в любой зоне под диафрагмы и редуцируются в течение года, но иногда являются источником возникновения опухоли [113]. Несмотря на эмбриологические и гистологические отличия мозгового слоя и коры надпочечника, по сегодняшний день патологоанатомическая дифференциальная диагностика злокачественной феохромоцитомы и адренокортикального рака в некоторых случаях представляет значительные затруднения.

Для оценки злокачественности опухоли надпочечника решающее значение в прошлом имели размер и вес опухоли. Было подсчитано, что пороговые значения 6,5см и 50гр. имеют чувствительность и специфичность 91% и 100% соответственно в диагностике АКР [33].

Практически до недавних времен морфологическая диагностика АКР основывалась на таких макроскопических признаках как очаги некроза, кровоизлияния, микроскопически оценивалась клеточная атипия. Благодаря развитию лучевых методов диагностики, количество выявляемых узловых образований в надпочечниках возросло, и как правило за счет увеличения частоты небольших новообразований. Соответственно участились случаи АКР небольших размеров (до 5-7см), когда отсутствуют специфические макроскопические признаки. Даже на микроскопическом уровне дифференциальная диагностика адренокортикального рака и аденомы коры нередко представляет существенные проблемы. Не существует какого либо конкретного гистологического критерия, как например инвазия капсулы или сосудов при раке щитовидной железы, позволяющего дифференцировать АКР от аденомы. По мнению Sasano H., дифференциальная диагностика высокодифференцированного

адренокортикального рака и аденомы коры - одна из наиболее трудных задач патологической анатомии в области хирургии [145]. Только комплекс гистологических критериев (включающих иногда клинические признаки) может применяться для решения данной задачи. С этой целью предложено несколько способов диагностики АКР.

В 1984г. американский патологоанатом Lawrence Weiss, на основании изучения отдаленных результатов лечения 43 больных опухолями коры надпочечника, находящихся под наблюдением не менее 5 лет после операции, выделил гистологические критерии и предложил систему балльной оценки злокачественности опухоли с подсчетом индекса, который был назван его именем - ИВ [174]. Из 9 критериев Weiss 3 оценивают структуру опухоли (диффузная архитектура роста, наличие некрозов, количество светлых клеток), 3 -цитологические характеристики (атипичные митозы, митотический индекс и ядерную атипию) и последние 3 - оценка инвазии (сосудов, капсулы и синусоидальная инвазия). При положительном критерии присваивается 1 балл, опухоли, набирающие 3 и более балла расцениваются как АКР. Изначально Weiss

предложил порог 4 балла, однако в дальнейшем оказалось, что 20 из 23 больных с опухолями 3 балла умерли от прогрессирования.

При ретроспективном анализе, с учетом клинических данных, ИВ оказалась достаточно эффективным и простым в применении [145]. Критерии Weiss рекомендованы к широкому применению, когда исследуется опухоль коры надпочечника и на сегодняшний день ИВ является общепризнанным и считается практически стандартом диагностики АКР [28].

При этом известны ограничения системы Weiss, которые снижают ее диагностическую ценность, основными из которых является субъективность и, следовательно, затрудненная оценка некоторых гистологических критериев [61]. Также для ИВ характерна так называемая серая зона, когда достоверно оценить злокачественный потенциал невозможно. Другие ограничения ИВ связаны с диагностикой АКР у детей и редких вариантов АКР (онкоцитома, миксоидный тип).

Что касается «серой зоне», известно, что опухоли набирающие 2-3 балла (иногда даже 4) могут иметь как доброкачественное так и злокачественное клиническое течение; некоторые аденомы могут расцениваться в 6 баллов [131, 145]. Также, до 10% случаев АКР набирает 2 балла по Weiss, что затрудняет диагностику [131]. Причины заключаются в том, что критерии Weiss имеют неравнозначную диагностическую ценность, к тому же некоторые из них, в частности диффузная архитектура, венозная, синусоидальная и капсулярная инвазия, субъективны и трудны для оценки и точной интерпретации как в качественном так и в количественном отношении, а также зависят от обработки препарата [169].

Предложены также другие критерии оценки злокачественности опухоли коры, в частности системы Hough и van Slooten [89, 162]. Первая включает кроме гистологических признаков также клинические (в частности признаки гормональной активности, потерю веса, лабораторные данные и т.д.), вторая во многом идентичная критериям Weiss. Эти системы показали также высокую информативность и точность для дифференциальной диагностики аденом и рака

коры надпочечника, однако наибольшее распространение получили критерии Weiss, вероятно как наиболее простые и легкие для повсеместного применения [69].

В 2002г. Aubert S. предложил модифицировать систему Weiss. На основании статистического анализа были выделены наиболее информативные гистологические критерии: митотическую активность (2 балла), пропорцию светлых клеток (2 балла), атипичные митозы, некрозы, инвазию капсулы (по 1 баллу). Максимальная оценка 7 баллов, опухоль 3 балла и выше расценивается как АКР [33]. Модифицирование системы Weiss значительно упрощало ее практическое применение, потому что оставленные критерии наиболее объективны и просты для оценки.

Сам Weiss L. расценивает модификацию как оптимально, так как наиболее трудные для интерпретации критерии исключены [101]. van't Sant H.P. (2007) сравнивал модифицированный индекс Weiss с индексом van Slooten у 62 больных с АКР и 19 больных с аденомой коры [163]. Индекс vanSlooten оказался более чувствительным для выявления опухолей, которые в дальнейшем прогрессировали, однако время до прогрессирования достоверно коррелировало с модифицированным индексом Weiss. Это одно из немногих исследований, где показана зависимость прогноза от значения индекса (в том числе модифицированного) Weiss.

В России система Weiss широкого применения все еще не нашла, опыт даже специализированных клиник небольшой, ограничен единичными наблюдениями или небольшой группой больных. Филиппова О.В. изучала гистологические критерии Weiss у 8 больных [23]. По данным Костина А.А. (2016) средний ИВ составил 6 при исследовании 18 случаев АКР [15]. Бабич А.И. (2015) сообщает, что исследовали критерии Weiss у больных АКР, оперированных после 2000г., однако подробностей анализа автор не приводит, в том числе средне значение индекса [1].

Опыта применения модифицированных критериев в настоящее время немного и его эффективность подлежит дальнейшему изучению и подтверждению.

Предприняты несколько попыток разработки новых систем гистологической диагностики АКР. Blanes A. (2007) предложил взять за основу дифференциальной диагностики опухолей коры митотическую активность. Предложенный алгоритм оказался высокоэффективным для дифференциальной диагностики аденом коры и адренокортикальной нодулярной гиперплазии, но для диагностики рака коры имеет низкую специфичность по сравнению с ИВ или индексом vanSlooten [44].

