Химиолучевая терапия местно-распространенного плоскоклеточного рака рото- и гортаноглотки в режиме ускоренного фракционирования тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.13, кандидат наук Семенов Алексей Владимирович

• Семенов Алексей Владимирович
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Семенов Алексей Владимирович

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ ПО ПРОБЛЕМЕ ЛЕЧЕНИЯ МЕСТНО-РАСПРОСТРАНЕННОГО РАКА РОТО- И ГОРТАНОГЛОТКИ

1.1 Методы лечения местно-распространенного рака рото- и гортаноглотки

Глава 2. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА КЛИНИЧЕСКИХ НАБЛЮДЕНИЙ, МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ И ОЦЕНКИ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ МЕСТНО-РАСПРОСТРАНЕННЫМ РАКОМ РОТО-

И ГОРТАНОГЛОТКИ

2.1 Характеристика клинических наблюдений

2.2 Алгоритм лечения местно-распространенного рака рото- и гортаноглотки

2.3 Методика оценки результатов исследования

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ МЕСТНО-РАСПРОСТРАНЕННОГО РАКА РОТО- И ГОРТАНОГЛОТКИ

3.1 Сравнительный анализ результатов химиолучевой терапии в зависимости от использованного режима фракционирования лучевой терапии

3.2 Внутригрупповой анализ результатов химиолучевой терапии в ускоренном режиме фракционирования

3.3 Сравнительный анализ частоты и степени выраженности поздних лучевых реакций и лучевых повреждений

3.4 Определение прогностических критериев эффективности химиолучевой терапии в режиме ускоренного фракционирования методом построения прогностической модели

ОБСУЖДЕНИЕ И ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Выводы

Практические рекомендации

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Химиолучевая терапия местно-распространенного плоскоклеточного рака рото- и гортаноглотки в режиме ускоренного фракционирования»

Актуальность темы исследования

Опухоли органов орофарингеальной зоны представляют собой значительную группу злокачественных новообразований. Согласно опубликованным сводным данным группы Global Cancer Observatory, в 2020 г. в мире было зарегистрировано 98 тыс. новых случаев рака ротоглотки и 84 тыс. случаев рака гортаноглотки. Обращает на себя внимание высокая смертность, достигающая 45,2-48,7% от общего числа ежегодно выявляемых больных [76, 100, 101].

В России в 2019 г. было зарегистрировано более 14 тыс. новых случаев оро-фарингеального рака, а частота встречаемости данной патологии за последние 5 лет возросла на 11,1-12,1% [11]. Несмотря на раннее появление первых симптомов наличия опухоли и доступные методы визуальной диагностики, более 60% пациентов на момент постановки первичного диагноза имеют местно-распространенную форму заболевания, что является прогностически неблагоприятным фактором.

Согласно отечественным и зарубежным клиническим рекомендациям, хи-миолучевая терапия при местно-распространенных формах рака рото- и гортано-глотки является альтернативой хирургическому вмешательству и наиболее часто применяемым методом лечения. Стандартом считается подведение суммарной очаговой дозы 66,0-70,0 Гр на первичную опухоль, 46,0-50,0 Гр на зоны промежуточного и низкого риска за 6,5-7,0 недель (2 Гр/день, 5 дней в неделю) на фоне химиотерапии препаратами платины или после индукционной полихимиотерапии.

С техническим развитием лучевой терапии значительно увеличилось время, необходимое на топометрическую подготовку и дозиметрическое планирование, что отражается на пропускной способности линейных ускорителей. Эффективная работа радиотерапевтического отделения сопряжена с обеспечением максимального числа пациентов лечением в сжатые сроки при условии соблюдения гарантий качества лучевой терапии. Необходимость в дополнительных санитарно-эпидемиологических мероприятиях (санитарная обработка каньона, разделение потоков больных для соблюдения правил социального дистанцирования) в связи с распространением новой коронавирусной инфекции SARS-CoV-2 неизбежно отражается

на числе пациентов, которым отделение способно оказать медицинскую помощь в рамках одного рабочего дня. Следовательно, для достижения прежних объемов должны быть пересмотрены подходы к проведению лучевой терапии.

Помимо оптимизации организационной составляющей лечения, включающей формирование 2-3-сменной работы, проведение лучевой терапии в рамках дневного стационара, возможным способом повышения эффективности работы радиотерапевтических отделений является безопасное сокращение общего времени лечения пациентов, т. е. применение ускоренных режимов фракционирования и ги-пофракционирования.

Конформная лучевая терапия в значительной степени позволяет сократить лучевую нагрузку на здоровые ткани, что открывает новые возможности в использовании ускоренных режимов фракционирования. Однако исследования по данному направлению в отношении пациентов с местно-распространенными опухолями орофарингеальной зоны немногочисленны, что подчеркивает важность оценки безопасности, непосредственных и отдаленных результатов лечения с применением такого подхода, определения факторов благоприятного и неблагоприятного прогноза.

Степень разработанности темы

По данным крупных рандомизированных исследований, нетрадиционные режимы фракционирования являются эффективной альтернативой конвенциональной лучевой терапии [45, 98, 110, 111, 140].

Например, в исследовании БиёаеИ и соавт. был проведен мета-анализ 32 исследований с общей выборкой в 10 255 пациентов. Было установлено, что применение лучевой терапии в режиме гиперфракционирования сопоставимо по выигрышу с добавлением к конвенциональной лучевой терапии системной химиотерапии (р < 0,01) [50].

Однако дефицит технического оборудования в совокупности с необходимостью сохранения гарантий качества и соблюдением противоэпидемических мер за-

трудняет практическое применение режимов с дроблением дневной фракции в рутинной клинической практике, особенно в период пандемии и при высокой нагрузке на оборудование и персонал [25, 26, 66].

Сложная эпидемическая ситуация, связанная с распространением новой ко-ронавирусной инфекции, и невозможность использования наиболее эффективных в лечении плоскоклеточного рака режимов гиперфракционирования отчасти компенсируется широким применением химиолучевой терапии в лечении местно-рас-пространенного орофарингеального рака. Данная методика является «золотым стандартом»: несмотря на достаточно высокий уровень токсичности, она хорошо переносится, легко воспроизводима и позволяет повысить показатели общей выживаемости в среднем на 12 месяцев по сравнению с самостоятельной лучевой терапией в конвенциональном режиме фракционирования [49, 110, 124].

Следует отметить, что попытки повышения эффективности консервативного лечения путем сочетания системной химиотерапии с нетрадиционными режимами фракционирования предпринимались, однако число рандомизированных исследований, дошедших до III фазы, невелико, а результаты противоречивы [46, 138].

Так, в работе Bourhis Jean и соавт. гипотеза о возможном повышении эффективности лечения путем применения ускоренного облучения в сочетании системной химиотерапии не подтвердилась: данная комбинация не добавила преимуществ в онкологических результатах по сравнению с конвенциональной химиолу-чевой терапией [46]. Выводы, сделанные в данном исследовании, согласуются с итогами другого рандомизированного исследования 3 фазы RTOG 0129 [138]. В работе сравнивались отдаленные результаты конвенциональной химиолучевой терапии (70 Гр за 7 недель) и ускоренного облучения с дроблением дневной фракции (72 Гр, 42 фракции за 4-4,5 недели). Лучевую терапию проводили на фоне химиотерапии с цисплатином в дозе 100 мг/м2 раз в три недели. Медиана наблюдения составила 7,9 лет. Учеными не было обнаружено различий между группами в показателях общей 5-летней выживаемости (57% и 60%, p = 0,37), 5-летнем локоре-гионарном контроле (49% и 50%, p = 0,52), риске локорегионарного рецидива (31% и 34%, p = 0,78), риске отдаленного метастазирования (14,5% и 11,5%, p = 0,16).

Также не было выявлено статистически значимых различий в частоте встречаемости и степени выраженности острой и поздней токсичности.

Анализ литературных источников по данному направлению, особенно исследований с применением конформной лучевой терапии и современных схем химиотерапии, указывает на немногочисленность работ и значительные различия в используемых режимах лучевой терапии и химиотерапии. При этом сопоставимые между исследуемой и референсной группами результаты в перечисленных исследованиях указывают на возможность сокращения общего времени лечения без потери эффективности, что может быть особенно актуально при высокой нагрузке на установки для лучевой терапии и организации работы отделения в жестких рамках препятствия распространению коронавирусной инфекции.

В отечественной литературе профиль эффективности, ранней и поздней токсичности режимов ускоренного фракционирования, особенно в сочетании с химиотерапией, остается изучен слабо при потенциальной актуальности таких режимов. Таким образом, можно сделать вывод о недостаточной степени разработанности данной темы в имеющейся литературе.

Целью исследования является оценка безопасности и эффективности хи-миолучевой терапии в режиме ускоренного фракционирования (РОД 2,4 Гр, СОД 60,0-62,4 Гр) в группе больных местно-распространенным плоскоклеточным раком ротоглотки и гортаноглотки.

Задачи исследования

1. Разработать методику химиолучевого лечения местно-распространенного рака рото- и гортаноглотки с применением лучевой терапии в ускоренном режиме фракционирования (РОД 2,4 Гр, СОД 60,0-62,4 Гр) в сочетании с химиотерапией.

2. Изучить непосредственную эффективность и переносимость методики, степень выраженности и сроки развития ранних лучевых реакций.

3. Провести сравнительный анализ общей выживаемости и локорегионарного контроля на сроках 12, 24, 36 месяцев в группе больных местно-распространенным раком рото- и гортаноглотки, получивших радикальный курс химиолучевой терапии в конвенциональном или ускоренном режиме фракционирования.

