Химико-токсикологический анализ алимемазина в биологических жидкостях при остром отравлении тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.04.02, кандидат наук Анацкая Анна Сергеевна

• Анацкая Анна Сергеевна
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Анацкая Анна Сергеевна

Введение

Обзор литературы

ГЛАВА 1 СОВРЕМЕННЫЙ АНАЛИЗ АЛИМЕМАЗИНА

1.1 Общая характеристика алимемазина

1.2 Побочное действие и отравления алимемазином

1.3 Сравнительная характеристика предложенных методов анализа алимемазина в НД фирм - производителей и зарубежных фармакопеях

1.4 Исследование алимемазина в биологических объектах

Заключение по главе

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДИКИ ИССЛЕДОВАНИЙ

2.1 Материалы исследований

2.2 Методики исследований

ГЛАВА 3 ИЗУЧЕНИЕ ВОЗМОЖНОСТИ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ РАЗЛИЧНЫХ ФИЗИКО - ХИМИЧЕСКИХ МЕТОДОВ ДЛЯ АНАЛИЗА АЛИМЕМАЗИНА

3.1 Обнаружение алимемазина с помощью метода ТСХ

3.2 Исследование алимемазина с помощью метода УФ - спектрофотометр ии

3.3 Анализ алимемазина с помощью метода ВЭЖХ

3.4 Анализ алимемазина с помощью метода ВЭЖХ/МС

3.5 Анализ алимемазина с помощью метода ГХ/МС

Заключение по главе

ГЛАВА 4 ВЫБОР ОПТИМАЛЬНЫХ УСЛОВИЙ ЭКСТРАКЦИИ АЛИМЕМАЗИНА

4.1 Влияние рН среды и природы органического растворителя на изолирование алимемазина

4.2 Изучение влияния электролитов на изолирование алимемазина

60

4.3 Влияние времени и кратности экстракции на изолирование алимемазина

Заключение по главе

ГЛАВА 5 РАЗРАБОТКА МЕТОДИК ИЗОЛИРОВАНИЯ АЛИМЕМАЗИНА ИЗ МОДЕЛЬНЫХ СМЕСЕЙ ПЛАЗМЫ, МОЧИ, СЛЮНЫ

5.1 Изолирование алимемазина из модельной смеси плазмы с использованием разработанной методики

5.2 Изолирование алимемазина из модельной смеси мочи с использованием разработанной методики

5.3 Изолирование алимемазина из модельной смеси слюны с использованием разработанной методики

Заключение по главе

ГЛАВА 6 РАЗРАБОТКА МЕТОДИК ДИАГНОСТИКИ АЛИМЕМАЗИНА И ЕГО МЕТАБОЛИТОВ В БИОЛОГИЧЕСКИХ ЖИДКОСТЯХ ПРИ ОСТРОМ ОТРАВЛЕНИИ

6.1 Обнаружение и количественное определение алимемазина в моче с помощью метода ВЭЖХ

6.2 Идентификация алимемазина в моче методом ВЭЖХ/МС и ГХ/МС

6.3 Обнаружение и количественное определение алимемазина в плазме методом ВЭЖХ

6.4 Идентификация алимемазина в плазме с использованием метода ВЭЖХ/МС и ГХ/МС

6.5 Идентификация метаболитов алимемазина при анализе извлечений из биологических жидкостей лабораторных животных

Заключение по главе

ГЛАВА 7 РАЗРАБОТКА СХЕМЫ ХИМИКО-ТОКСИКОЛОГИЧЕСКОГО АНАЛИЗА АЛИМЕМАЗИНА

Заключение по главе

111

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Список сокращений

Список литературы

Приложения

Введение

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Химико-токсикологический анализ алимемазина в биологических жидкостях при остром отравлении»

Актуальность темы

Согласно данным ВОЗ число психически больных продолжает расти, что оказывает заметное влияние на системы здравоохранения во всем мире [20, 54]. На сегодня от психических расстройств страдает буквально каждый пятый человек в мире. Согласно прогнозу к 2020 году психические заболевания займут второе место по распространенности болезней после сердечно-сосудистых заболеваний [24].

К нарушениям психического здоровья относятся: депрессии, панические и стрессовые расстройства, шизофрения, психозы, деменция и некоторые другие [20].

Проанализировав работы, посвященные данной тематике, установлено, что число больных психическими заболеваниями значительно возросло [7, 97]. В различных странах мира число пациентов с данной патологией составляет порядка 25 - 30%, у них были обнаружены следующие расстройства: депрессии, тревожные, соматоформные расстройства, злоупотребления психоактивными веществами [43].

По частоте распространения психических заболеваний в Евросоюзе на первом месте стоят: тревожные расстройства (14%), нарушения сна (7%), депрессии (6,9%) и другие [124]. В возрастном аспекте наиболее высокие уровни болезненности приходятся на детско-подростковые группы [11, 23, 32, 45, 53, 89], а также на лиц старше 60 лет [36, 42, 59].

Основополагающими факторами возникновения того или иного психического расстройства являются: наследственность, употребление наркотических средств в состоянии депрессии, ограничение свободы, потеря близких людей и другие [20].

В ходе столь значительного количества психических больных развивается тенденция к сокращению числа работающих людей, растет контингент больных, имеющих инвалидность вследствие психических заболеваний [20, 44, 64],

возрастает количество самоубийств [44, 52]. Каждый год около 150 тысяч человек оканчивают жизнь самоубийством. Самоубийства занимают второе место по смертности после дорожно - транспортных происшествий.

На ранних стадиях расстройств находится более трети населения, поэтому необходимо принимать меры по совершенствованию психиатрической помощи для детей и подростков, а также развитию специализированной медицинской помощи больным старших возрастных групп.

Основным методом лечения психических расстройств является назначение антипсихотических препаратов. Среди них наиболее назначаемыми являются следующие группы: анксиолитики, антидепрессанты, ноотропы, нейролептики [17, 47, 57]. Однако использование психотропных средств для купирования приступов, связанных с данной патологией, имеет ряд особенностей: нередко возникают потенциальные побочные эффекты, необходимо учитывать особенности их взаимодействия с другими лекарственными средствами.

Таким образом, поиск наиболее эффективного и безопасного лекарственного средства является актуальнейшей задачей. В настоящее время довольно часто назначается препарат группы типичных нейролептиков -алимемазин, который имеет определенные преимущества как психотропный препарат: высокая биодоступность, короткий период полувыведения, оказывает меньше побочных эффектов. Алимемазин имеет широкий спектр фармакологического действия, однако чаще всего назначается для лечения психических расстройств (неврозы, тревожно-депрессивные состояния, неврозоподобные состояния, психопатии, соматизированные психические расстройства и некоторые другие).

Так как пациенты нередко нарушают кратность приема алимемазина, а также его дозировку, довольно часто возникают острые отравления данным лекарственным препаратом.

В связи с этим алимемазин имеет токсикологическое значение. Клиническая картина отравлений алимемазином является нехарактерной, поэтому для своевременной и объективной диагностики отравлений им особое значение имеют

результаты химико-токсикологического анализа. Для более надежного доказательства отравлений алимемазином необходимо более детальное проведение его химико - токсикологического анализа, а также анализ его метаболитов.

В отношении фармакологического и клинического действия алимемазина опубликовано большое количество работ, но информация о его химико-токсикологическом анализе недостаточна. Систематических исследований по изолированию и определению алимемазина в биологических объектах не проводилось; отсутствует схема химико-токсикологического анализа алимемазина, с помощью которой можно надежно и оперативно диагностировать отравления им и выбрать способ детоксикации. Поэтому разработка методик анализа алимемазина в биологических жидкостях при злоупотреблениях и экспертизе отравлений является актуальной.

