Характеристика начальных этапов инфекции, вызванной вариантами одного штамма вируса клещевого энцефалита, обладающими селективным преимуществом при размножении в разных системах тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.02.02, кандидат биологических наук Шевцова, Анастасия Сергеевна

• Шевцова, Анастасия Сергеевна
• кандидат биологических наук
• 2010

Заключение диссертации по теме «Вирусология», Шевцова, Анастасия Сергеевна

Выводы

1. При адаптации вируса клещевого энцефалита (ВКЭ) к клещам и переадаптации к млекопитающим происходит отбор вариантов, отличающихся аффинностью связывания с гликозаминогликанами (FAT) клетки и' характером взаимодействия с системой интерферонов клетки, при этом в популяции имеется набор вариантов, различающихся по этим характеристикам.

2. Определена полная нуклеотидная последовательность геномов двух вариантов, выделенных из гетерогенной популяции ВКЭ в процессе адаптации к клещам и переадаптации к млекопитающим. Установлено, что 2 аминокислотные замены в 122 и 124 положении белка Е ВКЭ, связанные с изменением заряда вириона, определяют такие свойства вируса, как нейровирулентность, нейроинвазивность, индукция интерферонов, чувствительность к экзогенному интерферону, а также термостабильность в физиологических условиях.

3. Поверхностный гликопротеин Е и неструктурные белки NS2A, NS4A ВКЭ принимают участие во взаимодействии с системой интерферонов клетки.

4. Доля инфекционных частиц в культуральной жидкости инфицированных клеток меняется в процессе инфекции и зависит от дозы заражения. При низкой дозе заражения после единичного цикла репродукции практически все вирусные частицы могут быть инфекционны.

5. Разные типы клеток (макрофагоподобные клетки мыши и фибробласты мыши) оказывают разное селективное воздействие на популяцию ВКЭ. Адаптация отдельных компонентов вирусной популяции к одним и тем же клеткам может идти разными путями, при этом аффинность связывания с ГАГ клетки играет важную роль в этом процессе.

Благодарности

Выражаю глубокую благодарность дирекции ГУ ИПВЭ им. М.П. Чумакова РАМН в лице академика РАМН С.Г. Дроздова и профессора М.И. Михайлова за предоставленную возможность выполнения данной работы. Я искренне благодарна д.б.н. Г.Г. Каргановой за научное руководство, постоянное внимание и поддержку. Я также благодарю сотрудников ГУ ИПВЭ им. М.П. Чумакова РАМН к.б.н. А.П. Гмыль, к.б.н. JI.B. Гмыль, Л.И. к.б.н. Л.Ю. Романову, Л.И. Козловскую, Ю.В. Рогову, В.М. Курагину за теоретическую и практическую помощь при проведении настоящей работы. Я благодарна официальным опонентам д.б.н. C.B. Ожерелкову и д.б.н. В.Б. Локтеву, а также рецензенту к.б.н. М.Л. Яковенко за внимательное прочтение работы и ценные замечания. Я благодарна всем соавторам моих работ, не упомянутых выше, за помощь в проведении данных исследований.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Шевцова, Анастасия Сергеевна, 2010 год

1. Варгин В.В., Семенов Б.Ф. Изменение активности естественных киллеров у мышей разных линий на фоне острой и бессимптомной флавивирусной инфекции. Acta virol.-1986. 30. 303-308.

2. Волкова Л.И., Образцова Р.Г. Клиническая картина острого клещевого энцефалита на Среднем Урале. "Клещевой энцефалит (к 65-летию открытия)". Владивосток. 2002. 8898.

3. Вотяков В.И., Злобин В.И., Мишаева Н.П. Клещевые энцефалиты Евразии. Вопросы экологии, молеклуярной эпидемиологии, нозологии, эволюции. Новосибирск. 2002.

4. Гроховская АА. Интерфероногенные свойства некоторых штаммов вируса клещевого энцефалита. Вопр. вирусологии. 1971. 1. 206-211.

5. Гуляева С.Е., Квон Ю.В., Кирилюк И.И. Коваленко Л.С., Николина Л.В. Клиника клещевого энцефалита в Приморском Крае. "Клещевой Энцефалит (к 65-летию открытия)". Владивосток. 2002. 39-47.

6. Дживанян Т.И., Чунихин С.П., Лисак В.М., Каштанова Г.М., Королев М.Б. Иммунохимические характеристики антигенов варианта вируса клещевого энцефалита, адаптированного к клещам Hyalommaplumbeum. Вопр. вирусол. 1986. 1. 92-96.

7. Дживанян Т.И., Чунихин С.П., Чупринская М.В., Лашкевич В.А. Изменчивость вируса клещевого энцефалита по ДС-признаку при пассажах через клещей и позвоночных животных. "Экология вирусов". Материалы IX симпозиума. Душанбе. 1975. 22-24.

8. Жукова ОБ. Молекулярные механизмы нарушения апоптоза лимфоцитов при хронической вирусной инфекции. Бюллетень сибирской медицины. 2006. 3. 19-25.

9. Злобин В.И:, Беликов С.И., Джиоев Ю.П., Демина Т.В., Козлова И.В. Молекулярная эпидемиология клещевого энцефалита. Иркутск. 2003.

10. Игнатьев ГМ, Отрашевская ЕВ, Воробьева MC. Продукция некоторых цитокинов при экспериментальной^ инфекции вирусам клещевого энцефалита у мышей. Вопр. вирусологии. 2003.48(1) 18-21.

11. Иерусалимский А.П. Клещевой энцефалит. Новосибирск. 2001.

12. Ильенко>В.И(, Платонов В.Г., Смородинцев A.A. Биологические варианты вируса клещевого энцефалита, выделенные в различных очагах заболеваний. Вопр. Вирусол. 1974. 4. 414-418.

