Характеристика печеночноклеточного рака при хроническом вирусном гепатите тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.09, кандидат медицинских наук Бугаева, Татьяна Тимофеевна

• Бугаева, Татьяна Тимофеевна
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Бугаева, Татьяна Тимофеевна

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ, ФАКТОРЫ РИСКА И

КЛИНИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПЕЧЕНОЧНОКЛЕТОЧНОГО

РАКА.

1.1. Печеночноклеточный рак в разных странах мира и в России.

1.2. Факторы риска и их значимость в патогенезе печеночноклеточного рака.

1.3. Некоторые клинические аспекты печеночноклеточного рака, ассоциированного с вирусными гепатитами.

Глава 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Характеристика обследованных больных.

2.2. Методы, используемые в работе.

2.3. Медико-географические зоны Якутии.

Глава 3. ЗАБОЛЕВАЕМОСТЬ ПЕЧЕНОЧНОКЛЕТОЧНЫМ

РАКОМ И ГЕМОКОНТАКТНЫМИ ВИРУСНЫМИ ГЕПАТИТАМИ ВИС НАСЕЛЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ

САХА (ЯКУТИЯ).

3.1 Заболеваемость населения Республики Саха (Якутия) печеночноклеточным раком.

3.2. Распространение гемоконтактных вирусных гепатитов

В, С и Б на территории Якутии.

3.3. Связь между печеночноклеточным раком и гемоконтактными вирусными гепатитами В и С в Республике Саха (Якутия).

Глава 4. КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ

ПЕЧЕНОЧНОКЛЕТОЧНОГО РАКА ПРИ НАЛИЧИИ ИЛИ

ОТСУТСТВИИ МАРКЕРОВ ГЕМОКОНТАКТНЫХ ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ.

4.1. Анализ эпидемиологических данных больных печеночноклеточным раком при наличии или отсутствии маркеров вирусных гепатитов.

4.2. Сравнительная характеристика результатов клинико-лабораторных исследований больных печеночноклеточным раком.

4.3. Результаты инструментальных методов обследования больных печеночноклеточным раком.

Глава 5. ВЛИЯНИЕ ГЕМОКОНТАКТНЫХ ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ НА КЛИНИЧЕСКОЕ ТЕЧЕНИЕ ПЕЧЕНОЧНОКЛЕТОЧНОГО РАКА.

5.1. Молекулярно-биологическая диагностика вирусов гепатитов у больных печеночноклеточным раком.

5.2. Клиническое течение печеночноклеточного рака в исходе хронического вирусного гепатита.

5.3. Показатели лабораторно-инструментальных исследований у больных печеночноклеточным раком в зависимости от этиологии вирусов.

5.4. Клинические примеры печеночноклеточного рака.

5.5. Диагностические критерии печеночноклеточного рака в условиях Якутии.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Характеристика печеночноклеточного рака при хроническом вирусном гепатите»

Изучение печеночноклеточного рака (ПКР) представляется довольно сложным по сравнению с изучением рака других локализаций, поскольку диагностика этой формы затруднена, а частота распространения намного ниже, чем рак желудка, легкого и других органов.

По данным мировой литературы, по частоте печеночноклеточный рак у мужчин занимает 5-е место после рака легкого, желудка, предстательной железы, колоректального рака и составляет 13,1 на 100 тыс. человек. Заболеваемость раком печени у женщин находится на 8-м месте после рака молочной железы, шейки матки, колоректального рака, легкого, желудка, яичника, тела матки и составляет 3,5 на 100 тыс. человек [137].

В мире ежегодно регистрируют более 600 000 новых случаев печеночноклеточного рака [122, 145]. По прогнозам, к 2010 г. печеночноклеточный рак опередит рак легкого и выйдет на 2-е место [139]. Смертность от данной формы опухоли занимает третье место среди всех злокачественных новообразований человека [178].

Среди регионов России максимальные показатели заболеваемости печеночноклеточным раком отмечаются в республиках Саха (Якутия), Бурятия, Тыва и Тюменской области [18, 19, 24, 85-94].

Вирусы гепатита В и С являются наиболее важными этиологическими факторами для развития печеночноклеточного рака [72, 162, 180, 224, 235]. Так, частота выявления HBsAg среди больных печеночноклеточным раком в Африке и Азии составляет 85-95%, в Японии, Италии и Испании - 50-75%, в Западной Европе и США - 10-25% [13].

По данным К.-П. Майера (2000) печеночноклеточный рак в 70-90% случаев развивается на стадии цирроза печени хронического вирусного гепатита В. Другие исследователи [129, 161, 210] связывают рак печени в 97% случаев с хроническим гепатитом С на стадии цирроза. В России у больных

ПКР маркеры сочетанной вирусной инфекции В и С встречаются в 63,2% случаев [34].

В Российской Федерации парентеральные вирусные гепатиты В и С широко распространены. Общее число больных хроническим гепатитом В и носителей HBsAg составляет около 5 млн., число больных хроническим гепатитом С и его носителей не менее 2 млн. человек [8, 10, 22, 45-47, 53, 58, 67, 83, 99]. По данным 8.1. НасЫуапшз (1997) в мире вирусом гепатита Б поражено более 10 млн. человек.

Рядом исследователей были изучены эпидемиологические аспекты гемоконтактных вирусных гепатитов, в которых отмечалась широкая циркуляция вирусных гепатитов В, С и Б среди населения Республики Саха (Якутия), а регион считался гиперэндемичной зоной на территории Российской Федерации. Согласно данным комплексной научно-практической экспедиции в отдаленных районах Якутии среди обследованных процент HBsAg-пoзитивныx лиц составил от 1,8 до 12,5%, а среди пациентов с хроническим вирусным гепатитом В маркер вируса гепатита Б выявлен у 17,2% больных [1-6, 12, 68, 71,82].

Имеющаяся причинно-следственная зависимость между печеночноклеточным раком и инфицированием вирусами гепатитов В и С среди населения Республики Саха (Якутии) представляет большую клиническую проблему для раннего выявления этой патологии. Исследования, направленные на изучение этой проблемы в условиях Якутии, практически не проводились. Между тем актуальность всех названных выше аспектов проблемы печеночноклеточного рака, ассоциированного с вирусными гепатитами В, С и Б, остается чрезвычайной, ибо представляет собой прямую угрозу жизни больных. Все это послужило основанием для выполнения данной работы.

Цель исследования. На основании изучения клинико-лабораторных данных выявить у больных печеночноклеточным раком при хроническом вирусном гепатите особенности течения заболевания с учетом наличия маркеров вирусов гепатитов для усовершенствования диагностики данной патологии.

Задачи исследования:

1. Провести анализ многолетней заболеваемости печеночноклеточным раком и гемоконтактными вирусными гепатитами В, С и О среди населения Республики Саха (Якутия) и оценить связь между ними.

2. Выявить значимые факторы формирования печеночноклеточного рака среди обследованных больных и сопоставить основные клинико-биохимические проявления печеночноклеточного рака при наличии или отсутствии маркеров гемоконтактных вирусных гепатитов В, СиБ.

3. Охарактеризовать течение печеночноклеточного рака в зависимости от этиологии гемоконтактных вирусных гепатитов с определением генотипов при репликативной активности вирусов гепатитов.

4. На основе углубленного анализа клинико-эпидемиологических данных больных с печеночноклеточным раком разработать алгоритм ранней диагностики данной патологии в группах высокого онкологического риска в условиях Якутии.

Научная новизна.

Впервые показаны особенности распространения печеночноклеточного рака в зависимости от этнической принадлежности, от места проживания, а также циркуляции вирусов В и С по медико-географическим зонам Республики Саха (Якутия).

Определена высокая частота выявления маркеров гемоконтактных вирусных гепатитов В, С и Б среди обследованных больных, что позволило подтвердить значимое ролевое участие этих вирусов в формировании печеночноклеточного рака среди населения Республики Саха (Якутия). Печеночноклеточный рак у больных без маркеров вирусных гепатитов преимущественно наблюдался у лиц, злоупотребляющих алкоголем, что характерно для населения республики при дефиците ферментов метаболизма этанола в печени - алкогольдегидрогеназы и альдегиддегидрогеназы.

Получены данные о более высоких темпах прогрессирования печеночноклеточного рака у больных с гемоконтактными вирусными гепатитами В, С и Б в сравнении с больными раком печени при отсутствии маркеров вирусов гепатитов.