4. Оценить влияние ВПЧ статуса опухоли, степени ее распространенности, объема опухолевого поражения, наличия перерыва в лечении и общего времени лечения на показатели общей выживаемости и локорегионарного контроля при применении ускоренного или конвенционального режима фракционирования.

5. Оценить динамику развития, частоту и степень выраженности постлучевых осложнений химиолучевой терапии в режиме ускоренного фракционирования (РОД 2,4 Гр, СОД 60,0-62,4 Гр), а также сравнить полученные результаты с группой пациентов, получивших химиолучевую терапию в конвенциональном режиме фракционирования.

Научная новизна и практическая значимость работы

Впервые на достаточно большом клиническом материале проведен детальный анализ эффективности и токсичности химиолучевой терапии местно-распро-страненного плоскоклеточного рака рото- и гортаноглотки с использованием ускоренного режима фракционирования (РОД 2,4 Гр, СОД 60,0-62,4 Гр, 5 фракций в неделю). Определен профиль ранней токсичности, переносимости методики, непосредственные и отдаленные результаты, частота и степень выраженности постлучевых осложнений.

Установлено, что применение ускоренного облучения по сравнению с конвенциональным режимом фракционирования статистически не снижает эффективность лечения и не ухудшает его переносимость. Полученные результаты позволяют рекомендовать к внедрению в работу радиотерапевтических отделений профильных учреждений химиолучевую терапию в ускоренном режиме фракционирования для лечения данной группы больных. Особенно актуально использование ускоренного облучения в клинической практике с целью снижения риска внутри-больничного инфицирования. За счет сокращения общего времени лечения эффективность использования оборудования возрастает примерно на 20% относительно конвенциональных методик, что востребовано в условиях нехватки современной техники для ЛТ и высокой нагрузке на радиотерапевтические отделения.

Методология и методы диссертационного исследования

Материалом для исследования являются данные отделений протонной и фотонной терапии и отдела лучевого и хирургического лечения заболеваний головы и шеи клинического сектора МРНЦ им. А. Ф. Цыба - филиала ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России о результатах химиолучевой терапии 116 пациентов с местно-распространенным раком рото- и гортаноглотки (Т1-2№-3М0, Т3-4КдюбоеМ0), получивших лечение в период с 2017 по 2020 гг.

Химиолучевую терапию в исследуемой группе (п = 66) проводили в режиме ускоренного фракционирования. Полученные результаты сравнивали с группой пациентов, получивших химиолучевую терапию в конвенциональном режиме (п = 50). В группе ускоренного фракционирования пациенты получали лучевую терапию в два этапа. На первом этапе облучение опухоли и лимфоколлекторов производили 5 раз в неделю с РОД 2,4 Гр до СОД 43,2 Гр (EQD2 = 46,7 Гр), далее объем облучения сокращали до опухолевого объема с подведением СОД 60,062,4 Гр (EQD2 = 64,8-67,4 Гр). Облучение в группе сравнения производилось с РОД 2,0 Гр, 5 фракций в неделю. Суммарная доза на опухоль и вовлеченные лимфоколлекторы в группе сравнения была сопоставима с эквивалентной дозой ускоренного облучения (а/р = 3) и составляла 64-66 Гр, на интактные группы лимфатических узлов - 46-50 Гр. Исследование одобрено этическим комитетом МРНЦ им. А. Ф. Цыба - филиала ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России и проводилось в рамках НИР «Разработка и оптимизация схем гипофракциониро-вания лучевой терапии у больных со злокачественными и облигатными предопу-холевыми заболеваниями верхних дыхательных путей».

Основные положения, выносимые на защиту

1. При сокращении общего времени лечения на 20% относительно конвенционального режима фракционирования ускоренное облучение в режиме РОД 2,4 Гр 5 раз в неделю до СОД 62,4 Гр позволяет достичь сопоставимых показателей выживаемости и приемлемого качества жизни пациентов в процессе и после проведенной ХЛТ.

2. Объем, локализация опухоли, ассоциация опухоли с ВПЧ явились основными факторами, влияющими на риск локорегионарного рецидива. Индекс Кар-новского оказался единственным фактором, имеющим обратную корреляцию с вероятностью смерти пациента;

3. Ранняя (р = 0,03) и поздняя (р = 0,045) токсичность со стороны слюнных желез была более выражена в группе ускоренного фракционирования. Важно отметить, что некоторое повышение токсичности не привело к большему числу вынужденных перерывов, а зарегистрированные явления поздней токсичности в исследуемой группе у 95,5% пациентов были ограничены 1-11 степенью.

Степень достоверности и внедрение результатов исследования в клиническую практику. Достоверность результатов работы подтверждена объемом проведенных исследований и репрезентативностью выборки пациентов (116 человек), также проверена современными методами статистического анализа и сопоставлением с результатами аналогичных зарубежных исследований. Результаты исследования внедрены в клиническую практику МРНЦ им. А.Ф. Цыба - филиала ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России.

Публикации и личный вклад автора

Набор клинического материала проводился автором проспективно совместно с сотрудниками отделений протонной и фотонной терапии и лучевого и хирургического лечения заболеваний верхних дыхательных путей клиники МРНЦ им. А.Ф. Цыба - филиала ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России. Автором выполнена разработка дизайна исследования, анализ данных литературы, сбор, обработка, статистический анализ материала и написание диссертации, проведены рентгено-топометрическая подготовка и дозиметрическое планирование облучения, непосредственно лечение части пациентов, осуществлено динамическое наблюдение, выполнены контрольные обследования и проанализированы результаты лечения.

По материалам диссертации опубликовано 3 работы в рецензируемых научных изданиях, рекомендуемых Всероссийской аттестационной комиссией при Ми-

нистерстве науки и высшего образования Российской Федерации. Выдано свидетельство о государственной регистрации базы данных № 202060891 «Лучевая терапия рака органов головы и шеи в режиме ускоренного фракционирования». Автор неоднократно докладывал промежуточные результаты на научных форумах. Основные положения работы доложены и опубликованы в материалах всероссийских съездов и конференций: V конференции молодых ученых, посвященной памяти академика А. Ф. Цыба «Перспективные направления к онкологии, радиобиологии и радиологии» (Обнинск, 2017), Научно-практической конференции «Радиация и организм» (Обнинск, 2018), V конгресса Российского общества специалистов по опухолям головы и шеи (Москва, 2019).

Апробация диссертации. Апробация диссертации состоялась 16 февраля 2022 года на совместном заседании научно-практической конференции клинического радиологического сектора МРНЦ им. А.Ф. Цыба - филиала ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России (протокол №59).

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 106 страницах печатного текста, состоит из введения, 3 глав: 1) обзора литературы; 2) характеристики клинических наблюдений и методов исследования; 3) результатов исследования; заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, содержащего 191 источник, их них 22 отечественных и 169 иностранных. Работа иллюстрирована 24 таблицами, 23 графиками, 4 рисунками.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ ПО ПРОБЛЕМЕ ЛЕЧЕНИЯ МЕСТНО-РАСПРОСТРАНЕННОГО РАКА РОТО- И ГОРТАНОГЛОТКИ

Рак органов головы и шеи занимает 7-8-е место в структуре общемировой онкологической заболеваемости. В 2019 году на данную нозологию пришлось около 4% от всех выявленных случаев среди мужского населения [11]. Согласно сводным данным группы Global Cancer Observatory, в 2020 г. мире было зарегистрировано 98 тыс. новых случаев рака ротоглотки и 84 тыс. случаев рака гортано-глотки. Обращают на себя внимание высокие показатели смертности, достигающие 45,2-48,7% от общего числа ежегодно выявляемых больных [100, 101].

Риск развития орофарингеального рака среди мужчин значительно выше (1,85% против 0,37% у женщин) [34]. В России в 2019 г. было зарегистрировано более 14 тыс. случаев заболевания, а частота встречаемости рака ротоглотки за последние 5 лет возросла на 12,1%, гортаноглотки - на 11,1% [11]. В 2018 году смертность от злокачественных новообразований полости рта и глотки среди мужского населения составила 7,5-10,5% в общей структуре онкологической заболеваемости, а смертность на первом году от момента постановки диагноза достигла 32,740,6% [11].

К наиболее значимым факторам риска относят табакокурение и чрезмерное употребление алкоголя, бетеля - за счет местного повреждения слизистых оболочек и системного воздействия канцерогенов вероятность развития опухолей орофа-рингеальной зоны возрастает в 1,5-1,8 раза [34, 56, 158, 179]. Табакокурение, особенно в сочетании с употреблением алкоголя, является основным фактором риска развития для плоскоклеточного рака ротоглотки, гортани и пищевода. Имеющиеся литературные данные, как и практический опыт лечения таких пациентов, показывают, что около двух третей больных с ПРГШ имеют анамнез табакокурения и злоупотребления алкоголем, причем треть не соблюдает предписания врача в процессе ЛТ. Отсутствие комплаентности в данной области снижает переносимость лечения, влияет на непосредственные результаты и приводит к снижению показателей выживаемости [63, 126].

Связь между ВПЧ и плоскоклеточным орофарингеальным раком была впервые описана Syrjanen и соавт. в 1983 г. [169]. ВПЧ относится к ДНК-вирусам со специфичной тропностью к клеткам плоского эпителия, источника развития плоскоклеточного рака [64, 162, 187]. В настоящий момент доказано, что некоторые типы ВПЧ обладают высоким канцерогенным потенциалом и связаны с увеличением риска развития опухолей шейки матки, анального канала, орофарингеальной зоны и др. [65, 175]. На 2021 г. зарегистрировано 228 типов ВПЧ, которые разделяют на группы высокого и низкого онкогенного риска [102].