13. Кветкова Э.А., Илюшенко Л.П., Шматко В.Г., Кротова P.A. Иммунологические критерии прогноза течения и выздоровления при клещевом энцефалите."Природнор-очаговые болезни человека". Омск. 1986. 56-62.

14. Кветкова Э.А., Семенов Б.Ф., Переходова С.К., Соколова Т.Ф. Количественная характеристика Т- и В- популяции лимфоцитов у больных клещевым энцефалитом. "Вопросы иммунитета и диагностики природноочаговых болезней". Ленинград. 1978. 3641.

15. Козлов О.Ю., Минаков С.Д., Хованова А.М., Чукреев Е.Ф. О роли макрофагов в патогенезе экспериментальной инфекции; вызванной вирусом клещевого энцефалита. ЖМЭИ. 1974. 8. 20-24.

16. Кондратьева Я.Ю. Особенности экспериментальной инфекци, вызванной вариантами вируса клещевого энцефалита с высокой и низкой нейроинвазивностью. Диссертация на соискание степени кандидата биологических наук. 2005.

17. Ларина Г.И., Левкович E.H. Взаимосвязь генотипа животного и штаммовых особенностей вируса с течением экспериментального клещевого энцефалита. Вопр. Вирусол. 1980.'3.345-348.

18. Левкович E.H., Сарманова Е.С., Погодина В.В., Николаева Г.Н. Изучение особенности гуморального иммунитета у больных клещевым энцефалитом людей: Вопросы медицинской вирусологии. 1960. 6. 28-33.

19. Леонова Г.Н., Исачкова* Л.М., Кругляк С.П., Майстровская О.С., Фисенко А.Ю Патогенетические критерии оценки вирулентности штаммов вируса клещевого энцефалита, изолированных на юге Дальнего Востока. Вопр. Вирусол. 1995. 4. 165-169.

20. Леонова Г.Н., Майстровская О.С. Вирусемия у больных клещевым энцефалитом и у лиц с присасыванием иксодовых клещей. Вопр. вирусол. 1996. 5. 224-228.

21. Леонова Г.Н., Мураткина С М , Кругляк С.П. Изучение вирулентности штаммов вируса клещевого энцефалита, изолированных на юге советского Дальнего Востока. Вопр. Вирусол. 1990. 5. 399-401.

22. Малиновская В.В., Волегова Г.М., Устинова О.Ю. Система интерферона при остром клещевом энцефалите и влияние на динамику клинико-лабораторных показателей различных методов интерферонотерапии. Вопр. Вирусол. 1995. 5. 234-238.

23. Малкова Д Влияние рентгеновского облучения на проникновение вируса клещевого энцефалита через региональные лимфатические узлы. Acta virol. 1962. 6. 475476.

24. Малкова Д. Роль лимфатической системы при экспериментальном заражении клещевым энцефалитом. 1. Вирус клещевого энцефалита в лимфе и крови экспериментально зараженных баранов. Acta virol 19606. 4. 233-240.

25. Малкова Д. Участие лимфатической и кровеносной систем в дессиминации вируса клещевого энцефалита в органы экспериментально зараженных мышей. Acta virol. 1960а 4. 290-295.

26. Малкова Д., Сметана, А. Роль лимфатической системы при прямом введении вируса клещевого энцефалита в кровь чувствительных белых мышей. Acta virol. 1966. 10. 471474.

27. Малкова Д, Франкова В. Роль лимфатической системы в развитии клещевого энцефалита у мышей. Acta virol. 1959. 3. 210-214.

28. Панов А.Г., Ильенко В.И. Команденко Н И. Некоторые патогенетические механизмы прогредиентных форм клещевого энцефалита. Журнал невропатол. и психиатрии им. С.С. Корсакова. 1977. 77. 2. 161-166.

29. Пдехова НГ, Сомова JIM, Дробот ЕИ, Крылова HB, Леонова ГН. Изменение метаболической активности макрофагов под влиянием вируса клещевого энцефалита. Биохимия. 2007. 72(2) 236-246.

30. Погодина В.В., Фролова М.П., Ерман Б.А. Хронический клещевой энцефалит. Новосибирск. 1986.

31. Романова Л.Ю. Изменение свойств популяции вируса клещевого энцефалита при смене хозяина. Диссертация на соискание степени кандидата биологических наук. 2006.

32. Ройт А., Бростофф Д., Мейл Д. Иммунология. Мир. М. 2000.

33. Сысолятин В.А., Селюта И.А., Караванов A.C. Особенности иммунного ответа у больных клещевым энцефалитом. "Современные проблемы эпидемиологии, диагностики и профилактики клещевого энцефалита". Иркутск. 1990. 125-126.

34. Топчий М.К., Корнюшенко Н.П. Руководство к практическим занятиям по вирусологии. Киев. Издательство Киевского Университета. 1967.

35. Устинова О.Ю. Система интерферона при менингеальной форме клещевого энцефалита, влияние иммунотерапии на динамику клиниколабораторных показателей. Диссертация на соискание степени кандидата медицинских наук. 1995. 155-198.

36. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Современные представления о защите организма от инфекции. Иммунология. 2000. 1. 61-64.

37. Хань-Ши-Цзе, Погодина В.В. Применение метода флуоресцирующих антител для изучения инфекции, вызванной вирусом восточного клещевого энцефалита у мышей, хомяков и поросят. Acta Virol. 1964. 8. 22-29.

38. Чунихин С.П., Дживанян Т. И. «Экологические маркеры» арбовирусов. ДС-маркер вируса клещевого энцефалита. Вестник АМН СССР. 1977. 5. 17-21.