Volante M. и соавторы (2009) предложили свой алгоритм диагностики АКР, основанную на оценке ретикулиновой сети в межклеточном пространстве и определении его разрывов с помощью окраски соединениями серебра [170]. Также иммуногистохимически определяли лиминин и/или коллаген IY. Этот способ по мнению авторов позволяет выявить случаи диффузного роста, характерного для АКР, когда обычная микроскопическая картина соответствует не диффузному росту, поскольку основной признак диффузного роста -прерывание ретикулинового каркаса. При отсутствии разрывов ретикулина опухоль классифицировали как аденому, при наличии - оценивали митотическую активность, некрозы и венозную инвазию. Если один из этих критериев положительный, опухоль классифицировали как АКР. Система изучена на 47 аденомах и 92 АКР и показала высокую специфичность и чувствительность.

В 2015г. на основании статистического анализа был предложен новый способ подсчета ИВ, так называемый индекс Хельсинки: количество митозов (3 балла), сливные некрозы (5 баллов) и пролиферативный индекс [132]. По мнению авторов, такой способ подсчета позволяет повысит специфичность ИВ с 90% (и 96% - МИВ) до 99%.

Тем не менее, вопрос о наиболее информативности из предложенных систем остается в определенной степени открытым.

1.1.1. Маркеры клеточной пролиферации (Ki67) при АКР и их диагностическая и прогностическая роль.

Попытки выделить гистологические формы АКР, отличающихся по течению и прогнозу болезни, предпринимались достаточно давно. Основой деления остаются маркеры клеточной пролиферации.

Так, Hogan T. и др. в 1980г. предложили выделить дифференцированную и анапластическую гистологические формы АКР, отмечая при этом, что дифференцированная форма чаще встречается у женщин, как правило гормонально-активная и чувствительная к митотану. Для анапластической формы характерны более неблагоприятный прогноз, низкая эффективность митотана, ответ на химиотерапию доксорубицином, циклофосфамидом, винкристином [88].

Основным прогностическим критерием, позволяющим выделить «высокодифференцированные» (high-grade) и «низкодифференцированные» (low-grade) варианты АКР, отличающиеся клиническим течением и прогнозом, остается митотический индекс [77]. При этом существуют нерешенные технические, методологические и теоретические вопросы определения количества митозов в опухоли. Например, точные критерии определения митотических фигур, количество, локализация полей, подлежащих осмотру и подсчету и т.д. Предложенные молекулярные классификации АКР, выделяющие два подтипа опухоли отличающихся прогнозом на основании профиля экспрессии генов, по сути отражают митотическую активность опухоли [62, 76, 77].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Бохян, Ваган Юрикович, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Бабич, А.И. Современные подходы к диагностике и лечению адренокортикального рака: дис. ... канд.мед.наук.: 14.01.17, 14.01.12 / Бабич Александр Игоревич. - С-Пб, 2015. - 191 с.

2. Бельцевич, Д.Г. Адренокортикальный рак / Д.Г. Бельцевич // Вопросы урологии и андрологии. -2013.- Т.2.- №3.- С.55-61.

3. Бельцевич, Д.Г. По материалам клинических рекомендаций по диагностике синдрома Кушинга / Д.Г. Бельцевич // Эндокринная хирургия. -2009. - №1, Т. 4. - С. 24-35.

4. Бритвин, Т.А. Адренокортикальный рак (современное состояние проблемы) / Т.А. Бритвин, А.П. Калинин, Д.А. Пирогов // Сибирский медицинский журнал. - 2008. - №6. - С. 13-19.

5. Бурдяк, А.Я. Применение метода «анализ наступления события (event history analysis)» с помощью пакета SPSS / А.Я. Бурдяк // Spero. - 2007 - №6. -С. 189-202.

6. Гланц, С. Медико-биологическая статистика. Пер. с англ. / С. Гланц.-Москва: Практика, 1999. - 459 с.

7. Груздев, А.В. Регрессия Кокса или модель пропорциональных рисков [Электронный ресурс]. А.В. Груздев // Корпоративный менеджмент.- 2012. -Режим доступа: http://www.cfin.ru/management/strategy/plan/cox_regression.shtml

8. Давыдов, М.И. Факторы прогноза непосредственных результатов тромбэктомии у больных раком почки с опухолевым венозным тромбозом / М.И. Давыдов, В.Б. Матвеев, М.И. Волкова // Онкоурология/ - 2014. - Том3. - C. 36-44.

9. Казарян, А.М. Хирургический доступ к опухолям надпочечников / А.М. Казарян, Н.С. Кузнецов, А.С. Шулутко // Хирургия. Журнал им. Пирогова. -2003. - Том 61. - С. 23-31.

10. Казарян, А.М. Лапароскопическая резекция первичных и метастатических злокачественных опухолей надпочечников / А.М. Казарян, И.П. Марангос, Б.И. Росок и др. // Вестник хирургии. - 2010. - Том 169, № 4. - С. 8085.

11. Калинин, А.П., Хирургия надпочечников / А.П. Калинин; под ред. Н.А. Майстренко. - Москва, Медицина. - 2000. - 216 с.

12. Коган, А.С. Удаление и аутотрансплантация надпочечников в портальную систему / Коган А.С., Гончар А.М., Такач Г.Л. - Новосибирск, Наука. - 1982. - 153 с.

13. Комисаренко, И.В., Опыт комбинированного лечения больных адренокортикальным раком / И.В. Комиссаренко, С.И. Рыбаков, А.Н. Кваченюк // Онкология. - 2005. - Том 7, № 3. - С. 654-656.

14. Комиссаренко, И.В. Тактические технические аспекты хирургического лечения гормонально-активных опухолей надпочечников / И.В. Комиссаренко, С.И. Рыбаков // Клин. Хир. - 1984. - №2. - С.5-6.

15. Костин, А.А. Результаты хирургического лечения больных опухолями надпочечников / А.А. Костин, Н.В. Воробьев, А.О. Толкачев и др. // Исследования и практика в медицине. - 2016. - Том 3, № 4.- С. 19-26.

16. Кочетов, А.Г. Методы статистической обработки медицинских данных: методические рекомендации / Кочетов А.Г., Лянг О.В., Масенко В.П., Жиров И.В., Наконечников С.Н., Терещенко С.Н.- Москва, Изд-во РКНПК.-2012. - 42 с.

17. Мельниченко, Г.А. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению адренокортикального рака / Г.А. Мельниченко, И.С. Стилиди, В.А. Горбунова и др. // Проблемы эндокринологии. - 2014. - Т. 2. - С. 51-67.

18. Петри А. Наглядная медицинская статистика: пер. с англ. / А. Петри, К.Сэбри; под ред. Леонова В.П. - Москва, Гэотар-Медиа.- 2009.- 134 с.

