Химический состав эфирного масла Achillea millefolium L. и его модификация тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Палей, Руслан Владимирович

• Палей, Руслан Владимирович
• кандидат химических наук
• 1998

Оглавление диссертации кандидат химических наук Палей, Руслан Владимирович

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА

Фитохимия тысячелистника обыкновенного - Achillea millefolium L. s. 1. и тысячелистника щетинистого Achillea setacea Waldst. et Kit. семейства Астровые (Asteraceae)

1.1. Литературные данные о химическом составе исследованных видов тысячелистников

1.2. Фотохимическое исследование Achillea millefolium L. s. 1. Волжско-Камского бассейна

1.3. Фотохимическое исследование Achillea setacea Waldst. et Kit.

Волжско-Камского бассейна

1.4. Химическое сравнение и различия этих двух видов

1.5. Определение и содержание хамазулена в тысячелистниках

t

ГЛАВА

Ферментативная модификация химического состава тысячелистников

2.1. Ферменты пекарских дрожжей ("В. Y." реагента)

в органическом синтезе

2.2. Ферментативная модификация каранона

2.3. Ферментативное восстановление растительного

сырья тетраплоидного тысячелистника обыкновенного

2.4. Ферментативное восстановление растительного

сырья гексаплоидного тысячелистника обыкновенного и тысячелистника щетинистого

ГЛАВА

Синтез сульфидов азуленового ряда реакциями хамазулена с

сульфенилхлоридами

3.1. Хамазулен в реакциях сульфенилхлорирования

(обсуждение результатов)

ГЛАВА 4 Экспериментальная часть

Материал исследования (места сбора, подготовка, сушка)

Получение эфирных масел

Хроматография эфирных масел

Приготовление ферментной системы пекарских дрожжей

Ферментативная модификация каранона

Ферментативная модификация тысячелистника обыкновенного

Разработка эфирного экстракта травы тысячелистника обыкновенного

Получение сульфенилхлоридов

Получение сульфидов 1,4-диметил-7-этил азулена

ТАБЛИЦЫ

ВЫВОДЫ

ЛИТЕРАТУРА

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Химический состав эфирного масла Achillea millefolium L. и его модификация»

ВВЕДЕНИЕ

Мы живем в мире, который в немалой степени создан человеком и для человека. Но стремительный и всеохватывающий прорыв в области научного знания ведёт учёных и прогрессивных людей к неоспоримой приоритетности природных ценностей и мироощущения в единстве с Природой. Информационный взрыв в химии и биологии не оставляет сомнений в том, что новое столетие, в определённой мере, станет эпохой биотехнологий и биохимии, эпохой химии природных соединений и их синтетических аналогов - по крайней мере хотелось, чтобы это было так.

На протяжении всей истории жизнь человека - это борьба, стремление познать, подчинить себе растительный мир. Человек издревле использовал растения для реализации задачи выживания [1,2]. И первым объектом исследования человека без сомнения был и как видно остаётся именно растительный объект.

Актуальность. Успехи синтетической химии нашего столетия безусловно имеют важное значение для развития фармации и медицины. Однако, в последние два десятилетия установилась устойчивая тенденция к использованию в комплексном лечении различных патологий лекарственных растительных средств и фитопрепаратов, которые, по сравнению со многими химическими препаратами, лучше переносятся больными и не вызывают существенных побочных явлений. Из общего арсенала лекарственных средств, применяющихся в мировой медицинской практике для профилактики и лечения болезней, третью часть составляют препараты растительного происхождения [3]. Примерами могут служить широко применяемые аспирин, стероиды, сердечные гликозиды, алкалоиды, каротиноиды, витамины, антибиотики, цитостатики и многие другие лекарства, изначально выделенные из природных источников [4].

Достижения физико-химического анализа в установлении структуры природных соединений современными методами ядерно-магнитного резонанса

высокого разрешения, хромато-масс-спектроскопии высокой чувствительности, инфракрасной и ультрафиолетовой спектроскопии, ренгеноструктурного анализа позволяют получить исчерпывающую информацию о компонентах растения, их строении, а, следовательно, и свойствах, как химических, так и биологических [5]. И хотя данные по природным соединениям неустанно пополняются новыми, на сегодняшний день изучено лишь 5% представителей "зеленого" царства [6].

9

Заметим, что лекарственные растения всегда содержат гамму продуктов. Это от сотни до нескольких тысяч соединений в шкале измерений концентраций современными методами. Многие изученные к настоящему моменту растения можно считать ещё не изученными до конца, так как ведение исследования с применением все новых и новых методов анализа открывает вещества на уровне субмикроколичеств, нередко высоко биологически активных. Яркими примерами могут служить таксол и артемизинин, найденные недавно в достаточно распространенных и широко применяемых в народной медицине растениях. Интенсивное изучение этих соединений открыло их исключительную противоопухолевую и аэтимажрийную активность соответственно. Важным фактом является то, что данные вещества являются минорными компонентами своих растений [7-11].

