Химиолучевая терапия в комплексном лечении злокачественных глиом головного мозга тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат медицинских наук Осинов, Иван Константинович

• Осинов, Иван Константинович
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Осинов, Иван Константинович

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Характеристика злокачественных новообразований головного мозга.

1.2. Современные подходы к лечению злокачественных глиом головного мозга.

1.3. Дистанционная лучевая терапия злокачественных глиом головного мозга.

1.4. Дифференциальная диагностика рецидивов и лучевых повреждений головного мозга.

1.5. Химиотерапия злокачественных глиом головного мозга.

1.6. Новый противоопухолевый препарат Темодал. Фармакокинетика, механизм действия, режимы применения.

1.7. Химиолучевая терапия с Темодалом, переносимость, результаты лечения.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

ГЛАВА 3. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ.

3.1. Переносимость химиолучевой терапии.

3.2. Непосредственная эффективность комплексного лечения у больных злокачественными глиомами головного мозга.

3.3. Результаты комплексного лечения больных злокачественными глиомами головного мозга в зависимости от RPA класса.

3.4. Результаты комплексного лечения больных злокачественными глиомами головного мозга.

3.5. Отдаленные лучевые повреждения тканей головного мозга у больных злокачественными глиомами после комплексного лечения.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Химиолучевая терапия в комплексном лечении злокачественных глиом головного мозга»

Актуальность проблемы

Заболеваемость опухолями головного мозга в России составляет от 7,42 до 13,9 на 100 ООО населения в год. При этом злокачественные глиомы встречаются в 5-8 случаях на 100 ООО и составляют 60-80% всех злокачественных новообразований ЦНС (Смолин A.B. 2007).

За последние годы наметилась тенденция к увеличению заболеваемости злокачественными глиомами в разных возрастных группах, особенно в пожилом возрасте. Частота этих заболеваний неуклонно растет, увеличиваясь на 1,2% в год, достигая плато после 70 лет (Олюшин В.Е. 2005; Смолин A.B. 2007.)

Злокачественные глиомы (мультиформная глиобластома (Grade IV), анапластическая астроцитома (Grade III)), являются наиболее часто встречающимися первичными опухолями головного мозга у взрослых. Проблема лечения данного заболевания является актуальной и ей посвящено большое количество работ, как в России, так и за рубежом.

Ведущие позиции в современной тактике лечения злокачественных глиом занимает комплексный подход, включающий в себя операцию, лучевую терапию и химиотерапию (Heideman R.L., et al. 1997; DeAngelis L.M., et al. 2001; Selker R.G., et al. 2002).

Во многих работах зарубежных авторов (Kreth F.W., et al. 1999; Lacroix M., et al. 2001; Stark A.M., et al. 2005; Boon Chuang-Pang et al. 2007) было показано, что существенное увеличение общей выживаемости больных злокачественными глиомами связано с максимальным объемом резекции опухолевой ткани. Однако в самостоятельном варианте хирургическое лечение не приводит к полному выздоровлению больных. Так, рецидивы и продолженный рост опухоли после операции наблюдается в 70-80% случаев (Mohan D.S., et al. 1998; Hentschel S.J., et al. 2003).

Проведение в послеоперационном периоде курса дистанционной лучевой терапии на ложе удаленной опухоли или на остаточный объем опухоли в СОД 60 Fp незначительно увеличивает общую выживаемость, медиану выживаемости до прогрессировать и снижает частоту рецидивов у больных злокачественными глиомами (Laperriere N., et al. 2002; Nieder С., et аГ. 2004; Синайко В:В., 2006; Карташев А.В., 2008). Несмотря на определенные успехи в хирургии, и лучевой терапии злокачественных глиом,, существенных изменений в результатах лечения данных опухолей за: последнее десятилетие не произошло: трехлетняя выживаемость после традиционного лечения (операция и лучевая терапия) не: превышает 27,3%, при анапластических формах. глиом (Grade III) и 4,3% при глиобластоме (Grade IV) (Олюшин, В.Е. 2005, Синайко В.В. 2006).

Улучшить результаты традиционной терапии стало возможным после включения в схему лечения различных цитостатических препаратов (Mason W. et al. 1997; Rajkumar S.V. et al. 1999; Stewart L.A. 2002). Еще в 90-х годах XX века проведение химиолучевой и последующей химиотерапии- производными нитрозомочевины (ломустин, кармустин) на 15-20% позволило повысить эффективность лечения больных с глиомами . высокой' степени злокачественности. В целом ряде рандомизированных исследований (EORTC Brain Tumor Group 1991; Hildedrand J., et al. 1994; Cairncross J G. 1998; Репу J., et al. 2004) было доказано преимущество химиолучевого лечения препаратами ломустин, кармустин, цисплатин, прокарбазин по сравнению с одной лучевой терапией. .

Последние десять лет в комплексном лечении глиом активно используется Темодал (темозоломид), который был синтезирован в 1984 г. в Великобритании группой ученых, возглавляемых M.F. Stevens. В рандомизированных многоцентровых клинических исследованиях, у больных с рецидивами мультиформной глиобластомы при применении препарата Темодал разовой дозой 200 мг/м"/день в течение .5 дней, каждые 4 недели в сравнении с прокарбазином была получена высокая частота объективных ответов - 21% и 8% соответственно (Yung W.K., et al 2000; Stupp R., et al. 2002; Newlands E.S., е1 а1. 2003). Больные жили без прогрессирования на 1,5 мес. дольше, общая выживаемость была больше на 6 месяцев (60% против 40%, р=0,019).