19. Реброва, О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ 31а1!81:1са / О.Ю. Реброва. - Москва: Медиа Сфера, 2002.- 312с.

20. Стилиди, И.С. Стратегия хирургии рака пищевода: дис. ... д-ра мед. наук: 14.00.14 / Стилиди Иван Сократович. - М., 2001.- 296 с.

21. Стилиди, И.С. Резекция и пластика нижней полой вены при опухолях забрюшинной локализации / Стилиди И.С, Губина Г.И., Цвелодуб С.В. и др. // Анналы Хирургии.- 2011.- №6.- С.-29-36.

22. Щетинин, В.В. Новообразования надпочечников / В.В. Щетинин, Н.А. Майстренко, В.Н. Егиев; под общ. ед. В.Д. Федорова.- Москва: Медпрактика, 2002.- 196 с.

23. Филиппова, Адренокортикальный рак: клинические проявления и морфологическая диагностика / О.В. Филиппова, Н.М. Хмельницкая // Медицинский Альманах.— 2011.— №5 (18) .— С.113-116.

24. Чернышев, В.Н. Выбор оперативного доступа при операциях на надпочечниках / Чернышев, В.Н. // Вестн. Хир. - 1985. - Т.134, №7. - С. 49-54.

25. Шраер, Т.И. Оперативные доступы к надпочечникам / Т.И. Шраер, Н.С. Розина // Вестн. Хир. - 1976. - №11. - С. 60-63.

26. Шраер, Т.И. Торакофренотомия как доступ для адреналэктомии / Т.И. Шраер, Н.С. Розина // Клин. Мед. - 1978. - Т.56, №8. - С. 708-709.

27. Abiven, G. Clinical and biological features in the prognosis of adrenocortical cancer: poor outcome of cortisol-secreting tumors in a series of 202 consecutive patients / G. Abiven, J. Coste, L. Groussin et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2006. - Vol. 91, №7. - P. 2650-2655.

28. Aiba, M. Histopathological Diagnosis and Prognostic Factors in Adrenocortical Carcinoma / M. Aiba, M.Fujibayashi // Endocrine Pathology, 2005; Vol. 16, N 1. - P. 13-22.

29. Allolio, B. Management of adrenocortical carcinoma / B. Allolio, S. Hahner, D. Weismann et al. // Clin. Endocrinol. (Oxf). - 2004. - Vol. 60, №3. - P. 273-287.

30. Amini, N. Curative Resection of Adrenocortical Carcinoma: Ratesand Patterns of Postoperative Recurrence / N. Amini, G.A. Margonis, Y. Kim et al. // Ann Surg Oncol, 2016. - Vol. 23, N1. - P. 126-133

31. Appelqvist, P. Multiple thoracotomy combined with chemotherapy in metastatic adrenal cortical carcinoma: a case report and review of the literature / P. Appelqvist, S.Kostiainen // J SurgOncol. 1983. - Vol. 24. - P. 1-4.

32. Aspinall, S.R. How is adrenocortical cancer being managed in the UK? / S.R. Aspinall, A. Imisairi, R. Bliss et al. // Ann R Coll Surg Engl, 2009. - Vol. 91. - P. 489493

33. Aubert, S. Weiss system revisited: a clinicopathologic and immunohistochemical study of 49 adrenocortical tumors / S. Aubert, A. Wacrenier, X. Leroy et al. // Am. J. Surg. Pathol. - 2002. - Vol. 26, №12. - P. 1612-1619.

34. Babinska, A. The role of immunohistochemistry in histopathological diagnostics of clinically silent incidentally detected adrenal masses / A. Babinska, K.Sworczak, P.Wisniewski, et al. // Exp Clin Endocrin Diabetes, 2008. - Vol. 116(4). -P. 246-251.

35. Beck, S.D. Long-term results after inferior vena caval resection during retroperitoneal lymphadenectomy for metastatic germ cell cancer / S.D. Beck, S.G. Lalka // J Vasc Surg, 1998. - Vol. 28. - P. 808-814.

36. Bellantone, R. Role of reoperation in recurrence of adrenal cortical carcinoma: results from 188 cases collected in the Italian National Registry for Adrenal Cortical Carcinoma / R. Bellantone A. Ferrante, M. Boscherini et al. // Surgery. - 1997.

- Vol. 122, №6. - P. 1212-1218.

37. Bernini, G.P. Apoptosis control and proliferation marker in human normal and neoplastic adrenocortical tissues / G.P. Bernini, A. Moretti, P. Viacava et al. // Br J Cancer.- 2002.- Vol. 86. - P. 1561-1565.

38. Berruti, A. Mitotane associated with etoposide, doxorubicin, and cisplatin in the treatment of advanced adrenocortical carcinoma. Italian Group for the Study of Adrenal Cancer / A. Berruti, M. Terzolo, A. Pia et al. // Cancer. - 1998. - Vol. 83, №10.

- P. 2194-2200.

39. Berutti, A. Adrenal cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up / A. Berruti, E. Baudin, H. Gelderblom et al // Annals of Oncology. 2012. - Vol. 23. - Suppl. 7. - P. -131-138.

40. Bertherat, J. Pathogenesis of adrenocortical cancer / Bertherat J., Bertagna X. // Best Pract&Res Clin End & Met. 2009. - Vol.23. - P. 261-271.

41. Berthon, A. Constitutive {beta}-catenin activation induces adrenal

hyperplasia and promotes adrenal cancer development / A. Berthon, I. Sahut-Barnola, S.Lambert-Langlais et al. // Hum Mol Genet. - 2010. - Vol. 19. - P. 1561-1576.

42. Beuschlein, F. Major Prognostic Role of Ki67 in Localized Adrenocortical Carcinoma After Complete Resection / F. Beuschlein, J. Weigel, W. Saeger et al. // J Clin Endocrinol Metab, 2015. - Vol. 100. - P. 841-849.

43. Bilimoria, K.Y. Adrenocortical carcinoma in the United States: treatment utilization and prognostic factors / K.Y. Bilimoria, W.T. Shen, D. Elaraj et al. // Cancer.

- 2008. - Vol. 113, №11. - P. 3130-3136.

44. Blanes, A. Histologic criteria for adrenocortical proliferative lesions: value of mitotic figure variability / A. Blanes, S.J. Diaz-Cano // Am. J. Clin.Pathol.- 2007. -Vol. 127. - P. 398-408.

45. Blichert-Toft, M. Operative treatment surgical approach and related complications in 195 opeartions upon the adrenal glands / M. Blichert-Toft, A. Bagerskov, K.Lockwood et al. // Surg.Gyn.Obset. - 1972. - Vol 175, N2. - P. 261-266

46. Bodie, B. The Cleveland Clinic experience with adrenal cortical carcinoma / B. Bodie, A.C. Novick, J.E. Pontes et al. // J Urol. - 1989. - Vol. 141, N2. - P. 257260.

