Химиопрофилактика передачи ВИЧ-инфекции от матери к ребенку тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.10, кандидат медицинских наук Деткова, Надежда Владимировна

• Деткова, Надежда Владимировна
• кандидат медицинских наук
• 2003

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Деткова, Надежда Владимировна

ВВЕДЕНИЕ

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1. Эпидемиология перинатальной ВИЧ-инфекции

2. Химиопрофилактика передачи ВИЧ от матери к ребенку

3. Современные представления о лабораторной диагностике ВИЧ-инфекции у детей, рожденных ВИЧ-инфицированными матерями

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Глава 1. Материалы и методы

Глава 2. Клинико-эпидемиологические особенности ВИЧ-инфицированных беременных женщин

Глава 3. Клинико-лабораторный мониторинг беременных, получающих курс профилактической терапии

Глава 4. Клинико-лабораторная характеристика новорожденных, рожденных от ВИЧ-позитивных матерей.

4.1 Клиническая характеристика новорожденных

4.2 Лабораторная диагностика ВИЧ- инфекции у детей, рожденных ВИЧ- позитивными матерями

Глава 5. Наиболее значимые факторы влияющие на риск передачи ВИЧ от матери к ребенку

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ И ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Химиопрофилактика передачи ВИЧ-инфекции от матери к ребенку»

Актуальность проблемы. По оценкам Программы Организации Объединенных Наций по СПИДу (ООН ВИЧ/СПИД) в мире около 3 миллионов детей младше 14 лет инфицированы вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), причем только за 2001 г инфицировано 800000 детей. В подавляющем большинстве случаев - это дети, рожденные от ВИЧ-инфицированных матерей (6). Риск заражения ребенка вирусом иммунодефицита от инфицированной матери, без проведения профилактических мероприятий составляет от 25% до 50%. Клинические наблюдения показали, что средняя продолжительность жизни при перинатальном заражении вирусом иммунодефицита не превышает 8-9 лет (Barnhart Н.Х. et al., 1996).

Наибольшее количество детей с ВИЧ зарегистрировано в Африке, где проживают 60% всех детей с ВИЧ-инфекцией, в Южной и Юго-Восточной Азии зарегистрировано около 25-30% случаев, на другие страны приходится от 25 до 30% случаев (6). Россия относится к странам с наиболее высокими темпами развития эпидемии ВИЧ-инфекции (16, 17, 18). Федеральным научно-методическим центром по профилактике и борьбе со СПИДом (ФНМЦПБ СПИД) с 1987 по 1.01.2003год в России было зарегистрировано 229111 ВИЧ-инфицированных граждан (18). Среди пациентов с ВИЧ-инфекцией 25%-женщины, больше половины из них - репродуктивного возраста. По данным ФНМЦПБ СПИД в России показатель выявляемое™ ВИЧ-позитивных среди беременных женщин в 2002г. увеличился в 22 раза по сравнению с 1998 (113,1 и 5,1 на 100 тыс. обследованных соответственно). В 2002 г. родилось 2538 детей - 55,3% всех рожденных в России детей с риском перинатальной ВИЧ-инфекции. Из вышеизложенного видно, что в настоящее время проблема снижения уровня передачи ВИЧ от матери к ребенку становится все более актуальной в РФ.

Известно, что передача ВИЧ от матери к ребенку может произойти во время беременности, во время родов и при грудном вскармливании. Общая оценка роли женщины в распространении ВИЧ-инфекции в России была проведена нескольких работах (Кузнецова И.И. 1992, Саламов Г.Г. 2000), в тоже время, остались недостаточно изученными ко-факторы, влияющие на риск вертикальной передачи вируса иммунодефицита человека в период беременности и родов. Актуальным является и изучение новых факторов риска, влияющих на перинатальную передачу ВИЧ на современном этапе эпидемии в России, когда доминирующей группой среди зараженных ВИЧ стали потребители наркотиков.

Первым методом снижения передачи ВИЧ от матери к ребенку стал отказ от грудного вскармливания, позволивший значительно снизить риск передачи. В 1994 г. Центрами по контролю заболеваний в США (CDC) для снижения перинатальной передачи ВИЧ была рекомендована трехэтапная профилактическая терапия азидотимидином (ретровиром): матери - во время беременности и родов, после родов - ребенку. В сочетании с отказом от грудного вскармливания эти мероприятия снижали риск инфицирования ВИЧ ребенка до 8,3%. Несмотря на несомненные преимущества, данная схема не нашла широкого применения в развивающихся странах в связи с ее высокой стоимостью (около 800 долларов США на 1 беременную женщину), требованием относительно высокой квалификации медицинских работников и необходимостью длительного наблюдения за ребенком.

Для укороченной схемы химиопрофилактики вертикальной передачи ВИЧ зарубежными авторами использовался во время родов и после невирапин (вирамун), но без применения антенатального этапа химиопрофилактики и без отмены грудного вскармливания (Guay L.A. et al, 1999). Послеродовый компонент профилактической схемы состоял из однократного введения суспензии ребенку. Применение данной схемы не снижало передачу ВИЧ от матери к ребенку ниже 13%. Включение невирапина в схему трехэтапной химиопрофилактики передачи ВИЧ от матери к ребенку, увеличение длительности послеродового компонента до трех суток, при отмене грудного вскармливания, возможно, могло оказать больший эффект. Однако до настоящего времени такие исследования не были завершены. Не было проведено и сравнительных исследований эффективности схем с использованием разных противовирусных препаратов. Таким образом, вопрос разработки оптимальных схем химиопрофилактики на сегодняшний день остается актуальным.