Более того, к настоящему времени можно считать доказанным нецелесообразность использования растения целиком в качестве лекарственного средства по следующим причинам: во-первых, в одном растении содержатся вещества самого различного биологического действия, но какие из них ответственны за фармакотерапевтический эффект мы не видим ввиду их малых количеств, поэтому проявления действия некоторых биологически активных веществ нивелируется их антагонистами и маскирующим эффектом компонентов растения, содержащихся в значительных количествах; во-вторых, химический состав растений непостоянен и очень чувствителен к внешним и внутренним факторам [12,13]; в-третьих,

медицинская популярность некоторых видов растений может привести к тому, что запасы вида могут быть быстро истощены или вид будет практически уничтожен.

(Не следует забывать, что в последнее время много интересных и полезных природных соединений дают исследования морских организмов. Продукты морей и океанов также неисчерпаемы как растения на суше [14,15]).

В связи с этим возникает задача выделения и установления строения всего набора веществ, а не только доминирующих компонентов, лекарственных растений, а также потенциально лекарственных растений, их модификации, как методами ферментативного синтеза, с целью увеличения биологически активных компонентов, так и химического синтеза, для получения на основе природных веществ новых фармакологически активных соединений.

Исследования последних лет свидетельствуют о том, что самая интересная и плодотворная в этом отношении является достаточно молодая, разнообразная и широко распространённая группа растений - семейство Астровых (Asteraceae), а, именно, рода Полыни, Ромашки, Тысячелистники, богатые терпеноидами различного строения с высокой биологической активностью. Наиболее перспективны исследования растений рода Тысячелистники, которые относительно мало изучены, более "лабильны" среди растений своего семейства и богаты указанными соединениями [16,17].

Объектом научно-исследовательской работы был выбран тысячелистник обыкновенный - Achillea millefolium L., - ценное лекарственное растение. Близкие рода Ромашки (Matricaria) и Полыни (Artemisia) мало представлены на территориях средней полосы России и неплохо изучены. Тысячелистник обыкновенный - самый распространенный вид рода Тысячелистников (Achillea L.) [18], широко применяется в официальной и народной медицине при различных патологиях [19-22]. Растение характеризуется ярко выраженным полиморфизмом [23-25], многокомпонентностью и непостоянством

химического состава [12], в том числе эфирного масла [26], что, разумеется, сказывается на лечебных свойствах его препаратов. В то же время имеются данные о наличии в составе эфирного масла тысячелистников вещества с антифлогистическими свойствами - хамазулена (1,4-диметил-7-этилазулена) [26]. При этом содержание последнего в различных образцах далеко неодинаковое [12] и зависит от количественного соотношения в нативном

растении непрохамазуленовых и прохамазуленовых сесквитерпеновых лактонов

>

(его предшественников), биосинтез которых в свою очередь зависит от набора хромосом и условий произрастания. Это создает необходимость изучения тысячелистника обыкновенного, произрастающего в конкретном регионе, разработке методов увеличения содержания биологически активного компонента - хамазулена, выделения его в индивидуальном виде для определения физико-химических констант и разработки методики стандартизации сырья по его содержанию, а также синтеза производных на его основе - новых потенциальных биологически активных веществ, т.к. данные зарубежных исследователей, работающих над изучением соединений родственных азулену - получением ациламиногвайазуленов [27], азуленсульфонатов [28], и их противоязвенной активности [29,30], говорят о перспективности синтеза производных азулена. Химический состав Achillea millefolium L. Волжско-Камского региона в литературе практически неописан, а данные по компонентному составу его эфирного масла, модификации последнего и синтезу производных хамазулена отсутствуют.

Цель исследования:

1. Изучение химического состава эфирного масла тысячелистника обыкновенного - Achillea millefolium L., а также морфологически схожего вида -тысячелистника щетинистого - Achillea setacea Waldst. et. Kit., произрастающих в Волжско-Камском регионе России, с использованием современных физико-химических методов анализа.

2. Выделение хамазулена (1,4-диметил-7-этилазулена) из эфирного масла в индивидуальном виде, определение его констант и разработка на основе этих данных методики стандартизации лекарственного растительного сырья тысячелистника обыкновенного.

3. Разработка метода ферментативной модификации химического состава Achillea millefolium L. с целью увеличения содержания в его эфирном масле биологически активного компонента - хамазулена.

4. Химическая модификация хамазулена - изучение синтетических возможностей хамазулена в реакции сульфенилхлорирования, разработка нового эффективного синтеза сульфидов азуленового ряда реакцией природного хамазулена с сульфенилхлоридами, получение сульфидов хамазулена - новых потенциально биологически активных соединений.