39. Чунихин С.П., Дживанян Т. И., Баннова Г.Г., Бабенко Л.В. Экспериментальное изучение роли иксодовых клещей в изменчивости вируса клещевого энцефалита по ДС-признаку. Мед. паразитол. и паразит. Болезни. 1975. 44(3) 344-347.

40. Чунихин С.П., Решетников И.Н., Ляпустин В.Н. Изменчивость вируса клещевого энцефалита при пассировании через иксодовых клещей и' мелких млекопитающих. Мед. паразитол. и паразит. Болезни. 1986. 6. 58-61.

41. Шаповал А.Н. Клещевой энцефаломиелит. Ленинград. 1980.

42. Ahantarig A., Ruzek D., Vancova М., Janowitz A., Stastna Н., Tesaxova М,. Grubhoffer И. Tick-borne encephalitis virus infection of cultured mouse macrophages. Intervirology. 2009. 52. 283-290.

43. Albrecht P. Pathogenesis of experimental infection with tick-borne encephalitis virus. "Biology of virus of tick-borne encephalitis complex". Praha. 1962. 247-257.

44. Alexopoulou L., Holt A.C., Medzhitov R., Flavelb R.A. Recognition of double-stranded"1 RNA and activation of NF-kappaB by Toll-like receptor 3. Nature. 2001. 413(6857). 732-738.

45. Allison S.L., Stiasny K., Stadler K., Mandl C.W., Heinz F.X. Mapping of functional elements in the stem-anchor legion of tick-borne encephalitis virus envelope protein E. J. Virokl999. 73. 5605-5612.

46. Ank N., West H., Paludan S.R. IFN-lambda: novel antiviral cytokines. J. Interferon Cytokine Res. 2006. 26(6). 373-379.

47. Arias C.F., Preugschat F., Strauss J.H. Dengue 2 virus NS2B and NS3 form a stable complex that can cleave NS3* within the helicase domain. Virology. 1993. 193. 888-899.

48. Balachandran S., Roberts P.C., Brown L.E., Troung H., Pattnaik A.K., Archer D.R., Barber G.N. Essential role for the dsRNA-depended piotein kinase PKR in innate immunity to viral infection: Immunity. 2000. 13. 129-141.

49. Bhardwaj S., Holbrook M., Shope R.E., Barrett A.D., Watowich S.J. Biophysical characterization and vector-specific antagonist activity of domain III of the tick-borne flavivirus envelope protein. J. Virol. 2001. 75. 4002-4007.

50. Biron C., Sen G.C. Interferons and other cytokines. In Fields Virology, eds. Knipe D., Howley P., Griffin D., Lamb R., Martin M., Straus S. Philadelphia: Lippincott, Willians and Wilkins. 2001.

51. Blackwell J.L., Brinton M.A. BHK cell proteins that bind to the 3' stem-loop structure of the West Nile virus genome RNA. J. Virol. 1995. 69. 5650-5658.

52. Blackwell J.L., Brinton M.A. Translation elongation factor-1 alpha interacts with the 3' stem-loop region of West Nile virus genomic RNA. J: Virol. 1997. 71. 6433-6444.

53. Blok J., McWilliam M., Butler H.C. Comparison of a dengue-2 virus and its candidate vaccine derivative: sequence relationships with the flaviviruses and other viruses. Virology. 1992. 187. 573-590.

54. Brackney DE, Brown IK, Nofchissey RA, Fitzpatrick KA, Ebel GD. Homogeneity of Powassan virus in naturally infected Ixodes scapularis. Virology. 2010. (In press)

55. Brossard M, Wikel SK. Immunology of interactions between ticks and hosts. Med Vet Entomol. 1997. 11 (3). 270-6.

56. Bukowski J.F., Kurane I., Lai C.-J., Bray M., Falgout B., Ennis F.A. Dengue virus-specific cross-reactive CD8+ humen cytotoxic T cells. J. Virol. 1989. 63. 5086-5091.

57. Gahour A., Falgout B., Lai C-J. Cleavage of the Dengue virus poliprotein at the NS3/NS4A and NS4B/NS5 junctions in mediated by viral protease NS2B-NS3, whereas NS4A/NS4B may be processed by cellular protease. J. Virol. 1992. 66. 1535-1542.

58. Cahour A., Pletnev A., Vazeille-Falcoz V., Rosen L., Lai C-J. Growth-restricted Dengue virus mutants containing deletions in the 5' noncoding region of the RNA genome. Virology. 1995. 207. 68-76.

59. Casati S., Gern L., Piffaretti J. Diversity of the population of Tick-borne encephalitis virus infecting Ixodes ricinus ticks in an endemic area of central Switzerland (Canton Bern). J. Gen. Virol. 2006. 87. 2235-41.

60. Cecilia D. and Gould E.A. Nucleotide changes responsible for loss of neuroinvasiveness in Japanise encephalitis virus neutralization-resistant mutants. Virology. 1991. 181. 70-77.

61. Chambers T.J., Hahn C.S., Galler R., Rice C.M. Flavivirus genome organization, expression, and replication. Annu. Rev. Microbiol. 1990. 44. 649-688.

62. Chao D.Y., King C.C., Wang W.K.,* Chen W.J., Wu ILL., Chang G.J. Strategically examining the full-genome of dengue virus type 3 in clinical isolates reveals its mutation spectra. Virol. Journal. 2005. 2. 72.

63. Chen C.J., Kuo M.D., Chien L.J., Hsu- S.L., Wang Y.M., Lin J.H. RNA-protein interactions: involvement of NS3, NS5, and 3' noncoding regions of Japanese encephalitis virus genomic RNA. J. Virol. 1997. 71.3466-3473.

64. Chen W.-J., Wu H.-R., Ghiou S.-S. E/NS1 modifications of Dengue 2" virus after serial passages in mammalian and/or mosquito cells. Intervirology. 2003. 46. 289-295.