Впервые в республике определены генотипы вирусов гепатитов у больных печеночноклеточным раком, среди которых с наибольшей частотой данная патология имела место при НВУ-инфекции, вызванной генотипом Э и НБУ-инфекции - генотипом I, НСУ-инфекции - генотипом 1Ь.

Установлено особо быстрое прогрессирование печеночноклеточного рака у больных с хроническим вирусным гепатитом Б по сравнению с раком печени в исходе вирусных гепатитов В и С, что вероятнее всего обусловлено наличием высокой репликативной активности вируса гепатита Б и метастатическим распространением опухолевого процесса.

Практическая значимость.

Для своевременного выявления и адекватного лечения больных хроническими гепатитами, циррозом печени и печеночноклеточным раком необходима организация специальных медицинских экспедиций в наиболее пораженные вирусами гепатитов В, БиС медико-географические зоны Якутии.

Показано, что для ранней диагностики и профилактики печеночноклеточного рака необходимо увеличение кратности диспансеризации больных хроническим вирусным гепатитом и циррозом печени с частыми обострениями заболевания и стойкими клиническими проявлениями, а также расширенное комплексное применение лабораторно-инструментального метода исследования с обязательным определением уровня альфа-фетопротеина.

Выделены особенности течения печеночноклеточного рака и группы риска прогрессирования патологического процесса в зависимости от наличия или отсутствия у больных маркеров гемоконтактных вирусных гепатитов.

Разработан диагностический алгоритм при проведении диспансеризации лиц, относящихся к группе повышенного риска по печеночноклеточному раку в условиях Якутии. Показана необходимость разработки республиканской программы для своевременного лечения печеночноклеточного рака с целью улучшения качества и продолжительности жизни больных.

Положения, выносимые на защиту:

1. Высокий уровень заболеваемости печеночноклеточным раком часто регистрируется среди сельских коренных жителей и коррелирует с частотой широкого распространения вирусных гепатитов В, С и Б на территории Республики Саха (Якутия). У больных печеночноклеточным раком при отсутствии маркеров вирусов гепатитов значимой причиной развития данной патологии является фактор злоупотребления алкоголем.

2. Печеночноклеточный рак, диагностирующийся преимущественно на 3-й и 4-й стадии заболевания в исходе гемоконтактных вирусных гепатитов, характеризуется быстрым прогрессированием заболевания, приводящим к грозным осложнениям.

3. При печеночноклеточном раке активность репликации вирусов В, С иБ сохраняется вплоть до летальных исходов. Частота развития рака печени высока при генотипе Б НВУ-инфекции, генотипе I ЬГОУ-инфекции, генотипе 1Ь НСУ-инфекции.

4. Степень тяжести течения печеночноклеточного рака вирусной этиологии зависит от активности поражения печеночной ткани вирусами гепатитов, наличия маркеров активной репликации, выраженности признаков декомпенсации функции печени вследствие распространения опухолевого процесса.

5. Исключительная прогностическая значимость определения онкомаркера а-фетопротеина, высокий уровень которого встречается у всех больных, делает этот тест необходимым и обязательным в комплексе методов диспансеризации больных хроническим вирусным гепатитом.

Личное участие автора в получении результатов.

Автором проанализированы клинико-лабораторные, инструментальные данные у больных печеночноклеточным раком в зависимости от наличия или отсутствия маркеров гемоконтактных вирусных гепатитов.

Автор осуществила планирование исследования, принимала непосредственное участие в клиническом обследовании больных, организовывала проведение лабораторно-инструментальных исследований, а также совместно с онкологами разработала практические рекомендации по раннему выявлению печеночноклеточного рака среди больных хроническими вирусными гепатитами В, С и Автор лично формировала базу данных, проводила их статистическую обработку и обобщение полученных результатов.

Реализация результатов работы.

Результаты работы внедрены в практическую деятельность отделения вирусных гепатитов Якутской городской клинической больницы, Якутского республиканского онкологического диспансера и районных больниц республики.

Материалы работы используются в учебном процессе для студентов лечебного, педиатрического и стоматологического факультетов, для слушателей института последипломного образования медицинского института Северо-Восточного Федерального университета им. М.К. Аммосова.

По материалам исследования разработаны и изданы методические рекомендации «Первичный рак печени (профилактика, алгоритм диагностики)».

Апробация работы.

Результаты исследования представлены на заседании Общества инфекционистов Республики Саха (Якутия) в 2005-2009 гг., на X Лаврентьевских чтениях, посвященных 50-летию Якутского государственного университета (2006), на межрегиональной научно-практической конференции «Преканцерогенные состояния органов пищеварения в условиях Крайнего

Севера» (Якутск, 2006), на X Международной научной школе-конференции студентов и молодых ученых (Абакан, 2006). Результаты работы доложены на II региональной научно-практической конференции «Экология и здоровье человека на Севере» (Якутск, 2007), на XIII Российской конференции «Гепатология сегодня» (Москва, 2008). Материалы диссертации доложены, обсуждены и одобрены на совместном заседании кафедры инфекционных болезней, фтизиатрии и дерматовенерологии, кафедры физиологии и научно-технического совета медицинского института Якутского государственного университета в феврале 2010 г.

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 17 научных работ, в том числе 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК.

Объем и структура диссертации.

Диссертационная работа изложена на 145 страницах компьютерного набора, состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, содержащего 239 источников (102 отечественных и 137 зарубежных авторов), приложений. Диссертация иллюстрирована 13 рисунками, 28 таблицами, 4 микрофотографиями.

Заключение диссертации по теме «Инфекционные болезни», Бугаева, Татьяна Тимофеевна

ВЫВОДЫ

1. Показатели заболеваемости печеночноклеточным раком в Республике Саха (Якутия) превышают в 4-5 раз данные по России. Печеночноклеточный рак часто регистрируется у мужчин (56,9%), среди коренных (22,2±2,1°/оооо) сельских жителей, преимущественно из центральной, заполярной и западной Якутии.

2. Высокий уровень регистрации заболеваемости вирусными гепатитами В, С и Б в популяции свидетельствует о широкой циркуляции этих возбудителей на территории Якутии и коррелирует с частотой выявляемости печеночноклеточного рака у больных вирусными гепатитами. Печеночноклеточный рак в 70,2% случаев развивается вследствие хронических вирусных гепатитов с выявлением маркеров вирусов гепатитов В (38,4%), С (32,8%) и & (28,8%). У 54,7% больных без маркеров вирусов гепатитов значимой причиной развития заболевания является фактор злоупотребления алкоголем.

3. Клиника печеночноклеточного рака при хроническом вирусном гепатите по сравнению с раком печени без маркеров вирусов гепатитов, характеризуется более яркой клинической картиной раковой интоксикации, внепеченочных проявлений, выраженных синдромов поражения печени с присоединением осложнений в виде метастатического тромбоза воротной и нижней полой вен и разрывов опухолевых узлов.

4. Высокая частота развития печеночноклеточного рака наблюдается при генотипе Б НВУ-инфекции, генотипе I НБУ-инфекции, генотипе 1Ь НСУ-инфекции. Репликативная активность вирусов гепатитов сохраняется у больных при печеночноклеточном раке.

5. При печеночноклеточном раке, ассоциированном с хроническим вирусным гепатитом Б, в отличие от рака печени при гепатите В и С, обнаруживаются наиболее значимые изменения в клинико-лабораторных показателях с выраженной тенденцией к прогрессированию признаков декомпенсации функции печени.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для своевременного выявления печеночноклеточного рака у лиц, состоящих на диспансерном учете по поводу хронического вирусного гепатита и цирроза печени, необходимо проводить 2 раза в год клинико-лабораторные и инструментальные обследования с обязательным определением уровня альфа-фетопротеина.

2. В целях совершенствования системы организации оказания медицинской помощи больным вирусными гепатитами В, С и Б, необходимо организовывать ИФА и ПЦР-диагностику для определения маркеров гемоконтактных вирусных гепатитов в наиболее эндемичных медико-географических зонах (центральная, заполярная и западная Якутии) и широко применять своевременную адекватную противовирусную терапию для профилактики рака печени.

3. Для раннего выявления печеночноклеточного рака среди пациентов с хроническими вирусными гепатитами В, С и Б следует осуществлять диспансерное динамическое наблюдение каждые 3 месяца при появлении стойких клинических симптомов (резкое снижение массы тела при сохраненном аппетите, интенсивные боли в области правого подреберья, несвязанные с обострением другой патологии желудочно-кишечного тракта, значительное увеличение размеров печени с плотной консистенцией).