Методы исследования. Современные химические и физико-химические методы. Строение выделенных и полученных соединений доказывалось с применением методов хромато-масс-спектроскопии, спектроскопии ЯМР на ядрах и ЬС, ИК-спектроскопии, УФ-спектроскопии, элементного и рентгеноструктурного анализа.

В первой главе настоящей работы рассмотрен литературный материал по общей характеристике рода Тысячелистники семейства Астровых, их фармакологических свойствах и применении, химическом составе растений и эфирных масел. Дано обсуждение результатов по компонентному составу эфирного масла тысячелистника обыкновенного и щетинистого, приведены их сравнительные характеристики и методы стандартизации лекарственного растительного сырья по определению главной биоактивной компоненты -хамазулену.

Вторая глава посвящена вопросу ферментативной модификации химического состава тысячелистников с целью увеличения содержания в них прохамазуленовых сесквитерпеновых лактонов и, как следствие, хамазулена в эфирном масле.

В третьей главе описана химическая модификация хамазулена: высокоэффективный синтез потенциальных биологически активных соединений - сульфидов азуленового ряда

Экспериментальная часть представлена в четвертой главе. Далее следуют таблицы, выводы и цитируемая литература.

Работа выполнена на кафедре биоорганической и биофизической химии Казанского государственного медицинского университета под руководством доктора химических наук, профессора В.В.Племенкова, была поддержана международным фондом ШТАБ (грант № 94-428) и входит в научную тематику кафедры.

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Палей, Руслан Владимирович

выводы

1. Установлен полный химический состав эфирного масла тысячелистника обыкновенного - Achillea millefolium L., и морфологически схожего вида тысячелистника щетинистого - Achillea setacea Waldst. et Kit., произрастающих в Волжско-Камском регионе России.

2. В составе тысячелистника обыкновенного впервые обнаружен сесквитерпеновый лактон элеманового ряда - темизин, характерный для Полыней.

3. Разработана методика стандартизации л.р.с. тысячелистников по содержанию в эфирном масле хамазулена, основанная на спектрофотометрическом его определении и прямом расчете концентрации по молярному коэффициенту экстинкции.

4. Показана перспективность ферментативной модификации культурой пекарских дрожжей растительного сырья тысячелистников с целью увеличения содержания в них биологически активных компонентов, в частности - хамазулена в эфирном масле.

5. Изучены синтетические возможности хамазулена в реакциях сульфенилхлорирования.

6. На основе реакций хамазулена с сульфенилхлоридами разработан высокоэффективный синтез сульфидов азуленового ряда потенциальных биологически активных соединений.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Палей, Руслан Владимирович, 1998 год

ЛИТЕРАТУРА.

1. Абу Али Ибн Сина. Канон врачебной науки. Книга 2. - Ташкент: ФАН, 1982. - 822 с.

2. Асеева Т.А., Дашиева Д.Б., Кудрин А.Н. Лекарствоведение в тибетской медицине. - Новосибирск: Наука, Сиб. отд-ение, 1989. - 192 с.

3. Машковский М.Д. Лекарственные средства. - М.: Медицина, 1993. - 4.1 и 2.

4. Завражнов В.И., Китаева Р.И., Хмелев К.Ф. Лекарственные растения Центрального Черноземья. - Воронеж, 1977. - 194 с.

5. Установление структуры органических соединений физическими и химическими методами/ под. ред. А.Вайсбергера. - М.: Химия, 1967. - 532с.

6. Соколов С.Я., Замотаев И.М. Справочник по лекарственным растениям. - М.: Фитотерапия, 1987. - 560 с.

7. Avery М.А., Gao Fenglan, Chong Wesley, Hendrickson T.F., Inman Wayne D., Crews P. Synthesis, conformational analysis, and antimalarial activity of tricyclic analogs of artemisinin //Tetrahedron. - 1994. - Vol. 50. - N 4. - P. 957-972.

8. Money Т., Wong Michael K.C. A Formal, Enantiospecific Synthesis of taxol derivatives //Tetrahedron, - 1993. - Vol. 52. - N 18. - P. 6307-6324.

9. Nicolaou K.C., Yang Z., Liu J.J., Ueno H., Nantermet P.G., Guy R.K., Claiborne C.F., Renaud J., Couladouros E.A., Paulvannan K., Sorensen E.J. Total synthesis of taxol //Nature (Gr. Brit.). - 1994. - Vol. 367. - N 64. - P. 630-634.

10.Y.-H. Yang, Y. Li, Y.-L. Shi, J.-d. Yang, B.-A. Wu Artemisinin derivatives with 12-aniline substitution: synthesis and antimalarial activity // Bioorg. And Med. Chem. Lett. - 1995. - Vol. 5. - N 16. - P. 1791-1794.

11.Bowden B.F., Coll J.C., Mitchell S.J., Stokie G.J., Blount J.F. New Antimalarian agent from Artemisia annua //Aust.J.Chem. - 1978. - Vol. 31. - P 2039.