В то время как ВПЧ-6 и ВПЧ-11 вызывают доброкачественные папилломы слизистых оболочек, типы ВПЧ-16 и ВПЧ-18 провоцируют развитие лейкоплакии и других предраковых состояний, которые при прогрессировании трансформируются в злокачественную опухоль [68, 178]. При анализе данных общемировой статистики отмечается рост числа случаев ВПЧ-ассоциированного орофарингеаль-ного рака в абсолютных и относительных показателях, что в целом коррелирует со снижением в популяции числа курильщиков [105, 120, 170]. По последней оценке центров по контролю и профилактике заболеваний США (Centers for Disease Control and Prevention), до 70% всех случаев орофарингеального рака связаны с ВПЧ-инфекцией [53]. Схожие данные приводят Hammarstedt и соавт. Так, в Швеции c 1970 по 2002 гг. доля ВПЧ-ассоциированного рака небных миндалин увеличилась с 28% до 68%, что позволяет предположить доминирующую роль ВПЧ в росте заболеваемости раком ротоглотки [57, 90].

Согласно современным клиническим рекомендациям, ВПЧ-ассоциированный рак полости рта и глотки является отдельной нозологической единицей и с 2017 г. имеет отдельную от ВПЧ-отрицательного рака систему TNM. В настоящее время данные, представленные в восьмом издании, касаются разделения классификации на ВПЧ-негативный и ВПЧ-позитивный орофарингеальный рак, а основные изменения относительно TNM-7 связаны с определением N-стадии регионарных метастазов.

ВПЧ-ассоциированные опухоли развиваются в основном у молодых некурящих людей, склонны к регионарному метастазированию при относительно небольших размерах первичного очага и имеют высокую чувствительность к лекарственной и лучевой терапии, что обуславливает эффективность консервативной стратегии. ВПЧ-негативный орофарингеальный рак, в свою очередь, характеризуется относительной резистентностью к ЛТ и ХЛТ, возникает преимущественно у пожилых людей и ассоциирован с воздействием канцерогенных факторов внешней среды. По данным СИаШгуеШ и соавт., ВПЧ-ассоциированный рак ротоглотки к 2030 г. станет преобладающей формой плоскоклеточного рака данной локализации [57]. Имеющийся клинический опыт лечения таких пациентов указывает, что ВПЧ-статус опухоли является мощным прогностическим фактором выживаемости. Например, в работе А^ и соавт. сообщили о преимуществе химиолучевой терапии для ВПЧ-ассоциированного рака: 3-летняя общая выживаемость составила 82% для ВПЧ-позитивных и 57% - для ВПЧ-негативных опухолей [28].

Пациенты с орофарингеальным раком рано сталкиваются с появлением первых симптомов наличия заболевания, в то же время локализация опухолевого процесса является относительно простой для визуальной диагностики в рамках общего осмотра стоматолога или оториноларинголога. Тем не менее, у 60,7-80,6% пациентов на момент обследования диагностируют местно-распространенную форму заболевания [3]. Это обусловлено как неспецифичностью первых симптомов, так и особенностями течения заболевания.

Плоскоклеточный рак является наиболее частой морфологической формой рака ротоглотки и гортаноглотки. К отличительным особенностям плоскоклеточного рака относят инвазивный местный рост, этапное поражение лимфоколлекто-ров шеи, склонность к раннему образованию регионарных метастазов [1]. Наличие у больного местно-распространенной формы заболевания, диагностируемой у большинства пациентов с орофарингеальным раком, является прогностически неблагоприятным фактором, оказывающим значительное влияние на исход заболевания [129, 166].

Выполнение хирургического лечения в данной клинической ситуации хоть и является стандартом, сопряжено с трудностью сочетания радикальности операции и сохранения функции органа. В то же время, развитие технологий лучевой терапии (3Б-конформной лучевой терапии, 1МЯТ и др.), радиочувствительность опухоли и появление новых способов радиомодификации в ряде случаев позволяют использовать химиолучевую терапию в качестве альтернативы хирургическому лечению с сопоставимыми, а порой и лучшими результатами лечения [107, 145].

1.1 Методы лечения местно-распространенного рака рото- и гортаноглотки

К возможным методам лечения местно-распространенных форм рака ротоглотки и гортаноглотки относят консервативную химиолучевую терапию и хирургическое лечение с последующей адьювантной терапией [102, 145]. По данным Кашгаи и соавт., выполнение на первом этапе операции с последующей адьювантной терапией позволяет повысить показатели общей 3-летней выживаемости по сравнению с консервативной тактикой лечения с 72,6% до 85,4% (р = 0,001) [145]. При этом радикальное хирургическое лечение первичного местно-распространен-ного рака рото- и гортаноглотки в России применяется редко, что подтверждается отсутствием рандомизированных исследований, сравнивающих эффективность операции в сочетании с адьювантным лечением и радикальной химиолучевой терапии.

Хирургическое лечение, достаточно эффективное и малотравматичное в лечении локализованных форм, имеет ряд ограничений и недостатков при вовлечении в опухолевый процесс лимфатических коллекторов или распространении опухоли на соседние структуры глотки. Ввиду необходимости расширения объема операции при местно-распространенных формах орофарингеального рака зачастую носят травматичный, а порой и калечащий характер. Принципиальным является и вопрос относительно хирургического доступа: возможность радикальной резекции на практике резко сужается из-за ограниченности доступа к местно-распространен-ным опухолям, локализованным в области ротоглотки и гортаноглотки. Например,

при хирургическом лечении местно-распространенных опухолей полости рта, корня языка с поражением ротоглотки требуется выполнение боковой, срединной мандибулотомии или бимаксиллярной резекции, осложняющих течение послеоперационного периода [15, 184].

Перспективным, как с точки зрения эффективности, так и с целью сохранения функции глотки, выглядит направление малоинвазивной роботизированной хирургии, однако опыт применения данной технологии в мире невелик. Активнее всего роботизированная трансоральная хирургия применяется в США, странах Европы, а сами операции преимущественно используются для лечения локализованных форм [38, 149, 163]. В России же опыт применения роботизированных техник ограничен небольшими выборками или описанием отдельных клинических случаев [4, 16]. Последующая социальная неполноценность и необходимость в длительной реабилитации после открытых операций являются ключевыми факторами, склоняющими как врачей, так и самих пациентов с местно-распространенным орофарин-геальным раком к консервативному подходу.

Возможности эффективного применения лучевой терапии как альтернативы хирургическому лечению обусловлены радиобиологическими особенностями опухоли. Коэффициент a/p для плоскоклеточного рака, согласно имеющимся экспериментальным данным, составляет 7-10, что свидетельствует об относительной радиочувствительности опухолевой ткани [9, 114, 189]. Однако эффективность лучевой терапии в самостоятельном варианте можно считать достаточно высокой лишь для лечения локализованных форм (T1-2N0M0), при которых показатели 5-летней общей выживаемости достигают 64,5-92,6% [21, 83, 137].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Семенов Алексей Владимирович, 2022 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Артемьев, С.С. Результаты лечения пациентов с местнораспространенным раком орофарингеальной области / С.С. Артемьев, З.А. Раджабова, Р.А. Нажмуди-нов [и др.] // Злокачественные опухоли. - 2020. - Т. 10, № 3. - P. 101-103.

2. Опухолевые стволовые клетки мультиформной глиобластомы как потенциальные терапевтические мишени / О.Р. Бейлерли, И.Ф. Гареев, S.H. Zhao, X. Chen // Креативная хирургия и онкология. - 2019. - Т. 9, № 3. - C. 216-222.

3. Бойко, А.В. Рак орофарингеальной области / А.В. Бойко, А.Р. Геворков, Д.Ю. Семин // Терапевтическая радиология / под ред. А. Д. Каприна, Ю.С. Мардын-ского. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2018. Гл. 8. - С. 218-271.

4. Трансоральные лазерные резекции опухолей полости рта и ротоглотки / М.В. Болотин, А.М. Мудунов, Р.И. Азизян, О. А. Саприна // Опухоли головы и шеи.

- 2016. - Т. 6, № 1. - P. 28-32.

5. Геворков, А.Р. ВПЧ-отрицательный рак ротоглотки как отдельная прогностически неблагоприятная нозологическая форма, требующая новых подходов к лечению (клиническое наблюдение) / А.Р. Геворков, А.В. Бойко, А.П. Поляков // Опухоли головы и шеи. - 2019. - Т. 9, № 2. - C. 71-80.

6. ВПЧ-позитивный рак ротоглотки / А.Р. Геворков, А.В. Бойко, А.В. Черни-ченко [и др.] // Лучевая диагностика и терапия. - 2013. - Т. 3, № 4. - С. 93-96/

7. Нетрадиционные режимы фракционирования в лечении неоперабельного рака легкого / Д.В. Гоголин, И. А. Гулидов, К.Е. Медведева [и др.] // Сибирский онкологический журнал. - 2019. - Т. 18, № 4. - С. 21-26.

8. Дистанционная лучевая терапия с эскалацией суммарной очаговой дозы при проведении гормонолучевого лечения рака предстательной железы / Ю.В. Гу-менецкая, Ю.С. Мардынский, И.А. Гулидов [и др.] // Сибирский онкологический журнал. - 2016. - Т. 15, № 3. - С. 43-48.

9. Джойнер, М. Использование линейно-квадратичной модели в клинической практике / М. Джойнер, О. Ван дер Когель // Клиническая радиобиология / под ред. М. Джойнер, О. Ван дер Когель. - М. : Лучший зарубежный учебник, 2021. - Гл. 9.