Помимо этого достоинством препарата является возможность его применения перорально и проведение химиотерапии в амбулаторных условиях. Преимущества сочетания лучевой терапии (СОД - 60 Гр) с препаратом Темодал в дозе 75 мг/м , ежедневно, в течение 6 недель лучевой терапии показано в исследовании Р.Сурго е1 а1. 2001 и Я. БШрр ег а1. 2005. Комбинированная химиолучевая терапия в 2 раза снизила риск прогрессирования болезни по сравнению с монотерапией Темодалом (57% и 29% соответственно). Общая эффективность составила 58% по сравнению с 14%, частота полных ремиссий также была значительно выше (29% и 7% соответственно). Поэтому, появление нового противоопухолевого препарата Темодал и применение его в комбинации с лучевой терапией у больных злокачественными глиомами явилось важнейшим событием в онкологии, хотя исследования препарата в клинической практике продолжаются до настоящего времени.

В России широкого клинического исследования при злокачественных глиомах головного мозга, оценивающего в сравнительном аспекте эффективность двух режимов препарата Темодал, в условиях нерадикального оперативного вмешательства (субтотальное или парциальное удаление опухоли) не выполнялось. Во многом это обусловлено ограниченной доступностью препарата Темодал из-за высокой стоимости курса лечения.

В отделении радиологии и опухолей головы и шеи НИИ онкологии СО РАМН с 2005 по 2009 годы проводились клинические испытания препарата Темодал в двух дозовых режимах в сочетании с дистанционной гамма-терапией (60Со) у больных злокачественными глиомами головного мозга в послеоперационном периоде. Клинический материал представлен больными с мультиформной глиобластомой, анапластической астроцитомой.

Необходимость изучения непосредственной эффективности и переносимости химиолучевой терапии в условиях применения двух режимов препарата Темодал, а также определение гематологической и общей токсичности очевидна.

Изменения, выявленные у больных злокачественными глиомами в процессе лечения и после его окончания, не всегда могут достоверно определяться традиционными методами лучевой диагностики. Применение магнитно-резонансной томографии, спиральной компьютерной томографии, энцефалосцинтиграфии с туморотропным препаратом 99шТс-Технетрил дает возможность получить дополнительную информацию, и решить вопросы дифференциальной диагностики изменений тканей головного мозга в ранние и поздние сроки наблюдения. Уточненная информация определит показания для проведения повторной операции и продолжения химиолучевого лечения с другими препаратами. Изучение общей и безрецидивной выживаемости, выживаемости до прогрессирования' у больных злокачественными глиомами при химиолучевой терапии, а так же токсичности^ применяемых^ препаратов, определяет научную новизну и практическую значимость настоящего исследования.

Цель исследования

Улучшение результатов комбинированного лечения больных злокачественными глиомами головного мозга с применением химиолучевой терапии.

Задачи исследования 1.Изучить непосредственную эффективность комплексного лечения у больных злокачественными глиомами головного мозга с препаратом.Темодал в двух режимах и ломустин (CCNU) на фоне применения, стандартного курса дистанционной лучевой терапии.

2.0ценить профиль общей и гематологической токсичности в зависимости от применяемых режимов химиолучевого лечения у больных со злокачественными глиомами.

3.Определить возможности энцефалосцинтиграфии с РФП 99тТс-Технетрил (ОЭКТ) и магниторезонансной томографии (МРТ) в оценке эффективности комплексного лечения больных злокачественными глиомами головного мозга.

4.Изучить общую выживаемость и выживаемость до прогрессировать с учетом факторов прогноза, у больных злокачественными глиомами головного мозга после комплексного лечения с применением Темодала и ломустина.

5.Оценить влияние повторного оперативного и химиолучевого лечения у больных злокачественными глиомами при прогрессировании или рецидиве заболевания после комплексного лечения, на общую выживаемость и частоту поздних лучевых повреждений.

Научная новизна

Впервые проведено клиническое исследование по сравнительной оценке эффективности применения Темодала (Темозоломид) в двух режимах в сочетании с лучевой гамма-терапией у больных злокачественными глиомами головного мозга после нерадикального оперативного лечения.

Впервые дана оценка эффективности химиолучевой терапии препаратом ломустин (CCNU) в монорежиме в сравнительном аспекте с химиолучевой терапией препаратом Темодал в двух режимах.

Впервые представлены преимущества учета факторов прогноза для дифференцированного подхода к определению тактики лечения у больных злокачественными глиомами головного мозга.

Дана сравнительная оценка возможностей энцефалосцинтиграфии (ОЭКТ) с 99тТс-Технетрилом в сопоставлении с данными МРТ головного мозга при мониторинге эффективности комплексного лечения злокачественных глиом.

Практическая значимость

Разработанный способ химиолучевой терапии с Темодалом в режиме 200

О О мг/м /сут и 75 мг/м"/сут у больных злокачественными глиомами головного мозга внедрен в практику лечения клинических отделений: опухолей головы и шеи, химиотерапии, радиологии НИИ онкологии СО РАМН.

По результатам данного исследования будут сформированы показания для проведения послеоперационного химиолучевого лечения больных злокачественными глиомами головного мозга с учетом факторов прогноза, и будет предложена новая медицинская технология.

Материалы исследования могут быть использованы в лекционном материале для студентов кафедр онкологии, лучевой диагностики и лучевой терапии медицинских ВУЗов.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Применение в комплексном лечении Темодала в двух режимах и ломустина в сочетании с послеоперационной гамма-терапией в сравнении с контрольной группой лучевой терапии в два раза увеличило показатели общей выживаемости и выживаемости до прогрессирования больных злокачественными глиомами головного мозга.

2. Использование стратификации больных злокачественными глиомами головного мозга по ИРА классам, позволяет сформировать показания к назначению варианта послеоперационного химиолучевого лечения.