12.Устюжанини А.А., Коновалов Д.А., Шретер А.И. и др. Содержание хамазуленов в Achillea millefolium L. s. 1. в европейской части СССР //Раст. ресурсы. - 1987. - Т. 23. - Вып. 3. - С. 424-429.

13.Oswiecim.ska М. Korrelation zwischen Chromosomenzahl und Prochamazulenen in Achillea von Osteuropa //Planta med. - 1974. - Bd. 25. - N 4. - S. 389-395.

14.Bongoirni L., Pietra F. Marine natural products for industrial applications //Chem.

and Ind. - 1996. - N 2. - P.54-58. 15.Sennet S.H., Pomponi S.A., Wright A.E. Diterpene metabolites from two chemotypes of the marine sponge Myrmekioderma styx. //J.Natur. Prod. - 1992. -Vol. 55.-N 10.-P. 1421-1429.

16.Серкеров C.B. Терпеноиды и фенольные соединения растений семейств Asteraceae и Apiacaea : дисс. докт. хим. наук в форме научного доклада.ДСП. Академия Наук УзССР. - 1990. - 50с.

17.Растительные ресурсы СССР: Цветковые растения, их химический состав, использование. Семейство Asteraceae. - Д.: Наука, 1993. - 425 с.

18. Атлас ареалов и ресурсов лекарственных растений СССР. - М.: Наука ,1980. -

«

380 с.

19.Попов А.П. Лесные целебные растения. - М.: Экология, 1992,- С. 141-143.

20.Подымов Ф.И., Суслов Ю.Д. Лекарственные растения Марийской АССР. -Йошкар-Ола, 1990. - 188с.

21. Казанская Г.Б. Действие настоя тысячелистника на сердечно-сосудистую, дыхательную и свертывающую системы крови собак.//Сб. науч. тр. Андижан, мед. инст-та. -1971. - Т. 5. - С. 208-211.

22. Лекарственные препараты в России. Справочник Видаль. М.:АстраФармСервис,1995. - 1168 с.

23.Сытник K.M., Андрощук А.Ф., Клоков М.В. и др. Тысячелистники. - Киев: Наука, 1984. - 234с.

24.Поляков П.П. Систематика и происхождение сложноцветных. - Алма-Ата, 1967. - 335с.

25.Поляков П.П. Род тысячелистник - Achillea L. //Флора СССР. - 1961. - Т. 26.

- С. 78-80.

26.Коновалов Д.А., Коновалова O.A., Челомбитько В.А. Биологически активные вещества Achillea millefolium L. s. 1. // Раст. ресурсы. - 1990. - T. 26. - Вып. 4.

- С. 598-607.

27.Tomiyama Т., Yokota M, Wakabayashi S., kosakai K., Yanagisawa T. Design, Synthesis, and Pharmacology of 3-Substituted Sodium Azulene-1-sulfonates and Related Compounds: Non-Prostanoid Thromboxane A2 Receptor Antagonists //J. Med.Chem. - 1993. - Vol. 36. - N 7. - P. 791-800.

28.Kurokawa S., Anderson A.G. The Reaction of Azulene with Nitroethene. A new Route to 2-( 1 -Azulenyl)ethanamines //Bull.chem.Soc.Jpn. - 1985. - Vol. 58. - P. 367-373.

29.Yanagisawa Т., Wakabayashi S., Tomiyama Т., Yasunami M., Takase K. Synthesis and Antiulcer Activities of Sodium Azulene Sulfonates //Chem.Pharm.Bull. - 1988. - Vol. 36. - N 6. - P. 641-647.

30. Yanagisawa Т., Kosakai K., Tomiyama Т., Yasunami M., Takase K. Studies on Anti-Ulcer Agents. II. Synthesis and Anti-Ulcer Activiteis of 6-Isopropylazulune-1-sodium sulfonate Derivatives //Chem.Pharm.Bull. - 1990. - Vol. 12. - N 33. - P. 3355-3358.

31.Государственная Фармакопея СССР X изд. - М.: Медицина, 1967. - 1650 с.

32.Государственная Фармакопея СССР XI изд. - М.: Медицина, 1989. -4.1 и 2.

33.Коновалов Д.А. // Раст.ресурсы. - 1995. - Т. 31. - Вып 1. - С. 101-137.

34.Пуйс Х.Ю. Значение ромашки в современных условиях : материалы докл. 1-го съезда фармацевтов ЭССР. - Таллин, 1973. - С. 25-27.

35.Delia Loggia R, Carle R., Sosa S., Tubaro A. Evaluation of the anti-inflammatory activity of chamomile preparations : Int. Symp. "Biology and chemistry of active natural substances". - 1990. - Bonn, July 17-22. - P. 43.

