Хиральные вольтамперометрические сенсоры и сенсорные системы для распознавания и определения энантиомеров пропранолола и триптофана тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.02, кандидат наук Яркаева, Юлия Анатольевна

• Яркаева, Юлия Анатольевна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Яркаева, Юлия Анатольевна

ВВЕДЕНИЕ..............................................................................................................5

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.................................................................14

1.1. Оптически активные вещества.....................................................................14

1.2. Общие методы определения энантиомеров................................................17

1.3. Энантиоселективные сенсоры......................................................................20

1.4. Энантиоселективные сенсорные системы...................................................34

Глава 2. АППАРАТУРА И ТЕХНИКА ЭКСПЕРИМЕНТА.............................42

2.1. Оборудование, средства измерений и программное обеспечение............42

2.2. Реактивы и рабочие растворы.......................................................................43

2.3. Методика модифицирования рабочих электродов.....................................45

2.3.1. Модифицирование стеклоуглеродного электрода

полиариленфталидными композитами...............................................................45

2.3.2. Изготовление угольно-пастовых электродов...........................................46

2.4. Приготовление анализируемых растворов..................................................47

2.4.1. Приготовление модельных растворов и растворов реальных образцов 47

2.5. Электрохимические измерения....................................................................48

2.6. Хемометрическая обработка данных...........................................................49

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ....................................................51

3.1. Энантиоселективные сенсоры для определения пропранолола................51

3.1.1. Распознавание пропранолола с использованием угольно-

пастовых электродов.............................................................................................52

3.1.1.1. Молекулярно-динамическое моделирование процессов взаимодействия энантиомеров пропранолола с модифицированной урацилом поверхностью графита..........................................................................................53

3.1.1.2. Определение энантиомеров пропранолола с помощью модифицированного урацилом угольно-пастового электрода.........................55

3.1.1.3. Распознавание энантиомеров пропранолола с помощью модифицированного урацилом угольно-пастового электрода.........................59

3.1.2. Распознавание и определение пропранолола с использованием модифицированных полиариленфталидными композитами меламина и циануровой кислоты стелоуглеродных электродов..........................................63

3.1.2.1. Молекулярно-динамическое моделирование процессов взаимодействия энантиомеров пропранолола с полиариленфталидными композитами меламина и циануровой кислоты.................................................64

3.1.2.2. Вольтампероетрическое и импедансметрическое исследование поверхности сенсоров...........................................................................................67

3.1.2.3. Изучение морфологии поверхности сенсоров......................................69

3.1.2.4. Определение энантиомеров пропранолола на модифицированных полиариленфталидными композитами меламина и циануровой кислоты стеклоуглеродных электродах.............................................................................73

3.1.2.5. Распознавание энантиомеров пропранолола на модифицированных полиариленфталидными композитами меламина и циануровой кислоты стеклоуглеродных электродах.............................................................................82

3.2. Энантиоселективное распознавание и определение триптофана с использованием стеклоуглеродных электродов, модифицированных полиариленфталидными композитами а-, Р-, у-циклодекстринов..................85

3.2.1. Молекулярно-динамическое моделирование процессов взаимодействия энантиомеров триптофана с полиариленфталидными композитами меламина и циануровой кислоты..........................................................................................87

3.2.2. Вольтамперометрическое и импедансметрическое исследование поверхности стеклоуглеродных электродов, модифицированных полиариленфталидными композитами а-, Р-, у-циклодекстринов..................89

3.2.3. Изучение морфологии поверхности сенсоров.........................................91

3.2.4. Определение энантиомеров триптофана на стеклоуглеродных электродов, модифицированных полиариленфталидными композитами а-, Р-, у-циклодекстринов..............................................................................................102

3.2.5. Распознавание энантиомеров триптофана на стеклоуглеродных электродов, модифицированных полиариленфталидными композитами а-, Р-, у-циклодекстринов..............................................................................................111

3.2.6. Распознавание и определение энантиомеров триптофана на стеклоуглеродных электродов, модифицированных полиариленфталидными композитами а-, Р-, у-циклодекстринов, в реальных объектах......................114

ЗАКЛЮЧЕНИЕ...................................................................................................119

СПИСОК ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ ...............................................................................................................................121

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

122

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Хиральные вольтамперометрические сенсоры и сенсорные системы для распознавания и определения энантиомеров пропранолола и триптофана»

Актуальность темы исследования

Большинство лекарственных соединений существует в виде двух или нескольких пространственных изомеров - энантиомеров. Однако их фармакологическая активность обычно связана с действием лишь одного энантиомера. Другие или проявляют менее выраженное действие, или совсем не активны, а порой и вовсе имеют нежелательные побочные эффекты или могут быть токсичными. В истории известно много ярких примеров, когда использование рацемического лекарственного вещества привело к серьезным последствиям, болезням, а порой и к гибели людей. Поэтому в последнее время фармацевты значительное внимание уделяют не только получению новых лекарственных препаратов, но и созданию препаратов, содержащих один энантиомер, обладающий нужным терапевтическим эффектом. Следовательно, возникают вопросы определения и контроля оптической чистоты лекарственных препаратов на стадиях их производства и медико-биологического применения. Появление широкого круга энантиомерных препаратов требуют создания экспрессных, достаточно простых аналитических методов их распознавания и определения. Применяемые в этих целях спектральные методы, хроматографические методы и капиллярный электрофорез с использованием хиральных неподвижных фаз зачастую недостаточно экспрессны и относительно дороги для использования в рутинном анализе, особенно вне стационарных лабораторий. Тогда как энантиоселективные химические сенсоры и сенсорные системы могут применяться вне лабораторий после незначительной (или даже отсутствия) пробоподготовки. А измерения с помощью энантиоселективных химических сенсоров можно проводить как на стационарном лабораторном оборудовании, так и in situ, предполагающем регистрацию и обработку получаемой информации непосредственно на контролируемом объекте.

Вместе с тем, развитие сенсорных технологий, исследования и разработки в области химически модифицированных электродов и

хемометрики позволяют рассматривать их как перспективное направление по созданию высокоэффективных аналитических методов для распознавания и определения биологически активных веществ и лекарственных препаратов, содержащих оптически активные соединения. К числу основных задач, для решения которых могут использоваться энантиоселективные вольтамперометрические сенсоры и сенсорные системы, относятся: разработка методов экспрессного контроля качества и идентификации лекарственных средств и биологических материалов, содержащих оптически активные вещества; скрининг лекарственных средств на присутствие фальсифицированной и контрафактной продукции, установление производителя; создание средств контроля хиральных компонентов в процессе их производства и медико-биологического применения.

Все это обуславливает необходимость поиска новых решений в области конструирования и исследования возможностей энантиоселективных вольтамперометрических химических сенсоров и сенсорных систем, позволяющих решать конкретные аналитические задачи.

Степень разработанности темы исследования

Применение электрохимических методов, позволяющих быстро и с высокой точностью определять оптически активные соединения, с использованием относительно недорогого оборудования, активно обсуждается в литературе. Применяют различные способы создания энантиселективных электрохимических сенсоров, в том числе модифицирование композитными материалами, содержащими хиральные селекторы, а также использование угольно-пастовых электродов.

С другой стороны, еще одним перспективным направлением является использование хемометрических методов обработки данных. Использование сенсорных систем, или так называемых «электронных языков», представляющих собой массив сенсоров с последующей хемометрической обработкой сигналов позволит разработать новые экспрессные,

чувствительные и селективные методы распознавания оптически активных соединений.

Настоящая работа посвящена созданию вольтамперометрических сенсоров, энантиоселективных по отношению к биологически активным соединениям, применяемым в медицине, в частности пропранололу и триптофану. Работа включает в себя изготовление и исследование электрохимических и аналитических характеристик новых химически модифицированных оптически активными веществами (супрамолекулярные структуры урацила, меламина и циануровой кислоты, циклодекстрины (ЦД)) электродов на основе углеродных материалов (стеклоуглеродный электрод (СУЭ), угольно-пастовый электрод (УПЭ)) с последующей обработкой аналитических сигналов методами хемометрики (главных компонент, БГМСЛ, дискриминантного анализа), основанными на обработке большого массива экспериментальных данных, в том числе с использованием мультисенсорных систем типа "электронный язык", что позволяет существенно повысить селективность измерений, которые из-за схожести электрохимического поведения и близости электрохимических характеристик энантиомеров во многих случаях не позволяют применять указанные сенсоры в аналитических целях. Указанные методы позволяют не только распознавать оптически активные соединения, но устанавливать их соответствие стандартным образцам, контролировать качество, определять производителя и наличие фальсификатов.

Работа является частью исследований, проводимых на кафедре аналитической химии Башкирского государственного университета, поддержана грантами РНФ (№ 16-13-10257) и РФФИ (№ 15-03-01388-а, № 14-03-97067-р_поволжье_а, 17-43-020232-р_а).

Цель работы: исследование и разработка новых хиральных вольтамперометрических сенсоров и сенсорных систем для распознавания и определения энантиомеров пропранолола и триптофана и оценка их аналитических возможностей.

Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:

1. Разработка сенсоров на основе УПЭ, модифицированного урацилом, и стеклоуглеродных электродов СУЭ, модифицированных полиариленфталидными (ПАФ) композитами меламина, циануровой кислоты, а-, Р-, у-ЦД.