Степень разработанности темы

Проанализировав данные поисковых систем, работы отечественных и зарубежных ученых, фармакопеи, нами было установлено, что в России данных по химико-токсикологическому анализу алимемазина нет, несмотря на то, что в клинической практике в России он применяется с 1980-90-х годов. За рубежом проводился анализ данного лекарственного вещества в разные годы. Одними из первых, кто занялся изучением фармакологических свойств алимемазина, были французские ученые S. Courvoisier (1958 г.), A. Fernandez-Zoila (1961 г.), I. Rosenblum (1964 г.). Позднее алимемазин изучали в химико-токсикологическом аспекте с использованием различных физико-химических методов анализа. Однако, в зарубежной литературе имеются разрозненные данные по анализу алимемазина и систематического исследования в химико-токсикологическом плане не проводилось.

Для осуществления пробоподготовки образцов плазмы крови человека использовали следующие методы: жидкость - жидкостную экстракцию с использованием этилацетата в качестве органического растворителя [Bhupinder Singh и др., 2013], жидкость - жидкостную экстракцию с использованием смеси

этилацетата: н-гептана (80:20) в качестве органического растворителя [I. Amundsen и др., 2013], твердофазную экстракцию [Takeshi Kumazawa и др., 2011]. Анализ с использованием первых двух методов предполагает использование внутреннего стандарта алимемазина, что не позволяет использовать заявленный метод ВЭЖХ/МС в качестве скринингового.

Фармакопеи зарубежных изданий, а также отдельные труды зарубежных ученых описывают следующие хроматографические и спектроскопические методы для анализа алимемазина: тонкослойная хроматография, ВЭЖХ [Американская фармакопея, 2015], ВЭЖХ/МС [Bhupinder Singh и др., 2013; I. Amundsen и др., 2013; Pascal Kintz, 2006], ГХ/МС [Isabel Gomila, 2016; H. Hattori, 1992], УФ-СФМ [Японская фармакопея, 2016], ИК [Британская фармакопея, 2013; Европейская фармакопея, 2014; Американская фармакопея, 2015].

Имеется ряд работ по использованию в качестве объекта анализа пряди волос [Pascal Kintz и др., 2006; Robert Kronstrand и др., 2018]. Однако идентификация изучаемого вещества в волосах не представляет интереса для установления причины острого отравления лекарственным веществом, так как в волосах происходит накопление веществ задолго до отравления.

Таким образом, наличие отдельных фрагментов исследования подтверждает целесообразность проведения систематических исследований алимемазина в химико-токсикологическом плане. Исходя из всего вышесказанного, нами были поставлены цель и задачи данной работы, которые представлены ниже.

Цель работы - разработать методики химико-токсикологического анализа алимемазина в биологических жидкостях при остром отравлении.

Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи:

1. Разработать способы идентификации и количественного определения алимемазина с использованием современных физико-химических методов анализа.

2. Теоретически обосновать условия экстракции алимемазина из водных растворов (влияние pH среды, природы органического растворителя, использование электролита, время и кратность экстракции).

3. Предложить методики изолирования, обнаружения и количественного определения алимемазина из модельных смесей биологических жидкостей (плазма крови, слюна, моча) и провести их валидационную оценку.

4. Провести апробацию разработанных методик на лабораторных животных на модели острого отравления.

5. Провести обнаружение возможных метаболитов алимемазина в моче и плазме лабораторных животных с указанием временных параметров, предложить вероятную схему метаболизма алимемазина.

6. Предложить схему химико-токсикологического анализа алимемазина в биологических жидкостях на основании разработанных методик.

Научная новизна

Предложен методологический подход к систематическому анализу алимемазина на основании полученных результатов, представленных в диссертационной работе.

Проведено обнаружение алимемазина методом ТСХ в присутствии некоторых производных фенотиазина и приведены оптимальные системы растворителей для осуществления общего и частного скрининга, а также представлена хроматографическая система для очистки его от соэкстрактивных веществ. С помощью методов УФ-СФМ и ВЭЖХ разработаны методики обнаружения и количественного определения алимемазина, а также проведена их валидация.

Изучено влияние различных факторов экстракции (рН среды, природы органического растворителя, присутствие электролита, время и кратность экстракции) на изолирование алимемазина.

Предложены методики изолирования алимемазина из модельных смесей мочи, плазмы, слюны.

Разработанные методики изолирования, идентификации и количественного определения алимемазина апробированы на лабораторных животных.

Обнаружено восемь метаболитов алимемазина с использованием метода ГХ/МС, приведены их структурные формулы и предложена вероятная схема метаболизма алимемазина при остром отравлении. Впервые представлены временные параметры обнаружения метаболитов алимемазина в организме лабораторных животных.

Предложена схема химико-токсикологического анализа алимемазина в биологических жидкостях при острых отравлениях.

Теоретическая и практическая значимость

На основании полученных результатов разработан подход к проведению химико-токсикологического анализа при остром отравлении алимемазином. Обосновано использование разработанных методик анализа алимемазина в практике химико-токсикологических лабораторий. Приведена схема химико-токсикологического анализа алимемазина в плазме крови и моче, использование которой позволит сократить время диагностирования отравления алимемазином, а также оценить степень отравления им для оказания своевременной медицинской помощи пострадавшему.

Методология и методы исследования

Основные подходы настоящего исследования разрабатывались с учетом отечественных и зарубежных публикаций, освещающих изучение фармакологических, физико-химических свойств одного из представителей типичных нейролептиков - алимемазина; различных зарубежных поисковых систем; отечественной нормативной документации, а также фармакопей зарубежных изданий.

В исследованиях применялись современные физико - химические методы анализа: тонкослойная хроматография, УФ - спектрофотометрия, высокоэффективная жидкостная хроматография, высокоэффективная жидкостная хроматография в сочетании с тандемной масс - спектрометрией и газожидкостная хроматография в сочетании с масс - спектрометрией.

Осуществлена разработка методик изолирования алимемазина с учетом влияния внешних факторов экстракции. Разработанные методики апробированы на лабораторных животных, проведена идентификация и количественное определение алимемазина с использованием вышеперечисленных физико -химических методов.

Полученные результаты статистически обработаны. Валидационная оценка методик проводилась согласно «Методическим рекомендациям по валидации аналитических методик, используемых в судебно - химическом и химико -токсикологическом анализе биологического материала» [33], а также требований ГФ XIV.

Положения, выносимые на защиту

1. Актуальность разработки схемы химико-токсикологического анализа алимемазина.

2. Результаты разработки методик обнаружения алимемазина с помощью физико - химических методов анализа: ТСХ, УФ-СФМ, ВЭЖХ, ВЭЖХ/МС, ГХ/МС. Результаты количественного определения алимемазина с использованием методов УФ-СФМ и ВЭЖХ, их валидация.

3. Обоснование условий экстракции алимемазина из водных растворов (органический растворитель, рН среды, наличие электролитов, время и кратность экстракции).

4. Разработка методик изолирования, обнаружения и количественного определения алимемазина из модельных смесей мочи, плазмы, слюны.

5. Апробация разработанных методик на лабораторных животных.

6. Результаты по обнаружению метаболитов алимемазина в извлечениях из крови и мочи с использованием метода ГХ/МС, указание временных интервалов обнаружения метаболитов алимемазина. Представление вероятной схемы метаболизма алимемазина в организме лабораторных животных при остром отравлении.