3. Химиолучевая терапия с Темодалом в двух режимах не приводит к увеличению общей и гематологической токсичности у больных злокачественными глиомами головного мозга. Частота осложнений связанных с токсичностью препарата не более 5%, в отличие от больных, получавших лучевую терапию в сочетании с ломустином, где частота осложнений 10%.

Апробация диссертации

Основные положения диссертационной работы были доложены на заседании областного общества онкологов (2009), на ежегодной конференции молодых ученых, Томск (2007-2010), на III конгрессе по опухолям головы и шеи с международном участием, Сочи (2009), на III Евразийском конгрессе по медицинской физике и инженерии "Медицинская физика 2010" в Москве (2010).

10

Публикации

Результаты исследования опубликованы в 15 печатных работах, отражающих основные положения диссертации, из них 1 в центральной печати.

Объем и структура диссертации Диссертационная работа изложена на 149 страницах машинописного текста, состоит из введения, трех глав, заключения, выводов, списка литературы, включающего 171 источников, в том числе 29 отечественных и 142 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 21 таблицей и 56 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Осинов, Иван Константинович

ВЫВОДЫ

1. Комплексное лечение у больных анапластической астроцитомой (АА) и мультиформной глиобластомой (МТБ) с применением препарата Темодал в двух режимах - 200 мг/м"/сут и 75 мг/м /сут и препарата ломустин в режиме 100 мг/м позволяет получить большую частоту объективных эффектов: при АА - 44,3%, 50,0%, 41,1%; при МТБ - 23,4%, 22,5% и 12,5% соответственно, по сравнению с лучевой терапией в самостоятельном варианте.

2. Профиль общей и гематологической токсичности по критериям СТС-NCIC у больных злокачественными глиомами головного мозга в условиях применения препарата Темодал в двух режимах при сочетании с лучевой терапией был удовлетворительный, осложнения связанные с гематологической токсичностью препарата не превышали 5%. У больных, получавших лучевую терапию в сочетании с ломустином, уровень токсичности был значимо выше, а частота осложнений составила 10%.

3. Проведение энцефалосцинтиграфии с РФП 99тТс-Технетрил (ОЭКТ) в качестве дополнительного метода диагностики к магниторезонансной томографии (МРТ) позволяет оценить непосредственную эффективность комплексного лечения и более точно отражает динамику патологического процесса на контрольных этапах наблюдения больных злокачественными глиомами головного мозга.

4. Общая выживаемость и выживаемость до прогрессирования у больных АА и МТБ с благоприятным и неблагоприятным прогнозом имела существенные различия. У больных с благоприятным прогнозом общая одногодичная выживаемость при АА в I группе составила 76,4± 11,0%, во II - 100±0,2% и в III группе 75,0±9,6%; при МТБ - 83,0±12,4%, 80,0± 17,6% и 50,0±13,4% соответственно в сравнении с контролем: при АА — 35,7±9,8%, при МТБ - 27,0±10,7% (р<0,05). У больных АА и МТБ с неблагоприятным прогнозом проведение комплексного лечения не улучшило показатели выживаемости больных в сравнении с контролем, кроме одной группы больных МТБ, получавших ХЛТ и ХТ в режиме Темодал 200 мг/м /сут.

5. Показатели выживаемости до прогрессирования у больных АА и МТБ I и II групп были значимо выше по сравнению с контролем. В III группе выживаемость до прогрессирования была значимо выше только у больных АА. Общая одногодичная выживаемость у больных злокачественными глиомами после комплексного лечения с препаратами Темодал в двух режимах и ломустин статистически значимо не различалась между избранными режимами химиотерапии, но была значимо выше по сравнению с контролем. В I группе больных были достигнуты показатели пятилетней выживаемости при АА — 16,0±10% (р<0,05) и четырехлетней выживаемости при МТБ - 8,8±4,2% (р<0,05).

6. У больных с рецидивами злокачественных глиом или прогрессированием заболевания после комплексного лечения проведение повторной операции с химиолучевой или одной лучевой терапией увеличивает общую выживаемость, но ассоциируется с большей частотой поздних лучевых повреждений тканей головного мозга и критических органов. У больных I группы в срок до 5 лет частота поздних радионекрозов составила - 5,7%, а в контроле - 8,5%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При благоприятном и неблагоприятном прогнозе у больных МТБ с первичной или рецидивной опухолью в послеоперационном периоде следует проводить ХЛТ с Темодалом в режиме 200 мг/м2/сут или 75

•л мг/м /сут, с последующей ХТ до 6 курсов суммарно.

2. Больным АА с неблагоприятным прогнозом рекомендована лучевая терапия в самостоятельном варианте, так как ХЛТ с препаратами Темодал и ломустин у данной категории больных не имеет существенных преимуществ.

3. Энцефалосцинтиграфию с РФП 99тТс-Технетрил (ОЭКТ) следует включать в план обследования больных злокачественными глиомами головного мозга в качестве дополнительного метода диагностики к магниторезонансной томографии (МРТ), так как данные ОЭКТ позволяют более полно отразить динамику патологического процесса на контрольных этапах наблюдения больных.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Осинов, Иван Константинович, 2010 год

1. Бадмаев К.Н., Смирнов Р.В. Радионуклидная диагностика и лучевая терапия заболеваний нервной системы. // Москва, 1982. - С. 89-272.

2. Бенцион Д.Л. Варианты фракционирования дозы при облучении больных со злокачественными глиомами // Материалы Российской конф. Комбинированное лечение опухолей головного мозга. — Екб, 2004. — С. 14—16.

3. Воробьев Ю.И. Лучевая терапия с паллиативной целью. // Мед. радиол.-1993.-№ 10.-С. 32-34.

4. Голанов A.B. Классификация злокачественных глиом // Материалы Научно практической конференции онкологов. Москва, 2003. - С. 2-6.