2. Изучение морфологии поверхности модифицированных электродов и электрохимических характеристик предложенных сенсоров.

3. Исследование вольтамперометрического поведения энантиомеров пропранолола и триптофана на модифицированных электродах.

4. Распознавание и определение энантиомеров пропранолола и триптофана с использованием сенсоров на основе УПЭ, модифицированного урацилом, и СУЭ, модифицированных ПАФ-композитами меламина, циануровой кислоты, а-, Р-, у-ЦД.

Научная новизна

1. Методом молекулярно-динамического моделирования (МДМ) процессов взаимодействия энантиомеров пропранолола с урацилом показано, что Б-пропранолол образует с урацилом водородные связи через атомы кислорода и азота в то время как Я-пропранолол связывается с урацилом только через атом кислорода, что свидетельствует о том, что Б-энантиомер связывается с модифицированной урацилом поверхностью УПЭ прочнее, чем Я-энантиомер. Профили изменения свободной энергии при взаимодействии энантиомеров пропранолола с ПАФ-композитами меламина и циануровой кислоты также зависят от природы энантиомеров.

2. Установлена взаимосвязь между электрохимическими параметрами и характером процессов окисления энантиомеров пропранолола на СУЭ, модифицированных ПАФ-композитами меламина и циануровой кислоты, и энантиомеров триптофана на СУЭ, модифицированных ПАФ-композитами а-ЦД, Р-ЦД, у-ЦД, оптимизированы условия формирования аналитических сигналов.

3. Методами вольтамперометрии показано, что лимитирующей стадией электрохимического окисления энантиомеров пропранолола и триптофана на модифицированных электродах является диффузия электроактивного вещества к поверхности электрода. Установлена линейная зависимость величины пика тока окисления от концентрации энантиомеров пропранолола и триптофана в растворе аналита.

4. Показано, что СУЭ, модифицированные ПАФ-композитами меламина и циануровой кислоты обладают перекрестной чувствительностью к энантиомерам пропранолола, а СУЭ, модифицированные ПАФ-композитами а-ЦД, Р-ЦД, у-ЦД, перекрестной чувствительностью к энантиомерам триптофана и могут использоваться в сенсорных системах, применение которых повышает вероятность распознавания энантиомеров пропранолола и триптофана по сравнению с единичными сенсорами.

5. Установлена возможность распознавания и определения энантиомеров пропранолола в модельных растворах и энантиомеров триптофана в реальных образцах с использованием предложенных сенсоров.

Теоретическая и практическая значимость

Разработаны сенсоры на основе УПЭ, модифицированного урацилом и сенсорная система на основе СУЭ, модифицированных ПАФ-композитами меламина и циануровой кислоты, для распознавания энантиомеров пропранолола, применяемого в кардиологической практике.

Предложена сенсорная система на основе СУЭ, модифицированных ПАФ-композитами а-, Р-, у-ЦД, для экспрессного распознавания энантиомеров триптофана, содержащегося в лекарственных препаратах и пищевых добавках в виде Ь-энантиомера.

Положения, выносимые на защиту

1. Исследование и разработка сенсоров на основе угольно-пастового электрода, модифицированного супрамолекулярными структурами урацила, и стеклоуглеродных электродов, модифицированных ПАФ-композитами меламина, циануровой кислоты, а-, Р-, у-ЦД.

2. Результаты изучения морфологии поверхности и электрохимических характеристик предложенных сенсоров.

3. Результаты распознавания и определения энантиомеров пропранолола с помощью модифицированного урацилом УПЭ и модифицированных ПАФ-композитами меламина и циануровой кислоты СУЭ и сенсорной системы на их основе.

4. Результаты энантиоселективного распознавания и определения триптофана с использованием модифицированных ПАФ-композитами а-, Р-, у-ЦД СУЭ и сенсорной системы на их основе.

Методология и методы исследований

В основе диссертационной работы лежат электрохимические методы определения лекарственных препаратов, а также современные методы изучения поверхности электродов.

В условиях вольтамперометрии и импедансной спектроскопии оценены аналитические характеристики сенсоров, установлены оптимальные условия регистрации аналитического сигнала. Методом молекулярно-динамического моделирования показана возможность образования супрамолекулярных структур урацила, меламина, циануровой ктслоты и рассмотрено их взаимодействие с энантиомерами пропранолола.

Молекулярно-динамическое моделирование процессов взаимодействия энантиомеров Прп с урацилом, меламином и циануровой кислотой осуществляли с помощью программного пакета Gromacs c использованием силового поля GROMOS96 54a7. Топологию структур генерировали с использованием сервиса ATB.

Морфологию поверхности модифицированных электродов изучали методом атомно-силовой микроскопии.

Для обработки экспериментальных данных были использованы МГК, проекция на латентные структуры с дискриминантным анализом (ПЛС-ДА), метод SIMCA.

Степень достоверности и апробация работы

Достоверность полученных данных определяется использованием в работе современных физико-химических методов исследования и высокотехнологичного оборудования, а также статистической обработкой полученных результатов.

Результаты исследований были представлены на научных конференциях: IX Всероссийская конференция по электрохимическим методам анализа с международным участием и молодежной научной школой «ЭМА 2016» (Екатеринбург - Леневка, 2016); Международная школа-конференция студентов, аспирантов и молодых ученых «Материалы и технологии XXI века» (Казань, 2016); XX Менделеевский съезд по общей и прикладной химии (Екатеринбург, 2016); IX Международная школа-конференция для студентов, аспирантов и молодых учёных «Фундаментальная математика и ее приложения в естествознании» (Уфа, 2016); IV Всероссийская научная конференция «Теоретические и экспериментальные исследования процессов синтеза, модификации и переработки полимеров» (Уфа, 2016); Третий Междисциплинарный Симпозиум по Медицинской, Органической и Биологической Химии и Фармацевтике (Севастополь, 2017); International Conference on Electrochemical Sensors (Матрафуред, Венгрия, 2017); Третий съезд аналитиков России (Москва, 2017).

Публикации:

По материалам диссертации автором опубликовано 17 работ, в том числе 1 статья в рецензируемом журнале, входящем в базы цитирования Scopus и Web of Science, 3 статьи в российских рецензируемых научных изданиях, рекомендованных ВАК. Представленные публикации в основном отражают содержание диссертации.

Личный вклад соискателя состоит в непосредственном участии в проведении исследований и общей постановке задач, в разработке сенсоров, изучении их электрохомических характеристик, проведении анализа

энантиомеров пропранолола и триптофана и статистической и хемометрической обработке полученных результатов, а также в написании статей и докладов.

Структура и объем диссертации

Диссертация содержит введение, 3 главы, выводы и список цитируемой литературы, состоящий из 171 наименования. Работа изложена на 141 странице машинописного текста, включая 69 рисунков, 13 таблиц.

Во введении изложены основные положения об актуальности и степени разработанности темы диссертационной работы, определены цели и задачи исследования, сформулирована научная новизна и практическая значимость, а также положения, выносимые на защиту диссертации.

В первой главе приведены основные мировые достижения в области разработки вольтамперометрических энантиоселективных сенсоров и сенсорных систем для распознавания оптических изомеров биологически активных соединений и лекарственных средств, рассмотрены новые подходы и решения по их разработке и практическому применению. Также даны основные понятия в области оптической изомерии и рассмотрены общие способы определения энантиомеров лекартвенных средств и биологичски активных соединений. Приведены основные способы модифицирования электродов энантиоселективными селекторами. Приведены основные аналитические характеристики некоторых сенсоров и сенсорных систем для распознавания и определения энантиомеров в различных объектах. Также в этой главе описаны основные хемометрические методы - МГК, ПЛС, ПЛС-ДА, Б1МСА.

Во второй главе представлены сведения о реактивах, материалах, методологической и инструментальной базе диссертационного исследования. Приведены методики модифицирования электродов, приготовления растворов, способы хемометрической обработки данных.

Третья глава включает в себя два основных раздела, посвященных определению и распознаванию энантиомеров пропранолола и триптофана. В

данной главе приведены результаты исследований поверхности модифицированных электродов, результаты МДМ процессов взаимодействия энантиомеров с модифицированными поверхностями электродов, результаты вольтамперометрического и импедансметрического исследования поверхности сенсоров, обсуждаются результаты вольтамперометрического распознавания и определения энантиомеров пропранолола и триптофана с использованием хиральных вольтамперометрических сенсоров и сенсорных систем и хемометрических методов обработки данных.

Автор выражает признательность и искреннюю благодарность своему научному руководителю д.х.н., проф. Майстренко Валерию Николаевичу (Башкирский государственный университет), а также д.х.н. Сидельникову Артему Викторовичу (Башкирский государственный университет), д.х.н. Крайкину Владимиру Александровичу, д.х.н. Гилевой Наталье Георгиевне (Институт органической химии Уфимского научного центра Российской Академии Наук), д.х.н. Корнилову Виктору Михайовичу (Башкирский государственный педагогический университет им. М. Акмуллы), к.х.н. Хамитову Эдуарду Маратовичу и к.х.н. Гуськову Владимиру Юрьевичу (Башкирский государственный университет) и всему научному коллективу кафедры аналитической химии Башкирского государственного университета.