7. Схема химико-токсикологического анализа алимемазина.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность результатов работы подтверждается большим объемом изученного материала, выполнением лабораторных исследований с использованием сертифицированного оборудования. Степень достоверности разработанных методик подтверждена путем их валидации и статистической обработки полученных результатов по требованиям ГФ XIV.

Тематика диссертационной работы опубликована в 9 печатных изданиях, 2 из которых - в ведущих научных журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки России, 1 - в международной базе данных Scopus.

Результаты и основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены: на VIII Международной научно-практической конференции «Актуальные направления фундаментальных и прикладных исследований» (США, 2016), конференции «Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции» (Пятигорск, 2016), Всероссийской научно-практической конференции «Фармацевтическое образование, современные аспекты науки и практики» (Уфа, 2016), Всероссийской научно-практической конференции «Фармацевтическое образование, наука и практика: горизонты развития» (Курск, 2016), V Всероссийской научно-практической конференции «Беликовские чтения» (Пятигорск, 2017), IV Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Проблемы злоупотребления лекарственными препаратами и новыми психоактивными веществами» (Пермь, 2018), 71-й Международной научно-практической конференции «Во имя жизни и здоровья» (Пятигорск, 2018).

Личный вклад автора

Автор лично проводил все этапы исследования. На основании критического анализа литературных данных по теме исследования сформулированы цели и задачи настоящей работы. Автором лично проводилось экспериментальное исследование: разработаны и апробированы методики изолирования, обнаружения и количественного определения алимемазина в биологических жидкостях. Автором также осуществлена обработка полученных результатов и

формулировка общих выводов, которые отражены в научных публикациях и доложены на конференциях.

Объем и структура диссертации Диссертационная работа содержит следующие разделы: введение; обзор литературы; главу, посвященную материалам и методикам исследования; пять глав экспериментального исследования; заключение; список сокращений; список литературы; приложения.

Материал изложен на 135 страницах, содержит 20 таблиц, 47 рисунков. Список литературы включает 127 литературных источников, из них 59 -зарубежные источники.

Обзор литературы

ГЛАВА 1 СОВРЕМЕННЫЙ АНАЛИЗ АЛИМЕМАЗИНА

1.1 Общая характеристика алимемазина

Алимемазин (торговые наименования - терален, тералиджен) относится к группе производных фенотиазина и применяется для лечения неврологических заболеваний [1, 16, 34, 38, 48, 51]. По фармакологическим свойствам алимемазин занимает промежуточное положение между настоящими «типичными» антипсихотиками из ряда алифатических производных фенотиазина (хлорпромазин, левомепромазин) и седативными антигистаминными средствами (прометазин) [4].

Химическое название алимемазина - К, К, бета-триметил-10Н-фенотиазин-10-пропанамин [50].

Субстанция алимемазина представляет собой белый или слегка кремовый кристаллический порошок, который под действием света темнеет. Температура плавления субстанции - от 159 до 163° С. Алимемазин легко растворим в воде, умеренно растворим в спирте этиловом 96%, практически не растворим в толуоле и очень мало растворим в эфире [80].

С 1956 года алимемазин впервые был использован в клинической практике (D.Berkovitz, 1956). Его назначали для лечения психических расстройств, как седативный компонент перед проведением болезненных процедур, как

СН1 см,

алимемазина тартрат (или алимемазина гемитартрат С2oН25N2OзS)

противоаллергическое средство [4]. В России его начали использовать с 19801990 годов и он был представлен торговой маркой «Терален» [5]. Препарат хорошо зарекомендовал себя и довольно часто использовался при разных формах психической и другой патологии, однако в силу ряда причин его поставки в Россию были прекращены на долгое время [16]. В 2008 году на российском фармацевтическом рынке вновь появляется алимемазин, но уже под другим торговым наименованием - тералиджен, который производится отечественным производителем ОАО «Валента Фарм».

Алимемазин назначают как взрослым, так и детям с 7 лет. В зарубежной медицинской практике описаны случаи назначения алимемазина детям с рождения [86], младенцам с 6 месяцев [125]. Суточная доза подбирается индивидуально, начиная с небольших - 5 - 15 мг, повышая их при необходимости для получения нужного терапевтического действия: 60-80 мг для достижения анксиолитического эффекта; 0,2 - 0,4 г - при психотических состояниях. Для детей существует другая схема назначения алимемазина в зависимости от возраста и массы тела [50].

Изучение клинических особенностей алимемазина проводилось как отечественными учеными, так и зарубежными исследователями. Ими было доказано «мягкое» противотревожное, снотворное, вегетостабилизирующее, противоаллергическое действие, а также ряд других фармакологических свойств, поэтому алимемазин используется в разных областях клинической медицины [62, 84]. В дерматологии его используют для лечения кожного зуда [41]; как средство, оказывающее противоаллергическое действие [66]; в оториноларингологии - для лечения болезни Меньера и меньероподобных приступов [62]; в гастроэнтерологии - в период подготовки больных к процедурам: эзофагоскопия, гастроскопия, для купирования боли при язвенной болезни и хроническом колите [46]; в гинекологии - для купирования боли при предменструальном синдроме, дисменорее, хронических воспалительных процессах в малом тазу [111].

Тем не менее, наиболее широко алимемазин используется в психиатрии и неврологии. Согласно анализу литературных данных алимемазин эффективен при депрессиях [1, 63], приступах тревоги [99], нарушениях сна [70, 121], лечении больных с выраженными вегетативными нарушениями [93], для лечения алкогольных психозов [65, 121].

Описаны множественные случаи назначения алимемазина для лечения психических расстройств у детей и подростков [2, 13, 25, 27, 39].

В зарубежной медицинской практике алимемазин довольно широко использовался в педиатрии: для лечения нарушений младенческого сна [75], в качестве премедиканта как самостоятельно [105], так и в сочетании со следующими препаратами: меперидин или мидазолам [122]; атропин или гликопирролат [109], дроперидол и метадон [107], дроперидол [106, 113]. Авторами представленных работ сделан вывод о том, что при назначении алимемазина в сочетании с вышеперечисленными препаратами он оказывает более удовлетворительный седативный эффект, позволил избежать повышенной возбудимости перед операцией, гиперсекреции слюны, послеоперационной рвоты, послеоперационной анальгезии.

Однако, так же как и другие психотропные средства, кроме собственно терапевтического эффекта, алимемазин проявляет побочное и токсическое действие. Введение его в организм в дозах, превышающих терапевтические (медицинские ошибки, бытовые и суицидальные отравления), нередко возникают отравления и летальные исходы.

1.2 Побочное действие и отравления алимемазином

Прием больших доз алимемазина может вызывать побочные эффекты со стороны различных систем организма: со стороны нервной системы проявляются в виде головокружения, сонливости, вялости, парадоксальной реакции (беспокойство, раздражительность), экстрапирамидные расстройства (гипокинезия, акатизия, тремор), апноэ, повышение судорожной активности

(у детей) [28, 50, 61], со стороны сердечно - сосудистой системы могут быть: гипотония, нарушение сердечного ритма (тахикардия) [14], со стороны пищеварительной системы возникают: ксеростомия, атония желудочно-кишечного тракта, констипация, анорексия [6]. Имеет место также атония мочевого пузыря, задержка мочи и прочие реакции в виде аллергических проявлений, повышенного потоотделения и другие [50].

Анализ зарубежной литературы показал, что имеются неоднократные случаи отравления алимемазином. В наиболее тяжелых ситуациях, связанных с отравлением данным лекарственным препаратом, возникает нейролептический злокачественный синдром, являющийся крайне тяжелым осложнением (в 50% случаев возникает кома с летальным исходом), также описаны случаи возникновения внезапной младенческой смерти. В связи с этим алимемазин включен в «Перечень наименований токсичных веществ, наиболее часто встречающихся при острых отравлениях» (приказ МЗ РФ от 29 декабря 2000 г. № 460 «Об утверждении учетной документации токсикологического мониторинга»). В данном перечне алимемазину присвоен код - Т 43.4.