Отечественный препарат фосфазид (никавир) принадлежит к новому поколению нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ -монофосфорилированным нуклеозидом. Его клиническая эффективность сравнима с азидотимидином (АЗТ), при этом препарат обладает низкой токсичностью, хорошо проникает через гематоплацентарный барьер (Юрин О.Г., 1999; Краевский А.Н., 1999). Это позволяет считать фосфазид перспективным препаратом для применения у ВИЧ-инфицированных беременных женщин с целью снижения риска передачи ВИЧ-инфекции от матери к ребенку.

В связи с вышесказанным, мы предприняли попытку оптимизации профилактики передачи ВИЧ от матери к ребенку путем применения схем химиопрофилактики с использованием фосфазида и учетом особенностей современного контингента ВИЧ-инфицированных беременных женщин.

Цель исследования: целью настоящего исследования явилось совершенствование профилактики передачи ВИЧ от матери к ребенку.

Задачи исследования:

1. Оценить клиническое состояние и выявить эпидемиологические особенности ВИЧ-инфицированных беременных женщин в современный период эпидемии ВИЧ-инфекции.

2. Определить вероятность передачи ВИЧ от матери к ребенку без проведения химиопрофилактики на современном этапе эпидемии.

3. Провести сравнительное исследование двух модифицированных трехэтапных схем химиопрофилактики передачи ВИЧ от матери к ребенку с использованием на втором и третьем этапе ретровира или невирапина.

4. Изучить динамику абсолютного и относительного содержания CD4-лимфоцитов, концентрации РНК ВИЧ в крови и гематологических показателей у беременных женщин, получающих химиопрофилактику перинатальной передачи ВИЧ.

5. Оценить эффективность новых схем химиопрофилактики передачи ВИЧ от матери к ребенку, включающих отечественный противовирусный препарат фосфазид.

6. Выявить наиболее значимые для изучаемых групп факторы, влияющие на риск заражения ребенка ВИЧ.

Научная новизна: дана клинико-эпидемиологическая характеристика и выявлены поведенческие особенности ВИЧ-инфицированных беременных женщин, влияющие на возможность перинатальной передачи ВИЧ на современном этапе эпидемии в России. Впервые проведена сравнительная оценка частоты вертикальной передачи ВИЧ при проведении трехэтапной химиопрофилактики с использованием разных антиретровирусных препаратов. Показана эффективность двух схем с использованием нового отечественного препарата фосфазид для химиопрофилактики передачи ВИЧ от матери к ребенку.

Практическое значение: рекомендованы к практическому применению новые схемы химиопрофилактики вертикальной передачи ВИЧ-инфекции с использованием отечественного препарата фосфазид. Показано значение индивидуального консультирования беременных женщин для повышения "приверженности" к приему профилактического курса химиопрепаратов. Показана возможность использования молекулярных методов для ранней диагностики ВИЧ-инфекции у детей, рожденных от ВИЧ-инфицированных матерей.

Внедрение: материалы работы были использованы при подготовке инструкции для медицинских работников Центров по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями, службы детства и родовспоможения (инструкция утверждена МЗ РФ в 2002 г.).

Результаты исследования используются в практике работы ФНМЦ ПБ СПИД, а также при проведении учебных циклов для врачей, выездных семинаров и лекций, проводимых Федеральным научно - методическим Центром по профилактике и борьбе со СПИДом МЗ РФ.

Апробация работы: материалы диссертации представлены на VIII съезде Всероссийского общества эпидемиологов, микробиологов и паразитологов (Москва, 2002 г.); I Российской научно-практической конференции по вопросам ВИЧ-инфекции, СПИД и парентеральных гепатитов (Суздаль, 2001 г.); Российской научно-практической конференции по клиническим вопросам ВИЧ-инфекции (Калуга, 2002 г.); Российской научно-практической конференции по вопросам лабораторной диагностики (Электрогорск, 2002 г.); Первом конгрессе педиатров-инфекционистов России (Москва, 2002 г.); региональной конференции по актуальным проблемам ВИЧ-инфекции (Великий Устюг, 2002 г.).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 работ.

Структура и объем диссертации: диссертация состоит из введения, обзора литературы, методов обследования и характеристики наблюдаемых пациентов, 5 глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, содержащего 158 работ отечественных и зарубежных авторов. Работа изложена на 93 страницах, содержит 6 рисунков, 11 таблиц.

Заключение диссертации по теме «Инфекционные болезни», Деткова, Надежда Владимировна

выводы

1. ВИЧ-инфицированные беременные женщины находились в латентной стадии ВИЧ-инфекции, у них не было стмечено признаков прогрессирования заболевания в период беременности. Обследованные женщины отличались молодым возрастом; внутривенное введение наркотиков было наиболее частым фактором риска заражения ВИЧ, многие продолжали прием наркотических препаратов в период беременности.

2. Вероятность передачи ВИЧ-инфекции от матери к ребенку в группе беременных женщин без применения химиопрепаратов была высокой (34,6%).

3. В ходе беременности и проведения химиопрофилактики существенных изменений абсолютного и относительного показателя CD4 клеток и основных параметров гемограммы не выявлено; удалось достичь снижения количества РНК ВИЧ в крови у большинства беременных.