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР 1.1. Оптически активные вещества

Многие органические соединения, участвующие в процессах живых организмов, присутствуют в виде оптически активных форм - энантиомеров. Энантиомеры - пара стереоизомеров, относящихся между собой как предмет и несовместимое с ним зеркальное отражение [1-3]. Так, аминокислоты, образующие белки, имеют в основном Б-конфигурацию, а сахара в процессе живых организмов участвуют в основном в форме Я-конфигурации. Такие

3

соединения имеют хиральные центры, например, атомы углерода в Бр -гибридизации, содержащие четыре разных заместителя и не совместимые в трехмерном пространстве, но совпадающие при зеркальном отображении:

Термин хиралъностъ означает, что два предмета находятся в таком отношении друг к другу, как левая и правая руки (от греч. скв1г - рука), наиболее явно демонстрирующих это явление, поскольку левая и правая рука являются зеркальными отражениями друг друга и не совпадающие при попытке совместить их в пространстве [3].

1

Рисунок 1 - Руки как хиральные объекты

Хиральные соединения проявляют оптическую активность при пропускании через их раствор плоскополяризованного света и вращают его плоскость на определенный угол. Энантиомеры одного и того же вещества имеют одинаковое значение величины вращения угла, но противоположные его направления. При отклонении плоскости поляризации света по часовой стрелке вещество называется правовращающим и обозначается знаком «+», при отклонении против часовой стрелки - левовращающим и обозначается знаком «-». Присвоение энантиомеру конфигурации R/S проводится на основании взаимного расположения заместителей вокруг хирального центра. Если старшинство заместителей уменьшается по часовой стрелке, то конфигурацию энантиомера обозначают R (лат. rectus — правый). В противоположном случае конфигурацию обозначают S (лат. sinister — левый). Данная конфигурация называется абсолютной.

Заметим, что в биохимии и ряде других областей науки традиционно используются принятые ранее обозначения оптически активных соединений - D/L. Данная конфигурация называется относительной и была введена Э. Фишером. Обозначения D или L связаны с расположением функциональной группы (гидроксильной для сахаров и аминогруппы для аминокислот) нижнего хирального центра в проекции Фишера для данного соединения. Если функциональная группа располагается слева от углеродного скелета, то такой энантиомер обозначают символом L (лат. ¡wvus - левый), если же она располагается справа, то это D-энантиомер (лат. dexter - правый). Деление аминокислот на L- и D-формы не всегда соответствует делению на право- и левовращающие. Для одних аминокислот L-формы (или D-формы) являются правовращающими, для других - левовращающими. Обозначения для энантиомеров глицеринового альдегида были присвоены Фишером произвольно. Однако, D/L-номенклатура традиционно сохраняется в названиях сахаров и аминокислот.

Энантиомеры обладают одинаковыми физическими и химическими свойствами (температурой кипения, температурой плавления,

растворимостью, электропроводностью и т.д.), но в зависимости от ориентации заместителей вокруг ассиметричного атома углерода по-разному реагируют с другими хиральными соединениями - этим объясняется их различие в физиологическом действии. Например, эти различия могут быть связаны с особенностями строения и свойствами биологических мембран, которые сами построены из оптически активного материала, ферменты, антитела, рецепторы также чувствительны к хиральности взаимодействующих с ними субстратов [3]. Яркий пример - аминокислота лейцин: ее правовращающий изомер сладкий, а левовращающий - горький, или Ь-триптофан на вкус пресный, а Э-триптофан - очень сладкий. Они по-разному взаимодействует с асимметрическими рецепторами в нашем организме [4].

Многие лекарственные вещества также проявляют оптическую активность, и их основная фармакологическая активность связана с действием лишь одного энантиомера [5, 6]. Другой может проявлять менее выраженное фармакологическое действие или быть совсем не активным. Так, например, из двух энантиомеров адреналина наибольшую фармакологическую активность проявляет В-(-)-адреналин, или родственный по строению адреналину (+)-изопропиладреналин проявляет в 800 раз сильное бронхорасширяющее действие, чем его левовращающий энантиомер. Антимикробным препаратом является левовращающий изомер левомицитина, тогда как правовращающий неактивен, Б-изомер фторхинолона (левофлоксацин) в 8128 раз активнее Я-флоксацина. Антиаритмическое средство S-анаприлин действует в сто раз сильнее, чем R-форма.

Бывает и так, что каждый энантиомер обладает своим специфическим действием. При этом эутомером называют энантиомер, вызывающий желаемый фармакологический эффект, а второй - дистомер. Так, левовращающий S-тироксин - это природный гормон щитовидной железы, а правовращающий R-тироксин понижает содержание холестерина в крови. В

случае пропранолола эутомером выступает ^)-изомер, в то время как изомер стимулирует гладкую мускулатуру матки и, таким образом, ответственен за побочные эффекты [7].

А в некоторых случаях второй энантиомер может и вовсе вызвать нежелательные побочные эффекты или быть токсичным. Самый яркий и известный пример - трагическая история с талидомидом - лекарственным средством, которое широко применялось в 60-е годы XX века в Европе беременными женщинами как эффективное снотворное и успокаивающее. Один из энантиомеров талидомида проявляет седативные свойства, другой энантиомер проявляет тератогенные свойства. За время применения талидомида в виде рацемата беременными женщинами родилось более десяти тысяч детей с серьезными генетическими изменениями [8, 9]. Пеницилламин (3,3-диметилцистеин), простое производное цистеина, применяют при острых и хронических отравлениях тяжелыми металлами, при этом применяют только S-форму препарата, так как R-изомер токсичен и может привести к слепоте. Все это стимулировало развитие исследований в области распознавания и определения энантиомеров лекарственных соединений [5, 10-15].

1.2. Общие методы определения энантиомеров

История открытия оптической изомерии насчитывает более 150 лет, но до сих пор одним из наиболее важных вопросов при изучении оптически активных соединений остается вопрос о том, как разделить их и определить их оптическую чистоту. Для этих целей применяют такие методы как ЯМР-спектроскопия, дисперсия оптического вращения, круговой дихроизм, электрохимические сенсоры, которые не предполагают разделения энантиомеров, а также хиральная хроматография, капиллярный электрофорез, позволяющие разделить энантиомеры в ходе анализа, и др. [16,

17].

Дисперсия оптического вращения и круговой дихроизм - это рекомендованные фармакопеями методы. Дисперсия оптического вращения основана на изучении вращения плоскости поляризации плоскополяризованного света в зависимости от длины волны. Круговой дихроизм основан на изучении различия в поглощении веществом циркулярно поляризованного света влево и циркулярно поляризованного света вправо. Это явление называется дихроическим поглощением и проявляется в случае, когда вещество оптически активно и когда хиральный центр и хромофор расположены в пространстве рядом. Само по себе значение угла вращения не дает информации о соотношении изомеров, оно говорит о том, что вещество просто обладает оптической активностью, то же можно сказать и о дихроическом поглощении. Вероятно, при наличии стандартов оптических изомеров можно провести некую калибровку и получить возможность определить соотношение изомеров. В любом случае эти показатели должны являться важнейшими показателями качества оптически активных молекул.

Другие методы анализа, включая методы разделения оптических изомеров, а именно ЯМР, хроматографию, ферментативные методы, электрофорез, основаны на использовании обратимого образования комплексов двух хиральных молекул различного строения. Если условия образования подобных комплексов будут отличаться, то в случае хроматографии или электрофореза будет наблюдаться на хроматограмме или электограмме появление двух пиков, относящихся к различным изомерам, в случае ЯМР наблюдается разделение сигнала в спектре ЯМР.

В случае ЯМР один из подходов заключается в превращении энантиомеров в диастереоизомеры путем взаимодействия с подходящим хиральным реагентом. Другой подход - использование хирального растворителя. Применение хиральных растворителей не универсально и не всегда дает положительные результаты.

Разделение и определение энантиомеров в хроматографии (чаще всего ВЭЖХ) основано на использовании оптически селективной модификации сорбента.

Существует три способа разделения энантиомеров хроматографией: 1) неподвижная фаза не хиральна, подвижная фаза включает хиральные добавки (циклодекстрин; (+)-ди-п-бутил-тартрат); 2) неподвижная фаза не хиральна, подвижная фаза также не хиральна (реакция аналита с оптически активным реагентом, изменение свойств одного из изомеров, различное хроматографическое поведение); 3) неподвижная фаза хиральна, подвижная фаза не хиральна (использование специальных хиральных сорбентов для ВЭЖХ-анализа или разделения энантиомеров).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Яркаева, Юлия Анатольевна, 2018 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Реутов, О.А. Органическая химия. Т. 2. / О.А. Реутов, А.Л. Курц, К.П. Бутин. - М: Бином. Лаборатория знаний, 2013. - 623 с.

2. Потапов, В.М. Стереохимия / В.М. Потапов - М: Химия, 1988. -

464 с.

3. 3. Тюкавкина, Н.А. Биоорганическая химия / Н.А. Тюкавкина, Ю.И. Бауков. - М.: Дрофа. - 2004. - 544 с.

4. Майстер, А. Биохимия аминокислот / А. Майстер; под ред. и с предисл.: А. Е. Браунштейн ; пер. с англ.: Г. Я. Виленкина - М.: Иностр. лит. - 1961. - 530 с.