Как было описано в разделе 1.1, алимемазин за рубежом довольно часто использовался в качестве премедиканта, а также в качестве общего седативного средства в педиатрической практике. Не смотря на столь удовлетворительные результаты исследований, все же алимемазин вызывал серьезные осложнения у детей. После перорального приема препарата у детей наблюдались признаки интоксикации: головная боль, судороги, галлюцинации, угнетение дыхания, гипотония и брадикардия, боли в животе, потеря сознания, апноэ [85, 88, 100, 101].

В работе Кана и Блума описан случай внезапной младенческой смерти у семи младенцев, которым давали сироп, содержащий алимемазин. Все они проявляли чрезмерную сонливость, у одного из них наблюдался случай продолжительного апноэ во сне [94].

Сообщалось о возникновении синдрома Мюнхаузена, известного как вызванная болезнь у ребенка со стороны смотрителя и который представляет

собой форму злоупотребления, когда опекун сознательно симулирует болезнь у лица, находящегося под его опекой, чтобы ребенок получал медицинское обслуживание, которое удовлетворяет опекуна. В работе описан случай возникновения синдрома Мюнхаузена у мальчика трех лет, которого периодически возвращали в детское отделение неотложной помощи, так как у него наблюдался тремор конечностей, дизартрия, атаксия и генерализованные тонико-клонические припадки, совпадающие с прерывистой лихорадкой. При проведении токсикологического анализа во всех его биологических образцах был обнаружен алимемазин. Мать ребенка не сообщала о его использовании. Однако после отделения ребенка от матери у него постепенно улучшались неврологические симптомы вплоть до полного исчезновения [72].

Имеются данные о возникновении нейролептического лекарственного колита на фоне приема нейролептиков, в частности алимемазина. Заболеваемость и смертность от хирургического вмешательства при колите, вызванном нейролептиками, выше, чем при колитах из-за других причин. Послеоперационная смертность - 15% , заболеваемость - 70% [108].

Описан случай возникновения нейролептического злокачественного синдрома у девочки четырех лет после увеличения дозы алимемазина. Клинические проявления были следующими: внепирамидальные двигательные нарушения, вегетативное расстройство, снижение сознания, гипертермия [104].

Рядом французских авторов сообщается еще об одном из симптомов передозировки алимемазином - синдром беспокойных ног, который проявляется возникновением преимущественно в ночное время дискомфортных ощущений в ногах, провоцирующие пробуждение пациента и зачастую приводящие к хронической бессоннице [71].

Также описаны случаи отравления алимемазином с летальным исходом: четырехлетняя девочка умерла после приема алимемазина в качестве седативного средства [78]; приводится случай смертельного отравления у мужчины 58 лет, у которого алимемазин был обнаружен в крови с концентрацией 6,52 мг/л, в моче -6,22 мг/л и во внутренних органах [74]; описан случай летального исхода

мужчины 50 лет, при токсикологическом анализе у которого был найден алимемазин с концентрацией 1,91 мг/л в крови и 25,05 мг/л в моче, а также приведены данные по обнаружению метаболитов алимемазина в моче [ 80]. Согласно исследованиям, проводившимся в период с 2001 по 2010 годы, установлено, что алимемазин был одним из 10 веществ, которые использовались в суицидальных целях [126].

1.3 Сравнительная характеристика предложенных методов анализа алимемазина в НД фирм - производителей и зарубежных фармакопеях

Для идентификации алимемазина в таблетках используют различные физико-химические методы анализа, прописанные в отечественной нормативной документации и фармакопеях зарубежных изданий. Нами были использованы: нормативная документация на таблетки «Тералиджен 5 мг» ОАО «Щелковский витаминный завод», европейская фармакопея 8.0 (2014), британская фармакопея (2013), американская фармакопея USP 38 № 33 (2015), японская фармакопея 17 издания (2016).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Анацкая Анна Сергеевна, 2021 год

Список литературы:

1. Акарачкова, Е.С. К вопросу диагностики и лечения психовегетативных расстройств в общесоматической практике/ Е.С. Акарачкова// Леч. врач.- 2010. - № 10. - С.60-66.

2. Акарачкова, Е.С. Синдром вегетативной дистонии у современных детей и подростков/ Е.С. Акарачкова, С.В. Вершинина// Педиатрия. - 2011. -Т. 6, № 6. - С. 129-136.

3. Анацкая, А.С. Диагностика острых отравлений алимемазином методом ГХ/МС при проведении химико-токсикологических исследований биологических жидкостей лабораторных животных/ А.С. Анацкая, И.П. Ремезова// Волгоград. научн.-мед. журн.- 2021. - №1. - С.14-20.

4. Беккер, Р.А. Алимемазин: обзор применения/ Р.А. Беккер, Ю.В.Быков// Психиатрия и психофармакотерапия. - 2016. - Т. 18, № 6. - С. 10-20.

5. Быковченко, И. Тералиджен - лекарство, которое ждали/ И. Быковченко// Рос. аптеки. - 2008. - № 6. - С. 27.

6. Волков, В.П. Пищеварительная система при антипсихотической терапии (обзор литературы). Ч.1: влияние антипсихотиков на желудочно-кишечный тракт/ В.П. Волков// Мед. алфавит. - 2015. - Т.3, №16. - С. 28-31.

7. Всемирная Психиатрическая Ассоциация. Образовательная программа по депрессивным расстройствам (2008)/ под ред. O. Gureje, M. Maj. - М., 2010. -Т.1. - 119 с.

8. Гладилович, В.Д. Возможности применения метода ГХ-МС/

B.Д. Гладилович, Е.П. Подольская// Науч. приборостроение. - 2010. -Т.20, № 4. -

C. 36-49.

9. Государственная Фармакопея Российской Федерации. Т.1. -Изд. 14-е.- М., 2018. - 1814 с.

10. Гугля, Е.Б. Применение жидкостной хроматомасс-спектрометрии в доклинических исследованиях лекарственных веществ/ Е.Б. Гугля// Вест. Рос. гос. мед. ун-та. - 2014. - №1. - С. 65-71.

11. Гурович, И.Я. Психическое здоровье населения и психиатрическая помощь в России/ И.Я. Гурович// Психиатрия и психофармакотерапия. - 2001.-№1. - С. 3-9.

12. Давыдов, А.Т. Типичные антипсихотические препараты, их преимущества, роль и место в психиатрической практике/ А.Т. Давыдов, Н.Н. Петрова, В.Г. Агишев// Психофармакология и биологическая наркология. -2006. - Т.6, №4.- С. 1376-1390.

13. Данилова, Л.Ю. Психотропные препараты, рекомендованные к применению у детей и подростков/ Л.Ю. Данилова, И.П. Киреева// Вопросы психического здоровья детей и подростков. - 2012. - № 1. - С. 109-123.

14. Дробижев, М.Ю. Кардиологические аспекты проблемы переносимости и безопасности нейролептика/ М.Ю. Дробижев// Психиатрия и психофармакотерапия. - 2004. - Т.6, №2. - С. 60-67.

15. Еремин, С.К. Анализ наркотических средств: руководство по химико -токсикологическому анализу наркотических и других одурманивающих веществ/ С.К. Еремин, Б.Н. Изотов, Н.В. Веселовская. - М.: Мысль, 1993. - 273 с.

