Химическая модификация макромолекул для создания полимерных систем направленного транспорта биологически активных соединений тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.06, доктор химических наук Валуев, Иван Львович

• Валуев, Иван Львович
• доктор химических наук
• 2007

Оглавление диссертации доктор химических наук Валуев, Иван Львович

Список сокращений.3

Введение.5

ГЛАВА I.

Некоторые подходы к созданию полимерных систем для направленного транспорта лекарственных препаратов.12

ГЛАВА II.

Термо- и pH-чувствительные полимерные носители.32

ГЛАВА III.

Водорастворимые производные инсулина и овомукоида.73

ГЛАВА IV.

Полимерные частицы - носители белковых препаратов.112

ГЛАВА V.

Фазообратимые глюкозочувствительные гидрогели.151

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Химическая модификация макромолекул для создания полимерных систем направленного транспорта биологически активных соединений»

Актуальность проблемы. Современный уровень развития науки и техники ставит ряд задач по созданию нового поколения полимерных веществ и материалов. В настоящее время не достаточно придать полимерам те или иные химические или физико-механические свойства, такие как механическая прочность, эластичность, устойчивость к действию агрессивных сред и т. д., а во многих случаях требуется создать полимеры, направленно изменяющие свои свойства в процессе эксплуатации. К таким полимерам, получившим название «умные», относятся материалы и системы, способные изменять свои свойства по механизму обратной связи в ответ на изменения определенных параметров окружающей среды, например, температуры, рН, освещенности, появление в окружающей среде какого-либо химически или биологически активного соединения в определенной концентрации и т.д.

Одной из наиболее перспективных областей применения таких материалов является химия медико-биологических полимеров. Это, прежде всего, открывает большие возможности в плане создания материалов, способных моделировать отдельные функции некоторых органов и тканей живого организма, то есть активно функционировать в такой сложной, многокомпонентной среде, как живой организм. Активное функционирование подразумевает способность воспринимать информацию, поступающую извне, и изменять свои свойства в соответствии с ней. Очевидно, что эта способность, характерная, в основном, для «живой» материи, может быть придана синтетическим полимерам путем связывания их с соответствующими биологически активными соединениями (БАС). Использование такого подхода позволяет уже на современном уровне развития науки создавать полимерные композиции, моделирующие мышцы, изменяющие свои размеры под действием внешних условий, кожу, способную к самообновлению, модели почек, избирательно выводящие токсичные соединения из организма и др.

Иммобилизация БАС на полимерном носителе позволяет вплотную подойти и к решению еще одной актуальной задачи современной химии медико-биологических полимеров - контролируемому выделению лекарственных препаратов (ЛП) из специально созданных «депо» по мере возникновения в них потребности, а также к повышению избирательности действия лекарственных веществ на ключевую стадию поражения.

Применение макромолекулярных носителей может позволить использовать альтернативные пути введения известных лекарственных препаратов, более физиологичные и комфортные для человека. Последнее особенно важно для белковых и полипептидных препаратов, которые невозможно вводить в организм через пищеварительную систему, где они подвергаются ферментативному гидролизу и расщепляются до составляющих их аминокислот.

Актуальность работы определяется также задачами возможного применения в клинической практике изделий на основе синтезированных материалов, включая системы для контролируемого выделения лекарств и их направленного транспорта, в том числе, основанные на механизме обратной связи, новые лекарственные формы для защиты лекарств от агрессивной среды живого организма, биологически активные покрытия на раны и ожоги и т.д.

Цель и задачи исследования. Целью настоящей работы являлось:

- разработка подходов к созданию биологически активных полимерных систем, целенаправленно изменяющих свои характеристики при изменении параметров окружающей среды и активно воздействующих на эти параметры по механизму обратной связи;

- разработка методов синтеза полимерных носителей, способных избирательно концентрироваться в определенном участке организма, и создание на их основе универсальных систем для направленного транспорта БАС;

- разработка приемов и методов получения полимерных матриц, обеспечивающих не только направленный транспорт иммобилизованных в их объеме БАС, но и защищающих эти соединения от денатурирующего воздействия окружающей среды.

Решение конкретных биомедицинских задач потребовало провести ряд фундаментальных исследований в области химии высокомолекулярных соединений и биохимии, в частности, изучить процессы, происходящие при иммобилизации БАС, и определить основные параметры взаимодействия иммобилизованных БАС с их физиологическими субстратами; выяснить влияние химической природы и молекулярных характеристик полимера-носителя и состава окружающей среды на эти параметры; исследовать конформационное поведение синтетических полимеров и иммобилизованных на них БАС при различных условиях их функционирования; разработать научные основы создания полимерных носителей, способных избирательно концентрироваться в определенном участке организма, а также носителей, обеспечивающих одновременно защиту содержащихся в них белковых препаратов от ферментативного гидролиза и их направленный транспорт.

В связи с поставленными задачами основное внимание в работе было уделено следующим объектам исследования:

1) синтетическим полимерам, макромолекулы которых могут изменять конформацию в требуемом направлении, т.е. выполнять «умную» функцию;

2) природным полимерам, биоспецифические свойства которых определяются способностью их макромолекул взаимодействовать с определенными физиологическими субстратами;

3) полимерным матрицам, в которых БАС не связано с полимером, а самой матрице изначально приданы биоспецифические свойства или эти свойства возникают в процессе эксплуатации.

Научная новизна и практическая ценность работы. Решение поставленных задач позволило сформулировать и экспериментально проверить на широком круге объектов системный подход к созданию нового поколения полимерных материалов, способных воспринимать поступающую извне информацию и изменять свои свойства по механизму обратной связи в ответ на изменения определенных параметров окружающей среды.

В работе впервые:

1) изучено поведение полимерных производных белков, обладающих нижней критической температурой смешения (НКТС), вблизи точки фазового перехода и показано, что фазовому расслоению предшествует изменение конформации макромолекул, которое приводит к их ассоциации и образованию нерастворимой фазы;

2) обнаружена зависимость НКТС и биологической активности полимерных производных белков не только от соотношения белок/полимер-носитель, но и от конфигурации этих производных;

3) предложен подход к созданию макромолекулярных терапевтических систем, повышающих устойчивость полипептидов к ферментативному гидролизу и обеспечивающих направленный транспорт полипептидов в кровоток через пищеварительную систему;

4) изучен процесс химической модификации полипептидов соединениями, обеспечивающими их направленный транспорт, и продемонстрирована зависимость активности синтезированных производных от химической природы полипептидов, а также конформации и размеров их макромолекул;

5) предложено использовать биоспецифические взаимодействия для направленного транспорта гидрогелевых частиц и предварительно введенного в них, но химически с ними не связанного полипептида;

6) на основе сополимеров акриламида с 1Ч-(2-0-глюкоз)-акриламидом, сшитых конканавалином А, созданы химические системы, работающие по механизму обратной связи и способные выделять предварительно введенный в них инсулин в ответ на достижение определенной концентрации глюкозы в окружающей среде;

7) обнаружено, что при взаимодействии таких гидрогелей с растворами глюкозы различной концентрации, существует пороговая концентрация глюкозы, при достижении которой наблюдается быстрый переход гидрогеля в растворимое состояние с эмиссией инсулина, и определены значения пороговой концентрации для сополимеров различного состава.

Разработанные основы создания и применения биоспецифических полимерных материалов, способных целенаправленно изменять свои свойства по механизму обратной связи в процессе эксплуатации, позволяют вплотную подойти к решению некоторых принципиально важных проблем современной химии медико-биологических полимеров. В первую очередь это относится к решению проблемы направленного транспорта лекарственных веществ путем их иммобилизации на полимерах с НКТС и последующего нагревания мишени до температуры, выше НКТС. Другой решаемой проблемой является проблема контролируемого выделения биологически активного вещества. Нами разработаны подходы к созданию полимерных систем, выделяющих заданное количество биологически активного вещества не только в ответ на изменение температуры или рН окружающей среды, но также реагирующих на изменение концентрации глюкозы, то есть способных моделировать функцию поджелудочной железы - выделять определенное количество инсулина в ответ на появление определенного количества глюкозы в окружающей среде.

Сформулированные в работе подходы к направленному транспорту полипептидов с одновременным повышением их устойчив,ости к ферментативному гидролизу путем их ковалентного связывания с ингибиторами ферментов или путем физической иммобилизации в объеме полимерного гидрогеля, модифицированного ингибитором ферментов, могут быть использованы при создании полипептидных лекарственных препаратов для перорального применения.

Практическая значимость некоторых частей работы подтверждена патентами РФ, положительными результатами экспериментов на животных и клиническими испытаниями.

Апробация работы. Основные результаты диссертационной работы были представлены на Международном семинаре «Инсулин: получение, производство, применение» (Минск, 1995); Первой и Второй Международных конференциях «Химия высокоорганизованных веществ и научные основы нанотехнологии» (Санкт-Петербург, 1996, 1998); European Symposium «Formulation of poorly-available drugs for oral administration» (Paris, 1996); Международной конференции «Фундаментальные проблемы науки о полимерах» (Москва, 1997); Четвертом и Пятом Симпозиумах «Химия протеолитических ферментов», (Москва, 1997, 2002); Третьей Белорусской научно-практический конференции «Эфферентные и физико-химические методы терапии» (Могилев, 1998); The 26ш International Symposium on Controlled Release of Bioactive Materials (Boston, 1999); 1st Workshop of Young European Scientist (Lodz, 2002), Всероссийской конференции «Фундаментальные науки - медицине» (Москва, 2004, 2005, 2006), 22-ом и 23-ем Симпозиуме по реологии (Валдай, 2004, 2006), конференции "MedBioTech-2006" (Москва, 2006).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 30 статей в научных журналах, получено 2 патента Российской Федерации, и опубликовано 16 тезисов докладов на российских и международных конференциях.

