Химическая модификация биологически активных веществ с целью создания новых лекарственных форм тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.10, кандидат химических наук Полякова, Ирина Николаевна

• Полякова, Ирина Николаевна
• кандидат химических наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат химических наук Полякова, Ирина Николаевна

) ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Материалы

2.2 Оборудование

2.3 Методы

2.3.1 Методы химических исследований

2.3.2 Методы биологических исследований

2.3.3 Погрешность методов

3 РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

3.1 Химическая модификация БАВ, в том числе аминокислот, ремантадина

3.2 Изучение биологических свойств

3.2.1 Изучение противовирусной активности МР на развивающихся куриных эмбрионах

3.2.2 Изучение влияния МР на репродуктивную и гемагглютинирующую активность различных вирусов гриппа

3.2.3 Изучение противовирусной активности на мышах

3.2.4 Изучение активности на модели герпетической инфекции

3.2.5 Изучение влияния МР на вирус клещевого энцефалита

3.2.6 Изучение токсичности МР на куриных эмбрионах

3.2.7 Изучение острой токсичности МР на белых беспородных

мышах

3.2.8 Изучение аллергизирующих свойств МР на морских свинках

3.2.8.1 Изучение общей анафилактической реакции

3.2.8.2 Изучение активной кожной анафилаксии

/

3.2.8.3 Изучение непрямой реакции дегрануляции тучных клеток

(РДТК)

3.2.9 Изучение иммунотоксических свойств

3.2.9.1 Влияние МР на гуморальное звено иммунной системы

3.2.9.2 Влияние МР на клеточное звено иммунной системы

3.2.9.3 Влияние МР на массу и клеточность центральных и периферических органов иммунной системы

3.2.9.4 Влияние МР на естественную резистентность организма

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

з

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

100ТЦД5о/мл - 100 тканевых цитопатогенных доз вируса, необходимых

для того, чтобы погибла половина группы испытуемых животных, содержавшихся в 1мл раствора ЭИД50/0,2 мл - доза препарата 0,2 мл, ингибирующая вирусную репродукцию в курином эмбрионе на 50% Огз5 - оптическая плотность раствора при длине волны 235 нм

в кювете с длиной оптического пути 10 мм ЬЭ5о - средняя летальная доза вещества, при которой погибает

половина группы испытуемых животных Аё - адамантан - химическое соединение, насыщенный три-

циклический мостиковый углерод с формулой СюН^ СОН - альдегидная группа

МНг - аминогруппа

у - степень окисления декстрана - доля окисленных глюко-

пиранозных звеньев в полисахариде по отношению к их общему количеству А - амин

АИ - анафилактический индекс

АК - аминокислоты

БАВ - биологически активные вещества

в/м - внутримышечно

ВПГ - вирус простого герпеса

ДАД - диальдегиддекстран

ЕД - единица действия

ИЗ - индекс защиты

КЗ - коэффициент защиты

К/Э - клещевой энцефалит

к/э - куриные эмбрионы

МПД - максимально переносимая доза - наибольшая доза, введение которой в организм не вызывает его гибели, хотя и сопровождается развитием симптомов отравления

МР - модифицированный ремантадин

ОФС - общая фармакопейная статья

ПГ - полиглюкин

ПДК - предельно допустимая концентрация

ПЕ - единица протеолитической активности

п/к - подкожно

Р - нативный ремантадин

РГА - реакция гемагглютинации

РН - реакция нейтрализации

РТГА - реакция торможения гемагглютинации

ТД - терапевтическая доза

ЦНС - центральная нервная система

ЭБ - эритроциты барана

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Химическая модификация биологически активных веществ с целью создания новых лекарственных форм»

ВВЕДЕНИЕ

Грипп и другие острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) представляют собой наиболее массовые заболевания, встречающиеся в течение всего года, но чаще всего - осенью и зимой. По данным Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации, ОРВИ занимают первое место в структуре инфекционных заболеваний и составляют 80 - 90 % от всех случаев инфекционной патологии.

Грипп - острое инфекционное заболевание вирусной этиологии, которое сопровождается поражением верхних дыхательных путей. Грипп снижает защитные силы организма, вследствие чего он может становиться причиной различных заболеваний верхних и нижних отделов дыхательных пу-теи, центральной нервной системы, сердца, почек и других органов. С учетом способности гриппа вызывать ежегодные эпидемии и пандемии в масштабах всего земного шара, можно утверждать, что грипп представляет проблему мирового значения. В период эпидемии болеет от 5 до 20 % населения. При пандемиях, когда происходит изменение свойств вируса, заболевает каждый второй человек. Как правило, новые штаммы гриппа впервые появляются в Китае и Юго-Восточной Азии, а затем быстро распространяются по всему миру.

Экономический ущерб от гриппа как для каждого заболевшего человека (потерянные рабочие дни, траты на лекарства), так и для общества в целом огромен. Сезонная вспышка гриппа в России приносит прямые и косвенные убытки порядка 40 млрд. рублей ежегодно.

Помимо непосредственного вреда здоровью человека, грипп способен обострять течение других заболеваний, что представляет особую опасность для людей с хроническими патологиями и ослабленной иммунной системой - пожилых, новорожденных, пациентов с сердечнососудистыми заболеваниями и др. Многие острые респираторные заболевания (ОРЗ) вызываются

парагриппозными, респираторно-синцитиальным, адено-, корона, энтеро-, риновирусами и другими возбудителями.

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), заболевания обусловленные вирусом простого герпеса (ВГП) занимают второе место (15,8 %) после гриппа (35,8 %) как причина смертности от вирусных инфекций.

Профилактика и лечение таких вирусных заболеваний путем иммунизации инактивированными или живыми вакцинами не обеспечивает надежной защиты, эффективность которой снижается в связи с быстрой изменчивостью вирусных штаммов.

Поэтому очень важное значение имеет разработка высокоэффективных химиопрепаратов против вирусных ОРЗ, гриппозной и герпетической инфекции.

Определенные успехи достигнуты при использовании для профилактики и лечения вирусных инфекций производных адамантана.