16. Ибрагимов, Д.Ф. Алимемазин во врачебной практике/ Д.Ф. Ибрагимов// Журн. неврологии и психиатрии. - 2008. - №9. - С. 76-78.

17. Иванов, С.В. Тревожные расстройства в общей медицине (клиника, фармакотерапия)/ С.В. Иванов// Психиатрия и психофармакотерапия. - 2013. -Т.15, №4. - С. 37-42.

18. Идентификация следовых количеств компонентов сложных смесей неизвестного состава при использовании хромато-масс-спектрометрии и тандемной масс-спектрометрии/ Э.Д. Вирюс [и др.]// Вестн. Москов. ун-та. -2001. - Т. 42, №6. - С. 418-422.

19. Изолирование, обнаружение и количественное определение алимемазина в модельных смесях мочи, слюны и плазмы крови/ А.С. Рыбасова, И.П. Ремезова, Д.С. Лазарян, Т.И. Максименко// Вестн. ВолгГМУ. - 2017. - №1. -С. 59-61.

20. Информационный бюллетень Всемирной организации здравоохранения [Электронный ресурс] - Копенгаген, 2019. - Режим доступа: http: www.euro.who.int/en/health topics/ noncommunicable-diseases/ mental-health/publications/2019/integrating-the-prevention,-treatment-and-care-of-mental-healthconditions-and-other-noncommunicable-diseases-within-health-systems-2019.

21. Карташов, В.А. Некоторые вопросы выделения из биологических объектов метаболитов токсических веществ/ В.А. Карташов, Л.В. Чернова// Новые технологии. - 2010 . - №1. - С. 135-139.

22. Клищенко, Р.А. Особенности ТСХ-скрининга производных фенотиазина/ Р.А. Клищенко, З.А. Темердашев, Н.В. Киселева// Изв. высш. учеб. заведений. Северо-Кавказ. регион. Естественные науки. - 2005. -№ 3. - С. 59-62.

23. Клочихина, А.В. Некоторые географические особенности формирования потерь здоровья вследствие психических расстройств у детей/ А.В. Клочихина, Ж.В. Гудинова// Актуальные вопросы психогигиены и охраны психического здоровья детей и подростков на современном этапе: материалы всероссийской научно-практической конференции. - М.: РАМН, 2007. -С. 120-122.

24. Крот, К.В. Социально-экономическая значимость психических расстройств: региональные аспекты/ К.В. Крот, С.Ю. Мешалкина, Е.В. Слободенюк// Дальневосточ. мед. журн. - 2016. - №1. - С. 91-96.

25. Куликов, А.В. Суицидальное поведение детей и подростков при эндогенных заболеваниях/ А.В. Куликов// Психиатрия. - 2013. -№4. - С. 22-26.

26. Лебедев, А.Т. Современная масс-спектрометрия в России и в мире/ А.Т. Лебедев// Мир измерений. - 2013. -№11. - С. 4-9.

27. Мазаева, Н.А. Алимемазин в амбулаторной терапии непсихотических психических расстройств у подростков/ Н.А. Мазаева, А.Г. Головина// Психиатрия. - 2015. - № 1. - С. 11-16.

28. Малин, Д.И. Экстрапирамидные побочные эффекты нейролептиков: классификация и современные способы коррекции/ Д.И. Малин, В.В. Козырев,

Р.С. Равилов// Психиатрия и психофармакотерапия. - 2001. - Т.3, № 6. -С. 198-202.

29. Мелентьев, А.Б. Образование артефактов при подготовке проб и в процессе анализа при скрининге мочи методом ГХ/МС/ А.Б. Мелентьев// Проблемы экспертизы в медицине. - 2008.-№ 1 . - С. 12-15.

30. Мелентьев, А.Б. Практическое руководство по скринингу лекарственных, наркотических веществ и их метаболитов методом газовой хроматографии с масс-селективным детектором для целей судебной токсикологии/ А.Б. Мелентьев. - Челябинск: Челябин. обл. бюро СМЭ, 2001. -62 с.

31. Мелентьев, А.Б. Скрининг лекарственных, наркотических веществ и их метаболитов методом газовой хроматографии с масс селективным детектором/ А.Б. Мелентьев// Проблемы экспертизы в медицине. - 2002. - Т.2, № 6. -С. 15-21.

32. Менделевич, Б.Д. Особенности заболеваемости психическими расстройствами и расстройствами поведения у детей в Российской Федерации/ Б.Д. Менделевич// Социальные аспекты здоровья населения. - 2009. - Т.11, №3. -С.7.

33. Методические рекомендации по валидации аналитических методик, используемых в судебно-химическом и химико-токсикологическом анализе биологического материала. - М.: ЭсПэХа, 2014. - 76 с.

34. Многоцентровая неинтервенционная проспективная наблюдательная программа изучения практики назначения препарата тералиджен у больных с диагнозом вегетативного расстройства (СТАРТ-2: российский опыт применения русскоязычной валидированной версии опросника 4DSQ. Промежуточный анализ)/ Н.Н. Яхно [и др.]// Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. -2015. - №115. - С. 27-33.

35. НД 14940-07. Тералиджен Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 5 мг. Фирма - производитель: Фармацевтическое акционерное общество «Хаузянг», Вьетнам. - М., 2007. - 14 с.

36. Незнанов, Н.Г. Динамика состояния пожилых больных с коморбидными депрессивными и когнитивными нарушениями сосудистого генеза в процессе терапии/ Н.Г. Незнанов, А.С. Круглов// Обозрение психиатрии и медицинской психологии. - 2008. -№3. - С. 18-21.

37. Об организации проведения химико-токсикологических исследований при аналитической диагностике наличия в организме человека алкоголя, наркотических средств, психотропных и других токсических веществ [Электронный ресурс]: приказ Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации от 27 янв. 2006 г. - № 40. - Режим доступа: http://docs.cntd.ru/document/901969918.

38. Подрезова, Л.А. Психические нарушения у пожилых терапевтических больных/ Л.А. Подрезова, Т.Р. Маркина, Ю.В. Сейку// Альманах клинич. медицины. - 2014. - № 35. - С. 89-93.

39. Полуэктов, М.Г. Нарушения сна в детском возрасте: причины и современная терапия/ М.Г. Полуэктов// Эффективная фармакотерапия. - 2012. -№1. - С. 32-39.

40. Правила проведения химико - токсикологических исследований на предмет наличия в организме человека наркотических средств, психотропных и иных токсических веществ (их метаболитов) при проведении медицинских осмотров и медицинских освидетельствований отдельных категорий граждан [Электронный ресурс]/ под ред. Б.Н. Изотов, А.Г. Кочетов. - Режим доступа: http://www.fedlab.ru/upload/medialibrary/cc1/bp-flm-10-noya-2015.-kr.-pravila khim_toks-issl-medosmotr_-osvid.pdf. -15 с.

41. Прибытков, А.А. Психосоматические расстройства с проявлениями в виде уртикарной сыпи/ А.А. Прибытков, Е.А. Орлова// Психич. расстройства в общей медицине. - 2014. - №2. - С. 47-53.

42. Психиатрия позднего возраста/ под ред. Р. Джекоби, К. Оппенгаймера. - М.: Сфера, 2001. - Т.1. - 387 с.

43. Психическое здоровье населения мира: эпидемиологический аспект (зарубежные исследования 2000-2010 гг.)/ И.А. Митихина, В.Г. Митихин,

B.С. Ястребов, О.В. Лиманкин// Журн. неврологии и психиатрии. - 2011. - № 6. -

C. 4-14.

44. Психическое здоровье населения Российской Федерации в период 1992-2010 гг./ И.А. Митихина, В.Г. Митихин, В.С. Ястребов, О.В. Лиманкин// Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2013. -Т.113, № 9. -С. 4-13.