4. Врачам практического здравоохранения рекомендуется использовать предложенный алгоритм ранней диагностики печеночноклеточного рака в группах онкологического риска, включающий этапность проведения комплексных лабораторно-инструментальных исследований, что позволит сделать более своевременной диагностику данной патологии.

5. Необходима разработка республиканской программы для своевременного лечения печеночноклеточного рака с целью улучшения качества и продолжительности жизни больных.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Бугаева, Татьяна Тимофеевна, 2010 год

1. Алексеева, М.Н. Особенности течения гемоконтактных гепатитов в Республике Саха (Якутия) / М.Н. Алексеева, И.М. Мельцер, М.А. Рафаилова, П.С. Дьячковская //Русско-японский медицинский симпозиум. Хабаровск, 1998. - С. 408.

2. Алексеева, М.Н. Вирусные гепатиты в Республике Саха (Якутия): дис . д-ра мед наук / М.Н. Алексеева. СПб., 2002. - С. 285.

3. Алексеева, М.Н. Генотипы HBV-инфекции в Республике Саха / М.Н. Алексеева и др. // Материалы XI Российско-японского симпозиума. -Ниигата, 2004. С. 264.

4. Алексеева, М.Н. Вирусный гепатит В в Якутии: клинические проявления и генотипирование / М.Н. Алексеева, С.С. Слепцова // Преканцерогенные состояния органов пищеварения в условиях Крайнего Севера: материалы науч.-практ. конф. Якутск, 2006. - С. 78-85.

5. Апросина, З.Г. Хронический активный гепатит как системное заболевание / З.Г. Апросина. М.: Медицина, 1981. - 190с.

6. Балаян, М.С. Энциклопедический словарь вирусные гепатиты. / М.С. Балаян, М.И. Михайлов. 2-е изд. перераб. и доп. - М.: Амипресс, 1999. -304 с.

7. Блюм, Х.Е. Гепатоцеллюлярная карцинома: современное состояние проблемы / Х.Е. Блюм. //Рос. журнал, гастроэнтерол. гепатол, колопроктол. 2005. №2.- С. 33-39.

8. Вирусные гепатиты: клиника, диагностика, лечение / Ю.В. Лобзин, К.В. Жданов, В.М. Волжанин, Д.А. Гусев. СПб. Фолиант. - 2003.

9. Власов, H.H. Вирусные гепатиты В,С, Д и ВИЧ-инфекция у наркоманов / H.H. Власов, A.A. Яковлев, E.H. Виноградова, С.Н. Семенов // Вирусные гепатиты и другие актуальные инфекции: Сб. науч. тр.: В 2 т. СПб., -1997. - Т.1. - С.133-139.

10. Гепатит D Республике Саха (Якутия) / С.И. Семенов, М.Н. Алексеева, Л.Е. Гриненко и др. // Рос. журнал, гастроэнтерол. гепатол, колопроктол. 1998 - №5. - С.155.

11. Гепатоцеллюлярная карцинома и вирусы гепатита / Т.Н. Лопаткина, Д.Т. Абдурахманов, П.Е. Крель, Т.М. Игнатова //Гепатологический форум. -2005. №1. - С.20-22.

12. Гепатоцеллюлярная карцинома на фоне цирроза печени в исходе хронического гепатита D / H.A. Мухин, Т.Н. Лопаткина, Д.Т. Абдурахманов // Врач. 2005. - №12. - С.25-28.

13. Гепатоцеллюлярная карцинома, ассоциированная с вирусом гепатита В / В.Е. Шапиро, В.Е. Карев. М., 2007. - 143 с.

14. Гибсон, Д.Б. Гистологическая классификация опухолей печени, желчных путей и поджелудочной железы / Д.Б. Гибсон // Международная гистологическая классификация опухолей № 20. -Женева. 1983. 47 с.

15. Готье, C.B. Гепатоцеллюлярная карцинома / C.B. Готье //Рос. журнал, гастроэнтерол. гепатол, колопроктол. 1997. - №5. - С. 19-21.

16. Давыдов, М.И. Заболеваемость злокачественными заболеваниями населения России и стран СНГ в 2005 г. /М.И. Давыдов, Е.М. Аксель//Вестник РОЩ им. H.H. Блохина РАМН. Т. 18. - №2 (прил.1). -2007. - С.72.

17. Давыдов, М.И. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ / М.И. Давыдов, Е.М. Аксель. М., 2005. - 268 с.

18. Демографический ежегодник России: стат.сб. / Госкомстат России. М., 2000. - 405 с.

19. Ершов, В.А. Диагностика узловых образований печени в онкологической практике / В.А. Ершов, А.Г. Рылло, B.C. Сидорин. СПб.: ООО «Человек», 2007. - 84 с.

20. Жданов, К.В. Латентные формы вирусных гепатитов В и С у лиц молодого возраста: автореф. дис. . д-ра мед. наук./ В.М. Жданов. СПб., 2000.-45 с.

21. Закиров, И.Г. Цирроз и рак печени, ассоциированными вирусными В и С, в республике Татарстан / И.Г.Закиров // Журн. микробиол. эпидемиол. иммунол. 2003. - №1. - С.26-28.

22. Злокачественные новообразования в России в 2004 году (заболеваемость и смертность) / под ред. В.И. Чиссова, С.С. Старинского, Г.В. Петровой. -М. 2006. - С.17-73.

23. Злокачественные опухоли печени / А.И. Хазанов // Дифференциальная диагностика и лечение внутренних болезней М., 2003. - Т. 2. - С. 309314.

24. Иванов, П.М. Злокачественные заболевания на Крайнем Севере и их социально-экономические последствия. / П.М. Иванов, Ф.Г. Иванова. -Якутск.-2003.-С. 201.

25. Иванов, П.М. К этиопатогенезу первичного рака печени в Якутии / П.М. Иванов // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол, колопроктол. 2004. - №1. -Т. XIV.-C.61.

26. Иванов, П.М. Первичный рак печени, как важнейшая проблема на Севере / П.М. Иванов, Д.Г. Тихонов //Актуальные проблемы клинической онкологии и преканцерогенеза на Севере. Якутск. - 2005. - С.48-53.

27. Иванов, П.М. Первичный рак печени на Севере: материалы XII Российской конф. «Гепатология сегодня», 19-21 марта 2007 г. / П.М. Иванов, М.Н. Алексеева, Т.Т. Бугаева // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол, колопроктол. 2007. - №1. - Т. XVII. - С.15.

28. Иванов, П.М. Злокачественные заболевания в Якутии на рубеже веков. / П.М. Иванов, М.И. Томский, П.Д. Каратаев. Якутск. - 2008. - С.271.

29. Ивашкин, В.Т. Прогресс в изучении и терапии хронических вирусных гепатитов / В.Т. Ивашкин //Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол, колопроктол. 1997. - №5. - С. 22-26.

30. Ивашкин, В.Т. Опухоли печени, предраковые заболевания и состояния. Гепатоцеллюлярная карцинома /В.Т. Ивашкин, Ч.С. Павлов // Рациональная фармакотерапия заболеваний органов пищеварения. М.: Литерра. 2003. - С. 459-464.

31. Ивашкин, В.Т. Факторы риска развития гепатоцеллюлярной карциномы / В.Т. Ивашкин, М.А. Морозова, М.В. Маевская и др. // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2009. - Т. 19, № 1. - С. 4-15.

32. Игнатова, Т.М. Хронический гепатит С: клинико-морфологическая характеристика, течение, лечение: автореф. дис. . д-ра мед. наук. /Т. М. Игнатова. М., 2000, - 34с.

33. К проблеме первичного рака печени в Якутии / П.М. Иванов, М.М. Винокуров, Н.С. Киприянова и др. //Новые диагностические и лечебные технологии в онкологии. Томск. - 2003. - С.109-110.

34. К эпидемиологии первичного рака печени в Якутии / П.М. Иванов, М.М. Винокуров, Н.С. Киприянова и др. //Избранные вопросы теоретической ипрактической медицины в условиях Якутии. Якутск. - 2003. - С. 116119.

35. Калышенко, М.В. Субпопуляционный состав лимфоцитов/моноцитов крови у пациентов с острыми вирусными гепатитами В и С. / М.В. Калышенко, И.П. Балмасова //Журн. микробиол.- 2002. (3). С. 46-48.

36. Карев, В.Е. Связь хронического вирусного гепатита и гепатоцеллюлярного рака / В.Е. Карев, В.А. Цинзерлинг, Д.Л. Комарова, A.A. Яковлев // Вопросы онкологии. 2000, Т. 46. № 4. С.427-431.