В настоящее время в медицинской практике применяется для профилактики и лечения гриппа противовирусное средство ремантадин, содержащее в качестве активного вещества (а-метил-1-адамантил-метиламина гидрохлорид). Этот препарат является одним из наиболее эффективных средств борьбы с гриппозной инфекцией. Однако препарат имеет значительные недостатки:

- узкий спектр действия (действует только на вирус гриппа типа А);

- быстрое выведение препарата из организма требует частого его приема для поддержания необходимой терапевтической дозы. Увеличение однократной дозы ведет к нежелательным побочным проявлениям и мало повышает его эффективность;

- эффективность использования ремантадина для профилактики гриппа в период эпидемических вспышек зависит также от регулярности приема

препарата, что создает определенные трудности при проведении широкомасштабных профилактических мероприятий;

- ремантадин относится к умеренно токсическим веществам, обладающим нефротоксическим эффектом.

Сведения о противовирусной активности ремантадина в отношении вируса герпеса отсутствуют. При лечении герпеса применяют противовирусные средства адапромин, дейтифорин, арбидол.

Адапромин - (а -этил- а (1-адамантил) метиламин) активен в отношении вирусов гриппа типа А и В, но токсичнее ремантадина.

Арбидол - (1 метил-2-фенилтиометил-3-карбэтокси-4диметил-аминометил-5-окси-б-броминдола гидрохлорид моногидрат), несмотря на рекомендацию его использования при герпетической инфекции, по уровню защиты при гриппозной инфекции уступает ремантадину, адапромину, дей-тифорину. Арбидол токсичнее и имеет пониженную биодоступность по сравнению с указанными препаратами.

Среди широко используемых противовирусных лекарственных средств основное место занимают синтетические препараты. Их существенным недостатком является относительно высокая токсичность и наличие разнообразных нежелательных побочных эффектов. Опыт лечения и профилактики гриппа с помощью таких известных антивирусных химио-препаратов, как амантадин, ремантадин, ацикловир показал, что существует возможность возникновения у вирусов резистентности к действию этих веществ.

Поэтому весьма актуальной задачей является поиск и разработка новых высокоэффективных препаратов без побочных эффектов с длительным противовирусным и иммуностимулирующим действием для профилактики и лечения гриппа, герпеса и других вирусных инфекций.

Одним из перспективных методов повышения эффективности медико-биологических свойств препаратов является их модификация природ-

ными полимерами. В литературе описано множество примеров модификации высокомолекулярных веществ с помощью нерастворимых матриц. Однако изучению взаимодействия низкомолекулярных биологически активных веществ (БАВ) с растворимыми полимерными матрицами уделялось меньше внимания. Поэтому представляется актуальным выяснить, каким образом влияет химическая модификация низкомолекулярных БАВ природными высокомолекулярными соединениями, например декстраном, на их биологические свойства. В качестве низкомолекулярных БАВ целесообразно рассмотреть аминокислоты (АК). АК интересны тем, что олиго-меры аминокислот - пептиды обладают иммуностимулирующим действием. Были выбраны аминокапроновая кислота, аминоуксусная кислота, Ь-аргинин, Ь-тирозин, также ремантадин, который представляет собой солянокислую соль первичного амина и как специфический ингибитор репродукции вирусов гриппа типа А остается единственным препаратом, действенность которого аналогична эффективности от использования противовирусных вакцин. В тоже время ремантадин обладает рядом противопоказаний, ограничивающих его применение. Поэтому представляло интерес выяснить, как влияет модификация ремантадина декстраном в растворе на его химические и биологические свойства.

Цель настоящей работы - исследовать взаимодействие природного высокомолекулярного носителя с биологически активными веществами (аминокислотами, ремантадином) и получить полимерную растворимую ремантадинсодержащюю субстанцию и препарат на ее основе, который не проявляет в тех же дозах токсических эффектов, характерных для чистого ремантадина и обладает пролонгированным действием.

Научная новизна исследования заключается в том, что впервые проведено исследование процесса химической модификации низкомолекулярных соединений, в том числе аминокислот и ремантадина, путем их кова-лентного связывания с окисленным декстраном. Впервые изучены биоло-

гические свойства модифицированного ремантадина на моделях гриппозной, герпетической и энцефалитной инфекций на биологических объектах (куриных эмбрионах, мышах, морских свинках).

Практическая значимость работы заключается в том, что синтезирована новая полимерная форма ремантадина - модифицированный ремантадин. Показана высокая эффективность модифицированного ремантадина при действии на вирусы различных штаммов вируса гриппа, герпеса и клещевого энцефалита, а так же его пониженная токсичность при действии на куриные эмбрионы и на мышей. На получение МР разработан и утвержден лабораторный регламент. Новая форма ремантадина рекомендована для проведения дальнейших клинических исследований с целью разработки технологии новой лекарственной формы.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 13 печатных работ, включающих 5 статьей в журналах, рекомендованных ВАК, и 8 тезисов сообщений на конференциях.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из списка сокращений, введения, обзора литературы, обсуждения результатов, заключения, выводов и списка использованной литературы. Материалы диссертации изложены на 129 страницах, проиллюстрированы 17 рисунками, содержат 20 таблиц.

Заключение диссертации по теме «Биоорганическая химия», Полякова, Ирина Николаевна

выводы

1 Установлено, что при взаимодействии аминокислот с окисленными декстранами образуются полимерные водорастворимые производные этих аминокислот. Только одна из двух карбонильных групп глюкопира-нозного звена окисленного полимера принимает участие в реакции связывания аминогрупп низкомолекулярных аминосодержащих компонентов.

2 Изучена реакция ковалентного связывания полимерной матрицы с ремантадином, приводящая к получению полимерного растворимого высокомолекулярного производного модифицированного ремантадина. При этом доля высокомолекулярного полимерного производного ремантадина возрастает при увеличении концентрации альдегидных групп в реакционной смеси и при увеличении степени окисления полимерной матрицы.

3 Исследованы медико-биологические показатели полимерного растворимого производного. Препарат ремантадина на основе полимерной формы более эффективен, чем исходный ремантадин. Показано, что модифицированный ремантадин обладает в 20 раз меньшей острой токсичностью и на 20% меньше выраженными аллергизирующими свойствами по сравнению с ремантадином.

4 По сравнению с исходным модифицированный ремантадин показал вдвое больший уровень защиты животных против штаммов вируса гриппа типа А и при заражении вирусом клещевого энцефалита. Достигнут лечебный эффект модифицированного ремантадина в отношении герпес-вирусной инфекции.

