Характеристика окислительного гомеостаза больных миастенией тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.11, кандидат наук Лапшина, Ольга Валерьевна

• Лапшина, Ольга Валерьевна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Лапшина, Ольга Валерьевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1 Окислительный стресс - как типовой патологический процесс при

заболеваниях центральной нервной системы

1.2. Современные представления о миастении

1.2.1 Этиология и патогенез миастении

1.2.2. Клиническая картина миастении

1.2.3. Классификация миастении

1.2.4. Диагностика миастении

1.2.5. Современные стратегии лечения миастении

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Характеристика клинических наблюдений

2.2. Методы диагностики

2.2.1. Клинико-неврологическое обследование

2.2.2. Фармакологический метод

2.2.3. Инструментальные методы диагностики

2.2.4. Лабораторные методы исследования

2.2.4.1. Оценка окислительного гомеостаза больных миастенией

2.2.4.2. Анализ крови на антитела к ацетилхолиновым рецепторам

2.2.5. Лучевые методы исследования

2.3. Методы лечения

2.4. Дизайн исследования

2.5. Методика статистической обработки результатов исследования

МИАСТЕНИЕЙ

3.1. Оценка исходных показателей окислительного гомеостаза больных

миастенией

3.2. Динамика окислительного гомеостаза больных миастенией на фоне

различных схем лечения

3.3 Оценка динамики клинической картины, нейрофизиологических

показателей больных миастенией на фоне лечения

3.4. Взаимосвязь динамики клинической картины, нейрофизиологических показателей и окислительного гомеостаза

больных миастенией в ходе лечения

ГЛAВA 4. ОБCУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТAТОВ

ВЫВОДЫ

ПРAКТИЧЕCКИЕ РЕКОМЕНДAЦИИ

ПЕРCПЕКТИВЫ ДAЛЬНЕЙШЕЙ РAЗРAБОТКИ ТЕМЫ

CПИCОК CОКРAЩЕНИЙ

CПИCОК ИCПОЛЬЗОВ AННОЙ ЛИТЕР AТУРЫ

CПИCОК ИЛЛЮCТРAТИВНОГО МAТЕРИAЛA

ПРИЛОЖЕНИЕ 1 - Количественная оценка тяжести клинических

проявлений миастении (QMGS)

ПРИЛОЖЕНИЕ 2 - Шкала оценки тяжести клинических проявлений

миастении MGFA

ПРИЛОЖЕНИЕ 3 - Влияние миастении на повседневную

деятельность (MG-ADL)

ПРИЛОЖЕНИЕ 4 - Шкала комплексной оценки миастении гравис

(МОр

ПРИЛОЖЕНИЕ 5 - Cхемa показателей окислительного гомеостаза больных миастенией

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Характеристика окислительного гомеостаза больных миастенией»

Введение

Актуальность

Миастения - хроническое аутоиммунное заболевание, характеризующееся нарушением нервно-мышечной передачи вследствие патогенетического действия аутоантител на различные аутоантигенные эпитопы периферического нейромышечного аппарата, клинически проявляющееся слабостью и патологической мышечной утомляемостью [60]. Распространенность миастении колеблется от 4,8 до 20,0 случаев на 100000 человек. Тяжесть заболевания, приводящая к инвалидизации пациентов, и частота летальных исходов определяют высокую актуальность поиска наиболее эффективных методов лечения этой патологии.

Ключевым симптомом при всех формах миастении является слабость и патологическая мышечная утомляемость, усиливающаяся на фоне физических нагрузок и уменьшающаяся после отдыха или приема антихолинэстеразных препаратов (АХЭП) [64].

По данным отечественных ученых важным звеном патогенеза ряда аутоиммунных заболеваний, в том числе и миастении, является активация свободнорадикального окисления, как типового патологического процесса [7, 34]. Повышенное содержание циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), обусловленное избытком аутоантител и нарушением процессов их элиминации, приводит к активации свободнорадикальных процессов и, в первую очередь, перекисного окисления липидов (ПОЛ), вследствие взаимодействия ЦИК с мембранным аппаратом клетки, что усугубляет течение заболевания [7, 34].

Уровень активности свободнорадикального окисления, перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты организма больных миастенией до сих пор не изучен. Изучение данного вопроса позволит уточнить его роль в патогенезе заболевания миастении, его активность в зависимости от тяжести заболевания миастении, наличия взаимосвязи динамики клинической картины и показателями окислительного гомеостаза.

Имеется настоятельная потребность в обоснованности назначения тех или иных препаратов, в том числе антиоксидантной терапии, применение которой до сих пор не имеет патогенетического обоснования. В настоящее время состояние прооксидантной системы и антиоксидантной защиты организма у больных миастенией нуждается в уточнении. Появление новых научных сведений раскрывает новые пути для поиска медикаментозных методов лечения, а также позволит выявить потенциальную группу риска больных миастенией, склонных к генерализации процесса.

Цель исследования: определить состояние окислительного гомеостаза пациентов с миастенией в зависимости от формы и тяжести заболевания на исходном уровне и его изменений на фоне специфической терапии.

В соответствии с поставленной целью сформулированы следующие задачи исследования:

1. Исследовать показатели прооксидантной системы и антиоксидантной защиты больных миастенией в сравнении с группой здоровых лиц.

2. Провести сравнительную оценку исходных показателей окислительного гомеостаза больных миастенией в зависимости от подтипов заболевания (с поздним и ранним началом, тимома+/тимома-, AcХ-AТ серонегативная и серопозитивная, генерализованная и локальная).

3. Изучить взаимосвязь окислительного гомеостаза и тяжести течения заболевания.

4. Изучить корреляционные зависимости между динамикой клинического состояния, нейрофизиологическими показателями и состоянием окислительного гомеостаза больных миастенией на фоне различных схем лечения.

Научная новизна

1. Впервые у пациентов с миастенией выявлено повышение активности свободнорадикального окисления ^ и Imax в 8,33 раза и в 7,8 раз соответственно), продуктов перекисного окисления липидов (основания Шиффа в 2 раза), снижение антиоксидантной защиты ^(-2а) в 7,9 раз) по сравнению со значениями здоровых добровольцев.

2. Впервые выявлены различия в показателях окислительного гомеостаза в зависимости от формы заболевания: повышение свободнорадикального окисления и снижение антиоксидантной защиты менее выражены при локальной форме миастении, чем при генерализованной. Активность перекисного окисления липидов более выражена у пациентов с локальной формой миастении, а также у пациентов с тимом-неассоциироанной миастенией.

3. Впервые выявлена зависимость показателей окислительного гомеостаза от степени тяжести миастении: положительная корреляционная связь умеренной силы между тяжестью заболевания и уровнем свободнорадикального окисления ^ и 1тах), отрицательная корреляционная связь умеренной силы между тяжестью заболевания и уровнем антиоксидантной защиты ^(-2а)), «срыв» адаптации окислительного гомеостаза у пациентов второй степени тяжести по MGFA в виде скачка показателей прооксидантной системы (Imax) в 3 раза и снижении антиоксидантной защиты организма ^(-2а)) в 5 раз.

4. Впервые установлено, что как иммуносупрессивная терапия (глюкокортикостероидная терапия + плазмаферез), так и патофизиологическая терапия (антихолинэстеразные препараты) приводят к частичному восстановлению окислительного гомеостаза

5. Впервые выявлена взаимосвязь динамики показателей окислительного гомеостаза и клинической картины, нейрофизиологических показателей:

a. корреляционная связь слабой силы между активностью перекисного окисления липидов (основания Шиффа) и показателями шкалы комплексной оценки миастении гравис;

b. умеренная корреляционная связь между показателями свободнорадикального окисления (1тах) и декремент-тестом с круговой мышцы глаза у пациентов, получающих антихолинэстеразные препараты;

c. отрицательная корреляционная зависимость слабой силы между показателем перекисного окисления липидов (основаниями Шиффа) и ФЖЕЛ (коэффициент корреляции -0,24; р<0,05) и положительная корреляция умеренной силы между основаниями Шиффа и шкалой комплексной оценки миастении гравис у пациентов, получающих глюкокортикостероидную терапию.

Теоретическая и практическая значимость работы

Изучено свободнорадикальное окисление, перекисное окисление липидов и состояние антиоксидантной защиты организма у больных миастенией, его динамика на фоне различных схем лечения; динамика клинической картины на фоне комплексной терапии. Уточнена роль окислительного стресса у больных миастенией в патогенезе заболевания.

Результаты исследования могут быть внедрены в практическое здравоохранение для улучшения функциональных и медико-социальных исходов в данной группе пациентов. Продемонстрирована взаимосвязь стабилизации состояния пациентов и снижения уровня продуктов перекисного окисления липидов, что косвенно указывает на патогенетическую значимость состояния окислительного гомеостаза в процессе лечения. C учетом патогенетической значимости окислительного стресса представляется необходимым исследование прооксидантных и антиоксидантных систем у пациентов с миастенией для выбора метода их коррекции. Учитывая возникновение «срыва» окислительного гомеостазе больных миастенией второй степени тяжести (по MGFA) необходимо

KaK можно рaньше Ha3Ha4aTb пaтогенетичеcкую терaпию, учитыввя ее положительное влияние Ha окислительный roMeocTa3.

Положения, выносимые на защиту:

1. У больных мтастенией нaблюдaетcя изменение покaзaтелей окислительного гомеоcтaзa в виде повышения продукции cвободных рaдикaлов, нaкопления первичных и конечных продуктов перекишого окиcления липидов, a тaкже cнижение aнтиокcидaнтной 3am,rnbi оргaнизмa.

2. Покaзaтели проокcидaнтной ^стемы и aнтиокcидaнтной зaщиты оргaнизмa зaвиcят от формы и cтепени тяжести мтастении.

3. Иммунноcупреccивнaя терaпия ^о^б^^ует чacтичному воccтaновлению окиcлительного гомеоcтaзa.

4. Имеется взaимоcвязь между динaмикой клиниче^ой кaртины, нейрофизиологичеcких покaзaтелей и ^стоянием окиcлительного гомеоcтaзa больных миacтенией та фоне лечения.

Внедрение результатов исследования. Результаты иccледовaния внедрены в пржтику Гоcудaрcтвенного бюджетного учреждения здрaвоохрaнения Нижегород^ой облacти «Нижегород^^ облacтнaя клиниче^^ больниц им. H.A. Cемaшко». Иcпользуютcя в учебном проце^е нa кaфедре неврологии, теихтатрии и нaркологии ФДПО ФГБОУ ВО «Приволж^ий иccледовaтельcкий медицинcкий универ^тет» Миниcтерcтвa здрaвоохрaнения Роccийcкой Федерaции.