47. Bonacci, R. Cytotoxic therapy with etoposide and cisplatin in advanced adrenocortical carcinoma / R. Bonacci, A. Gigliotti, E. Baudin et al. // Br. J. Cancer. -1998. - Vol. 78, N 4. - P. 546-549.

48. Bower, T.C. Replacement of the inferior vena cava for malignancy: An update / T.C.Bower, D.M. Nagorney, K.J. Cherry et al. // J Vasc Surg.- 2000. - Vol. 31.

- P. 270-281.

49. Bower, T. Vena cava replacement for malignant disease: is there a role? / T. Bower, D. Nagorney, B.Tooney et al. // Ann Vasc Surg 1993. - Vol. 7. - P. 51-62.

50. Brennan, M. Adrenocortical Carcinoma. Cancer Journal For Clinicians / M. Brennan // 1987. - Vol. 37, N.6. - P. 348-365.

51. Brix, D. Laparoscopic versus open adrenalectomy for adrenocortical carcinoma: surgical and oncologic outcome in 152 patients / D. Brix, B., Allolio, W.Fenske et al. // Eur. Urol. - 2010. - Vol. 58, N 4. - P. 609-615.

52. Castleman, B. Case records of the Massachusetts General Hospital. Case 461972 / B. Castleman, R. Scully, B. McNeely // N Engl J Med. - 1972. - Vol. 287. - P. 1033-1040.

53. Chen, D.Y. Treatment of adrenocortical carcinoma: contemporary outcomes /

D.Y. Chen, R.E. Sosa, D.S. Scherr et al. // Current Urology Reports. - 2004. - Vol. 5. -P. 65-72.

54. Chiche, L. Adrenocortical carcinoma extending into the inferior vena cava: Presentation of a 15-patient series and review of the literature / L. Chiche, B. Dousset,

E. Kieffer // Surgery. - 2006. - Vol. 139. - P. 15-27.

55. Cohn, K. Adrenocortical carcinoma / K. Cohn, L. Gottesman, M. Brennan // Surgery. - 1986. - Vol. 100. - P. 1170-1177.

56. Cox, D.R. Regression models and life tables / D.R. Cox // Journal of the Royal Statistical Society. Series B (Methodological). - 1972. - Vol. 34. - P 187-220.

57. Crucitti, F. The Italian Registry for Adrenal Cortical Carcinoma: analysis of a multiinstitutional series of 129 patients. The ACC Italian Registry Study Group / F. Crucitti, R. Bellantone, A. Ferrante et al. // Surgery. - 1996. - Vol. 119, N 2. - P. 161170.

58. Dackiw, A.P. Adrenal cortical carcinoma / A.P. Dackiw, J. Lee, E. Gagel et al. // World J. Surg. - 2001. - Vol. 25, №7. - P. 914-926.

59. Datrice, N.M. Operative Management for Recurrent and Metastatic Adrenocortical Carcinoma / N.M. Datrice, R.C. Langan, R.T. Ripley et al. // Journal of Surgical Oncology. - 2012. - Vol. 105. - P. 709-713.

60. Daylami, R. Inferior Vena Cava Leiomyosarcoma: Is Reconstruction Necessary after Resection? / R. Daylami, A. Amiri, B. Goldsmith et al. // J Am Coll Surg. - 2010. - Vol. 210. - P. 185-190.

61. de Krijger, R. Adrenocortical neoplasia: evolving concepts in tumorigenesis with an emphasis on adrenal cortical carcinoma variants / R. de Krijger, T. Papathomas // Virchows Archive. - 2012. - Vol. 460, N 1. - P. 9-18.

62. de Reynies, A. Gene Expression Profiling Reveals a New Classification of Adrenocortical Tumors and Identifies Molecular Predictors of Malignancy and Survival

/ A. de Reynies, G. Assie', D.S. Rickman et al. // J Clin Oncol. - 2009. - Vol. 27. - P. 1108-1115.

63. DiCarlo, I. Liver resection for hepatic metastases from adrenocortical carcinoma / I. Di Carlo, A.Toro, F.Sparatore et al. // HPB. - 2006. - Vol. 8. - P. 106109.

64. Dindo, D. Classification of Surgical Complications. A New Proposal With Evaluation in a Cohort of 6336 Patients and Results of a Survey / D. Dindo, N. Demartines, P-A. Clavien // Ann Surg. - 2004. - Vol. 240. - P. 205-213.

65. Diolombi, M.L. Do Clear Cell Papillary Renal Cell Carcinomas Have Malignant Potential? / M.L.Diolombi, L.Cheng, A P.rgani et al. // Am J Surg Pathol. -2015. - Vol. 39. - P.1621-1634.

66. Duregon, E. Comparative diagnostic and prognostic performances of the hematoxylin-eosin and phospho-histone H3 mitotic count and Ki-67 index in adrenocortical carcinoma / E. Duregon, L. Molinaro, M.Volante et al. // Modern Pathology. - 2014. - Vol. 27. - P. 1246-1254.

67. Dy, B.M. Operative intervention for recurrent adrenocortical cancer / B.M. Dy, K.B.Wise, M.L.Richards et al. // Surgery. - 2013. - Vol. 154. - P. 1292-9.

68. Eichhorn-Wharry, L.I. Laparoscopic versus open adrenalectomy: Another look at outcome using the Clavien classification system / L.I. Eichhorn-Wharry, G.B. Talpos, I.Rubinfeld // Surgery. - 2012. - Vol. 152. - P. 1090-1095.

69. Evans, HL. Adrenal cortical neoplasms A study of 56 cases. / H.L. Evans, R.Vassilopoulou- Sellin // Am J Clin Pathol. - 1996. - Vol. 105. - P. 76-86.

70. Fassnacht, M. Limited prognostic value of the 2004 International Union Against Cancer staging classification for adrenocortical carcinoma: proposal for a Revised TNM Classification / M. Fassnacht, S. Johanssen, M. Quinkler et al. // Cancer. - 2009. - Vol. 115, N2. - P. 243-250.

71. Fassnacht, M. Combination Chemotherapy in Advanced Adrenocortical Carcinoma / Fassnacht M., Terzolo M., Allolio B., et al for the FIRM-ACT Study Group // N Engl J Med. - 2012. - Vol.366. - P. 2189-2197.

72. Gaujoux, S. Resection of Adrenocortical Carcinoma Liver Metastasis: Is it

Justified? / S. Gaujoux, H. Al-Ahmadie, P. Allen et al. // Ann Surg Oncol. - 2012. -Vol. 19. - P. 2643-2651.

73. Gaujoux, S. Recommendation for standardized surgical management of primary adrenocortical carcinoma / S. Gaujoux, M.F. Brennan // Surgery. - 2012. - Vol. 152, №1. - P. 123-132.