5 Определены условия проведения процесса модификации, положенные в основу лабораторного регламента. Такая нормативная документация может быть основой для производства модифицированного ремантадина.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Изучение процесса химической модификации ремантадина под действием окисленного декстрана позволило синтезировать новую полимерную водорастворимую форму ремантадина. Установлено, что новый препарат на основе полимерного ремантадина оказался более эффективным при лечении и оказании экстренной помощи тяжелым больным с вирусными поражениями мозга и тяжелыми интоксикациями. К таким заболеваниям, кроме тяжелых форм гриппа, относятся генитальные формы герпетических заболеваний, заболевания клещевым энцефалитом с поражением ЦНС.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Полякова, Ирина Николаевна, 2012 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Адрезиня, P.A. О психотропных свойствах препаратов адамантано-вого ряда / P.A. Адрезиня // Актуальные вопросы неврологии, психиатрии и нейрохирургии. - Рига, - 1979. - С. 15-16.

2. Арцимович, Н.Г. Нейроиммунотропная активность производных адамантана / Н.Г. Арцимович, Т. С. Галушина, Т.А. Фадеева // Тез. докл. I Съезда иммунологов России. - Новосибирск, - 1992. - С. 19.

3. Арцимович, Н.Г. Изучение иммунотропной активности некоторых адамантаносодержащих соединений в тесте бласттрансформации лимфоцитов / Н.Г. Арцимович, Г.П. Кудрина, B.C. Суслова // Актуальные вопросы трансплантологии и искусственных органов. М., - 1979. - С. 52-54.

4. Арцимович, Н.Г. Экспериметальное изучение иммунотропной активности нового лекарственного препарата кемантана / Н.Г. Арцимович, Т.А. Фадеева, Т.С.Галушкина // Иммунология. - 1990. - № 6. - С. 21-23.

5. Арцимович, Н.Г. Кемантан - Новый отечественный иммуностимулятор / Н.Г. Арцимович, Т.А. Фадеева, Т.С. Галушкина // Перспективы развития химии каркасных соединений и их применения в народном хозяйстве: Тез. докл. Всесоюз. конф. - Куйбышев, - 1989. - С. 44.

6. A.c. 974757 СССР, Иммуностимулирующее средство «Кемантан» / Н.Г. Арцимович [и др.] (СССР), 1977; опубл. Бюл. № 31.

7. Багрий, Е.И. Адамантаны: получение, свойства, применение. - М.: Наука, 1989.-264 с.

8. Балоде, В.А. Влияние аминоадамантана на проникновение в клетку вируса гриппа / В.А. Балоде, Г.А. Соловьев, Ю.З. Гендон // Изв. АН Латв. ССР. - 1970. - № 2. - С. 138-146.

9. Вальдман, Е.А. Эффекты нового производного адамантана на моделях паркинсонического синдрома / Е.А. Вальдман, Л.Н. Неробкова, Т.А.

Воронина // Актуальные проблемы экспериментальной и клинической фармакологии. - СПб., - 1999. - 37 с.

10. Бореко, Е.И. Возможность скрининга антивирусных свойств каркасных соединений и особенности их действия / Е.И. Бореко, Г.В. Владыко, JI.B. Коробченко // Перспективы развития химии каркасных соединений и их применение в народном хозяйстве: Тез. докл. Всесоюз. конф. - Куйбышев, - 1989. - С. 6.

11. Бубович, В.И. Влияние ремантадина на ранние стадии размножения вируса гриппа А2 / Краснодар (H2N2) / В.И. Бубович, М.К. Индулен // Ремантадин и другие ингибиторы вирусов. - Рига, - 1982. - С. 24-41.

12. Бубович, В.И. Ранние стадии размножения миксовирусов и влияние на них ингибиторов / В.И. Бубович, Г.М. Рязанцева, М.К. Индулен. - Рига: Зинатне, 1987. - 162 с.

13. Букринская, А.Г. Действие ремантадина на депротеинизацию вируса гриппа в зараженных клетках / А.Г. Букринская, Н.К. Воркунова, P.A. На-рмамбетова // Вопр. Вирусологии. - 1980. - №5. - С. 530-535.

14. Столяров, З.Е. Аминопроизводные адамантана и иммунный ответ / З.Е. Столяров, К.П. Лященко // Хим-фарм. журнал. - 1995. - Т. 8 - С. 9-10.

15. Андронова, В.Л. Изучение действия некоторых соединений адамантана на репродукцию вируса Синдбис. Получение и свойства резистентного штамма / В.Л. Андронова, Н.Г. Леонтьева, Г.А. Галегов // Антибиотики и химиотерапия. - 1982. - № 10. - С. 38-42.

16. Бубович, В.И. Репродукция вируса чумы птиц в чувствительных клетках в присутствии 3-аминогоадамантана / В.И. Бубович // Вирусные ингибиторы и механизм их действия. - Рига: Зинатне, 1977. - С. 19-27.

17. Бубович, В.И. Депротеинизация вируса чумы птиц изолированными плазматическими мембранами в присутствии адамантана / В.И. Бубович // Антивирусная активность и механизм действия различных химических соединений. Рига,-1979.-С. 115-119.

18. Галегов, Г.А. Действие некоторых производных адамантана на вирус Сидбис / Г.А. Галегов, [и др.] // Химия полиэдранов: Тез. докл. научн. конф. - Волгоград, - 1976. - С. 122.

19. Вотяков, В.И. Поиск соединений, активных в отношении вирусов гриппа и возбудителей других ОРВИ / В.И. Вотяков, Е.И. Бореко, Г.В. Владыко // Химиотерапия и химиопрофилактика гриппа и ОРЗ: сб. науч. тр./Л., 1990.-С. 150.

20. Даниленко, Г.1. Пошук iHri6iTopiB BDI та герпесу серед похщних каркасних сполук та шридинкарбонових кислот / ГЛ. Даниленко, С.Л. Ри-балко, Ю.М. Максимов та шш. // Биополимеры и клетка. 1999. - Т. 15, № 3. -С. 207-212.

21. Морозов, И.С., Фармакология адамантанов / И.С. Морозов, В.И. Петров, С.А. Сергеева // Волгоград, - 2001. - 318 с.