45. Психическое здоровье подростков 15-17 лет/ Т.Г. Шанина [и др.]// Актуальные вопросы психогигиены и охраны психического здоровья детей и подростков на современном этапе: материалы всерос. науч.-практич. конф. - М.: Изд. НЦЗД РАМН. - 2007. - С. 263-264.

46. Психосоматические аспекты в гастроэнтерологии/ Е.Ю. Плотникова [и др.]// Леч. врач. - 2012. - №10. - С. 96-102.

47. Психофармакотерапия тревожных расстройств у больных пожилого возраста: эффективность, переносимость и современная роль лечения анксиолитиками/ Н.Н. Иванец, М.А. Кинкулькина, Т.И. Авдеева, В. П. Сысоева// Социальная и клинич. психиатрия. - 2014. - Т. 24, №2. - С. 60-71.

48. Пушкарев, Д.Ф. Алимемазин в психиатрической практике и общей медицине (обзор литературы)/ Д.Ф. Пушкарев// Психические расстройства в общей медицине. - 2013. - №1. - С. 56-61.

49. Разработка методик изолирования, обнаружения и количественного определения алимемазина в биологических жидкостях лабораторных животных при острых отравлениях/ А.С. Рыбасова [и др.]// Судеб.-мед. экспертиза. - 2019. -№1. - С.31-35.

50. Регистр лекарственных средств России. [Электронный ресурс]: тералиджен. - Режим доступа: https:// www.rlsnet.ru/tn_index_id_37573.htm.

51. Решетова, Т.В. Нарушения вегетативной нервной системы в общей врачебной практике и их лечение/ Т.В. Решетова// Атмосфера. Нервные болезни. - 2008. - №4. - С. 6-8.

52. Решетова, Т.В. О суицидальном поведении больных соматической клиники/ Т.В. Решетова// Суицидология. - 2011. - №3. - С. 37-39.

53. Розанов, В.А. Психическое здоровье детей и подростков - попытка объективной оценки динамики за последние десятилетия с учетом различных подходов/ В.А. Розанов// Социальная и клиническая психиатрия. - 2018. - Т.28, №1. - С. 62-73.

54. Розанов, В.А. Рост нарушений психического здоровья в мире -психиатрическая эпидемиология современности/ А.В. Розанов// Уральск. журн. психиатрии, наркологии и психотерапии. - 2015. - Т.3. - С. 6-21.

55. Романова, Э.В. Фармацевтический анализ лекарственных препаратов фенотиазина методами спектроскопии/ Э.В. Романова, Э.В. Санаева, Е.П. Коновалова// Науч. альманах. - 2016. - №7. - С. 18-23.

56. Рыбасова, А.С. Изучение влияния некоторых факторов экстракции на изолирование алимемазина из растворов/ А.С. Рыбасова// Актуальные направления фундаментальных и прикладных исследований: материалы 8 междунар. науч.-практич. конф.- Норт-Чарлстон, 2016. - Т.3. - С. 174-177.

57. Синеуцкая, Е.О. Особенности психофармакотерапии больных с соматоформными психическими расстройствами, работающими в условиях атомной промышленности/ Е.О. Синеуцкая, Б.Ю. Володин// Клинич. больница. -2015. - №2. - С. 52-53.

58. Слюна как объект анализа при отравлении алимемазином/

A.С. Рыбасова [и др.]// Фармацевтическое образование, современные аспекты науки и практики: материалы Всерос. научно-практич. конф. - Уфа, 2016. -С. 204-206.

59. Соловьев, А.Г. Психосоциальные характеристики лиц пожилого возраста с непсихотическими психическими расстройствами/ А.Г. Соловьев, И.А. Новикова, В.В. Местечко// Обозрение психиатрии и медицинской психологии им. В.М. Бехтерева. - 2013. - №4. - С. 45-50.

60. Стандарты оказания помощи больным шизофренией/ под ред.

B.Н. Краснова, И.Я. Гуровича, С.Н. Мосолова, А.Б. Шмуклера [Электронный ресурс]. Электрон. дан. (1 файл). Режим доступа: http://www.labclinpharm.ru/35. html.

61. Сюняков, Т.С. Взаимодействие лекарственных средств при антипсихотической терапии шизофрении: правильные и рискованные сочетания лекарственных средств/ Т.С. Сюняков// Современная терапия психич. расстройств. - 2013. - №1. - С. 11-14.

62. Тимофеев, Н.Н. Терален и его терапевтическое влияние на структуру депрессии/ Н.Н. Тимофеев, А.Н. Тимофеева, Ш.М. Замахов// Журн. невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 1966. - Т.66, №12. -С. 1855-1864.

63. Шаманина, В.М. Терапевтическая оценка тералена в клинике депрессивных состояни/ В.М. Шаманина, Г.И. Завидовска// Журн. неврологии и психиатрии. - 1964. - №2. - С. 1741-1745.

64. Шевченко, Л.С. Социально-экономические аспекты психического здоровья/ Л.С. Шевченко, В.С. Ястребов// Психическое здоровье. - 2006. - №3. -С. 37-41.

65. Эффективность и безопасность применения препарата алимемазин (тералиджен) для купирования тревоги у пациентов с синдромом зависимости от алкоголя/ А.Р. Асадуллин [и др.]// Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2018. - №118. - С.39-44.

66. Юлиш, Е.И. Антигистаминные средства в практике лечения аллергических заболеваний/ Е.И. Юлиш// Здоровье ребенка. - 2011. - №3. -С. 83-88.

67. Яшин, Я.И. Высокоэффективная жидкостная хроматография. Состояние и перспективы/ Я.И. Яшин, А.Я. Яшин// Рос. химич. журн. - 2003. -№1. - С. 64-79.

68. Яшин, Я.И. ВЭЖХ и ультра - ВЭЖХ: состояние и перспективы/ Я.И. Яшин, А.Н. Веденин, А.Я. Яшин// Аналитика. - 2015. - №2. - С. 70-84.

69. Alimemazine: сайт Toxnet - 2014 [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://toxnet.nlm.nih.gov/cgi-bin/sis/search2/f?./temp/~DEapDv: 1.

70. Alimemazine (Vallergan) as hypnotic in general practice. Pilot project and double-blind comparison with placebo/ O. Lingjaerde [et al]// Tidsskr Nor Laegeforen. - 1978. - №4. - P. 388-396.

71. Alimemazine - induced restless legs syndrome: about two cases/ C. Gonzalez [et al]// Therapie. - 2017. - № 72 (6). - P. 709-710.

72. Alimemazine poisoning as evidence of Munchausen syndrome by proxy: A pediatric case report/ I. Gomila [et al]// Forensic Science International. - 2016. -Vol. 266. - P. 18-22.

73. American pharmacopoeia 2015 - The United States Pharmaceutical Convention . - Rockville - 2015. - 6503 p.

74. A Fatal case of alimemazine poisoning/ F. Kintz [et al]// J. of analytical toxicology. - 1995. - №7. - P. 591-594.

75. A multiple-baseline, double-blind evaluation of the effects of trimeprazine tartrate on infant sleep disturbance/ K.G. France [et al]// Experimental and Clinical Psychopharmacology. - 1999. - № 7. - P. 502-513.

76. Bioanalytical method development and validation of alimemazine in human plasma by LC-MS/MS and its application in bioequivalence studies/ B. Singh [et al]// J. Pharm Bioallied Sci. - 2013. - № 5. - P. 257-264.

