«Характеристика и мониторинг изменений костно-суставной системы у взрослых пациентов с болезнью Гоше I типа» тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.21, кандидат наук Соловьева Анастасия Александровна

• Соловьева Анастасия Александровна
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Соловьева Анастасия Александровна

Список используемых сокращений

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1. Определение ключевых понятий болезни Гоше

2. Костная система и некоторые вопросы патогенеза её изменений при болезни Гоше

2.1. Кость как орган: строение

2.2. Ремоделирование костной ткани

2.3. Механизмы поражения костной системы при болезни Гоше

3. Возможности лучевых методов диагностики в оценке изменений костной системы при болезни Гоше

3.1. Рентгеносемиотика поражения костей при болезни Гоше

3.2. Магнитно-резонансная томография как современный метод медицинской визуализации костного мозга

4. Заключение

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Клиническая характеристика больных и алгоритм обследования

2. Лучевые методы исследования

3. Статистическая обработка результатов

ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Характеристика лучевой семиотики изменений костно-суставной системы при болезни Гоше I типа

1.1. Рентгенография

1.1.1. Деформация костей по типу колб Эрленмейера

1.1.2. Разрежение и неоднородность костной структуры

1.1.3. Кортико-медуллярный (асептический) остеонекроз головок бедренных костей с вторичным остеоартрозом

1.1.4. Патологические переломы

1.2. Магнитно-резонансная томография

1.2.1. Инфильтрация костного мозга клетками Гоше

1.2.2. Трабекулярный отек, медуллярный и кортико-медуллярный остеонекрозы как проявления ишемии костного мозга

1.2.3. Остеосклероз

1.2.4. Остеолизис

1.2.5. Внутрикостные гошеромы

1.3. Обратимые и необратимые изменения костно-суставной системы

1.4. Заключение по разделу

2. Оценка степени тяжести поражения костно-суставной системы при болезни Гоше

2.1. Лучевые критерии степени тяжести поражения костно-суставной системы при болезни Гоше

2.2. Шкала степени тяжести поражения костно-суставной системы при болезни Гоше

2.3. Клинические примеры

2.4. Заключение по разделу

3. Сравнительный анализ полуколичественного и количественного методов оценки изменений костного мозга при болезни Гоше

3.1. Полуколичественный метод оценки изменений костного мозга

3.2. Количественный метод оценки изменений костного мозга (метод Диксона)

3.3. Заключение по разделу

4. Мониторинг лучевых проявлений болезни Гоше в процессе патогенетической терапии

4.1. Динамика МР-показателей изменений костного мозга в процессе патогенетической терапии

4.2. Динамика основных клинических показателей в процессе патогенетической терапии

4.2.1. Динамика показателей гемограммы

4.2.2. Динамика спленомегалии и/или гепатомегалии

4.3. Заключение по разделу

5. Роль лучевых методов исследования в дифференциальной диагностике костных проявлений болезни Гоше

ГЛАВА IV. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Выводы

Практические рекомендации

Список литературы

Список используемых сокращений

БГ - болезнь Гоше

ВИ - взвешенное изображение

ГЦБ - глюкоцереброзидаза

ЗФТ - заместительная ферментная терапия

КТ - компьютерная томография

ЛБН - лизосомные болезни накопления

МР - магнитно-резонансная (-ый)

МРТ - магнитно-резонансная томография

СРТ - субстратредуцирующая терапия

УЗИ - ультразвуковое исследование

ЦНС - центральная нервная система

BMB-S - bone marrow burden score / балльная шкала «нагрузки» костного мозга

DEXA - двухэнергетическая рентгеновская денситометрия

mDIXON - магнитно-резонансный режим

Ff - жировая фракция

FOV - field of view / поле обзора

Rg - рентгенограмма; рентгенологическая (-ий)

QCSI - quantitative chemical shift imaging / количественная визуализация химического сдвига

ROI - region of interest / область интереса

STIR - short time inversion recovery / инверсия-восстановление с коротким временем инверсии (импульсная последовательность) TE - echo time / время эхо TR - repetition time / время повторения

Введение диссертации (часть автореферата) на тему ««Характеристика и мониторинг изменений костно-суставной системы у взрослых пациентов с болезнью Гоше I типа»»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования

Болезнь Гоше (БГ) - наиболее частая форма наследственных ферментопатий, объединенных в группу лизосомных болезней накопления. В основе заболевания лежит наследственный дефицит активности кислой Р-глюкозидазы - лизосомного фермента, участвующего в деградации продуктов клеточного метаболизма, что приводит к накоплению в лизосомах макрофагов неутилизированных липидов и образованию характерных клеток накопления (клеток Гоше) [5, 51, 57]. Типичные клинические проявления БГ включают: цитопению, гепато- и спленомегалию, поражение костей. Лечение заключается в назначении пожизненной заместительной ферментной терапии (ЗФТ) рекомбинантной глюкоцереброзидазой. Своевременное начало терапии позволяет остановить прогрессирование заболевания и предотвратить поражение жизненно важных органов. Однако у взрослых больных заболевание зачастую диагностируется на стадиях состоявшегося поражения костно-суставной системы [51].