5. Горбунова В.А. Темодал новые возможности и перспективы лечения опухолей головного мозга. Фарматека 2004, №18, 15-20.

6. Дурнов Л.А., Голдбенко Г.В., Курмашов В.И. Детская онкология.// Москва, 1997.-С. 18.

7. Ибатулин М.М. Магнитно-резонансная томография в диагностике наиболее распространенных поражений головного мозга на томографах среднего поля. // Метод, рекомендации. — Казань, 2001.

8. Константинова М.М. Современное состояние и перспективы химиотерапии злокачественных опухолей головного мозга (интракраниальных опухолей)// Совр. 0нколо.-2002.- №3. С. 144-149.

9. Коршунов А.Г. Молекулярная генетика злокачественных опухолей нервной системы // Материалы IV съезда Нейрохирургов Россию — Москва, 2006. С. - 10-12.

10. П.Кобяков Г.Л., Коновалов А.Н., Лошаков В.А. и др. Новые возможности химиотерапии в лечении первичных злокачественных опухолей головного мозга // Материалы Российской конф. Комбинированное лечение опухолей головного мозга. — Екб, 2004. — С. 53—54.

11. Кривошапкин А.Л. Комплексный подход к лечению злокачественных глиом // Материалы научно-практ. конф. Современные проблемы нейрохирургии -Москва, 2003. С.17-20.

12. З.Марченко C.B. Комплексное лечение злокачественных глиом полушарий большого мозга: Автореф. дис. к. м. н. — СПб., 1997. — 24 с.

13. Оноприенко A.B. Оценка диагностических возможностей пространственно-совмещенных изображений на основе магниторезонансных и однофотонныхэмиссионных томограмм для клинической практики. Автореф.дис. к. м.н. Томск. - 2005. - 25 с.

14. Орел Н.Ф. Новые цитостатики в лечении злокачественных опухолей// М., 1998. С. 25-39.

15. Поддубная, И.В. Новый век новые возможности химиотерапии: темодал в лечении злокачественных опухолей// Современная онкология. — 2002. — Т.4, № 1. - С.12 - 15.

16. Поздняков A.B., Карташев A.B., Тютин JI.A., и др. Протонная магниторезонансная спектроскопия при послеоперационной химиолучевой терапии больных злокачественными глиомами головного мозга // Вопр. Онкол. 2008. - Т. 54. - С. 164-169.

17. Радулеску Г.Г. Современные подходы к терапии злокачественных глиом. Взгляд химио-терапевта // Материалы Российской конф. «Комбинированное лечение опухолей головного мозга». — Екатеринбург, 2004. — С. 78—79.

18. Розуменко В.Д. Нейроонкология: современное состояние проблемы // Онкол. 2006. -Том 8, №2. - С. 188-191.

19. Смолин A.B. Современные проблемы нейроонкологии // Материалы научно-практической конференции Проблемы нейроонкологии. Москва, 2007. С. 25-31.

20. Мацко Д.Е., Коршунов А.Г. Атлас опухолей центральной нервной системы. — СПб., 1998.

21. Улитин А.Ю. Эпидемиология первичных опухолей головного мозга среди населения крупного города и пути совершенствования организациимедицинской помощи больным с данной патологией (на модели Санкт-Петербурга): Автореф. дис. к. м. н. — СПб., 1997. 24 с.

22. Antibas M., Ozkan M., Er O. et al. Adjuvant radiotherapy and fotemustine in treatment of anaplastic astrocytoma and glioblastoma multifore patients // Proc. Amer. Soc. Clin. 0ncol.-2003. Vol. 22. - abstr. 459.

23. Antoch G., Freudenberg J., Stattaus J. Whole-body positron emission tomography CT: optimized CT using oral and IV contrast materials. //Am. J. Roentgenol. -2002.-Vol. 179, №8.-P. 1555-1560.

24. Athanassiou H., Synodinou M., Maragoudakis E., et al. Randomized phase II study of temozolomide and radiotherapy compared with radiotherapy alone in newly diagnosed glioblastoma multiforme. // J. Clin. Oncol.- 2005. Vol. 23, № 10.-P. 2372-2379.

25. Asai A., Matsutani M., Kohno T., et al. Sub acute brain atrophy after radiation therapy for malignant brain tumor. // Cancer.- 1989.- Vol.15, № 63. P. 19621974.

26. A Del Sole., Falini A., Ravasi L., et al. Anatomical end biochemical investigations of primary brain tumors. // Europ. J. Nucl. Med. 2001 - № 12 -Vol. 28.- P. 135.

27. Bagni В., Pinna L., Tamarozzi R., et al. SPECT imaging of intracranial tumors with 99mTc-sestamibi.// Nucl. Med. Commun. 1995. - Vol. 16. - P. 258-264.

28. Bailet G., Albuquerque L., Chen Q., et al. Evaluation of single-photon emission tomography of supratentorial brain gliomas with technetium-99m-sestamibi. // Eur. J. Nucl. Med.- 1994.-Vol 21.- P. 1061-1066.

29. Batchelor T., Sorensen A.G., Ancukiewicz M., et al. A phase II trial AZD2171 (cederanib), an. oral pan-VEGF receptor tyrosine kinase inhibitor. In patients withrecurrent glioblastoma. // Proc. ASCO. Ann. Met. 2007 Part I. - Vol. 25. - № 18S.

30. Berg G. E. Cavallin-Stahl A Systematic Overview of Radiation Therapy Effects in Brain Tumors. // Acta. Oncol. 2003. - Vol. 42, № 5/6. - P. 582 - 588.

31. Bower M., Newlands E.S., Bleehen N.M., et al.: Multicentre CRC phase II trial of temozolomide in recurrent or progressive high-grade glioma.// Cancer Chemother. Pharmacol. 1997. - Vol. 40. - P. 484-488.