77. Biotransformation of alimemazine/ S. Pfeifer [et al]// Pharmazie. - 1986. -№ 41 (2). - P. 111-113.

78. Bonner, L. Newer antihistamines can cause adverse reactions in children/ L. Bonner// Pharmacy today. - 2016. - №7. - P. 33.

79. British pharmacopoeia 2013. - London: Crown Copyright. - 2012. -15455 p.

80. Clarke's Analysis of drugs and poisons - London: Pharmaceutical Press, 2011. - P. 850-851.

81. Determination of vandetanib in human plasma and cerebrospinal fluid by liquid chromatography electrospray ionization tandem mass spectrometry (LC-ESI-MS/MS)/ F. Bai [et al]// J. of Chromatography B. - 2011. - № 25.-P. 2561-2566.

82. Drop-to-drop solvent microextraction coupled with gas chromatography/mass spectrometry for rapid determination of trimeprazine in urine and blood of rats: application to pharmacokinetic studies/ K. Agrawal, H.-F. Wu// Rapid communications in mass spectrometry. - 2007. -№21.- P. 3352-3356.

83. European pharmacopoeia 8,0. Issue 2. - Council of Europe.- Strasbourg, 2014. - 2133 p.

84. Fernandez-Zoila A. Le Tartrate D'Alimemazine en pratique en psychiatrique ambulatoire/A. Fernandez-Zoila// Pratique psychiatrique. - 1961. -№22. - P. 1355-1357.

85. Glover, W.J. Trimeprazine premedication in children/ W.J. Glover,

D.J. Hatch, E. Sumner// Anaesthezia. - 1992. -№5.- P. 441-442.

86. Guedeney, A. Sleep disorders in the first 18 months of life: Hypothesis on the role of mother-child emotional exchanges/ A. Guedeney, L. Kreisler// Infant mental health j. - 1987. - №3. - P. 307-318.

87. Gurtler, J. Testing of Theralene on 70 mentally-defective and unstable children and children with character disorders and mental retardation, in an I.M.P. medical unit/ J. Gurtler, G. Goralsky// Rev. Neuropsychiatr. Infant. - 1961. - №9. -P. 284-287.

88. Harling, D.W. Trimeprazine tartrate and convulsions/ D.W. Harling// Anaesthesia. - 1995. - №50 (1). - P. 97-98.

89. Hosman, C.M.H. World Health Organization. Summary report: Prevention of mental disorders - effective interventios and policy options/ C.M.H. Hosman,

E. Jané Llopis, S. Saxena - Geneva : World Health Organization, 2004. - 66 p.

90. Identification and characterization of 17 phenothiazine compounds by capillary high-performance liquid chromatography/fast atom bombardment mass spectrometry/ Y. Mizuno [et al]// Legal medicine. - 2002. - №4. - P. 207-216.

91. Identification and quantification of 35 psychotropic drugs and metabolites in hair by LC-MS/MS: application in forensic toxicology/ J. Maublanc [et al] // Legal medicine. - 2015. - №2. - P. 259-268.

92. Identification of new urinary metabolites of trimeprazine in rats by gas chromatography-mass spectrometry/ T.-J. Kim [et al]// J. of chromatography B: biomedical sciences and applications. - 1992. - №2. - P. 295-300.

93. Iosse, G. Le Tartrate d'alimemazine in ambulatory psychiatric practice/ G. Iosse, M. Lavuane// Gasette Med (France). - 1961. - №2. - 193 p.

94. Kahn, A. Possible role of phenothiazines in sudden infant death/ A. Kahn, D. Blum// Lancet. - 1979. - №2. - P. 364-365.

95. Kintz, P. Determination of trimeprazine-facilitated sedation in children by hair analysis/ P. Kintz, M. Villain, V. Cirimele// J. of analytical toxicology. - 2006. -№ 6. - P. 400-402.

96. Kronstrand, R. Quantitative analysis of drugs in hair by UHPLC high resolution mass spectrometry/ R. Kronstrand, M. Forsman, M. Roman// Forensic science international. - 2018. - Vol. 283.- P. 9-15.

97. Lifetime prevalence and age-of-onset distributions of mental disorders in the World Health Organization's World Mental Health Survey Initiative/ R.C. Kessler [et al]// World psychiatry. - 2007. - №6. - P. 168-176.

98. Lillsunde, P. Comprehensive Drug Screening in Urine Using Solid - Phase Extraction and Combined TLC and GC/MS Identification/ P. Lillsunde, T. Korte// J. of analytical toxicology. - 1991. - №2. - P. 71-81.

99. Lincoln, C. Treatment of itching; a preliminary report on results with a new oral antipruritic/ C. Lincoln, B. Nordstrom, E. Batts// California medicine. - 1959. -№2. - P. 126-127.

100. Loan, W.B. Adverse cardiovascular response to oral trimeprazine in children/ W.B. Loan, D. Cuthbert// Br Med J (Clin Res Ed). - 1985. - № 290 (6481). -P. 1548-1549.

101. Mann, N.P. Trimeprazine and respiratory depression/ N.P. Mann// Archives of disease in childhood. - 1981. - №56. - P. 481-482.

102. Maurer, H. Identification of phenothiazine antihistamines and their metabolites in urine/ H. Maurer, K. Pfleger// Archives of toxicology. - 1988. -Vol. 62.-P. 185-191.

103. Maurer, H.H. Systematic Toxicological Analysis of Drugs and their Metabolites by Gas Chromatography-Mass Spectrometry/ H.H. Maurer// J. Chromatogr. B. - 1992. - №1-2. - P. 3-41.

104. Neuroleptic malignant syndrome in a 4-year-old girl associated with alimemazine/ B.T. van Maldegem [et al]// Europ. j. of pediatrics. - 2002. - №5. -P. 259-261.

105. Ong, B.C. Oral premedications in paediatric day surgery/ B.C. Ong, A.S. Ng, S.L. Chew// Singapore medical j. - 1996. - №37 (2). - P. 139-142.

106. Oral premedication in children/ JH. Van der Walt, B. Nicholls, M. Bentley, D.P. Tomkins// Anaesthesia and intensive care. - 1987. - №15 (2). - P. 151-157.

107. Oral premedication in children. A comparison of trimeprazine with a trimeprazine, droperidol and methadone mixture/ G.H. Phillips [et al]// Anaesthesia. -1990. - Vol. 45. - P. 870-872.

108. Outcome of emergency surgery for severe neuroleptic - induced colits: results of a prospective cohort/ S. Abdalla [et al]// Colorectal disease. - 2016. - №12. -P. 1179 - 1185.

109. Paul, A.K. Trimeprazine as oral premedication in children/ A.K. Paul// J. of the Indian Medical Association. - 1990. - №88. - P. 316-318.

110. Peele, R. Phenothiazine deaths: a critical review/ R. Peele, Von Loetzen I.S.// The American j. of psychiatry. - 1973. - №130. - P. 306-309.

111. Pelissier, H. Psychiatric disorder and gynaecological symptoms in middle aged women/ H. Pelissier, P. Maserau, J. Fornegran// Ann. Med. Psychol. - 1962. -Vol. 2. -346 p.

112. Polettini, A. A simple automated procedure for the detection and identification of peaks in gas chromatography - continuous scan mass spectrometry. Application to systematic toxicological analysis of drugs in whole human blood/ A. Polettini// J. Anal. Toxicol. - 1996. - P. 579 - 586.

113. Premedication for children with oral trimeprazine and droperidol/ D.J. Layfield [et al]// Anaesthesia. - 1984. - Vol. 39.- P. 32-34.