22. Кубарь, О.И. Анализ побочных реакций, вызываемых противовирусными препаратами / О.И. Кубарь // Безопасность лекарств. - 1997. - № 1-С. 5-7.

23. Сидоров, К.К. О классификации токсичности ядов при парентеральных способах введения / К.К. Сидоров // Токсикол. новых промышлен. хим. веществ. -М.: Медицина. - 1973. - Вып. 8. - С. 47-51.

24. Tsunoda, A. Antiviral activity of a-methil-l-adamantane-methylamine hydrochloride / A.Tsunoda, H.F. Maasab, K.W. Cochran et al. // Antimicrob. agents chemother. 1965. - Vol. 5. - P. 553-556.

25. Davies, W.L. Antiviral activity of 1-adamantanamine (amantadine) / Da-vies W.L. [et al.] // Science, 1964. - Vol. 144, - P. 862-863.

26. Смородинцев, A.A. Принципы поиска, изучения новых противовирусных химиопрепаратов и место химиопрофилактики гриппа в системе противогриппозных мероприятий / A.A. Смородинцев // Химиопрофилактика и химиотерапия гриппа. Л., - 1972. - С. 11-18.

27. Бубович, В.И. Механизмы антивирусного действия производных адамантана / В.И. Бубович, Г.М. Рязанцева, М.К. Индулен // Acta Virol. -1985.-Vol. 29, №2.-P. 104-110.

28. Смородинцев, А. А. Грипп и его профилактика / А.А. Смородинцев. -Л.,- 1984.-383 с.

29. Малышева, В.И. Сочетанная профилактика гриппа инактивирован-ной вакциной и ремантадином в организованных коллективах взрослых / А.И.Малышева [и др.] // Ин-т им. Пастера: сб. научн. тр. / Л., 1982. - С. 1620.

30. Patriarca, Р.A. Influenza pandemic plan for the United States / P.A. Patriarca, N.J. Cox // J. Infect. Dis. - 1997. - Vol. 176. - P. 4-7.

31. Ротанов, M. Молекулярно-генетический анализ эпидемических штаммов вируса гриппа А, характеризующихся различной чувствительностью к римантадину, на основе нуклеотидной последовательности М2 белка / М. Ротанов [и др.]. - Клин.; Микробиол. Антимикроб. Химиотер. 2007. -Т. 9, №4.-С. 369-374.

32. Sugrue, R. J. Structural characteristics of the M2 protein of influenza A viruses: Evidence that it forms a tetrameric channel / R.J. Sugrue, A.J. Hay // Virology. - 1991. - Vol. 180, № 2. - P. 617-624.

33. Ершов, Ф.И. Противовирусные средства / Ф.И. Ершов, Е.П. Чижов, Э.Б. Тазулахова. - СПб., - 1993. - 19 с.

34. Schaeffer, A.J. Multiclinic study of norfoxacin for treatment of urinary tract infections / A.J. Schaeffer //Amer J. Med. - 1987. - Vol. 82, № 6, P. 35-41.

35. Перший, Г.Н. Химиотерапия вирусных инфекций / Г.Н. Перший, Н.С. Богданова. -М.: Медицина, 1973. - С. 73.

36. Иванова, Г.П. Иммобилизация трипсина на минеральной матрице / Г.П. Иванова [и др.] // Приклад, биохим. и микробиол. - 1978. - Т. 14, № 4 -С. 543-547.

37. Specht, B.U. Preparation and properties of trypsin and chymotrypsin coupled covalently to poly (N-vinylpyrrolidone) / B.U. Specht, W. Brendel // BBA. - 1977. -Vol. 484.-P. 109-114.

38. Кольцова, С.В. Растворимые комплексы трипсина с синтетическими полиоснованиями / С.В. Кольцова, Н.Г. Илларионова, Е.Ф. Панарин // Изв. АН СССР. - 1970. - Т.8. - С. 1895-1896.

39. Торчилин, В.П. Иммобилизация ферментов на биосовместимых носителях. Иммобилизация а-химотрипсина на поливинилпирролидоне / В.П. Торчилин, Е.Г. Тищенко, В.Н. Смирнов, Чазов Е.И. // Биоорган. Химия - 1976. - Т. 2, № 3. - С. 399-405.

40. Терешин, И.М. Иммобилизованные ферменты в медицине и медицинской промышленности / И.М. Терешин, Т.И. Богачева, Б.В. Москвичев // Актуальные проблемы гемостазиологии / под ред. Б.В. Петровского, Е.И. Чазова, С.В. Андреева. М.: Наука, 1981. -Гл. 4. - С. 337-345.

41. Кольцова, С.В. Растворимые комплексы трипсина с синтетическими полиоснованиями / С.В. Кольцова, Н.Г. Илларионова, Е.Ф. Панарин // Изв. АН СССР. - 1970.-Т. 8.-С. 1895-1896.

42. Иванова, Г.П. Иммобилизация трипсина на минеральной матрице / Г.П. Иванова, JT.A. Зайцева, О.А. Миргородская // Приклад, биохим. и микробиол. - 1978. - Т. 14, № 4 - С. 543-547.

43. Marshall, J.J. Preparation and characterization of dextran-trypsin conjugate / J.J. Marshall, M.I. Rabinowitz // J. Biol. Chem. - 1976. - Vol. 251. - P. 1081-1087.

44. Simionescu, C. Bioactive polymers. Immobilization of trypsin on Biozan R / C. Simionescu, S. Oumitriu, M. Popa // Reactive Polymers. - 1986. - Vol. 4, № 3. - P. 237-241.

45. Cohenford, M.A. Effect of immobilization on the physical and kinetic properties of soluble and insoluble trypsin-albumin polymers / M.A. Cohenford,

P.F. Santoro, J.C. Urbanowski // Biotechnol. Bioeng. - 1986. - Vol. 28, № 5. -P. 736-740.

46. Толстых, П.И. Биологически активные покрытия и шовный материал в хирургии / П.И. Толстых [и др.] // Хирургия. - 1988. - № 4. - С. 3.

47. Стручков, В.И. Руководство по гнойной хирургии / В.И. Стручков, В.К. Гостищев, Ю.В. Стручков. -М.: Медицина, 1984. - 512 с.