Поражение костно-суставной системы является одним из основных проявлений заболевания и, по данным исследований разных авторов, наблюдается у 70-100% пациентов с БГ I типа [9, 78]. Преимущественно поражаются длинные трубчатые кости и позвоночник. При этом отмечается исключительная гетерогенность характера и степени выраженности изменений костно-суставной системы, причина которой до настоящего времени остается неясной [90, 103].

Современное представление о патогенезе БГ - как заболевании макрофагальной системы, позволяет лучше понять механизмы вовлечения в патологический процесс костно-суставной системы. В качестве важных патогенетических механизмов выделяют: инфильтрацию костного мозга макрофагами/клетками Гоше; нарушение ремоделирования костной ткани; асептические некрозы костей (остеонекрозы) [9, 17, 145].

Согласно современной концепции, в основе заболевания лежит не столько механическое накопление «переполненных продуктами деградации» макрофагов в органах и тканях, сколько активация и сложные расстройства многочисленных функций этих клеток, в том числе нарушение регуляции кроветворения и метаболизма костной ткани. Клетки Гоше обладают способностью индуцировать воспалительный ответ путем активации окружающих их клеток с последующей секрецией цитокинов (интерлейкин-6, интерлейкин-10, фактор некроза опухоли а) и хемокинов (ССЬ18, макрофагальные воспалительные белки М1Р-1а и МГР-1Р), которые нарушают гомеостаз костной ткани [87, 137, 143]. Результаты клинических исследований показали, что повышенный уровень М1Р-1а и М1Р-1Р в сыворотке крови пациентов с БГ коррелирует с тяжестью поражения костной системы (наличие костных кризов, асептических некрозов, патологических переломов) [136]. Инфильтрация клетками Гоше ассоциируется с дисрегуляцией процессов ремоделирования костной ткани, в результате чего снижается скорость образования костной ткани, развивается остеопения/остеопороз, повышается риск возникновения патологических переломов [69,116].

Поражение костной ткани при БГ обусловлено инфильтрацией костного мозга клетками Гоше, которая увеличивает внутрикостное давление, приводя к отеку и ишемии. Как следствие, сдавление питающих кость кровеносных сосудов может приводить к развитию остеонекрозов. Другой возможный механизм возникновения остеонекрозов - эндотелиальная дисфункция. Повреждение, отек сосудистого эндотелия может привести к окклюзии сосудов, нарушению кровоснабжения с последующей гибелью кости [148].

Лучевые методы исследований играют основную роль в диагностике и оценке тяжести поражения костно-суставной системы. Наиболее распространенным, доступным и широко используемым в клинической практике методом является рентгенография. Рентгеносемиотика изменений костно-суставной системы у пациентов с БГ была подробно изучена и описана отечественными исследователями [13, 15]. С развитием медицинских

визуализационных технологий, таких как магнитно-резонансная томография (МРТ) и компьютерная томография (КТ), появилась возможность более точно, детально определить патологические изменения костей и суставов, параартикулярных мягких тканей. На сегодняшний день МРТ является единственным методом неинвазивного исследования структурных изменений костного мозга in vivo при различных патологических состояниях [133]. Это уникальный метод, который позволяет визуализировать патологическую перестройку костного мозга у взрослых пациентов с БГ I типа [123].

Внедрение в клиническую практику ЗФТ, мировой опыт которой составляет не более 20-25 лет, кардинально изменило течение и прогноз БГ. В Российской Федерации ЗФТ стала доступной с 2007-2008 г.г. (благодаря государственной программе «7 высокозатратных нозологий»). Опыт ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России - более 300 взрослых больных, из них 2/3 получают ЗФТ в течение 8-10 лет. В процессе лечения у пациентов с БГ определяется частичное или полное восстановление показателей гемограммы, регресс органомегалии [9]. Однако, динамика показателей состояния костно-суставной системы изучена фрагментарно, в основном в рамках многоцентровых клинических исследований. В соответствии с этим, изучение лучевых признаков поражения костно-суставной системы при БГ до начала и в процессе ЗФТ, является актуальной научной и практической задачей.

Цель работы: изучить особенности лучевой картины поражения костно-суставной системы у взрослых пациентов с БГ I типа до начала и в процессе патогенетической терапии.

Задачи исследования:

1. Дать характеристику лучевой семиотики изменений костно-суставной системы у взрослых пациентов с БГ I типа;

2. Провести сравнительный анализ полуколичественного и количественного методов оценки лучевых изменений костного мозга при БГ;

3. Проанализировать динамику обратимых изменений костного мозга у взрослых пациентов с БГ I типа на фоне патогенетической терапии;

4. Предложить лучевые критерии и шкалу степени тяжести поражения костно-суставной системы при БГ; дать рекомендации по их практическому применению.

Научная новизна:

Впервые в Российской Федерации охарактеризована МР-семиотика костных проявлений БГ у 86 больных до начала и в процессе 2-10 лет ЗФТ.

Установлено, что у нелеченых пациентов с БГ лучевая картина поражения костно-суставной системы может носить обратимый и необратимый характер.

Показано, что МРТ является высокоинформативным методом диагностики и контроля за динамикой обратимых изменений, а именно инфильтрации костного мозга клетками Гоше.

Научная и практическая ценность:

Разработаны лучевые критерии и шкала степени тяжести поражения костно-суставной системы при БГ.