Апробация работы. Мaтериaлы диccертaционного иccледовaния доложены и обcуждены нa: VII Aзиaтcко - Европейcкой нaучно-прaктичеcкой конференции c междунaродным учacтием «Озон и другие медицин^ие гвзы в биологии и термии» (26-28 мад 2017 годa, г. Тбилиcи), нa зacедaнии Нижегород^ого отделения Роccийcкого общеcтвa неврологов (5 октября 2017 годa, г. Нижний

Новгород), I съезде неврологов и психиатров Cредневолжcкого научно-образовательного медицинского кластера с международным участием «Aктуaльные вопросы клинической неврологии и психиатрии» (1-2 ноября 2017 года, г. Нижний Новгород), на VII межрегиональной (с международным участием) научно-практической конференции «Aктуaльные вопросы диагностики и лечения заболеваний нервной системы" (30 - 31 мая 2018 года, г. Caрaтов), II съезде неврологов и психиатров Cредневолжcкого научно-образовательного медицинского кластера «Aктуaльные вопросы клинической неврологии и психиатрии» (30-31 октября 2018 года, г. Нижний Новгород)

Личное участие автора в получении результатов, изложенных в работе, состоит в выполнении планирования, организации и проведении клинико-неврологического осмотра, оценке результатов функциональных и нейровизуализационных исследований, а также проведении статистической обработки результатов, публикации материалов по теме диссертации.

Публикации результатов исследования. По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ, из них 4 статьи в журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией при Минобрнауки России, 1 статья в международном научно-практическом журнале «CARDI0L00Y AND INTERNAL МЕБГСШЕ XXI».

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 135 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, главы собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, приложения. ^исок литературы состоит из 217 источников и включает 78 работ отечественных авторов и 139 зарубежных. Диссертация иллюстрирована 29 рисунками и 24 таблицами.

ГЛАВА 1 ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

Введение

Миастения - хроническое быстро прогрессирующее аутоиммунное заболевание, характеризующееся нарушением нервно-мышечной передачи вследствие патогенного действия аутоантител на различные аутоантигенные эпитопы периферического нейромышечного аппарата, клинически проявляющееся слабостью и патологической мышечной утомляемостью [60].

Если раньше миастения считалась редким заболеванием с распространенностью в 60-е годы ХХ века 0,5-5 случаев на 100 000 человек, то в настоящее время заболевание считается довольно частым явлением с распространенностью от 4,8-5,0 до 17,5-20,3 случаев на 100 000 человек с ежегодным увеличением количества больных на 5-10% во всех возрастных группах [53, 55, 56, 57, 60, 63, 75].

Миастения влечет за собой нарушение трудоспособности и нередко инвалидизацию больных, снижение качества их жизни, что обуславливает высокую медицинскую и социальную значимость проблемы [57, 65, 117, 130, 141].

В настоящее время имеется понимание механизмов патогенеза миастении, в результате чего произошло коренное изменение методов диагностики и лечения заболевания.

Установлено, что миастения является гетерогенной патологией по спектру образуемых аутоантител, антигенных эпитопов, клинических проявлений и вариантов течения [56, 60, 116, 197].

1.1.1. Окислительный стресс - как типовой патологический процесс при заболеваниях центральной нервной системы

Процессы биологического окисления являются одними из наиболее распространенных видов биохимических реакций, протекающих в организме

человека и обеспечивающих его жизнедеятельность. Особенностью таких реакций является их окислительно-восстановительный характер.

Проблема биологического окисления, соотношения и взаимодействия окислительных и восстановительных процессов как важнейшего компонента гомеостаза многие десятилетия волнует биологов и медиков и относится, в сущности, к числу «вечных» проблем науки.

Свободнорадикальное окисление (СРО) - физиологический процесс непрерывного окисления биологических молекул - белков, липидов, углеводов, нуклеиновых кислот и их производных, характерный для всех типов тканей живых организмов, направленный на поддержание нормального функционирования клетки и жизнедеятельности организма в целом [7, 37, 38, 44, 102, 148].

Известна роль СРО в реализации рядя гомеостатических процессов: регуляции тонуса сосудов, клеточной пролиферации, синтеза биологически активных веществ - простагландинов, лейкотриенов, микробицидной активности фагоцитирующих клеток [44, 107, 185], метаболических процессов за счет присущей им способности выступать в качестве внутриклеточных мессенджеров [44, 107, 138, 213].

Развитие СРО возможно благодаря наличию трех основных составляющих данного процесса: инициаторов, субстратов и катализаторов [37, 38, 39].

Инициаторами реакций СРО являются короткоживущие высокореактивные активные формы кислорода (АФК) - супероксидный анион-радикал, пергидроксильный радикал, гидроксильный радикал, перекись водорода, синглетный кислород, образующиеся в ходе многочисленных реакций клеточного метаболизма [37, 38, 148], обладающие большим окислительным потенциалом, по сравнению с молекулярным кислородом [19, 88].

Основными источниками генерации АФК являются [27, 37, 82, 191]:

1) оксидазные реакции восстановления О2 в электрон-транспортной цепи митохондрий.

2) моно- и диоксигеназные реакции окисления субстратов.

3) реакции взаимодействия молекулярного кислорода с катионами металлов переменной валентности.

4) реакции фагоцитоза.

5) реакции аутоокисления гемоглобина.

6) реакции окисления катехол аминов.

7) реакции гипоксантин-ксантиноксидаза.

8) реакции, сопровождающиеся переходом молекулярного кислорода в возбужденное состояние.

Протекание реакций CРО невозможно без наличия субстратов -биологических полимеров - липидов, белков, нуклеиновых кислот.

Хорошо изучены процессы перекисного окисления липидов (ПОЛ) - одного из маркеров CРО, реализующиеся путем взаимодействия AФК с полиненасыщенными жирными кислотами (линолевой (18:2), арахидоновой (20:4), докозагексаеновой (22:6)) фосфолипидов мембран клеток и липопротеидами плазмы крови [27,44,82,138,185,216].

ПОЛ протекает с образованием свободных радикалов, частиц, имеющих неспаренный электрон, которые инициируют дальнейшее распространение ПОЛ. Общепризнанно, что перекисное окисление липидов является типовым патологическим процессом, возникающим вследствие альтерации клеточных структур, независимо от природы этиологического фактора.

Первичные продукты в физиологически низкой концентрации имеют огромное значение в регуляции функционального состояния мембран и активности мембранных белковых ферментативных комплексов. C другой стороны, повышение продукции ДК, ТК, гидроперекисей, обладающих высокой реакционной способностью, сопровождается нарушением проницаемости мембран, повреждением и инактивацией белковых молекул, в том числе и ферментов клеточного метаболизма - гликолиза, цикла Кребса, нарушением структуры мембранного липопротеинового комплекса [37, 39, 44]. Распад нестойких первичных продуктов липопероксидации порождает формирование

вторичных или промежуточных продуктов - альдегидов и кетонов. Одним из представителей является малоновый диальдегид (МДА) [27, 37, 82, 185, 195].

Последующие взаимодействия вторичных продуктов ПОЛ с аминогруппами белков, фосфолипидов приводят к образованию конечных продуктов - полимерных флуоресцирующих соединений - оснований Шиффа (ОШ), регистрируемых спектрофотометрически при Х=400 нм. Подобного типа продукты обеспечивают формирование жестких ковалентных межмолекулярных связей, вызывают полимеризацию и поликонденсацию молекул с потерей их физических свойств и функциональной активности [27, 37, 195].

Интенсивность протекания процессов СРО регулируется работой многокомпонентной антиоксидантной системы (АОС) посредством предупреждения избыточной продукции АФК и других свободных радикалов, а также перевода их в ареактивное состояние [44].

Защита организма от пагубного воздействия свободных радикалов реализуется на нескольких уровнях:

1-й уровень - значительное падение тканевого напряжения кислорода относительно его напряжения в атмосферном воздухе;

2-й уровень - предупреждение высвобождения свободных радикалов в процессе четырехэлектронного восстановления молекулярного кислорода;

3-й уровень - ферментативное обезвреживание образовавшихся АФК;

4-й уровень - неферментативное обезвреживание образовавшихся АФК антиоксидантами;

5-й уровень - ферментативное обезвреживание гидроперекисей жирных кислот [70, 48].

Общепринятая классификация компонентов АОС отсутствует, однако данные о количестве эндогенных соединений, обладающих антиоксидантной активностью, постоянно обновляется [44, 71].

В зависимости от механизма антиокислительного действия антиоксиданты делят на антиоксиданты прямого (направленного) действия, ингибирующие окислительные процессы, и косвенного (опосредованного) действия, усиливающие

образование эндогенных антиоксидантов, повышающие стабильность клеточных структур, нормализующие гомеостатические процессы.

Один и тот же антиоксидант может проявлять свою активность по одному или нескольким механизмам (рисунок 1).

roh, roj

Рисунок 1 - Механизмы антиоксидантного действия (по Меньшикова Е.Б. и

др., 2006)

Ферментативная AOC представлена рядом высокоспецифичных металлсодержащих (Cu, Zn, Mn, Fe, Se) ферментов: супероксиддисмутазой (СОД), каталазой, глутатионпероксидазой (ГПО), глутатионтрансферазой (ГЛТ) и глутатионредуктазой (ГЛР) [27, 44, 138, 187].

СОД - фермент АОС, характерный для всех кислород-зависимых тканей, катализирующий реакции превращения супероксидного анион-радикала в перекись водорода [27, 44, 142, 145, 151]:

ОГ + ОГ + 2Н+ ^ Н2О2 + O2

Известно три изоформы СОД: цитоплазматическая Cu/Zn-СОД (СОД1), митохондриальная Mn-СОД (СОД2), внеклеточная или экстрацеллюлярная СОД (Э-СОД, СОД3) [27, 36, 44, 142, 145].

Перекись водородa, т^плив^сь в организме в высокой концентрaции, cпоcобнa окaзывaть цитотоксическое воздействие зa счет высокой окислительной октавнос™ (Меньщиковa Е.Б. и др., 2006, Луцкий М.А. и др., 2014a).

Обезвреживaние перекиси водородa осуществляется ферментaми кaтaлaзой и глутaтионперокcидaзой [27, 36]:

2Н2О2 ^ Н2О + О2

Кaтaлaзa - гемcодержaщий фермент, локaлизовaнный преимущественно в перокcиcомaх эритроцитов, гепaтоцитов, нефронaх, тaкже вcтречaющийcя в цитоплозме [27, 44, 142, 145, 151].

Уcтaновлено, что кaтaлaзa тaкже может выcтупaть индуктором обрaзовaния АФК - синглетного киcлородa, оброзуемого нaряду с молекулярным кислородом [27, 32, 72].

Глутaтионперокcидaзa - фермент, ^типизирующий режции розложения перекиси водородо, a тaкже гидроперекисей липидов и жирных кислот [27, 70, 32]:

ROOH + GSH ^ ROH + GSSG + Н2О

Глутaтионтрaнcферaзa - цитоплaзмaтичеcкий фермент, котонизирующий реaкции воccтaновления АФК (зо исключением перекиси водородо), обезвреживжия ксенобиотиков и продуктов ПОЛ - гидроперекисей полинетасыщенных жирных кислот, фосфолипидов, a токже белков, нуклеотидов, нуклеиновых кислот посредством присоединения к ним восстоновленного глутатиота [27, 32, 44].

ROOH + GSH ^ ROH + GSSG + Н2О

R^ + GSH ^ HRSG

RX+ GSH ^ RSG + HX

Глутотионредуктозо - фермент, ускоряющий процесс восстановления окисленного глутатиота [27].

Неферментотивноя АОС предстовлено многочисленными низкомолекулярными соединениями, розличоющимися кок по физико-химическим свойством, лок^лиз^ии, ток и по мехжизму действия [35, 70, 187].