36.Таран Д.Д. Противовоспалительное и анальгетическое действие эфирных масел некоторых видов полыней, тысячелистника и хамазулена . Проблемы освоения лекарственных ресурсов Сибири и Дальнего Востока: Тез.докл.Всесоюз.конф. - Новосибирск, 1983. - С. 222-223.

37.Nistor С., Popescu Н., Cacoveanu A. et al. Contribution to high level evaluation of azulenic oils. I. Preparations of ointments iseful in the treatment of bums // Stud. Univ. Babes-Bolyai. Biol. - 1986. - Vol. 31. - P. 46-51.

38.Rigal D. Effect og guaiazulene upon provoked histamine release from basophils // J. Pharm. Clin. - 1988. - Vol. 7. - N 3. - P. 417-423.

39.Kedzia В., Krzyzaniak M., Holderna E. Effect of yarrow essential oil (Ol.Millefolii) and its components on pathogenic microorganisms // Herba pol. 1990.-Vol. 36. -N3. -P. 117-125.

40.Kedzia B. Antimicroorganisms activity of 01. Chamomillae and its components // Herba pol. -1991. - Vol. 37. - N 1. - P. 29-38.

41.Jakovlev V., Issac O., Flaskamp e. Pharmakologische Untersuchungen von Kamillen Inhaltsstoffen //Planta med. - 1983. - Vol. 49. - N 1. - P. 67-73.

42.Ясконис Ю.А. Биологическая и биохимическая характеристика тысячелистника обыкновенного //Тр. АН ЛитССР. Сер. В. - 1971. - №154. -С.81-87.

43.Препарат тысячелисника обыкновенного для профилактики и лечения дерматозов /Яцюк В.Я., Губарев Е.Ф., Жигулин В.Ф., Воронова Л.Я. //Современные вопросы дерматовенерологии. - Курск. - 1995. - С. 160-162.

44.Рябчиков О.П., Яцюк В.Я. Действие экстрактов из различных видов рода Тысячелистник на жизнедеятельность нормальных лимфоцитов и злокачественных клеток человека линии К-502 и МОЛТ-4 //Актуальные проблемы общей и частной патологии. - М., 1993. - С. 156-158.

45.Назаров-Нагдылон В.Э., Баторова С.М., Лоншакова К.С. Раны и их лечение в тибетской медицине. - Новосибирск: Наука. Сиб. отд-ение, 1990. - 192 с.

46.Коновалов Д.А. Природные азулены // Раст. ресурсы. - 1995. - Т. 31. - Вып. 1. -С. 101-132.

47.Героут В. Изопреноиды как природные вещества с многообразными функциями. // Успехи химии. - 1989. - Т. 58. - Вып. 10. - С. 1763-1774.

48.Скоробогатько Т.И. Изучение антимикробных свойств тысячелистника обыкновенного // Фитонциды, их биологическая роль и значение для медицины и народного хозяйства. - Киев. - 1967. - С. 168-170.

49.Горяев М.И., Шарипова Ф.С., Растения, обладающие противоопухолевой активностью. - Алма-Ата, 1983. - 174с.

50.Fischer N.H., Weidenhamer J.D., Riopel J.L. Quijano L, Menelaou M.A. Stimulation of Witchweed germination by sesquiterpene lactones: a structuré -activity study //Phitochemistry. - 1990. - Vol. 29. - N 8. - P. 2479-2483.

51.McMurray R.L. Volatile oil Achillea millefiolium L. // Amer. J. Pharm. - 1935. -Vol. 107.-NI.-P. 33-34.

52.Miller F.M., Chow L.M. Alkaloids of Achillea millefolium L. Isolation and characterization of achilleine // J. Am. Chem. Soc. - 1954. - Vol. 76. - N 5. - P. 1353-1354.

53.Karrer W. Konstitution und Vorkommen der organischen Pflanzenstoffe. - Basel. Boston. Stuttgart. - 1958.

54.Pailer M., Kump W.G. Uber die Isolirung des Achilleins aus Achillea millefolium L. und dessen Identifizierung als Betinicin //Monotch. Chem. - 1959. - Bd. 90. - H. 3.-S. 396-401.

55.Pailer M., Kump W.G. Uber die Untersuchung basischer Inhaltsstoffe von Achillea-Arten //Arch. Pharmazie. - 1960. - Jg. 293/65. - N 6. - S. 246-654.

56.Mehlfuhrer M. Troll K., Jurenitsch J., Auer H., Kubelka W. Betaines and free proline within the Achillea millefolium group //Phytochemistry.- 1997. - Vol. 44. -N6.-P. 1067-1069.

57.Karrer W. Konstitution und Vorkommen der organischen Pflanzenstoffe. - Basel. Boston. Stuttgart. - 1977.

58.Spudilova V. Studie k monografn rodu Achillea v Ceskoslovensku //Acta rer. nat. Distr. Ostravensis. -1957b. - Sv. 18. - N2. - S. 190-199.