65. Chu P.W., Westaway E.G. Molecular and ultrastructural analysis of heavy membrane fractions associated with the replication of Kunjin virus RNA. Arch. Virol. 1992. 125.177-191.

66. Diebold S:S., Massacrier C., Akira S., Paturel C., Morel Y., Reis e Sousa C. Nucleic acid agonists for Toll-like receptor 7 are defined by the presence of uridine ribonucleotides. Eur. J. Immunol. 2006. 36(12). 3256-3267.

67. Ecker M., Allison S.L., Meixner T., Heinz F.X. Sequence analysis and genetic classification of tick- borne encephalitis viruses from Europe and Asia. J. Gen. Virol. 1999. 80. 179-185.

68. Egger D., Wolk B., Gosert R., Bianchi L., Blum H.E., Moradpour D., Bienz K. Expression of hepatitis C virus proteins induces distinct membrane alterations including a candidate viral replication complex. J. Virol. 2002. 76. 5974-5984.

69. Egloff M.P., Benarroch D., Selisko B., Romette J.L., Canard B. An RNA cap (nucleoside-2'-o)-methyl transferase in the flavivirus RNA polimerase NS5: crystal structure and functional characterization. EMBO. 2002. 21. 2757-2768.

70. Elshuber S., Allison S., Heinz F., Mandl C. Cleavage of protein prM is necessary for infection of BHK-21 cells by tick-borne encephalitis virus. J. Gen. Virol. 2003. 84. 183-191.

71. Falgout B., Chanock R., Lai C-J. Proper processing of dengue virus nonstructural glycoprotein NS1 requires the N-terminal hydrophobic signal sequence and the downstream nonstructural protein NS2A. J. Virol. 1989. 63. 1852-1860.

72. Gao G.F., Hussain W.H., Reid H.W., Gould4 E.A. Identification of naturally occurring monoclonal antibody escape variants of louping ill virus. J. Gen. Virol. 1994. 75. 609-614.

73. Gaunt M.W., Sail A.A., de Lamballerie X., Falconar A.K.I., Dzhivanian T. I., Gould E.A. Phylogenetic relationships of flaviviruses correlate with their epidemiology, disease association and biogeography.- J. Gen. Virol. 2001. 82. 1867-1876.

74. Godfrey D.I., Pellicci D.G., Smyth M.J. Immunology. The elusive NKT cell antigen—is the search over? Science. 2004. 306(5702). 1687-1689.

75. Gorbalenya A.E., Donchenko A.P., Koonin E.V., Blinov V.M. N-terminal domains of putative helicases of flavi- and pestiviruses may be serine proteases. Nucleic. Acids. Res. 1989. 17. 3889-3897.

76. Goto A., Hayasaka D., Yoshii K., Mizutani T., Kariwa H., Takashima I. A. BHK-21 cell culture-adapted tick-borne encephalitis virus mutant is' attenuated for neuroinvasiveness. Vaccine. 2003. 21. 4043-4051.

77. Gritsun T.S., Desai A., Gould'E.A. The degree of attenuation of tick- borne encephalitis virus depends on the cumulative effects of point mutations. J. Gen. Virol. 2001. 82. 1667-1675.

78. Gritsun T.S., Holmes E.C., Gould E.A. Analysis of flavivirus envelope proteins reveals variable domains that reflect their antigenicity and may determine their pathogenesis. Virus Res. 1995. 35. 307-321.

79. Gutcher I., Becher B. APC-derived cytokines and T cell polarization in autoimmune inflammation. J. Clin. Invest. 2007. 117(5). 1119-1127.

80. Hahn C.S., Dalrymple J:M., Strauss F. Comparison of the virulent Asibi strain of yellow fever virus with the 17D vaccine strain derived from it. Proc. Nath. Acad. Sci. USA. 1987. 84. 2019-2023.

81. Hajnicka V., Kocakova P., Slovak M'., Labuda M., Fucchsberger N., Nuttall P.A. Inhibition of the antiviral action of interferon by tick salivary gland extract. Parasite Immunol. 2000. 22. 201-206.

82. Hanh-C.S., Hanh Y.S., Rice C.M., Lee E., Dalgarno L., Strauss E.G., Strauss J.H. Conserved elements in the 3' untranslated region of flavivirus RNAs and potential cyclization sequences. J. Mol. Biol. 1987. 198. 33-41.

83. Hase T., Summers P.L., Eckeles K.H., Putnak J.P. Morphogenesis of flaviviruses. Virally infected cells, eds. Herris. Plenum. N.Y. 1989. 275-308.

84. Hasegawa H., Yoshida M., Shiosaka T., Fujita S., Kobayashi Y. Mutations in the envelope protein of Japanese encephalitis viruses affect entry into cultured cells and virulence in mice. Virology.-1992. 191. 158-165

85. Heinz F.X. Epitope mapping of flavivirus glicoproteins. Adv.Virus Res. 1986. 31. 103168.

86. Heinz F.X., Allison S.L. Flavivirus structure and membrane fusion. Adv. Virus Res. 2003. 59. 63-97.

87. Heinz F.X., Allison S.L., Stiasny K., Schalich J., Holzmann H., Mandl C., Kunz C. Recombinant and virion-derived soluble and particulate immunogenes for vaccination against tick-borne encephalitis. Vaccines. 1995. 13. 1636-1642.

88. Holbrook M.R., Ni H., Shope R.E., Barrett A.D.T. Amino acid substitution(s) in the stem-anchor region of Langat virus envelope protein attenuates mouse neurovirulence. Virology. 2001. 286. 54-61.

89. Holtmeier W., Kabelitz D. gammadelta T cells link innate and adaptive immune responses. Chem. Immunol. Allergy. 2005. 86. 151-183.