48. Москвичев, Б.В. Получение иммобилизованного террилитина. Изучение его физико-химических и биохимических свойств /Б.В. Москвичев [и др.] // Успехи в области изучения и производства антибиотиков: сб. на-учн. тр.-М., 1980.-Вып. 8.-С. 57-83.

49. Тенникова, Т.Б. Синтез и изучение свойств полимерных производных протеолитического фермента террилитина. - дис. канд. хим. наук. — Ленинград, 1978. - 126 с.

50. Кашкин, А.П. Изучение иммунного ответа к препаратам иммобилизованных ферментов / А.П. Кашкин [и др.] // Иммобилизованные ферменты в медицине и медицинской промышленности: сборник научных статей / Всесоюзн. научн. исслед. технол. ин-т антибиотиков и ферментов медицинского назначения. - Л., 1982. - С. 71-91.

51. Чалый, Г.А. Изучение влияния иммобилизованного террилитина на антигенспецифическую иммуносуппрессию / Г.А. Чалый, Л.Г. Прокопенко, Л.П. Чалая // Антибиотики и медицинская биотехнология. - 1986. - № 6.-С. 450-454.

52. Чалый, Г.А. Изучение иммуномодулирующих свойств иммобилизованного террилитина / Г.А. Чалый, Л.Г. Прокопенко // Антибиотики и медицинская биотехнология, 1986. -№ 5. - С. 170-174.

53. Райко, И.Е. Исследование биохимических и лечебных свойств на-тивного и иммобилизованного террилитина. Автореф. дис. канд. мед. наук. М.,- 1989.- 15 с.

54. Толстых, П.И. Экспериментальное обоснование применения терри-

литина, иммобилизованного на волокнистых целлюлозных материалах, для лечения гнойных ран в клинике / П.И. Толстых [и др.] // Журнал эксперим. и клинич. медицины АН Армянской ССР. - 1987. - Т. 27. - № 4. - С. 340345.

55. Нынь, И.В. Терридеказа - усовершенствованная лекарственная форма протеолитического фермента продуцируемого Aspergillus terrícola / И.В. Нынь [и др.] // Поликлиника. - 2007. - № 6. - С. 87-89.

56. Гринберг, Т.Е. Доклиническое изучение террилитина / Т.Е. Гринберг, Михайлец Г.А., Поляк М.С. // Успехи в области изучения и производства антибиотиков: сб. научн. тр. -М., 1980. - Вып. 8. С. 57-83.

57. Линденбаум, Г.М. Исследование некоторых физико-химических и энзиматических свойств полимерных производных террилитина на основе декстрана / Г.М. Линденбаум [и др.] // Хим. -фарм.ж. - 1977. - № 7. - С. 81-86.

58. Куриненко, Б.М. Модификация нуклеаз растворимыми производными полисахаридов / Б.М. Куриненко, Н.В. Калачева, Г.А. Пензикова // Биохимия.- 1978.-Т. 43, № 11.-С. 1994-2001.

59. Кестнер, А.И. Иммобилизованные ферменты / А.И. Кестнер // Успехи химии. - 1974. -Т. XIII, № 8. - С. 1480-1511.

60. Поляк, М.С. Экспериментальное изучение лечебных свойств иммо-билизированного террилитина. Иммобилизованные ферменты в медицине и медицинской промышленности. / М.С. Поляк [и др.] // Всесоюзн. научн. исслед. технол. ин-т антибиотиков и ферментов медицинского назначения. -Л, 1982.-С. 92-99.

61. Фаль, Н.И. Влияние террилитина и его иммобилизованной формы на активность некоторых антибиотиков / Н.И. Фаль, И.Е. Райко, Г.Ф. Карпенко // Ж. ушн., нос. и горл, болезней, - 1986. - № 1. - С. 53-56.

62. Давиденко, Т.И. Использование иммобилизованных протеолитиче-ских ферментов при лизисе ожогового струпа / Т.И. Давиденко [и др.] // Применение ферментов в медицине. - Симферополь, 1987. - 47 с.

63. Кубышкин, В.А. Пролонгированные протеолитические ферменты в лечении гнойных ран / В.А. Кубышкин // Иммобилизованные протеолитические ферменты в лечении гнойно-некротических процессов. - Новосибирск, 1981 - С. 51-54.

64. Фокин, A.A. Влияние модифицированного террилитина на фармако-кинетику ампициллина при экспериментальном перитоните / A.A. Фокин // Антибиотики. - 1981.-№ 12.-С. 913-915.

65. Веремеенко, К.Н. Изучение эффективности террилидона при экспериментальном гнойном отите / К.Н. Веремеенко [и др.] // Ферменты, металлы, металлоферменты в диагностике и лечении. - Ивано-Франковск, -1982.-С. 45-46.

66. Песчанская, И.Н. Применение нативного и иммобилизованного террилитина в комплексной терапии внелегочного туберкулеза в эксперименте и клинике / И.Н. Песчанская [и др.] // Тезисы 4-го Всесоюзного симпозиума по медицинской энзимологии. - Алма-Ата, 1983. - С. 207-208.

67. Фокин, A.A. Лечение перитонита террилитином в эксперименте / A.A. Фокин, Г.А. Баиров, М.С. Поляк // Вестник хирургии им. И.И. Грекова. - 1981.-№ 5. - С. 28-31.

68. Кубышкин, В.А. Пролонигированные протеолитические ферменты в лечении гнойных ран / В.А. Кубышкин // Иммобилизированные протеолитические ферменты в лечении гнойно-некротических процессов. - Новосибирск, 1981 - С. 51-54.

69. Чепчерук, Г.С. Применение нативного и модифицированного террилитина при свернувшемся гемотораксе и гнойно-фибринозном плеврите в эксперименте / Г.С. Чепчерук, В.В. Лещенко, Б.В. Москвичев // Вестн. хирургии. - 1981. -Т. 127, № 12.-С. 20-23.

70. Торчилин, В.П. Иммобилизованные ферменты в медицине: Обзор по отчетам о НИР, диссертациям и открытым публикациям / В.П. Торчилин // Новые материалы и новые технологии. - 1985. - Вып. II. - С. 98.

71. Брацлавский, A.M. Применение иммобилизованных протеолитиче-ских ферментов для лечения послеоперационных легочных осложнений / A.M. Брацлавский [и др.] // Анестезиология и реаниматология. - 1984. - № 4. _С. 40-43.