Показано, что в соответствии со степенью тяжести поражения костно-суставной системы пациенты с БГ могут быть разделены на 4 группы: с легким, умеренно тяжелым, тяжелым и сверхтяжелым поражением костно-суставной системы.

Показано, что обратимые изменения в процессе патогенетической терапии подвергаются частичному или полному регрессу (первые изменения зарегистрированы через 12 месяцев от начала терапии), что дает основание использовать МРТ в динамике в качестве способа контроля активности БГ и эффективности ЗФТ.

Положения, выносимые на защиту:

1. Характерная лучевая картина поражения костно-суставной системы у нелеченых взрослых пациентов с БГ I типа является отражением патологической инфильтрации костного мозга и/или нарушения процесса нормального ремоделирования костной ткани.

2. Поражение костно-суставной системы при БГ может носить обратимый и необратимый характер. Степень тяжести поражения костно-суставной системы определяется, преимущественно, наличием необратимых изменений, которые, в свою очередь, определяют качество жизни пациентов с БГ.

3. Патогенетическая терапия приводит к полному или частичному регрессу обратимых изменений, может предотвратить развитие необратимых изменений, однако не способна устранить уже имеющиеся необратимые изменения и ортопедические дефекты, которые не поддаются консервативной терапии и могут требовать хирургического лечения.

4. Регистрация и мониторинг лучевых изменений костно-суставной системы при БГ позволяют оценить активность заболевания, провести адекватную коррекцию дозы ЗФТ и диагностику интеркуррентных заболеваний (костно-суставной туберкулез) или осложнений БГ.

Внедрение результатов исследования:

Результаты исследования внедрены в практическую деятельность отделения орфанных заболеваний и кабинета МРТ ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России.

Апробация работы:

Основные положения диссертации представлены в материалах и докладах на:

- I и II научно-практических конференциях «Полисистемные орфанные заболевания у взрослых, как междисциплинарная проблема» (Москва, 2018, 2019 гг.);

- Европейском саммите по болезни Гоше «Gaucher Expert Summit VIII» (Вена, 2018 г.);

- III Всероссийской XIV Межрегиональной с международным участием Научной сессии молодых ученых и студентов «Современное решение актуальных научных проблем медицины» (Нижний Новгород, 2017 г.);

- XI-XIII всероссийских национальных конгрессах лучевых диагностов и терапевтов «Радиология - 2017, 2018, 2019» (Москва, 2017, 2018, 2019 гг.);

- Конгрессе Российского общества рентгенологов и радиологов (Москва, 2018 г.);

- ежегодной школе по болезни Гоше (Москва, 2018 г.).

Апробация диссертации состоялась на заседании проблемной комиссии «Клинические исследования в гематологии (гемобластозы, депрессии кроветворения; ТКМ; миело- и лимфопролиферативные заболевания; опухоли лимфатической системы; патология красной крови; ИТП; порфирии), трансфузиологии, патологии гемостаза, хирургической гематологии, анестезиологии и интенсивной терапии» ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России 15 апреля 2019 г.

Публикации:

По теме диссертации опубликовано 13 работ, из них 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки РФ, 10 тезисных сообщений.

Структура и объем диссертационной работы:

Диссертация изложена на 146 страницах машинописного текста и включает введение, обзор литературы, материалы и методы исследования, собственные результаты, заключение, выводы, практические рекомендации, список литературы (16 отечественных и 135 зарубежных источников). Работу иллюстрируют 53 рисунка, 21 диаграмма, 7 таблиц.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1. Определение ключевых понятий болезни Гоше

Термин «Лизосомные болезни накопления» (ЛБН) объединяет различные наследственные заболевания, характеризующиеся накоплением нерасщепленных метаболитов внутри лизосом клеток вследствие недостаточной активности лизосомных ферментов [50]. Гликосфинголипидозы - группа ЛБН, которая характеризуется нарушением ферментативного внутрилизосомного расщепления гликосфинголипидов -важнейших структурных элементов клеточных мембран. БГ относится к сфинголипидозам. Заболевание обусловлено наследственным дефицитом активности кислой глюкоцереброзидазы (ГЦБ) - лизосомного фермента, субстратами которого являются глюкозилцерамид и глюкозилсфингозин [5, 51, 56, 57].

БГ - наиболее частая ЛБН, среди представителей всех этнических групп встречается с частотой от 1:40000 до 1:60000; в популяции евреев ашкенази частота заболевания достигает 1:450-1: 1000 [51].

Болезнь впервые была описана в 1882 г. французским врачом Philippe C.E. Gaucher, который выделил патогномоничные для данного заболевания клетки - макрофаги, перегруженные липидами, позднее названные клетками Гоше [51]. В 1901 г. N.E. Brill установил семейный характер заболевания с аутосомно-рецессивным типом наследования [35]. В 1965 г. R.O. Brady и соавторы выявили, что причина заболевания - врожденный дефицит ГЦБ [34]. В 1981 г. было обнаружено, что ген, кодирующий ГЦБ, расположен на длинном плече 1-ой хромосомы [53].

БГ наследуется по аутосомно-рецессивному механизму. Присутствие 2 мутантных аллелей гена ГЦБ ассоциируется со снижением или отсутствием каталитической активности ГЦБ, что приводит к накоплению в лизосомах макрофагов неутилизированных липидов и образованию характерных клеток Гоше - перегруженных липидами макрофагов [33]. В редких случаях дефицит

функции ГЦБ обусловлен мутацией гена активатора фермента - сапозина С [39].