- С. 203-227.

10. Джумбаева, Б. Т. Нефротоксичность противоопухолевых препаратов, коррекция их дозы при лечении больных лимфопролиферативными и онкологическими заболеваниями, ассоциированными с почечной недостаточностью / Б. Т. Джумбаева, Л.С. Бирюкова // Гематология и трансфузиология. - 2015. - Т. 60, № 4.

- С. 30-35.

11. Каприн, А.Д. Состоятние онкологической помощи населению России в 2019 году / В.В. Старинский, Г.В. Петрова ; под ред. А. Д. Каприна. - М. : МНИОИ им. П. А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2019. - 222 с.

12. Клинические рекомендации Ассоциации онкологов России. Рак ротоглотки. - Россия. - URL: https://oncology-association.ru/wp-content/uploads/2020/09/ rak_rotoglotki.pdf.

13. Клинические рекомендации Ассоциации онкологов России. Рак гортано-глотки. - Россия. - URL: https://oncology-association.ru/wp-content/uploads/2020/09/ rak_gortanoglotki.pdf.

14. Коноплянников, А.Г. Радиобиология стволовых клеток / А.Г. Коноплян-ников // Терапевтическая радиология / под ред. А. Д. Каприна, Ю.С. Мардынского.

- М. : Энергоатомиздат, 1984.

15. Кропотов М. А. Анализ результатов хирургического лечения рецидивов рака ротоглотки / М.А. Кропотов, К. Д. Илькаев, Е.Л. Дронова // Опухоли головы и шеи. - 2014. - № 2. - P. 4-9.

16. Первый опыт трансоральной роботизированной операции при раке ротоглотки (клиническое наблюдение) / М.А. Кропотов, С.В. Мосин, А. Л. Петрова, Е.Н. Черникова // Опухоли головы и шеи. - 2017. - Т. 7, № 2. - P. 106-110.

17. Литвяков, Н.В. Опухолевые маркеры: фундаментальные и клинические аспекты: тез. докл. научн.-практ. конф. - Москва, 2018. - C. 64-65.

18. Моров, О.В., Доступность радиотерапии в современных условиях специализированного лечения онкологических больных / О.В. Моров, А.В. Черниченко, Р.Ш. Хасанов // Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. - 2016. -№ 6. - C. 65-70.

19. Резолюция экспертного совета по вопросу о роли цетуксимаба в лечении пациентов с плоскоклеточным раком головы и шеи / А.М. Мудунов, Э. Аргирис, Р.В. Орлова [и др.] // Опухоли головы и шеи. - 2018. - Т. 8, № 4. - P. 71-73.

20. Отчет главного внештатного специалиста - радиолога МЗ РФ за 2020 г. д. мед. наук, профессора Е.В. Хмелевского. - Россия. - URL: https://static-0. minzdrav.gov.ru/system/attachments/attaches/000/056/956/original/От-чет_за_2020_год_Хмелевский.рё1? 1624978716.

21. Романов, И.С. Эволюция применения химиотерапии при плоскоклеточном раке полости рта / И.С. Романов, С.Б. Алиева // Сибирский онкологический журнал. - 2010. - Т. 15, № 39. - С. 77-78.

22. Одновременная химиолучевая терапия рака слизистой оболочки полости рта и ротоглотки / Д.Ю. Семин, В.С. Медведев, Ю.С. Мардынский [и др.] // Вопросы онкологии. - 2010. - Т. 56, № 5. - С. 544-547.

23. An intergroup phase III comparison of standard radiation therapy and two schedules of concurrent chemoradiotherapy in patients with unresectable squamous cell head and neck cancer / D. Adelstein, Y. Li, G. Adams [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2003. -Vol. 21, N 1. - P. 92-98.

24. Outcomes of early-stage glottic carcinoma treated with radiation therapy: a single institution experience / M. Al Qahtani, A. Maklad, M. Shuja, K. AlQahtani [et al.] // Cureus. - 2018. - Vol. 10, N 10. - P. 3444-3451.

25. Head and neck cancer radiotherapy amid COVID-19 pandemic: Report from Milan, Italy / D. Alterio, S. Volpe, G. Marvaso [et al.] // Head Neck. - 2020. - Vol. 42, N 7. - P. 1482-1490.

26. Head and neck radiotherapy amid the COVID-19 pandemic: practice recommendations of the Italian Association of Radiotherapy and Clinical Oncology (AIRO) / D. Alterio, S. Volpe, A. Bacigalupo [et al.] // Med Oncol. - 2020. - Vol. 37, N 10. - P.85.

27. IMRT versus 2D/3D conformal RT in oropharyngeal cancer: A review of the literature and meta-analysis / D. Alterio, S. Gugliandolo, M. Augugliaro [et al.] // Oral Dis. - 2021. - Vol. 27, N 7. - P. 1644-1653.

28. Ang, K. Human papillomavirus and survival of patients with oropharyngeal cancer / K. Ang, J. Harris, R. Wheeler // N. Engl. J. Med. - 2010. - Vol. 363, N 1. - P. 24-35.

29. Apte, R. VEGF in signaling and disease: beyond discovery and development / R. Apte, D. Chen, N. Ferrara // Cell. - 2019. - Vol. 176, N 6. - P. 1248-1264.

30. The effect of designing a rotational planning target volume on sparing pharyngeal constrictor muscles in patients with oropharyngeal cancer / M. Arbab, H. Ai, G. Bartlett [et al.] // J. Appl. Clin. Med. Phys. - 2020. - Vol. 21, N 11. - P. 172-178.

31. The effect of radiotherapy for treatment of head and neck cancer on oral flora and saliva / A. Arrifin. E. Heidari, M. Burke [et al.] // Oral Health Prev. Dent. - 2018. -Vol. 16, N 5. - P. 425-429.

32. Cancer stem cells: A review from origin to therapeutic implications / M. Atashzar, R. Baharlou, J. Karami [et al.] // J. Cell Physiol. - 2020. - Vol. 235, N 2. - P. 790-803.

33. A review of modern radiation therapy dose escalation in locally advanced head and neck cancer / D. Atwell, J. Elks, K. Hearn [et al.] // Clin. Oncol. (R. Coll. Radiol.). -2020. - Vol. 32, N 5. - P. 330-341.

34. Aupérin A. Epidemiology of head and neck cancers: an update / A. Aupérin // Curr. Opin. Oncol. - 2020. - Vol. 32, N 3. - P. 178-186.

35. Cancer stem cells and targeting strategies / L. Barbato, M. Bocchetti, A. Biase, T. Regard // Cells. - 2019. - Vol. 8, N 8. - P. 1-19.

36. Barton, M. Role of radiotherapy in cancer control in low-income and middle-income countries / M. Barton, M. Frommer, J. Shariq // Lancet Oncol. - 2006. - Vol. 7, N 7. - P. 584-595.

37. Baselga, J. The EGFR as a target for anticancer therapy-focus on cetuximab / J. Baselga // Eur. J. Cancer. - 2001. - Vol. 37. - P. 16-22.

38. Transoral robotic surgery for oropharyngeal cancer: patient selection and special considerations / R. Baskin, B. Boyce, R. Amdur [et al.] // Cancer Manag. Res. - 2018. - Vol. 10, N 3. - P. 839-846.

39. Cisplatin versus cetuximab with definitive concurrent radiotherapy for head and neck squamous cell carcinoma: An analysis of Veterans Health Affairs data / J. Bauml, R. Vinnakota, Y. Part [et al.] // Cancer. - 2019. - Vol. 125, N 3. - P. 406-415

40. Final results of local-regional control and late toxicity of RTOG 9003: a randomized trial of altered fractionation radiation for locally advanced head and neck cancer / J. Beitler, Q. Zhang, K. Fu [et al.] // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 2014. - Vol. 89, N 1. - P. 13-20.

41. Four week hypofractionated accelerated intensity modulated radiotherapy and synchronous carboplatin or cetuximab in biologically staged oropharyngeal carcinoma / H. Benghiat, P. Sanghera, K. Cashmore [et al.] // Cancer and Clinical Oncology. - 2014.

- Vol. 3, N 2. - P. 1-9.

42. The UK standardisation of breast radiotherapy (START) Trial A of radiotherapy hypofractionation for treatment of early breast cancer: a randomised trial / S.M. Bentzen, R. Agrawal, E. Aird [et al.] // Lancet Oncol. - 2008. - Vol. 9, N 4. - P. 331341.

43. Long-term outcome of 18 F-fluorodeoxyglucose-positron emission tomography-guided dose painting for head and neck cancer: Matched case-control study / D. Ber-woust, I. Madani, F. Duprez [et al.] // Head neck. - 2017. - Vol. 39, N 11. - P. 22642275.

44. Selection of lymph node target volumes for definitive head and neck radiation therapy: a 2019 Update / J. Biau, M. Lapeyre, I. Troussier [et al.] / Radiother. Oncol. -2019. - Vol 134. - P. 1-9.

45. Individualization of dose and fractionation of radiotherapy for head and neck cancers / P. Blanchard, J. Biau, J. Castelli [et al.] // Cancer Radiother. - 2019. - Vol. 23.

- P. 784-788.

46. Concomitant chemoradiotherapy versus acceleration of radiotherapy with or without concomitant chemotherapy in locally advanced head and neck carcinoma (GORTEC 99-02): an open-label phase 3 randomised trial / J. Bourhis, C. Sire, P. Graff [et al.] // Lancet Oncol. - 2012. - Vol. 13, N 2. - P. 145-153.