Выделяют водо- и жирорастворимые низкомолекулярные антиоксиданты.

К первой группе относятся аскорбиновая, лимонная, никотиновая кислоты; серосодержащие соединения - глутатион, цистеин, цистин, метионин, медьсодержащие соединения - церулоплазмин; азотсодержащие соединения -мочевина и мочевая кислота; протеины - ферритин, трансферрин, лактоферрин, альбумин и другие [27, 35].

Вторая группа включает витамины А и Е, убихиноны, стероидные гормоны, фосфолипиды и другие [27, 69].

Стероидные гормоны - эстрогены обеспечивают инактивацию радикальных АФК, но также способны оказывать прооксидантное действие [27,44].

В нормальных физиологических условиях системы генерации АФК, АФА, АМК и АОС находятся в постоянном динамическом балансе, который, нарушаясь, приводит к усилению процессов СРО в условиях ослабления действия антиоксидантов, в частности ПОЛ, сопровождающихся повреждением фосфолипидов мембран, ассоциированных с ними белковых комплексов, нуклеиновых кислот и других молекул, что в конечном итоге приводит к гибели клетки. Данное патологическое состояние носит название «окислительный стресс», провоцирующий развитие целого ряда заболеваний, в том числе нервной системы [26, 27, 39, 44, 69].

Высокие риски развития окислительного стресса в ЦНС детерминировано повышенным окислительным метаболизмом в мозге, утилизирующем около 95% потребляемого организмом кислорода, высоким содержанием митохондрий в клетках, полиненасыщенных жирных кислот, ионов железа, низким содержанием СОД, каталазы, ГПО, церулоплазмина [7, 16, 101, 104].

Интенсификация процессов СРО, накопление продуктов ПОЛ в условиях угнетения активности СОД и каталазы, ГПО, истощения запасов водо- и жирорастворимых антиоксидантов, отмечается при всех клинических формах цереброваскулярных расстройств мозгового кровообращения - артериальной гипертензии I, II, III стадий, острой гипертонической и дисциркуляторной энцефалопатиях, транзиторной ишемической атаке [14, 39, 40, 78], ишемическом и

геморрагическом инсультах [7, 20, 23, 68]. Повреждающее действие свободных радикалов, продуцируемых преимущественно активированными нейтрофилами, оказываемое на мозговую ткань, обусловлено усиленной экспрессией гемм-оксигеназ, циклооксигеназы 2 типа, индуцибельной синтазы оксида азота, молекул клеточной адгезии и целого ряда других молекул, инициирующих и поддерживающих деструктивные процессы: острое повреждение ишемизированной клетки, а также отсроченную гибель путем апоптоза. Активация ПОЛ обусловлена также системной реакцией организма на действие факторов деструкции, обострением сопутствующих патологий. Между тем продукты СРО могут оказывать положительное воздействие на ишемизированный участок мозга: обеспечивают элиминацию детрита, продуктов деструкции клеток мозга, активируют системы киназ, повышающих жизнеспособности клеток [22, 72].

Активация процессов СРО является ключевым моментом в патогенезе ряда нейродегенеративнх заболеваний: болезни Альцгеймера, Паркинсона, бокового амиотрофического и рассеянного склерозов, эпилепсии, синдрома Дауна и других [13, 68, 97, 99, 134].

Кроме того, по данным Ыаш М.Т. (2017) окислительный стресс, сопровождающийся модификацией белков, играет роль в развитии прионной патологии: болезни Крейтцфельдта-Якоба, губчатой энцефалопатии крупного рогатого скота, синдрома Куру, Герстманн-Штрауслер-Шейнкер и фатальной семейной бессонницы.

По мнению Гавриловой С.И. (2012), Бишоп! М. и Веа1 М.Б. (2011) развитие болезни Альцгеймера уже на ранних этапах сопровождается активацией процессов ПОЛ, в значительной степени усугубляющих ее прогрессирование. Согласно данным БЫсЫп М. (2014), О. е! а1. (2017) интенсификация СРО

осуществляется за счет усиленной продукции АФК митохондриями, ингибирования активности ферментов АОС, сопровождающейся отложением и модификацией тау-белка и амилоида, обладающего способностью к генерации АФК, что, играет важную роль в дегенерации нейронов и деменции.

Hauser D.N., Hastings T.G (2013), Dias V. et а1. (2013), Shi^ri M. (2014) показана роль окислительного стресса в дегенерации дофаминергических нейронов при болезни Паркинсона, формирующегося в условиях активной генерации АФК и АФА в нейронах и глиальных клетках в результате митохондриальной дисфункции, процессов метаболизма допамина, низкого уровня глутатиона и высокого уровня ионов двухвалентного железа, обусловленного, по мнению Barbariga M. et а1. (2015), снижением ферментативной активности церулоплазмина в результате его окислительной модификации.

Нарушение проантиоксидантного баланса играет важную роль в дегенерации моторных нейронов и дисфункции астроцитов при боковом амиотрофическом склерозе. Simpson E.P. et а1. (2003), Barber S.C, Shaw P.J. (2010) и D'Am^o E. et al. (2013) считают, что СРО является центральным звеном патогенеза заболевания, особенно у индивидуумов с генетической предрасположенностью.

В ходе ряда исследований Луцким М.А. и др. (2013, 2014, 2016) установлена роль окислительного стресса в патогенезе рассеянного склероза: повышение интенсивности СРО, имеющего непрерывный характер как в стадии обострения, так и в стадии ремиссии, обусловлено гиперпродукцией АФК фагоцитами при реализации своей фагоцитарной активности, что является основой иммунопатогенеза заболевания, и функциональным дисбалансом ферментативной и неферментативной АОС, выявленным также Колмаковой Т.С. и др. (2010).

Дроздова И.П. и др. (2009), изучая свободнорадикальный статус при эпилептических и неэпилептических пароксизмальных состояниях, установили наличие активации процессов СРО, гиперпродукции АФК и продуктов ПОЛ, а Колмакова Т.С. и др. (2010) показали дисбаланс работы СОД и каталазы, снижение активности АОС при данной патологии.

Известна роль окислительного стресса в патогенезе синдрома Дауна. Согласно данным Groner Y. et al. (1994) заболевание сопровождается избыточной экспрессией Cu/Zn-СОД, определяющей развитие окислительного стресса за счет чрезмерной продукции перекиси водорода, обуславливающей повреждение клеток

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Лапшина, Ольга Валерьевна, 2018 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Алексеева Т.М. Клинико-иммунологические особенности миастении и подходы к ее терапии у лиц пожилого возраста / Т.М. Алексеева, В.Д. Косачев, А.Н. Халмурзина / Нервно-мышечные болезни. - 2016. - №26. - С.10-16.

2. Баранова А. В. Динамика показателей интенсивности окислительных процессов и активности общей антиоксидантной системы защиты сыворотки крови у больных синдромом «пылающего РТА» в результате воздействия широкополосным красным светом // Н. В. Тиунова, К. Н. Конторщикова //«Биосистемы: организация, поведение, управление»: 71-я Всероссийская с международным участием школа-конференция молодых ученых. Нижний Новгород, 2018 .- С. 34.

3. Бардаков С.Н. Лечение миастении с использованием методов экстракорпоральной гемокоррекции: дис. ... канд. мед. наук. / С.Н. Бардаков - Спб., 2016. - 219 с.

4. Бобков А. В. Состояние окислительного стресса у больных артериальной гипертензией в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких //К. Н. Конторщикова //«Биосистемы: организация, поведение, управление»: 71-я Всероссийская с международным участием школа-конференция молодых ученых. - Нижний Новгород, 2018 .- С. 40.

5. Быков Ю.Н. Лечение и реабилитация больных миастенией / Ю.Н. Быков, А.И. Смолин / Сибирский медицинский журнал. - 2013. - № 4. - С. 7-9.

6. Валикова Т. А. Клинические проявления и лечение больных миастенией /Т. А. Валикова, В.М. Алифирова, Н.В. Пугаченко// Бюллетень сибирской медицины. - 2008. - № 5. - С. 72-77.

7. Васильева Е.М. Биохимические изменения при неврологической патологии /Е.М. Васильева, М.И. Баканов // Биомедицинская химия. - 2005. -№6. - С. 581-602.

8. Ветшев П.С. Роль компьютерной томографии и сцинтиграфии в диагностике состояния вилочковой железы у больных генерализованной миастени-ей /

П.С. Ветшев, C.A. Кондрашин, О.В. Абдалова// Вестник Национального медико-хирургического Центра им. Н.И. Пирогова. - 2009. - Т. 4, № 1. - С. 14-20.

9. Ветшев П.С., Антитела к титину у больных миастенической и немиастенической тимомой / П.С. Ветшев, А.Г. Санадзе, Д.В. Сиднев, Л.И. // Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. - 2007. - № 6. - С. 53-56.

10.Гаврилова С.И. Болезнь Альцгеймера. Современные представления о диагностике и терапии. М.: Авторская академия, -2012. -80 с.

11. Гехт Б.М., Миастения: диагностика и лечение / М.Б. Гехт, А.Г.Санадзе // Неврологический журнал. - 2003. - Т. 8, №1. - С.8-12.

12. Гехт Б.М., Роль антител к ацетилхолиновому рецептору в патогенезе миастении / М.Б. Гехт, В.Б. Ланцова, Е.К. Сепп // Неврологический журнал.

- 2002. -Т.8. - Приложение 1. - С.35-37.

13.Гитлин И.Г. Неврология, психиатрия и оксидативный стресс. Защитные свойства «Гитагамп - Рутин Железо GRuI» / Е.З. Гольдберг // Журнал Международной медицины. - 2013. - № 2 (3). - С. 101-106.

14. Гнедовская Е.В. Система антиоксидантной защиты на начальных стадиях хронической цереброваскулярной патологии / А.А. Логвиненко, О.С. Андреева и др. // Анналы клинической и экспериментальной неврологии. -2015. - Т. 9, № 1. - С. 20-24.

15. Дедаев С.И. Антитела к аутоантигенным мишеням при миастении и их значение в клинической практике / С.И. Дедаев/ Нервно-мышечные болезни.

- 2014. - №2. - С. 6-15.

16. Дроздова И.П. Показатели свободнорадикального окисления у пациентов с эпилептическими и неэпилептическими пароксизмальными состояниями / Т. А. Захарычева, Г.Г. Обухова и др. // Неврология и психиатрия. - 2009. - № 3. - С. 86-89.

17.Дроздова Л.Н., Диагностика и лечение дискретным плазмаферезом миастении / Л.Н. Дроздова, В.М. Плотников // Электронный научно-

образовательный вестник «Здоровье и образование в XXI веке». - 2011. - № 12. - С. 557-558.

18.Заславский Л.Г. Качество жизни и психоэмоциональные расстройства у больных миастенией / Л.Г. Заславский, А.Б. Хуршилов, Е.Н. Скорнякова / Клиницист. - 2015. - №4. - С. 35-38.

19.Зенков Н.К. Окислительный стресс. / Е.Б. Меньщикова, С.М. Шереин / Диагностика, терапия, профилактика. - Новосибирск, - 1993. -181 с.