4. Химиопрофилактические схемы с использованием фосфазида. как в сочетании с ретровиром, так и с невирапином были эффективны для предотвращения вертикальной передачи ВИЧ. При их применении был инфицирован 1 ребенок из 45.

5. Статистически достоверной разницы в эффективности схем с использованием ретровира и невирапина (во время родов и после) не обнаружено.

6. Применение схем с использованием фосфазида у беременных женщин показало хорошую переносимость фосфазида. Основным побочным эффектом терапии был невыраженный гастритический синдром, наблюдавшийся у 25% женщин.

7. Использование в период беременности для профилактических целей фосфазида не отразилось на течение беременности у ВИЧ позитивных матерей, не обнаружило влияния химиопрофилактики на зрелость и жизнеспособность новорожденного.

8. С повышенной вероятностью передачи ВИЧ от матери к ребенку были связаны: внутривенное употребление наркотиков во время беременности, преждевременные роды, кровотечение во время родов, низкая оценка ребенка по шкале Апгар при рождении.

L:

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

В связи с увеличивающимся числом ВИЧ-инфицированных беременных женщин для своевременного проведения профилактических мероприятий, всех беременных необходимо обследовать на наличие антител к ВИЧ.

Перед назначением и в процессе проведения курса химиопрофилактики передачи ВИЧ-инфекции от матери к ребенку целесообразно проводить консультирование беременных женщин.

При назначении химиопрофилактики, наряду с применением азидотимидина (тимазида) в схеме трехэтапной химиопрофилактики, рекомендуется использование фосфазида. Назначение невир?пина (вирамуна) матери в начале родовой деятельности и после родов - ребенку в течение трех дней, рекомендуется в сочетании с антенатальным этапом химиопрофилактики и отказом от грудного вскармливания.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Деткова, Надежда Владимировна, 2003 год

1. Беляева В.В Консультирование при инфекции ВИЧ / Пособие для врачей -М., 2001.- 52.

2. Беляева В.В. Особенности социально психологической адаптации лиц, инфицированных ВИЧ // Эпидемиология и инфекционные болезни, 1998.-№5.-С.27-29.

3. Бобкова М.Р. Лабораторная диагностика ВИЧ-инфекции у детей первого года жизни // Клиническая лабораторная диагностика, 2001. №2. - С.25-32.

4. Богословская Е.В., Шипулин Г.А., Покровский В.В. и др. Определение концентрации РНК ВИЧ для оценки эффективности комбинированной терапии Ч Клиническая и лабораторная диагностика, 2001.- №2.-С.15-19.

5. Гайдуков С.Н., Хрусталева Е.Э., Олейник А.К). Влияние героиновой наркомании на беременность, роды и послеродовый период // Вопросы акушерства и гинекологии, 1998. №2. - С.41-43.

6. Доклад о глобальной эпидемии ВИЧ // ЮНЭЙДС, 2002 - С. 200212.

7. Исаева Г.Н., Воронин Е.Е., Рахманова А.Г. Специальная антиретровирусная терапия у беременных женщин по предотвращению вертикальной ВИЧ-трансмиссии // V Российский Съезд врачей инфекционистов, Москва, 1998. С. 130-131.

8. Коровина Г.И. ПЦР-диагностика ВИЧ-инфекции у детей, рожденных ВИЧ-инфицированными женщинами // Медицинская кафедра, 2002.- №1. С.35-37.

9. Кузнецова И.И. Роль женщины в распространении инфекции, вызываемой вирусом иммунодефицита человека // Автореф. дис. канд. мед. наук, Москва, 1999. 24с.

10. Ю.Наркомания у беременных: Справочник Калифорнийского университета / Эванс А. Москва: Практика, 1999,- С51-67.

11. Неотложное акушерство / Под ред. Степанковской Г.К. // Киев: Здоровье, 1994. 375с.

12. Нильсен К. ВИЧ-инфекция у детей: Пер с англ./ С-Пб, 2000. 46с.

13. Педиатрические аспекты ВИЧ-инфекции. Профилактика ВИЧ-инфекции у новорожденных / Рахманова А.Г. // Санкт-Петербург, 1996.-38с.

14. Покровский В.В. Патогенез и этиотропная терапия ВИЧ-инфекции // Эпидемиология и инфекционные болезни, 1998. №5. - С.53-69.

15. Покровский В.В., Ладная Н.Н., Савченко И.Г. и др. // Эпидемиология и инфекционные болезни, 1998. №5.-С.4-11.

16. Покровский В.В., Ладная Н.Н., Соколова Е.В. и др. Информационный бюллетень "ВИЧ-инфекция", 2002. №22.- 25с.

17. Покровский В.В., Ладная Н.Н., Соколова Е.В. и др. Информационный бюллетень "ВИЧ-инфекция", 2002. №24,- 24с.

18. Покровский В.В., Ладная Н.Н., Соколова Е.В. и др. Информационный листок "ВИЧ-инфекция", 2003. -Зс.

19. Покровский В.В., Ладная Н.Н., Соколова Е.В. и др. Информационный бюллетень "ВИЧ-инфекция", 2002. №22,- 25с.

20. Покровский В.В., Юрин О.Г., Беляева В.В. и др. Клиническая диагностика и лечение ВИЧ-инфекции // Практическое руководство, 2001.-92с.

21. Покровский В.И., Покровский В.В., Юрин О.Г. Клиническая классификация ВИЧ-инфекции // Эпидемиология и инфекционные болезни, 2001. № 1. - С.7-10.