ГЦБ содержится во всех клетках организма, однако дефицит этого фермента имеет преобладающее значение для антигенперерабатывающих макрофагов, поскольку важная функция этих клеток состоит в деградации клеток крови (эритроцитов, лейкоцитов), закончивших свой жизненный цикл [16]. Накопление в цитоплазме макрофагов нерасщепленных продуктов метаболизма сопровождается продукцией этими клетками провоспалительных цитокинов, аутокринной стимуляцией моноцитопоэза и увеличением абсолютного количества макрофагов в местах их «физиологического дома» (селезенка, печень, костный мозг, легкие), что проявляется сплено- и гепатомегалией, инфильтрацией макрофагами костного мозга, легких и других органов [9, 19, 50].

Основные клинические проявления БГ включают: спленомегалию, гепатомегалию, цитопению, поражение костно-суставной системы [63, 75]. Спленомегал ия

Размеры селезенки при БГ увеличены и могут превышать норму в 5-80 раз (от 300 г до 10 кг). По мере прогрессирования заболевания в селезенке могут развиваться инфаркты и фиброзные изменения. Иногда в паренхиме селезенки и/или печени определяются разнокалиберные очаги - гошеромы, которые представляют собой скопление клеток Гоше. Диагностика очаговых изменений в паренхиматозных органах наиболее достоверна при использовании таких визуализационных методов, как КТ и МРТ [51, 86]. Гепатомегалия

Печень увеличивается в меньшей степени и не достигает таких больших размеров, как селезенка. Исключение составляют больные после спленэктомии, у которых в отсутствие лечения может наблюдаться гигантская гепатомегалия. Функция печени, как правило, не страдает, однако у 30-50% больных отмечается умеренное увеличение активности сывороточных трансаминаз [51].

Цитопения

Наиболее ранним и характерным проявлением цитопенического синдрома является тромбоцитопения со спонтанным геморрагическим синдромом в виде подкожных гематом, кровоточивости слизистых оболочек или длительными кровотечениями после малых оперативных вмешательств. Известно, что нарушение функции тромбоцитов (агрегации и/или адгезии) может обусловливать кровоточивость у больных Гоше независимо от количества тромбоцитов и коагуляционного статуса [52]. Позднее развиваются анемия и лейкопения с абсолютной нейтропенией, что может предрасполагать к инфекционным заболеваниям [93, 135]. Установлено, что в развитии цитопений у больных со спленомегалией играет роль как гиперспленизм, так и инфильтрация костного мозга клетками Гоше [51]. Поражение ЦНС

Поражение ЦНС наблюдается только при нейронопатических типах БГ у детей (типы II и III) и включает: глазодвигательную апраксию или сходящееся косоглазие, атаксию, потерю интеллекта, нарушение чувствительности [51, 139].

Выделяют 3 типа БГ в соответствии с наличием или отсутствием поражения ЦНС [20, 122]:

Тип I - без неврологических проявлений; наиболее частый вариант заболевания, наблюдается у 94% больных;

Тип II (острый нейронопатический) - у детей, характеризуется прогрессирующим течением, тяжелым поражением ЦНС, приводящим к летальному исходу в возрасте около 2 лет;

Тип III (хронический нейронопатический) - неврологические осложнения могут проявляться как в раннем, так и в подростковом возрасте. Поражение легких

К нетипичным поражениям относится вовлечение в патологический процесс легких. Встречается редко - у 1-2%, преимущественно спленэктомированных, пациентов и проявляется как интерстициальное

заболевание легких или поражение легочных сосудов с развитием симптомов легочной гипертензии [93]. Поражение костей

Поражение костей при БГ характеризуется исключительным многообразием, варьирует от бессимптомной остеопении и деформации бедренных костей по типу колб Эрленмейера до тяжелейшего остеопороза и ишемических (аваскулярных, асептических) некрозов с развитием вторичных остеоартрозов и, как следствие, необратимых ортопедических дефектов [9]. Наиболее часто асептические некрозы возникают в головках бедренных костей и приводят к формированию вторичных коксартрозов, требующих хирургического лечения - эндопротезирования тазобедренных суставов [85]. Поражение костей может проявляться хроническими болями, патологическими переломами или рецидивирующими «костными кризами» -эпизодами сильнейших оссалгий, которые сопровождаются лихорадкой и местными островоспалительными симптомами (отек, покраснение), симулирующими картину остеомиелита [22, 86, 131, 146]. Ложный диагноз остеомиелита и попытки его оперативного лечения (пункции костей с целью «декомпрессии», остеотомии) нередко приводят к формированию длительно (годами) не заживающих свищей [29].

Иногда в костях могут обнаруживаться гошеромы - участки деструкции кости, похожие на опухолеподобные образования, которые представляют собой скопление клеток Гоше и крови [86, 113]. В редких случаях БГ наблюдают разрушение тел позвонков с последующими компрессионными переломами и дальнейшим нарушением статики [51].

Диагностика болезни Гоше

Золотой стандарт современной диагностики БГ - биохимическое определение активности ГЦБ в лейкоцитах крови (энзимодиагностика). Диагноз подтверждают при снижении активности фермента до уровня 30% и

менее от нормального значения. Степень снижения активности фермента не коррелирует с тяжестью клинических проявлений и течения заболевания [51].