59.Тилляев K.C. и др. Химическая характеристика тысячелистника обыкновенного, произрастающего в Узбекистане //Раст. ресурсы. - 1973. - Т. 9. - Вып. 9. - С. 58-62.

60.Chandler R.F., Hooper S.N., Hooper D.L. et al. Sterols and triterpenes of Achillea millefolium L. // J. Pharm. Sei. - 1982. - Vol. 71. - N 6. - P. 690-693.

61.Michaluk A. Identification of flavones in the baskets of Acvhillea millefolium L. // Dissert. Pharm. PAN. 1962. Vol. 14. N 4. P. 347-353.

62.Horhammer L., Wagner H., Saliner В. Neue Flavonglykoside aus der Kamille (Matricaria chammomilla L.) //Arzneimittel-Forschung. - 1963. - Bd. 13. - N 1. -S. 33-36.

63.Horhammer L., Farkas L.,Wagner H. und v. an. Isolirung des Luteolin-7-glykosides aus Achillea millefolium L. und eine neue Synthese des Glukosids //Acta ehem. Hung. - 1964. - Vol. 40. - N 3. - P. 463-469.

64.Нешта Н.Д., Калошина H.A. идр. Рутин из Achillea millefolium // Химия природа, соед. - 1972. - №5. - С. 676-678.

65.Колошина H.A., Нешта И.Д. Флавоноиды Achillea millefolium //Химия природн. соед. - 1973. - №2. - С. 273-274.

66.Falk A.J., Smolenski S.J., Bauer L. et al. Isolation and identification of three new flavones from Achillea millefolium L. // J. Pharm. Sei. - 1975. - Vol. 64. - N 11. -P. 1838-1842.

67.Karrer W. Konstitution und Vorkommen der organischen Pflanzenstoffe. - Basel. Boston. Stuttgart. -1981.

68.Яцюк В.Я. Фармакогностическое исследование растений родов горицвет и тысячелистник - как источников биологически активных веществ: Автореф. дисс. докт. фарм. наук. - М., - 1996. - 39с.

69.Bohlmann F., Jastrow Н. Die polyene der Gattung Achillea // Chem. Ber. - 1962. -Jg. 95.-N 7,-S. 1742-1747.

70.Tozyo Takehiko, Yoshimura Yohko,Sakurai Kensuke et. al. Novel antitumor sesquiterpenoids in Achillea millefolium L. //Chem. and Pharm. Bull. - 1994. -Vol. 42.-N 5.-P. 1096-1100.

71.Hochmanova J., Herout V., Sorm F. Isolation and structure of sesquiterpene lactones from common yarrow (Achillea millefolium L.) //Coll. Chechosl. Chem. Commun. -1961. - Vol. 26. - N 7. - P. 1826-1831.

72. White E.H., Winter E.K. Natural products from Achillea lanulosa //Tetrahedr. Lett. - 1963. -N3. - P. 137-140.

73.Romo de Vivar A., Olmos F. Chemical study of Achillea millefolium L. //Rev. Soc. Quim. Мех. - 1968. - Vol. 12. - N 5. - P. 212A-213A.

74.Касымов Ш.З., Сидякин Г.П. Лактоны Achillea millefolium //Хим. природа, соед. - 1977. - №6. - С.800-802.

75.Рыбалко К.С. Природные сесквитерпеновые лактоны. - М.,1978.

76.Verzar-Petri G., Tamas J., Radics G. et al. Separation and identification of prochamazulenes of Achillea millefolium L. ssp. Colina Becker //Herba Hung. -1980.-Vol. 19.-Nl.-P. 105-112.

77.Кагарлицкий А.Д., Адекенов C.M., Куприянов A.H. Сесквитерпеновые лактоны растений Центрального Казахстана. - Алма-Ата: Наука, КазССР, 1987.-С. 26-32.

78.Cuong B.N., Gscs-Bait Е., Radics L. et. AI. Achillicin the first proazulene from Achillea millefolium L. //Phytochemistry. - 1979. - Vol. 18. - N 2. - P. 331-332.

79.Ulubelen A., Oksuz S, Schuster A. A sesquiterpene lactone from Achillea millefolium subsp. millefolium //Phytochemistry. - 1990. - Vol. 29. - N 12. - P. 3948-3949.

80.Коновалов Д.А., Челомбитько B.A. Сесквитерпеновые лактоны из Achillea millefolium L.// Химия природ, соединений. - 1991. - № 5. - С. 724-725.

81.Glasl S., Kastner U., Baumann A., Robien W., Jurenitsch J., Kubelka W. Eudesmanolides from Achillea pratensis //Phytochemistry. - 1995. - Vol. 38. - N 1 -P. 159-161.

82.П. Де Майо. Терпеноиды. - M.: Наука, 1963. - 494с.