22. Попова И.А., Бурова Н.В., Фомин Ю.А. и др. ВИЧ-инфекция у детей // Эпидемиология и инфекционные болезни, 1998. №5. - С.38-42

23. Противовирусная терапия ВИЧ-инфекции. Химиопрофилактика и лечение ВИЧ-инфекции у беременных и новорожденных / Рахманова А.Г. // Санкт-Петербург, 2001. 163с.

24. Рахманова А.Г., Фомин Ю.А. Инфекция ВИЧ у ребенка // Вопросы материнства ч детства, 1989. №10. - С66-68.

25. Саламов Г.Г. Особенности распространения инфекции вызываемой вирусом иммунодефицига человека, среди лиц, занимающихся коммерческим сексом // Автореф. дис. канд. мед. наук, Москва, 1999. -24с.

26. Саркисян К.А., Шипулин Г.А., Воробьева М.С. и др. Чувствительность и специфичность ПЦР-тест-системы длядиагностики ВИЧ-инфекции // Вопросы вирусологии, 1998.- №4.-С.187-190

27. Симованян Э.М., Чернышов В.М., Денисенко В.Б. и др. Характеристика клинических вариантов течения ВИЧ-инфекции у детей // V Российский Съезд врачей инфекционистов, Москва, 1998. -С.284-285.

28. Фомин Ю.А. Профилактика перинатальной ВИЧ-инфекции зидовудином // Медицинская кафедра, 2002. №1. - С.33-34.

29. Шипулин Г.А., Саркисян К.А., Богословская Е.В. и др. Место полимеразной цепной реакции в диагностике ВИЧ-инфекции // Эпидемиология и инфекционные болезни, 1998. №5. - С.59-63.

30. Юрин О.Г. ВИЧ-инфекция. Клиника и лечение // Автореф. дис. докт. мед. наук, Москва, 1999. 70с.

31. Юрин О.Г., Кравченко А.В., Голохвастова Е.Л. Первая фаза клинических испытаний фосфазида // V Российский Съезд врачей инфекционистов, Москва, 1998. С.364

32. Adjorlolo-Johnson G., de Cock К., Ekpini Е. et al. Prospective comparison of niother-to-child transmission of HIV-1 and HIV-2 // JAMA, 1996.-V.272. - P462-473.

33. Ait-Khaled M., Lyall E.G., Stainsby C., et al. Intrapartum mucosal exposure to HIV-1 of infants born to HIV-1-infected mothers correlates with maternal plasma virus burden // J Infect Dis., 1998. V. 177(4).1. P 1097-1100.

34. Alleigro M B. Dorrucci M., Phillips A.N. Incidence and consequences of pregnancy in women with duration of HIV infection // Italian Seroconvercion Study Group, 1997,- V. 157.- P.2585-2590.

35. Andiman W.A., Simpson J., Olson B. Rate of transmission of HIV type 1 infection from mother to child and short-term outcome of neonatal infection // Am J Dis Child., 1990,- P.758-766.

36. Ayers K.M., Clive D., Tucker W.E., et al. Nonclinical toxicology studies with zidovudine: genetic toxicity tests and carcinogenicity bioassays in mice and rats // Fundam Appl Toxicol,- 1996. V.32.- P. 148-158.

37. Ayers K.M., Torrey C.E., Reynolds DJ: A transplacental carcinogenicity bioassay in CD-I mice with zidovudine // Fundam. Appi Toxicol., 1997 -V.38.- P.195-198.

38. Baba T.W., Koch J., Mittler E.S., et al: Mucosal infection of neonatal rhesus monkeys with cell-free SIV // AIDS Res Human Retroviruses, -1995-V.10.-P. 51-7.

39. Barhard H.X., Cadwell M.B., Thomas P.et al. Natural histiry of human immunodificiency virus disease in perinatalli infected children // Pediatrics, 1996-V.15.- P.710-716.

40. Bertolli J., St Louis M.E., Simonds R.J., et al: Estimating the timing of mother-to-child transmission of HIV in a breastfeeding population in Kinshasa, Zaire. // J Infect Dis., 1996- V.174.- P.722-726.

41. Blanche S., Mayaux M. J., Rouzioux C., et al: Relation of the course of HIV-infection in children to the severity of the disease in their mothers at delivery // N Engl J Med., -1998- V.330.- P.308-312.

42. Blanche S., Rouzioux C., Mandelbrot L., et al. Zidovudine-lamivudine for prevention of mother to child HIV-1 transmission. French National Study. // 6th Conf cn Retroviruses and Opportunistic Infections, Chicago, IL, -1999,- Abstract 267.

43. Blanche S., Rouzioux C., Moscato M.L., et al. A prospective study of infants born to women seropositive for HIV type 1 // N Engl J Med., -1989-V.320.- P. 1643-1648.

44. Borkowsky W., Krasinski K., Cao Y., et al. Correlation of perinatal transmission of HIV with maternal viremia and lymphocyte phenotypes // J Pediatr., 1994-V. 125.- P.345-351.

45. Borkowsky W., Krasinski K., Pollack H., et al. Early diagnosis of HIV-infection in children < 6 months of age: comparison of polymerase chain reaction, culture, and plasma antigen capture techniques // J Infect Dis, -1992.-V. 166,- P.616-619.

46. Boyer P.J., Dillon M., Navaie M., et al Factors predictive of maternal-fetal transmission of HIV-1. Preliminary analysis of zidovudine given during pregnancy and/or delivery // JAMA, 1994- V.271P. 19251930.