74. Gaujoux, S. b-Catenin Activation Is Associated with Specific Clinical and Pathologic Characteristics and a Poor Outcome in Adrenocortical Carcinoma / S.Gaujoux, S.Grabar, M.Fassnacht et al. // Clin Cancer Res. - 2011. - Vol 17. - P. 328336.

75. Gerry, J.M. Lymphadenectomy for Adrenocortical Carcinoma: Is There a Therapeutic Benefit? / J.M. Gerry, B.T. Thuy, L.M. Postlewait et al. // Ann Surg Oncol. - 2016. - Vol. 23, Suppl 5. - P. 708-713.

76. Giordano, T.J. Molecular classification and prognostication of adrenocortical tumors by transcriptome profiling / T.J. Giordano, R. Kuick, T. Else et al. // Clin. Cancer Res. - 2009. - Vol. 15, №2. - P. 668-676.

77. Giordano, T.J. The Argument for Mitotic Rate-based Grading for the Prognostication of Adrenocortical Carcinoma / T.J. Giordano // Am J Surg Pathol. -2011. - Vol. 35, N4. - P. 471-473.

78. Goldblum, J.R. Immunohistochemicala ssessment of proliferative activity in adrenocortical neoplasms / J.R. Goldblum, R. Shannon, E.P. Kaldjiana et al. // Mod Pathol. -1993. - Vol. 6. - P. 663-668.

79. Gonzalez, R.J. Laparoscopic resection of adrenal cortical carcinoma: a cautionary note / R.J. Gonzalez, S. Shapiro, N. Sarlis et al. // Surgery. - 2005. - Vol. 138, №6. - P. 1078-1085.

80. Greenberg, P.H. Adrenal cortical carcinoma: a presentation of 22 cases and a review of the literature / P.H. Greenberg, C. Marks // Am Surg. - 1978. - Vol. 44. - P. 81-85

82. Haak, H.R. Optimal treatment of adrenocortical carcinoma with mitotane: results in a consecutive series of 96 patients / H.R. Haak, J. Hermans, C.J. van de Velde et al. // Br J Cancer. - 1994. - Vol. 69. - P. 947-951.

83. Hardwigsen, J. Resection of the inferior vena cava for neoplasms with or without prosthetic replacement: A 14-patient series / J. Hardwigsen, P. Baque, B. Crespy et al. // Ann Surg. - 2001. - Vol. 233. - P. 242-249.

84. Harrison, L.E. Pathologic features of prognostic significance for adrenocortical carcinoma after curative resection / L.E. Harrison, P. Gaudin, M.F. Brennan // Arch Surg. - 1999. - Vol. 134. - P. 181-185.

85. Hartenbach, W. Cushing's syndrome and its treatment / W. Hartenbach // Langenbeck Arch J Klin Chir. - 1960. - Vol. 296. - P. 291-306.

86. Hench, P.S. The effect of a hormone of the adrenal cortex (17-hydroxy-11-dehydrocorticosterone; compound E) and of pituitary adrenocorticotropic hormone on rheumatoid arthritis / P.S. Hench, E.C. Kendall, C.H. Slocumb et al. // Mayo Clin Proc.

- 1949. - Vol. 24. - P. 181-97.39.

87. Hermsen, I. G. Surgery in adrenocortical carcinoma: Importance of national cooperation and centralized surgery / I. G. Hermsen, Th. M. Kerkhofs, G. den Butter // Surgery. -2012. - Vol. 152. - P. 50-56.

88. Hogan, T. F. Clinical and Pathological Study of Adrenocortical Carcinoma. Therapeutic Implications. / T.F. Hogan, K.W. Gilchrist, D.W. Westring // Cancer. -1980. - Vol. 45. - P. 2880-2883.

89. Hough, A.J. Prognostic factors in adrenal cortical tumors. A mathematical analysis of clinical and morphologic data / A.J. Hough, J.W. Hollifield, D.L. Page et al. // Am J Clin Pathol. - 1979. - Vol. 72. - P. 390-399.

90. Hsu, Kun-Tai. Regional lymph node metastasis: what does it tell us about adrenocortical carcinoma? / Kun-Tai Hsu, R.S. Sippel, H. Chen et al. // J Am Coll Surg.

- 2014. - Vol. 219, N4. - P. 10.

91. Humberger, B. Adrenal surgery: trends during the seventies / B. Humberger, C.F.Russell, V.A.van Heerden // Am J Surg. - 1982. - Vol. 5, N 4. - P. 523-526.

92. Icard, P. Adrenocortical carcinoma in surgically treated patients: a retrospective study on 156 cases by the French Association of Endocrine Surgery / P. Icard, Y. Chapuis, B. Andreassian et al. // Surgery. - 1992. - Vol. 112, №6. - P. 972979.

93. Icard, P. Adrenocortical carcinomas: surgical trends and results of a 253-patient series from the French Association of Endocrine Surgeons study group / P. Icard, P. Goudet, C. Charpenay et al. // World J. Surg. - 2001. - Vol. 25, №7. - P. 891897.

94. Iino, K. DNA topoisomerase II alpha and Ki-67 in humanadrenocortical neoplasms: a possible marker of differentiation between adenomas and carcinomas / K. Iino, H. Sasano, N. Yabuki et al. // Mod Pathol. - 1997. - Vol. 10. - P. 901-907.

95. Jensen, J.Ch. Recurrent or Metastatic Disease in Select Patients With Adrenocortical Carcinoma: Aggressive Resection vs Chemotherapy / J. Ch. Jensen, H. I.Pass, W.F. Sindelar et al. // Arch Surg. - 1991. - Vol. 126. - P. 457-461.

96. Karakousis, C.P. Adrenal adenocarcinomas: histologic grading and survival / C.P. Karakousis, U. Rao, R. Moore // J Surg Oncol. - 1985. - Vol. 29. - P. 105-111

97. Kearney, G.P. Results of inferior vena cava resection for renal cell carcinoma / G.P. Kearney, W.B. Waters, L.A. Klein et al. // J Urol. -1981. - Vol. 125. - P. 769773.

98. Kebebew, E. Extent of disease at presentation and outcome for adrenocortical carcinoma: have we made progress? / E. Kebebew, E. Reiff, Q. Duh et al. // World J. Surg. - 2006. - Vol. 30, №5. - P. 872-878.

99. Khan, T.S. Streptozocin and o,p'DDD in the treatment of adrenocortical cancer patients: long-term survival in its adjuvant use / T.S. Khan, H. Imam, C. Juhlin et al. // Ann. Oncol. - 2000. - Vol. 11, №10. - P. 1281-1287.