20.Ижбульдина Г.И. Изменения системы гемостаза и свободнорадикального окисления липидов в остром периоде ишемического инсульта на фоне нейропротективной терапии // Журнал неврологии и психиатрии. - 2012. -№ 3(2). - С. 31-37.

21. Исмаилов Д.А. Значение морфологической оценки тимуса, легких и эритроцитов при хирургическом лечении миастении / Д.А. Исмаилов, А.Х. Бутаев, И.М. Байбеков / Первая междунар. конф. по торако-абдоминальной хирургии: Сборник тезисов. - М., 2008. - С. 286.

22.Казаков А.Ю. Коррекция свободно-радикального окисления в терапии цереброваскулярных расстройств / Г.С. Сальникова, Н.А. Михайлова и др. // Трудный пациент. -2012, режим доступа ЬЯр://1-рас1еп1ги/аг1:1с1е8/436/

23.Камчатнов П.Р. Коррекция свободнорадикального окисления у больных с расстройствами мозгового кровообращения / Н.А. Михайлова, С.В. Жданова // Трудный пациент. -2010, режим доступа Шр://1-рас1еп1ги/аг1:1с1е8/6561

24.Козловский А.С. Дифференциальная диагностика генерализованной миастении и конверсионного расстройства. Наблюдение из практики / А.С. Козловский, С.И. Дедаев / Нервно-мышечные болезни. -2015. - №5. - С. 53.

25.Колегова Т. И. Системные и органоспецефичиские параметры окислительного стресса у детей с бронхиальной астмой (БА) //К. Н. Конторщикова // «Биосистемы: организация, поведение, управление»: 71 -я Всероссийская с международным участием школа-конференция молодых ученых. Нижний Новгород, 2018- С. 102.

26.Колмакова Т.С. Антиоксидантные свойства ликвора при дегенеративных заболеваниях мозга / О.Б. Смирнова, Е.И. Белякова// Нейрохимия. - 2010. - Т. 27, № 1. -С. 47-52.

27.Конторщикова К.Н. Перекисное окисление липидов в норме и патологии: учебное пособие. Н.Новгород, -2000. - 24 с.

28.Конькова Д.Ю. История исследования миастении: от описания симптомов доизучения патогенеза /Д.Ю. Конькова// Дальневосточный медицинский журнал. - 2015. - №1. - С. 103-107.

29.Косачев В.Д. Клинико-неврологические критерии диагностики миастении / В.Д. Косачев, С.В. Лобзин, Т.М. Алексеева// Вестник Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова. - 2016. -Т. 8, №1. - С. 72-78.

30.Косачев В.Д. Метод ранней диагностики локальных форм миастении / В.Д. Косачев, Н.М. Жулев, А.В. Лоев // Российский семейный врач. - 2006. - №4. - С. 25-27.

31. Кузин М.И. Миастения./ М.И. Кузин, Б.М. Гехт/ Миастения - М.: Медицина, 1996. - С. 224.

32.Кулинский В.И. Система глутатиона. Синтез, транспорт, глутатионтрансферазы, глутатионпероксидазы / Л.С. Колесниченко // Биомедицинская химия. - 2009. - Т. 55, № 3. - С. 255-277.

33.Лобзин С.В. Миастения. Диагностика и лечение./ С.В. Лобзин. - Спб.: СпецЛит, 2016. - С. 220.

34.Лобзин С.В. Способ прогнозирования осложнений тимэктомии у больных миастенией / С.В. Лобзин, М.Л. Чухловина, Д.И. Руденко/ Иммунология. 1981. - №3. - С. 55-58.

35.Луцкий М.А. Активность эндогенной системы антиоксидантной защиты в процессе жизнедеятельности организма / Т.В. Куксова, М.А. Смелянец// Успехи современного естествознания. - 2014. - № 12. - С. 20-23.

36.Луцкий М.А. Анализ параметров свободнорадикального гомеостаза, верифицирующих окислительный стресс при различных формах

клинического течения рассеянного склероза / К.А. Разинкин, Ю.П. Лушникова // Научно-медицинский вестник центрального Черноземья. -2013. - № 53. - С. 46-53.

37. Луцкий М.А. Анализ процессов свободнорадикального окисления липидов и белков в норме и при патологии / М. А. Смелянец // Научно-медицинский вестник центрального Черноземья. - 2014.- № 55. - С. 3-8.

38. Луцкий М.А. Динамика показателей метаболического статуса, подтверждающая непрерывность течения патологического процесса при рассеянном склерозе / Ю.П. Лушникова, М.А. Смелянец // Прикладные информационные аспекты медицины. -2014. - Т. 17. -№ 2.- С. 19-23.

39.Луцкий М.А. Окислительный стресс в патогенезе инсульта // Альманах клинической медицины. -2005. -№ 8. - С. 13-15.

40.Луцкий М.А. Окислительный стресс в патогенезе цереброваскулярных заболеваний и инсульта // Научно-практический журнал. - 2014. - С. 3-7.

41. Луцкий М. А. Особенность течения патологического процесса при рассеянном склерозе, подтвержденная динамикой биохимических маркеров окислительного стресса / А.М. Земсков, В.П. Савиных // Журнал неврологии и психиатрии. - 2016.- № 10(2). - С 21-26.

42.Луцкий М.А. Свободнорадикальное окисление липидов и белков -универсальный процесс жизнедеятельности организма / Т.В. Куксова, М.А. Смелянец // Успехи современного естествознания. - 2014. - № 12. - С. 24-28.

43.Лущак В.И. Свободнорадикальное окисление белков и его связь с функциональным состоянием организма // Биохимия. - 2007. - Т. 72, №2 8. - С. 995-1017.

44.Меньшикова Е.Б. Окислительный стресс / В.З. Ланкин, Н.К. Зенков // Антиоксиданты и прооксиданты. М.: Фирма «Слово», - 2006. - 556 с.

45.Мироненко Т.В. К вопросу о патогенезе миастении (обзор литературы) /Т.В. Мироненко, Л.Н. Кузьмина // Международный неврологический журнал. -2009. - Т. 29, №7. - С. 91-95.

46.Мурзалиев А.М. Миастения (обзор литературы) / А.М. Мурзалиев, Т.О. Мусабекова, Н.Ш. Усенова // Вестник Кыргызско-Российского Славянского университета. - 2015. - №11. - С. 109-112.

47. Натуральнов В. С. Роль цитокинов в иммунопатогенезе миастении / В. С. Натуральнов, О.В. Москалец // Альманах клинической медицины. - 2005. -№8(3) - С. 179-183.

48.Непряхина О.К. Изучение динамики митохондриального ретикулума при окислительном стрессе: автореф... дисс. канд. биол. наук. Москва. -2009. - 20 с.

49.Неретин В.Я. Иммунопатология и иммунокоррекция миастении / В.Я. Неретин, А.В. Кильдюшевский, В.В. Агафонов и др. // Альманах клинической медицины. - 2001. - №4. - С. 230-234.

50.Никишов В.Н. Торакоскопия в хирургическом лечении миастении / В.Н. Никишов, Е.И. Сигал, В.П. Потанин // Практическая медицина. - 2011. - № 2(49). - С. 92-95.

51. Павлова Е.М. Диагностика ранних дыхательных нарушений у больных миастенией./ Е.М.Павлова, Н.И. Щербакова, В.А. Рудниченко // Неврологический журнал. - 2013. - Т. 18, № 1. - С. 14-21.

52.Пономарева Е.Н. Миастения гравис (эпидемиология, клинические формы, современный взгляд на патогенез) /. Е.Н.Пономарева, О.И. Кузьменок, П. А. Синевич // Медицинские новости. - 1998. - №9. - С. 3-7.

53.Пономарева Е.Н. Миастения: Клиника, патогенез, дифференциальная диагностика, тактика ведения. / Е.Н.Пономарева - Минкс: МЕТ, 2002. - С. 175.

54.Пономарева Е.Н. Тактика врача при миастении гравис / Е.Н.Пономарева -Медицинские новости. - 2011. - №4. - С. 16-17.

55.Романова Т.В. Консервативное лечение миастении в условиях миастенического центра /Т.В. Романова // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. - 2013. - №5(4). - С. 28-33.

56.Романова Т.В. Оптимизация подходов к прогнозированию течения и лечению миастении в условиях регионального специализированного центра: дис. ... д-ра. мед. наук: 14.01.11./ Романова Татьяна Валентиновна - Самара, 2016. - С. 296.

57.Романова Т.В. Пути оптимизации диагностической и лечебной помощи больным миастенией (анализ опыта работы регионального миастенического центра) / Т.В. Романова // Практическая медицина. - 2012. - №2(57). - С. 153157.

58.Романова Т.В. Динамика титра антител к ацетилхолиновым рецепторам при миастении/ Т.В. Романова, Повереннова И.Е., А.В. Захаров// Саратовский научно-медицинский журнал. - Саратов, 2018. -Т. 14, №1. -С 164-167.

59.Санадзе А. Г. Миастения // Неврология. Национальное руководство / А.Г. Санадзе, Е.И. Гусев, А.Н. Коновалов, В.И. Скворцова / - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - С. 1035.

60.Санадзе А.Г. Миастения и миастенические синдромы / А.Г. Санадзе. - М.: Литтера, 2012. - С. 255.

61.Сигал А.М. Оценка эффективности видеоторакоскопии в хирургическом лечении миастении : автореф. дис. ... канд. мед наук : 14.01.17 / Сигал А. М - Казан. гос. мед. акад. - Казань, 2016. - 24 с.

62. Скворцов М.Б. Современные подходы к хирургическому и традиционному лечению./ М.Б. Скворцов, В.И. Окадников, А.И. Смолин/ Миастения. -Иркутск: ИГМУ, 2012. - С. 94.

63.Смолин А.И. Миастения: варианты клинического течения, дифференцированное лечение и качество жизни пациентов: Дисс. ... канд. мед.наук. / А.И. Смолин - Иркутск, 2015. - С. 127.

64.Смолин А.И. Неврологическая оценка отдаленных результатов операции тимэктомии при лечении миастении / А.И. Смолин, В.И. Окладников, М.Б. Скворцов // Сибирский медицинский журнал. - 2011. - № 7. - С. 12-14.

65.Смолин А.И. Современные аспекты клиники и диагностики миастении / А.И. Смолин // Сибирский медицинский журнал. - 2013. - № 3. - С. 14.

66.Терехина О.Г. Результаты хирургического лечения миастении / О.Г.Терехина, Л.И. Волкова, Л.Я. Мотус // Уральский медицинский журнал. - 2014. - № 9(129). - С. 81-84.

67.Фархутдинов Р.Р. Свободнорадикальное окисление: мифы и реальность // Медицинский вестник Башкортостана. - 2006. - Т. 1. - № 1. - С. 146-152.

68.Федин А.И. Оксидантный стресс и применение антиоксидантов в неврологии // Нервные болезни. - 2002. - № 1. - С. 27-33.

69.Чеснокова Н.П. Возможности эффективного использования антиоксидантов и антигипоксантов в экспериментальной и клинической медицине / Е.В. Понукалина, М.Н. Бизенкова и др. // Успехи современного естествознания. -2006. - № 8. -С. 18-25.