47. Dose escalation of radiotherapy (RT) for locally advanced head and neck carcinomas treated with concomitant chemotherapy (CT) and RT: Results of the GORTEC 2004-01 randomized trial. / J. Bourhis, A. Auperin, M. Alfonsi [et al.] // J. Clin. Oncol. -2017. - Vol. 35, Supl. 7. - P. 6015-6015.

48. Bradley, J. Novel Radiotherapy Techniques for Breast Cancer / J. Bradley, N. Mendenhall // Annu. Rev. Med. - 2019. - Vol. 9, N 9. - P. 90-92.

49. New radiotherapy techniques do not reduce the need for nutrition intervention in patients with head and neck cancer / T. Brown, M. Banks, B. Hughes [et al.] // Eur. J. Clin. Nutr. - 2015. - Vol. 69, N 10. - P. 1119-1124.

50. A meta-analysis of hyperfractionated and accelerated radiotherapy and combined chemotherapy and radiotherapy regimens in unresected locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck / W. Budach, T. Hehr, V. Budach [et al.] // BMC Cancer. - 2006. - Vol. 31. - P. 6-28.

51. Pembrolizumab alone or with chemotherapy versus cetuximab with chemotherapy for recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck (KEYNOTE-048): a randomised, open-label, phase 3 study / B. Burtness, K. Harrington, R. Greil [et al.] // Lancet. - 2019. - Vol. 394, N 10212. - P. 1915-1928.

52. Increased local failure risk with prolonged radiation treatment time in head and neck cancer treated with concurrent chemotherapy / D. Cannon, H. Geye, G. Hartig [et al.] // Head. Neck. - 2014. - Vol. 36, N 8. - P. 1120-1125.

53. Centers for Disease Control and Prevention. - США. - URL: https://www.cdc.gov/cancer/hpv/statistics/cases.htm (дата обращения: 24.11.22).

54. Preliminary results of SIB-IMRT in head and neck cancers: report from a regional cancer center in northern India / S. Chakraborty, S. Ghoshal, V. Patil [et al.] // J. Cancer Res. Ther. - 2009. - Vol. 5, N 3. - P. 165-72.

55. Pretreatment performance status and nutrition are associated with early mortality of locally advanced head and neck cancer patients undergoing concurrent chemoradi-ation / P. Chang, K. Yeh, J. Huang [et al.] // Eur. Arch. Otorhinolaryngol. - 2013. - Vol. 270, N 6. - P. 1909-1915.

56. Chattopadhyay, I. Role of oral microbiome signatures in diagnosis and prognosis of oral cancer / I. Chattopadhyay, M. Verma, M. Panda // Technol. Cancer. Res. Treat. - 2019. - Vol. 18. - P. 1-19.

57. Incidence trends for human papillomavirus-related and -unrelated oral squamous cell carcinomas in the United States / A. Chaturvedi, E. Engels, W. Anderson, M. Gilison // J. Clin. Oncol. - 2008. - Vol. 26, N 4. - P. 612-619.

58. Clarke, M. Clinical and Therapeutic Implications of Cancer Stem Cells / M. Clarke // N. Engl. J. Med. - 2019. - Vol. 380, N 23. - P. 2237-2245.

59. Pembrolizumab versus methotrexate, docetaxel, or cetuximab for recurrent or metastatic head-and-neck squamous cell carcinoma (KEYN0TE-040): a randomised, open-label, phase 3 study / E. Cohen, D. Soulieres, C. Tourneau [et al.] // Lancet. - 2019. - Vol. 393, N 10167. - P. 156-167.

60. Phase III randomized trial of induction chemotherapy in patients with N2 or N3 locally advanced head and neck cancer / E. Cohen, T. Karrison, M. Kocherginsky [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2014. - Vol. 32, N 25. - P. 2735-2743.

61. International Guidelines on Radiation Therapy for Breast Cancer During the COVID-19 Pandemic / C. Coles, C. Arestei, J. Bliss [et al.] // Clin. Oncol. (R. Coll. Radiol.). - 2020. - Vol. 32, N 4. - P. 279-281.

62. Economic evaluations of cancer immunotherapy: a systematic review and quality evaluation / C. Couchoud, P. Fagnoni, F. Aubin [et al.] // Cancer Immunol. Immu-nother. - 2020. - Vol. 69, N 10. - P. 1947-1958.

63. Alcohol drinking and head and neck cancer risk: the joint effect of intensity and duration / G. Credico, J. Polesel, L. Dal Maso [et al.] // Br. J. Cancer. - 2020. - Vol. 123, N 9. - P. 1456-1131.

64. D'Souza, G. Understanding personal risk of oropharyngeal cancer: risk-groups for oncogenic oral HPV infection and oropharyngeal cancer / G. D'Souza, T.S. McNeel, C. Fakhry // Ann. Oncol. - 2017. - Vol. 28, N 12. - P. 3065-3069.

65. Däppen, M.B. Update for Diagnosis and Management of HPV-Driven Oropharyngeal Cancer / M.B. Däppen // Praxis (Bern 1994). - 2020. - Vol. 109, N 9. - P. 697-703.

66. A snapshot on radiotherapy for head and neck cancer patients during the COVID-19 pandemic: a survey of the Italian Association of Radiotherapy and Clinical Oncology (AIRO) head and neck working group / F. De Felice, E. D'Angelo, R. Ingar-giola [et al.] // Radiol Med. - 2020. - Vol. 126, N 2. - P. 343-347.

67. Implementation of an optimization method for parotid gland sparing during inverse planning for head and neck cancer radiotherapy / N. Delaby, S. Martin, A. Barateau [et al.] // Cancer Radiother. - 2020. - Vol. 24, N 1. - P. 28-37.

68. The biology and life-cycle of human papillomaviruses / J. Doorbar, W. Quint, L. Banks, I.G. Bravo [et al.] // Vaccine. - 2012. - Vol. 30, Suppl. 5 - P. 55-70.

69. Adverse effect of treatment gaps in the outcome of radiotherapy for laryngeal cancer / W. Duncan, R. MacDougall, G. Kerr, D. Downing // Radiother. Oncol. - 2019.

- Vol. 41, N 3. - C. 203-207.

70. New response evaluation criteria in solid tumours: revised RECIST guideline (version 1.1) / E. Eisenhauer, P. Therasse, J. Bogaerts [et al.] // Eur. J. Cancer. - 2000. -Vol. 45, N 2. - P. 228-247.

71. DAHANCA 9 - a randomized multicenter study to compare accelerated normo-fractionated radiotherapy with accelerated hyperfractionated radiotherapy in patients with primary squamous cell carcinoma of the head and neck (HNSCC) / J. Even-seen, H. Hansen, M. Overgaard [et al.] // Acta. Oncol. - 2019. - Vol. 58, N 10. - P. 15021505.

72. Concurrent chemoradiotherapy versus induction chemotherapy followed by chemoradiotherapy (sequential approach) in the management of head and neck cancer / J. Fabregas, A. Loaiza-Bonilla, T. Talebi [et al.] // Expert Rev. Anticancer Ther. - 2013.

- Vol. 13, N 9. - P. 1065-1072.

73. Validation of NRG oncology/RTOG-0129 risk groups for HPV-positive and HPV-negative oropharyngeal squamous cell cancer: Implications for risk-based therapeutic intensity trials / C. Farhry, Q. Zhang, M. Gilison [et al.] // Cancer. - 2019. - Vol. 125, N 12. - P. 2027-2038.

74. Outcomes after radiation therapy for T2N0/stage II glottic squamous cell carcinoma / K. Feghali, B. Youssef, A. Mohamed [et al.] // Head Neck. - 2020. - Vol. 42, N 10. - P. 2791-2800.

75. Ferris. R. Tumor antigen-targeted, monoclonal antibody-based immunotherapy: clinical response, cellular immunity, and immunoescape / R. Ferris, E. Jaffee, S. Ferrone // J. Clin. Oncol. - 2010. - Vol. 28, N 28. - P. 4390-4399.

76. Fitzmaurice, C. Global, regional, and national cancer incidence, mortality, years of life lost, years lived with disability, and disability-adjusted life-years for 29 cancer groups, 1990 to 2017: A Systematic Analysis for the Global Burden of Disease Study / C Fitzmaurice, D. Abate // JAMA Oncol. - 2019. - Vol. 5, N 12. - P. 1749-1768.

77. The immune contexture in cancer prognosis and treatment / W. Fridman, L. Zitvogel, C. Sautes-Fridman, G. Kroemer // Nat. Rev. Clin. Oncol. - 2017. - Vol. 14, N 12. - P. 717-734.

78. Induction chemotherapy in head and neck cancers: Results and controversies / M. Gau, A. Karabajakian, T. Reverdy [et al.] // Oral Oncol. - 2019. - Vol. 95. - P. 164169.

79. ARTSCAN III: A randomized phase III study comparing chemoradiotherapy with cisplatin versus cetuximab in patients with locoregionally advanced head and neck squamous cell cancer / M. Gebre-Medhin, E. Brun, P. Engstrom [et al.] // J. Clin. Oncol.

- 2021. - Vol. 39, N 1. - P. 38-47.

80. Induction chemotherapy followed by cetuximab radiotherapy is not superior to concurrent chemoradiotherapy for head and neck carcinomas: results of the GORTEC 2007-02 Phase III randomized trial / L. Geoffrois, L. Martin, D. Raucourt [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2018. - Vol. 36, N 31. - P. 3077-3083.

81. Conventional radiotherapy versus concurrent chemoradiotherapy versus accelerated radiotherapy in locoregionally advanced carcinoma of head and neck: Results of a prospective randomized trial / S. Gosh-Laskar, N. Kalyani, T. Gupta [et al.] // Head. Neck.