5. Izake, E.L. Chiral discrimination and enantioselective analysis of drugs: an overview / E.L. Izake // J. Pharm. Sci. - 2007. - V. 96. - № 7. - P. 1659.

6. Lehninger, A.L. Principles of Biochemistry / A.L Lehninger., D.L. Nelson. - Cox M.M N.Y.: Worth Publishers. - 1993.

7. Патент RU 2245868. Способ разделения на энантиомеры рацемического 1-(изопропиламино)-3-(1-нафтилокси)-2-пропанола / З.А. Бредихина, А.А. Бредихин, С.А. Диева, О.Г Синяшин.

8. Смирнова, И.Г. Оптическая изомерия и биологическая активность лекарственных средств / И.Г. Смирнова, Г.Н. Гильдеева, В.Г.Кукес // Вестн. МГУ. Сер. хим. - 2012. - Т. 53. - № 3. - С. 147.

9. Василенко, И.А. Оптические изомеры в фармацевтике / И.А. Василенко, М.В. Лебедева, В.А. Листров // Разработка и регистрация лекарственных средств. - 2015. - № 1 (10). - С. 92-104.

10. Янилкин, В.В. / Подходы к созданию электрохимических энантиоселективных сенсоров / В.В.Янилкин, Н.В. Настапова, А.В. Торопчина // Рос. хим. журн. - 2005. - Т. 49. - № 5. - С. 29.

11. Будников, Г.К. / Химически модифицированные электроды с амперометрическим откликом в энантиомерном анализе / Г.К.Будников, Г.А.Евтюгин, Ю.Г.Будникова, В.А.Альфонсов // Журн. аналит. химии. -2008. - Т. 63. - № 1. - С. 6.

12. Будников, Г.К. Модифицированные электроды для вольтамперометрии в химии, биологии и медицине / Г.К. Будников, Г.А. Евтюгин, В.Н. Майстренко. - М.: Бином. Лаборатория знаний, 2010. - 416 с.

13. Aboul-Enein, H.Y. Enantioselective sensors and biosensors in the analysis of chiral drugs / H.Y. Aboul-Enein, R.I. Stefan // Crit. Rev. Anal. Chem. -1998. - V. - 28. - № 3. - P. 259.

14. Trojanowicz, M. Enantioselective electrochemical sensors and biosensors: a mini-review / M. Trojanowicz // Electrochem. Commun. - 2014. - V. 38. - P. 47.

15. Iacob, B.C. Chiral electrochemical sensors based on molecularly imprinted polymers with pharmaceutical applications // Handbook of Sustainable Polimers: Processing and Applications / B.C. Iacob, E. Bodoki, R. Oprean // Eds. Thakur V.K., Thakur M.R. // Pan Stanford Publish. - 2016. - P. 587.

16. Илиел, Э. Основы органической стереохимии / Э.Илиел, С. Вайлен, М. Дойл; пер. с англ. З.А. Бредихиной; под ред. А.А. Бредихина. -М.: Бином. Лаборатория знаний, 2007. - 704 с.

17. Алленмарк, С. Хроматографическое разделение энантиомеров./ С. Алленмарк - М.: Мир, 1991. - 269 с.

18. Rizzi, A. Fundamental aspects of chiral separations by capillary electrophoresis / A. Rizzi // Electrophoresis. - 2001. - V. 22. - P. 3079-3106

19. Ariens, E.J. Stereochemistry and Biological Activity of Drags. / E.J. Ariens, W. Sojudin, P. Timmermans - Oxford, 1983. - 249 - р. 24.

20. Фармацевтическая разработка. Концепции и практические рекомендации / Под ред. Быковского С.Н., Василенко И.А., Деминой Н.Б., Шохина И.Е., Новожилова О.В., Мешковского А.П., Спицкого О.Р. - М.: Изд-во Перо, 2015. - 472 с.

21. Woertz, K. Taste sensing systems (electronic tongues) for pharmaceutical applications / K. Woertz, C.Tissen, P.Kleinebudde, J.Breitkreutz Taste // Int. J. Pharm. - 2011. - V. - 417. - P. 256.

22. Pein, M. Independent comparison study of six different electronic tongues applied for pharmaceutical analysis / M. Pein, D. Kirsanov, P. Ciosek, M. del Valle, I. Yaroshenko, M. Wesoly, M. Zabadaj, A. Gonzalez-Calabuig, W. Wroblewski, A. Legin // J Pharm. Biomed. Anal. - 2015. - V. 114. - P. 321.

23. Chen, Q. New chiral electrochemical sensor for the enantioselective recognition of penicillamine enantiomers / Q.Chen, J. Zhou, Q.Han, Y.Wang, Y.A.Fu // J. Solid. State Electrochem. - 2012. - V. 16. - P. 2481.

24. Chen, Y A chiral sensor for recognition of DOPA enantiomers based on immobilization of P-cyclodextrin onto the carbon nanotube-ionic liquid nanocomposite / Y.Chen, Y.Huang, D.Guo, C.Chen, Q.Wang, Y.Fu // J. Solid. State Electrochem. - 2014. - V. 18. - P. 3463.

25. Guo, L. Electrochemical sensing for naproxen enantiomers using biofunctionalized reduced graphene oxide nanosheets / L. Guo, Y. Fu, Y. Huang, Q. Zhang, C. Chen, D. Guo, Y. Chen // J. Electrochem. Soc. 2014. V. 161. № 4. P. B70.

26. Nezhadali, A. Computational design and multivariate optimization of an electrochemical metoprolol sensor based on molecular imprinting in combination with carbon nanotubes / A. Nezhadali, M. Mojarrab // Anal. Chim. Acta. - 2016. - V. 924. - P. 86.

27. Sidel'nikov, A.V. / An enantioselective voltammetric sensor for the recognition of propranolol stereoisomers / A.V. Sidel'nikov, V.N. Maistrenko, R.A. Zil'berg, Yu.A. Yarkaeva, E.M. Khamitov // J. Analyt. Chem. - 2017. - V. 72. - № 5. - P. 574.

28. Davankov, V.A. The nature of chiral recognition: is it a three-point interaction? / V.A. Davankov // Chirality. - 1997. - V. 9. - P. 99.

29. Shahgaldian, P. Cyclodextrin derivatives as chiral supramolecular receptors for enantioselective sensing / P. Shahgaldian, U. Pieles // Sensors. -2006. - V. 6. - P. 593.

30. Zhu, G. Recent advances for cyclodextrin-based materials in electrochemical sensing / G. Zhu, Y. Yi, J. Chen // Trend. Anal. Chem. - 2016. -V. 80. - P. 232.

31. Kong, Y. Molecularly imprinted polypyrrole prepared by electrodeposition for the selective recognition of tryptophan enantiomers / Y. Kong, W. Zhao, S. Yao, Xu J., W. Wang, Z. Chen // J. Appl. Polymer Sci. - 2010. - V. 115. - P. 1952.

32. Cheong, W.J. Recent applications of molecular imprinted polymers for enantioselective recognition / W.J. Cheong, F. Ali, J.H. Choi, J.O. Lee, K.Y. Sung // Talanta. - 2013. - V. 106. - P. 45.

33. Tiwari, M.P. Molecularly imprinted polymer based enantioselective sensing devices: a review / M.P. Tiwari, A. Prasad // Anal. Chim. Acta. - 2015. -V. 853. - P. 1.

34. Feng, L. A human telomeric DNA-based chiral biosensor / L. Feng, B. Xu, J. Ren, C. Zhao, X. Qu // Chem. Commun. - 2012. - V. 48. - P. 9068.

35. Fu, Y. Enantioselective recognition of mandelic acid based on c-globulin modified glassy carbon electrode / Y. Fu, Q. Chen, J. Zhou, Q. Han, Y. Wang // Anal. Biochem. - 2012. - V. 421. - P. 103.

36. Wang, Y. Enantioselective recognition of penicillamine enantiomers on bovine serum albumin-modified glassy carbon electrode / Y. Wang, Q. Han, Q. Zhang, Y. Huang, L. Guo, Y. Fu // J. Solid State Electrochem. - 2013. - V. 17. -P. 627.

37. Stefan-van-Staden, R.-I. Inulins as electroactive materials for enantioanalysis of chiral drugs / R.-I. Stefan-van-Staden, S.-C. Balasoiu, G. Bazylak, J.F. van Staden, H.Y. Aboul-Enein, G.L. Radu // J. Electrochem. Soc. -2013. - V. 160. - P. B192.

38. Vitoreti, A.B.F. Electroanalytical determination of captopril in pharmaceutical formulations using boron-doped diamond electrodes / A.B.F. Vitoreti, O. Abrahao, R.da Silva Gomes, G.R. Salazar-Banda, R.T.S. Oliveira // Int. J. Electrochem. Sci. - 2014. - V. 9. - P. 1044.

39. Lammerhofer, M (2010) / Chiral recognition by enantioselective liquid chromatography: Mechanisms and modern chiral stationary phases // J Chromatogr A. - 2010. - V. 1217. -P. 814-856.

40. Mosinger, J. Cyclodextrins in analytical chemistry / J. Mosinger, V. Tomankova, I. Nemcova, J. Zyka // Anal. Lett. - 2013. - V. 34. - P. 1979.