114. Quantitative determination of fifteen basic pharmaceuticals in ante - and post-mortem whole blood by high pH mobile phase reversed phase ultra high performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry/ I. Amundsen [et al]// J. of chromatography B. - 2013. - Vol. 927.- P. 112-123.

115. Quantitative determination of odanacatib in human plasma using liquid -liquid extraction followed by liquid chromatography-tandem mass spectrometry analysis/ L. Sun [et al]// J. of chromatography B. - 2012. - Vol. 885-886.- P. 15-23.

116. Relative bioavailability of trimeprazine tablets investigated in man using HPLC with electrochemical detection/ O. Y. - P. Hu [et al]// J. of pharmacy and pharmacology. - 1986. -№3. - P. 172-176.

117. Sensitive determination of phenothiazines in body fluids by gas chromatography with surface ionization detection/ H. Hattori [et al]// J. of chromatography B. - 1992. -№2. - P. 247-252.

118. Simultaneous determination of antidementia drugs in human plasma: Procedure transfer from HPLC-MS to UPLC-MS/MS/ M. Noetzli [et al]// J. Pharm. Biomed. Anal. - 2012. -Vol. 64-65.- P. 16-25.

119. Simultaneous determination of atorvastatin, metformin and glimepiride in human plasma by LC-MS/MS and its application to a human pharmacokinetic study/ S. Polagani [et al]// J. Pharm. Anal. - 2013. - №1. - P. 9-19.

120. Simultaneous quantification of ruxolitinib and nilotinib in rat plasma by LC-MS/MS: Application to a pharmacokinetic study/ S. Veeraraghavan [et al]// J. Pharm. Biomed. Anal. - 2014. - P. 125-131.

121. Suttel, R. Alimemazine tartrate in psychiatric practice/ R. Suttel, S. Augier// Gazette Medical de France. - 1961. - №6. - 86 p.

122. The anaesthetic management of the child with Eisenmenger's syndrome/ B. Lyons [et al]// J. of anaesthesia. - 1995. - №10. - P. 904-909.

123. The Japanese pharmacopoeia 17 [Электронный ресурс]// Режим доступа: http ://www.fptl.ru/biblioteka/farmakopei/JP- 17.pdf .

124. The size and burden of mental disorders and other disorders of the brain in Europe 2010/ H.U. Wittchen [et al]// Eur. Neuropsychopharmacol. -2011. -Vol. 21(9). - P.655-679.

125. Thunstrom, M. Severe sleep problems among infants in a normal population in Sweden: prevalence, severity and correlates/ M. Thunstrom// Acta Paediatrica. - 1999. - №12. - P. 1356-1363.

126. Toxicology findings in suicides: Concentrations of ethanol and other drugs in femoral blood in victims of hanging and poisoning in relation to age and gender of the deceased/ A. W. Jones [et al]// J. of Forensic and Legal Medicine. - 2013. - №7. -P. 842- 847.

127. Zha, W. Simultaneous determination of oxymorphone and its active metabolite 6-OH-oxymorphone in human plasma by high performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry/ W. Zha, L. Shum// J.Chromatogr. B. -2012. - Vol. 902.- P. 116-121.

УТВЕРЖДАЮ

щий ХТЛ ГБУЗ ПК ПККНД, спелова A.A.

JS

201/г.

Акт а'пгробашш

Наименование предложения: Методики химико-токсикологического анализа алимемазина в биологических жидкостях.

Кем предложено, адрес исполнителя: A.C. Рыбасовой, аспирантом кафедры фармацевтической и токсикологической химии; И.П. Ремезовой, профессором кафедры фармацевтической и токсикологической химии, доктором фармацевтических наук Пятигорского медико-фармацевтического института - филиала федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 357532, Ставропольский край, г. Пятигорск, пр. Калинина, 11,(8793)394474.

Место апробации: химико-токсикологическая лаборатория ГБУЗ ПК «Пермский краевой клинический наркологический диспансер», г. Пермь, ул. Монастырская, 95 б, (342)2360248

Результаты апробации: Разработанные авторами методики изолирования жидкость-жидкостной экстракцией, обнаружения и количественного определения с использованием метода ВЭЖХ с УФ детектированием алимемазина в биологических жидкостях апробированы в химико-токсикологической лаборатории на модельных смесях мочи и крови. Методики пригодны к использованию в экспертной практике, хорошо воспроизводимы. Важным преимуществом является экономичность и экспрессность предложенных методик.

Химик-эксперт ХТЛ, к.ф.н.

QU

И.В. Сычева

УТВЕРЖДАЮ

А. Ю. Турышев

2019 г.

Акт внедрения в учебный процесс

Наименование предложения для внедрения: Методики химико-токсикологического анализа алимемазина в таблетках и биологических жидкостях.

Кем предложено, адрес исполнителя: A.C. Рыбасовой, аспирантом кафедры фармацевтической и токсикологической химии; И.П. Ремезовой, профессором кафедры фармацевтической и токсикологической химии, доктором фармацевтических наук Пятигорского медико-фармацевтического института - филиала федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 357532, Ставропольский край, г. Пятигорск, пр. Калинина, 11, (8793)394474.

Место внедрения: федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Пермская государственная фармацевтическая академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации , 614990, Пермский край, г. Пермь, ул. Полевая, д. 2, [phone]. Результаты внедрения: положительные.

Эффективность внедрения: Методики химико-токсикологического анализа алимемазина в таблетках и биологических жидкостях используются в учебном процессе при проведении лекционных и практических занятий по токсикологической химии со студентами, обучающимися по специальности «Фармация».

Заведующий кафедрой токсикологической химии,

д.ф.н., профессор

ок

Т.Л. Малкова

УТВЕРЖДАЮ

>И - филиала ФГБОУ нздрава Росс и и

.JT. Аджиенко 20 № г.

Акт внедрении в учебный процесс

Наименование предложения для внедрения: Методики химико-токсикологического анализа алимемазина в таблетках и биологических жидкостях.

Кем предложено, адрес исполнителя: A.C. Рыбасовой, аспирантом кафедры фармацевтической и токсикологической химии; И.П. Ремезовой, профессором кафедры фармацевтической и токсикологической химии, доктором фармацевтических наук Пятигорского медико-фармацевтического института - филиала федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 357532, Ставропольский край, г. Пятигорск, пр. Калинина, 11,(8793)394474.

Место внедрения: Пятигорский медико-фармацевтический институт -филиал федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации , 357500, г. Пятигорск, пр. Калинина, д. 11, [phone]. Результаты внедрения: положительные.

Эффективность внедрения: Методики химико-токсикологического анализа алимемазина в таблетках и биологических жидкостях используются в

учебном процессе при проведении лекций и практических занятий по токсикологической химии для студентов, обучающихся по специальности «Фармация».

Методист кафедры фармацевтической и

токсикологической химии, //

канд. фармацевт, наук, доцент АЛО. Айрапетова

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ «РОССИЙСКИЙ ЦЕНТР СУДЕБНО-МЕДИЦИНСКОЙ ЭКСПЕРТИЗЫ» МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ПЯТИГОРСКИЙ МЕДИКО-ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ИНСТИТУТ -ФИЛИАЛ ГОСУДАРСТВЕННОГО БЮДЖЕТНОГО ОБРАЗОВАТЕЛЬНОГО УЧРЕЖДЕНИЯ ВЫСШЕГО ОБРАЗОВАНИЯ «ВОЛГОГРАДСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ» МИНИСТЕРС ТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

МЕТОДИКА ХИМИКО-ТОКСИКОЛОГИЧЕСКОГО АНАЛИЗА СУБСТАНЦИИ АЛИМЕМАЗИНА

Методические рекомендации

Москва 2019