100. Khan, T.S. Vincristine, cisplatin, teniposide, and cyclophosphamide combination in the treatment of recurrent or metastatic adrenocortical cancer / T.S. Khan, A. Sundin, C. Juhlin et al. // Med. Oncol. - 2004. - Vol. 21, №2. - P. 167-177.

101. Lau, S.K. The Weiss system for evaluating adrenocortical neoplasms: 25 years later / S.K. Lau, L.M. Weiss // Human Pathology. - 2009. - Vol. 40. - P. 757-

102. Lee, E.T. Statistical methods for survival data analysis. 3rd edition / E.T. Lee, J.W. Wang. - New Jersey: Wiley Interscience, 2003. - 513 P.

103. Lee, J.A. Reoperation for Adrenocortical Neoplasms. / J. A. Lee, Q-Y. Duh // Current Treatment Options in Oncology. - 2006. - Vol. 7. - P. 320-325.

104. Leroy, X. Clear cell papillary renal cell carcinoma is an indolent and low-grade neoplasm with overexpression of cyclin-D1 / X. Leroy, Ph. Camparo, V.Gnemmi et al. // Histopathology. - 2014. - Vol. 64. - P. 1032-1036.

105. Libe, R. Adrenocortical cancer: pathophysiology and clinical anagement / R. Libe, A. Fratticci1, J.Bertherat // Endocrine-Related Cancer. - 2007. - Vol. 14. - P. 13-28.

106. Libe, R. SomaticTP53Mutations Are Relatively Rare among Adrenocortical Cancers with the Frequent 17p13 Loss of Heterozygosity / R. Libe, L. Groussin, F.Tissier et al. // Clin Cancer Res. - 2007. - Vol. 13. - P. 844-850.

107. Libe, R. Prognostic factors in stage III-IY adrenocortical cancinoma (ACC): an European Network for the study of adrenal tumor (ENSAT) study / R. Libe, I.Borget, L.Ronchi // Annals of Oncology. - 2015. - Vol. 26. - P. 2119-2125.

108. Lloyd, R.V. Stem Cells and Cancer Stem-Like Cells in Endocrine Tissues / R.V.Lloyd, H.Hardin, C. Montemayor-Garcia et al. // Endocr Pathol. - 2013. -Vol. 24. - P. 1-10.

109. Lucon, A.M. Surgery for adrenal tumours with thrombus in the supra-diaphragmatic infra-atrial inferior vena cava, with no cardiopulmonary bypass / A.M. Lucon, M.C. Machado, M.A. Pereira et al. // Brit J Urolog. Internatational. - 2004. -Vol. 94. - P. 70-73.

110. Lucon, A.M. Adrenocortical tumors: results of treatment and study of Weiss's score as a prognostic factor / A.M. Lucon, M.A. Pereira, M.C. Machado et al. // Rev Hosp Clin Fac Med Sao Paulo. - 2002. - Vol. 57. - P. 251-256.

111. Lughezzani, G. The European Network for the Study of Adrenal Tumors staging system is prognostically superior to the international union against cancer-staging system: A North American validation / G.Lughezzani, M. Sun, P. Perrotte et al.

// European Journal Of Cancer. -2010. - Vol. 173. - P.713 -719.

112. Luton, J.P. Clinical features of adrenocortical carcinoma, prognostic factors, and the effect of mitotane therapy / J.P. Luton, S. Cerdas, L. Billaud et al. // N. Engl. J. Med. - 1990. - Vol. 322, №17. - P. 1195-1201.

113. Macfarlane, D. Cancer of the adrenal cortex; the natural history, prognosis and treatment in a study of fifty-five cases / D. Macfarlane // Ann. R. Coll. Surg. Engl. - 1958. - Vol. 23, №3. - P. 155-166.

114. Margonis, G.A. Adrenocortical Carcinoma: Impact of Surgical Margin Status on Long-Term Outcomes / G.A. Margonis, Y. Kim, J.D. Prescott et al. // Ann Surg Oncol. - 2016. - Vol. 23, N 1. - P. 134-141.

115. Martins, A. Clinical features and immunoexpression of p53, MIB-1 and proliferating cell nuclear antigen in adrenal neoplasms / A. Martins, A. Cologna, S. Tucci et al. // J Urol. - 2005. - Vol. 173. - P. 2138-2142.

116. McCullough, D.L. Ligation of the renal vein in the solitary kidney: Effects on renal function / D.L. McCullough, R.F. Gittes // J Urol. - 1975. - Vol. 113. -P. 295-298.

117. McGhan, L.J. The role of pulmonary metastasectomy in stage IV adrenocortical carcinoma / L.J.McGhan, D. E.Jaroszewski, P.A.DeValeria et al. // J Am Coll Surg. - 2011. - Vol. 213, Suppl 3.- P. S46.

118. McNicol, A.M. Proliferation in Adrenocortical Tumors: Correlation with Clinical Outcome and p53 Status / A.M. McNicol, A.J. Struthers, C.E. Nolan et al. // Endocrine Pathology. -1997. -Vol. 8, N 1. - P. 29-36.

119. Meniconi, R.L. Adrenocortical carcinoma extending into the inferior vena cava in a patient with right kidney agenesis: Surgical approach and review of literature / R.L. Meniconi, R. Caronna, M. Schiratti et al. // International Journal of Surgery Case Reports. - 2012. - Vol. 3. - P. 302- 304.

120. Miller, B.S. Resection of adrenocortical carcinoma is less complete and local recurrence occurs sooner and more often after laparoscopic adrenalectomy than after open adrenalectomy / B.S. Miller, P.G. Gauger, G.D. Hammer et al. // Surgery. -2012. - Vol. 152. - P. 1150-1157.

121. Morimoto, R. Immunohistochemistry of a proliferation marker Ki67/MIB1 in adrenocortical carcinomas: Ki67/MIB1 labeling index is a predictor for recurrence of adrenocortical carcinomas / R. Morimoto, F. Satoh, O. Murakami et al. // Endocr. J. - 2008. - Vol. 55, №1. - P. 49-55.

122. Nakazumi, H. Expression of cell cycle inhibitor p27 and Ki-67 in human adrenocortical neoplasms / H. Nakazumi, H. Sasano, K.Iino et al. // Mod Pathol. - 1998.

- Vol. 11. - P. 1165-1170.

123. Naylor, E.W. Adrenal adenomas in a patient with Gardner's syndrome / E.W. Naylor, E.J. Gardner // Clin Genetics. - 1981. - Vol. 20. - P. 67-73.

124. Nies, Ch. Open Posterior Adrenalectomy / Ch. Nies, M. Rothmund // Oper Tech in Gen Surg. - 2002. - Vol 4, N 4. - P. 296-303.

125. Nouët, J.C. Influence de la méthode de fixation sur l'observation des divisions cellulaires dans l'adénohypophyse du rat male / J.C. Nouët, M. Kujas // Z Zellforsch. -1973. -Vol. 143. - P. 535-547.