Дополнительным биохимическим маркером, характерным для БГ, служит значительное повышение активности сывороточной хитотриозидазы -гидролитического фермента, который синтезируется активированными макрофагами. Однако необходимо учитывать, что 6% общей популяции составляют носители гомозиготной мутации гена хитотриозидазы и это выражается в отсутствии активности фермента в сыворотке крови. Поэтому, в таких случаях, определение активности хитотриозидазы не может быть использовано для диагностики БГ [51, 92, 127, 149, 151].

Другими характерными лабораторными параметрами при БГ являются: повышение уровня сывороточного ферритина, ангиотензинпревращающего фермента, хемокина ССЬ-18, которые отражают степень активности заболевания и могут использоваться как биомаркеры для оценки эффективности лечения [51].

Молекулярные исследования для выявления мутаций гена ГЦБ позволяют верифицировать диагноз, однако не относятся к обязательным методам диагностики БГ и используются для дифференциальной диагностики в сложных случаях или для научного анализа [10].

Морфологическое исследование костного мозга позволяет выявить многочисленные клетки Гоше и одновременно исключить гемобластоз или другое заболевание системы крови как причину цитопении и гепатоспленомегалии [91].

Методы лучевой диагностики БГ будут описаны в разделе 3 главы I.

Лечение болезни Гоше

Цели лечения пациентов с БГ включают:

• устранение болевого синдрома, нормализацию самочувствия;

• регресс или ослабление цитопенического синдрома;

• уменьшение размеров селезенки и печени;

• предупреждение необратимого поражения костно-суставной системы и жизненно важных внутренних органов (печень, легкие, почки) [28, 106].

Современное лечение БГ заключается в назначении пожизненной ЗФТ рекомбинантной ГЦБ. Сложный технологический процесс получения и очистки генно-инженерного продукта определяет высокую стоимость данного лекарственного препарата. Рекомбинантная ГЦБ вводится внутривенно капельно (1-часовая инфузия) каждые 2 недели [89].

ЗФТ характеризуется отличной переносимостью и высокой клинической эффективностью у пациентов с БГ I типа. Вместе с тем фермент не проникает через гематоэнцефалический барьер, поэтому ЗФТ не применяется при II нейронопатическом типе заболевания [151].

До недавнего времени имелся единственный лекарственный препарат для лечения БГ - имиглюцераза. В настоящее время синтезировано несколько препаратов для внутривенного введения: велаглюцераза альфа - человеческая рекомбинантная ГЦБ; талиглюцераза альфа - фермент, продуцируемый клетками растений [61, 107, 150]. В 2013 г. в нашей стране велаглюцераза успешно прошла все фазы клинических испытаний, была зарегистрирована и, наряду с имиглюцеразой, используется для лечения БГ [55].

Другим направлением в лечении БГ является субстратредуцирующая терапия (СРТ) - создание лекарственных препаратов на основе малых молекул, подавляющих активность фермента, который отвечает за синтез субстрата (глюкозилцерамид). Вследствие прекращения синтеза и поступления глюкозилцерамида в лизосомы макрофагов происходит постепенное расщепление накопленного в лизосомах субстрата мутантной ГЦБ, что сопровождается регрессом клинических проявлений БГ [51]. Важное преимущество СРТ - пероральный прием лекарственных препаратов (миглустат, элиглустат) [67, 76, 77].

2. Костная система и некоторые вопросы патогенеза её изменений при болезни Гоше

2.1. Кость как орган: строение

Кость имеет сложное строение и химический состав.

Кость - это обызвествленная соединительная ткань, которая состоит из клеток, погруженных в твердое основное вещество. В компактной кости содержание межклеточного органического матрикса - 20%, неорганических веществ - 70%, воды - 10%. В губчатой кости преобладают органические компоненты, которые составляют более 50% всего матрикса, доля неорганических соединений - 33-40%, воды - 10% [1].

Неорганическая основа кости представлена кристаллами гидроксиапатита. Эти кристаллы могут содержать фторид, карбонат и различные другие минералы в следовых количествах в зависимости от окружающей среды [3].

Органический матрикс состоит из коллагеновых волокон (90-95%) и основного вещества, которое контролирует отложение солей в кость. Костные соли представлены преимущественно кальцием и фосфатом. Коллагеновые волокна дают кости прочность на разрыв, а соли основного вещества -прочность на сжатие. Коллаген откладывается пластинчатым способом и усилен множественными поперечными связями внутри и между трехспиральными молекулами коллагена. Остальную органическую часть костного матрикса составляют неколлагеновые белки, осуществляющие адгезию клеток (тромбоспондин, фибронектин, остеопонтин, костный сиалопротеин); гликопротеины (остеонектин, щелочная фосфатаза); протеогликаны (гликозаминогликаны и кислые полисахариды); неколлагеновые гамма-карбоксилированные протеины (остеокальцин, Gla-протеин матрикса); факторы роста (фактор роста фибробластов, трансформирующие факторы роста, костные морфогенетические белки) -

цитокины, секретируемые клетками костной ткани и крови, осуществляющие местную регуляцию остеогенеза [2, 3, 7, 14].