Личный вклад автора. Автор является инициатором выбора направления данного исследования, лично проводил работы по синтезу полимерных производных биологически активных соединений, изучению их строения и свойств. Разработал новый методический подход к созданию универсальных транспортных систем направленного транспорта биологически активных соединений. Автор принимал непосредственное участие в проведении экспериментов на животных и клинических испытаниях.

Объем и структура работы. Диссертационная работа изложена на 211 страницах печатного текста и включает 59 рисунков, 43 таблицы и 13 схем. Диссертация состоит из введения, пяти глав, заключения, выводов и списка цитируемой литературы (298 наименований).

Заключение диссертации по теме «Высокомолекулярные соединения», Валуев, Иван Львович

выводы

1. Сформулирован, экспериментально доказан и проверен на широком круге объектов системный подход к созданию нового поколения полимерных материалов, способных воспринимать поступающую извне информацию и соответствующим образом изменять свои свойства по механизму обратной связи. Этот подход включает иммобилизацию биологически активных соединений на синтетических полимерах, макромолекулы которых могут изменять конформацию в требуемом направлении; на природных полимерах, способных взаимодействовать с определенными физиологическими субстратами; или в объеме полимерного гидрогеля, которому изначально приданы биоспецифические свойства или они появляются в процессе эксплуатации.

2. Иммобилизацией белков на водорастворимых полимерах, имеющих НКТС, синтезированы полимерные производные для термоактивируемого направленного транспорта. Показано, что для производных с небольшим содержанием белка при температурах вблизи НКТС наблюдается переход из конформации клубка в конформацию глобулы с последующей ассоциацией макромолекул и образованием осадка. Чем больше доля белка, тем ниже степень ассоциации макромолекул. При увеличении количества иммобилизованного белка его молекулы солюбилизируют систему и предотвращают дальнейшую ассоциацию макромолекул полимера-носителя, а синтезированные производные остаются растворимыми во всем изученном интервале температур (12-75°С).

3. Впервые обнаружена зависимость НКТС и биологической активности синтезированных производных от их конфигурации. Минимальное солюбилизирующее действие белковой молекулы и максимальная биологическая активность наблюдаются в том случае, когда на одну молекулу белка привита одна высокомолекулярная цепь полимераносителя. Связывание белка с большим количеством низкомолекулярных цепей полимера-носителя приводит к получению производных звездообразного строения, не имеющих НКТС и обладающих низкой биологической активностью.

4. Сформулирован и экспериментально проверен новый подход к созданию макромолекулярных терапевтических систем для направленного транспорта полипептидов в кровоток через пищеварительную систему, заключающийся в модификации полипептидов углеводом и ингибитором протеолитических ферментов. На примере производных инсулина и овомукоида показано, что основной вклад в механизм действия таких систем вносит предотвращение ферментативного гидролиза полипептида и биоспецифические взаимодействия углеводной части овомукоида с лектинами слизистой оболочки кишечника.

5. Изучены особенности химической модификации полипептидов овомукоидом, повышающим их устойчивость к ферментативному гидролизу и обеспечивающим направленный транспорт полипептидов, и продемонстрирована зависимость активности синтезированных производных от химической природы полипептидов, а также конформации и размеров их макромолекул.

6. Впервые показана возможность использования биоспецифических взаимодействий лектинов с полисахаридами, иммобилизованными на частицах полимерных гидрогелей, для направленного транспорта этих частиц и предварительно введенного в них, но химически с ними не связанного, полипептида. Эффективность такого транспорта доказана в модельных экспериментах, опытами на животных и клиническими испытаниями.

7. Исследована диффузия белков из модифицированных углеводами гидрогелей через стенки реактора, моделирующего слизистую оболочку кишечника, и показано, что заметная роль биоспецифических взаимодействий проявляется только в случае частиц малого размера и глубокого проникновения этих частиц в мембранный слой, которое обеспечивает максимальное число контактов углевода и лектина. Максимально допустимый диаметр частиц для полиакриламидного гидрогеля составляет 0,5 мм.

8. Показана возможность использования гидрогелей на основе сополимеров акриламида с К-(2-Б-глюкоз)акриламидом, сшитых конканавалином А, в качестве систем, работающих по механизму обратной связи и способных выделять предварительно введенный в них инсулин в ответ на повышение концентрации глюкозы в окружающей среде. Обнаружено, что для таких гидрогелей существует пороговая концентрация глюкозы, определяемая содержанием N-(2-D-глюкоз)акриламида в сополимере, при достижении которой наблюдается быстрый переход гидрогеля в растворимое состояние.

9. На основе смеси сшитых сополимеров акриламида с N-(2-D-глюкоз)акриламидом различного состава разработана модель поджелудочной железы, представляющая собой химический реактор, выделяющий определенное количество инсулина в ответ на появление определенного количества глюкозы в окружающей среде.

Заключение.

Суммируя изложенные результаты, можно сделать следующее заключение. Развитые в работе идеи и подходы к созданию биологически активных полимерных систем оказались перспективными для решения ряда актуальных задач современной химии медико-биологических полимеров. Реализация этих идей и подходов привела к созданию полимерных носителей для избирательного концентрирования биологически активных соединений в определенном участке организма; гидрогелевых матриц, обеспечивающих не только направленный транспорт иммобилизованных в их объеме соединений, но и защищающих эти соединения от денатурирующего воздействия окружающей среды; полимерных систем для контролируемого выделения определенного количества лекарственного препарата в ответ на изменение рН или температуры окружающей среды или в ответ на изменение ее химического состава.

Впервые предложенный в работе подход к созданию белковых препаратов для перорального применения, основанный на использовании модифицирующих соединений с повышенным сродством к слизистой оболочке привел к созданию новой лекарственной формы инсулина и явился основой для синтеза широкого круга носителей, получивших в литературе название мукоадгезивные полимеры.

Положительные результаты испытаний некоторых синтезированных полимерных систем не только на животных, но и в клинических условиях, не оставляют сомнений в необходимости развертывания работ по созданию технологии их получения.

Обнаруженные в работе закономерности синтеза биологически активных полимеров и создания на их основе принципиально нового поколения полимерных носителей лекарственных препаратов, способных направленно изменять свои свойства в ответ на изменение параметров окружающей среды, являются фундаментом для исследования более широкого круга биологически активных производных природных и синтетических полимеров, что, в свою очередь, позволит в значительной степени расширить возможности полимерной химии в плане создания материалов с требуемым комплексом физико-химических и биохимических характеристик.

Список литературы диссертационного исследования доктор химических наук Валуев, Иван Львович, 2007 год

1. Ehrlich P. I I Collected Study on Immunology. / New York: John Wiley & Sons Ltd. 1906. V. 11. P. 442-444.

2. Trail P.A., Willner D., Lasch S.J., Henderson A.J., Hofstead S., Casazza A.M., Firestone R.A. Hailstorm I., Hailstorm K.E. Cure of xenografted human carcinomas by BR96-Doxorubicin immunoconjugates. // Science. 1993. V. 261. P. 212-215.

3. Uckun F.M., Evans W.E., Forsyth C.J., Waddick K.G., Ahlgren L.T., Chelstrom L.M., Burkhardt A., Bolen J., Myer D.E. Biotherapy of B-cell precursor leukemia by targeting genistein to CD19 associated tyrosine kinases. // Science. 1995. V. 267. P. 886-891.

4. Okano Т., Yui N., Yokoyama M., Yoshida R., Ikoma Т., Karube I., Kuroda R. // Advances in Polymeric System for Drug Delivery. Japanese Technology Reviews (section E : Biotechnology). Yokohama: Gordon and Breach Science Publishers. 1994. V. 4(1).

5. Ringsdorf H. Structure and properties of pharmacologically active polymers. // J. Polymer Science. V. 51. № 1. P. 135-145.

6. Некоторые аспекты синтеза полимеров медицинского назначения. / под ред. Х.У. Усманова. Ташкент: «Фан». 1978. С. 228.

7. Dunkan R., Lloyd F.B., Reimanova P., Kopecek J. Methods of targetting N-(2-hydroxypropyl)methacrylamide copolymers to particular cell types. // Macromol. Chem. Suppl. 1985. V. 9. №. 1. P. 3-12.

8. Вирник А.Д., Хомяков К.П., Скокова И.Ф. Декстран и его производные. // Успехи химии. 1975. Т. 44. № 7. С. 1280-1307.

9. Macritchi F. Effects of temperature on dissolution and precipitation of proteins and polyaminoacides. // J. Colloid. Interfase Sci. 1973. V. 45. № 2. P. 235-241.

10. Harada A., Kataoka K. Formation of polyion complex micelles in aqueous milieu from a pair of oppositely-charged block-copolymer with

11. Polyethylene glycol) segments // Macromolecules. 1995. V. 28. № 15. P. 52945299.

12. Kojima T., Hashida M., Muranishi S., Sezaki H. Mitomycin C-dextran conjugate: a novel high molecular weight pro-drug of mitomycin C. // J. Pharm. Pharmacol. 1980. V. 32. № 1. P. 30-34.

13. Malek P., Kolc J., Herold M., Hoffman J. Lymphotropic antibiotics-"Antibiolymphins". I I Antibiotics Annual. New York: Medical Encyclopedia Inc. 1958. P. 546-556.

14. Takakura Y., Fujita T., Hashida M., Sezaki H. Disposition characteristics of macromolecules in tumour-bearing mice. // Pharm. Res. 1990. V. 7. № 4. P. 339-346.

15. Nishikawa M., Ohtsubo Y., Ohno J., Fujita T., Koyama Y., Yamashita F., Hashida M., Sezaki H. Pharmacokinetics of receptor-mediated hepatic uptake of glucosylatedalbumine in mice. // Int. J. Pharm. 1992. V. 85. № 1. P. 75-85.