70.Чеснокова Н.П. Молекулярно-клеточные механизмы инактивации свободных радикалов в биологических системах. / Е.В. Понукалина, М.Н. Бизенкова // Успехи современного естествознания. - 2006. - № 7. - С. 29-36.

71.Чеснокова Н.П. Общая характеристика источников образования свободных радикалов и антиоксидантных систем / Е.В. Понукалина, М. Н. Бизенкова. // Успехи современного естествознания. -2006. - № 7. - С. 37-41.

72.Чугунов А.М. Коррекция свободнорадикального окисления — патогенетический подход к лечению острого ишемического инсульта / П.Р. Камчатнов, Н.А. Михайлова // Журнал неврологии и психиатрии. -2009. - № 10. - С. 65-68.

73.Чухловина М.Л. Метаболические аспекты функции тимуса в развивающемся организме и при нервно-мышечных заболеваниях (клинико-экспериментальное исследование): автореф... дис. д-ра мед. наук:14.00.09, 14.00.13 / Чухловина Мария Лазаревна. - С.-Петербург, 1994. - 25 с.

74.Шевченко Ю.Л. Антитела к ацетилхолиновому рецептору в оценке эффективности тимэктомии у больных с генерализованной миастенией / Ю.Л. Шевченко, П.С. Ветшев, А.Г. Санадзе // Вестник Национального медико-хирургического Центра им. Н.И. Пирогова - 2011. -Т. 6, № 4.- С. 1519.

75.Школьник В.М. Миастения: современные подходы к диагностике и лечению/ В.М. Школьник, А.И. Кальбус, А.Н. Бараненко // Украинский неврологический журнал. - 2014. - №2(31). - C. 12-17.

76.Щербакова А.И. Причины, факторы риска, клинические предикторы развития кризов у больных миастенией / А.И. Щербакова, А.М. Павлова, А.Н. Пирогов // Неврологический журнал. - 2015. - Т. 18, №2. - C. 11-19.

77.Щербакова Н.И. Серонегативная миастения: клинические, иммунологические и электрофизиологические характеристики / Н.И. Щербакова, А.Г. Санадзе, Д.В. Сиднев // Клиническая неврология. - 2008. - №1. -С. 3-10.

78.Яворская В. А. Интенсивность процессов перекисного окисления липидов и активность антиоксидантных ферментов в эритроцитах при начальных формах сосудистых заболеваний головного мозга / В.А. Малахов, А.М. Белоус // Неврологический вестник им. В. М. Бехтерева. - 1995. - № 3-4. - С. 15-17.

79.Ап Updateon Myasthenic Qisis / S. Актеё, J.F. Kirmani, N.Janjua et а1. // Сигг Treat Options Neurol. - 2005. - Vol.7, № 2 - P.129-141.

80.A1khawajah N.M., Oger J. Treatment of myasthenia gravis in the aged / N.M. A1khawajah // Drugs & Aging. - 2015. - Vol. 32, №9. - P. 689-697.

81Arsura E. High-dose intravenous methylprednisolone in myasthenia gravis / E. Агеша, NG Brunner, T Namba // ^ch Neurol. 1985 - Vol. 42 - P. 1149-1153

82.. Ауак А. Lipid peroxidation: production, metabolism, and signaling mechanisms of malondialdehyde and 4-hydroxy-2-nonenal / А. Ауак, M.F.Munoz, S. ^gueHes// Oxidative Medicine and СеП^ат Longevity. - 2014. URL: https: //www.ncbi.n1m.nih.gov/pmc/artic1es/PMC4066722

83.Bae JS. Qinical predictors of steroidinduced exacerbation in myasthenia gravis. / JS Bae, SM Go, BJ Kim // J din Neurosci. - 2006 - Vol. 13 - P. 1006-1010.

84. Bain PG. Effects of intravenous immunoglobulin on muscle weakness and calcium-channel autoantibodies in the Lambert-Eaton myasthenic syndrome. / PG Bain, M Motomura, J Newsom-Davis //Neurology. - 1996- Vol. 47 - P. 678-683.

85.Barbariga M. Ceruloplasmin functional changes in Parkinson's disease-cerebrospinal fluid / M. Barbariga, F.Curnis, A.Andolfo // Molecular Neurodegeneration. -2015, URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4634150

86.Barber S.C. Oxidative stress in ALS: key role in motor neuron injury and therapeutic target / S.C.Barber, P.J Shaw// Free Radical Biology and Medicine. -2010. - Vol. 48(5). - P. 629-641.

87. Barohn R.J. Reliability testing of the quantitative myasthenia gravis score / R.J. Barohn, D. McIntire, L.Herbelin // Ann. N.Y. Acad. Sci. - 1998. - Vol. 841. - P. 769-772.

88.Belikov A.V. Cells and reactive oxygen species / A.V. Belikov, B. Schraven, L. Simeoni //Journal of Biomedical Science. - 2015. - Vol. 22. - P. 85.

89.Berrih-Aknin S. Diagnostic and clinical classification of autoimmune myasthenia gravis / S. Berrih-Aknin, M.Frenkian-Cuvelier, B.Eymard // Journal of Autoimmunity.- 2014. - Vol. 28. - P. 143-148.

90. Bershad E.M. Myasthenia gravis crisis / E.M.Bershad, E.S.Feen, J.I.Suarez // Southern Medical Journal. - 2008. Vol. 101 №1. - P. 63-69.

91. Bohm F. Interactions of dietary carotenoids with singlet oxygen (1O2) and free radicals: potential effects for human health / F.Bohm, R.Edge, T.G. Truscott // Acta Biochimica Polonica. - 2012. - Vol. 59(1). - P. 27-30.

92. Bromberg MB. Randomized trial of azathioprine or prednisone for initial immunosuppressive treatment of myasthenia gravis. / MB Bromberg, JJ Wald, DA Forshew, //J Neurol Sci. - 1997- Vol. 150 - P. 59-62

93.Burns TM. Construction of an efficient evaluative instrument for myasthenia gravis: The MG composite / TM Burns, MR Conaway, GR Cutter// Muscle Nerve. 2008;38(6):1553-62.

94.Busciglio J.Apoptosis and increased generation of reactive oxygen species in Down's syndrome neurons in vitro / J.Busciglio, B.A. Yankner // Nature. - 1995.-Vol. 378 (6559). - P. 776-779.

95.Cantrell A. Singlet oxygen quenching by dietary carotenoids in a model membrane environment / A. Cantrell, D.J. McGarvey, T.G. Truscott // Archives of Biochemistry and Biophysics. - 2003. - Vol. 412(1). - P. 47-54.

96. Cavalcante P. The thymus in myasthenia gravis: Site of "innate autoimmunity"? / P.Cavalcante, R.Le Panse, S.Berrih-Aknin// Muscle Nerve. - 2011. - Vol. 44, №. 4. - P. 467-484.

97.Chaturvedi R.K. Mitochondrial diseases of the brain / R.K. Chaturvedi, M. Beal // Free Radical Biology and Medicine. - 2013. - Vol. 63. - P. 1-29.

98.Ciafaloni E. Mycophenolate mofetil for myasthenia gravis: an openlabel pilot study. / E Ciafaloni, JM Massey, B Tucker-Lipscomb// Neurology. - 2001 - Vol. 56 - P. 97-99

99.Contestabile A. Oxidative stress in neurodegeneration: mechanisms and therapeutic perspectives / A. Contestabile // Current Topics in Medicinal Chemistry. - 2001. - Vol. 1(6). - P. 553-568.

100. Cortese I. Grant A Evidence-based guideline update: plasmapheresis in neurologic disorders: report of the Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology. / I Cortese, V Chaudhry, F Cantor// Neurology. - 2011 - Vol. 76 - P. 294-300

101. D'Amico E. Clinical perspective on oxidative stress in sporadic amyotrophic lateral sclerosis / E. D'Amico, P. Factor-Litvak, R.M. Santella // Free Radical Biology and Medicine. - 2013. - Vol. 65. - P. 509-527.

102. Dan Dunn J. Reactive oxygen species and mitochondria: A nexus of cellular homeostasis / J.Dan Dunn, L.A.Alvarez, X. Zhang. // Redox Biology. - 2015. - Vol 6. - P. 472-485.

103. Dau PC. Plasmapheresis and immunosuppressive drug therapy in myasthenia gravis. / PC Dau, JM Lindstrom, CK Cassel // N Engl J Med. - 1977 -Vol. 297 - P. 1134-1140

104. Dias V. The role of oxidative stress in Parkinson's disease // V.Dias, E.Junn, M.M. Mouradian / Journal of Parkinson's Disease. - 2013. - Vol. 3(4). - P. 461491.

105. Drachman D.B. Myasthenia gravis / D.B. Drachman //Seminars in Neurology. - 2016. Vol. 36 №5. - P. 419-424.

106. Drachman DB. Rebooting the immune system with high-dose cyclophosphamide for treatment of refractory myasthenia gravis. / DB Drachman, RN Adams, R Hu //Ann NY Acad Sci. - 2008 - Vol. 1132 - P. 305-314.

107. Droge W. Free radicals in the physiological control of cell function / W.Droge // Physiological Reviews. - 2002. - Vol. 82(1). - P. 47-95.

108. Dumont M. Neuroprotective strategies involving ROS in Alzheimer disease / M. Dumont, M.F. Beal // Free Radical Biology and Medicine. - 2011. - Vol. 51(5). - P. 1014-1026.

109. Evoli A. Successful treatment of myasthenia gravis with tacrolimus. / A. Evoli, C. Di Schino, F. Marsili// Muscle Nerve. - 2002 - Vol. 25 №1 - P. 111-114.

110. Evoli A. Paraneoplastic diseases associated with thymoma / A.Evoli, G.M.Minicuci, R.Vitaliani// Journal of Neurology. - 2007. - Vol. 254 №26. - P. 756762.

111. Feldman E.L. Atlas of Neuromuscular Diseases: A Practical Guideline./ E.L.Feldman, W.Grisold, J.W.Russell/ New York,- 2014. - 474 p.

112. Filipe P. Plasma lipoproteins as mediators of the oxidative stress induced by UV light in human skin: a review of biochemical and biophysical studies on mechanisms of apolipoprotein alteration, lipid peroxidation, and associated skin cell responses / P.Filipe, P.Morliere, J.N. Silva // Oxidative Medicine and Cellular Longevity. - 2013. URL: https: //www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3655670

113. Fuhua P. Antioxidant status of bilirubin and uric acid in patients with myasthenia gravis / P. Fuhua, D.Xuhui, Z.Zhiyang // Neuroimmunomodulation. -2012. -Vol. 19(1). - P. 43-49.

114. Gajdos P. Clinical trial of plasma exchange and high-dose intravenous immunoglobulin in myasthenia gravis. Myasthenia Gravis Clinical Study Group. / P Gajdos, S Chevret, B Clair// Ann Neurol. - 1997. - Vol. 41 - P. 789-796.

115. Gajdos P. Myasthenia Gravis Clinical Study G Treatment of myasthenia gravis exacerbation with intravenous immunoglobulin: a randomized double-blind clinical trial. / P Gajdos, C Tranchant, B Clair//Arch Neurol. - 2005. - Vol. 62 - P. 1689-1693.