83.Значение теоретической органической химии терпеновых соединений /Ружичка Л. под ред. А.Тодда. // Перспективы развития органической химии.- М., 1959. - С. 187-222.

84.New sesquiterpene lactones from mongolian Achillea millefolium L. s. l.//Phytochemistry. -1991. - Vol. 30. -N 12. - P. 4163-4165.

85.Benzinger F. Prilog istrazivanju nasih azulenskin droga. I. Achillea millefolium L. // Acta pharmac. Jugosl. - 1957. - Vol. 7. - N1. - P. 49-59.

86.0swiecimska M. Zmiennosc zaeartosci olejku lomego i azulenow w zielu krwawnika //Dissert. Pharmac. PAN, - 1962. - Vol. 32. - N 1. - P. 91-100.

87.Bejnarowicz E.A., Smolenski S.J. Gas chromatographic analysis of the essential oil from Achillea millefolium L.// J. Pharm. Sei. - 1968. - Vol. 57. - P. 2160-2161.

88.Kozlowski J., Lutomski J. Uber den gehalt an ätherischen Ol. Azulen und Bitterstoffen in selektierten Klonen der Achillea millefolium L. // Planta med. -1969. - Vol. 18. - N 2. - P. 226-229.

89.Ruminska A. Zaleznosc miedzy faza rozwijiwa a zawartiscia olejku i azulenu oraz plonem krawawnika pospolitego (Achillea millefolium L.) //Acta agrobot. - 1970. -T. 23. -N 1. -S. 53-71.

90.Kowal Т., Pic S. Produktywnose gatunku Acillea millefolium L. w warunkach naturalnych // Acta agrobot. - 1979. - Vol. 32. - N 1. - P. 91-100.

91.Falk A. J., Bauer L., Bell C.L. The constituents of the essential oil from Achillea millefolium L.// Lloydia. - 1974. - Vol. 37. - N 4. - P. 598-602.

92.Haggag M.Y., Shalaby A.S., Verzar-petri G. Thin layer and gas-chromatographic studies on the essential oil from Achillea millefolium L. //Planta med. - 1975. - Bd 27.-H. 4,-S. 361-366.

93.Дембицкий А.Д., Юрина P.A., Кротова Г.И. Особенности терпеноидного состава эфирных масел некоторых видов тысячелистника Казахстана и Средней Азии . Основные направления научных исследований по интенсификации эфирномасличного производства // Всесоюз. науч.-техн. совещ. г Тез. докл. и сообщ. 4-го симпоз. по эфирномасличным растениям и маслам (Симферополь, 1-4 октября 1985 г.). - Симферополь, 1985. - Ч. 2. -С.62.

94.Poethke W., Bulin Р. Phytochemische Untersuchung einer non gezüchteten Kamillensorte. 2. Mitt. Ätherisches Ol //Pharmazeutische Zentralhalle. - 1969. -Bd. 108. -Hfl2.-S. 813-823.

95.Киселёва Е.Я., Рыбалко К.С., Лошкарев П.М., Глазова М.В. Изменение содержания эфирного масла и хамазулена в ромашке аптечной Matricaria chamomilla L. в течение вегетационного периода //Фармация. - 1969. - № 4. -С. 34-39:

96.Cemaj P., Pepcak М., Tesarik К., Honcariv R. Terpenoid compound from different parts Achillea collina Becker inflorescens //Biologia plantarum (Pralia). -1983. - Vol. 25. - N 3. - P.221-224.

97.Адекенов C.M., Кагарлицкий А.Д. Химия сесквитерпенавых лшсгонов. -Алма-Ата: "Гылым", 1990. - 214 с.

98.Money Т., Wong Michael К.С. A Formal, Enantiospecifie Synthesis of Pseudoguaianolides //Tetrahedron. - 1996. - Vol. 52. - N 18. - P. 6307-6324.

99.Kucera M., Mackeova E. Prispevek k otazce pritomnosti a mnozstvi chamazulenu z plane rostoucich jedincu Acillea millefolium L. //Ceskoslov. Pnarmac. - 1955. -Vol. 4,-N2.-P. 78-80.

100.Plhova S., Spurva V., Karpfel Z. Intra- and interspecific differentiation within the Achillea genus //Planta med. -1970. - Vol. 19. - N 1. - P. 75-82.

101.Racz-kottila E., Racz G. Factorii care influenteaza calitatea produsului Herba millefolia //Phamiacia (RPR). -1963. - Vol. 11. - N 9. - P. 539-544.

IG2.Mathe I., Svab J., Tetenyi P., Tyihak E. Untersuchungen über die Azulenverbindungen der Achillea-Arten (Achillea millefolium L.) //Pharmazie. -1963. - Bd.18. - H. 8. - S. 568-572.

103 .Ehrendorfer F. Systematische und zytogenetische Untersuchunden an europäischen Rassen des Achillea millefolium - Komplexes(Vorlauftge Mitteilung) // Osten. Bot. Z. - 1953. - Bd 100. - H. 4-5. - S. 583-592.