41. Szejtli, J. Past, present, and future of cyclodextrin research / J. Szejtli // Pure Appl. Chem. - 2004. - V. 76. - P. 1825.

42. Fedorova, I.A. Bovine serum albumin adsorbed on eremomycin and grafted on silica as new mixed-binary chiral sorbent for improved enantioseparation of drugs / I.A. Fedorova, E.N. Shapovalova, O.A. Shpigun, S.M. Staroverov // J. Food Drug Analysis. - 2016. - V. 24. - № 4. - P. 848.

43. Fedorova, I.A. Separation of beta-blocker and amino acid enantiomers on a mixed chiral sorbent midified with macrocyclic antibiotics eremomycin and vancomycin / I.A. Fedorova, E.N. Shapovalova, O.A. Shpigun // J. Anal. Chem. - 2017. - V. 72. - № 1. - P. 76.

44. Khan, A. R. Methods for selective modifications of cyclodextrins / A.R. Khan, P. Forgo; K.J. Stine; V.T. D'Souza //Chem. Rev. - 1998. - № 98. - P. 1977-1996.

45. Szejtli, J. Introduction and general overview of cyclodextrin chemistry / J. Szejtli // Chem. Rev. - 1998. - № 98. - P. 1743-1754.

46. Cramer, F.; Dietsche, W. Occlusion compounds. XV. Resolution of racemates with cyclodextrins/ F. Cramer, W. Dietsche // Chem. Ber. - 1959. - № 92. - P. 378-84.

47. Scriba, G.K.E. Chiral recognition mechanisms in analytical separation sciences / G.K.E.Scriba // Chromatographia. - 2012. - V. 75. - P. 815.

48. Harada, A. Supramolecular polymeric materials via cyclodextrin -guest interactions / A. Harada, Y. Takashima, M. Nakahata // Acc. Chem. Res. -2014. - V. 47. - № 7. - P. 2128.

49. Kane-Maguire, L.A.P. Chiral conducting polymers / L.A.P. Kane-Maguire, G.G. Wallace // Chem. Soc. Rev. - 2010. - V. 39. - P. 2545.

50. Tao, Y. Temperature-sensitive electrochemical recognition of tryptophan enantiomers based on p-cyclodextrin self-assembled on poly(L-glutamic acid) / Y. Tao, J. Dai, Y. Kong, Y. Sha // Anal. Chem. - 2014. - V. 86. -P. 2633.

51. Xiao, Q. N-doped carbon dots/p-cyclodextrin nanocomposites for enantioselective recognition of tryptophan enantiomers / Q. Xiao, S. Lu, C. Huang, W. Su, S. Huang // Sensors. - 2016. - V. 16. - P. 1874.

52. Xu, J. Chiral recognition of tryptophan enantiomers based on p-cyclodextrin-platinum nanoparticles/grapheme nanohybrids modified electrode / J.Xu, Q.Wang, C.Xuan, Q.Xia, X.Lin, Y.Fu // Electroanalysis. 2016. V. 28. P. 868.

53. Zor, E. An electrochemical and computational study for discrimination of D- and L-cystine by reduced graphene oxide/beta-cyclodextrin / E. Zor, H. Bingol, A. Ramanaviciene, A. Ramanavicius, M. Ersoz // Analyst. -2015. - V. 140. - № 1. - P. 313.

54. He, J.-L. Beta-cyclodextrin incorporated carbon nanotube-modified electrode as an electrochemical sensor for rutin / J.-L. He, Y. Yang, X. Yang, Y. Liu -L., H. Liu Z., G.-L. Shen, R.-Q. Yu // Sensor. Actuat. B. - 2006. - V. 114. -P. 94.

55. Yogeswaran, U. Pinecone shape hydroxypropyl-beta-cyclodextrin on a film of multi-walled carbon nanotubes coated with gold particles for the simultaneous determination of tyrosine, guanine and thymine / U. Yogeswaran, S. Thiagarajan, S.-M. Chen // Carbon. - 2007. - V. 45. - P. 2783.

56. Lian, W. A molecularly imprinted sensor based on beta-cyclodextrin incorporated multiwalled carbon nanotube and gold nanoparticles-polyamide amine dendrimer nanocomposites combining with water-soluble chitosan derivative for the detection of chlortetracycline / W. Lian, J. Huang, J. Yu, X. Zhang, Q. Lin, X. He, X. Xing, S. Liu // Food Control. - 2012. - V. 26. - P. 620

57. Zhang, W. Universal water-soluble cyclodextrin polymer-carbon nanomaterials with supramolecular recognition / W. Zhang, M. Chen, X. Gong, G. Diao // Carbon. - 2013. - V. 61. - P. 154-163.

58. Shen, Q. Simultaneous determination of adenine, guanine and thymine based on P-cyclodextrin/MWNTs modified electrode / Q. Shen, X. Wang // J. Electroanal. Chem. - 2009. - № 632. P. 149-153.

59. Zor, E. Graphene-based hybrid for enantioselective sensing applications / E. Zor, E. Morales-Narvaez, S. Alpaydin, H. Bingol, M. Ersoz, A. Merkoci // Biosensor. Bioelectronic. - 2017. - V. 87. - P. 410.

60. Pumera, M. Poh Graphene for electrochemical sensing and biosensing / Pumera M., Ambrosi A., Bonanni A., Chng E.L.K., Poh H.L. // Trend. Anal. Chem. - 2010. - V. 29. - № 9. - P. 954.

61. Tang, J. Gold nanoparticles-beta-cyclodextrin-chitosan-graphene modified glassy carbon electrode for ultrasensitive detection of dopamine and uric acid / J. Tang, L. Zhang, Y. Liu, J. Zhou, G. Han, W. Tang // Electroanalysis. -2014. - V. 26. - P. 1.

62. Fukuda, T Stereoselective inclusion of DOPA derivatives by a self-assembled monolayer of thiolated cyclodextrin on a gold electrode / T.Fukuda, Y.Maeda, H.Kitano // Langmuir. - 1999. - V. 15. - P. 1887.

63. Afkhami, A. A new chiral electrochemical sensor for the enantioselective recognition of naproxen enantiomers using L-cysteine self-assembled over gold nanoparticles at gold electrode / A. Afkhami, F. Kafrashi, M. Ahmadi, T. Madrakian // RSC Advances. - 2015. - V. 5. - № 72. - P. 58609.

64. Chen, Q. Electrochemical enantioselective recognition of tryptophane enantiomers based on chiral ligand exchange / Q. Chen, J. Zhou, Q. Han, Y. Wang, Y. Fu // Colloids Surfaces B: Biointerfaces. - 2012. - V. 92. - P. 130.

65. Han, Q. Enantioselective recognition of DOPA enantiomers in the presence of ascorbic acid or tyrosine / Q. Han, Q. Chen, Y. Wang, J. Zhou, Y. Fu // Electroanalysis. - 2012. - V. 24. - № 2. - P. 332.

66. Chen, Q. The selective adsorption of human serum albumin on N-isobutyryl-cysteine enantiomers modified chiral surfaces / Q. Chen, J. Zhou, Q. Han, Y. Wang, Y. Fu. // Biochemical Engineering Journal. - 2012 - № 69. - P. 155-158

67. Chen, Q. A new chiral electrochemical sensor for the enantioselective recognition of penicillamine enantiomers / Q. Chen, J. Zhou, Q. Han, Y. Wang, Y. Fu // J Solid State Electrochem. - 2012. - № 16. - P.2481-2485

68. Cheong, W.J. Molecular imprinted polymers for separation science: a review of reviews / W.J. Cheong, S.H. Yang, F. Ali // J. Sep. Sci. - 2013. - V. 36.

- № 3. - P. 609.

69. Huang, J. Molecular imprinted polypyrrole nanowires for chiral amino acid recognition / J. Huang, Z. Wei, J. Chen // Sensor. Actuat. B. - 2008. - V. 134.

- P. 573.

70. Iacob, B.-C. Simultaneous enantio specific recognition of several P-blocker enantiomers using molecularly imprinted polymer-based electrochemical sensor / B.-C. Iacob, E. Bodoki, A. Florea, A.-E. Bodoki, R. Oprean // Anal. Chem. - 2015. - V. 87. - № 5. - P. 2755.

71. Iacob, B.-C. Study of the molecular recognition mechanism of an ultrathin MIP film-based chiral electrochemical sensor / B.-C. Iacob, E. Bodoki, C. Farcau, L. Barbu-Tudoran, R. Oprean // Electrochim. Acta. - 2016. - V. 217. - P. 195.

72. Pandey, I. Molecularly imprinted polyaniline-ferrocene-sulfonic acid-carbon dots modified pencil graphite electrodes for chiral selective sensing of D-ascorbic acid and L-ascorbic acid: a clinical biomarker for preeclampsia / I. Pandey, S.S. Jha // Electrochim. Acta. - 2015. - V. 182. - P. 917.

73. Evtugyn, G. Biosensors: essentials / G. Evtugyn. - Berlin Heidelberg: Springer-Verlag, 2014. - 265 p.

74. Challier, L. Simple and highly enantioselective electrochemical aptamer-based binding assay for trace detection of chiral compounds / L. Challier, F. Mavre, J. Moreau, C. Fave, B. Schollhom, D. Marchal, E. Pevrin, V. Noel, B. Limoges // Anal. Chem. - 2012. - V. 84. - № 12. - P. 5415.