116. Gilhus N.E. Myasthenia gravis: subgroup classification and therapeutic strategies / N.E.Gilhus, J.J. Verschuuren //Lancet Neurology. - 2015. - Vol. 14 №10. - P. 1023-1036.

117. Gold R. Progress in the Treatment of Myasthenia Gravis / R.Gold, R.Hohlfeld// Therapeutic Advances in Neurological Disorders. - 2008. - Vol. 1 .№2.

- P. 36-51.

118. Groner Y. Cell damage by excess CuZnSOD and Down's syndrome / Y.Groner, O. Elroy-Stein, K.B. Avraham // Biomedicine and Pharmacotherapy. -1994. -Vol. 48. - P. 231-240.

119. Guillermo GR. Response of thymectomy: clinical and pathological characteristics among seronegative and seropositive myasthenia gravis patients. / GR Guillermo, JF Tellez-Zenteno, N Weder-Cisneros //Acta Neurol Scand. - 2004.

- Vol. 109 - P. 217-221.

120. Gupta S.K. Thyrotoxicosis with myasthenia gravis / S.K. Gupta // JK SCIENCE. - 2009. - Vol. 11 №1. - P. 55-56.

121. Guptill J.T. Anti-MuSK antibody myasthenia gravis: clinical findings and response to treatment in two large cohorts / J.T. Guptill D.B. Sanders, A.Evoli // Muscle Nerve. - 2011. - Vol. 44 №1. P. 36-40.

122. Hanisch F. Mycophenolate mofetil as second line immunosuppressant in Myasthenia gravis-a long-term prospective open-label study. / F Hanisch, M Wendt, S Zierz // Eur J Med Res. - 2009. - Vol. 14 - P. 364-366.

123. Hauser D.N. Mitochondrial dysfunction and oxidative stress in Parkinson's disease and monogenic parkinsonism / D.N. Hauser, T.G. Hastings // Neurobiology of Disease. - 2013. - Vol. 51. - P. 35-42.

124. Heckmann JM. A single-blinded trial of methotrexate versus azathioprine as steroid-sparing agents in generalized myasthenia gravis. / JM Heckmann, A Rawoot, K Bateman//BMC Neurol. - 2011. - Vol. 11 - P. 97.

125. Hehir MK. Mycophenolate mofetil in achr-antibody-positive myasthenia gravis: outcomes in 102 patients / MK Hehir, TM Burns, J Alpers // Muscle Nerve.

- 2010. - Vol. 41- P 593-598.

126. Henze T. Immunotherapy for myasthenia gravis and Lambert-Eaton Myasthenic Syndrome Part 2: intravenous Immunoglobulins and Apheresis Techniques. / T Henze, RWC Janzen, F Schumm // Aktuelle Neurologie. - 2010.

- Vol. 37 - P. 518-523.

127. Herrlinger U. Association of primary central nervous system lymphoma with longterm azathioprine therapy for myasthenia gravis. / U Herrlinger, M Weller, J Dichgans//Ann Neurol. - 2000. - Vol. 47. - P. 682-683.

128. Hetherington K.A. Myasthenia gravis: myasthenia vs. cholinergic crisis / K.A. Hetherington, J.D.Losek // Pediatr Emerg Care. - 2005. - Vol.21. - № 8 -P.546-548.

129. Higuchi O. Autoantibodies to low-density lipoprotein receptor-related protein 4 in myasthenia gravis / O. Higuchi, J Hamuro //Annals of Neurology. -2011. - Vol. 69 №2. - P. 418-422.

130. Hoffmann S. Fatigue in myasthenia gravis: risk factors and impact on quality of life / S. Hoffmann, J.Ramm// Brain and Behavior. - 2016. - Vol. 6 №10. - P. 18.

131. Hohlfeld R. Myasthenia gravis: reactivation of clinical disease and of autoimmune factors after discontinuation of long-term azathioprine. / R Hohlfeld, KV Toyka, UA Besinger//Ann Neurol. - 1985. - Vol. 17. - P. 238-242.

132. Huyn S.R. Comparison of Clinical Manifestations between patients with ocular myasthenia gravis and generalized myasthenia gravis / S.R. Huyn, Y.L. Sang, S.Y. Jin // Korean Journal of Ophthalmology. - 2011. - Vol. 25 №1. - P. 17.

133. Imbach P. Highdose intravenous gammaglobulin for idiopathic thrombocytopenic purpura in childhood. / P Imbach, S Barandun, V d'Apuzzo //Lancet. - 1981. - Vol. 1 №6. - P. 1228-1231.

134. Islam M.T. Oxidative stress and mitochondrial dysfunction-linked neurodegenerative disorders / M.T. Islam //Neurological Research. - 2017. - Vol. 39(1). - P. 73-82.

135. Jani-Acsadi A. Myasthenic crisis: guidelines for prevention and treatment / A.Jani-Acsadi, R.P. Lisak //J Neurol Sci. - 2007. - Vol. 261. - P. 127-133.

136. Jaretzki A. III. Myasthenia Gravis: Recommendations for clinical research standarts / A. III Jaretzki, R.J. Barohn, R.M. Ernstoff // Neurology. — 2000. — Vol. 55. — P. 16-23

137. Jomova K. Advances in metal-induced oxidative stress and human disease / K. Jomova, M.Valko //Toxicology. - 2011. - Vol. 283(2-3). - P. 65-87.

138. Jones D.P. Radical-free biology of oxidative stress / D.P. Jones //American Journal of Physiology-Cell Physiology. - 2008. - Vol. 295(4). - P. 849-868.

139. Kawanami S. Homology between Fas and nicotinic acetylcholine receptor protein in a thymoma with myasthenia gravis - immunohistochemical and biochemical stady / S.Kawanami, S.Mori, H.Ueda // Fukuoka IdakuZasshi. - 2000. - Vol. 91 №5. - P. 123-131.

140. Konishi T. Longterm treatment of generalised myasthenia gravis with FK506 (tacrolimus). // T Konishi, Y Yoshiyama, M Takamori// J Neurol Neurosurg Psychiatry. - 2005. - Vol. 76.-P. 448-450.

141. Koopman W.J. Hope, coping, and quality of life in adults with myasthenia gravis / W.J. Koopman , N. LeBlanc , S. Fowler // Canadian Journal of Neuroscience Nursing. - 2016. - Vol. 38 №1. - P. 56-64.

142. Kozakowska M. The role of oxidative stress in skeletal muscle injury and regeneration: focus on antioxidantenzymes / M. Kozakowska, K. Pietraszek-Gremplewicz, A. Jozkowicz // Journal of Muscle Research and Cell Motility. -2015. - Vol. 36(6). - P. 377-393.

143. Koziolek MJ. Immunoadsorption in steroid-refractory multiple sclerosis. / MJ Koziolek, B Kitze, J Muhlhausen// Atheroscler Suppl. - 2013. - Vol. 14. - P. 175-178.

144. Kupersmith MJ Ocular myasthenia gravis: treatment successes and failures in patients with long-term follow-up. / MJ Kupersmith // J Neurol. - 2009. - Vol. 256. - P. 1314-1320.

145. Kurutas E.B. The importance of antioxidants which play the role in cellular response against oxidative/nitrosative stress: current state / E.B. Kurutas // Nutrition Journal. - 2016. - Vol. 15(1). - P. 71.

146. Lacomis D. Myasthenic crisis // D. Lacomis //Neurocrit Care. - 2005. - Vol.3.

- P. 189-194.

147. Lancaster E. Continuum: The Paraneoplastic Disorders // E. Lancaster // Continuum (Minneap Minn). - 2015. - Vol. 21. - P. 452-475.

148. Lee S.H. Current progress in Reactive Oxygen Species (ROS)-Responsive materials for biomedical applications / S.H. Lee, M.K. Gupta, J.B. Bang // Advanced Healthcare Materials. - 2013. - Vol. 2(6). - P. 908-915.

149. Leite MI. IgG1 antibodies to acetylcholine receptors in seronegative myasthenia gravis. // MI Leite, S Jacob, S Viegas //Brain. 2008. - Vol. 131. - P. 1940- 1952.

150. Lin PT. High-dose cyclophosphamide in refractory myasthenia gravis with MuSK antibodies. // PT Lin, BA Martin, AB Weinacker// Muscle Nerve. - 2006.

- Vol. 33, №3- P. 433-435.

151. Lu J.M. Chemical and molecular mechanisms of antioxidants: experimental approaches and model systems / J.M. Lu, P.H. Lin, Q. Yao // Journal of Cellular and Molecular Medicine. - 2010. - Vol. 14(4). - P. 840-860.

152. Luci M. Repetitive nerve stimulation often fails to detect abnormal decrement in acute severe generalized Myasthenia Gravis / M. Luci, A.R. Punga // Clinical Neurophysiology. - 2016. - Vol. 127 №11. - P. 3480-3484.

153. Luo J. Specific immunotherapy of experimental myasthenia gravis by a novel mechanism // J.Luo, A. Kuryatov , J.M. Lindstrom // Annals of Neurology. -

2010. - Vol. 67 №4. - P. 441-451.

154. Luo J. AChR-specific immunosuppressive therapy of myasthenia gravis / J. Luo, J.Lindstrom // Biochemical Pharmacology. - 2015. - Vol. 97 №4. - P. 609619.

155. Luo J., Lindstrom J. Antigen-specific immunotherapeutic vaccine for experimental autoimmune myasthenia gravis / J. Luo, J.Lindstrom // The Journal of Immunology. - 2014. - Vol. 193 №10. - P. 5044-5055.

156. Machado F.C. Diagnostic accuracy of concentric needle jitter in myasthenia: Prospective study / F.C.Machado, J.A.Kouyoumdjian, P.E.Marchiori // Muscle & Nerve, 2016, URL: http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/mus.25229/abstract

157. Mantegazza R. Azathioprine as a single drug or in combination with steroids in the treatment of myasthenia gravis / R Mantegazza, C Antozzi, D Peluchetti // J Neurol. - 1988. - Vol. 235 №8. - P. 449-453.

158. Mao Z.F. Course and prognosis of myasthe-nia gravis: a systematic review // Z.F. Mao, X.A.Mo, C.Qin //Eur J Neurol. - 2010. -Vol. 17. - P. 913-921.

159. Marx A.The different roles of the thymus in the pathogenesis of the various myasthenia gravis subtypes / A. Marx, F. Pfister, B.Schalke //Autoimmun Rev. -2013. - Vol. 12 № 9. - P. 875-884.

160. Masuda M. Clinical implication of peripheral CD4+CD25+ regulatory T cells and Th17 cells in myasthenia gravis patients / M. Masuda, M. Matsumoto, S. Tanaka// Journal of Neuroimmunology. - 2010. - Vol. 225. - P. 123-131.

161. Matsui N. Development of the thymus and immune system / N. Matsui, T.Nitta, Y.Takahama // Brain Nerve. - 2011. - Vol. 63 №7. - P. 679-684.

162. Mehndiratta MM. Acetylcholinesterase inhibitor treatment for myasthenia gravis. / MM Mehndiratta, S Pandey, T Kuntzer //Cochrane Database Syst Rev. -

2011. - Vol.16 №2:CD006986. DOI: 10.1002/14651858.CD006986.pub2.