72. Соботович, В.Ф. Пролонгированный протеолиз в комплексном лечении эмпиемы плевры / В.Ф. Соботович, В.Н. Бойцов, A.C. Коган // Хирургия. - 1984 -№ 4. - С. 33-37.

73. Андреева, И.С. К вопросу о бактерицидной активности иммобилизованных ферментов профезима и трипцеллима / И.С. Андреева // Иммобилизованные протеолитические ферменты в лечении гнойно-некротических процессов. - Новосибирск, 1981. - С. 102-108.

74. Давиденко, Т.Н. Использование иммобилизованных протеолитиче-ских ферментов при лизисе ожогового струпа / Т.Н. Давиденко [и др.] // Применение ферментов в медицине. - Симферополь, 1987. - С. 47.

75. Пат. 2144779 Российская Федерация, МПК7 А61В5/00. Метод соче-танной пролонгированной энзимотерапии гнойников придатков матки и интранодулярного введения антибиотиков / Пекарев О.Г., Маринкин И.О., Любарский М.С., Ершов В.Н., Шевела А.И.; заявитель и патентообладатель Институт клинической и экспериментальной лимфологии СО РАМН. - № 97106546/14; заявл. 17.04.1997; опубл. 27.01.2000. Режим доступа: http://ru-patent.info/21/40-44/2144779.html, свободный. - Загл. с экрана.

76. Marshall, J.J. Preparation and characterization of dextran-trypsin conjugate / J.J. Marshall, M.I. Rabinowitz // J. Biol. Chem. - 1976. - Vol. 251. - P. 1081-1087.

77. Иванова, Г.П. Иммобилизация трипсина на минеральной матрице / Г.П. Иванова, JI.A. Зайцева, O.A. Миргородская // Приклад, биохим. и микробиол. - 1978. - Т. 14, № 4- С. 543-547.

78. Монаенков, А.О. Исследования влияния полимерных производных катапола и ремантадина на синтез вирусспецифических белков в клеточных системах / O.A. Монаенков [и др.] // Материалы научной конференции "Вирусные инфекции на пороге 21 века: эпидемиология и профилактика" -Санкт-Петербург, 1999. - С. 258.

79. Панарин, Е.Ф. Лекарственные препараты на основе нанодисперсных полимерных систем. / Е.Ф. Панарин // Материалы третьего московского международного конгресса «Биотехнология: состояние и перспективы развития». - Москва, 2005. - 28 с.

80. Пат. 2146136 Российская Федерация, МПК7 А61К31/14. Антисептическое средство «Катацел» / Иванова Г.П., Таратина Т.М., Москвичев Б.В., Нынь И.В.; заявитель и патентообладатель Санкт-Петербург, науч. -исслед. ин-т вакцин и сывороток и предпр. по пр-ву бактерийных препаратов. -№ 98116755/14; заявл. 01.09.98; опубл. 10.03.00, Бюл. № 7.-22 е.: ил.

81. Нынь, И.В. Основные результаты клинических испытаний нового антисептического препарата Катацел® / И.В. Нынь [и др.] // Поликлиника. -2007.-№2.-С. 62-64.

82. Пат. № 2073031 Российская Федерация, Некрасов A.B., Пучкова Н.Г., Иванова A.C. и др. Производное поли-1,4-этиленпиперазина, обладающее иммуномодулирующей, противовирусной и антибактериальной активностью., 1997.

83. Пат. 2164148 Российская Федерация МПК 7 А61К39/148. 39/385 Вакцина против вируса гриппа и способ ее получения / Петров Р.В., Хаитов P.M., Некрасов A.B., Пучкова Н.Г., Иванова A.C.; заявители и патентообладатели Петров Р.В., Хаитов P.M., Некрасов A.B., Пучкова Н.Г., Ива-

нова А.С. -№ 2000120902/14; заявл. 09.08.2000; опубл. 20.03.2001, Бюл. № 8. - 22 е.: ил.

84. Пат. 2185822 Российская Федерация МПК 7 А61К31/13. Лекарственный препарат "Альгирем" / Киселев В.И., Киселев О.И., Юрьев М.З.; заявители и патентообладатели ООО «Фармаген» - № 2000120902/14; заявл. 01.08.2000; опубл. 27.07.2007, Бюл. №8.-7 с.

85. Государственная фармакопея Российской Федерации издание XII часть 1. - М.: Научный центр экспертизы средств медицинского применения, 2008. - С. 220.

86. Государственная фармакопея Российской Федерации издание XII часть 1. - М.: Научный центр экспертизы средств медицинского применения, 2008. - С. 425

87. Государственная фармакопея Российской Федерации издание XII часть 1. - М.: Научный центр экспертизы средств медицинского применения, 2008.-С. 443.

88. Roe, J.H. The determination of dextran in blood and urine with anthrone reagent / J.H. Roe // J. Biol. Chem. - 1954. - Vol. 208, № 2. - P. 889-896.

89. Определение Сахаров спектрофотометрическими методами / И.П. Рудакова [и др.] // Фармация. - № 4. -С.3-5.

90. Snyder, S. L. Convenient TNBS method for determinationofamines / S. L. Snyder, P.Z. Sobocinski // Analyt. Biochemistry. - 1975. - Vol. 64, № 2. - P. 284-288.

91. Fields, N. Determination of NH2-group in proteins / N. Fields // Biochem. J., 1971.-Vol. 124.-P. 581-590.

92. Остерман, Л.А. Хроматография белков и нуклеиновых кислот / Л.А. Остерман. - М.: Наука, 1985. - 536 с.

93. Линденбаум, Г.М. Исследование химической модификации некоторых протеолитических ферментов водорастворимыми декстранами. -Дисс. канд. хим. наук, Л., 1978. - 196 с.

94. Guthrie, R. The «Dialdehydes» from periodate oxidation of carbohydrates / R. Guthrie // Adv. in Carbohydr. Chem., 1961. - Vol. 16. - P. 105-158.

95. Rutherford, H. Oxydation of cellulose: the reaction with periodic acid / H. Rutherford , F. Minor, A. Martin H // J. Res. Nat. Bur. Stand., 1942. - Vol. 29, № 12.-P. 131-141.