75. Chen, Q. The selective adsorption of human serum albumin on N-isobutyryl-cysteine enantiomers modified chiral surfaces / Q. Chen, J. Zhou, Q. Han, Y. Wang, Y. Fu // Biochem. Engin. J. - 2012. - V. 69. - P. 155.

76. Wang, Y. Chiral recognition of penicillamine enantiomers based on DNA-MWNT complex modified electrode / Y. Wang, J. Zhou, Q. Han, Q. Chen, L. Guo, Y. Fu // Electroanalysis. - 2012. - V. 24. - № 7. - P. 1561.

77. Zor, E. An electrochemical biosensor based on human serum albumin /graphene oxide/3-aminopropyltriethoxysylane modified ITO electrode for the enantioselective discrimination of D- and L-tryptophan / E. Zor, I.H. Patir, H. Bingol, M. Ersoz // Biosensor. Bioelectronic. - 2013. - V. 42. - P. 321.

78. Chen, L. A chiral electrochemical sensor for propranolol based on multi-walled carbon nanotubes/ionic liquids nanocomposite / L.Chen, K.Li, H.Zhu, L.Meng, J.Chen, M.Li., Z.Zhu // Talanta. 2013. V. 105. P. 250.

79. Chen, L. A novel electrochemical chiral sensor for 3,4-dihydroxyphenylalanine based on the combination of single-walled carbon nanotubes, sulfuric acid and square wave voltammetry / L. Chen, F. Chang, L. Meng, M. Li, Z. Zhu // Analyst. - 2014. - V. 139. - P. 2243.

80. Bi, Q. An electrochemical sensor based on cellulose nanocrystal for the enantioselective discrimination of chiral amino acids / Q. Bi, S. Dong, Y. Sun, X. Lu, L. Zhao // Anal. Biochem. - 2016. - V. 508. - P. 50.

81. Kang, Y.-J. Chiral gold nanoparticle-based electrochemical sensor for enantioselective recognition of 3,4-dihydroxyphenylalanine / Y.-J. Kang, J.-W. Oh, Y.-R. Kim, J.S. Kim, H. Kim // Chem. Commun. - 2010. - V. 46. - P. 5665.

82. Zhang, Q. An electrochemical chiral sensing platform for propranolol enantiomers based on size-controlled gold nanocomposite / Q. Zhang, L. Guo, Y. Huang, Y. Chen, D. Guo, C. Chen, Y. Fu // Sensor. Actuat. B. - 2014. - V. 199. -P. 239.

83. Prasad, B.B. Electrochemically imprinted molecular recognition sites on multiwalled carbon-nanotubes/pencil graphite electrode surface for enantioselective detection of D- and L-aspartic acid / B.B. Prasad, I. Pandey // Electrochim. Acta. - 2013. - V. 88. - P. 24.

84. Prasad, B.B. Multiwalled carbon nanotubes-based pencil graphite electrode modified with an electrosynthesized molecularly imprinted nanofilm for

electrochemical sensing of methionine enantiomers / B.B. Prasad, I. Pandey, A. Srivastava, D. Kumar, M.P. Tivari // Sensor. Actuat. B. - 2013. - V. 176. - P. 863.

85. Yu, L.-Y. Chiral electrochemical recognition of tryptophan enantiomers at a multi-walled carbon nanotube-chitosan composite modified glassy carbon electrode / L.-Y. Yu, Q. Liu, X.-W. Wu, X.-Y. Jiang, J.-G. Yu, X.-Q. Chen // RSC Adv. - 2015. - V. 5. - P. 98020.

86. Zhang, Q. Enantioselective recognition of mandelic acid based on hemoglobin and multiwall carbon nanotubes modified electrode / Q. Zhang, Y. Wang, Q. Han, L. Guo, Y. Huang, Y. Fu // J. Electrochem. Soc. - 2013. - V. 160. - № 11. P. B213.

87. Zhang, Q. A reagentless enantioselective sensor for tryptophan enantiomers via nanohybrid matrices / Q. Zhang, L. Guo, Y. Huang, Y. Wang, Q. Han, Y. Fu // Anal. Meth. - 2013. - V. 5. - P. 4397.

88. Gou, H. A highly effective electrochemical chiral sensor of tryptophan enantiomers based on covalently functionalize reduced graphene oxide with L-lysine / H. Gou, J. He, Z. Mo, X. Wei, R. Hu, Y. Wang, R. Guo // J. Electrochem. Soc. - 2016. - V. 163. - P. B272.

89. Gou, H. An electrochemical chiral sensor of tryptophan enantiomers based on reduced graphene oxide/1,10-phenanthroline cupper(II) functionnal composites / H. Gou, J. He, Z. Mo, X. Wei, R.Hu, Y. Wang // RSC Adv. - 2015. -V. 5. - P. 60638.

90. Guo, L. The application of thionine-graphene nanocomposite in chiral sensing for tryptophan enantiomers / L. Guo, Q. Zhang, Y. Huang, Q. Han, Y. Wang, Y. Fu // Bioelectrochem. - 2013. - V. 94. - P. 87.

91. Borazjani, M. Enantioselective electrochemical sensor for R-mandelic acid based on a glassy carbon electrode modified with multi-layers of biotin-loaded overoxidized polypyrrole and nanosheets of reduced graphene oxide / M. Borazjani, A. Mehdinia, E. Ziaei, A. Jabbari, M. Maddah // Microchim. Acta. -2017. - V. 184. - P. 611.

92. Ou, J. Electrochemical enantiorecognition of tryptophan enantiomers based on graphene quantum dots-chitosan composite film / J. Ou, Y. Tao, J. Xue, Y. Kong, J. Dai, L. Deng // Electrochem. Commun. - 2015. - V. 57. - P. 5.

93. Bustos, E. Chiral recognition of alanine across modified carbon electrodes with 3,4-dihydroxyphenylalanine / E. Bustos, L.A. Godinez, G. Rangel-Reyes, E. Juaristi // Electrochim. Acta. - 2009. - V. 54. - P. 6445.

94. Bustos, E. Enantioselective recognition of alanine in solution with modified gold electrodes using chiral PAMAM dendrimers G4.0 / E. Bustos, J.E. Garcia, Y. Bandala, L.A. Godinez, E. Juaristi // Talanta. - 2009. - V. 78. - P. 1352.

95. Chillawar, R.R. Voltammetric techniques at chemically modified electrodes / R.R. Chillawar, K.K. Tadi, R.V. Motghare // J. Anal. Chem. - 2015. -V. 70. - № 4. - P. 399.

96. Feng, W. Electrochemical chiral recognition of tryptophan using a glassy carbon electrode modified with beta-cyclodextrin and graphene / W. Feng, C. Liu, S. Lu, C. Zhang, X. Zhu, Y. Liang, J. Nan // Microchim. Acta. - 2014. - V. 181. - P. 501.

97. Nie, R. Chiral electrochemical sensing for tyrosine enantiomers on glassy carbon electrode modified with cysteic acid / R. Nie, X. Bo, H. Wang, L. Zeng, L. Guo // Electrochem. Commun. - 2013. - V. 27. - P. 112.

98. Шабалина, А.В. Электрод из стеклоуглерода, модифицированный медными наночастицами, для одновременного определения аскорбиновой кислоты и дофамина / А.В. Шабалина, И.Н. Лапин, В.А. Светличный // Электрохимия. - 2015. Т. 51. - № 7. - С. 780-783.

99. Электроды в электрохимических методах контроля. Учебное пособие / Г.Б. Слепченко, Э.А. Захарова, Ю.А. Акенеев. - Томск, 2008.

100. Nigmatullin, R.R. Temporal multi-sensor system for voltammetric recognition of L- and D-tryptophan enantiomers based on the generalized principal component analysis / R.R. Nigmatullin, H.C. Budnikov, A.A. Khamzin, A.V.

Sidelnikov, E.I. Maksyutova // New Journal of Chemistry. - 2018. - DOI: 10.1039/C7NJ03695G

101. Hazzazi, O.A. Electrooxidation of D- and L-glucose at well-defined chiral bimetallic electrodes / O.A. Hazzazi, C.A. Harris, P.B. Wells, G.A. Attard // Topic.Catalys. - 2011. - V. 54. - P. 1392.

102. Mogi, I. Enantioselective recognition of tartaric acid on magnetoelectrodeposited copper film electrodes / I. Mogi, K. Watanabe // Chem. Lett. - 2012. - V. 41. - № 11. - P. 1439.

103. Yutthalekha, T. Enantioselective recognition of DOPA by mesoporous platinum imprinted with mandelic acid / T. Yutthalekha, C. Warakulwit, J. Limtrakul, A. Kuhn // Electroanalysis. - 2015. - V. 27. - P. 2209.

104. Yutthalekha, T. Asymmetric synthesis using chiral-encoded metal / T. Yutthalekha, C. Wattanakit, V. Lapeyre, S. Nokbin, C. Warakulwit, J. Limtrakul, A. Kuhn // Nature Commun. - 2016. - V. 7. - № 12678.

105. Arnaboldi, S. Inherently chiral electrodes: the tool for chiral voltammetry / S. Arnaboldi, T. Benincori, R. Cirilli, W. Kutner, M. Magni, P.R. Mussini, K. Noworytad, F. Sannicolo // Chem. Soc. - 2015. - V. 6. - P. 1706.