163. Melzer N. Clinical features, pathogenesis, and treatment of myasthenia gravis: a supplement to the Guidelines of the German Neurological Society / N. Melzer, T.Ruck, P.Fuhr// Journal of Neurology. - 2016. - Vol. 263. - P. 1473-1494.

164. Meriggioli M.N. Autoimmune myasthenia gravis: emerging clinical and biological heterogeneity / M.N. Meriggioli, D.B. Sanders //Lancet Neurology. -2009. - Vol. 8 №5. - P. 475-490.

165. Mertens HG. The treatment of severe myasthenia gravis with immunosuppressive agents. / HG Mertens, F Balzereit, M Leipert // Eur Neurol. -1969.- Vol. 2. - P. 321-339.

166. Michels M. Myasthenia gravis: discontinuation of long-term azathioprine. // M Michels, R Hohlfeld, HP Hartung //Ann Neurol. - 1988. - Vol. 24. - P. 798.

167. Minami N Five-year follow-up with low-dose tacrolimus in patients with myasthenia gravis. / N Minami, N Fujiki, S Doi // J Neurol Sci. - 2011. - Vol. 300. - P. 59-62.

168. Morren J.A. Diagnostic accuracy of single fiber electromyography for myasthenia gravis in patients followed longitudinally / J.A Morren., K.H Levin., R.V. Shields // Journal of Clinical Neurophysiology. - 2016. - Vol. 33, №5. - P. 469-474.

169. Mukwevho E. Potential role of sulfur-containing antioxidant systems in highly oxidative environments / E Mukwevho., Z.Ferreira, A.Ayeleso // Molecules.- 2014. - Vol. 19. - P. 19376-19389.

170. Nacu A. Complicating autoimmune diseases in myasthenia gravis: a review / A Nacu., J, B.Andersen, V Lisnic// Autoimmunity. - 2015. - Vol. 48, №6. - P. 362-368.

171. Nagaishi A. Long-term treatment of steroid-dependent myasthenia gravis patients with low-dose tacrolimus./ A Nagaishi, M Yukitake, Y Kuroda. // Intern Med. - 2008. - Vol. 47, №8. - P. 731-736.

172. Nagane Y Efficacy of low-dose FK506 in the treatment of myasthenia gravis-a randomized pilot study. / Y Nagane, K Utsugisawa, D Obara // Eur Neurol. - 2005. - Vol. 53, №3. - P. 146-150.

173. Nauser T. Protein thiyl radical reactions and product formation: a kinetic simulation / T. Nauser, W.H.Koppenol, C. Schoneich // Free Radical Biology and Medicine.- 2015. - Vol. 80. - P. 158-63.

174. Nesi G. Oxidative stress, mitochondrial abnormalities and proteins deposition: multitarget approaches in Alzheimer's disease / G. Nesi, S Sestito, M. Digiacomo // Current Topics in Medicinal Chemistry. - 2017. - Vol. 17(27). - P. 3062-3079.

175. Nikolic A., Basta I., Stojanovic V.R., Stevic Z., Peric S., Lavrnic D. Myopathic changes detected by quantitative electromyography in patients with MuSK and AChR positive myasthenia gravis / A.Nikolic, I.Basta, V.R.Stojanovic // Journal of Clinical Neuroscience. -2016. - Vol. 27. - P. 126-129.

176. Noch W.-antibodies to the receptor tyrosine kinase MuSK in patients with myasthenia gravis without acetylcholine receptor antibodies / W.Noch, J McConville., S Helms // Nature Medicine. - 2001. - Vol. 7 №3. - P. 365-368.

177. O'Donovan P Azathioprine and UVA light generate mutagenic oxidative DNA damage. / P O'Donovan, CM Perrett, X Zhang // Science. - 2005. - Vol. 309 - P. 1871-1874.

178. Oger J. An update on laboratory diagnosis in myasthenia gravis / J Oger., H. Frykman // Clinica Chimica Acta. - 2015. - Vol. 444. - P. 126-131.

179. Palace J randomized double-blind trial of prednisolone alone or with azathioprine in myasthenia gravis. Myasthenia Gravis Study Group./ J Palace, J Newsom-Davis, B Lecky // Neurology. - 1998. - Vol. 50 - P. 1778-1783.

180. Panasenko O.M. Hypochlorous acid as a precursor of free radicals in living systems / O.M.Panasenko, I.V Gorudko, A.V.Sokolov // Biochemistry. - 2013. -Vol. 78(13). - P. 1466-1489.

181. Pelosof L.G. Paraneoplastic syndromes: an approach to diagnosis and treatment / L.G.Pelosof, E.D.Gerber // Mayo Clinic Proceeding. - 2010. - Vol. 85 №9. - P. 838-854.

182. Pevzner A. Anti-LRP4 autoantibodies in AChR- and MuSK-antibody-negative myasthenia gravis / A Pevzner, B Schoser, K Peters// Journal of Neurology. - 2012. - Vol. 259, №3. - P. 427-435.

183. Phillips W.D. Pathogenesis of myasthenia gravis: update on disease types, models, and mechanisms. / W.D. Phillips, A. Vincent 2016. https: //f1000research. com/articles/5 -1513/v1

184. Pinching AJ Remission of myasthenia gravis following plasma-exchange. / AJ Pinching, DK Peters // Lancet. - 1976. - Vol. 2 №8000. - P. 1373-1376.

185. Pratt D.A. Free radical oxidation of polyunsaturated lipids: New mechanistic insights and the development of peroxyl radical clocks / D.A. Pratt, K.A.Tallman, N.A. Porter // Accounts of Chemical Research. - 2011. - Vol. 44(6). - P. 458-467.

186. Qureshi AI Plasma exchange versus intravenous immunoglobulin treatment in myasthenic crisis. / AI Qureshi, MA Choudhry, MS Akbar// Neurology. - 1999. - Vol. 52 - P. 629-632.

187. Rahal A. Oxidative stress, prooxidants, and antioxidants: the interplay / A. Rahal, A. Kumar, V. Singh // BioMed Research International. 2014. -https: //www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3920909

188. Romi F. Striational antibodies in myasthenia gravis: reactivity and possible clinical significance / F.Romi, G.O.Skeie, N.E.Gilhus // Archives of Neurology. -2005. - Vol. 62. - P. 442-446.

189. Samtleben W Plasma-separation in myasthenia gravis: a new method of rapid plasma exchange./ W Samtleben, UA Besinger, KV // KlinWochenschr. -1980. - Vol.58 - P. 47-49.

190. Sarabjeet C. Ocular myasthenia gravis in a setting of thyrotoxicosis / C.Sarabjeet, B.C. Pruthvi // Indian Journal of Endocrinology and Metabolism. -2013. - Vol. 17 №2. - P. 341-343.

191. Sarniak A. Endogenous mechanisms of reactive oxygen species (ROS) generation / A.Sarniak, J. Lipinska, K. Tytman et al.// Postepy Higieny I Medycyny Doswiadczalnej. - 2016. - Vol. 70. - P. 1150-1165.

192. Schoneich C. Thiyl radicals and induction of protein degradation / C. Schoneich // Free Radical Research. - 2016. - Vol. 50(2). - P. 143-149.

193. Schroder A. Plasmapheresis for neurological disorders. / A Schroder, RA Linker, R Gold // Expert Rev Neurother. - 2009. - Vol. 9 №9 - P. 1331-1339.

194. Seneviratne J Noninvasive ventilation in myasthenic crisis / J Seneviratne, J Mandrekar, EF Wijdicks. // Arch Neurol. - 2008. - Vol. 65. - P.54-58.

195. Shichiri M. The role of lipid peroxidation in neurological disorders / M Shichiri // Journal of Clinical Biochemistry and Nutrition. -2014. - Vol. 54 (3). -P. 151-160.

196. Shukla G. Abnormal sympathetic hyper-reactivity in patients with myasthenia gravis: A prospective study/ G. Shukla, S.Gupta, V Goyal // Clinical Neurology and Neurosurgery. - 2013. - Vol. 115. - P.179-186.

197. Sieb J.P. Myasthenia gravis: an update for the clinician / J.P. Sieb // Clinical and Experimental Immunology. - 2014. - Vol. 175 №3 - P. 408-418.

198. Simpson E.P. Oxidative Stress: a common denominator in the pathogenesis of amyotrophic lateral sclerosis / E.P Simpson., A.A.Yen, S.H. Appel // Current Opinion in Rheumatology. - 2003. - Vol. 15(6). - P. 730-736.

199. Sitek E.J. Neuropsychological assessment in myasthenia gravis / Sitek E.J., M.M Bilinska., D.Wieczorek, W.M. Nyka // Neurological Science. - 2009. - Vol. 30 №1 - P. 9-14.

200. Skeie GO Guidelines for treatment of autoimmune neuromuscular transmission disorders. / GO Skeie, S Apostolski, A Evoli // Eur J Neurol. - 2010. - Vol. 17 №7 - P. 893-902.

201. Sommer N Ocular myasthenia gravis:response to long-term immunosuppressive treatment. / N Sommer, B,Sigg A Melms // J Neurol Neurosurg Psychiatry. - 1997. - Vol. 62 - P. 156-162.

202. Sonnet J.R,. III. Thymectomy for nonthymomatous myas-thenia gravis. A critical review / J.R Sonnet, A. III Jaretzki. // Ann NY Acad Sci. - 2008 - Vol. 1132. - P.315-328.

203. Souza-Machado A. Severe asthma associated with myasthenia gravis and upper airway obstruction / A. Souza-Machado, E. Ponte, A.A. Cruz // Journal of Investigational Allergology and Clinical Immunology. - 2007. - Vol. 17 №4 - P. 267-270.

204. Strobel P. The ageing and myasthenic thymus: a morphometric study validating a standard procedure in the histological workup of thymic specimens / P Strobel., R Moritz., M.I.Leite // Journal of Neuroimmunology. - 2008. - Vol. 201-202.- P. 64-73.

205. Tada M. Long-term therapeutic efficacy and safety of lowdose tacrolimus (FK506) for myasthenia gravis / M Tada, T Shimohata, M Tada// J. Neurol. Sci. 2006. Vol. 247. - P. 17-20.

206. Tsai Y.G. Thymoma and hypogammaglobulinemia (Good's syndrome): a case report / Y.G Tsai, J.H Lai, S.Y. Kuo // J Microbiol Immunol Infect. - 2005. -Vol..38, № 3. - P.218-220.

207. Tumani H Corticosteroids and plasma exchange in multiple sclerosis / H Tumani // J. Neurol. - 2008. - Vol. 255 №6 - P. 36-42.

208. Utsugisawa K.Thymic abnormalities in patients with myasthenia gravis / K. Utsugisawa, Y Nagane // Brain Nerve. - 2011. - Vol. 63 №7 - P. 685-694.

209. Uzawa A. Changes in inflammatory cytokine networks in myasthenia gravis / A Uzawa, T Kanai, N Kawaguchi // Scientific Reports. 2016. http://www.nature.com/articles/srep25886

210. Valko M. Metals, toxicity and oxidative stress / M.Valko , H Morris, M.T. Cronin // Current Medicinal Chemistry. - 2005. - Vol. 12(10). - P. 1161-1208.