37. Карев, В.Е. Роль хронического вирусного гепатита в развитии гепатоцеллюлярного рака: Автореф. дис. канд. мед. наук. / В.Е. Карев. -СПб., 2001.-21 с.

38. Кершенгольц, Б.М. Некоторые медико-экологические проблемы адаптации человека к изменяющимся условиям среды и пути их решения / Б.М. Кершенгольц, П.Г. Петрова // Наука и образования. 2000. - №1. -С.6-9.

39. Киселев, Ф.Л. Вирус ассоциированные опухоли человека: рак шейки матки и вирусы папиллом / Ф.Л. Киселев //Биохимия. - 2000. - Т. 65.- №1. -С. 79-91.

40. Кренчык, Д. Роль дельта инфекции в развитии хронических гепатитов: автореф. дис. . канд. мед. наук. / Д. Кренчык. - М., 1990, - 24 с.

41. Курстак, Эд. Вирусные гепатиты и СПИД тяжелое бремя для общества /Эд. Курстак //Вирусные гепатиты и ВИЧ-инфекция (эпидемиология, диагностика, профилактика и лечение): вторая междунар. конф. - Минск, 1999. - С.16-17.

42. Лобзин, Ю.В. Вирусные гепатиты / Ю.В. Лобзин, К.В. Жданов, В.М. Волжанин. СПб.: ИКФ «Фолиант». - 1999. - 104 с.

43. Лобзин, Ю.В. Вирусные гепатиты: Клиника, диагностика, лечение / Ю.В. Лобзин, К.В. Жданов, В.М. Волжанин, Д.А. Гусев. СПб.: Фолиант. -2006. - 183 с.

44. Лобзин, Ю.В. Инфекции XXI века: проблемы и перспективы / Ю.В. Лобзин // Вестник Российской военно-медицинской академии. 2000. -№2. - С. 18-22.

45. Логинов, A.C. Пункционная биопсия печени в диагностике хронических заболеваний печени / A.C. Логинов, Л.И. Аруин и др. // Терапевтический архив. 1996. - Т.68. - №2. - С.5-8.

46. Львов, Д.К. Вирусные гепатиты С и G / Д.К. Львов //Вопр. вирусол. -1998. №2. - С.54-58.

47. Майер, К.-П. Гепатит и последствия гепатита / К.-П. Майер. М.: ГЭОТАР-Медицина, 2000. 423 с.

48. Масевич, Ц.Г. Показатели активности процесса при хроническом гепатите / Ц.Г. Масевич, Л.Г. Ермолаева // Тер. арх. 2000. - №2. - С. 1718.

49. Масевич, Ц.Г. Клинические, биохимические и морфологические особенности хронических вирусных гепатитов различной этиологии / Ц.Г. Масевич, Л.Г. Ермолаева // Тер. арх. 2002. - №2. - С.35-37.

50. Михайлов, М.И. Гепатит В и гепаднавирусы: автореф. дис . д-ра. мед. наук. / М.И. Михайлов. 1988. - 43 с.

51. Моисеев, B.C. Алкогольная болезнь печени /B.C. Моисеев //Клиническая гепатология. 2006. - 2(1). - С.3-8.

52. Мухин, H.A. «Трудный» больной в гепатологии / H.A. Мухин //Гепатологический форум. 2005. - №1. - С.6-8.

53. Непомнящая, Е.М. Морфологическая характеристика первичного и метастатического рака печени / Е.М. Непомнящая, С.А. Гусарев. -Ростов-на-Дону. 2006. - 158 с.

54. Никитин, И.Г. Клиника, диагностика и этиопатогенетическое лечение хронического HCV-гепатита: автореф. дис . д-ра мед. наук. / И.Г. Никитин. М., 2000. - 36 с.

55. Онищенко, Г.Г. Актуальные вопросы эпидемиологии и профилактики вирусных гепатитов В и С в Российской Федерации / Г.Г. Онищенко, И.В. Шахгильдян // Журн. микробиол., эпидемиол. и иммунобиол. 2000. -№1.- С. 50-54.

56. Оценка выживаемости и риска развития гепатоцеллюлярной карциномы у больных циррозом печени сочетанной (вирусной, алкогольной) этиологии / Т.Н. Лопаткина, Е.Л. Танащук, В.Е. Сюткин, И.В. Попова //Тер. архив. -2002. № 2.- С. 44-46.

57. Пасечников, В.Д. Некоторые вопросы эпидемиологии, диагностики и лечения гепатоцеллюлярной карциномы / В.Д. Пасечников, С.З. Чуков // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2002. - Т. 12. - № 2. -С. 30-37.

58. Подымова, С.Д. Болезни печени / С.Д. Подымова //Руководство для врачей. 3-е изд., перераб. и доп. - М.: Медицина, 1998. - 704 с.

59. Пособие по диагностике и клинической морфологии хронических гепатитов / С.Н. Шуленин, В.Ю. Голофеевский, С.А. Бойцов и др. СПб: ВМедА, 2001. - 74 с.

60. Распространение дельта-инфекции в СССР / С.О. Вязов, Н.Е. Палади, А.Л. Мхитарян и др. / ЖМЭИ. 1989. - №10. - С.96-101.

61. Рахманова, А.Г. Хронические вирусные гепатиты (вопросы классификации и регистрации) / А.Г. Рахманова // Эпидемиол. и инфекц. болезни. 1999. - №1. - С. 38-42.

62. Семенов, С.И. Особенности течения хронического гепатита Б в зависимости от репликативной активности вирусов: дисс .канд. мед. наук. / С.И. Семенов. 1999.- 120 с.

63. Серов, В.В. Морфологические критерии оценки этиологии, степени активности и стадии процесса при вирусных хронических гепатитах В и С / В.В. Серов, Л.О. Севергина // Архив патологии. 1996. - Т.58. - №4. -С.61-64.

64. Серов, В.В. Факторы вируса и хозяина в развитии и прогрессировании хронических вирусных гепатитов В и С / В.В. Серов, Н.В. Бушуева, Т.М. Игнатова, З.Г. Апросина // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2006. - Т.16. - № 4. - С. 12-23.

65. Слепцова, С.С. Клинико-эпидемиологические особенности вирусного гепатита В в Республике Саха (Якутия): автореф. дис . канд. мед. наук. / С.С. Слепцова. СПб., - 2003. - 24 с.

66. Соринсон, С.Н. Вирусные гепатиты в клинической практике / С.Н. Соринсон. СПб. - 1996.-314 с.

67. Соринсон, С.Н. Вирусные гепатиты / С.Н. Соринсон. 2-е изд., доп. и перераб.- СПб.: Теза, 1998. - 325 с.

68. Соринсон, С.Н. Особенности патогенеза и течения гепатита С. Оптимальные сроки лечения интерфероном / С.Н. Соринсон //Вирусные гепатиты. 1998. - №1. - С.3-8.

69. Сюткин, В.Е. Клинические проявления и особенности течения сочетанной инфекции вирусами гепатита В, С и D / В.Е. Сюткин, Т.Н. Лопаткина, И.О. Иванников //Рос. мед. журнал. 2000. - №4. - С.51-53.

70. Сюткин, В.Е. Факторы риска прогрессирования поражения печени при хроническом гепатите вирусной этиологии / В.Е. Сюткин, Т.Н. Лопаткина, И.В. Попова //Кремлевская медицина (клинический вестник). 2000. № 1. - С.40-44.

71. Сюткин, В.Е. Конференция Европейской ассоциации по изучению заболеваний печени (EASL): вирус гепатита В. Стамбул, Турция, 2005 /

72. B.Е. Сюткин // Клиническая гепатология. 2006. Т.2. - № 1. - С. 35-38.

73. Татаринов, Ю.С. Обнаружение эмбриоспецифического альфа-глобулина в сыворотке крови больного первичным раком печени /Ю.С. Татаринов // Клиническая гепатология. 2006. - Т.2. - № 1. - С. 14.

74. Трапезников, H.H. Онкология / H.H. Трапезников, A.A. Шайн. М: Медицина, 1992. - 400 с.

75. Турусов, B.C. Стадийность канцерогенеза и механизмы действия химических канцерогенезов / B.C. Турусов, В.А. Кобляков //Итоги науки и техники. Онкология. М., 1986. Т. 15. - С.6-75.