Клетки костной ткани (рисунок 1)

Остеобласты (костеобразующие клетки) происходят из полипотентных мезенхимных стволовых клеток, которые дают начало костным, хрящевым, мышечным, жировым клеткам. Остеобласты морфологически и функционально гетерогенны. Остеобласты несут рецепторы к многочисленным факторам (паратиреоидный гормон, кальцитриол, глюкокортикоиды, половые гормоны, соматотропин и тиреотропин, интерлейкин-1, фактор некроза опухоли а, простагландины, инсулиноподобные факторы роста, трансформирующий фактор роста в, факторы роста фибробластов), регулирующим ремоделирование кости, и сами продуцируют большое количество регуляторов роста кости. По-видимому, остеобласты играют ключевую роль в дифференцировке и функционировании остеокластов. Как только продукция остеобластами коллагеновых и неколлагеновых белков завершается, часть остеобластов внедряется в толщу матрикса и становятся остеоцитами. Остеобласты сохраняют соединения с остеоцитами, которые могут быть необходимы для передачи сигналов активации во время ремоделирования. В неактивном состоянии остеобласты становятся плоскими, вытянутыми клетками, покрывают поверхность кости и называются выстилающими. Данные покровные клетки являются основными посредниками сигналов, которые регулируют как резорбцию, так и формирование кости [11, 14, 101, 115].

Остеоциты - погруженные в костный матрикс звездообразные клетки, вероятно, происходящие от остеобластов. Остеоциты имеют многочисленные длинные отростки, чтобы контактировать между собой. Эти клетки образуют сеть тонких канальцев, которые распространяются на весь костный матрикс. Основная роль остеоцитов - внутриклеточный и внеклеточный транспорт

питательных веществ и минералов. Кроме того, остеоциты, предположительно, принимают и преобразуют механические стимулы в информацию, которую передают выстилающим клеткам, активируя последние [11, 14, 104, 115].

Остеокласты - резорбирующие кость многоядерные клетки гемопоэтического происхождения. Остеокласты являются специфическим типом тканевых макрофагов, которые образуются путем слияния нескольких мононуклеарных клеток. Имеют характерное структурное приспособление -«гофрированный край» или «щеточная каемка», представляющий собой функциональную зону этих клеток. Основная функция остеокластов -рассасывание костной ткани за счет лизосомных ферментов, работающих в области щеточной каемки. Продолжительность жизни остеокластов составляет в среднем 2 недели [11, 14, 32, 115].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Соловьева Анастасия Александровна, 2019 год

Список литературы

1. Афанасьев Ю. И. Гистология: Учебник. 5-е изд., перераб. и доп //М.: Медицина. -2002. - С. 744.

2. Афанасьев Ю. И., Омельяненко Н. П. Соединительные ткани //Руководство по гистологии: В 2 т. Т. 1, глава 6. СПб: Спецлит. - 2001. - С. 249.

3. Быков В. Л. Цитология и общая гистология //Санкт-Петербург, СОТИС. - 1998. - С. 519.

4. Волков Н.М. Физиология метаболизма костной ткани и механизм развития метастазов в кости // Практическая Онкология. - 2011. - Т. 12. - №3. - С.97-102

5. Краснопольская К.Д. Наследственные болезни обмена веществ // М.: 2005. - С. 20-22.

6. Кульчавеня Е. В. Внелегочный туберкулез-вопросов больше, чем ответов / Кульчавеня Е. В., Жукова И. И. //Туберкулез и болезни легких. - 2017. - Т. 95. - №. 2.

- С. 59-63.

7. Лашутин С. В. Фосфорно-кальциевый обмен в норме //Диализный альманах. Под ред.: ЕА Стецюка, СВ Лашутина, ВБ Чупрасова. СПб.:«ЭЛБИ-СПб. - 2005. - С. 244-271.

8. Лукина Е. А. Туберкулезный сакроилеит у пациента с болезнью Гоше / Лукина Е. А., Мамонов В. Е., Лукина К. А., Хоменко В. А., Писецкий М. М., Яцык Г. А. //Терапевтический архив. - 2013. - Т. 85. - №. 7. - С. 87-89.

9. Лукина Е.А. Болезнь Гоше // М.: Литтерра. - 2011. - C. 54.

10. Лукина К. А. Клинические и молекулярные факторы, ассоциированные с поражением костно-суставной системы при болезни Гоше I типа //Дисс. канд. мед. наук. - 2013.

11. Мазуренко С. О. Диагностика и лечение остеопороза в общей клинической практике. Руководство для врачей. - 2010. - С. 56.

12. Михайлов Е. Е., Беневоленская Л. И. Руководство по остеопорозу //М.: Бином. Лаборатория знаний. - 2003. - Т. 10. - С. 524.

13. Новикова Э. З. Изменения в скелете при заболеваниях системы крови. - Медицина, 1967. - С.177-193.

14. Омельяненко Н.П., Слуцкий Л. И. Соединительная ткань (гистофизиология и биохимия) // Под ред. Миронова С.П. - М.: Известия. - 2010. - том 2. - С. 600.

15. Рейнберг С. А. Рентгенодиагностика заболеваний костей и суставов //М.: Медицина.

- 1964. - Т. 1. - С. 530.

16. Фрейдлин И.С. Клетки иммунной системы //СПб: Наука. - 1999. - С. 232.