47. Bultervs M. Chao A., Dushimimana A., et al. H1V-1 seroconversion after 20 months of age in a cohort of breastfed children born to HIV-1-infected women in Rwanda //. AIDS, 1995.- V.9.- P.93-94.

48. Burgard M., Mavaux M.J., Blanche S., et al. The use of viral culture and p24 ant'gen testing to HIV-infection in neonates: the HIV-infection in newborns French Collaborative Study Group // N Engl J Med. 1992-V.327.- P.l 192-1197.

49. Burns D.N., Landesman S., Muenz L.R., et al. Cigarette smoking, premature rupture of membranes, and vertical transmission of HIV-1 among women with low CD4 levels // J Acquir Imm Defic Syndr., -1994- V.7.- P.718-726.

50. CDC: Administration of zidovudine during late pregnancy and delivery to prevent perinatal HI V transmission-Thailand, 1996-8. // MMWR, -1998.- V.47.- P. 151-154.

51. CDC: Birth outcomes following zidovudine therapy in pregnant women // MMWR, 1994,- V.43.- P.409-416.

52. CDC: HIV/AIDS Surveillance Report: Midyear Edition, 1998,- V.10. -P.5-21.

53. CDC: HIV/AIDS Surveillance Supplemental Report: Characteristics of persons living with AIDS at the end of 1997 / 1999.- V.5.- P.4-6.

54. CDC: Recommendations of the US Public Health Service Task Force on the Uoe of zidovudine to reduce perinatal transmission of HIV / MMWR, 1994,-V.43.- P. 1-20.

55. CDC: Update: perinatalIv acquired HIVAIDS-United States, 1997 / MMWR, 1997,-V.46. - P. 1086-1092.

56. CDC: US Public Health Service recommendations for HIV counseling and voluntary testing for pregnant women / MMWR, 1995 - V.44.- P.l-15.

57. Clark S.J., Sa^6 M.S., Decker W.D., et al. High titers of cytopathic virus in plasma of patients with symptomatic primary HIV-1 infection // N Engl J Med., 1991- V.324 - P <>54-960.

58. Connor E.M., Sperling R.S., Geiver R., et al. Reduction of maternal-infant transmission of HIV type 1 with zidovudine treatment // N Engl J Med., -1994,- V.31.- P. 1173-1180.

59. Courgnaud V , Laure F., Brossard A., et al. Frequent and early in utero fflV-l infection // AIDS Res Hum Retroviruses, 1991- V.7.- P.337-341.

60. Culnane M., Fowler M.G., Lee S.S., et al. Lack of long-term effects of in utero exposure to zidovudine among uninfected children born to HIV-infected women // JAMA, 1999,- V.281P. 151 -157.

61. De Rossi A., Ometto L., Mammano F., et al. Vertical transmission of HIV-1: lack of detectable virus in peripheral blood cells of infected children at birth // AIDS, 1992.-V.6.- P. 111 7-1120.

62. Despina G., Contopoulos-Loannidis J.P. Maternal cell-free v ire mi a in the natural history of perinatal HIV-1 transr.iission: A meta-analysis // J Acquir 1mm Defic Syndr Hum Retroviral, 1998,-V. 18,-P. 126-135.

63. Dickover R.E., Dillon M., Gillette S.G., et al. Rapid increases in load of HlV correlate with early disease progression and loss of CD4 cells in vertically infected infants // J Infect Dis., 1994,-V. 170,- P.l279-1284.

64. Dickover R.E., Dillon M., Leung K.M., et al. Early prognostic indicators in primary perinatal HIV type 1 infection: importance of viral RNA and the timing of transmission on long-term outcome // J Infect Dis., 1998 — V.178.- P.375-387.

65. Dickover R.E., Garratty E.M., Herman SA., et al. identification of levels of maternal HIV-1 RNA associated with risk of perinatal transmission: Effect of maternal zidovudine treatment of viral load // JAMA, 1996-V.275.- P.599-605.

66. Diwan A., Riggs C.W., Logsdon D„ et al: Multiorgan transplacental and neonatal carcinogenicity of 3'azido-3'dideoxythymidine in mice. Submitted, 1999.

67. Duliege A.-M., Amos C.I., Felton S. et al. Birth order, delivery route, and concordance in the transmission of HIV-1 from mothers to twins // J Pediatr.,- 1995.-V. 126.-P.625-632.

68. Dunn D.T., Brandt C.D., Krivine A., et al. The sensitivity of HIV-1 DNS polymerase chain reaction in the neonatal period, and the relative contributions of intra-uterine and intra-partum transmission // AIDS, -1995.-V.9- F7-F11.

69. Dunn D.T., Newell M.L., Ades A.E., et al. Risk of HIV type 1 transmission through breastfeeding // Lancet, 1992 - V.340 - P.585-588.

70. Dunn D.T., Newell M.L., Ades A.E., et al: Risk of HIV type 1 transmission through breastfeeding // Lancet, 1992. - V.340- P.585-588.

71. Eastman P.S., Shapiro D.E., Coomos R.W., et al. Maternal genotypic resistance and failure of ZDV therapy to prevent mother-child HIV-. transmission // 4th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Washington, DC, 1997,- Abstract 516.

72. Ehrnst A., Lindgren S., Dictor M., et al. HIV in pregnant women and their offspring: evidence for late transmission // Lancet, 1998 - V.337.-P.203-207.