76. Хазанов, А.И. Различие в этиологической структуре циррозов и цирроз-раков печени, включая заболевания с летальным исходом у стационарных больных / А.И. Хазанов, С.В. Плюснин, А.И. Павлов и др. // Рос. мед. вести. 2005. - Т10.- № 3. - С. 21-27.

77. Хронические вирусные гепатиты В, С, D в условиях Крайнего Севера /

78. C.И. Семенов и др. Якутск, 2003. - 119 с.

79. Хронические вирусные гепатиты и цирроз печени: Руководство для врачей / А.Г. Рахманова, A.A. Яковлев, E.H. Виноградова и др. СПб., -2006.-413 с.

80. Хронический вирусный гепатит /под ред. В.В. Серова, З.Г. Апросиной. -М., Медицина. 2004. - С. 383.

81. Чиссов, В. И. Злокачественные новообразования в России накануне XXI века как медицинская и социальная проблема / В. И. Чиссов, В. В. Старинский, JI. В. Ременник // Российский онкологический журнал. -1998. № з. с. 8 - 20.

82. Чиссов, В. И. Злокачественные новообразования в России в 1998 году (заболеваемость и смертность) / В. И. Чиссов, В. В. Старинский, JL В. Ременник. М., 2000. - 284 с.

83. Чиссов, В.И. Злокачественные новообразования в России в 2000 году / В .И. Чиссов, В .В. Старинский, Г.В. Петрова- М., 2002. 246 с.

84. Чиссов, В.И. Злокачественные новообразования в России в 2001 году / В .И. Чиссов, В .В. Старинский, Г.В. Петрова М., 2003. - 236 с.

85. Чиссов, В.И. Злокачественные новообразования в России в 2003 году / В.И. Чиссов, В .В. Старинский, Г.В. Петрова М., 2005. - 242 с.

86. Чиссов, В.И. Злокачественные новообразования в России в 2004 году / В.И. Чиссов, В.В. Старинский, Г.В. Петрова М., 2006. - 244 с.

87. Чиссов, В.И. Состояние онкологической помощи населению России в2004 году /В.И. Чиссов, В.В. Старинский, Г.В. Петрова М., 2006. - 160 с.

88. Чиссов, В.И. Состояние онкологической помощи населению России в2005 году / В.И. Чиссов, В.В. Старинский, Г.В. Петрова М., 2006.

89. Чиссов, В.И. Злокачественная новообразования в России в 2007 году (заболеваемость и смертность) / В.И. Чиссов, В.В. Старинский, Г.В. Петрова М., 2008. - 241 с.

90. Чиссов, В.И. Злокачественная новообразования в России в 2006 году (заболеваемость и смертность) / В.И. Чиссов, В.В. Старинский, Г.В. Петрова М., 2008. - 248 с.

91. Шайн, A.A. Первичный рак печени в Тюменской области: автореф. дис. докт. мед. наук/A.A. Шайн. М., 1978. - 32 с.

92. Шапошников, A.B. Частота вирусных гепатитов при раке печени / A.B. Шапошников, H.A. Простакова // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2004. - № 1.- Т. 14. - Прил. 22. - С. 64.

93. Шапошников, A.B. Интегральный подход к оценке функций печени при циррозах и опухолях печени / A.B. Шапошников // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2005. - Т. 15. - № 4. - С. 88-92.

94. Шапошников, A.B. Сравнительная частота различных факторов риска первичных злокачественных поражений печени / A.B. Шапошников, H.A. Простакова //Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2004. - Т 14. - № 3. - С. 60-65.

95. Шахгильдян, И.В. Современная эпидемиологическая характеристика гепатитов В и С в Российской Федерации / И.В. Шахгильдян //Вирусные гепатиты (достижения и перспективы): информ. бюлл. №3 (7). 1999. -С.9-16.

96. Шахгильдян, И.В. Парентеральные вирусные гепатиты (эпидемиология, диагностика, профилактика) / И.В. Шахгильдян, М.И. Михайлов, Г.Г. Онищенко.- М.: ГОУ ВУНМЦ МЗ РФ. 2003. - 384 с.

97. Шерлок, Ш. Заболевания печени и желчных путей: практическое руководство / Ш. Шерлок, Дж. Дули. 10-е изд. - М.: ГЭОТАР-Медицина, 1999. - 864с.

98. Юнкеров, В.И. Математико-статистическая обработка данных медицинских исследований / В.И. Юнкеров, С.Г. Григорьев. СПб.: ВМедА. - 2002. - С.266.

99. A population based serologic study of hepatitis С virus infection in the United States / G. McQuillan, M. Alter, L. Moyer et al. // Viral Hepatitis and Liver Disease. Turin: Edizioni Minerva Medica, 1997. - P. 267-270.

100. Adjuvant intra-arterial injection of iodine-131-labeled lipiodol after resection of hepatocellular carcinoma / E. Boucher, S. Corbinais, Y Rolland et al. // Hepatology, 2003. - N38. - P.1237-1241.

101. Adriamycin treatment for hepatocellular carcinoma-experience with 109 patients / E. Sciarrino, R. Simonetti, S. Le Moli, L. And Pagliaro // Cancer. -1985.-N56.-P. 2751-2755.

102. Agnello V. Extrahepatic disease manifestations of HCV infection: some current issues / V. Agnello, F.G. De Rosa // J. Hepatol., 2004. - N40. -P.341-352.

103. Alberti A., Benvegnu L., Boccato S. et al. Natural of initially mild chronic hepatitis C. Dig. Liver Dis., 2004. N36. - P. 646-654.

104. Alberti A., Chemello L., Benvegnu L. et al. Natural history of hepatitis C. J. Hepatol., 1999. N31. P.17-24.

105. Alcohol, hepatotrophic viruses and hepatocellular carcinoma / B. Nalpas, M. Feitelson, C. Brechot, E. Rubin // Alcohol. Clin. Exp. Res. 1995. - N19. - P. 89-95.

106. Alphafetoprotein expression in a potential prognostic marker in hepatocellular carcinoma. World / D. Gorog, J. Regoly-Merei, S. Paku et al. // J. Gastroenterology. 2005. - Nil. - P. 5015-5018.

107. Androgen and estrogen receptors in hepatocellular carcinoma and in the surrounding non-cancerous liver tissue / S. Ohnishi, T. Murakami, T. Moriyama et al. // Hepatology. 1986. - N6. - P. 440.

108. Anonymous. Global surveillance and control of hepatitis C. Report of a WHO Consultation organized in collaboration with the Viral Hepatitis Prevention Board, Antwerp, Belgium // J. Hepat. 1999. - N3. - P.35-47.

109. Anti-HCV positive hepatocellular carcinoma in cirrhosis. Prevalence, risk-factors and clinical features / F. Farinati, S. Fagiuoli, N. De Maria et al. //J. Hepatol. 1992. - N12. - P. 183.

110. Arcos J.C. Chemical Induction of Cancer. Modulation and Combination Effects. An Inventory of the Many Factors which Influence Carcinogenesis / J.C Arcos, M. F. Argus, Y.-T. Woo. Boston, Birkhausen - 1995. - P.771.

111. Beasley R.P. Hepatitis B virus. The major etiology of hepatocellular carcinoma / R. P Beasley // Cancer. 1988. - Vol. 61. - P.1942-1956.

112. Bolondi L. Surveillance programme of cirrhotic patients for early diagnosis and treatment of hepatocellular carcinoma: a cost effectiveness analysis / L. Bolondi, S. Sofia, S. Siringo et. al. // Gut. 2001. - Vol. 48. - P. 251-259.

113. Bosch F.X. Epidemiology of primary liver cancer/ F.X. Bosch, J. Ribes, J. Borras // Semin. Liver Dis. 1999. - N19. - P.271-285.

114. Bruix J. Hepatitis B virus and hepatocellular carcinoma / J. Bruix, J. M. Llovet // Hepatol.- 2003.- N39 (Suppl. 1). S59-S63.

115. Byrnes V. The clinical outcome of small (<20 mm) arterially enhancing nodules on MRI in the cirrhotic liver / V. Byrnes, H. Shi et al. // Am. J. Gastroenterol. 2007. - Vol. 102. - P. 1654-1659.

116. Cancer Incidence in Five Continents //Lyon: IARC Scientific Publications. -1997. Vol. VII. - N143. - P. 1240.

117. Cancer primitites du foie au Cameroun / E. C. Ndjitoyap, A. Mbakop, O. Nioya et al. // Semin. Hospit. Paris. 1991. - 67. - N4-5. - P. 139-143.