16. Hashida M., Nishikawa M., Yamashita F., Takakura T. Targeting delivery of protein drugs by chemical modification. // Drug Develop. Indust. Pharm. 1994. V. 20. № 4. P. 581-590.

17. Cavallaro G., Pitarresi G., Licciardi M., Giammona G. Polymeric prodrug for release of anantitumoral agent by specific enzymes. // Bioconjug. Chem. 2001. V. 12. № 2. P. 143-151.

18. Липатова Т.Э., Пхакадзе Г.А., Васильченко Д.В., Липатов Ю.С. Биодеструктурирующие сегметированные полиуретаны, содержащие в основной цепи полимера звенья аминокислот и дипептидов. // Доклады АН СССР. 1980. Т. 251. № 2. С. 368-371.

19. Mezo М., Kajtar J., Hudeur F., Szekerke M. Carrier design: conformational studies of aminoacid (X) and oligopeptide (X-DL-AlaJ substituted poly-L-lysine. I I Biopolymers. 1993. V. 33. № 6. P. 873-885.

20. Zubr V., Kopecek J., Dunkan R. Degradation of oligopeptide sequence connecting poly-(N-2-hydroxypropyl) methacrylamide by lisosomal cysteine proteinases. //J. Bioact. Compat. Polym. 1987. V. 33. № 4. P. 133-146.

21. Кацараева P.Д., Кунчулия Д.П., Авалишвили Л.М. Использование активированных бис-пентахлорвиниловых эфиров дикарбоновых кислот для синтеза полиамидов. // Высокомолек. соед. 1979. Т. 21-А. № 12. С. 2696-2701.

22. Кацараева Р.Д., Харадзе Д.М., Кирлилашвили Л.И. Синтез полиамидов, содержащих биоразрушаемые связи пептидного типа в основных цепях макромолекул. // Сообщения АН Груз. ССР. 1984. Т. 114. № 2. С. 321-324.

23. Липатова Т.Э., Лоос С.М. Влияние структуры сетчатыхполимеров на их рассасывание в организме. // Синтез и физико-химия полимеров. 1973. Вып. 2. С. 95-98.

24. Торчилин В.П., Ко П.В., Клибанов A.Jl., Слинкин М.А., Хабер Е. Модификация моноклональных антител полимерами проявляющими хелатные свойства. //Бюлл. Эксп. Биол. Мед. 1986. Т. 102. № 7. С. 63-65.

25. Bader J.H., Ringsdorf H., Schmidt B. Watersoluble polymers in medicine. // Angew. Macromol. Chem. 1984. V. 123. № 3. P. 457-485.

26. Pratten M.K., Lloyd J.B., Hurpel G., Ringsdorf H. Micelle-forming block, copolymers: Pinocytosis by macrophages and interaction with model membranes. // Makromol. Chem. 1985. V. 186. № 4. P. 725-733.

27. Yokoyama M., Miyauchi M., Yamada N., Okano Т., Sakurai Y., Kataoka K., Inoue S. Polymer micelle as novel drug carrier: adriamycinconjugated poly(ethylene glucol)-poly(aspartic acid) block copolymer. // J. Control. Rel. 1990. V.ll. № 2. P.269-278.

28. Yokoyama M., Kwon G.S., Okano T., Sakurai Y., Seto T., Kataoka K. Preparation of micelle-forming polymer-drug conjugates. 11 Bioconj. Chem. 1992. V. 3. № 2. P. 295-301.

29. Yokoyama M., Kwon G.S., Okano T., Sakurai Y., Ekimoto H., Okamoto K., Seto T., Kataoka K. Optimization of in vivo antitumor activity of micelle-forming polymer drug against murine colon adenocarcinoma. // Drug Deliv. 1993. V.l.№ 1. P. 11-15.

30. Kataoka K., Kwon G.S., Yokoyama M., Okano T., Sakurai Y. Block copolymer micelles as vehicles for drug delivery. I I J. Control. Rel. 1993. V. 24. № 1. P. 119-132.

31. Kwon G.S., Naito M., Yokoyama M., Okano T., Sakurai Y., Kataoka K. Micelles based on AB block copolymers of poly(ethylene oxide) and poly(fi-benzyl L-aspartate). I I Langmuir. 1993. V. 9. № 4. P. 945-949.

32. Kwon G.S., Naito M., Kataoka K., Yokoyama M., Sakurai Y., Okano T. Block copolymers micelles for hydrophobic drug. // Colloids Surf. B: Biointerfaces. 1994. V.2. № 2. P. 429-434.

33. Kwon G.S., Naito M., Yokoyama M., Okano T., Sakurai Y., Kataoka K. Physical entrapment of adriamycin in AB block copolymer micelles. // Pharm. Res. 1995. V. 12. № 2. P.192-195.

34. Lim Soo P., Lovrich J., Davidson P., Maysinger D., Einsenberg A. Polycaprolactone-block-poly(ethylene oxide) micelles: a nanodelivery system for 17beta-estradiol. I I Mol. Pharm. 2005. V. 2. № 6. P. 519-527.

35. Park E.K., Kim S.Y., Lee S.B., Lee Y.M. Folate-conjugated methoxy poly(ethylene glycol)/poly(epsilon-caprolactone) amphiphilic blockcopolymeric micelles for tumor-targeted drug delivery. // J. Control. Release.2005. V. 109. № 1-3. P. 158-168.

36. Poste G. Drug targeting in cancer therapy. // Receptor-Mediated Targeting of Drugs. / Ed. Gregoriadis G., Poste G., Senior J., Trouet A./ New York: John Wiley & Sons Ltd. 1983. P. 427-474.

37. Grommelin D. J. A., Schreier H. Liposomes. // Colloidal Drug Delivery Systems in Drugs and Pharmaceutical Science. / Ed. Swarbrick J./ New York: Marcel Dekker, Inc. 1994. P. 73-190.

38. Nasti T.H., Khan M.A., Owais M. Enhanced efficacy of pH-sensitive nystatin liposomes against Cryptococcus neoformans in murine model I I J. Antimicrob. Chemother. 2006. V. 57. № 2. P. 349-352.

39. Cryan S.A., Devocelle M., Moran P.J., Hickey A.J., Kelly J.G. Increased intracellular targeting to airway cell using octaarginine-coated liposomes: in vitro assessment of their suitability for inhalation. // Mol. Pharm.2006. V. 3. № 2. P. 104-112.

40. Thongborisute J., Takeuchi H., Yamamoto H., Kawashima Y. Properties of liposomes coated with hydrophobically modified chitosan in oral liposomal drug delivery. // Pharmazie. 2006. V. 61. № 2. P. 106-111.

41. Goto T., Morishita M., Nishimura K., Nakanishi M., Kato A., Ehara J., Takayama K. Novel mucosal insulin delivery systems based on fusogenic liposomes. // Pharm. Res. 2006. V. 23. № 2. P. 384-391.

42. Lu D., Hickey A.G. Liposomal dry powders as aerosol for pulmonary delivery of proteins. // AAPS Pharm. Sci. Tech. 2005. V. 6. № 4. P. 641-648.

43. Gulsen D., Li C.C., Chauhan A. Dispersion of DMPC liposomes in contact lenses for ophthalmic drug delivery. // Curr. Eye. Res. 2005. V. 30. № 12. P. 1071-1080.

44. Torchilin V.P., Shtilman M.I., Trubetskoj V.S., Whiteman K., Milstein A.M. Amphiphilic vinyl polymers effectively prolong liposome circulation time in vivo. // Biochim. Biophys. Acta. 1994. V. 1195. № 1. P. 181

45. Kreuter J. Nanoparticles. // Colloidal Drug Delivery Systems in Drugs and Pharmaceutical Science. / Ed. Swarbrick J./NewYork: Marcel Dekker, Inc. 1994. P. 219-342

46. Couvreur P., Fattal E., Andremont A. Liposomes and nanoparticles in the treatment of intracellular bacterial infections. I I Pharm. Res. 1991. V. 8. № 9. P. 1079-1086.

47. Couvreur P., Vauthier C. Polyalky Icyanoacrylate nanoparticles as drug carrier: present state and persectives. // J. Control. Release. 1991. V. 17. № 1. P. 187-198.

48. Kohane D.S., Tse J.Y., Yeo Y., Padera R., Shubina M., Langer R. Biodegradable polymeric microspheres and nanospheres for drug delivery in the peritoneum. //J. Biomed. Mater. Res. A. 2006. V. 77. № 2. P. 351-361.

49. Couvreur P., Dubernet C., Puisicux F. Controlled drug delivery with nanoparticles: Current possibilities and future trends. // Eur. J. Pharm. Biopharm. 1995. V. 41. № 1. P. 101-107.

50. Moghimi S.M., Hawley A.E., Christy N.M., Gray T., Ilium L., Davis S.S. Surface engineered nanospheres with enhahced drainage into lymphatics and uptake by macrophages of regional lymph nodes. I IFEBS Let. 1994. V. 344. № l.P. 25-30.

51. Balland O., Pinto-Alphandary H., Pecquet S., Andremont A., Couvreur P. The uptake of ampicillin-loaded nanoparticles by murine macrophages infected with Salmonella typhimurium. // J. Antimicrobial Chemotherapy. 1994. V. 33. № 3. P. 509-522.

52. Lee R.J., Low P.S. Folate-mediated tumor cell targeting of liposome-entrapped doxorubicin in vitro. // Biochem. Biophys. Act. 1995. V. 1233. №2. P. 134-144.

53. Васильев A.E., Лившиц А.Б., Розенберг ГЛ., Кочетков H.K. Производные декстрана. II. Синтез N-аминоацильных производных карбоксиметилдекстрана. II Химия природных соед. 1969. № 6. С. 525531.

54. Panarin E.F., Kopeikin V.V. Main features of hydrolysis of polymeric enaminones based on water-soluble copolymer from N-vinyl-2-pyrrolidone and 5-methyl-5-hexene-2,4-dione. II Macromol. Chem. 1983. V. 183. №4. P. 701-716.