17. Allen M. J. Pro-inflammatory cytokines and the pathogenesis of Gaucher's disease: increased release of interleukin-6 and interleukin-10 / Allen M. J., Myer B. J., Khokher A.

M., Rushton N., Cox, T. M. //QJM: An International Journal of Medicine. - 1997. - T. 90.

- №. 1. - C. 19-25.

18. An L. Chemical shift imaging with spectrum modeling / An L., Xiang Q. S. //Magnetic Resonance in Medicine: An Official Journal of the International Society for Magnetic Resonance in Medicine. - 2001. - T. 46. - №. 1. - C. 126-130.

19. Barak V. Cytokines in Gaucher's disease / Barak V., Acker M., Nisman B., Kalickman I., Abrahamov A., Zimran A., Yatziv S. //European cytokine network. - 1999. - T. 10. - №. 2.

- C. 205-210.

20. Baris H. N. Gaucher disease: the metabolic defect, pathophysiology, phenotypes and natural history / Baris H. N., Cohen I. J., Mistry P. K. //Pediatric endocrinology reviews: PER. -2014. - T. 12. - №. 0 1. - C. 72.

21. Beaton B. Gaucher disease: risk stratification and comorbidities / Beaton B., Monzón J. L. S., Hughes D. A., Pastores G. M. //Expert Opinion on Orphan Drugs. - 2017. - T. 5. - №. 11. - C. 839-846.

22. Bell R. S. Osteomyelitis in Gaucher disease / Bell R. S., Mankin H. J., Doppelt S. H. //The Journal of bone and joint surgery. American volume. - 1986. - T. 68. - №. 9. - C. 13801388.

23. Bembi B. Bone complications in children with Gaucher disease / Bembi B., Ciana G., Mengel E., Terk M. R., Martini C., Wenstrup R. J. //The British journal of radiology. - 2002.

- T. 75. - №. suppl_1. - C. A37-A44.

24. Berg B. C. V. Magnetic resonance imaging of the normal bone marrow / Berg B. C. V., Malghem J., Lecouvet F. E., Maldague B. //Skeletal radiology. - 1998. - T. 27. - №. 9. - C. 471-483.

25. Berg B. C. V. MR Imaging of the Normal Bone Marrow and Normal Variants / Berg B. C. V., Omoumi P., Galant C., Michoux N., Lecouvet F. E. //Magnetic Resonance Imaging of the Bone Marrow. - Springer, Berlin, Heidelberg, 2013. - C. 21-46.

26. Berglund J. Two-point dixon method with flexible echo times / Berglund J., Ahlstrom H., Johansson L., Kullberg J. //Magnetic resonance in medicine. - 2011. - T. 65. - №. 4. - C. 994-1004.

27. Berquist T. H. (ed.). MRI of the Musculoskeletal System. - Lippincott Williams & Wilkins.

- 1996. - C. 1030-1093.

28. Biegstraaten M. Management goals for type 1 Gaucher disease: An expert consensus document from the European working group on Gaucher disease / Biegstraaten M., Cox T.

M., Belmatoug N., Berger M. G., Collin-Histed T., Vom Dahl S., Hasanhodzic M. //Blood Cells, Molecules, and Diseases. - 2018. - T. 68. - C. 203-208.

29. Bilchik T. R. Skeletal scintigraphy of pseudo-osteomyelitis in Gaucher's disease. Two case reports and a review of the literature / Bilchik T. R., Heyman S. //Clinical nuclear medicine.

- 1992. - T. 17. - №. 4. - C. 279-282.

30. Blass P. J. Bone manifestations of Gaucher's disease in Mexican patients //Acta ortopedica mexicana. - 2010. - T. 24. - №. 5. - C. 351-358.

31. Boven L. A. Gaucher cells demonstrate a distinct macrophage phenotype and resemble alternatively activated macrophages / Boven L. A., van Meurs M., Boot R. G., Mehta A., Boon L., Aerts J. M., Laman J. D. //American journal of clinical pathology. - 2004. - T. 122. - №. 3. - C. 359-369.

32. Boyle W. J. Osteoclast differentiation and activation / Boyle W. J., Simonet W. S., Lacey D. L. //Nature. - 2003. - T. 423. - №. 6937. - C. 337.

33. Brady R. O. Demonstration of a deficiency of glucocerebroside-cleaving enzyme in Gaucher's disease / Brady R. O., Kanfer J. N., Bradley R. M., Shapiro D. //The Journal of clinical investigation. - 1966. - T. 45. - №. 7. - C. 1112-1115.

34. Brady R. O. Metabolism of glucocerebrosides II. Evidence of an enzymatic deficiency in Gaucher's disease / Brady R. O., Kanfer J. N., Shapiro D. //Biochemical and biophysical research communications. - 1965. - T. 18. - №. 2. - C. 221-225.

35. Brill N. E. Primary splenomegaly - Gaucher type / Brill N. E., Mandlebaum F. S., Libman E. //The American Journal of the Medical Sciences (1827-1924). - 1905. - T. 129. - №. 3.

- C. 491.

36. Burdiles A. Pediatric bone marrow MR imaging / Burdiles A., Babyn P. S. //Radiologic Clinics of North America. - 2009. - T. 47. - №. 6. - C. 879-897.