- 2016. - Vol. 38, N 2. - P. 202-207.

82. Ghosh. G. Toxicity profile of IMRT Vs. 3D-CRT in head and neck Cancer: a retrospective study / G. Gosh, R. Tallari, A. Malviya // J. Clin. Diagn. Res. - 2016. - Vol. 10, N 9. - P. 1-3.

83. Gibbs, I. The influence of overall radiation time (ORT) in patients treated with chemoradiotherapy for squamous cancer of the head and neck / I. Gibbs, Q. Le, D. Terris // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 1999. - Vol 45, Supl. 3. - P. 376-379.

84. Radiotherapy plus cetuximab or cisplatin in human papillomavirus-positive oropharyngeal cancer (NRG Oncology RTOG 1016): a randomised, multicentre, non-inferiority trial / M. Gilison, A. Trotti, J. Harris [et al.] // Lancet. - 2019. - Vol. 393, N 10166. - P. 40-50.

85. Gorenc, M. Malnutrition and cachexia in patients with head and neck cancer treated with (chemo)radiotherapy / M. Gorenc, N. Kozjek. P. Strojan // Rep. Pract. Oncol. Radiother. - 2015. - Vol. 20, N 4. - P. 249-258.

86. Modern treatment outcomes for early T-stage oropharyngeal cancer treated with intensity-modulated radiation therapy at a tertiary care institution / E. Gravio, P. Lang, H. Kim [et al.] // Radiat. Oncol. - 2020. - Vol. 15, N 1. - P. 1-9.

87. Final long-term results of a phase I/II study of dose-escalated intensity-modulated radiotherapy for locally advanced laryngo-hypopharyngeal cancers / D. Guidral, A. Niah, S. Bodla [et al.] // Oral Oncol. - 2014. - Vol. 50, N 11. - P. 1089-1097.

88. Intensity-modulated radiation therapy versus three-dimensional conformal radiotherapy in head and neck squamous cell carcinoma: long-term and mature outcomes of a prospective randomized trial / T. Gupta, S. Sinba, S. Ghosh-Laskar [et al.] // Radiat. Oncol. - 2020. - Vol. 15, N 1. - P. 1-9.

89. Gupta, T. Resource-sparing curative-intent hypofractionated-accelerated radiotherapy in head and neck cancer: More relevant than ever before in the COVID era / T. Gupta, S. Ghosh-Laskar, J. Agarwal // Oral Oncol. - 2020. - Vol. 111. - P. 1-5.

90. Human papillomavirus as a risk factor for the increase in incidence of tonsillar cancer / L. Hammarstedt, D. Lindquist, H. Dahlstrand [et al.] // Int. J. Cancer. - 2006. -Vol. 119, N 11. - P. 2620-2623.

91. Biological PET-guided adaptive radiotherapy for dose escalation in head and neck cancer: a systematic review / O. Hamming-Vrieze, A. Narvan, A. Al-Mamgani [et al.] // Q. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. - 2018. - Vol. 62, N 4. - P. 349-368.

92. Radiobiological modelling of the therapeutic ratio for the addition of synchronous chemotherapy to radiotherapy in locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck / A. Hartley, P. Sanghera, J. Glaholm [et al.] // Clin. Oncol. (R. Coll. Radiol.). - 2010. - Vol. 22, N 2. - P. 125-130.

93. Head and neck cancer and COVID-19. - Великобритания. - URL: https://www.rcr.ac.uk/sites/default/files/head-and-neck-cancer-treatment-covid19.pdf (дата обращения: 24.01.2022).

94. Hypofractionation for clinically localized prostate cancer / B. Hikey, M. James, Y. Daly [et al.] // Cochrane. Database. Syst. Rev. - 2019. - Vol. 9, N 9. - P. 90-92.

95. A randomized phase III trial comparing induction chemotherapy followed by chemoradiotherapy versus chemoradiotherapy alone as treatment of unresectable head and neck cancer / R. Hitt, J. Grau, A. Lopez-Pousa [et al.] // Ann. Oncol. - 2014. - Vol. 25, N 1. - P. 216-225.

96. Molecular PET imaging for biology-guided adaptive radiotherapy of head and neck cancer / B. Hoeben, J. Bussink, E. Troost [et al.] // Acta. Oncol. - 2013. - Vol. 52, N 7. - P. 1257-1271.

97. Treatment duration as a prognostic factor for local control and survival in epidermoid carcinomas of the tonsillar region treated by combined external beam irradiation and brachytherapy / S. Hoffstetter, C. Marchal, D. Peiffert [et al.] // Radiother. Oncol. -1997. - Vol. 45, N 2. - P. 141-148.

98. Hypofractionated radiotherapy alone with 2.4 Gy per fraction for head and neck cancer during the COVID-19 pandemic: The Princess Margaret experience and proposal / S. H. Huang, B. O'Sullivan, J. Su [et al.] // Cancer. - 2020. - Vol. 126, N 15. - P. 3426-3437.

99. HPV and cancer of the oral cavity / C. Hubbers, B. Akgul // Virulence. - 2015. - Vol. 6, N 3. - P. 224-248.

100. International Agency for Research on Cancer. Oropharynx. - США. - URL: https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/cancers/3-Oropharynx-fact-sheet.pdf (дата обращения: 22.03.2022).

101. International Agency for Research on Cancer. Oropharynx. - США. - URL: https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/cancers/5-Hypopharynx-fact-sheet.pdf (дата обращения: 22.03.2022).

102. International human papillomavirus (HPV) Reference Center. - Швеция. -URL: https://www.hpvcenter.se/human_reference_clones/ (дата обращения: 24.11.2022).

103. Submandibular gland sparing when irradiating neck level IB in the treatment of oral squamous cell carcinoma / W. Jackson, P. Hawkins, G. Arnould [et al.] // Med. Dosim. - 2019. - Vol. 42, N 2. - P. 144-149.

104. Jacob, R. Whole salivary flow rates following submandibular gland resection / R. Jacob, R. Weber, G. King // Head Neck. - 1996. - Vol. 18, N 3. - P. 242-247.

105. Evolving disparities in the epidemiology of oral cavity and oropharyngeal cancers / P. Javadi, A. Sharma, W. Zahnd, W. Jekins // Cancer Causes Control. - 2017. -Vol. 28, N 6. - P. 635-645.

106. Primary chemoradiation with cisplatin versus cetuximab for locally advanced head and neck cancer: a retrospective cohort study / D. Jeong, H. Mo, A. Nguyen [et al.] // Exp. Hematol. Oncol. - 2020. - Vol. 9, N 19. - P. 1-8.

107. Primary surgery versus primary radiation-based treatment for locally advanced oropharyngeal cancer / S. Kamran, M. Qureshi, S. Jalisi [et al.] // Laryngoscope.

- 2018. - Vol. 128, N 6. - P. 1353-1364.

108. Karaman, S. Vascular endothelial growth factor signaling in development and disease / S. Karaman, V. Leppanen, K. Alitalo // Development. - 2018. - Vol. 145, N 14.

- P. 1-8.

109. Moderate hypofractionation remains the standard of care for whole-breast radiotherapy in breast cancer: Considerations regarding FAST and FAST-Forward / D. Krug, R. Baumann, S. Combs [et al.] // Strahlenther Oncol. - 2021. - Vol. 197, N 4. - P. 269-280.

110. Meta-analysis of chemotherapy in head and neck cancer (MACH-NC): An update on 107 randomized trials and 19,805 patients, on behalf of MACH-NC Group / B. Lacas, A. Carmel, C. Landais [et al.] // Radiother. Oncol. - 2021. - Vol. 158. - P. 281293.

111. Role of radiotherapy fractionation in head and neck cancers (MARCH): an updated meta-analysis / B. Lacas, J. Bourhis, J. Overgaard [et al.] // Lancet Oncol. - 2017. - Vol. 18, N 9. - P. 1221-1237.

112. Lambertech, M. Intensity-modulated radiotherapy vs. parotid-sparing 3D con-formal radiotherapy. Effect on outcome and toxicity in locally advanced head and neck cancer / M. Lambertech, D. Nevens, S. Nuyts // Strahlenther Oncol. - 2013. - Vol. 189, N 3. - P. 223-229.

113. Simultaneous integrated boost intensity-modulated radiotherapy for locally advanced head-and-neck squamous cell carcinomas: II-clinical results / A. Lauve, M. Morris, R. Schmidt-Ullrich [et al.] // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 2004. - Vol. 60, N 2. - P. 374-387.

114. The alfa and beta of tumors: a review of parameters of the linear-quadratic model, derived from clinical radiotherapy studies / C. Leeuwen, A. Oei, J. Crezee [et al.] // Radiat. Oncol. - 2018. - Vol. 13, N 1. - P. 2-11.

115. Cisplatin versus cetuximab given concurrently with definitive radiation therapy for locally advanced head and neck squamous cell carcinoma / J. Ley, P. Mehan, T. Wildes [et al.] // Oncology. - 2013. - Vol. 85, N 5. - P. 290-6.

116. Cost-effectiveness analysis of pembrolizumab in the treatment of advanced recurrent metastatic head and neck squamous cell carcinoma in China and the United States / M. Liu, S. Han, B. Zheng [et al.] // Cancer Manag. Res. - 2019. - Vol. 11. - P. 9483-9493.

117. Altered fractionation radiotherapy with or without chemotherapy in the treatment of head and neck cancer: a network meta-analysis / Y. Liu, C. Kou, W. Bai [et al.] // Onco. Targets Ther. - 2018. - Vol. 11. - P. 5465-5483.