55. Jacobson K.A., Verlander M.S., Rosekranz R.P., Melmon K.L. Cleavage of drugs from polymer matrix used as drug delivery systems. // Int. J. Peptide Protein Res. 1983. V. 22. № 3. P. 284-304.

56. Montheard J.P., Vergnaud J.M., Chafi N. Polymer drugs carriers of methacrylic and acrylic derivatives. // Polym. Bull. 1988. V. 20. № 2. P. 177182.

57. Hrabak F., Grimova J., Maturova E., Kuchar M. Influence of nature and dimensions of side chain between backbone and drug molecule on the properties of polymer drug delivery system. // J. Biomed. Mater. Res. 1983. V. 17. №1. P. 179-184.

58. Cecchi R., Rusconi L., Tanri M.C., Danusso F., Ferruti P. Lysis and hydrolysis of aminoacids covalently immobilized onto polyacrylic acid. // J. Med. Chem. 1981. V. 24. № 5. P. 622-625.

59. Платэ H.A., Литманович А.Д., Hoa O.B. // Макромолекулярные реакции. M.: Химия. 1977. С. 253.

60. Тураева А.С., Позилов И., Наджимутдинов Ш., Адылов А.А., Усманов Х.У. ИК-спектроскопические изучения сополимеризации метакрилоилхлорида с метакриловой кислотой. II Узб. хим. журнал. 1984. № 2. С. 20-23.

61. Ringsdorf Н. // Polymeric Drug Delivery Systems. / Ed. Kostelnik B.N.Y. NewYork: Gordon Breach. 1978. P. 197.

62. Lackey C.A., Press O.W., Hoffman A.S., Stayton P.S. A biomimetic pH-responsive polymer directs endosomal release and intracellular delivery of an endocytosed antibody complex. 11 Bioconjug. Chem. 2002. V. 13. № 5. P. 996-1001.

63. Davies R.D., Podlan E.A. Antibody-antigen complexes. // Ann. Rev. Biochem. 1990. V. 59. № 4. P. 439-473.

64. Membrane receptor. / Ed. by Kleinzeller A., Martin B.P. New York. Academic Press. 1983.

65. Neufeld E.F., Ashwell G. Garbohydrate recognition system for receptor-mediated pinocytosis. In: The biochemistry of glycoproteins and protoglucans. / Eds. Lennarz I.L., Brown M.S. // Ann. Rev. Biochem. 1977. V. 46. P. 897-901.

66. Kolb-Bachofen V., Schepper-Schafer Y., Roos P., Hulsman D., Kolb H. Gal, NAsGal-specific rat liver lectins: ther role in cellular recognition. // Biol. Cell. 1984. V. 51. № 2. P. 219-226.

67. Regoeczi E., Chimdemi P.A., Matton M.W.C., Berry L.K. Galactose specific elimination of human asialotrasferrin by the bone marrow of the rabbit. // Arch. Biochem. Biophys. 1980. V. 205. № 1. P.76-84.

68. Kawasaki Т., Askwell G. Isolation and characterization of an avian hepatic binding protein specific for N-acetylglucosamine terminated proteins. // J. Biol. Chem. 1977. V. 252. № 12. P. 6536-6543.

69. Васильев A.E., Давыдов А.Б. Макромолекулярные терапевтические системы: проблемы и перспективы. // ЖВХО им. Д.И. Менделеева. 1985. Т. 30. № 4. С. 395-401.

70. Туркова Я. Аффинная хроматография. И М.: Мир. 1980. С. 354.

71. Torchilin V.P. Immobilized enzymes in medicine. // Berlin: Springerr-Verlag. 1991. P. 206.

72. Zee-Cheng R.K.J., Cheng C.C. Delivery of anticancer drugs. // Meth. And Find. Exp. Clin. Pharmacol. 1989. V. 11. № 7-8. P. 439-529.

73. Molderg E.P. Polymeric affinity drugs. П: Midland macromolecular monograph. / Ed. Elias H.J. New York: Gordon and Breach. 1978. Ser. 5. P. 227.

74. Murrayi G.T., Doeber T.W., Shen I.Y., Wu M.S., Ponpipona M.M., Bugianesi R.L., Brady R.O., Barranger F.A. Targeting of synthetically glycozylated human placental glucocerebrosidase. // Biochem. Med. 1985. V. 34. №1. P. 241-250.

75. Sevilla C.L., Mahle N.H., Boylan C.M., Callwaert D.M. Plasminogen activator antihuman fibrinogen conjugates. I I Biochem. Biophys. Res. Commun. 1983. V. 130. № 1. P. 91-94.

76. Торчилин В.П., Максименко A.B., Паписов М.И., Смирнов В.Н. Фибринолитическое действие ферментного препарата, конъюгированного со специфическими антителами. II Бюлл. эксперим. биол. мед. 1984. Т. 98. №11. С. 556-559.

77. Cornu L., Michaux J.L., Socal G., Trouet A. Cancerolytic agents based on antibiotics combined through dextrane with antibodies. // Eur. J. Cancer. 1974. V. 10. № 1. P. 695-700.

78. Chang M.S. Magnetic transport. // Drug carriers in biology and medicine. London: Academic Press. 1981. P. 271-273.

79. Tanaka Т., Matsunaga T. Fully automated chemiluminescence immunoassay of insulin using antibody-protein A-bacterial magnetic particle complexes. // Anal. Chem. 2000. V. 72. № 15. P. 3518-3522.

80. Pulfer S.K., Gallo G.M. Enhanced brain tumor selectivity of cationic magnetic polysaccharide microspheres. // J. Drug. Target. 1998. V. 6. № 3. P. 215-217.

81. Данилов Ю.Н., Рудченко C.A., Самохин Г.М. Концентрирование магнитных носителей на основе эритроцитов в сосудистом русле. II Бюлл. эксперим. биол. мед. 1985. Т. 12. № 4. С.701-705.

82. Lübbe A.S., Bergemann С. Riess Н., Schriever F., Reichardt P., Possinger К., Matthias M., Dorken В., Herrmann F., Gurtler R., Hohenberger P., Haas N., Sohr R., Sander В., Lemke A.J., Ohlendorf D., Huhnt W., Huhn D.

83. Clinical experiences with magnetic drug targeting: a phase I study with 4'epidoxorubicin in 14 patients with advanced solid tumors. // Cancer. Res. 1996. V. 56 № 20. P. 4686-4693.

84. Киселев Jl.Jl. Молекулярная онкология. II ЖВХО им. Д.И.Менделеева. 1986. Т. 31. № 1. С. 242-254.

85. Biomedical applications of immobilized enzymes and proteins. / New York: Plenum Press. 1977. V. 1, 2. P. 285.

86. Flynn G., Hackett T.J., McHale L., McHale A.P. Magnetically responsive photosensitizing reagents for possible use in photoradiation therapy. И Cancer Letters. 1994. V. 78. № 1. P. 109-114.

87. Торчилин В.П. Иммуноконъюгаты на основе комплексообразующих полимеров: новые агенты для диагностики. // Высокомолек. соед. 1994. Т. 36. № 2. С. 279-297.

88. Suzuki М., Shinkai М., Kamihira М., Kobayashi Т. Preparation and characteristics of magnetite-labelled antibody with the use of poly(ethylene glycol) derivatives. //Biotechnol. Appl. Biochem. 1995. V. 21. № 3. P. 335-345.

89. Шимолис М.И. Магнитные жидкости. II Успехи физ. наук. 1974. Т. 112. №3. С. 427-450.

90. Практикум по высокомолекулярным соеднениям. / Ред. Кабанов В.А. М.: Химия. 1985. С. 223.

91. Ito S., Hirasa О., Yamaulhi A. Synthesis of thermo-responsive polyacrylamide derivatives. // Kobunshi Ronbunshu. 1989. V. 46. № 2. P. 427428.

92. Eliassaf E. Aqueous solutions of poly-(N-isopropylacrylamide) // J. Appl. Polym. Sci. 1978. V. 22. № 3. P. 873-874.

93. Лебедева Т.Л., Мальчугова О.И., Валуев Л.И., Платэ Н.А. ИК

94. Фурье-спектроскопическое изучение гидрофильно-гидрофобного баланса в водных растворах N-алкилзамещенных полиакриламидов. II Высокомолек. соед. 1992. Т. 34-А. № 9. С. 113-122.

95. Yoshida R., Sakai К., Okano Т., Sakurai Y. Modulating the phase transition temperature and thermos ens itivity in N-isopropylacrylamide copolymer gels. //J. Biomater. Sci. Polum. Ed. 1994. V. 6. № 6. P. 585-598.

96. Vernon В., Kim E.J., Pfuster M., Pettit. G.R. Temperature-responsive delivery systems for phenstatin. // Proceed. 30th Annual Meeting Glasgow: Control Rel. Soc. 2003. P. 162.

97. Bae Y.H., Okano Т., Kim S.W. "On-off" thermocontrol of solute transport. II. Solute release from thermos ens itive hydrogels. // Pharm. Res. 1991. V. 8. № 5. P. 624-628.

98. Zhang X.Z., Wu D.Q., Chu C.C. Synthesis, characterization and controlled drug release of thermosensitive IPN-PNIPAAm hydrogels. // Biomaterials. 2004. V. 25. № 17. P. 3793-3805.

99. Shin Y., Chang J.H., Liu J., Williford R., Shin Y., Exarhos G.J. Hybrid nanogels for sustainable positive thermosensitive drug release. // J. Control. Release. 2001. V. 73. № l.P. 1-6.

100. Gutowska A., Bae Y.H., Jacobs H., Mohammad F., Mix D., Feijen J. Kim S.W. Heparin release from thermosensitive polymer coatings: in vivo studies. II J. Biomed. Mater. Res. 1995. V. 29. № 7. P. 811-821.