118. Caturelli E. Ultrasound guided fine needle biopsy of early hepatocellular carcinoma complicating liver cirrhosis: a multicentre study / E. Caturelli, L. Solmi et al., // Gut. 2004. - Vol. 53. - P. 1356-1362.

119. Characteristics difference of hepatocellular carcinoma between hepatitis B-and C viral infection in Japan / Y. Shiratoni, S. Shino, M. Immamura et al. // Hepatology. 1995. - Vol. 22. - P.1027-1033.

120. Chen C.Y. Epidemiological characteristics and risk factors of hepatocellular carcinoma I C.Y Chen, M. Yu, Y. F Liaw //J. Gastroenterol. Hepatol. 1997. -Vol.12.-P.293-300.

121. Chu C.M. Natural history of chronic hepatitis B virus infection in adults with emphasis on the occurrence of cirrhosis and hepatocellular carcinoma / C.M. Chu // J. Gastroenterol. Hepatol. 2000. - Vol.15. - P. 25-30.

122. Clinical management of hepatocellular carcinoma. Conclusions of the Barselona-2000 / EASL Conference / J. Bruis, M. Sherman, J.M. Lovef et al. // J. Hepatol. 2001. - Vol. 35.- N 3. - P. 421-430.

123. Coinfection by hepatitis B virus and hepatitis C virus / P. Pontisso, M. Gerotto, L. Benvengnu et al. // Antivir. Ther. 1998. - N 3 (Suppl. 3). - P. 137-142.

124. Coinfection with hepatitis B and C or B, and D viruses results in severe chronic liver disease and responds poorly to interferon-a treatment / M. D. Weltman, A. Brotodihardjo, E/ B. Crewe et al. // J. Viral. Gepat. 1995. - Vol. 2.-N1.-P. 39-45.

125. Colombo M. Hepatitis C virus and hepatocellular carcinoma / M. Colombo // Semin. Liver Dis. 1999. - N.19. - P. 263-269.

126. Conçurent hepatitis B and C virus infection and risk of hepatocellular carcinoma in cirrhosis. A prospective study / L. Benvengnu, G. Fattovich, F. Noventa et al. //Cancer. 1994. - Vol.74. - P.2442-2448.

127. Detection of hepatocellular carcinomas and dysplastic nodules in cirrhotic liver: accuracy of ultrasonography in transplant patients / C.K. Kim, L.H. Lin et al. // J. Ultrasound. Med. 2001. - Vol. 20. - P. 99-104.

128. Detection of replicative hepatitis C virus sequences in hepatocellular carcinoma / M. A. Gerber, Y. S. C. Shieh, K.S. Shim et al. //Am. J. Pathol. -1992.-N141.-P.1271.

129. Determination of outcome of compensated hepatitis C virus-related cirrhosis / L. Serfaty, H. M. Aumaitre, O. Chazouilleres et al. // Hepatology. 1998. -Vol. 27.-P. 1435-1440.

130. Di Bisceglie A.M. Hepatocellular carcinoma / A. M. Di Bisceglie, G. Carithers, L. Gores // Hepatology. 1998. - Vol. 28. - P. 1161-1165.

131. Durand F. Assessment of the benefits and risks of percutaneous biopsy before surgical resection of hepatocellular carcinoma / F. Durand, J.M. Redimbeau, J. Belghiti et al. // J. Hepatology. 2001. - Vol. 35. - P. 254-258.

132. El-Serag H. B. Rising incidence of hepatocellular carcinoma in the United States / H. B. El-Serag, A. C. Mason // N. Engl. J. Med. 1999. - N340.-P.745-750.

133. El-Serag H.B. Epidemiology of hepatocellular carcinoma / H.B. El-Serag Clin. Liver Dis. 2001. - N5. - P. 87-107.

134. Epidemiological factors affecting the severity of hepatitis C virus-related liver disease: a French survey of 6664 patients / F. Roudot-Thoraval, A. Bastie, J.-M. Pawlotsky et al. // Hepatology. 1997. - Vol. 26. - P. 485-490.

135. Epidemiology of hepatocellular carcinoma in Northern and Southern Europe / S. J. Hadziyannis // Hepatocellular carcinoma at Sunrise of the year 2000. -Venezia-Italy, 1997. Abstr. Al. - P.3.

136. Epidemiology, risk factors, and natural history of hepatocellular carcinoma / G. Montalto, M. Cervello, L. Giannitrapani et al. //Ann. N. Y. Acad. Sci. -2002.-N963.-P. 13-20.

137. Esteban R. Management of chronic hepatitis B: an overview. / R. Esteban // Seminars in liver disease. 2002. - N22(1). - P. 1-6.

138. Etiological aspects of primary liver cancer with special regard to alcohol, organic solvents and acute intermittent porphyria an epidemiological investigation / L. Hardell, N. O. Bengtsson, U. Jonsson et al // Br. J. Cancer. -1984. - N50. - P.389.

139. Etiology of hepatocellular carcinoma in Italian patients with and without cirrhosis / R. Chiesa, F. Donato, A. Tagger et al. // Cancer Epidemiol. Biomarkers. Prev. 2000. - Feb; 9 (2). - P.213-6.

140. Everson G.T. Long term outcome of patients with chronic hepatitis C and decompensated liver disease treated with the LADR protocol (low acceleratingdose regimen / G.T. Everson, J.F. Trotter, M. Kugelmas et al.// Hepatology. -2002. Vol. 36. - Abstract.

141. Expression of mutant p53 protein in hepatocellular carcinoma / J.D Collier, M. Carpenter, A. D. Burt et al. //Gut. 1994. - N35. - P. 98.

142. Feitelson M. Hepatitis B virus infection and primary hepatocellular carcinoma / M. Feitelson // Clin. Microbiol. Rev. 1992. - N5. - P.275.

143. Gollan J. L. Wilson disease in 1998: genetic, diagnostic and therapeutic aspects / J. L. Gollan, J. G. Gollan //J. Hepatol. 1998. - N 28. - P.28-36.

144. Groopman J. D. Molecular biomarkers for aflatoxins: from adducts to gene mutations to human liver cancer / J. D. Groopman, J. C. Wang, P. Scholl // Can J Physiol Pharmacol. 1996. - N74 (2). - P. 203-209.

145. Ground squirrel hepatitis and hepatocellular carcinoma / P. L. Marion, L.S. Oshiro, H. Popper et al. // Hepadnoviruses.- New York, 1987. P.337.

146. Hamilton S.R. Pathology and Genetics of Tumours of Digestive System /S. R. Hamilton, L. A. Aaltonen. Lyon: IARC Press, 2000.

147. Hepatitis B and C virus infection as risk factors for Liver cirrhosis and cirrotic hepatocellular carcinoma: a case control study / J. F. Tsai et al. // Liver. -1994.-Vol. 14.-P. 98-102.

148. Hepatitis B and D genomes in hepatitis B surface antigen negative patients with chronic hepatitis C / S. Gonzales, S. Navas, A. Madejon et al. // J. Med. Virol. 1995. - Vol.45. - N2. - P.168-173.

149. Hepatitis B e antigen and the risk of hepatocellular carcinoma / H. I. Yang, S. N. Lu, Y. F. Liaw et al. // Engl. J. Med. 2002. - N347 (3). - P168-174.

150. Hepatitis B virus and liver cancer: the woodchuck as an experimental model of hepadno virus-induced liver cancer / J. L. Gerin, P. J. Cote, B. E. Korba et al. -In: Viral hepatitis and liver disease. Baltimor, 1991. - P.556.

151. Hepatitis B virus carrier state in black children in Ovamboland: role perinatal and horizontal infection / Z. F Bonta, MJ.L Ritchie, G. M. Dusheiko et al //Lancet. 1984. - Vol.2. - P. 1209.

152. Hepatitis B virus replication modulates pathogenesis of hepatitis D virus in chronic hepatitis D / A. Smedile, F. Rosina, G. Saracco et al. // Hepatology. -1991.-Vol.13.-P.413-416.

153. Hepatitis B X-gene expression in hepatocellular carcinoma / I. D. Diamantis, C. E. M. Gandy, T.J. Chen et al. // Hepatology. 1992. - Vol.15. - P.400.

154. Hepatitis C and hepatitis B in the etiology of hepatocellular carcinoma in the Japanse population / K. Tanaka, T. Hirohata, S. Koga et al. // Cancer Res. -1991. Vol. 51. - P. 2842-2847.