106. Sannicolo, F. Potential-driven chirality manifestations and impressive enantioselectivity by inherently chiral electroactive organic films / F. Sannicolo, S. Arnaboldi, T. Benincori, V. Bonometti, R. Cirilli, L. Dunsch, W. Kutner, G. Longhi, P.R. Mussini, M. Panigati, M. Pierini, S. Rizzo // Angew. Chem. Int. Ed. -2014. - V. 53. - P. 2623.

107. Gilpin, R.K. Pharmaceuticals and related drugs / R.K. Gilpin, C.S. Gilpin // Anal. Chem. - 2011. - V. 83. - P. 4489.

108. Li, Z.L. The construction and application of chiral electrochemical sensor / Z.L. Li, Z.L. Mo, S.J. Meng, H.H. Gao, X.H. Niu, R.B. Guo // Anal. Method. - 2016. - V. 8. - P. 8134.

109. Майстренко, В.Н. Проблемы аналитической химии. Т. 14. Химические сенсоры / В.Н.Майстренко, Г.А.Евтюгин, А.В. Сидельников; под ред. Ю.Г. Власова. - М.: Наука, 2011. - С. 285.

110. Legin, A. Electronic tongue for pharmaceutical analytics: quantification of tastes and masking effects / A. Legin, A. Rudnitskaya, D. Clapham, B. Seleznev, K. Lord, Y. Vlasov // Anal. Bioanal. Chem. - 2004. - V. 380. - P. 36.

111. Zheng, J.Y. Taste masking analysis in pharmaceutical formulation development using an electronic tongue / J.Y. Zheng, M.P. Keeney // Int. J. Pharm. - 2006. - V. 310. - P. 118.

112. Rudnitskaya, A. Assessment of bitter taste of pharmaceuticals with multisensor system employing 3 way PLS regression / A. Rudnitskaya, D. Kirsanov, Y. Blinova, E. Legin, B. Seleznev, D. Clapham, R.S. Ives, K.A. Saunders, A. Legin // Anal. Chim. Acta. - 2013. - V. 770. - P. 45.

113. Choi, D.H. Evaluation of taste-masking effects of pharmaceutical sweeteners with an electronic tongue system / D.H. Choi, N.A. Kim, T.S. Nam, S. Lee, S.H. Jeong // Drug Develop. Industrial Pharm. - 2014. - V. 40. - № 3. - P. 308.

114. Zil'berg, R.A. Voltammetric identification of insulin and its analogues using glassy carbon electrodes modified with polyarylenephthalides / R.A. Zil'berg, Y.A. Yarkaeva, E.I. Maksyutova, A.V. Sidel'nikov, V.N. Maistrenko // J. Anal. Chem. - 2017. - V. 72. - № 4. - P. 402.

115. Saidi, T. Voltammetric electronic tongue combined with chemometric techniques for direct identification of creatinine level in human urine / T. Saidi, M. Moufid, O. Zaim, N. E. Bari, B. Bouchikhi // Measurement. - 2018. - V. 115. - P. 178-184.

116. Aguilar-Lira, G.Y. Artificial neural network for the voltamperometric quantification of diclofenac in presence of other nonsteroidal anti-inflammatory drugs and some commercial excipients / G.Y. Aguilar-Lira, J.M. Gutiérrez-Salgado, A. Rojas-Hernández, J.A. Rodríguez-Ávila, M.E. Páez-Hernández, G.A. Álvarez-Romero // J of Electroanalytical Chemistry. - 2017. - V. 801. - P. 527535.

117. Perez-Rafols, C. A voltammetric electronic tongue based on commercial screen-printed electrodes for the analysis of aminothiols by differential pulse voltammetry / C. Perez-Rafols, A. Gomez, N. Serrano, J. Manuel Diaz-Cruz, C. Arino, M. Esteba. // Electroanalysis. - 2017. - V. 29. - № 6. - P. 1559-1565

118. Esbensen, K.H. Multivariate analysis - in practice / K.H. Esbensen -Oslo: CAMO Process AS, 2001.

119. Pomerantsev, A.L. Chemometrics in Excel / A.L. Pomerantsev. - New York: Wiley, 2014.

120. Яркаева, Ю.А. Вольтамперометрическая идентификация лекарственных средств на основе бисопролола с использованием проекции на латентные структуры / Ю.А. Яркаева, Р.А. Зильберг, А.И. Хаблетдинова, А.В. Сидельников, В.Н. Майстренко // Вестник Башкирского университета. -2016. - Т. 21. - №3. - С. 635-641.

121. Родионова, О.Е. Хемометрика в аналитической химии [Электронный ресурс] / Родионова О.Е., Померанцев А.Л. - 2006. - C. 61. URL: http://www.chemometrics.ru/materials/articles/chemometrics review.pdf

122. Nigmatullin, R.R. New approach for voltammetry near limit of detection: integrated voltammograms and reduction of measurements to an "ideal" experiment / R.R. Nigmatullin, H.C. Budnikov, A.V. Sidelnikov // Electroanalysis.

- 2015. - V. 27. - P. 1416.

123. Nigmatullin, R.R. New quantitative methods of electrode evaluation under continuous voltammetric conditions / R.R. Nigmatullin, H.C. Budnikov, A.V. Sidelnikov, Y.A. Yarkaeva // New J. Chem. - 2017. - V. 41. - P. 2561.

124. Maistrenko, V.N. Enantioselective voltammetric sensors: new solutions / V.N. Maistrenko, A.V. Sidel'nikov, R.A. Zil'berg // J. Anal. Chem. -2018. - № 73. - С. 1-9.

125. Lindahl, E. GROMACS 3.0: a pack-age for molecular simulation and trajectory analysis / E. Lindahl, B. Hess, D. Van der Spoel // J Mol Model. - 2011.

- № 7. - P. 306-317.

126. Van der Spoel, D. GROMACS: fast, flexible, and free / D. Van der Spoel, E. Lindahl, B. Hess, G. Groenhof, A.E. Mark, H.J. Berendsen // J Comput Chem. - 2005. - № 26. - P. 1701-1718.

127. Malde, A.K. An Automated Force Field Topology Builder (ATB) and Repository: Version 1.0 / A.K. Malde, L. Zuo, M. Breeze, M. Stroet, D. Poger, P.C. Nair, C. Oostenbrink, A.E. Mark // J Chem Theory Comput. - 2011. - Т. 7. -№ 12. - P. 4026-4037.

128. Koziara KB, Stroet M, Malde AK, Mark AE / Testing and validation of the Automated Topology Builder (ATB) version 2.0: prediction of hydration free enthalpies / J Computer-Aided Molec Design. - 2014. - Т. 28. - № 3. - P. 221-233.

129. Salazkin, S.N. Synthesis of polyarylenephthalides prospective as smart polymers / S.N. Salazkin, V.V. Shaposhnikova, L.N. Machulenko, N.G. Gileva, V.A. Kraikin, A.N. Lachinov // Polymer Sci. - 2008. - V. A 50. - P. 243259

130. Машковский, М.Д. Лекарственные средства. Ч.1 / М.Д. Машковский. - М.: Медицина, 1978. - С.269.

131. Black, J.W. A new adrenergic beta receptor antagonist / J.W. Black, A.F. Crowther, R.G. Shanks, L.H. Smith, A.C. Domhurst // Lancet. - 1964. - № 1. - P. 1080

132. The Merck index: an encyclopedia of chemicals, drugs, and biologicals / Susan Budavari, editor. Whitehouse Station. - N.J.: Merck, 1996. -12th ed. - P. 8025.

133. Howe, R. Optical isomers of propranolol / R. Howe, R.G. Shanks // Nature. - 1966. - V. 210. - P. 1336.

134. Barrett, А. The biological properties of the optical isomers of propranolol and their effects on cardiac arrhythmias / А. Barrett, V.A. Cullum // Brit. J. Pharmacol. - 1968, - V. 34. - P. 43

135. US Patent 5116867. D-propranolol as a selective adenosine antagonist / D.C. Klein, O. Nikodijevic. - 1992.

136. US Patent 4988736 A. Use of D-propranolol against sexually transmitted bacteria / R.G. Foldesy. - 1991.

137. US Patent 5854287. D-Propranolol metabolites useful for antioxidant activities / William B. Weglicki. - 1996.

138. Ali, I. Chiral separation of ß- adrenergic blockers on CelluCoat column by HPLC / I. Ali, V.D. Gaitonde, H.Y. Aboul-Enein, A. Hussain // Talanta. - 2009. - V. 78. P. 458-463.

139. Jin, Y. Simultaneous and sensitive capillary electrophoretic enantioseparation of three ß-blockers with the combination of achiral ionic liquid and dual CD derivatives / Y. Jin, C. Chen, L.C. Meng, J.T. Chen, M.X. Li, Z.W. Zhu // Talanta. - 2012. - V. 89. P. 149-154.

140. Yang, G.Q. Study on chiral resolution of three beta-blockers by affinity electrokinetic chromatography / G.Q. Yang, Y.F. Zhao, M.X. Li, Z.W. Zhu, Q.K. Zhuang // Talanta. - 2008. - V. 75. - P. 222-226.