101. Ramkissoon-Ganorkar С., Liu F., Baudys M., Kim S.W. Modulating insulin-release profile from pH/thermosensitive polymeric beads through polymer molecular weight. // J. Control. Release. 1999. V. 59. № 3. P. 287-298.

102. Ogawa Y., Ogawa K., Kokufuta E. Swelling-shrinking behavior of a polyampholyte gel composed of positively charged networks with immobilized polyanions. I I Langmuir. 2004. V. 20. № 7. P. 2546-2552.

103. Mujumdar S.K., Siegel R.A. Monomer substituted effects on pH dependent swelling of N-isopropylacrylamide-a-alkulacrylic acid hydrogels. // Controlled Release Society. 32nd Annual Meeting & Exposition TRANSACTIONS. Miami Beach. 2005. P. 402.

104. Vihola H., Laukkanen A., Hirvonen J., Tenhu H. Binding and release of drugs into and from thermosensitive poly(N-vinylcaprolactam)nanoparticles. I I Eur. J. Pharm. Sci. 2002. V. 16. № 1-2. P. 6974.

105. Wu J.Y., Yang Y.Y., Heng P.W.S., Moochhala S. Evaluating protein release and interactions with thermosensitive PNIPAAm hydrogels. // Controlled Release Society. 30th Annual Meeting & Exposition. Glasgow. 2003. P. 696.

106. Wu J.Y., Liu S.Q., Heng P.W., Yang Y.Y. Evaluating proteins release from, and their interactions with, thermosensitive poly(N-isopropylacrylamide)hydrogels. // J. Control. Release. 2005. V. 102. № 2. P. 3161-372.

107. Yoshida R., Sakai K., Okano T., Sakurai Y. Surface-modulated skin layers of thermal responsive hydrogels as on-off switches: II. Drug permeation. // J. Biomater. Sci. Polym. Ed. 1992. V. 3. № 3. P. 243-252.

108. Hayashi H., Kono K., Takagishi T. Temperature sensitization of liposomes using copolymers of N-isopropylacrylamide. // Bioconjug. Chem. 1999. V. 10. №3. P. 412-418.

109. Ichikawa H., Fukumori Y. A novel positively thermosensitivecontrolled release microcapsule with membrane of nano-sized poly(N-isopropylacrylamide)gel dispersed in ethylcellulose matrix. // J. Control. Release. 2000. V. 63. № 1-2. P. 107-119.

110. Kim M.H., Kim J.C., Lee H.Y., Kim J.D., Yang J.H. Release property of temperature-sensitive alginate beads containing poly(N-isopropylacrylamide). // Colloids. Surf. B. Biointerfaces. 2005. V. 46. № 1. P. 57-61.

111. Jeong B., Bae Y.H., Lee D.S., Kim S.W. Biodegradable block copolymers as injectable drug-delivery systems. // Nature. 1997. V. 388. P. 860862.

112. Jeong B., Choi Y.K., Bae Y.H., Zentner G., Kim S.W. New biodegradable polymers for injectable drug delivery systems. // J. Control. Release. 1999. V. 62. № 1-2. P. 109-114.

113. Chen S., Singh J. Controlled delivery of testosterone from smart polymer solution based systems: in vitro evaluation. // Int. J. Pharm. 2005. V. 295. № 1-2. P. 183-190.

114. Singh J., Chen S. Controlled release of growth hormone from thermos ens itive triblock copolymer: in vitro and in vivo evaluation. // Controlled Release Society. 32nd Annual Meeting & Exposition TRANSACTIONS. Miami Beach. 2005. P. 442.

115. Jeong B., Bae Y.H., Kim S.W. Drug release from biodegradable injectable thermos ens itive hydrogel of PEG-PLGA-PEG triblock copolymers. // J. Control. Release. 2000. V. 63. № 1-2. P. 155-163.

116. Li Z., Ning W., Wang J., Choi A., Lee P.Y., Tyagi P., Huang L. Controlled gene delivery system based on thermosensitive biodegradable hydrogel ¡1 Pharm. Res. 2003. V. 20. № 6. P. 884-888.

117. Chen S., Pieper R., Webster D.C., Singh J. Triblocj copolymers: synthesis, characterization and delivery of a model protein. // Int. J. Pharm. 2005. V. 288. № 2. P. 207-218.

118. Chen S., Singh J. In vitro release of levonorgestrel from phasesensitive and thermosensitive smart polymer delivery systems. // Pharm. Dev. Technol. 2005. V. 10. № 2. P. 319-325.

119. Bhattarai N., Ramay H.R., Gunn J., Matsen F.A., Zhang M. PEG-grafted chitosan as an injectable thermosensitive hydrogel for sustained protein release. // J. Control. Release. 2005. V. 103. № 3. P. 609-624.

120. Lee J.W., Jung M.C., Park H.D., Park K.D., Ryu G.H. Synthesis and characterization of thermosensitive chitosan copolymer as a novel biomaterial. //J. Biomater. Sei. Polym. Ed. 2004. V. 15. № 8. P. 1065-1079.

121. Ohya Y., Toyohara M., Sasakawa M., Arimura H., Ouchi T. Thermosensitive biodegradablepolydepsipeptide. II Macromol. Biosci. 2005. V. 5. № 4. P. 273-276.

122. Zimm B.H. The scattering of light and the radial distribution function of high polymer solutions. // J. Chem. Phys. 1948. V. 16. № 6. P. 10931099.

123. Kratky O., Porod G. Röntgenuntersuchung gelöster Fadenmoleküle. II Ree. Trav. Chim. Pays-Bas. 1949. V. 68. № 6. P. 1106-1123.

124. Boudet C., Iliopoulos I., Poncelet O., Cloitre M. Control of the chemical cross-linking of gelatin by a thermosensitive polymer: example of switchable reactivity. II Biomacrimolecules. 2005. V. 6 № 6. P .3073-3078.

125. Acharya A., Mohan H., Sabharwal S. Radiation chemical studies of thermosensitive N-isopropylacrylamide and its polymer in aqueous solutions. // J. Radiat. Res. (Tokyo). 2003. V. 44. № 4. P. 335-343.

126. Mori S., Nakata Y., Endo H. Purification of rabbit C-reactive protein by affinity precipitation with thermosensitive polymer. // Protein Expr. Purif. 1994. V. 5. № 2. P. 153-156.

127. Lebon F., Bignotti F., Penco M., Gangemi R., Longhi G., Abbate S.

128. Detection by circular dichroism of conformational transitions in pH and thermosensitive copolymers based on N-isopropylacrylamide and N-methacryloyl-L-leucine. // Chirality. 2003. V. 15. № 3. P. 251-255.

129. Labonesse J., Gervais M. Preparation of chemically defined e-N-acetylated trypsin. //Europ. J. Biochem. 1967. V. 2. № 1. P. 215-223.

130. Ding Z., Chen G., Hoffman A.S. Unusual properties of thermally sensitive oligomer-enzyme conjugates of poly(N-isopropylacrylamide)-trypsin. // J. Biomed. Mater. Res. 1998. V. 39. № 3. P. 498-505.

131. Markwardt F. Hirudin as an inhibitor of thrombin. // Methods in Enzymol. 1970. V.19. P. 924-932.

132. Petersen Т.Е., Roberts H.R., Sottrup-Jensen L., Magnuson S. Primary structure of hirudin, a thrombin-specific inhibitor. 11 Protides of the Biological Fluids. 1976. V. 23. № 2. P. 145-149.

133. Eeckman F., Moes A. J., Amighi K. Evaluation of a new controlled-drug delivery concept based on the use of thermoresponsive polymers. // Int. J. Pharm. 2002. V. 241. № 1. P. 113-125.

134. Kopecek J., Kopeckova P., Brondsted H., Rathi R., Rihova В., Yeh P.-Y., Ikesue K. Polymers for colon-specific drug delivery. // J. Controlled Release. 1992. V. 19. № 1. P. 121-130.

135. Agarwal L., Nazzal S., Reddy I.K., Khan M.A. Transport studies ofinsulin across rat jejunum in the presence of chicken and duck ovomucoids. I I J. Pharm. Pharmacol. 2001. V. 53. № g. P.l 131-1138.

136. Старосельцева JI.К. Межмолекулярные основы механизма действия инсулина. //ЖВХО им. Д.И. Менделеева. 1973. Т. 3. № 1. С.173-182.

137. Murray R., Granner D., Mayes P., Rodwell V. Harper's Biochemistry. / Norwalk, Connecticut/San Mateo, California: Appleton & Lange, 1988. 288 p.

138. Safran M. Oral administration of insulin: Imitating the natural pathway. // Targeting of drugs 3: The challenge of Peptides and Proteins. / Ed. Gregoriadis G. New York: Plenum press. 1992. P. 89-95.

139. Banting F.G., Best C.H. The internal secretion of the pancreas. // J. Lab. Clin. Med. 1922. V. 7. № 2. P. 464-472.

140. Овчинников Ю.А. Биоорганическая химия. / M.: Просвещение. 1987. 815 с.

141. Lindsay D.G., Shall S. Monosudstituted 2,2,-Dimethyl-3-Formyl-L-Tiazolidine-4-Carbonyl-Insulins. I I Eur. J. Biochem. 1970. V. 15. P. 547-554.

142. Lindsay D.G. Intramolecular cross-linked insulin. I I FEBS Lett.1971. V. 21. №1. P. 105-108.

143. Brandenburg D. Preparation of If41, IfB29 Adipoylinsulin, an Intramolecular Crosslinked Derivative of Beef Insulin. // Z. Physiol. Chem.1972. V. 353. №4. S. 869-873.