118. The DAHANCA 6 randomized trial: Effect of 6 vs 5 weekly fractions of radiotherapy in patients with glottic squamous cell carcinoma / N. Luhne, H. Primdahl, C. Kriensen [et al.] // Radiother. Oncol. - 2015. - Vol. 117, N 1. - P. 91-98.

119. Artificial Saliva: Challenges and Future Perspectives for the Treatment of Xerostomia / D. Lysik, K. Niemirowicz-Laskowska, R. Bucki [et al.] // Int. J. Mol. Sci. -2019. - Vol. 20, N 13. - P. 1-17.

120. Alcohol consumption, cigarette smoking and the risk of subtypes of head-neck cancer: results from the Netherlands cohort study / D. Maasland, P. Brandt, B. Kremer [et al.] // BMC Cancer. - 2014. - Vol. 14. - P. 1-14.

121. Pembrolizumab given concomitantly with chemoradiation and as maintenance therapy for locally advanced head and neck squamous cell carcinoma: KEYNOTE-412 / J. Machiels, Y. Tao, B. Burtness [et al.] // Future Oncol. - 2020. - Vol. 16, N 18. -P. 1235-1243.

122. Cetuximab and radiation therapy versus cisplatin and radiation therapy for locally advanced head and neck cancer: long-term survival and toxicity outcomes of a randomized Phase 2 trial / M. Maddalo, P. Borghetti, D. Tomasini [et al.] // Int. J. Radiat. Oncol. - 2020. - Vol. 107, N 3. - P. 469-477.

123. Gregoire, V. Advances in Radiotherapy for Head and Neck Cancer / V. Gregoire, J. A. Langendijk, S. Nuyts // J. Clin. Oncol. - 2015. - Vol. 33, N 29. - P. 7377-3284.

124. Altered fractionation radiotherapy in head and neck squamous cell carcinoma / S. Mallick, R. Benson, P. Julka, G. Rath // J. Egypt. Natl. Canc. Inst. - 2016. - Vol. 28, N 2. - P. 73-80.

125. Intensity-modulated radiation therapy for head and neck cancer: systematic review and meta-analysis / G. Marta, V. Silva, H. Carvalho [et al.] // Radiother. Oncol. -2014. - Vol. 110, N 1. - P. 9-15.

126. Marziliano, A. Alcohol-related head and neck cancer: Summary of the literature / A. Marziliano, S. Teckie, M. Diefenbach // Head Neck. - 2020. - Vol. 42, N 4. - P. 732-738.

127. Mehanna, H. Recurrent head and neck cancer: United Kingdom National Mul-tidisciplinary Guidelines / H. Mehanna, A. Kong, S. Ahmed // J. Laryngol. Oncol. - 2016. - Vol. 130, N 2. - P. 181-190.

128. Conventional 2D (2DRT) and 3D conformal radiotherapy (3DCRT) versus intensity-modulated radiotherapy (IMRT) for nasopharyngeal cancer treatment / F. Moretto, M. Rampino, F. Munoz [et al.] // Radiol. Med. - 2014. - Vol. 119, N 8. - P. 634-641.

129. Oral and oropharyngeal cancer: epidemiology and survival analysis / J.S. Moro, M.C. Maroneze, T.M. Ardenghi [et al.] // Einstein (Sao Paulo). - 2018. - Vol. 16, N 2. - P. 1-5.

130. Factors associated with acute and late dysphagia in the DAHANCA 6 & 7 randomized trial with accelerated radiotherapy for head and neck cancer / H. Mortensen, J. Overgaard, K. Jensen [et al.] // Acta. Oncol. - 2013. - Vol. 52, N 7. - P. 1535-1532.

131. Prevalence and peak incidence of acute and late normal tissue morbidity in the DAHANCA 6&7 randomized trial with accelerated radiotherapy for head and neck cancer / H. Mortensen, J. Overgaard, L. Specht [et al.] // Radiother. Oncol. - 2012. - Vol. 103, N 1. - P. 69-75.

132. Dose-effect relationships for the submandibular salivary glands and implications for their sparing by intensity modulated radiotherapy / C. Murdoch-Kinch, H. Kim, K. Vineberg [et al.] // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 2008. - Vol. 72, N 2. - P. 373382.

133. The role of hypoxia in cancer progression, angiogenesis, metastasis, and resistance to therapy / B. Muz, P. Puente, F. Azab, A. Azab // Hypoxia (Auckl.). - 2015. -Vol. 3, N 83. - P. 83-92.

134. A systematic review on Chinese herbal treatment for radiotherapy-induced xerostomia in head and neck cancer patients / W. Nabil, R. Lim, S. Chan [et al.] // Complement Ther. Clin. Pract. - 2018. - Vol. 30. - P. 6-13.

135. Nandy, S. Cancer Stem Cells and Metastasis / S. Nandy, R. Lakshmanaswamy // Prog. Mol. Biol. Transl. Sci. - 2017. - Vol. 151. - P. 137-176.

136. National Comprehensive Cancer Network. Head and neck cancer. - США. -URL: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/head-and-neck.pdf (дата обращения: 24.01.2022).

137. National Comprehensive Cancer Network. Head and neck cancer. - США. -URL: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/head-and-neck.pdf.

138. Randomized phase III trial to test accelerated versus standard fractionation in combination with concurrent cisplatin for head and neck carcinomas in the radiation therapy oncology group 0129 trial: long-term report of efficacy and toxicity / P. Nguyen-Tan, Q. Zhang, K. Ang [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2014. - Vol. 32, N 34. - P. 3858-3866.

139. Parotid-sparing intensity modulated versus conventional radiotherapy in head and neck cancer (PARSPORT): a phase 3 multicentre randomised controlled trial / C. Nutting, J. Morden. K. Harrington [et al.] // Lancet Oncol. - 2011. - Vol. 12, N 2. - P. 127-136.

140. The true value of altered fractionation in head and neck cancer / S. Nuyts // Lancet Oncol. - 2020. - Vol. 18, N 9. - P. 1147-1148.

141. Cachexia at diagnosis is associated with poor survival in head and neck cancer patients / H. Orell-Kotikangas, P. Osterlund, O. Makite [et al.] // Acta Otolaryngol. -2017. - Vol. 137, N 7. - P. 778-785.

142. Clinical radiobiology of head and neck cancer: the hypothesis of stem cell activation / P. Pedicini, R. Caivano, F. Fiorentino, L. Strigari // Clin. Transl. Oncol. -2015. - Vol. 17, N 6. - P. 569-576.

143. Surgery vs. primary radiotherapy in early-stage oropharyngeal cancer / C. Pedro, B. Mira, P. Silva [et al.] // Clin. Transl. Radiat. Oncol. - 2017. - Vol. 9, N 18. -P. 18-22.

144. Panoramic radiobiological modelling of the contribution of concomitant chemotherapy to biological effective dose in squamous cell carcinoma / L. Pettit, S. Meade, P. Sanghera [et al.] // Cancer and Clinical Oncology. - 2014. - Vol. 3, N 1. - P. 1-10.

145. Philouze, P. Surgery or radiotherapy for oropharyngeal HPV-positive tumours? / P. Philouze, P. Ceruse, J. Thariat // Cancer Radiother. - 2018. - Vol. 22, N 6-7. - P. 481-486.

146. Picon, H. Mechanisms of resistance in head and neck cancer / H. Picon, A. Gaddati // Am. J. Cancer Res. - 2020. - Vol. 10, N 9 - P. 2742-2751.

147. Chemotherapy added to locoregional treatment for head and neck squamous-cell carcinoma: three meta-analyses of updated individual data. MACH-NC collaborative group. meta-analysis of chemotherapy on head and neck cancer / J. Pignon, J. Bourhis, C. Domenge, L. Desinge // Lacet. - 2000. - Vol. 355, N 9208. - P. 949-955.

148. The changing costs of radiation treatment for early prostate cancer in Ontario: a comparison between conventional and conformal external beam radiotherapy / I. Poon, M. Pintilie, M. Potvin, T. McGowan // Can. J. Urol. - 2004. - Vol. 11, N 1. - P. 2135-2132.

149. Transoral robotic surgery for squamous cell carcinoma of the oropharynx in a primarily human papillomavirus-negative patient population / D. Porcuna, C. Guisasola, C. Soria [et al.] // Clin. Transl. Oncol. - 2020. - Vol. 22, N 8. - P. 1303-1311.

150. Radiotherapy dose fractionation, third edition. - Великобритания. - URL: https://www.rcr.ac.uk/publication/radiotherapy-dose-fractionation-third-edition (дата обращения: 24.01.2022).

151. Treatment outcomes in HPV-negative oropharyngeal cancer: Surgery plus radiotherapy vs. definitive chemoradiotherapy / D. Rash, M. Daly, B. Durbin-Johnson [et al.] // Ear Nose Throat J. - 2018. - Vol. 97, N 8. - P. 1-7.

152. Rehmani, H. EGFR in head and neck squamous cell carcinoma: exploring possibilities of novel drug combinations / H. Rehmani, N. Isaeva // Ann. Transl. Med. -2020. - Vol. 8, N 13. - P. 1-4.

153. Resource Sparing Curative Radiotherapy for Locally Advanced Squamous Cell Cancer of the Head and Neck: The HYPNO Trial (HYPNO). - США. - URL: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02765503 (дата обращения: 24.12.2022).