32. Bouchard P. Results of biopsy high-grade gliomas after high dose radiotherapy. // Am. J. Clin. Oncol. 2000. - Vol. 22, № 1. - . P. 22-33.

33. Brock C.S., Newlands E.S., Wedge S.R., et al.: Phase I trial of temozolomide using an extended continuous oral schedule.// Cancer Res. 1998. - Vol. 58. - P. 4363-4367.

34. Brada M., Sharpe G., Rajan B.,et al. Modifying radical radiotherapy in high grade gliomas; shortening the treatment time through acceleration. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys.-1999.- Vol.15,№ 2.- P.287-292.

35. Brada M., Judson I., Beale P., et al. Phase I dose-escalation and pharmacokinetic study of temozolomide (SCH 52365) for refractory or relapsing malignancies.// Br. J. Cancer. 1999. - Vol. 81. - P. 1022-1030.

36. Branislav J., Biljana M., Danica G., et al. Clinical Prognostic Factors in Patients With Malignant Glioma Treated With Combined Modality Approach // Am. J. of Clin. One. 2004. - Vol. - 27, №. 2. - P. 195-204.

37. CBTRUS Statistical Report: Primary Brain Tumors in the United States, 19972001 Years Data Collected. // Central Brain Tumor Registry United States 2004.

38. Chan J.L., Lee S.W., Fraas B.A., et al. Survival and failure patterns of high-grade gliomas after three-dimensional conformal radiotherapy. //J. Clin. Oncol. 2002. -Vol. 20.- P. 1635-1677.

39. Curran W.J. Jr, Scott C.B., Horton J., et al. Recursive partitioning analysis of prognostic factors in three radiation therapy oncology group malignant glioma trials. // J. Natl. Cancer. Inst. 1993. - Vol. 85. - P. 704-714.

40. Cypro C., Prausova J., Malinova B. Concominant chemoradiotherapy with temozolomide and temozolomide alone in treatment of high-grade gliomas. // Proc. of ASCO Ann. Meet. 2001. - Vol. 20. - abstr. 2050.

41. Dadparvar S., Hussian R., Koffler J.P., et al. The role of Tc-99m HMPA functional brain imaging in detection of cerebral radionecrosis. // Cancer. 2000.- Vol. 6, №6.- P.381-387.

42. D.Agostino G.R., Balducci M., Anile C. et al. An analysis of two different schedules of radiochemotherapy with concomitant temozolomide in high grade gliomas. // J. Clin. Oncol. 2007. Vol. 25. abstr. 2035.

43. Diersk R.A., Newberg A.B., Pickut B.A. et al. 201 Thalium SPECT in neuro-oncology. // London: Jonn Libberty &Company Ltd-1997.- P. 377-385.

44. Elghazaly H.A., Abdelkhalek S.A. Radiotherapy alone versus radiotherapy plus concomitant and post-radiotherapy temozmolomide in newly diagnosed anaplastic astrocytoma // J. Clin. Oncol. — 2007. abstr.12523.

45. Ferlay J., Bray F., Pisani P., et al. GLOBOCAN 2002: cancer incidence, mortality and prevalence worldwide, version 1.0. IARC Cancer Base 5.// IARC, Lyon 2001.

46. Fine H.A., Dear K.B., Loeffler J.S., et al. Meta-analysis of radiation therapy with and without adjuvant chemotherapy for malignant gliomas in adults. // Cancer. -1993.-Vol. 71.-P. 2585-2692.

47. Floyd N.S. Hypofractionated intensity modulated radiotherapy for primary glioblastoma multiforme// Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2004. - Vol. 58, № 3.-P. 721 -726.

48. Frenay M., Giroux B., Khoury S. et al. Phase II syudy of a new nitrosourea, fotemustine, in recurrent malignant supratentorial gliomas // Eur. J. Cancer. -1991.- Vol. 27.- P. 852-856.

49. Friedman H.S., McLendon R.E., Kerby T., et al.: DNA mismatch repair and 06-alkylguanine-DNA alkyltransferase analysis and response to Temodal in newly diagnosed malignant glioma. // J. Clin. Oncol. 1998. - Vol. 16. - P. 3851-3857.

50. Gorlia T. Nomograms for predicting survival of patients with newly diagnosed glioblastoma: prognostic factor analysis of EORTC and NCIC trial 26981-22981/CE.3.// Lancet Oncol. 2008. - № 1. - P 29-38.

51. Greenlee R.T., Murray T., Bolden S., et al. Cancer statistics, 2000. // CA Cancer. J. Clin. 2000. - Vol. 50. - P. 7-33.

52. Green S.B., Byar D.P., Walker M.D., et al. Comparisons of carmustine, procarbazine, and high-dose methylprednisolone as additions to surgery and radiotherapy for the treatment of malignant glioma. // Cancer Treatment Reports. 1993.-Vol. 67.-P. 121-153.

53. Grant R, Collie D, Counsuell C. The incidents of cerebral glioma in the working population : a forgotten cancer? // Br. J. Cancer 1996; 73:252-254

54. Grant R., Metcalfe S.E. Biopsy versus resection for malignant glioma. // Cochrane Database Syst. Rev. 2005. - Vol. 2: CD 002034.

55. Grisoli F., Namer M., Bourdin S. et al. Clinical activity of nitrosourea fotemustine in treatment of malignant gliomas. // Ann. Oncol. 1990. - Vol. 1 (Suppl.). - P. 124.