144. Lindsay D.G., Shall S. The Acetylation of Insulin. // Biochem J. 1971. V. 121. №5. P. 737-745.

145. Levy D. The esterification of insulin with triethyloxoniam tetrafluoroborate. // Biochim. Biophys. Acta. 1973. V. 310. № 3. P. 406-415.

146. Brownlee M., Cerami A. A Glucose-controlled insulin-delivery system: semisynthetic insulin bound to lectin. // Science. 1979. V. 206. № 10. P. 1190-1191.

147. Hashimoto M., Takada K., Kiso Y., Muranishi S. Synthesis of palmitoyl derivatives of insulin and their biological activities. // Pharmaceut. Research. 1989. V. 6. № 2. P. 171-176.

148. Muranishi S., Murakami M., Hashidzume M., Yamada K., Tajima S., Kiso Y. Trials of lipid modification of peptide hormones for intestinal delivery. I I J. Conrolled Release. 1992. V. 19. № 2. P. 179-188.

149. Hashizume M., Douen T., Murakami M., Yamamoto A., Takada K., Muranishi S. Improvement of Large Intestinal Absorption of Insulin by Chemical Modification with Palmitic Acid in Rats. // J. Pharm. Rharmol. 1992. V. 44. № 3. P. 555-559.

150. Haga M., Saito K., Shimaya T., Maezava Y., Kato Y., Kim S.W. Hypoglycemic effect of intestinally administered monosaccharide-modified insulin derivatives in rats. // Chem. Pharm. Bull. 1990. V. 38. № 7. P. 19831986.

151. Hovgaard L., Mack E.J., Kim S.W. Insulin stabilization and GI absorption. //J. Controlled Release. 1992. V. 19. № 1. P. 99-108.

152. Lee S., Kim K., Kumar T.S., Lee J., Kim S.K. Lee D.Y., Lee Y.K., Byun Y. Synthesis and biological properties of insulin-deoxycholic acid chemical conjugates. // Bioconjug. Chem. 2005. V. 16. № 3. P. 615-620.

153. Malkov D., Angelo R., Wang H.Z., Flanders E., Tang H., Comez-Orellana I. Oral delivery of insulin with the eligen technology: mechanistic studies. II Curr. Drug Deliv. 2005. V. 2. № 2. P. 191-197.

154. Singh M., Vasudevan P., Sinha T.J.M., Ray A.R., Misro M.M.,

155. Guha К. An insulin delivery system from oxidized cellulose. // J. Biomed. Mater. Res. 1981. V. 15. № 3. P. 655-661.

156. Власов Г.П., Изварина И.Д., Илларионов И.Г. Синтез внутримолекулярного сшитого азоизобутирилинсулина и получение на его основе полимерных производных гормона. II Биохимия. 1981. Т. 46. № 5. С. 942-950.

157. Manosroi A., Bauer К.Н. Interactions of human insulin with DEAE-dextran. // Drug Development and Industrial Pharmacy. 1990. V. 16. № 5. P. 807-819.

158. Clement S., Dandona P., Still J.G., Kosutic G. Oral modified insulin (HIM2) in patients with type 1 diabetes mellitus: results from a phase //// clinical trial. II Metabolism. 2004. V. 53. № 1. P. 54-58.

159. Lobermann H., Paques E.P., Heimburger N. Insulin derivatives, a process for their preparation and their use. II Патент США N 5049545. 1991. A61K37/26. US 514/3.

160. Calceti P., Salmaso S., Walker G., Bernkop-Schnurch A. Development and in vivo evaluation of an oral insulin-PEG delivery system. // Eur. J. Pharm. Sci. 2004. V. 22. № 4. P. 315-323.

161. Швачкин Ю.П. Новый структурный аналог инсулина глицин-В30'-инсулин. //Биохимия. 1985. Т. 50. № 9. С. 1560-1561.

162. Burton P.S., Conradi R.A., Hilgers A.R., Но N.F.H., Maggiora L.L. The relationship between peptide structure and transport across epithelial cell monolayers. II J. Controlled Release. 1992. V. 19. № 1. P. 87-98.

163. Mrsny R.J. The colon as a site for drug delivery. // J. Controlled Release. 1992. V. 2. № 1. P. 15-34.

164. Touitou E. Enhancement of intestinal peptide absorption. I I J. Controlled Release. 1992. V. 21. № 2. P. 139-144.

165. Touitou E., Donbrow M., Rubinstein A. Effective intestinal absorption of insulin in diabetic rats using a new formulation approach. II J. Pharm .Pharmacol. 1980. V. 32. № 1. P. 108-110.

166. Nishihata T., Rytting J.H., Kamada A., Higushi T. Enhanced intestinal absorption of insulin in rats in the presence of sodium 5-methoxysalicylate. II Diabetes. 1981. V. 30. № 8. P. 1065-1067.

167. Hovgaard L., Mack E.J., Kim S.W. Promoter effects on insulin stabilization and oral absorption. // Proceed. Intern. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater. Salt Lake City: Pharm.Univ. Utah. 1991. V. 18. P.621-622.

168. Li Y., Shao Z., Mitra A.K. Dissociation of insulin oligomers by bile salt micelles and its effect on a-chymotrypsin-mediated proteolytic degradation. // Pharmaceut. Res. 1992. V. 9. № 7. P. 864-869.

169. Shilling R.J., Mitra A.K. Intestinal mucosal transport of insulun. // Internat. J. Pharmaceut. 1990. V. 62. № 1. P. 53-64.

170. Katsuma M., Watanabe S., Kawai H., Takemura S., Sako K. Effect of absorption promoters of insulin absorption through colon-targeted delivery. I I Int. J. Pharm. 2006. V. 307. № 2. P. 156-162.

171. Ziv E., Kidron M., Berry E.M., Bar-On H. Bile salts promote the absorption of insulin from rat colon. II Life Sciences. 1981. V. 29. № 8. P. 803809.

172. Kidron M., Bar-On H., Berry E.M., Ziv E. The absorption of insulin from various regions of the rat intenstine. // Life Sciences. 1982. V. 31. № 25. P. 2837-2841.

173. Laskowski M., Jr, Haessler H.A., Miech R.P., Peanasky R.J, Laskowski M. Effect of trypsin inhibitor on passage of insulin across the intestinal barrier. // Science. 1958. V. 127. № 9. P. 1115-1116.

174. Jederstrom G., Grasjo, Nordin A., Sjoholm I., Andersson A. Blood glucose-lowering activity of a hyaluronan-insulin complex after oraladministration to rats with diabetes. // Diabetes Technol. Ther. 2005. V. 6. № 7. P. 948-957.

175. Lee S., Lee J., Lee D.Y., Kim S.K., Lee Y., Byun Y. A new drug carrier, Nalpha-L-:-lysyl-methylester, for enhancing insulin absorption in the intestine. I I Diabetologia. 2005. V. 48. № 3. P. 405-411.

176. Danforth E., Moore R.O. Intestinal absorption of insulin in the rat. //Endocrinology. 1959. V. 65. № 1. P. 118-123.

177. Fujii S., Yokoyama Т., Ikegaya K., Sato F., Yokoo N. Promoting effect of the new chymotrypsin inhibitor FK-448 on the intestinal adsorption of insulin in rats and dogs. // J. Pharm. Pharmacol. 1985. V. 37. № 3. P. 545-549.

178. Bai J.P.F., Chang L.L. Insulin-degrading enzyme limiting insulin absorption across the ileal and colonic epitheleum. // Proceed. Intern. Symp. Control. Rel. Bioac. Mater. Nice: Control. Rel. Soc. Inc. 1994. V. 21. P. 66-67.

179. Marschütz M.K., Bernkop-Schnurch A. Oral peptide drug delivery: polymer-inhibitor conjugates protecting insulin from enzymatic degradation in vitro. II Biomaterials. 2000. V. 21. № 14. P. 1499-1507.

180. Kidron M., Krausz M.M., Raz I., Bar-On H., Ziv E. The absorption of insulin. II Tenside Surf. Det. 1989. V. 26. № 3. P. 352-354.

181. Сологуб Л.И., Пашковская И.С., Сухорская И.Е. Расщепление инсулина ферментами клеток животных и человека. II Проблемы эндокринологии. 1990. Т. 36. № 2. С. 90-95.

182. Woodley J.F., Blanco-Mendez J., Kenworthy S. Cyclodextrins inhibit peptide degradation by intestinal brush border but not luminal enzymes. И Proceed. Intern. Symp. Control. Rel. Bioac. Mater. Nice: Control. Rel. Soc. Inc. 1994. V. 21. P. 64-65.

183. Xia C.Q., Wang J., Shen W.C. Hypoglycemic effect of insulin-transferrin conjugate in streptozotocin-induced diabetic rats. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2000. V. 295. № 2. P. 594-600.

184. Kavimandan N.J., Losi E., Peppas N.A. Novel delivery system based on complexation hydrogels as delivery vehicles for insulin-transferrin conjugates. // Biomaterials. 2006. V. 27. № 20. P. 3846-3854.

185. Досон P., Эллиот Д., Эллиот У., Джонс К. Справочник биохимика. М.:"Мир". 1991. 544 с.

186. Иммобилизованные ферменты. / Ред. Березин И.В., Антонов В.К., Мартинек К.М.:Издательство Московского Университета. 1976. Т. 1. 296 с.

187. Plate N.A., Valuev L.I., Valueva Т.А., Chupov V.V. Biospecific haemosorbent based on proteinase inhibitor. // Biomaterials. 1993. V. 14. № 1. P. 51-56.

188. Hashimoto M., Takada K., Kiso Y., Muranishi S. Synthesis of palmitoyl derivatives of insulin and their biological activities. // Pharmaceut. Research. 1989. V. 6. № 2. P. 171-176.

189. Schilling R.J., Mitra A.K. Degradation of insulin by trypsin and alpha-chymotrypsin. // Pharmaceut. Recearh. 1991. V. 8. № 6. P. 721-727.