90. Holzmann H., Heinz F.X., Mandl C., Guirakhoo F., Kunz C. A single amino * acid substitution in envelope protein of tick-borne encephalitis virus leads to attenuation in mouse model. J. Virol. 1990. 64. 5156-5159.

91. Honda K., Ohba Y., Yanai H., Negishi H., Mizutani T., Takaoka A., Taya C., Taniguchi T. Spatiotemporal regulation of MyD88-IRF-7 signalling for robust type-I interferon induction.

92. Honda K., Taniguchi T. IRFs: master regulators of* signalling by Toll-like receptors and cytosolic pattern-recognition receptors. Nat. Rev. Immunol. 2006. 6(9). 644-658.

93. Horisberger M.A. Interferon-induced human protein MxA is a GTPase which binds transiently to cellular proteins. J. Virol. 1992. 66. 4705-4709.

94. Hurrelbrink R.J., McMinn P.C. Molecular determinants of virulence: the structural and functional basis for flavivirus attenuation. Adv. Virus Res. 2003. 60. 1-42.

95. Jaing W.R!, Lowe A., Higgs S., Reid H., Gould E.A. Single ammo acid codon changes detected in louping ill virus antibody resistant-mutants with reduced neuroinvasiveness. J. Gen. Virol. 1993. 74. 931-935.

96. Jerzak G., Bernard K.A., Kramer L.D., Edel G.D. Genetic variation in West Nile virus form naturally infected mosquitoes and birds suggests quasispecies structure and strong purifying selection. J. Gen. Virol. 2005. 86(8). 2175-2183.

97. Jiang H., Chess L. An integrated view of suppressor T cell subsets in immunoregulation. J. Clin. Invest. 2004. 114(9). 1198-1208.

98. Jones C.T., Ma L., Burgner J.W., Groesch T.D., Post C.B., Kuhn R.J. Flavivirus capsid is a dimeric alpha-hclical protein. J. Virol. 2003. 77. 7143-7149.

99. Jones M., Davidson A., Hibbert L., Gruenwald P., Schlaak J., Ball S., Foster G.R., Jacobs M. Denggue virus inhibits interferon alfa signaling by reducing STAT2 expression. J. Virol. 2005. 79(9). 5414-5420.

100. Khromykh A.A., Sedlak P.L., Westaway E.G. Cis- and trans-acting elements in flavivirus RNA replication. J. Virol. 2000. 74. 3253-3263.

101. Khromykli A.A., Varnavski A.N., Sedlak P.L., Westaway E.G. Coupling between replication and packaging of flavivirus RNA: evidence derived from the use of DNA-based full-length cDNA clones of Kunjin virus. J. Virol. 2001. 75. 4633-4640.

102. Khromykh A.A., Westaway E.G. Subgenomic replicons of the flavivirus Kunjin: Construction and applications. J. Virol. 1997. 71. 1497-1505.

103. Kofler R.M., Hoenninger V. M., Thurner C., Mandl C.W. Functional analysis of the tickborne encephalitis virus cyclization elements indicates major differences between mosquito-borne and tick-borne flaviviruses. J. Virol. 2006. 80. 4099-4113.

104. Koonin E.V. The phylogeny of RNA-dependent RNA polymerases of positivestrand RNA viruses. J. Gen. Virol. 1991. 72. 2197-2206.

105. Kubes M., Kocakova P., Slovak M., Slavikova M.', Fuchsberger N., Nuttall P.A. Heterogeneity in the effect of different ixodid tick species on human natural killer cell activity. Parasite Immunol. 2002. 24(1). 23-28. •

106. Kummerer B.M., Rice C.M. Mutations in the yellow fever virus nonstructural protein NS2A selectively block production of infectious particles. J. Virol. 2002. 76. 4773-84.

107. Labuda M., Jones L.D., Williams T., Nuttall P.A. Enhancement of tick-borne encephalitis virus transmission by tick salivary gland extracts. Med. Vet. Entomol. 1993. 7. 193-196.

108. Leary K., Blair C.D. Sequential events in morphogenesis of Japanese encephalitis virus. J. Ultrastruct. Res. 1980. 72. 123-129.

109. Lee E., ,Hall R.A., Lobigs M. Common E protein determinants for' attenuation < of glycosaminoglycan-binding variants of Japanese encephalitis and West Nile viruses. J. Virol. 2004. 78. 8271-8280.

110. Lee E., Lobigs M. Mechanism of virulence attenuation of glycosaminoglycan-binding variants of Japanese encephalitis virus andMurray Valley encephalitis virus. J. Virol. 2002. 76. 4901-4911.

111. Lee E., Lobigs M. Substitution at the putative receptor-binding site of an encephalitic flavivirus alter virlence and host cell tropism and reveal a role for glycosaminoglycans in entry. J. Virol. 2000. 74. 8867-8875.

112. Lee E., Stocks C.E., Amberg S.M., Rice C.M., Lobigs M.' Mutagenesis of the signal sequence of the Yellow Fever virus prM protein: enhancement of signalase cleavage in vitro is letal for virus production. J. Virol: 2000. 74. 24-32.

113. Lee E., Lobigs M. E protein domain III determinants of yellow fever virus 17D vaccine strain enhance binding to glycosaminoglycans, impede virus spread, and attenuate virulence. J Virol. 2008. 82(12). 6024-6033.

114. Lengyel P., Choubey D., Li S., Datta B. The interferon-activatablc gene 200 cluster: from structure toward function. Semin. Virol. 1995. 6. 202-213.

115. Lescar J., Roussel A., Wein M.W., Navaza J., Fuller S.D., Wengler G., Wengler G., Rey F.A. The fusion glycoprotein shell of Semliki Forest virus: an icosahedral assembly primed for fusogenic activation at endosomal pH. Cell. 2001. 105. 137-148.