56. Grieg N.H., Ries L.G., Yancik R., et al. Increasing annual incidence of primary malignant brain tumors in the elderly. // J. Natl. Cancer. Inst. 1990.- Vol. 82.-P.1621

57. Hegi M.E., Diserens A.C., Gorlia T., et al. MGMT gene silencing and benefit from temozolomide in glioblastoma.// N. Engl. J. Med.- 2005. Vol. 352. - P. 997-1003.

58. Hirose Y., Berger M.S., Pieper R.O. p-53-Effects both the duration of G2/M arrest And the fate of temozolomide-treated human glioblastoma cells // Cancer Res.-2001.-Vol. 61.-P. 1957-1963.

59. International Commission on Radiation Units and Measurements I ICRU report 50, prescribing, recording, and reporting photon beam therapy. Nucl. Tech. Publ. Bethesda, MD, 1993 USA

60. International Commission on Radiation Units and Measurements I ICRU report 62: prescribing, recording and reporting photon beam therapy (supplement to ICRU report 50). Nucl. Tech. Publ. Bethesda, MD,USA 1999

61. Jen Y.M., Hsu W.L., Chen C.Y. et al. Different risks of symptomatic brain necrosis in NPS patients treated with different altered fractionated radiotherapy techniques. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2001. - Vol. 51, № 2. - P. 344348.

62. Kaplan E.L., Meier P. Non parametric estimation from incomplete observation. J. Am. Stat. Assoc. 1958. - Vol. 53. - P. 457-538.

63. Kleihues P., Ohghaki H. Phenotype vs genotype in the evolution of astrocytic brain tumors. // Toxicol. Pathol. 2000. - Vol. 28, № 1. - P. 164-70.

64. Kreth F.W., Warnke P.C., Scheremet R., et al. Surgical resection and radiation therapy in the treatment of glioblastoma multiforme. // J. Neurosurg. 1993. — Vol. 78. - P. 762-768.

65. Kreth F.W., Berlis A., Spiropoulou V., et al. The role of tumor resection in the treatment of glioblastoma multiforme in adults. // Cancer. 1999. - Vol. 86. - P. 2117-2140.

66. Kumar A.J., Leeds N.E., Fuller G.H., et al. Malignant gliomas: MR imaging spectrum of radiation therapy and chemotherapy-induced necrosis of the brain after treatment.// Radiology. 2000.- Vol.217, N2.- P.377-384.

67. Laperriere N., Zuraw L, Cairncross G. et al. Radiotherapy for newly diagnosed malignant glioma in adults: a systematic review. // Radiother. Oncol. — 2002. -Vol. 64, №3.-P. 259-273.

68. Lacroix M., Abi-Said D., Fourney D.R., et al. A multivariate analysis of 416 patients with glioblastoma multiforme: prognosis, extent of resection, and survival. // J. Neurosurg.- 2001. Vol. 95. - P. 190-198.

69. Lesser G.J., Grossman S.A. The chemotherapy of high grade astrocytomas // Semin. Oncol. 1994. - Vol. 21. - P. 220-235.

70. Levin V.A., Kyritisis A.P. Chemotherapeutic approaches to the treatment of malignant gliomas.// Adv. Oncol. 1992. - Vol - 8. - P. 9-13.

71. Levin V.A., Leibel S.A., Gutin P.Y. et al. Neoplasms of the central nervous system. // Cancer Principles and Practice of Oncology. 1997. - Vol. 5.- P. 2022.

72. Maffioli L., Gasparini M., Chiti A., et al. Clinical role technetium-99m sestamibi single-photon emission tomography in evaluating pretreated patients with brain tumors // Eur. J. Nucl. Med. 1996. - Vol 23. - P. 308-311.

73. Martins A.N., Johnston J.S., Henry J.M., et al. Delayed radiation necrosis of the brain. // J. Neurosurg,- 1977.- Vol.47, № 3.- P.336-345.

74. Macdonald D.R. Temozolomide for recurrent high-grade glioma // Sem. Oncol.-2001. Vol. 28, № 4, Suppl. 13,- P. 3-12.

75. Macdonald D.R., Cascino T.L., Schold S.C. Jr. et al. Response criteria for phase II studies of suprotentorial malignant gliomas // J. Clin. Oncol. 1990. - Vol. 8. -P. 1277-1280.

76. Massey V., Wallner K. Patterns of second recurrence of malignant astrocytomas // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1990.- Vol.18 - P.395-398.

77. Medical Research Council Brain Tumor Working Party. Randomized trial of procarbazine, lomustine, and vincristine in the adjuvant treatment of high-grade astrocytoma: a Medical Research Council trial. // J. Clin. Oncol.- 2001. Vol 19.- P. 509-527.

78. Mitchell P., Ellison D.W., Mendelow A.D. Surgery for malignant gliomas: mechanistic reasoning and slippery statistics.// Lancet Neurol.- 2005.- Vol. 4.-P. 413-435.

79. Mousseau M., Swiercz P., Rougny M., et al. Fotemustin in reccurent malignant glioma. // J. Clin. Oncol.- 2000.- Vol. 10. P. 120-123.

80. NCCN adult brain tumor practice guidelines.// Oncol. 1997. - Vol. 11.- P.237-77.

81. Newlands E.S., Blackledge G.R., Slack J.A., et al. Phase I trial of temozolomide (CCRG 81045: M&B 39831: NSC 362856).// Br. J.Cancer. 1992.- Vol. 65. -P. 287-291.

82. Newlands E.S., Foster T., Zaknoen S., et al. Phase I study of temozolomide (TMZ) combined with procarbazine (PCB) in patients with gliomas.// Br. J. Cancer. 2003. - Vol 89. - P. 248-251.

83. Nieder C. Radiotherapy for high-grade gliomas. Does altered fractionation improve the outcome?/ Strahlenter. Oncol. 2004. - Vol. 180, № 7. - P. 401 -407.