96. Эшворт, М.Р.Ф. Титриметрические методы анализа органических соединений. / М.Р.Ф. Эшворт // Методы косвенного титрования / под.ред. А.П. Крешкова. -М.: Химия, 1972. - Кн. 2, С. 497-1108.

97. Методические указания / МУ 3.3.2.1758-03 Методы определения показателей качества иммунобиологических препаратов для профилактики и диагностики гриппа / Минздрав России. - М., 2003 - 100 с.

98. Ильенко, В.И. Методы исследования и оценки противовирусной активности химических соединений в отношении вируса гриппа: методические указания / В.И. Ильенко. - Ленинград: ВНИИгриппа, 1977. - С. 14-18.

99. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / под общ. ред. члена-корр. РАМН, проф. Р.У. Хабриева. - 2-е изд. - М.: Медицина, 2005. - 832 с.

100. ГОСТ Р 8.563-96 (с изм. 2000, 2002). ГСИ. Методики выполнения измерений (взамен ГОСТ 8.010-90 и ПР 50.2.001-94). -Введ. 1997-07-01. - М.: Госстандарт России: Изд-во стандартов, 2007. - 20 с.

101. ГОСТ 8.207-76. Государственная система обеспечения единства измерений. Прямые измерения с многократными наблюдениями. Методы обработки результатов наблюдений. - Введ. 1977-01-01, переиздание 2001-10-01. -М.: Стандартинформ, 2008. - 7 с.

102. Pietta, P. Improved higt-performance liquid chromatographic assay for trypsin / P. Pietta, P. Mauri, M. Pace // J. Chromatography. - 1986. - Vol. 367, № l.-P. 223-227.

103. Kanamory, A. Preparation of high-capacity affinity adsorbents using formyl carriers and their use for low- and high-performance liquid affinity

chromatography of trypsin-family proteases / A. Kanamory, N. Seno, I. Matsu-moto // J. Chromatography. - 1986. - Vol.363, № 2. - P. 231-242.

104. Иммобилизованные клетки и ферменты. Методы / под. ред. Дж. Вуд-ворда. -М.: Мир, 1988.-215 с.

105. Davies, М.С. Interaction of streptokinase and plasmogen I. Combining of streptokinase and plasmogen observed in the ultracentrifuge under a variety of experimental conditious / M.C. Davies, M.E. Englert, E.C. De Renzo // J. Biol. Chem, 1964. - Vol. 239. -P. 2651-2658.

106. Taylor, F.B., Botts J. Purification and characterization of streptokinase with study of streptokinase activation of plasminogen / F.B. Taylor, J. Botts // Biochem., 1968. -№ 7. - P. 232-242.

107. Morgan, F.J. The structure of streptokinase. I. Cyanogen bromide fragmentation amino acid composition and partial amino acid sequences / F.J. Morgan, A. Henschen // BBA (Amst.), 1969. - Vol. 181. - P. 93-99.

108. Brockway, W.J. Characterization of native streptokinase and altered streptokinase isolated from a human plasminogen activator complex / W.J. Brock-way, F.J. Castellino//Biochem., 1974. - Vol. 13. - P. 1063-1072.

109. Einarsson, M. Characterisation of higly purified native streptokinase and altered streptokinase after alkaline treatment / M. Einarsson, B. Skoog, B. Forsberg // BBA, 1979.-Vol. 568.-P. 19-29.

110. Bilinski, T. Studies of streptokinase. Purification and some molecular properties / T. Bilinski, T. Loch, K. Zakrzewski // Acta Biochim. Pol., 1968. -Vol. 15, № l.-P. 123-128.

111. Loch, T., Bilinski T., Zakrzewski K. Studies of streptokinase. The conformation / T. Loch, T. Bilinski, K. Zakrzewski // Acta Biochim. Pol., 1968. -Vol.15, № l.-P. 129-136.

112. Линденбаум, Г.М. Химическая модификация террилитина водорастворимыми окисленными декстранами / Г.М. Линденбаум [и др.] // Прикл. биохим. и микробиол. - 1982 - Т. 18, № 2. - С. 212-220.

f

(

113. Москвичев, Б.В. Получение иммобилизованного террилитина. Изучение его физико-химических и биологических свойств /Б.В. Москвичев [и др.] // Успехи в области изучения и производства антибиотиков: сб. на-учн. тр. - М., 1980. - Вып. 8.-С. 57-83.

114. Тенникова, Т.Б., Москвичев Б.В., Самсонов Г.В. Изучение физико-химических свойств протеолитического фермента террилитина модифицированного сополимером на основе винилпирролидона / Т.Б. Тенникова, Б.В. Москвичев, Г.В. Самсонов // Биохимия. - 1980. - Т. 45, № 3. - С. 438448.

115. Dixon, М.М. Is y-chymotrypsin a tetrapeptide acyl-enzyme adduct of a-chymotrypsin / M.M. Dixon, B.W. Mattnews // Biochemistry. - 1989. - Vol.28, № 17.-P. 7033-7038.

116. Christianson, D.W. Binding of D-phenylalanine and D-tyrosine to car-boxypeptidase A / D.W. Christianson, S. Mangani, G. Shoham // J. Biol. Chem. - 1989. - Vol.264, № 22. - P. 12849-12853.

117. Гриненко, T.B. Иммобилизация стрептокиназы на нерастворимых носителях и свойства иммобилизованного белка / Т.В. Гриненко, В.Г. Третьяченко // Укр. биохим. ж. - 1983 - Т. 55, № 3. - С. 307-310.

118. Москвичев, Б.В. Стрептокиназа / Б.В. Москвичев, Г.А. Михайлец // Перспективы создания лекарственных средств методами биологического и химического синтеза. М., 1990. - С. 149-158.

119. Тенникова, Т.Б. Изучение физико-химических свойств протеолитического фермента террилитина, модифицированного сополимером на основе винилпирролидона / Т.Б. Тенникова [и др.] // Биохимия. - 1980. - Т. 45, вып. 3. С. 438-448.

120. Тенникова, Т.Б. Иммобилизация протеолитического фермента террилитина на водорастворимой полимерной матрице / Т.Б. Тенникова [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 1977. - Т. 11, Вып. 7. - С. 8690.