73. Ekpini E.R., Wiktor S.Z., Satten G.A., et al. Late postnatal mother-to-child transmission of HIV-1 in Abidjan, Cote d'lvoire // Lancet, 1997-V.349 - P.! 054-1059.

74. European Collaborative Study: Caesarean section and the risk of vertical transmission of HIV-1 infection // Lancet, 1994- V.343.- P1464-1467.

75. European Collaborative Study: Risk factors for mother-to-child transmission of HIV-1 //-Lancet 1996,-V.339.-P. 1007-1012.

76. European Mode of Delivery Collaboration: Elective Caesarean-section versus vaginal delivery in prevention of vertical HIV-1 transmission: A randomised clinical trial // Lancet, 1999- V.353 - P.1035-9.

77. Fang G., Burger H., Grimson R., et al: Maternal plasma HIV type 1 RNA level: a determinant and projected threshold for mother-to-child transmission // Proc Natl Acad Sci USA., 1995- V.92.- P. 12100-4.

78. Garcia P.M., Kalich L.A. Pitt J. Maternal levels of plasma human immunodeficiency virus type-1 RNA and risk perinatal transmission // N Engl J Med, 1999,- V.341.- P.394-402.

79. GabianoC., Tovo P.A., Martino M., et all HIV 1 transmiassion rate in children to seropositive mother and interfering factors. // VII Iternat. Conf.on AIDS, Florence, 1991.- V.2.- Abstract 3241.

80. Goeddert J J., Duliege A.M., Amos СЛ., et al. High risk of HIV-1 infection for first born twins: the International Registry of HIV exposed twins // Lancet, 1991.- V.338.- PI471-1475.

81. Ha J.C., Nosbisch C., Abkowitz J.L., et al. Fetal, infant and maternal toxicity of zidovudine (azidothymidine) administered throughout pregnancy in Macaca Nemertina // J Acq Imm Defic Syndr Hum Retroviral, 1998,- V.18.- P27-38.

82. Henin Y., Mandelbrot L., Henrion R., et al. Virus excretio:. in the cervicovaginal secretions of pregnant and nonpregnant HIV-infected women // J Acquir Immune Defic Syndr, 1993 - V.6.- P.72-75.

83. Hutto C., Parks W.P., Lai S, et al: A hospital-based prospective study of perinatal infection with HIV type 1 // J Pediatr., 1991.- V.l 18.- P.347-353.

84. Italian Multicenter Study: Epidemiology, clinical features, and prognostic factors of pediatric HIV-infection // Lancet, 1988 - V.2.- P. 1043-1045.

85. Johnson M.A., Goodwin C., Yuen G.J., et al. The pharmacokinetics of 3TC administered to HIV-1-infected women (pre-partum, during labor and post-partum) and their offspring. 11th Int Conf on AIDS, Vancouver, 1996.- Abstract Tu.- P.445.

86. Kreiss J. Breast-feeding and vertical transmission of HIV // Acta Peadiatr. Suppl., 1997,-V.421.-P. 113-117.

87. Krivine A., Firton G., Cao L., et al. HIV replication during the first weeks of life. Lancet, 1992.- V.339.- PI 187-1189.

88. Kuhn L., Abrams E., Matheson P., et al. Timing of maternal-infant HIV transmission: associations between intrapartum factors and early PCR results. New York City Perinatal HIV Transmission Collaborative Study Group // AIDS, 1997,- V.l 1. - P.429-435.

89. Landesman S.H., Kalish L.A., Burns D.N., et al Obstetrical factors and the transmission of HIV type frommother to child // N Engl J Med, -1996,- V.334.- P.1617-1623.

90. Lorenzi P., Spicher V.M., Laubereau В., et al. Antiretroviral theripies in pregnancy: maternal, fetal and neonatal effects // AIDS 1998 - V.12-.F241-F247.

91. Loussert-Aiaka L., Mandelbrot L., Delmast M.C., et al. HIV-1 detection in cervicovaginal secretions during pregnancy h AIDS, 1997,- V. 11 .-P.1575-1581.

92. Machado J., Tsoukas C., Salomon H. et al. Antiviral activity and resistance profilt of fosfazid novel prodrug of AZT // 6 Conference on Retrovirus and Opportunistic Infectios, Chicago, 19г9,- P.456.

93. Mandelbrot L., Le Chenadec J., Berrebi A., et al. Perinatal HIV-1 transmission: interaction between zidovudine prophylaxis and mode of delivery in the French Perinatal Cohort // JAMA, 1998,- V.280.- P.55-60.

94. Martin R., Boyer P., Hammill H., et al. Incidence of premature birth and neonatal respiratory disease in infants of HIV-positive mothers // J Pediatr, 1991.- V. 131. - P.851 -856.

95. Mayaux M-J., Blanche S., Rouzioux C., et al. Maternal factors associated with perinatal HIV-1 transmission: the French cohort study. Seven years of follow-up observation // J AIDS, 1995.- V.8.- P. 188194.

96. Mcintosh K., Pitt J., Brambilla D., et al. Bloo 1 culture in the first 6 months of life for the diagnosis of vertically transmitted HIV infection // J Infect Dis, 1994.- V. 170,- P.996-1000.

97. Mcintosh K. Short (and shorter) courses of zidovudine // N Engl J Med, 1998,-V.339.-P. 1467-1468.

98. Minkoff H., Burns D., Landesman S., et al. The relationship of the duration of ruptured membranes to vertical transmission of HIV // Am J Obstet Gyneocol, 1995,-V.173.- P.585-589.