84. Nieder C., Milas L., Ang K.K., et al. Tissue tolerance to reirradiation. // Semin. Radiat. Oncol. 2000.- Vol. 10. - P. 200-209.

85. Nomiya T., Nemoto K., Kumabe T., et al. Prospective single-arm study of 72 Gy hyperfractionated radiation therapy and combination chemotherapy for anaplastic astrocytomas. // BMC Cancer. 2008. Vol. 8. - P. 11.

86. Ogawa T., Uemura K., Kanno I., et al. Delayed radiation necrosis of brain evaluated positron emission tomography. Tohoku. J. Exp. Med.- 1988.- Vol.155, № 3.- P.247-260.

87. Oi S., Kokunai T., Ijichi A., Matsumoto S., et al. Radiation-induced brain damage in children—histological analysis of sequential tissue changes in 34 autopsy cases. //Neurol. Med. Chir. Tokyo. -1990.-Vol.30, № 1.- P.36-42.

88. Pang B.C., Wei-Hwang W., Lee C.K., et al. The Role of Surgery in High-grade Glioma Is Surgical Resection Justified? A Review of the Current Knowledge. // Ann. Acad. Med. Singapore - 2007. - Vol. 36, №5. P. 358-364.

89. Parck C.H., Kim S.M., Zhang J.J.,et al. Tc-99m MIBI brain SPECT in diagnosis of recurrent glioma. // Clin. Nucl. Med. 1994.- Vol. 19. - P. 57-58.

90. Pourquier P., Waltman J.L., Urasaki Y., et al.: Topoisomerase I-mediated cytotoxicity of N-methyl-N'-nitro-N-nitrosoguanidine: trapping of topoisomerase I by the 06-methylguanine. // Cancer. Res. 2001. — Vol. 61. - P. 53-58.

91. Postma T.J., Klein M., Verstappen C.C., et al. Radiotherapy-induced cerebral abnormalities in patients with low-grade glioma. // Neurology.-2002,-Vol.59, №1.- P.121-123.

92. Rajkumar S.V., Buckner J.C., Schömberg P.J. et al. Phase evaluation of pre-irradiation chemotherapy with carmustine and cisplatine and acceleratedradiation therapy in patients with high-grade gliomas // Neur. 1999. - Vol. 44. -P. 67-73.

93. Rock J.R. Pilocytic astrocytoma and other indolent tumors // Neurooncology. The Essentials. — 2000. —Vol. 32 — P. 319-327.

94. Salcman M. Resection and reoperation in neuro-oncology. Rationale and approach.//Neurol. Clin. 1985.- Vol. 42, № 3.- P. 831.

95. Sakai N., Nakatani K., Shirakami S., et al. Delayed effects of radiation of patients with germ-cell tumor, with special to cerebral blood flow.// No To Shinkei,- 1990.-Vol.42, № 2.- P.161-166.

96. Salcman M. Surgical decision-making for malignant brain tumors. // Clin. Neurosurg.- 1987. Vol. 35. - P. 285-313.

97. Safdari H., Fuentes J.M., Dubois J.B., et al. Radiation necrosis of the brain: time of onset and incidence related to total dose and fractionation of radiation. // Neuroradiology,- 1985.-Vol.27, № 1.-P.44-47.

98. Sandberg-Wollheim M., Malmstrom P., et al. A randomized study of chemotherapy with procarbazine, vincristine, and lomustine with and without radiation therapy for astrocytoma grades 3 and 4. // Cancer. 1991. - Vol. 9. -P. 68-22.

99. Schold S.C., Kuhn J.G., Chang S.M., et al.: A phase I trial of l,3-bis(2-chloroethyl)-l-nitrosourea plus temozolomide: a North American Brain Tumor Consortium study. // Neuro-oncol. 2000. - Vol. 2.- P. 34-39.

100. Schneider J.P., Trantakis C., Rubach M., et al. Intraoperative MRI to guide the resection of primary supratentorial glioblastoma multiforme a quantitative radiological analysis. //Neuroradiology.- 2005. - Vol. 47. - P. 489-500.

101. Schlemmer H.P., Bachert P., Henze M.,et al. Differentiation of radiation necrosis from tumor progression using proton magnetic resonance spectroscopy. // Neuroradiology ,-2002.-Vol.44, № 3.- P.216-222.

102. Shinoda J., Sakai N., Murase S., et al. Selection of eligible patients with supratentorial glioblastoma multiforme for gross total resection. // J. Neurooncol. -2001.-Vol. 71.-P. 52-161.

103. Shibamoto Y., Yamashita J., Takahashi M., et al. Supratentorial malignant glioma: an analysis of radiation therapy in 178 cases. // Radiother. Oncol. — 1990.-Vol. 18.-P. 9-17.

104. Shapiro W.R., Green S.B., Burger P.C., et al. Randomized trial of three chemotherapy regimens and two radiotherapy regimens in postoperative treatment of malignant glioma.// J. Neurosurg. 1989. - Vol. 71P 1—9.

105. Simpson J.R., Scott C.B., Rotman M., et al. Race and prognosis of brain tumor patients entering multicenter clinical trials. A report from the Radiation Therapy Oncology Group.// Am. J. Clin. Oncol. 1996.- Vol. 20. - P. 19-114.

106. Sneed PlK., Gutin P.H., Larson D.A., et al. Patterns of recurrence ofglioblastoma multiforme after external irradiation followed by implant boost. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1994. Vol. 27, № 27. -P.327.

107. Soler C., Beauchesne P., Maatougui K., et al. Technetium-99m sestamibi brain single-photon emisssion tomography for detection of recurrent gliomas after radiation therapy.// Eur. J. Nucl. Med. 1998. - Vol. 25. - P.1649-1657.