190. Klokkers-Bethke K., Fisher W. Development of the multiple unit drug delivery system for positioned release in the gastrointestinal tract. // J. Controlled Release. 1991. V. 15. № 1. P. 105-112.

191. Lehmann K., Petereit H.-U. Entering coating and delayed dissolution in the intestine at higher pH. // Proceed. Intern. Symp. Control. Rel. Bioac. Mater. Nice: Control. Rel. Soc. Inc. 1994. V. 21. P. 682-683.

192. Greenley R.Z., Brown T.M., Vogt C.E., Zia H., Rodgers R.L.,

193. Christie ML, Luzzi L.A. Polymer matrices for oral delivery. // Polym. Prepr. 1990. V. 31. №2. P. 182-183.

194. Senthil Rajan D., Mandal U.K., Veeran Gowda K., Bose A., Ganesan M., Pal T.K. Oral delivery system of insulin microspheres: effect on relative hypoglycemia of diabetic albino rats. // Boll. Chim. Pharm. 2004. V. 143. №8. P. 315-318.

195. Jain D., Panda A.K., Majumdar D.K. Eudragit S100 entrapped insulin microspheres for oral delivery. I I AAAPS Pharm. Sci. Tech. 2005. V. 6. № 1. P. 100-107.

196. Nakamura K., Murray R.J., Joseph J.I., Peppas N.A., Morishita M., Lowman A.M. Oral insulin delivery using P(MAA-g-EG) hydrogels: effects of network morphology on insulin delivery characteristics. 11 J. Controlled Release. 2004. V. 95. № 3. P. 589-599.

197. Kim B., Peppas N.A. In vitro release behavior and stability of insulin in complexation hydrogels as oral drug delivery carriers. 11 Int. J. Pharm. 2003. V. 266. № 1-2. P. 29-37.

198. Lopez J.E., Peppas N.A. Effect of poly(ethylene glycol) molecular weight and microparticle size on oral insulin delivery from P(MAA-g-EG) microparticles. // Drug Dev. Ind. Pharm. 2004. V. 30. № 5. P. 497-504.

199. Sajeesh S., Sharma C.P. Novel pH responsive polymethacrylic acid-chitosan-polyethylene glycol nanoparticles for oral peptide delivery. // J. Biomed. Mater. Res. B Appl. Biomater. 2006. V. 76. № 2. P. 298-305.

200. Mahkam M. Using pH-sensitive hydrogels containing cubane as a crosslinking agent for oral delivery of insulin. // J. Biomed. Mater. Res. B. Appl. Biomater. 2005. V. 75. № 1. P. 108-112.

201. Kim Y.-H., Bae Y.H., Kim S.W. pH/Temperature-sensitive polymers for macromolecular drug loading and release. I I J. Controlled Release. 1994. V. 28. № 2. P. 143-152.

202. Nam K., Watanabe J., Ishihara K. Modeling of swelling and drug release behavior of spontaneously forming hydrogels composed of phospholipid polymers. II Int. J. Pharm. 2004. V. 275. № 1-2. P. 259-269.

203. Kwon I.C., Bae Y.H., Kim S.W. Electrically erodible polymer gel for controlled release of drugs. // Nature. 1991. V. 354. № 2. P. 291-293.

204. Safran M., Kumar G.S., Savariar C., Burnham J.C., Williams F., Neckers D.C. A new approach to the oral administration of insulin and other peptide drugs. II Science. 1986. V. 233. № 9. P. 1081-1084.

205. Yang C.Z., Xu J., Hu J.L., Zhang Z.B., Wu D.C., Zhao B.Q.

206. Biodistribution and therapeutic effect of orally administrated insulinnanocapsules on experimental diabetes. // Internat. Diabetes Federation Congress. Kobe: Pharm. Inc. 1994. P. 251.

207. Safran M., Kumar G.S., Neckers D.C., Pena J., Jones R.H., Field J.B. Biodegradable azopolymer coating for oral delivery of peptide drugs. // Biochem. Soc. Trans. 1990. V. 18. № 5. P. 752-754.

208. Qi R., Ping Q.N. Gastrointestinal absorption enhancement of insulin by administration of enteric microspheres and SNAC to rats. // J. Microencapsul. 2004. V. 21. № 1. P. 37-45

209. Radwant M.A., Aboul-Enein H.Y. The effect of oral absorption enhancers on the in vivo perfomance of insulin-loaded poly(ethylcyanoacrylate) nanospheres in diabetic rats. I I J. Microencapsul. 2002. V. 19. № 2. P. 225-235.

210. Kopecek J., Kopeckova P., Brondsted H., Rathi R., Rihova B., Yeh P.-Y., Ikesue K. Polymers for colon-specific drug delivery. // J.Controlled Release. 1992. V. 19. № 1. P. 121-130.

211. Koch H.P. Controlled drug delivery systems. // Sci. Pharm. 1991. V. 59. №1. P. 85-100.

212. Radai R., Rubenstein A. In vitro and in vivo analysis of colon specificity of calcium pectinate formulations. // Proceed. Intern. Symp. Control. Rel. Bioac.Mater. Jerusalem: Control. Rel. Soc. Inc. 1993. V. 20. P. 330-331.

213. Damge C., Michel C., Aprahamian M., Couvreur P., Devis-saguet J.P. Nanocapsules as carriers for oral peptide delivery. // J. Controlled Release. 1990. V. 13. №2. P. 233-239.

214. Yang C.Z., Xu J., Hu J.L., Zhang Z.B., Wu D.C., Zhao B.Q. Biodistribution and therapeutic effect of orally administrated insulinnanocapsules on experimental diabetes. // Internat. Diabetes Federation

215. Congress. Kobe: Pharm. Inc. 1994. P. 251.

216. Damge C., Vranckx H., Balschmidt P., Couvreur P. Poly (alkyl cyanoacrylate) nanospheres for oral administration of insulin. // J. Pharm. Sci. 1997. V. 86. № 12. P. 1403-1409.

217. Hou Z.Q., Zhang Z.X., Xu Z.H., Zhang H., Tong Z.F., Leng Y.S. The stability of insulin-loaded polybutylcyanoacrylate nanoparticles in an oily medium and the hypoglycemic effect in diabetic rats. // Yao Xue Xue Bao. 2005. V. 40. № l.P. 57-64.

218. Attivi D., Wehrle P., Ubrich N., Damge C., Hoffman M., Maincent P. Formulation of insulin-loaded polymeric nanoparticles using response surface methodoly. // Drug Dev. Ind. Pharm. 2005. V. 31. № 2. P. 179-189.

219. Sajeesh S., Sharma C.P. Poly methacrylic acid-alginate semi-IPN microparticles for oral delivery of insulin: a preliminary investigation. // J. Biomater. Appl. 2004. V. 19. № 1. P. 35-45.

220. Onal S., Zihnioglu F. Encapsulation of insulin in chitosan-coated alginate beads: oral therapeutic peptide delivery. // Artif. Cells Blood Substit. Immobil. Biotechnol. 2002. V. 30. № 3. P. 229-237.

221. Kim B.Y., Jeong J.H., Park K., Kim J.D. Bioadhesive interactionand hypoglycemic effect of insulin-loaded lectin-microparticle conjugates in oral insulin delivery system. // J. Control. Release. 2005. V. 102. № 3. P. 525-538.

222. Cheng J., Teply B.A., Jeong S.Y., Yim C.H., Ho D., Sherifi I., Jon S., Farokhzad O.C., Khademhosseini A., Langer R.S. Magnetically responsive polymeric microparticles for oral delivery of protein drugs. // Pharm. Res. 2006. V. 23. № 3. P. 557-564.

223. Joshi H.M., Bhumkar D.R., Joshi K., Pokharkar V., Sastry M. Gold nanoparticles as carrier for efficient transmucosal insulin delivery. // Langmuir. 2006. V. 22. № 1. P. 300-305.

224. Spangler R.S. Insulin administration via liposomes. // Diabetes Care. 1990. V. 13. № 9. P. 911-922.

225. Zhang N., Ping Q.N., Xu W.F. Enhancing effect of Ulex europaeus agglutinin I modified liposomes on oral insulin absorption in mice. 11 Yao Xue Xue Bao. 2004. V. 39. № 12. P. 1006-1010.

226. Zhang N., Ping Q.N., Xu W.F. The enhancing effect of tomato lectin modified liposomes of insulin on oral absorption in mice. // Yao Xue Xue Bao. 2004. V. 39. № 5. P. 380-384.

227. Wu Z.H., Ping Q.N., Wei Y., Lai J.M. Hypoglycemic efficacy of chitosan-coated insulin liposomes after oral administration in mice. // Acta. Pharmacol. Sin. 2004. V. 25. № 7. P. 966-972.

228. Wu Z.H., Ping Q.N., Song Y.M., Lei X.M., Li J.Y., Cai P. Studies on the insulin-liposomes double-coated by chitosan and chitosan-EDTA conjugates. I I Yao Xue Xue Bao. 2004. V. 39. № 11. P. 933-938.

229. Choudhari K.B., Labhasetwar V., Dorle A.K. Liposomes as a carrier for oral administration of insulin: effect of formulation factors. // J. Microencapsul. 1994. V. 11. № 3. P. 319-325.

230. Валуев Л.И., Валуева T.A., Маклакова И.А., Мосолов В.В., Платэ Н.А. Биоспецифический сорбент для удаления протеиназ из биологических тканей. II Вопр. мед. химии. 1985. Т. 31. № 4. С. 34-39.

231. Kunitz М. Crystalline soybean trypsin inhibitor, II General properties. //J. Gen. Physiol. 1947. V. 30. № 1. P. 291-295.

232. Greene L.J., Rigbi M., Fackre D.S. Trypsin inhibitor from bovine pancreatis juice. // J. Biol. Chem. 1966. V. 241. № 12. P. 5610-5612.