116. Lin C., Amberg S.M., Chambers T.J., Rice C.M. Cleavage at a novel site in the NS4A region by the yellow fever virus NS2B-3 proteinase is a prerequcst for processing at the downstream 4A/4B signalase site. J. Virol. 1993. 67. 2327-2335.

117. Lin R.J., Chang B.L., Yu H.P., Liao C.L., Lin Y.L. Blocking of interferon-induced JakStat signaling by Japanese encephalitis virus NS5 through a protein tyrosine phosphatase-mediated mechanism. J Virol. 2006. 80(12). 5908-1598.

118. Lin Y.L., Chen L.K., Liao C.L., Yeh C.T., Ma S.H., Chen J.L., Huang Y.L., Chen S.S., Chiang H.Y. DNA immunization with'Japanese encephalitis virus nonstructural protein NS1 elicits protective immunity in mice. J. Virol. 1998. 72. 191-200.

119. Lindenbach B.D., Rice C. M. Flaviviridae: the viruses and their replication. In Fields Virology, eds. Knipe, D., Howley, P.', Griffin, D., Lamb, R., Martin, M., Straus, S. Philadelphia: Lippincott, Willians and Wilkins. 2001.

120. Lindenbach B.D., Rice C.Mi Genetic interaction*of flavivirus nonstructural proteins NS1 and NS4A as a determinant of replicase function. J. Virol. 1999. 73. 4611-^4621.

121. Lindenbach B.D., Rice C.M. Molecular biology of flavivimses. Adv. Virus Res. 2003: 59.y 23-60.

122. Lindenbach B.D., Rice C.M. Trans-complementation of yellow fever virus NS1 reveals a role in early RNA replication. J. Virol. 1997. 71. 9608-9617.

123. Liu Y., Samuel C.E. Mechanism of interferon action: functionally distinct RNA-binding and catalytic domains in the interferon-inducible, double-stranded RNA-specific adenosine deaminase. J Virol. 1996. 70. 1961-1968.

124. Lobigs M., Lee E. Inefficient signalase cleavage promotes effcient nucleocapsid incorporation into budding flavivirus membranes. J. Virol. 2004. 78. 178-186.

125. Lobigs M., Usha R., Nestorowicz A., Marshall I.D., Weir R.C., Dalgarno L. Host cell selection of Murray Valley encephalitis virus variants altered at an RGD sequence in the envelope protein and in mouse virulence. Virology. 1990. 176. 587-595.

126. Lorenz I.C., Allison S.L., Heinz F.X., Helenius A. Folding and dimerization of tick-borne encephalitis virus envelope proteins prM and E in the endoplasmic reticulum. J. Virol. 2002. 76. 5480-5491.

127. Ma L., Jones C.T., Groesch T.D., Kunli R.J., Post C.B. Solution structure of dengue virus capsid protein reveals another fold. Proc. Nath. Acad. Sci. USA. 2004. 101. 3414-3419.

128. Mackenzie J.M., Jones M.K., Young P.R. Immunolocalization of the dengue virus nonstructural glycoprotein NS1 suggests a role in viral RNA replication. Virology. 1996. 220. 232-240.

129. Mackenzie J.M., Khromykh A.A., Jones M.K., Westaway E.G. Subcellular localization and some biochemical properties of the flavivirus Kunjin nonstructural proteins NS2A and. NS4A. Virology. 1998." 245. 203-215.

130. Mandl C.W. Steps of the tick-borne encephalitis virus replication cycle that affect neuropathogenesis. Virus Res. 2005. 111. 161-174.

131. Mandl C.W., Allison S.L., Holzmann H., Meixner T., Hemz F.X. Attenuation of tickborne encephalitis virus by structure-based site-specific mutagenesis of a putative Flavivirus receptor binding site. J. Virol. 2000. 74. 9601-9609.

132. Mandl C.W., Holzmann H., Meixner T., Rauscher S., Stadler P.F., Allison S.L., Heinz F.X. Spontaneous and engineered deletion in 3' NCR of TBE: construction of highly attenuated mutants of a Flavivirus. J.Gen. Virol. 1998. 72. 2132-2140.

133. Markoff L. 5'- and 3'-noncoding regions in flavivirus RNA. Adv. Virus Res. 2003. 59. 177-228.

134. Markoff L., Falgout B., Chang A. A conserved internal hydrophobic domain mediates the stable membrane integration of the dengue virus capsid protein. Virology. 1997. 233. 105-117.

135. McArthur M.A., Suderman M.T., Mutebi J.P., Xiao S.Y., Barrett D.T. Molecular characterization of a hamster viscerotropic strain of yellow fever virus. J. Virol. 2003. 77. 14621468.

136. McMinn P.C. The molccular basis of virulence of the encephalitogenic flaviviruses. J. Gen.Virol. 1997. 78'. 2711-2722.

137. McMinn P.C., Dalgarno L., Weir R.C. A comparison of the spread of Murray Valley encephalitis viruses of high or low neuroinvasiveness in the tissues of Swiss mice after peripheral inoculation. Virology. 1996b. 220. 414-423.

138. McMinn P.C.', Lee E., Hartley S., Roehrig J.T., Dalgarno L., Weir R.C. Murray Valley encephalitis virus envelope protein antigenic variants with altered haeinagglutination properties and reduced neuroinvasivness in mice. Viroljgy. 1995. 211. 10-20.

139. McMinn P.C., Weir R.C., Dalgarno L. A mouse-attenuated.envelope protein variant of Murray Valley encephalitis virus with altered fusion activity. J. Gen. Virol." 1996a. 77. 20852088.