211. Vernino S Primary CNS lymphoma complicating treatment of myasthenia gravis with mycophenolate mofetil. / S Vernino, DR Salomao, TM Habermann,// Neurology. - 2005. - Vol. 65 №4 -P. 639-641.

212. Vernino S. Neuronal acetylcholine receptor autoimmunity / S. Vernino // Annals of the New York Academy of Sciences. - 2008. - Vol. 1132. - P. 124-128.

213. Wang X.Imaging ROS signaling in cells and animals / X Wang, H.Fang, Z.Huang et al. // Journal of Molecular Medicine. - 2013. - Vol. 91(8). - P. 917927.

214. Witte AS. Azathioprine in the treatment of myasthenia gravis. / AS Witte, DR Cornblath, GJ Parry// Ann Neurol. - 1984. -Vol. 15 №6 - P. 602-605.

215. Wolfe G.I. Myasthenia gravis activities of daily living profile / G.I. Wolfe, L.Herbelin, S.P Nations ///Neurology.- 1999. -V. 52.- P. 1487-1489.

216. Xiao Y. Characterization of free radicals formed from COX-catalyzed DGLA peroxidation / Y Xiao, Y Gu, P.Purwaha // Free Radical Biology and Medicine. - 2011. - Vol. 50(9). - P. 1163-1170.

217. Yang D. Low antioxidant status of serum bilirubin, uric acid, albumin and creatinine in patients with myasthenia gravis / D.Yang, Z Su, S.Wu et al. // International Journal of Neuroscience. - 2016. - Vol. 126(12). - P. 1120-1126.

218. Zhang B.Autoantibodies to lipoprotein-related protein 4 in patients with double-seronegative myasthenia gravis / B. Zhang, J.S. Tzartos, M Belimezi // Archives of Neurology. - 2012. - Vol. 1275. - P. 123-128.

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

Рисунок 1 - Механизмы антиоксидантного действия (по Меньшикову

Е.Б. и др., 2006)......................................................................... 14

Таблица 2.1.1. - Возрастно-половая характеристика больных................. 38

Таблица 2.1.2 - Распределение больных по формам миастении............... 39

Таблица 2.1.3 - Характер и частота сопутствующей патологии больных

миастенией.............................................................................. 39

Таблица 2.1.4 - Распределение больных по степени тяжести

миастенических расстройств по классификации MGFA....................... 40

Таблица 2.1.5 - Провоцирующие факторы миастении......................... 41

Таблица 2.1.6 - Характеристика длительности заболевания больных

миастенией среди мужчин и женщин.............................................. 41

Таблица 2.1.7 - Типы течения миастении......................................... 42

Рисунок 2. Аппарат НейроМВП-4................................................. 47

Рисунок 3. Исследование ЭМГ с проведением декремент-теста с

круговой мышцы глаза................................................................ 47

Рисунок 4 - Исследование ЭМГ с проведением декремент-теста с

дельтовидной мышцы.................................................................. 48

Рисунок 5. Проведение исследования функции внешнего дыхания........ 49

Рисунок 6. Биохемилюминометр БХЛ-07......................................... 50

Рисунок 7. Аппарат ТоБЫЬа Aquilion 64.......................................... 51

Таблица 3.1.1 - Групповые сравнения исходных показателей биохемилюминесценции больных миастенией со здоровыми

добровольцами.......................................................................... 57

Рисунок 8. Уровень параметров перекисного окисления липидов

больных миастенией в сравнении с нормой...................................... 58

Рисунок 9. Уровень начальных продуктов перекисного окисления липидов (диеновых и триеновых коньюгат) больных миастенией в сравнении с нормой.................................................................. 59

Рисунок 10. Уровень конечного продукта перекисного окисления липидов (оснований Шиффа) больных миастенией в сравнении с

нормой.................................................................................. 59

Рисунок 11. Показатели окислительного гомеостаза больных миастенией

и здоровых добровольцев............................................................. 60

Рисунок 12. Показатель свободнорадикального окисления (светосуммы,

S) у пациентов с генерализованной и локальной формой миастении....... 61

Рисунок 13. Показатель свободнорадикального окисления (I тах) у

пациентов с генерализованной и локальной формой миастении............ 61

Таблица 3.1.2 - Сравнение исходных показателей окислительного гомеостаза у пациентов с генерализованной и локальной формой

миастении................................................................................ 62

Рисунок 14. Показатель антиоксидантной защиты (tg (-2а)) у пациентов с

генерализованной и локальной формой миастении............................. 63

Рисунок 15. Уровень оснований Шиффа у пациентов с тимомой и без

тимомы.................................................................................... 63

Таблица 3.1.3 - Исходное состояние окислительного гомеостаза больных

миатсенией по степени тяжести...................................................... 65

Таблица 3.1.4 - Сравнительная характеристика показателей

окислительного гомеостаза больных миастенией по шкале MGFA........ 66

Таблица 3.1.5 - Корреляция между тяжестью заболевания и

показателями окислительного гомеостаза....................................... 67

Рисунок 1 6. Уровень показателя свободнорадикального окисления

(светосуммы, S) при различных степенях тяжести миастении............. 68

Рисунок 17. Зависимость показателя свободнорадикального окисления

(светосуммы, S) от степени тяжести миастении............................... 68

Рисунок 18. Показатель прооксидантной системы (1тах) при различных

степенях тяжести миастении........................................................ 69

Рисунок 19. Зависимость показателя прооксидантной системы (1тах) от

степени тяжести миастении.......................................................... 69

Рисунок 20. Показатель антиоксидантной защиты (-2а) при различных

степенях тяжести миастении.......................................................... 70

Рисунок 21. Зависимость показателя антиоксидантной защиты ^ (-2а))

от степени тяжести миастении..................................................... 70

Таблица 3.1.6 - Корреляция между тяжестью заболевания и

нейрофизиолгическими показателями........................................... 71

Таблица 3.2.1 - Динамика показателей окислительного гомеостаза у

пациентов первой группы (АХЭП)................................................. 73

Таблица 3.2.2 -Динамика показателей окислительного гомеостаза у

пациентов второй группы (АХЭП+ГКС).......................................... 74

Таблица 3.2.3 - Динамика показателей окислительного гомеостаза у

пациентов третьей группы (АХЭП+ГКС+плазмаферез)........................ 74

Таблица 3.2.4 -Динамика показателей окислительного гомеостаза у пациентов четвертой группы (АХЭП + ГКС + плазмаферез + 75

иммуноглобулины).....................................................................

Таблица 3.2.5 - Сравнение динамики показателей окислительного 76

гомеостаза на фоне различных схем лечения......................................

Рисунок 22. Динамика диеновых коньюгат на фоне лечения у пациентов

с различной схемой терапии.......................................................... 76

Таблица 3.3.1 - Динамика клинической картины на фоне различных схем

лечения.................................................................................... 78

Рисунок 23. Динамика мышечной силы по шкале РМОБ на фоне

лечения у пациентов с различной схемой терапии............................. 80

Рисунок 24. Динамика мышечной силы по шкале МО-АОЬ на фоне

терапии у пациентов с различной схемой терапии............................. 80

Рисунок 25. Динамика мышечной силы по шкале МОС на фоне лечения у

пациентов с различной схемой терапии........................................... 81

Рисунок 26. Динамика декремент -теста с круговой мышцы глаза на фоне

лечения у пациентов с различной схемой терапии.............................. 81

Рисунок 27. Динамика декремент- теста с дельтовидной мышцы на фоне

лечения у пациентов с различной схемой терапии.............................. 82

Рисунок 28. Динамика ЖЕЛ на фоне различных схем лечения больных

миастенией.............................................................................. 82

Рисунок 29. Динамика ФЖЕЛ на фоне различных схем лечения больных

миастенией.............................................................................. 83

Таблица 3.3.2 - Сравнение динамики клинической картины на фоне

различных схем лечения.............................................................. 83

Таблица 3.4.1 - Взаимосвязь показателей окислительного гомеостаза и

клинической картины больных миастенией...................................... 85

Таблица 3.4.2 - Взаимосвязь показателей окислительного гомеостаза и клинической картины больных миастенией в первой группе пациентов... 88 Таблица 3.4.3 - Взаимосвязь показателей окислительного гомеостаза и клинической картины больных миастенией во второй группе пациентов... 89

Количественная оценки тяжеcти клиничеcких проявлений миacтении (QMGS)

Пункты теста Оценка количественного влияния

Отсутствуют Умеренный Средний Тяжелый

(0 баллов) (1 балл) (2 балла) (3 балла)

Раздвоение изображения бокового 61 11- 60 1- 10 Спонтанно

зрения (проверить левого или

правого) в течение секунд

Направленный пристальный 61 11-60 1-10 Спонтанно

взгляд в течение секунд

Мимические мышцы Веки закры- Действие завершено, Действие завершено Действие не за-

ваются нор- слабость без усилия вершено

Глотание четырех порций воды мНалоьрнмоально Минимальный кашель Серьезный кашель/ Не может глотать

(1/2 стакана) или очистка горла удушье/ носовая ре- - тест не

Речь после счета вслух от 1 до 50 Ничего в 50 Ухудшение на 30 - 49 Ухудшение на 10 -29 Ухудшение на 9

(приступ дизартрии)

Продолжение приложения 1.

Пункты теста Оценка количественного влияния

Отсутствуют (0 баллов) Умеренный (1 балл) Средний (2 балла) Тяжелый (3 балла)

Правая рука поднята на 90 градусов в течение секунд 240 90 - 239 10 - 89 0- 9

Левая рука поднята на 90 градусов в течение секунд 240 90 - 239 10 - 89 0 - 9

Жизненная емкость легких, % >=80 65-79 50-64 <50

Сила правой руки, к^', Мужчина Женщина Женщина >=45 >=30 15 - 44 10 - 29 5 - 14 5 - 9 0 - 4 0 - 4

Сила левой руки, к^' Мужчина Женщина Женщина >=35 >=25 15 - 34 10 - 24 5 - 14 5 - 9 0 - 4 0 - 4

Голова поднята на 45 градусов в течение секунд 120 30 -119 1 - 29 0

Вытянутая правая нога поднята на 45 градусов в течение секунд 100 31 - 99 1 - 30 0

Вытянутая левая нога поднята на 45 градусов в течение секунд 100 31 - 99 1 - 30 0

Классификация МОБА

Класс Характеристика

I изолированная слабость только окулярных мышц, во всех других мышцах сила нормальная.

11а преобладание умеренной слабости мышц туловища, либо проксимальных отделов конечностей, либо и того и другого. Также может быть умеренное вовлечение в процесс бульбарной мускулатуры и слабость окулярных мышц любой степени выраженности.

ПЪ преобладание умеренной слабости бульбарной и дыхательной мускулатуры, либо и того и другого. Также может быть умеренное вовлечение мышц туловища, либо проксимальных отделов конечностей и слабость окулярных мышц любой степени выраженности.

111а преобладание средней степени слабости мышц туловища, либо проксимальных отделов конечностей, либо и того и другого. Также может быть умеренное вовлечение в процесс бульбарной и дыхательной мускулатуры и слабость окулярных мышц любой степени выраженности.