141. Lee, S. Chiral recognition based on enantioselective interactions of propranolol enantiomers with cyclosophoraoses isolated from Rhizobium meliloti / S. Lee, Y. Choi, S. Lee, K. Jeong, S. Jung // Chirality. - 2004. - V. 16. - P. 204210.

142. Servais, A.C. Fillet Combination of capillary electrophoresis, molecular modelling and nuclear magnetic resonance to study the interaction mechanisms between single-isomer anionic cyclodextrin derivatives and basic drug enantiomers in a methanolic background electrolyte / A.C. Servais, A. Rousseau, G. Dive, M. Frederich, J. Crommen, M. // J. Chromatogr. A. - 2012. V. 1232. P. 59-64.

143. Tran, C.D. Fluorescence determination of enantiomeric composition of pharmaceuticals via use of ionic liquid that serves as both solvent and chiral selector / C.D. Tran, D. Oliveira // Anal. Biochem. - 2006. - V. 356. P. 51-58.

144. Chen, L. A chiral electrochemical sensor for propranolol based on multi-walled carbon nanotubes/ionic liquids nanocomposite / L. Chen, K. Li, H. Zhu, L. Meng, J. Chen, M. Li, Z. Zhu // Talanta. - 2013. - V. 105. - P. 250.

145. Xuan, C. A biosensing interface based on Au@BSA nanocomposite for chiral recognition of propranolol / C. Xuan, Q. Xia, J. Xu, Q. Wang, X. Lin, Y. Fu. // Anal Meth. - 2016. - V. 8. - № 17. - P. 3564-3569

146. Сидельников, А.В. Вольтамперометрическая идентификация антиаритмических лекарственных средств с использованием метода главных компонент / А.В. Сидельников, Р.А. Зильберг, Ю.А. Яркаева, В.Н. Майстренко, В.А. Крайкин // Журн. аналит. химии. - 2015. - Т. 70. - № 10. -

C. 1095.

147. Nigovic, B. A highly sensitive method for determination of beta-blocker drugs using a Nafion-coated glassy carbon electrode / B. Nigovic, M. Marusic, S. Juric // J. Electroanal. Chem. - 2011. - V. 663. - P. 72.

148. Oliveira, G.G. Voltammetric determination of verapamil and propranolol using a glassy carbon electrode modified with functionalized multiwalled carbon nanotubes within a poly (allylamine hydrochloride) film / G.G. Oliveira, D.C. Azzi, F.C. Vicentini, E.R. Sartori, O. Fatibello-Filho // J. Electroanal. Chem. - 2013. - V. 708. - P. 73.

149. Radi, A. Adsorptive behaviour and voltammetric analysis of propranolol at carbon paste electrode / A. Radi, A.A. Wassel, M.A. El Ries // Chemia Analityczna. - 2004. - V. 49. - № 1. - P. 51.

150. Novel voltammetric method for enantioseparation of racemic methotrexate. Determination of it's enantiomeric purity in some pharmaceuticals /

D.A. El-Hady, M.M. Seliem, R. Gotti, N.A. El-Maali // Sens. Actuators B. - 2006. - V. 113. - P. 978.

151. Irrera, S. A density functional theory study of the adsorption of uracil on the Au(100) surface / S. Irrera, N.H. De Leeuw // Proc. Royal Soc. A. - 2011. -V. 467. - P. 1959.

152. Chakraborty, S. Construction of preorganized uracil based polytopic tectons for hydrogen-bonded supramolecular architectures / S. Chakraborty, P.J. Sanz Miguel, F.M. Alberti, N. Das // J. Mol. Struct. - 2012. - V. 1015. - P. 99.

153. Gus'kov, V.Yu. Thermodynamics of organic molecules adsorption on modified by 5-hydroxy-6-methyluracil sorbents by inverse gas chromatography / V.Yu. Gus'kov, Yu.Yu. Gainullina, S.P. Ivanov, F.Kh. Kudasheva // J. Chromatog. A. - 2014. - V. 1356. - P. 230-235.

154. Roy, B. Supramolecular assembly of melamine and its derivatives: nanostructures to functional materials / B. Roy, P. Bairi, A.K. Nandi // RSC Adv. -2014. - V. 4. - P. 1708-1734.

155. Gus'kov, V.Y. Chiral Surfaces Formed by Uracil, 5-Hydroxy-6-Methyluracil and Melamine Supramolecular Structures / V.Y. Gus'kov, Y.Y. Gainullina, D.A. Suhareva, A.V. Sidel'nikov, F.K. Kudasheva // Int J Appl Chem. - 2016. - V. 12. - P. 359-374.

156. Slater, A.G. Surface-Based Supramolecular Chemistry Using Hydrogen Bonds / A.G. Slater, L.M.A. Perdigao, P.H. Beton // Champness NR (2014) Acc Chem Res. - 2014. - V. 47. - P. 3417-3427.

157. Gopal, R. Effect of repetitive lysine tryptophan motifs on the bactericidal activity of antimicrobial peptides / R. Gopal, CH. Seo, PI. Song, Y. Park // Amino Acids. - 2013. - V. 44. - P. 645-660.

158. Iizuka, H. Fluorescence determination of D- and L-tryptophan concentrations in rat plasma following administration of tryptophan enantiomers using HPLC with pre-column derivatization / H. Iizuka, K. Ishii, Y. Hirasa, K. Kubo, T. Fukushima // J Chromatogr B. - 2011. - V. 879. - P. 3208-3213.

159. Wei, Y.L. Chiral discrimination between D- and L-tryptophan based on the alteration of the fluorescence lifetimes by the chiral additives / Y.L. Wei, S.F. Wang, S.M. Shuang, C.A. Dong // Talanta. - 2010. - V. 81. P.1800-1805.

160. Zhen, Q.N. Simultaneous determination of tryptophan, kynurenine and 5- hydroxytryptamine by HPLC: application in uremic patients undergoing hemodialysis / Q.N. Zhen, B.A. Xu, L.Ma, G. Tian, X.F. Tang, M. Ding // Clin Biochem. - 2011. - V. 44. - P. 226-230.

161. Zhang, T. Method development and optimization on cinchona and chiral sulfonic acid-based zwitterionic stationary phases for enantiomer separations

of free amino acids by high-performance liquid chromatography / T. Zhang , E. Holder, P. Franco, W. Lindner // J Chromatogr A. - 2014. - V. 1363. - P. 191-199.

162. Taujenis, L. Enantioselective determination of protein amino acids in fertilizers by liquid chromatography-tandem mass spectrometry on chiral teicoplanin stationary phase / L Taujenis, V. Olsauskaite, A. Padarauskas // J Agricul Food Chem. - 2014. - V. 62. - P. 11099-11108.

163. Li, M. Enantioselective open-tubular capillary electrochromatography using cyclodextrin-modified gold nanoparticles as stationary phase / M. Li, X. Liu, FY. Jiang, LP. Guo, L. Yang // J Chromatogr A. - 2011. - V. 1218. - P. 37253729.

164. Tran, L.N. Enantiomer separation of acidic chiral compounds on a quinine-silica/zirconia hybrid monolith by capillary electrochromatography / L.N. Tran, J.H. Park // J Chromatogr A. - 2015. - V. 1396. - P. 140-147.

165. Labuta, J. NMR spectroscopic detection of chirality and enantiopurity in referenced systems without formation of diastereomers / J. Labuta, S. Ishihara, T. Sikorsky, Z. Futera, A. Shundo, L. Hanykova, J.V. Burda, K. Ariga, JP.Hill // Nat Commun. - 2013. - V. 4. - P. 2188.

166. Bao, L. Potato starch as a highly enantioselective system for temperature-dependent electrochemical recognition of tryptophan isomers / L. Bao, Y. Tao, X. Gu, B. Yang, L. Deng, Y. Kong // Electrochem Commun. - 2016. - V. 64. - P. 21-25.

167. Li, Z. Electrochemical enantiorecognition of tryptophan enantiomers based on a multi-walled carbon nanotube-hydroxyethyl chitosan composite film / Z. Li, Z. Mo, R. Guo, S. Meng, R. Wang, H. Gao, X. Niu // Anal Methods. - 2017. - V. 9. - P. 5149-5155.

168. Xiao, Q. An electrochemical chiral sensor based on amino-functionalized graphene quantum dots/p-cyclodextrin modifed glassy carbon electrode for enantioselective detection of tryptophan isomers / Q. Xiao, S. Lu, C. Huang, W. Su, S. Zhou, J. Sheng, S. Huang // J Iran Chem Soc. - 2017. - V. 14. - P. 1957-1970.

169. Aachmann, F.L. Interactions of cyclodextrins with aromatic amino acids: a basis for protein interactions / F.L. Aachmann, K.L. Larsen, R. Wimmer // J Incl Phenom Macrocycl Chem. - 2012. - V. 73. P. 349-357.

170. Roy, M.N. Host-guest inclusion complexes of a- and P-cyclodextrins with a-amino acids / M.N. Roy, D. Ekka, S. Saha, M.C. Roy // RSC Advances. -2014. - V. 4. - P. 42383-42390.

171. Lipkowitz, K.N. Enantioselective binding of tryptophan by a-cyclodextrin / K.N. Lipkowitz, S. Raghothama, J. Yang // J Am Chem Soc. - 1992. - V. 114. - P. 1554-1562.