155. Hepatitis C virus core protein cooperates with ras and transforms primary rat embryo fibroblasts to tumorigenic phenotype / R. B. Ray, L. M. Lagging, K. Meyer, R. Ray //J. Virol. 1996. - Vol. 70. - P. 4438-4443.

156. Hepatitis C virus infection as a risk factors for hepatocellular carcinoma in patients wits cirrhosis. A case-control study / R. G Simonetti, C. Camma, F. Fiorello et al. // Ann. Intern. Med. 1992. - N 116. - P. 97.

157. Hepatitis C virus infection in the development of hepatocellular carcinoma in cirrhosis / N. V. Naoumov, S. Chokshi, E. Metivier et al. // Hepatology. 1997. -Vol. 2. - P.331-336.

158. Hepatitis C virus nonstructural region 5A protein transcriptional activator / N. Kato, K. H. Lan, S. K. Ono-Nita et al. // J. Virol. -1997. Vol.71. - P.8856-8859.

159. Hepatitis delta virus infection and Labria hepatitis. Prevalence and role in fulminant hepatitis in the Amason basin /L. Bensabath, S.N. Hadler, M.C. Pareira Soares et al. //JAMA. 1987. - V.258. - N24. - P.479-483.

160. Hepatocellular carcinoma in Italian patients with cirrhosis / M. Colombo, R. De Franchis, E. Del Ninno et al //N. Engl. Med. 1991. - N325. - P.675.

161. Hepatocellular carcinoma occurring in nonfibrotic liver: epidemiologic and histopathologic analysis of 80 French cases / M. P Bralet., J.M. Regimbeau, P. Pineau et al. // Hepatology. 2000. - N32. - P. 200-204.

162. Hepatocyte proliferation rate is a powerful parameter for predicting hepatocellular carcinoma development in liver cirrhosis / M. Borzio, D. Trere, F. Borzio et al // J. Clin. Pathol. 1998. - Vol. 51. - P.96-101.

163. High rate of infectivity and liver disease in blood with antibodies to hepatitis C virus / J. I. Esteban, J. C. Lopez-Talavera, J. Genesca et al. // Ann Intern Ivied. 1991. - Vol. 115. - P. 433-9.

164. Hoofnagle J.H. Hepatitis C: the clinical spectrum of disease /J. H. Hoofnagle //Hepatology, 1997. N 26. P. 15-20.

165. Identification of C-MYC as atarget of the ARS pathway / T.C.He, A.B. Sparks, C. Rago et al. //Science. 1998. -Vol.281. - P.1509-1512.

166. Immune pathogenesis of hepatocellular carcinoma / J. Nakamoto, L. G. Guidolli, C. V. Kuhlen et al. // J. Exp. Med. 1998. - N. 188. - P. 341-350.

167. Increased survival of cirrhotic patients with hepatocellular carcinoma detected during surveillance / A. Sangiovanni, E. Del Ninno, P. Fasam et al. // Gastroenterology. 2004. - N 126. - P. 1005-1014.

168. Inhibition of tumor necrosis factor (TNF-6)-mediated apoptosis by hepatitis C virus core protein / R. B. Ray, K. Meyer, R. Steele et al. // J. Biol. Chem. -1998. Vol. 273. - P. 2256-2259.

169. Interactions between hepatitis B virus infection and exposure to aflatoxins in the development of hepatocellular carcinoma: a molecular epidemiological approach / A. Sylla, M. S. Diallo et al. // Mutat Res. 1999.- N 428 (1-2). - P. 187-196.

170. Kane M. A. Global programme for control of hepatitis B infection /M. A. Kane //Vaccine. 1996. - Vol. 13. - (suppl. 1). - P. 347-359.

171. Kim H. X-gene product of hepatitis B virus induces apoptosis in liver cell. / H. Kim, H. Lee, J. Jun // J. Biol. Chem. 1998. - N.273. - P. 381-385.

172. Lai E.C. The continuing challenge of hepatic cancer in Asia / E. C. Lai, W. Y. Lau // Surgeon. 2005. - N3. - P. 210-215.

173. Lamivudinc therapy in patients with anti-HBe positive chronic hepatitis B; and of treatment analysis / N. Tassopoulos, R. Yolpes, G. Pastore et al. // J. Hepatol. 1998. - 28 (Suppl) - P. 43.

174. Lasky T. Hepatocellular carcinoma p53 G-T transversions at codon 249: the fingerprint of aflatoxion exposure? Environ / T. Lasky, L. Magder // Health Perspect. 1997. - N105. - 392-397.

175. Lee W. M. Hepatitis B virus infection / W. M. Lee // N. Engl. J. Med. 1997. -N337 (24).-P. 1733-1745.

176. Lempinen M. Evalution of respectability of liver cancer / M. Lempinen // An. Chir. et. gynecol. 1986. - 75, Suppl. - N200. - P. 43-45.

177. Lok A. S. F. Chronic hepatitis B. / A. S. F Lok, B. J. McMahon // Hepatology. 2001. -N.34 (6). - P. 1225-1241.

178. Lok A. S. Management of hepatitis B: 2000-summary of work-shop / A. S. Lok, E. J. Heatcote, J. H. Hoofnagle // Gastroenterology. 2001. - N.120 (7). -P. 1828-1853.

179. Lutwick L.I. Relation between aflatoxins and hepatit B virus and hepatocellular carcinoma / L. I. Lutwick // Lancer. 1979. - N1. - P.755.

180. Maddrey W. C. Hepatitis B: an important public health issue / W. C. Maddrey // J. Med. Virol. 2000. - N61 (3). - P. 362-366.

181. Male predominance in hepatocellular carcinoma: New insight and a possible therapeutic alternative / W. Lui, H. Lin, G. Chau et al. // Med. Hypotheses. -2000. 55. N4. - P.348-350.

182. Marcellin P. Clinical picture and evolution of hepatitis C. / P. Marcellin, S. Erlinger // Bull. Acad. Natl. Med. 1996. - N. 122. - P. 1267-1278.

183. Marrero J.A. Improving the prediction of hepatocellular carcinoma in cirrhotic patients with an arterially-enhancing liver mass / J.A. Marrero, H.K. Hussian et al. // Liver Transpl. 2005. - Vol. 11. - P. 281-289.

184. Maternal transmission of hepatitis B virus in childhood hepatocellular carcinoma / M. H Chang, D. S Chen, H. J Hsu, C. H Lee II Cancer. 1989. -N64. - P.2377-2380.

185. Molecular bases for the development of hepatitis B virus (HBV) related hepatocellular carcinoma (HCC) / C Brechot, D. Gozuacik, Y. Marakami, P. Paterlini- Brechot // Semin Cancer Biol. 2000. - Vol.10 (3). - P. 211-231.

186. Molecular biomarkers for aflatoxins and their application to human cancer prevention / J. D Groopman, G. N. Wogan., B. D. Roebuck, T. W. Kensler // Cancer Res. 1994. - N54 (7). - P.1907-1911.

187. Molecular epidemiology of aflatoxin exposures: validation of aflatoxin-N7-guanine levels in urine as a biomarker in experimental rat models and humans / J. D. Groopman, C. P. Wild et al. II Environ Health Perspect. 1993. - N99. -P.107-113.

188. Molecular tracing of the global hepatitis C virus epidemic predicts regional patterns of hepatocellular carcinoma mortality / Y. Tanaka, F. Kurbanov, S. Mano et al. // Gastroenterology. 2006. - N130. - P. 703-714.

189. Morbidity and mortality in compensated cirrhosis type C: a retrospective follow-up study of 384 patients / G. Fattovich, G. Giustina, F. Degos et al. // Gastroenterology. 1997. - Vol.112. - P.463-472.

190. Mori T. Epidemiological study of late effect of Thorotrast administration: Annual report of research on thorium fuel / T. Mori //Ministry of Education Science and Culture. Tokyo. - 1984.

191. Muchawar I. Prevalence of delta antigen and anti- delta detected by immunoassays in various HBsAg positive population /1. Muchawar, R. Decker // In: «Viral hepatitis», Int. symp. San Francisco. 1984. - P.23.

192. Multivariate analysis of risk factors for hepatocellular carcinoma in patients with hepatitis C virus-related liver cirrhosis / T. Chiba, Y. Matsuzaki, M. Abei et al // J. Gastroenterol. 1996. - Vol.31. - N4. - P.552-558.

193. Natural history of hepatocellular carcinoma and prognosis in relation to treatment. Study of 850 patients / K. Okuda, T. Ohtsuki, H. Obata et al. // Cancer. 1985. - N56. - P. 918-928.