140. Modis Y., Ogata S., Clements D., Harrison S.C. Structure of the dengue virus envelope protein after membrane fusion. Nature. 2004. 427. 313-319.

141. Morin P., Bragancpa J., Bandu M.T., Lin R., Hiscott J., Doly J., Civas A. Preferential binding sites for interferon regulatory factors 3 and 7 involved in interferon-A gene transcription. J. Mol. Biol. 2002. 316(5). 1009-1022.

142. Muylaert I.R., Chambers T.J., Galler R., Rice C.M. Mutagenesis of the N-linked glycosylation sites of the yellow fever virus NS1 protein: Effects on virus replication and mouse neurovirulence. Virology. 1996. 222. 159-168.

143. Ni H., Chang G.-J.J., Xie H., Trent D.W., Barrett A.D.T. Molecular basis of attenuation of neurovirulence of wild-type Japanese encephalitis virus strain SA14. J. Gen. Virol. 1995. 76. 409-413.

144. Nitayaphan S., Grant J.A., Chang G.J. Nucleotide sequense of the virulent SA-14 strain of Japanese encephalitis^virus and its attenuated vaccine derivative, SA-14-14-2. Virology. 1990. 177.541-552.

145. Ohlenschlager O., Wohnert J., Bucci E., Seitz S., Hafner S., Ramachandran R., Zell R., Gorlach M. The structure of the stemloop D subdomain of coxsackievirus B3 cloverleaf RNA and its interaction with the proteinase 3C. Structure. 2004. 12. 237-248.

146. Panne D., Maniatis T., Harrison S.C. An- atomic model of the interferon-bcta cnhanceosome. Cell. 2007. 129(6). 1111-1123.

147. Patkar C., Kuhn R. Yellow Fever virus NS3 plays an essential role in virus assembly, independent of its known enzymatic functions. J. Virol. 2008. 82.' 3342-3352.

148. Paun A., Pitha P.M.' The IRF family, revisited. Biochimie. 2007. 89(6-7). 744-753.

149. Pethel M., Falgout B., Lai C-J. Mutational analysis of the octapeptide sequence motif at the NS1-NS2A cleavage junction of dengue type 4 virus. J. Virol. 1992. 66. 7225-7231.

150. Pletnev A.G., Bray C.J., Lai C.J. Chimeric of tick-borne encephalitis and dengue type 4 viruses: effects of mutations on neurovirulence in mice. J. Virol. 1993. 67. 4956-4963.

151. Pletnev S.V., Zhang W., Mukhopadhyay S., Fisher B.R., Hernandez R., Brown D.T., Baker T.S., Rossmann M.G., Kuhn R.J. Locations of carbohydrate sites on Sindbis virus glycoproteins show that El forms an icosahedral scaffold. Cell. 2001. 105. 127-136.

152. Post P.R., Carvalho R., Galler R. Glycosylation and secretion of yellow fever virus nonstructural protein NS1. Virus Res. 1991. 18. 291-302.

153. Price W.H., O'Leavy W., Lee R., Parks J., Ganaway J. Studies of the virulence of Langat virus propagated in chick embryo or hamster kidney tissue cultures. Am. J. Trop. Med. and Hyg. 1963. 12. 782-786.

154. Prikhod'ko G.G., Prikhod'ko E.A., Cohen J.I., Pletnev A.G. Infection with Langat flavivirus or expression of the envelope protein induces apoptotic cell death. Virology. 2001. 286. 328-355.

155. Prikhod'ko G.G., Prikhod'ko E.A., Pletnev A.G., Cohen J.I. Langat flavivirus protease NS3 binds caspase-8 and induces apoptosis. J. Virol. 2002. 76. 5701-5710.

156. Proutsky V., Gould E.A., Holmes E.C. Secondary structure of the 3'untranslated region of flaviviruses: similarities and difference. Nucl. Acids Res. 1997. 25. 1194-1202.

157. Pugachev K.V., Nomokonova N.Ju., Morozova-O.V., Pletnev A.G. A short form of the tick-borne encephalitis virus NS3 protein: FEBS Letter. 1992. 297. 67-69.

158. Rebouillat D., Howvanessian A.G. The human 2',5'-oligoadenylate synthetase family: interferon-induced proteins with unique enzymatic properties J. Interferon Cytokine Res. 1999. 19. 295-308.

159. Rey F.A., Heinz F.X., Mandl C.W., Kunz C., Harrison S.C. The envelope glycoprotein from tick-borne encephalitis virus at 2A resolution. Nature. 1995. 375. 292-297.

160. Rice C.M. Flaviviridae: the viruses and their replication. "Fields Virology" eds. Fields B.N., Knipe D.M., Howley P.M. et ah Lippincott-Raven Publishers:Philadelphia. 1996. 931959.

161. Rice C.M., Lenches E.M., Eddy S.R., Shin S.J., Sheets R.L., Strauss J.H. Nucleotide, sequence of yellow fever virus: implications for flavivirus1 gene expression and evolution. Science. 1985. 229. 726-733.

162. Ruzek D., Vancova M., Tesarova M., Ahantarig A., Kopecky J., Grubhoffer L. Morphologikal changes in human neural cells following tick-borne encephalitis virus infection. J. Gen. Virol. 2009. 90. 1649-1658.

163. Sanchez I.J., Ruiz B.H. A single nucleotide change in the E protein of dengue virus 2 Mexican strain affects neuruvirulence in mice. J. Gen. Virol. 1996. 77. 2541-2545.

164. Shi P., Brinton M., Veal J., Zhong Y., Wilson W. D. Evidence for the existence of a pseudoknot structure at the 30 terminus of the flavivirus genomic RNA. Biochemistry. 1996a. 35. 4222-4230.

165. Shi P.,Wei L., Brinton M.* Cell proteins bind specifically to West Nile virus minus-strand 30 stem-loop RNA. J. Virol. 1996b. 70. 6278-6287.