126. Ohwada, S. Combined Liver and Inferior Vena Cava Resection for Adrenocortical Carcinoma / S. Ohwada, M. Izumi, Y.Tanahashi et al. // Surg Today. -2007. - Vol. 37. - P. 291-297.

127. Ohwada, S. Concomitant major hepatectomy and inferior vena cava reconstruction / S. Ohwada, T. Ogawa, Y. Kawashima et al. // J Am Coll Surg. - 1999.

- Vol.188. - P. 63-71.

128. Ohwada, S. Surgical Outcome of Stage III and IV Adrenocortical Carcinoma / S. Ohwada, M. Izumi, S. Kawate et al. // Jpn J Clin Oncol. - 2007. - Vol. 37, N 2.- P. 108-113.

129. Papathomas, T. An International Ki67 Reproducibility Study in Adrenal Cortical Carcinoma / T. Papathomas, E. Pucci, T. Giordano et al. // Am J Surg Pathol. -2016. - Vol. 40. - P. 569-576.

130. Papotti, M. Pathology of the Adrenal Cortex: a Reappraisal of the Past 25 Years Focusing on Adrenal cortical Tumors / M. Papotti, E. Duregon, M.Volante et al. // Endocr Pathol. - 2014. - Vol. 25. - P. 35-48.

131. Papotti, M. The Weiss score and beyond - histopathology for

adrenocortical carcinoma / M. Papotti, R. Libe, E.Duregon et al. // Horm. Cancer. -2011. - Vol. 2, №6. - P. 333-340.

132. Pennanen, M. Helsinki score—a novel model for prediction of metastases in adrenocortical carcinomas / M. Pennanen, I.Heiskanen, T. Sane et al. // Human Pathology. - 2015. - Vol. 46, N 3. - P. 404-410.

133. Polavarapu, H.V. Adrenocortical Carcinoma: Complete Surgical Resection After 18 Years / H. V. Polavarapu, S. Casillas, P.Edmonds et al. // World J Oncol. - 2011. - Vol. 2, N 6. - P. 307-310.

134. Pommier, R.F. An eleven-year experience with adrenocortical carcinoma / R.F. Pommier, M.F. Brennan // Surgery. - 1992. - Vol. 112. - P. 963-970.

135. Porpiglia, F. The role of surgery in the management of recurrent adrenocortical carcinoma: results of a retrospective study / F. Porpiglia, C. Fiori, R.M. Scarpa et al. // Eur Urol. - 2009. - Vol. 8, Suppl 4.- P. 305.

136. Potter, D.A. Prolonged survival following six pulmonary resections for metastatic adrenal cortical carcinoma: a case report / D.A. Potter, C.A. Strott, N. Javadpour et al. // J Surg Oncol. - 1984. - Vol. 25. - P. 273-277.

137. Proske, J.M. Transverse Versus Midline Incision for Upper Abdominal Surgery / J.M. Proske, J. Zieren, J.M. Müller // Surg Today. - 2005. - Vol. 35. - P. 117-121.

138. Proye, Ch. Thoracoabdominal Adrenalectomy for Malignancy / Ch. Proye, J.S. Lokey // Oper Tech Gen Surg.- 2002.- Vol 4, N 4. - P. 338-345.

139. Ragazzon, B. Transcriptome Analysis Reveals that p53 and ß-Catenin Alterations Occur in a Group of Aggressive Adrenocortical Cancers / B. Ragazzon, R. Libé, S.Gaujoux et al. // Cancer Res. - 2010. - Vol. 70. - P. 8276-8281.

140. Reincke, M. p53 mutations in human adrenocortical neoplasms: immunohistochemical and molecular studies / M. Reincke, M. Karl, W.H. Travis et al. // J Clin Endocrinol Metab. - 1994. - Vol. 78. - P. 790-794.

141. Ripley, R. Liver Resection and Ablation for Metastatic Adrenocortical Carcinoma / R.T. Ripley, C.D. Kemp, J.L. Davis et al. // Ann Surg Oncol.- 2011. -Vol.18. - P. 1972-1979.

142. Roman, S. Adrenocortical carcinoma / S. Roman // Current Opinion in Oncology. - 2006. - Vol. 18. - P. 36-42.

143. Sarkar, R. Prosthetic replacement of the inferior vena cava for malignancy / R. Sarkar, F.R. Eilber, H.A. Gelabert et al. // J Vasc Surg. - 1998. - Vol. 28. - P.75- 83.

144. Sasano, H. Steroidogenesis in human adrenocortical carcinoma: biochemical activities, immunohistochemistry, and in situ hybridization of steroidogenic enzymes and histopathologic study in nine cases / H. Sasano, T. Suzuki, H. Nagura et al. // Hum Pathol. - 1993. - Vol. 24. - P. 397-404.

145. Sasano, H. Recent advances in histopathology and immunohistochemistry of adrenocortical carcinoma / H. Sasano, T. Suzuki, T. Moriya // Endocr. Pathol. - 2006. - Vol. 17, №4. - P. 345-354.

146. Schmitt, A. IGFII and MIB1 immunohistochemistry is helpful for the differentiation of benign from malignant adrenocortical tumours / A. Schmitt, P. Saremaslani, S. Schmid et al. // Histopathology. - 2006. - Vol. 49, №3. - P. 298-307.

147. Schulick R.D., Adrenocortical carcinoma. / R.D. Schulick, M.F. Brennan // World J Urol.- 1999.- Vol. 17. - P. 26-34.

148. Schulick, R.D. Long-term survival after complete resection and repeat resection in patients with adrenocortical carcinoma / R.D. Schulick, M.F. Brennan // Ann. Surg. Oncol. - 1999. - Vol. 6, №8. - P. 719-726.

149. Scully, R.E. Case records of the Massachusetts General Hospital. Case 40-1976 / R.E. Scully, J.J. Galbadini, B.U. McNeely // N Engl J Med. - 1976. - Vol. 295. - P. 774-782.

150. Semba, Sh. The Cadherin-Catenin Superfamily in Endocrine Tumors. Endocrine Pathology / Sh. Semba, M. Yamakawa, H.Sasano // 2001. - Vol. 12, N 1. -P. 1-13.

151. Skinner, D.G. Vena Caval Involvement by Renal Cell Carcinoma. Surgical Resection Provides Meaningful Long-Term Survival / D.G. Skinner, T.R. Pritchett, G. Lieskovsky et al. // Ann. Surg. - 1989. - Vol. 210, N 3. - P. 387-392.