108. Stupp R., Ostermann S., Leyvraz S., et al.: Cerebrospinal fluid levels of temozolomide as a surrogate marker for brain penetration.// Proc. Ann. Meet. Am. Soc. Clin. Oncol.- 2001.- Vol. 20. abstr. 59a.

109. Stupp R., Mason W.P., van den Bent M.J., Weller et al. Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma. // New. Engl. J. Med. 2005.- Vol 96.-P. 352-987.

110. Stark A.M., Nabavi A., Mehdorn H.M., et al. Glioblastoma multiforme report of 267 cases treated at a single institution.// Surg. Neurol. - 2005.- Vol. 9.- P. 63-162.

111. Stewart L.A. Chemotherapy in adult high-grade glioma: a systematic review and meta-analysis of individual patient data from 16 randomized trials. // Lancet. — 2004.-Vol 8.- P. 359-1011.

112. Stieber V.W., deGuzman A.F., et al. Principles and practice of radiation oncology. // Lippincott Williams and Wilkins. 2003. - New York.

113. Stieber V.W., Munley M., Mundt A.J., et al. Intensity-modulated radiation therapy: a clinical perspective. //Central nervous system tumors. 2004. -Decker, Ontario.

114. Stieber V., Tatter S., Shaw E.G., et al. Cancer of the nervous system: principles and practice of neuro-oncology. // Primary spinal tumors.— 2005. McGraw-Hill. - Columbus.

115. Stewart L.A. Chemotherapy in adult high-grade glioma: a systematic review and meta-analysis of individual patient data from 12 randomised trials.// Lancet. -2002.-Vol. 8.-P. 359-1011.

116. Spiro T.P., Liu L., Majka S., et al.: Temozolomide: the effect of once- and twicea-day dosing on tumor tissue levels of the DNA repair protein 0(6)-alkylguanine-DNA-alkyltransferase. // Clin. Cancer. Res.- 2001. Vol. 7. P. 2309-2317.

117. Sultanem K. The use of hypofractionated intensity modulated irradiation in the treatment of glioblastoma multiforme; preliminary results of a prospective trial. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 2004. - Vol. 58, № 1. - P. 247 - 252.

118. Taylor M., Bernstein J., Perry A., Surgical management of malignant glioma.// Evidence summary Report #9-8. 2004. - P. 24.on 1

119. Taki S., Kakuda K., Kakuma K., et al. SPET in the differential diagnosis of brain tumors. //Nucl. Med. Commun. 1999. - Vol. 20. - P. 637-645.

120. Thompson T.P., Lunsford L.D., Kondziolka D., et al. Distinguishing recurrent tumor and radiation necrosis with positron emission tomography versus stereotactic biopsy. // Stereotact. Funct. Neurosurg. 1999.- Vol. 73, № 1-4.-P.9-14.

121. Trojanowski T., Peszynski J., Turowski K., et al. Postoperative radiotherapy and radiotherapy combined with CCNU chemotherapy for treatment of brain gliomas. // J. NeuroOncol. 1988. - Vol. 6, № 285. - P. 91.

122. Walker M.D., Green S.B., Byar D.P., et al. Randomized comparisons of radiotherapy and nitrosoureas for the treatment of malignantglioma after surgery.//N. Engl. J. Med. 1980.- Vol. 303, № 1323 - 1332.

123. Watne K., Hager B., Heier M., et al. Reversible oedema and necrosis after irradiation of the brain. Diagnostic procedures and clinical manifestations. // Acta. Oncol. 1990.-Vol.29, № 7.- P.891-895.

124. Warnick R.E. Complication of surgery // Neurooncology. The Essentials.— New York, 2000.—Vol. 14.—P. 148—157.

125. Wedge S.R., Porteous J.K., Glaser M.G. et al. In vitro evaluation temozolomide combined with X-irradiation // Anticancer Drug. 1997. Vol. 8. - P. 92-97.

126. Werner M.H., Burger P.C., Heinz E.R., et al. Intracranial atherosclerosis following radiotherapy.//Neurology.-1988.- Vol.38, № 7. P.l 158-1160.

127. Wick Wolfgang W., et al. Randomized phase III study of sequential radiochemotherapy of oligoastrocytic tumors of WHO-grade III with PCV or temozolomide: NOA-04."// J. Clin. Oncol. 2008. - suppl. 20., Abstr. LBA2007.

128. Wuerschmidt F., Buenemann H., Heilmann H-P. Prognostic factors in highgrade malignant glioma. A multivariate analysis of 76 cases with postoperative radiotherapy. // Strahlenther Onkol. 1995. - Vol. 171. - P. 315-336.

129. Yoshii Y., Takano S., Tsurushima H., et al. Nonnal brain damage after radiotherapy of brain tumors // Clin. Oncol. 1991.- Vol.3, № 5.- P. 278-282.

130. Yoshii Y. Radiation injury of the normal brain tissue after external radiotherapy of brain tumor. // Gan. No Rinsho.- 1990.- Vol.36, № 13. P. 2289-2377.

131. Yoshii Y. Pathological review of late cerebral radionecrosis. // Brain TumorPathol. 2008. - № 25. - P. 51-58.

132. Yung W.K., Prados M.D., Yaya-Tur R., et al. Multicenter phase II trial of temozolomide in patients with anaplastic astrocytoma or anaplastic oligoastrocytoma at first relapse. Temodal Brain Tumor Group. // J. Clin. Oncol. 1999.-Vol. 17.-P. 2672-2771.

133. Yung W.K., Albright R.E, Olson J, et al. A phase II study of temozolomide vs. procarbazine in patients with glioblastoma multiforme at first relapse. // Br. J. Cancer. 2000.- Vol. 83.- P. - 588-593.