166. Speight G., Coia> G., Parker M.D., Westaway E.G. Gene mapping and positive identification of the non-structural proteins NS2A, NS2B, NS3, NS4B and NS5 of the flavivirus Kunjin and their cleavage sites. J. Gen. Viiol. 1988. 69. 23-34.

167. Stadler K., Allison S.L., Schalish J., Heinz F.X. Proteolitic activation of tick-borne encephalitis virus by furin J.Gen. Virol. 1997. 71. 8475-8481.

168. Stetson D.B., Medzhitov R. Recognition of cytosolic DNA activates an IRF3-dependent innate immune lesponse. Immunity. 2006. 24(1). 93-103.

169. Stiasny K., Allison S.L., Marchlei-Bauer A., Kunz C., Heinz F.X. Structural requirements for low-pH-induced leariangements in the envelope glycoprotein of tick-borne encephalitis virus. J. Virol. 1996. 70. 8142-8147.

170. Stiasny K., Kossl C., Heinz F.X. Differences in the postfusion conformations of full-lenth and truncated class II fusion protein E of tick-borne encephalitis virus. J. Virol. 2005. 79. 65116515.

171. Stocks C.E., Lobigs M. Signal peptidase cleavage at the Flavivirus C-prM junction: dependence on the viral NS2B-3 protease for efficient processing requires determinants in C, the signal peptide, and prM. J. Virol. 1998. 72. 2141-2149.

172. Ta M., Vrati S. Mov34 protein from mouse brain interacts with the 3' noncoding region of Japanese encephalitis virus. J Virol. 2000. 74(11). 5108-5115.

173. Tco K.F., Wright P.J. Internal proteolysis of the NS3 protein specified by dengue virus 2. J. Gen. Virol. 1997. 78. 337-341.

174. Thurner C., Witwer C., Hofacker I.L., Stadler P.F. Conserved RNA secondary structures in Flaviviridae genomes. J. Gen. Virol. 2004. 85. 1113-1124.

175. Uchil P., Satchidanandam V. Architecture of the flaviviral replication complex. J. Biol. Chem. 2003. 278. 24388-24398.

176. Uze G., Monneron D. IL-28 and IL-29: newcomers to the interferon family. Biochimie. 2007. 89(6-7). 729-734.

177. Wallner G., Mandl C.W., Ecker M. Characterization and complete genome sequences of high- and low-virulence variants of tick-borne encephalitis virus. J. Gen. Virol. 1996. 77. 10351042.

178. Wang W.K., Lin S.R., Lee C.M., King C.C., Chang S.C. Dengue type 3 virus in plasma is a population of closely related genomes: quasispecies. Virology. 2002. 76(9). 4662-4665.

179. Warrener Pr, Tamura J.K., Collett M.S. RNA-stimulated NTPase activity associated with yellow fever virus NS3 protein expressed in bacteria. J Virol. 1993. 67(2):. 989-996.

180. Wengler G., Wengler G. The carboxy-terminal part of the NS 3 protein of the West Nile flavivirus can be isolated as a soluble protein after proteolytic cleavage and represents an RNA-stimulated NTPase. Virology. 1991. 184(2). 707-715.

181. Wengler G., Wengler G. The NS 3 nonstructural protein of flaviviruses contains an RNA triphosphatase activity.Virology. 1993. 197(1). 265-273.

182. Wengler G., Wengler G., Gross H.J. Studies on vims-specific nucleic acids synthesized in vertebrate and mosquito cells infected with flaviviruses. Virology. 1978. 89. 423-437.

183. Westaway E.G., Khromykh A.A., Kenney M.T., Mackenzie-J.M., Jones, M.K. Proteins C and NS4B of the flavivirus Kunjin translocate independently into the nucleus. Virology. 1997. 234.31-41.

184. Westaway E.G., Mackenzie J.M., Khromykh A.A. Kunjin RNA replication and* applications of Kunjin replicons. Adv. Vir. Res. 2003. 59. 99-140.

185. Whitton J.L., Oldstonc M.B.A. The immune response to viruses. Fields Virology, eds. D.M. Knipe, P.M. Howley et al. Lippicott Williamsand Wilkins:Philadelphia. 2001. 285-320.

186. Wikel S.K. Tick modulation of host immunity: an important factor in pathogen transmission. Int. J. Parasitol. 1999. 29(6). 851-859.

187. Wikel S.K., Ramachandra R.N., Bergman D.K. Tick-induced modulation of the host immune response. Int J Parasitol. 1994. 24(1). 59-66.

188. Williams B.R. PKR, a sentinel kinase for cellular stress. Oncogene. 1999. 18.6112-6120.

189. Wullaert A., Heyninck K., Janssens S., Beyaert R. Ubiquitin: tool and target for I , intracellular NF-kappaB inhibitors. Trends Immunol. 2006. 27(11). 533-540.

190. Yap T., Xu T., Chen Y., Malet H., Egloff M., Canard B., Vasudevan S., Lescar J. Crystalstructure of the dengue virus RNA-dependent RNA polymerase catalytic domain at 1.85-angstrom resolution. J. Virol. 2007. 81. 4753-4765.t

191. Yoneyama K., Yamaguchi M., Kiuchi Y., Morizane T., Shibata M., Mitamura K. Analysis of background factors influencing long-term prognosis of patients with chronic hepatitis C treated with interferon. Intervirology. 2002. 45(1). 11-19.

192. Zhang Y., Corver J., Chipman P.R., Zhang W., Pletnev S.V., Sedlak D., Baker T.S., Strauss J.H., Kuhn R.J., Rossmann M.G. Structures of immature flavivirus particles. EMBO. 2003. 22. 2604-2613.