233. Валуев Л.И., Платэ H.A., Синани B.A., Чупов В.В. Особенности иммобилизации модифицированных белков с использованием реакции сополимеризации. И Биотехнология. 1986. Т. 3. С. 173-178.

234. Arakawa Y., Kawakami S., Yamashita F., Hashida M. Effect of low-molecular-weight beta-cyclodextrin polymer on release of drugs from mucoadhesive buccal film dosage form. II Biol. Pharm. Bull. 2005. V. 28. № 9. P. 1679-1683.

235. Langoth N., Kahlbacher H., Schoffmann G., Schmerold I., Schuh

236. M., Franz S., Kurka P., Bernkop-Schnurch A. Thiolated chitosans: design and in vivo evaluation of a mucoadhesive buccal peptide drug delivery system. // Pharm. Res. 2006. V. 23. № 3. P. 573-579.

237. Dubolazov A.V., Nurkeeva Z.S., Mun G.A., Khutoryanskiy V.V. Design of mucoadhesive polymeric films based on blends of poly(acrylic acid) and (hydroxypropyl) cellulose. I I Biomacromolecules. 2006. V. 7. № 5. P. 16371543.

238. Vyas T.K., Babbar A.K., Sharma R.K., Misra A. Intranasal mucoadhesive microemulsions of zolmitriptan: preliminary studies on brain-targeting. // J. Drug Target. 2005. V. 13. № 5. P. 317-324.

239. Smart J.D. The basic and underlying mechanisms of mucoadhesion. // Adv. Drug Deliv. Rev. 2005. V. 57. № 11. P. 1556-1568.

240. Cui F., Qian F., Yin C. Preparation and characterization of mucoadhesive polymer-coated nanoparticles. // Int. J. Pharm. 2006. V. 316. № 1-2. P. 154-161.

241. Serra L., Domenech J., Peppas N.A. Design of poly(ethylene glycol)-tethered copolymers as novel mucoadhesive drug delivery system. // Eur. J. Pharm. Biopharm. 2006. V. 63. № 1. P. 11-18.

242. Grabovac V., Bernkop-Schnurch A. Comparison of mucoadhesive properties of various polymers. // Controlled Release Society. 31st Annual Meeting & Exposition TRANSACTIONS. Honolulu, Hawaii. 2004. P. 714.

243. Brownlee M., Cerami A. A glucose-controlled insulin-delivery system: semisynthetic insulin bound to lectin. // Science. 1979. V. 206. № 10. P. 1190-1191.

244. Yeong S.Y., Kim S.W., Eenink M.J.D., Feijen Y. Self-regulating insulin-delivery systems. I. Synthesis and characterization of glycosylated insulin. //J. Control. Release. 1984. V. 1. № 1. P. 57-66.

245. Sato S., Yeong S.Y., McRea Y.C., Kim S.W. Self-regulating insulin-delivery systems. II. In vitro studies. // J. Control. Release. 1984. V. 1. № 1. P. 67-77.

246. Yeong S.Y., Kim S.W., Holmberg D.L., McRea Y.C. Self-regulating insulin-delivery systems. II. In vivo studies. // J. Control. Release. 1985. V. 1. № 2. P. 143-152.

247. Kim S.W., Pai C.M., Makino K., Semionoff L.A., Holmberg D.L., Gleeson Y.M., Wilson D.E., Mack E.Y. Self-regulated glucosylated insulin delivery. //J. Control. Release. 1990. V. 11. № 2. P.193-201.

248. Makino K., Mack E.Y., Okano T., Kim S.W. A microcapsule self-regulating delivery system for insulin. // J. Control. Release. 1990. V. 12. № 3. P. 235-239.

249. Liu F., Song S.C., Mix D., Baudys M., Kim S.W. Glucose-induced release of glycosylpoly(ethylene glycol) insulin bound to a soluble conjugate of concanavalin A. // Bioconjug. Chem. 1997. V. 8. № 5. P. 664-672.

250. Albin G., Horbett T.A., Ratner B.D. Glucose sensitive membrans for controlled delivery of insulin: insulin transport studies. I I J. Control. Release. 1985. V. 2. № 2. P. 153-164.

251. Kost Y., Wolfrum Y., Langer R. Magnetically enhanced insulin release in diabetic rats. //J. Biomed. Mater. Research. 1987. V.21. № 4. P. 787794.

252. Ito Y., Casolaro M., Kono K., Imanishi Y. An insulin-releasing system that is responsive to glucose. // J. Control. Release. 1989. V.10. № 2. P. 195-203.

253. Chu L.Y., Li Y., Zhu J.H., Wang H.D., Liang Y.J. Control of pore size and permeability of a glucose-responsive gating membrane for insulin delivery. // J. Control. Release. 2004. V. 97. № 1. P. 43-53.

254. Chu L.Y., Liang Y.J., Chen W.M., Ju X.J., Wang H.D. Preparation of glucose-semsitive microcapsules with a porous membrane and functional gates. // Colloids. Surf. B Biointerfaces. 2004. V. 37. № 1-2. P. 9-14.

255. Barbucci R., Casolaro M., Magnani A. The role of polyelectrolytes in the permeability control of insulin: behavior of poly(N-acryloyl-glycine) grafted on porous cellulose membrane. II J. Control. Release. 1991. V. 17. № 1.1. P. 79-88.

256. Chung D.-J., Ito Y., Imanishi Y. An insulin-realising membrane system on the basis of oxidation reaction of glucose. I I J. Control. Release. 1992. V. 18. № 1. P. 45-54.

257. Ito Y., Chung D.-J., Imanishi Y. Enzyme modification for glucose-sensitive insulin-releasing system. // Polymer Preprints. 1992. V. 33. № 2. P.92-93.

258. Гребнев A.JI. Пропедевтика внутренних болезней. / М.: «Медицина». 1995.592с.

259. Klumb L.A., Horbett Т.A. Design of insulin delivery devices on glucose sensitive membranes. // J. Control. Release. 1992. V. 18. № 1. P. 59-80.

260. Kost J., Horbett T.A., Ratner B.D., Singh M. Glucose-sensitive membranes containing glucose oxidase: activity, swelling, and permeability studies. //J. Biomed. Mater. Res. 1985. V. 19. № 9. P. 1117-1133.

261. Goldraich M., Kost J. Glucose-sensitive polymeric matrices for controlled drug delivery. I I Clin. Mater. 1993. V. 13. № 1-4. P. 135-142.

262. Shiino D., Murata Y., Kataoka K., Koyama Y., Yokoyama M., Okano Т., Sakurai Y. Preparation and characterization of a glucose-responsive insulin-releasing polymer device. // Biomaterials. 1994. V. 15. № 2. P. 121-128.

263. Matsumoto A., Ikeda S., Harada A., Kataoka K. Glucose-responsive polymer bearing a novel phenylborate derivative as a glucose-sensing moiety operating at physiological pH conditions. I I Biomacromolecules. 2003. V. 4. № 5. p. 1410-1416.

264. Matsumoto A., Yoshida R., Kataoka K. Glucose-responsive polymer gel bearing phenylborate derivative as a glucose-semsing moiety operating at the physiological pH. // Biomacromolecules. 2004. V. 5. № 3. P. 1038-1045.

265. DeGeest B.G., Jonas A.M., Demeestr J., DeSmedt S.C. Glucose-responsive polyelectolyte capsules. II Langmuir. 2006. V. 22. № 11. P. 50705074.

266. Луцик М.Д., Панасюк Е.Н., Луцик А.Д. Пектины. / Львов: «Вища Школа». 1981.156с.

267. Езриелев А.И., Брохина Э.Л., Роскин Б.С. Аналитический метод вычисления констант сополимеризации. //Высокомолек. соед. 1969. Т. И. №8. С. 1670-1680.

268. White M.L., Dorion G.H. Diffusion in a cross-linked acrylamide polymer gel. // J. Polym. Sci. 1961. V. 55. № 3. P. 731-740.

269. Kim J.J., Park K. Modulated insulin delivery from glucose-sensitive hydrogel dosage forms. // J. Control. Release. 2001. V. 77. № 1-2. P. 39-47.

270. Tanna S., Sahota Т., Clark J., Taylor M.J. Covalent coupling of concanavalin A to a Carbopol 934P and 941P carrier in glucose-sensitive gels for delivery of insulin. //J. Pharm. Pharmacol. 2002. V. 54. № 11. P. 1461-1469.

271. Tang M., Zhang R., Bowyer A., Eisenthal R., Hubble J. A reversible hydrogel membrane for controlling the delivery of macromolecules. // Biotechnol. Bioeng. 2003. V. 82. № 1. P. 47-53.

272. Tanna S., Taylor M.J., Sahota T.S., Sawicka K. Glucose-responsive UVpolymerized dextran-concanavalin A acrylic derivatised mixtures for closed-loop insulin delivery. I I Biomaterials. 2006. V. 27. № 8. P. 1586-1597.

273. Tanna S., Sahota T.S., Sawicka K., Taylor M.J. The effect of degree of acrylic derivatisation on dextran and concanavalin A glucose-responsive materials for closed-loop insulin delivery. 11 Biomaterials. 2006. V. 27. № 25. P. 4498-4507.

274. Автор выражает глубокую благодарность научному консультанту академику Николаю Альфредовичу Платэ за всестороннюю поддержку на всех этапах работы и теплое отношение, которое, несомненно, всячески способствовало ее успешному завершению.

275. Автор выражает благодарность всем сотрудникам лабораторий модификации полимеров и химии медико-биологических полимеров, а также аспирантам и дипломникам этих лабораторий, принимавшим участие в проведении отдельных экспериментов.

276. Следует отметить, что проведение работы было бы невозможным без организационной и финансовой подержки Министерства РФ по науке и Федерального агентства по науке и инновациям.