99. Miotti P.G., Taha Т.Е., Kumwenda N.I., Broadhead R., et al. HIV transmission through breastfeeding: a study in Malawi // JAMA, 1999-V.282(8).- P.744-749.

100. Mirochnick M., Sullivan J., Gagnier P., et al. Safety and pharmacokinetics of nevirapine in neonates born to HIV-1-infected women // 4th Conf on Retroviruses and Opportunistic Infections, Washington, DC, 1997,- Abstract.

101. Mofensen L., Steihm E.R., Lambert J , et al. Efficacy of zidovudine in reducing perinatal HIV-1 transmission in HIV-1-infected women with advanced disease // 37th Interscience Conf. on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Toronto, Canada, -1997.

102. Mofenson L., Lambert J. Stiehm E.R., et al. Risk factors for adverse pregnancy outcomes in HIV-infected pregnant women in PACTG185 6th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Chicago, IL, 1999.- Abstract 685.

103. Mofenson L.M., Lambert J.S., Stiehm E.R., et al. Risk factors for perinatal transmission of HIV type 1 in women treated with zidovudine // N Engl J Med., 1993- V.341.- P.385-93.

104. Moodley J., Moodley D., Pillary K., et al. Antiviral effect of lamivudine alone and in combination with zidovudine in HIV-infected pregnant women // 4th Conf on Retroviruses and Opportunistic Infections, Washington, DC, 1997,- Abstract.

105. Nagelkerke N.D., Moses S., Embree J.E., et al. The duration of breastfeeding by HIV-1-infected mothers in developing countries: balancing benefits and risks // J Acq Immune Def Synd, 1995 - V.8.-P.176-181.

106. Nair P., Alger L., Hines S., et al. Maternal and neonatal characteristics associated with HIV-infection in infants of seropositive women // J Acquir Imm Defic Syndr., 1997,- V.6- P.298-302.

107. Nelsheim S.R. Sawyer M. Meadows I., et al. Perinatal HIV transmission among women whith primary infection during pregnancy // Int. Conf AIDS, 7.11,- P.389.

108. Nielsen K., Boyer P., Dillon M., et al. Presence of HIV-1 one and HIV-specific antibodies in cervicovaginal secretions of infected mothers and in the gastric aspirates of their infants // J Infect Dis. 1996 - N22.-P.287-94.

109. Nielsen K., Dillon M., Boyer P., et al. Peripartum risk factors for vertical transmission of HIV // Conference on Global Strategies for the

110. Prevention of HIV Transmission from Mother to Infant, Washington, DC, 1997,- Abstract 56.

111. Nisheim S.R., Lindsay M., Sawyer M.K., et al. A prospective population based study of HIV perinatal transmission // AIDS, 1994-V.8-P. 1293-1298.

112. Olivero O.A., Anderson L.M., Diwan B.A., et al. Transplacental effects of 3'-Azido-2'3'- dideoxythymidine (AZT): tumorigenicity in mice and genotoxioity in mice and monkeys // J Natl Cancer Inst., 1997.-V.89.- P. 1602-1608.

113. Olivero O.A., Beland F.A., Poirier M.C. Immunofluorescent localization and quantitation of 3'- azido-2',3'-dideoxythymidine incorporated into chromosomal DNA of human, hamster, and mouse cell lines // Int J Oncol 1994,- V.4.- P.49-54.

114. Olivero O.A., Pirila R., Vahakangas K., et al. Placental transfer and incorporation of AZT into placental DNA in a human placental perfusion model. // Proc Amer Assoc Cancer Res 1998,- V.39.- P.631.

115. Palella F.J., Delaney K.M., Moorman A.C., et al. Declining morbidity and mortality among patients with advanced HIV infection // NEJM, 1998,- V.338.- P.853-860.

116. Paterson D.1L. Adherence to protease inhibitor therapy // Ann Intern. Med., 2000,- V. 133( 1).- P.21 -30.

117. Peckham C., Gibb D.F.Mother to child transmission of the HIV // N Engl J Med., 1995- V.333.- P.298-302.

118. Pitt J., Herard D. Human immunodeficiency virus (HIV) type 1 antibodies in perinatal 41V-infection // J Inf. Dis. 2000b.- V. 182.-P.1243- 1240

119. Poirier M.: Workshop on detection of potential toxicities following perinatal exposure to antiretrovirals. National Cancer Institute, Bethesda, January, 1999.

120. Qian M., Bui Т., Ho RJ.Y., et al. Metabolism of 3'-azido-3' deoxythymidine (AZT) in human placental trophoblasts and hofbauer cells // Biochem Pharmacol, 1994,- V.48.- P.383-389.

121. Qian M., Bui Т., Ho R. et al. Metabolism AZT in human placental // Biochem Pharmacol., 1995,- V 34,- P.435.

122. Rasheed S., Li Z., Xu D., et al. Presence of cell-free HIV in cervicovaginal secretions is independent of viral load in the blood of HIV-1-infected women // Am J Obstet Gynecol 1996,- V.175.- P. 122-129.

123. Read J., Kpamegan E., Tuomala R. et al. Mode of delivery and postpartum morbidity among HIV-infected women: the women and infants transmission study (WITS) //6th Conf on Retroviruses and Opportunistic Infections, Chicago, 1999,- Abstr. 68Г.

124. Read J. Duration of ruptured membranes and vertical transmission of HIV // 7 Conf. Retroviruses Inf., 2000,- Abstract 659.