154. Association of human papillomavirus and p16 status with outcomes in the IMCL-9815 Phase III registration trial for patients with locoregionally advanced oropharyngeal squamous cell carcinoma of the head and neck treated with radiotherapy with or without cetuximab / D. Rosenthal, P. Harari, J. Giralt [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2016. -Vol. 34, N 12. - P. 1300-1308.

155. Sabbah, D. Review on epidermal growth factor receptor (egfr) structure, signaling pathways, interactions, and recent updates of EGFR inhibitors / D. Sabbah, R. Hajjo, K. Sweidman // Curr. Top. Chem. - 2020. - Vol. 10, N 10. - P. 815-834.

156. Hypofractionated accelerated radiotherapy with concurrent chemotherapy for locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck / P. Sanghera, C. McConkey, K. Ho [et al.] // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 2007. - Vol. 67, N 5. - P. 1342-1351.

157. Health-related quality of life outcomes in head and neck cancer: results from a prospective, real-world data study with brazilian patients treated with intensity modulated radiation therapy, conformal and conventional radiation techniques / M. Santos, L. Silva, H. Kohler [et al.] // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 2021. - Vol. 109, N 2. - P. 485-494.

158. Epidemiologic aspects of oral cancer / G. Sarode, N. Maniyar, S. Sarode [et al.] // Dis. Mon. - 2020. - Vol. 66, N 12. - P. 1-8.

159. Mature results of a randomized trial of accelerated hyperfractionated versus conventional radiotherapy in head-and-neck cancer / M. Saunders, A. Rojas, M. Parmar [et al.] // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 2010. - Vol. 77, N 1. - P. 3-8.

160. The impact of nutritional status on the prognoses of patients with advanced head and neck cancer / B. Schuer, P. Leeuwen, D. Kuik [et al.] // Cancer. - 1999. - Vol. 86, N 3. - P. 519-527.

161. Sharma, A. Intensity-modulated radiation therapy in head-and-neck carcinomas: Potential beyond sparing the parotid glands / A. Sharma, A. Bahl // J. Cancer Res. Ther. - 2020. - Vol. 16, N 3. - P. 425-433.

162. Sheedy, T. HPV-associated oropharyngeal cancer / T. Sheedy, C. Heaton // JAAPA. - 2019. - Vol. 32, N 9. - P. 26-31.

163. Evaluation of robotic surgery for transoral resection of T1-2 squamous cell carcinoma of the tonsillar fossa / K. Shenouda, F. Rubin, D. Garcia [et al.] // Otorhino-laryngol. Head Neck Dis. - 2020. - Vol. 137, N 1. - P. 31-36.

164. Comparative effectiveness of induction chemotherapy for oropharyngeal squamous cell carcinoma: A population-based analysis / D. Sher, D. Schwartz, L. Nedzi [et al.] // Oral Oncol. - 2016. - Vol. 54, N 58. - P. 58-67.

165. Relationship between radiation treatment time and overall survival after induction chemotherapy for locally advanced head-and-neck carcinoma: a subset analysis of TAX 324 / D. Sher, M. Posner, R. Tishler [et al.] Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. -2011. - Vol. 81, N 5. - P. 813-818.

166. Siegel, R. Cancer statistics, 2016 / R.L. Siegel, K.D. Miller, A. Jemal // CA Cancer J Clin. - 2016. - Vol. 66, N 1. - P. 7-30.

167. Sigismund, S. Emerging functions of the EGFR in cancer / S. Sigismund, D. Avanzato, L. Lancetti // Mon. Oncol. - 2018. - Vol. 12, N 1 - P. 3-20.

168. Specenier, P. Optimizing treatments for recurrent or metastatic head and neck squamous cell carcinoma / P. Specenier, J. Vermoken // Expert Rev. Anticancer Ther. -2018. - Vol. 18, N 9. - P. 901-915.

169. Morphological and immunohistochemical evidence suggesting human papillomavirus (HPV) involvement in oral squamous cell carcinogenesis / K. Syrjänen, S. Syrjänen, M. Lamberg [et al.] // Int. J. Oral Surg. - 1983. - Vol. 12, N 6. - P. 418-424.

170. Syrjänen, S. HPV in Head and Neck Carcinomas: Different HPV Profiles in Oropharyngeal Carcinomas - Why? / S. Syrjänen, K. Syrjänen // Acta. Cytol. - 2019. -Vol. 63, N 2. - P. 124-142.

171. Prognostic significance of body mass index before treatment for head and neck cancer / Y. Takenaka, N. Takemoto, S. Nakahara [et al.] // Head neck. - 2015. -Vol. 37, N 40. - P. 1518-1523.

172. IMRT and IGRT in head and neck cancer: Have we delivered what we promised? / G. Tejpal, A. Jaiprakash, B. Susovan [et al.] // Indian J. Surg. Oncol. - 2010. -Vol. 1, N 2. - P. 166-185.

173. Thomlison, R. The histological structure of some human lung cancers and the possible implications for radiotherapy / R. Thomlison, L. Gray // Br. J. Cancer. - 1955. -Vol. 9, N 4. - P. 539-549.

174. Practice recommendations for risk-adapted head and neck cancer radiation therapy during the COVID-19 pandemic: an ASTRO-ESTRO consensus statement / D. Thompson, D. Palma, M. Guckenberger [et al.] // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 2020. - Vol. 107, N 4. - P. 618-627.

175. HPV-related oropharyngeal cancer: a review on burden of the disease and opportunities for prevention and early detection / M.R. Timbang, M.W. Sim, A.F. Bewley [et al.] // Hum. Vaccin. Immunother. - 2019. - Vol. 15, N 7-8. - P. 1920-1928.

176. Timely delivery of radical radiotherapy: guidelines for the management of unscheduled treatment interruptions, fourth edition (2019). - Великобритания. - URL: https://www.rcr.ac.uk/system/files/publication/field_publication_files/ bfco191_radio-therapy-treatment-interruptions.pdf (дата обращения: 24.01.2022).

177. Intraoperative margin control in transoral approach for oral and oropharyngeal cancer / G. Trielli, F. Nata, A. Gatto [et al.] // Laryngoscope. - 2019. - Vol. 129, N 8. -P. 1810-1815.

178. Tumban, E. A current update on human papillomavirus-associated head and neck cancers / E. Tumban // Viruses. - 2019. - Vol. 11, N 10. - P. 1-19.

179. Vawda, N. Impact of smoking on outcomes of hpv-related oropharyngeal cancer treated with primary radiation or surgery / N. Vawda, R. Banerjee, B. Deberham // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 2019. - Vol. 103, N 5. - P. 1125-1131.

180. Villa, A. Dental management of patients who have undergone oral cancer therapy / A. Villa. S. Akintoye // Dent. Clin. North Am. - 2018. - Vol. 62, N 1. - P. 131-142.

181. Dose to the inferior pharyngeal constrictor predicts prolonged gastrostomy tube dependence with concurrent intensity-modulated radiation therapy and chemotherapy for locally-advanced head and neck cancer / G. Vlachich, D. Spratt, R. Diaz [et al.] // Radiother. Oncol. - 2014. - Vol. 110, N 3. - P. 435-440.

182. Weiss, J. Concurrent definitive immunoradiotherapy for patients with stage iii-iv head and neck cancer and cisplatin contraindication / J. Weiss, S. Sheth, A. Deal [et al.] // Clin. Cancer. Res. - 2020. - Vol. 26, N 16. - P. 4260-4267.

183. Werf, E. The cost of radiotherapy in a decade of technology evolution / E. Werf, J. Verstraete, Y. Lievens // Radiother. Oncol. - 2012. - Vol. 148, N 1. - P. 148-53.

184. Influence of mandibulotomy approaches on oral function following radical resection of tongue carcinoma / J. Wu, X. Gao, W. Wang [et al.] // Hua Xi Kou Qiang Yi Xue Za Zhi. - 2020. - Vol. 38, N 3. - P. 280-283.

185. Survival of patients with head and neck cancer treated with definitive radiotherapy and concurrent cisplatin or concurrent cetuximab: A surveillance, epidemiology, and end results-medicare analysis / M. Xiang, C. Holsinger, D. Colevas [et al.] // Cancer.

- 2018. - Vol. 124, N 23. - P. 4486-4494.

186. Yang, L. Hypoxia gene expression signatures as predictive biomarkers for personalising radiotherapy / L. Yang, C. West //Br. J. Radiol. - 2019. - Vol. 92, N 1093. - P. 1-9.

187. You, E. L. Human papillomavirus-associated oropharyngeal cancer: review of current evidence and management / E.L. You, M. Henry, A.G. Zeitouni // Curr. Oncol.

- 2019. - Vol. 26, N 2. - P. 119-123.

188. Yu, Y. Head and Neck 100: a Phase III trial of avelumab and chemoradiation for locally advanced head and neck cancer / Y. Yu, N. Lee // Future Oncol. - 2019. - Vol. 15, N 7. - P. 687-694.

189. Zhou, C. The radiobiology of HPV-positive and HPV-negative head and neck squamous cell carcinoma / C. Zhou, J. Parsons // Expert Rev. Mol. Med. - 2020. - Vol. 22, N 3. - P. 1-11.

190. Pembrolizumab alone or with chemotherapy for squamous cell carcinoma of the head and neck: A cost-effectiveness analysis from Chinese perspective / K. Zhou, Y. Li, W. Liao [et al.] // Oral Oncol. - 2020. - Vol. 107. - P. 1-9.

191. Need for radiotherapy in low- and middle-income countries - the silent crisis continues / E. Zubizarreta, E. Fidarova, B. Healy, E. Rosenblatt // Clin. Oncol. (R. Coll. Radiol.). - 2015. - Vol. 27, N 2. - P. 107-114.