104.Shalabi A., Verzar-Petri G. Cytological conditions and composition of essential oil of the Hungarian millefolium herbs //Planta med. - 1979. - Vol. 36. - N 3. - P. 291.

105.Chandler R.F., Hooper S.N., Harvey M.J. Ethiiobotany and phytochemistry of yarrow Achillea millefolium L.(Compositae) // Econ. Bot. - 1982. - Vol. 36. - N 2.

- P. 203-223.

106.0swiecimska M. Chemotaksonomiszne badania krwawnika azulenowego //Herba Polon. - 1973. - Vol. 19. - N 3. - P. 207-215.

107.Deufel J. Der Azulengehalt tetraploider Schafgarden //Pharmazie. - 1954. - Bd. 9.

- H. 9. - S. 756-758.

108.Правилами сбора и сушки лекарственный растений. - М.,1985.

109.Атлас ИК-спектров органи ческих соединений / под ред. Коптюга. -Новосибирск, 1986. - Вып. 35.

ИО.Будзикевич Г., Джерасси К., Уильяме Д. Интерпретация масс-спектров органических соединений.. - М.: Мир, 1966. - 324 с.

111.Джонстон Р. Руководство по масс-спектроскопии для химиков-органиков. -М.: Мир. - 1975. - 237 с.

112.Barman Т.Е. Enzyme Handbook. - Springer Verlag.- Berlin.- 1985.

113.Servi S. Baker's Yeast as a Reagent in Organic Synthesis //Synthesis. - 1990. - N 2. - P. 1-25.

114.Neubauer О., Fromherz К. HZ. Physiol. Chem. -1910. - Vol. 70. - P. 326. 115.Simon H., Bader J., Gunther H., Neumann S., Thanos J. //Angew. Chem Int. Ed. Engl.- 1985.-Vol.24.-P. 539.

116.Deol B.s., Ridley D.D., Simpson G.W. //Aus. J. Chem. - 1976. - Vol. 29. - P. 2459.

117.Meyers A.,I., Amos A. //J. Am. Chem. Soc. - 1980. - Vol. 102. - P. 870.

118.Mori K., Otsuka T. //Tetrahedron. - 1985. - Vol 45. - P.547.

119.Manzocchi A., Fiecchi A., Santaniello E. //Synthesis. - 1987,- P. 1007.

120.Manzocchi A., Fiecchi A., Santaniello E. //J. Org. Chem. - 1988. - Vol. 53. - P. 4405.

122.Gramatica P., Manitto P., Monti D., Speranza G. //Tetrahedron. - 1988. - Vol. 44. -P. 1299.

123.Kitazime Т., Ishukawa N //Chem. Lett. - 1984. - Vol.26. - P. 1815.

124.Tsuyoshi Tomiyama, Masayuki Yokota, Shuichi Wakabayashi, Kazuhiro Kosakai Takashi Yanagisawa //J.Med.Chem. - 1993. - Vol. 36. - N 7. - P. 791-800.

125.Вовна В.И. Электронная структура органических соединений. - М.: Наука, 1991.-247 с.

126.Heilbronner Е., Bock Н. The HMO Model and its Application.(vol.3) Tables of Huckel Molecular Orbitales. - Verlag Chemei, GmbH, Weinheim, 1976. - 189 p.

127.Нефедов B.A., Тарыгина JI.K. //ЖОрХ. - 1994. -T.30. - Вып. 11. - С. 1639.

128.Gleiter R., Spanget-Larsen J. // Top. Curr. Chem. - 1979. - Vol. 86. - P.139.

129. [SIR] Altomare A., Cascarano G., Giacovazzo C., Viterbo D.//Acta Crystallogr. A. - 1991. - Vol.47.-P.744-748.

130.[MolEN] Straver L.H., Schierbeek A.J. MolEN. Structure Determination System. Nonius B.V. - 1994. - Vol.1,2.

131.Brinzinger H., Pflannstid K., Koddebusch H., King K.-E. Uber Alkylschwefelchloride und Halogenalkylschwefelchloride // Chem. Ber. - 1950. -Bd. 83. - N 1. - S.87-90.

132.Mueller W.H., Butler P.E., Factors influencing the nature of episulfonium ion in sulfenyl chloride addition to terminal olefin //J.Amer.Chem.Soc. - 1968. - Vol. 90. -N 8.-P. 2075-2084.

133.0hishi J. A new cycloproponation method mediated by organosulfur compounds //Synthesis. - 1980. - N9. - P.690-691.

134.Сайкс П. Механизмы реакций в органической химии. - М.: Химия, 1991. 448 с.

135.Hartwell G.L. Plants used against cancer // Lloydia. - 1968. - Vol. 31. - N 2. - P. 71-170.