152. Smith, B. Suprarenal caval occlusion principles of operative

management / Smith, B., Mulherin J.L., Sawyers J.L. // Ann. Surg. - 1984. - Vol.199. -N6. - P.656-668

153. Soreide, J.A. Adrenal cortical carcinoma in Norway, 1970 -1984 / J.A. Soreide, K. Brabrand et al. // World J Surg. - 1992. - Vol. 16. - P. 663-66.

154. Stojadinovic, A. Adrenocortical adenoma and carcinoma: histopathological and molecular comparative analysis / A. Stojadinovic, M.F. Brennan, A. Hoos et al. // Mod Pathol. - 2003. - Vol. 16. - P. 742-751.

155. Stojadinovic, A. Adrenocortical carcinoma: clinical, morphologic, and molecular characterization / A. Stojadinovic, R.A. Ghossein, A. Hoos et al. // J. Clin. Oncol. - 2002. - Vol. 20, №4. - P. 941-950.

156. Tadjine, M. Frequent mutations of beta-catenin gene in sporadic secreting adrenocortical adenomas / M. Tadjine, A. Lampron, L. Ouadi et al. // Clinical Endocrinology (Oxford). - 2008. - Vol. 68. - P. 264-270.

157. Tauchmanová, L. Andrenocortical Carcinomas: Twelve-year Prospective Experience / L. Tauchmanová, A. Colao, L.A. Marzano // World J. Surg. - 2004. - Vol 28. - P. 896-903.

158. Terzolo, M. Adjuvant mitotane treatment for adrenocortical carcinoma / M. Terzolo Angeli A, Fassnacht M et al. // N. Engl. J. Med. - 2007. - Vol. 356, №23. -P. 2372-2380.

159. Terzolo, M. Immunohistochemical assessment of Ki-67 in the differential diagnosis of adrenocortical tumors / M. Terzolo, A. Boccuzzi, S. Bovio et al. // Urology. - 2001. - Vol. 57. - P. 176-182.

160. Tissier, F. Mutations of beta-catenin in adrenocortical tumors: activation of the Wnt signaling pathway is a frequent event in both benign and malignant adrenocortical tumors / F. Tissier, C. Cavard, L.Groussin et al. // Cancer Res. - 2005. -Vol. 65. - P. 7622-7627.

161. Turbendian, H.K. Adrenocortical carcinoma: The influence of large vessel extension / H.K. Turbendian, V.E. Strong, M. Hsu et al. // Surgery. - 2010. -Vol. 148. - P. 1057-1064.

162. van Slooten, H. Morphologic characteristics of benign and malignant

adrenocortical tumors / H. van Slooten, Schaberg A., Smeenk D. et al. // Cancer. -1985. - Vol. 55, №4. - P. 766-773.

163. van't Sant, H.P. The prognostic value of two different histopathological scoring systems for adrenocortical carcinomas / H. P. van't Sant, N. Bouvy, G. Kazemier et al. // Histopathology. - 2007. - Vol. 51. - P. 239-245.

164. Vargas, M.P. Adrenocortical neoplasm: role of prognostic markers MIB-1, P53 and RB / M.P. Vargas, H.I. Vargas, D.E. Kleiner et al. // Am J Surg Pathol. -1997. - Vol. 21. - P. 556-562.

165. Vassilopoulou-Sellin, R. Impact of adjuvant mitotane on the clinical course of patients with adrenocortical cancer / R. Vassilopoulou-Sellin V.F. Guinee, M.J. Klein et al. // Cancer. - 1993. - Vol. 71, №10. - P. 3119-3123.

166. Vassilopoulou-Sellin, R. Adrenocortical carcinoma. Clinical outcome at the end of the 20th century / R. Vassilopoulou-Sellin, P.N. Schultz // Cancer. - 2001. -Vol. 92, №5. - P. 1113-1121.

167. Vaughan E. D., Jr., Surgical options for open adrenalectomy / Vaughan E. D., Jr. // World J Urol. - 1999. - Vol.17. - P.40-47.

168. Venkatesh, S. Adrenal cortical carcinoma / S. Venkatesh, R.C. Hickey, R.V. Sellin et al. // Cancer. - 1989. - Vol. 64, №3. - P. 765-769.

169. Volante, M. Pathological and molecular features of adrenocortical carcinoma: an update / M. Volante, C. Buttigliero, E. Greco et al. // J. Clin. Pathol. -2008. - Vol. 61.- №7. - P. 787-793.

170. Volante, M. Clinicopathological study of a series of 92 adrenocortical carcinomas: from a proposal of simplified diagnostic algorithm to prognostic stratification / M. Volante, E. Bollito, P. Sperone et al. // Histopathology. - 2009. -Vol. 55. - P. 535-543.

171. Wachenfeld, C. Discerning malignancy in adrenocortical tumors: are molecular markers useful? / C. Wachenfeld, F. Beuschlein, O. Zwermann et al. // Eur J Endocrinol. -2001. - Vol. 145. - P. 335-341.

172. Wandoloski, M. Adrenocortical Cancer / M. Wandoloski, K.J. Bussey, M.J.Demeure // Surg Clin N Am. - 2009. - Vol. 89. - P. 1255-1267.

173. Wasserman, J.D. Towards an understanding of the role of p53 in adrenocortical carcinogenesis / J.D.Wasserman, G.P. Zambetti, D.Malkin // Molecular and Cellular Endocr. - 2012. - Vol. 351. - P. 101-110.

174. Weiss, L.M. Comparative histologic study of 43 metastasizing and nonmetastasizing adrenocortical tumors / L.M. Weiss // Am. J. Surg. Pathol. - 1984. -Vol. 8, №3. - P. 163-169.

175. Weiss, L.M. Pathologic features of prognostic significance in adrenocortical carcinoma / L.M. Weiss, L.J. Medeiros, A.L. Vickery // Am. J. Surg. Pathol. - 1989. - Vol. 13, №3. - P. 202-206.

176. Winkel, J. Metastatic Adrenocortical Carcinoma: Results of 56 Pulmonary Metastasectomies in 24 Patients / J. Winkel, J. Pfannschmidt, T. Muley et al. // Ann Thorac Surg. - 2011. - Vol. 92. - P. 1965-1970.

177. Yoshidome, H. Should the inferior vena cava be reconstructed after resection for malignant tumors? / H. Yoshidome, D.Takeuchi, H. Ito et al. // American Journal of Surgery. - 2005. - Vol. 189. - P. 419-424.

178. Young, W.F., JR. Minireview: Primary Aldosteronism—Changing Concepts in Diagnosis and Treatment / W.F. Young, JR. // Endocrinology. - 2003. -Vol. 144(6). - P. 2208-2213.

179. Zografos, G.C. Adrenal adenocarcinoma: a review of 53 cases / G.C. Zografos, D.L. Driscoll, C.P. Karakousis et al. // J Surg Onc. - 1994. - Vol. 55. - P. 160 - 416.