125. Richter A., Simpson K.N. Impact of drug пол compliance and frequency of viral load testing // 12 Word AIDS confirence Geneva, -1998,- Abstract 42173.

126. Rogers M.F., Jaffe H.W. Reducing the risk of maternal-infant transmission of HIV: A door is opened // N Engl J Med., 1994 - V.331 .P. 1222-1223.

127. Rosenberg P.S., Biggar R.J. Trends in HIV incidence among young adults in the United States // JAMA, 1998.- V.279.- P. 1894-1899.

128. Rosenberg P.S: Scope of the AIDS epidemic in the United States // Science 1995,- V.270.- P.1372-1375.

129. Rouzioux C., Burgard M., Chaix M.L., et al. HIV-1 infection in neonates: correlation of plasma and cellular viremia and clinical outcome. French Pediatric Cohort Study Group. Acta Paediatrica (Supplement) -1997- V.421.- P. 17-21.

130. Rouzioux C., Costagliola D., Burgard M., et al. Timing of mother-to-child HIV-1 transmission depends on maternal status: the HIV-infection in Newborns French Collaborative Study Group // AIDS, -1993.- S.49-S52.

131. Ruff A., Coberly J., Halsey N. et al. Prevalence of HIV-1 DNA and p24 antigen in breast milk and correlation with maternal factors // J AIDS, 1998 - V.7.- P.68-73.

132. Ryder R.W., Behets .F. Reasons for the wide variation in reported rates of mother to child transmission of HIV-1 // AIDS, 1999,- V.9.-P. 1495-1497.

133. Ryder R.W., Nsa W., Hassig S.E., et al. Perinatal transmission of the HIV type 1 to infants of seropositive women in Zaire // N Engl J Med. 1989 - V.320.- P.1637-1642.

134. Ryson Y., Luzuriaga K., Sullivan J.L., et al. Proposed definitions for in-utero versus intra partum transmission of HIV-1 // N Engl J Med, -1992 -V.327-P. 1246-1247.

135. Scott G.B., Tuomala R. Combination antiretroviral therapy during pregnancy//AIDS, 1998,-V.12.-P.2495-2497.

136. Shaffer N., Chauchoowong R., Mock P.A., et al. Short-course zidovudine for perinatal HIV-1 transmission in Bangkok, Thailand: A randomized controlled trial // Lancet, 1999- V.353 - P.773-780.

137. Shah M., Li Y., Christensen R. Effects of perinatal zidovudine on hemafopoiesis: A comparison of effects on progenitors from human fetuses versus mothers // AIDS, 19?о V.IO.- P. 1239-1247.

138. Simonds R.J., Steketee R., Nesheim S., et al. Impact of zidovudine use on risk and risk factors for perinatal transmission of HIV // AIDS, -1998- V.12.- P.301-308.

139. Sperling R.S., Shapiro D.E., Coombs R.W., et al. Maternal viral load, zidovudine treatment, and the risk of transmission of HIV type 1 from mother to infant // N Engl J Med, 1996- V.335.- P.l621-1629.

140. Speriing R.S., Shapiro D.E., Coombs R.W., et al. Maternal viral load, zidovudine treatment, and the risk of transmission of HIV type 1 from mother *o infant // N Engl J Med, 1996.- V.335.- P.l621-1629.

141. Sperling R.S., Shapiro D.E., McSherry G.D., et al. Safety of the maternal-infant zidovudine regimen utilized in the Pediatric AIDS Clinical Trial Group 076 study // AIDS, 1998,-V.12.-P. 1805-1813.

142. Stiehm E.R., Vink P. Transmission of HIV infection by breastfeeding // J Pediatr., 1997,- V.l 18,- P.410-412.

143. Stratton P., Tuomala R., Abboud R., et al. Obstetric and newborn outcomes in a cohort of HIV-infected pregnant women // J Acquir Immune Defic Syndr & Hum Retrovir 1999- V.20.- P. 179-186.

144. The International Perinatal HIV Group: The mode of delivery and the risk of vertical transmission of HIV type 1: A meta-analysis of 15 prospective cohort studies // N Engl J Med., 1999 - V.340(4).- P.977-87.

145. Wade N., Birkhead G., Warren В., et al. Abbreviated regimens of ZDV prophylaxis and perinatal transmission of the HIV // N Engl J Med, 1998. V.339.- P.1409-1414.

146. Watson W.J., Stevens T.P., Weinberg G.A. Profound anemia in a newborn infant of a mother receiving antiretroviral therapy // Ped Infec Dis J., 1998,- V.l7,- P.435-436.

147. Weiser В., Nachman S., Tropper P., et al. Quantitation of HP-7 type 1 during pregnancy: relationship of viral titer to mother-to-child transmission and stability of viral load // Proc Natl Acad Sci USA. -1994.- V.91- P.8031-8041.

148. White A., Eldridge R., Andrews E. Birth outcomes following zidovudine exposure in pregnant women: the Antiretroviral Pregnancy Registry: Acta Paediat. Suppl, 1997.- V.421.- P.86-88.

149. Wiktor S.Z., E с i ^ Karon J.M., et al. Short course oral zidovudine for prevent <f mother-to-child transmission of HIV-1 in Abidjan, Cote d'lvoire: A randomized trial // Lancet, 1999.- V.353.-P.781-785.

150. Wofsy C.B., Cohen J.В., Hauer L.B., et al. Isolation of AIDS associated retrovirus from genital secretions of women with antibodies to the virus /7 Lancet, 1986 - P.527-529.