194. Parkin D. M., Pisani P., Munor N., Ferlay J. The global health burden of infection associated cancers // Infections and human cancer / Eds. R.A. Wiess, V.Beral, R. Newton. Vol. 33: Cancer surveys. - 1999.

195. Preussmann R. Cancinogenis N-nitroso compounds and their envirolmental significance / R. Preussmann // Naturwissensch. 1984. - N 71. - P. 25-30.

196. Prevalence of Hepatitis C Related cirrhosis in elderly asian patients infected in childhood / R.D. Souza et al. // Clin. Gastroenterol. Hepatol. - 2005. Vol. 3. N9. - P.910-917.

197. Prevalence of Hepatitis C virus and distribution of genotypes in Northern Eurasia / D. K. Lvov, E. L. Samokhvalov, F. Tsuda et al. //Arch. Virol. -1996. Vol. 141. - P.1613-1622.

198. Primary liver cancer in a high- incidence area in north Italy: etiological hypotheses arising from routinely collected data / R. Chiesa, F. Donato, N. Portolani, M. Favret et al. // Eur J Epidemiol. 1995. - N11 (4). - P.435-442.

199. Rabe C. Molecular Mechanism of Hepatitis B Virus Associated Liver Cancer / C. Rabe, Bin Chenq, W. H. Caselmann // Dig. Dis. - 2001. - Vol. 19. N 4. -P. 279-287.

200. Rates and risk factors of liver fibrosis progression in patients with chronic hepatitis C. / T. Poynard, V. Ratziu, F. Charlotte et al. // J. Hepatol. 2001. - N 34.-P. 730-739.

201. Resection of HCC. Results of 72 european patients with cirrosis / D. Franco, L. Capussoti, C. Smadja et al // Gastroenterology. 1990. - 98. - N3. - P.734-739.

202. Review: hepatitis delta /S J. Hadziyannis //J. Gastroenterol. 1997. - Vol.12. -N 4. - P. 289-298.

203. Risk factors associated of hepatocellular carcinoma in patients with chronic liver disease / H. Tsukuma, T. Hiyama, S. Tanaka et al. // New Engl. J. Med. -1993. Vol. 328. -r P. 1797-1801.

204. Risk factors for hepatocellular carcinoma and its incidence after interferon treatment in patients with chronic hepatitis C. / A. Kasahara, N. Hayashi, K. Mochizuki et al. //Hepatology. 1998. - N27. - P. 1394-1402.

205. Rizzetto M. The delta agent / M. Rizzetto / Hepatology. 1983. - V.3. - P. 729-737.

206. Robens J. F. Aflatoxins in animal and human health / J. F. Robens, J. L. Richard // Rev Environ Contam Toxicol. 1992. - N127. - P. 69-94.

207. Role of hepatitis delta virus infection in hepatocellular carcinoma /G. Verme, M.R. Brunetto, F. Oliveri et al. // Dig. Dis. Sci. 1991. - Vol.36. - P.1134-1136.

208. Rubel L.R. Thorotrast-associated cholangio-carcinoma: an epidemiologic and clinicopathologic study / L. R. Rubel, K. G. Ishak // Cancer. 1982. - N50. -P. 1408.

209. Sakamuro D. Hepatitis C virus nonstructural protein NS3 transforms NIH 3T3 cells / D. Sakamuro, T. Furukawa, T. J. Takenagi // J. Virol. 1995. - Vol. 69. -P. 3893-3896.

210. Seeff L.B. Natural history of hepatitis C. / L. B. Seeff//Am. J. Med. 1999. -N27.-P. 10-15.

211. Somatic mutations of beta-catenin gene ars frequent in mouse and human hepatocellular carcinomas /A. La Coste, B. Romangolo, P. Billuart et al. //Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1998. - Vol. 95. - P. 8847-8851.

212. Specific mutations in enhancer II /core promoter of hepatitis B virus subgenotypes C1/C2 increase the risk of hepatocellular carcinoma // Y.

213. Tanaka, M. Muraid, E. Onto et al. // Hepatology. 2006. - Vol.45. - P. 646653.

214. Stevens C. E.Vertical transmission of hepatitis B and neonatal hepatitis B / C. E. Stevens, W. Szmuness // Virus and liver. Lancaster. - 1980. - P. 285.

215. Stuver S.O. Towards global control of liver cancer? / S. O. Stuver // Semin Cancer Biol. 1998. - N8 (4). - P. 299-306.

216. Survival and prognostic factors in 212 Italian patients with genetic hemochromatosis / Fargion S., Mandelli C., Piperno A. et al. // Hepatology. -1992.-N15.-P. 655-659.

217. The core protein of hepatitis C virus induced hepatocellular carcinoma in transgenic mice / K. Moriya, H. Fujie, Y. Shintani et al. // Nat. Med. 1998. -Vol. 4. -P.1065-1067.

218. The epidemiologic and clinical outcome of hepatitis D viral (delta) infection in Jordan. /A.U. Toukan, O.A. Abu-El-Rub, S.A. Abu-Laban et al. // Hepatol. -1987. N7. - P. 1340-1345.

219. The interaction between hepatitis B virus and hepatitis C virus in acute and chronic liver disease/ A. Alberti, P Pontisso , L. Chemello et al. // Hepatology. 1995.-Vol.22.-P. 38-41.

220. The long-term pathological evolution of chronic hepatitis C / M. Yano, H. Kumada, M. Kage et al. // Hepatology. 1996. - N23. - P. 1334-1340.

221. The natural history of compensated cirrhosis due to hepatitis C virus: a 17-year cohort study of 214 patients / A. Sangiovanni, G. M. Prati, P. Fasani et al. // Hepatology. 2006. - N43. - P. 1303-1310.

222. The prevalence of hepatitis C virus infection in the United States, 1988 through 1994 / M. Alter, D. Kruszon-Moran, O. Nainan et al. / // N Engl. J. Med. -1999.-N341.-P. 556-562.

223. The role of screening for hepatocellular carcinoma / X. D. Zhou, Z. Y. Tang, Y. Q. Yu, B. H. Yang // Cancer Conference 12th Asia Pacific. Singapore. -1995.-P. 71.

224. Thorgeirsson S.S. Hunting for tumor suppressor genes in liver cancer / S. S. Thorgeirsson // Hepatology. 2003. - N37. - P. 739-741.

225. Tobacco smoking, alcohol consumption and their interaction in causation of hepatocellular carcinoma / H. Kuper, A. Tzonou, E. Kaklamani et al. // Int. 3 Cancer: 2000. - Feb. - 15: 85 (4). - P. 498-502.

226. Type 2 diabetes and hepatocellular carcinoma: a cohort study in high prevalence area of hepatitis virus infection / M. S. Lai, M. S. Hsieh, Y. H. Chiu, T. H. Chen // Hepatology. 2006. - N43. - P. 1295-1302.

227. Urinary aflatoxin biomarkers and risk of hepatocellular carcinoma / R. K. Ross, J. M. Yuan, M. C. Yu et al. // Lancet. 1992. - N339 (8799). - P. 943946.

228. Viral pathogenesis of hepatocellular carcinoma in the United States / T. J. Liang, L. J. Jeffers, K. R. Reddy et. at. // Hepatology. 1995. - N.18. - P.1326-33.

229. Viruses and cancers: possible role of hepatitis C virus / C. Ferri, L. Civita, A.L. Zignego et al // Eur. J. Clinic. Investing. 1997. - Vol.27. - P.711-718.

230. Viruses, immunity and cancer: lessons from hepatitis B / F.V. Chisari // Am. J. Pathol. 2000. - Vol. 156. P. 1117-1132.

231. Whelan S. L. Age-specific and standardized incidence rates: Canada /S. L. Whelan, J. Ferlay // In: Cancer Incidence in Five Continents. Lyon, 1992. -Vol. 6.-P. 243-299.

232. Wogan G. N. Aflatoxins as risk factors for hepatocellular carcinoma in humans / G. N Wogan // Cancer Res. 1992. - N 52 (7). - P. 2114-2118.

233. Wogan G. N. Impacts of chemicals on liver cancer risk / G. N Wogan // Semin Cancer Biol. 2000. - N 10 (3). - P. 201-210.

234. Zignego A.L. Extrahepatic manifestations of HCV- infection: facts and controversies / A.L. Zignego, C. Brechot // J. Hepatol., 1999. - N31. - P.369-376.