121. A.c. 790785 СССР / Е.И. Чазов, В.Н. Смирнов, Б.В. Москвичев [и др.] (СССР).

122. Гершкович, A.A. Синтез пептидов. Реагенты и методы / A.A. Гер-шкович, A.A. Кибирев. - Киев: Наукова думка. 1987. - 264 с.

123. Нынь, И.В. Изучение процесса химической модификации соединений, содержащих первичные аминогруппы, под воздействием окисленных декстранов / И.В. Нынь, А.И. Гинак, И.Н. Полякова, Е.С. Зайцева // Актуальные проблемы химии, биологии и медицины: монография. Кн. 3. / Красноярск: Научно-инновационный центр, 2011. - С. 154-176.

124. Полякова, И.Н. Изучение химической модификации ремантадина с помощью полисахаридов / И.Н. Полякова, Б.В. Москвичев, А.И. Гинак // Известия Санкт-Петербургского государственного технологического института (технического университета). СПбГТИ (ТУ), 2009. - №6 (32) - С. 57-59.

125. Полякова, И.Н. Технология получения полимерной формы ремантадина и ее некоторые биологические свойства / И.Н. Полякова, А.И. Гинак // Высокие технологии, исследования, промышленность: сборник трудов IX международной научно-практической конференции «Исследование, разработка и применение высоких технологий в промышленности». 22-23 апреля 20Юг, Санкт-Петербург / под ред. А.П. Кудинова. - СПб: Изд-во Политехи, ун-та, 2010. - Т. 2. - С. 35-36.

126. Полякова, И.Н. Получение модифицированной формы ремантадина и ее биологические свойства / И.Н. Полякова, Г.С. Шитикова // сборник научных трудов научно-практической конференции, посвященной 65-летию факультета промышленной технологии лекарств. 03 декабря 2010г., Санкт-Петербург. - СПб: Изд-во СПХФА, 2010. -Ч. 1. - С. 145-148.

127. Полякова, И.Н. Химическая модификация ремантадина с помощью полисахаридов и свойства полученного продукта / И.Н. Полякова, А.И. Гинак, Б.В. Москвичев, Г.С. Шитикова // Известия Волгоградского госу-

дарственного технического университета. Серия Химия и технология эле-ментоорганических мономеров и полимерных материалов. - Волгоград, 2011.-№2 (75)-С. 99-102.

128. Полякова, И.Н. Синтез полимерного производного ремантадина и его некоторые биологические свойства / И.Н. Полякова, А.И. Гинак, И.В. Нынь // Высокие технологии, исследования, промышленность: сборник статей XI международной научно-практической конференции «Фундаментальные и прикладные исследования, разработка и применение высоких технологий в промышленности». 27-29 апреля 2011г., Санкт-Петербург / под ред. А.П. Кудинова. - СПб: Изд-во Политехи, ун-та, 2010. - Т. 2 - С. 226-227.

129. Государственная фармакопея Российской Федерации издание XII часть 1. - М.: Научный центр экспертизы средств медицинского применения, 2008.-С. 101.

130. Полякова, И.Н. Влияние модифицированного ремантадина на репродуктивную и геммагглютинирующую активность некоторых вирусов гриппа / И.Н. Полякова, А.И. Гинак, A.A. Гаврилов // Известия Санкт-Петербургского государственного технологического института (технического университета). - СПбГТИ (ТУ), 2010. - №7 (33) - С. 98.

131. Полякова, И.Н. Противовирусная активность модифицированного ремантадина на модели герпетической инфекции / И.Н. Полякова, Г.С. Шитикова, И.В. Нынь // сборник материалов II международной научно-практической конференции «Наука и современность». 16 апреля 2010г., Новосибирск / под. общ. ред. С.С. Чернова. - Новосибирск: Издательство «СИБПРИНТ», 2010. -Ч. 3. - С. 23-27.

132. Полякова, И. Н. Биополимерная форма ремантадина и ее противовирусная активность на модели герпетической инфекции / И.Н. Полякова, Г.С. Шитикова, И.В. Нынь // Высокие технологии, исследования, промышленность: сборник статей XII международной научно-практической кон-

ференции «Фундаментальные и прикладные исследования, разработка и применение высоких технологий в промышленности». 08-10 декабря 2011г., Санкт-Петербург / под ред. А.П. Кудинова. - СПб: Изд-во Политехи. ун-та, 2011. - Т. 1. - С. 234-236.

133. Полякова, И.Н. Синтез и противовирусная активность модифицированного ремантадина / И.Н. Полякова, Г.С. Шитикова, И.В. Нынь // сборник материалов II международной научно-практической конференции «Наука и современность». 16 апреля 2010г., Новосибирск / под. общ. ред. С.С. Чернова. - Новосибирск: Издательство «СИБПРИНТ», 2010. - Ч. 3. С. 27-31.

134. Полякова, И.Н. Изучение влияния модифицированного ремантадина на заболеваемость мышей, зараженных вирусом клещевого энцефалита / И.Н. Полякова, А.И. Гинак Г.С. Шитикова // сборник тезисов научно-технической конференции молодых ученых «Неделя науки - 2011» Санкт-Петербургского государственного технологического института (технического университета). 30 марта - 1 апреля 2011г., Санкт-Петербург. -СПбГТИ (ТУ), 2011. - С. 86.

135. Полякова, И.Н. Биополимерная форма ремантадина и ее противовирусная активность на модели инфекции клещевого энцефалита / И.Н. Полякова, Г.С. Шитикова, И.В. Нынь // Высокие технологии, фундаментальные и прикладные исследования в физиологии, фармакологии и медицине. Т. 3: сборник статей II международной научно-практической конференции «Высокие технологии, фундаментальные и прикладные исследования в физиологии, фармакологии и медицине». 26-28 октября 2011г., Санкт-Петербург / под ред. А.П. Кудинова, Б.В. Крылова. - СПб: Изд-во Политехи. ун-та, 2011. - С. 49-51.

136. Полякова, И.Н. Изучение медико-биологических свойств биополимерного производного ремантадина / И.Н. Полякова, Т.Я. Богданова, И.В. Нынь // Известия Санкт-Петербургского государственного технологиче-

ского института (технического университета). - СПбГТИ (ТУ), 2011. -№12-С. 51-52.

137. Weigle W.O., Cochrane G., Dixon F.L. // J. Immunol. - 1960. - Vol. 95. -P. 5.