37. Charrow J. Gaucher disease: recommendations on diagnosis, evaluation, and monitoring / Charrow J., Esplin J. A., Gribble T. J., Kaplan P., Kolodny E. H., Pastores G. M., Wisch J. S. //Archives of internal medicine. - 1998. - T. 158. - №. 16. - C. 1754-1760.

38. Charrow J. The effect of enzyme replacement therapy on bone crisis and bone pain in patients with type 1 Gaucher disease / Charrow J., Dulisse B., Grabowski G. A., Weinreb N. J. //Clinical genetics. - 2007. - T. 71. - №. 3. - C. 205-211.

39. Christomanou H. Immunochemical characterization of two activator proteins stimulating enzymic sphingomyelin degradation in vitro absence of one of them in a human Gaucher disease variant / Christomanou H., Aignesberger A., Linke R. P. //Biological chemistry Hoppe-Seyler. - 1986. - T. 367. - №. 2. - C. 879-890.

40. Clarke B. Normal bone anatomy and physiology //Clinical journal of the American Society of Nephrology. - 2008. - T. 3. - №. Supplement 3. - C. S131-S139.

41. Cremin B. J. Skeletal complications of type I Gaucher disease: the magnetic resonance features / Cremin B. J., Davey H., Goldblatt J. //Clinical radiology. - 1990. - T. 41. - №. 4.

- C. 244-247.

42. Cristy M. Active bone marrow distribution as a function of age in humans //Physics in Medicine & Biology. - 1981. - T. 26. - №. 3. - C. 389.

43. Dahl S. Evidence-based recommendations for monitoring bone disease and the response to enzyme replacement therapy in Gaucher patients / Dahl S. V., Poll L., Rocco M. D., Ciana G., Denes C., Mariani G., Maas, M. //Current medical research and opinion. - 2006. - T. 22.

- №. 6. - C. 1045-1064.

44. Dixon W. T. Simple proton spectroscopic imaging //Radiology. - 1984. - T. 153. - №. 1. -C. 189-194.

45. Drelichman G. Skeletal involvement in Gaucher disease: An observational multicenter study of prognostic factors in the Argentine Gaucher disease patients / Drelichman G., Fernandez Escobar N., Basack N., Aversa L., Larroude M. S., Aguilar G., Aznar M. //American journal of hematology. - 2016. - T. 91. - №. 10. - C. E448-E453.

46. Eriksen E. F. Cancellous bone remodeling in type I (postmenopausal) osteoporosis: quantitative assessment of rates of formation, resorption, and bone loss at tissue and cellular levels / Eriksen E. F., Hodgson S. F., Eastell R., Riggs B. L., Cedel S. L., O'Fallon W. M. //Journal of Bone and Mineral Research. - 1990. - T. 5. - №. 4. - C. 311-319.

47. Eriksen E. F. Normal and pathological remodeling of human trabecular bone: three dimensional reconstruction of the remodeling sequence in normals and in metabolic bone disease //Endocrine reviews. - 1986. - T. 7. - №. 4. - C. 379-408.

48. Eriksen E. F. Reconstruction of the resorptive site in iliac trabecular bone: a kinetic model for bone resorption in 20 normal individuals / Eriksen E. F., Melsen F., Mosekilde L. //Metabolic Bone Disease and Related Research. - 1984. - T. 5. - №. 5. - C. 235-242.

49. Faden M. A. The Erlenmeyer flask bone deformity in the skeletal dysplasias / Faden M. A., Krakow D., Ezgu F., Rimoin D. L., Lachman R. S. //American Journal of Medical Genetics Part A. - 2009. - T. 149. - №. 6. - C. 1334-1345.

50. Futerman A. H. The cell biology of lysosomal storage disorders / Futerman A. H., Van Meer G. //Nature reviews Molecular cell biology. - 2004. - T. 5. - №. 7. - C. 554.

51. Futerman A. H., Zimran A. (ed.). Gaucher Disease. - CRC Press. - 2006.

52. Gillis S. Platelet function abnormalities in Gaucher disease patients / Gillis S., Hyam E., Abrahamov A., Elstein D., Zimran, A. //American journal of hematology. - 1999. - T. 61. -№. 2. - C. 103-106.

53. Ginns E. I. Gene mapping and leader polypeptide sequence of human glucocerebrosidase: implications for Gaucher disease / Ginns E. I., Choudary P. V., Tsuji S. , Martin B., Stubblefield B., Sawyer J., Barranger J. A. //Proceedings of the National Academy of Sciences. - 1985. - T. 82. - №. 20. - C. 7101-7105.

54. Glover G. H. Multipoint Dixon technique for water and fat proton and susceptibility imaging //Journal of Magnetic Resonance Imaging. - 1991. - T. 1. - №. 5. - C. 521-530.

55. Gonzalez D. E. Enzyme replacement therapy with velaglucerase alfa in Gaucher disease: Results from a randomized, double-blind, multinational, Phase 3 study / Gonzalez D. E., Turkia H. B., Lukina E. A., Kisinovsky I., Dridi M. F. B., Elstein D., Zimran A. //American journal of hematology. - 2013. - T. 88. - №. 3. - C. 166-171.

56. Grabowski G. A. Gaucher disease and other storage disorders //ASH Education Program Book. - 2012. - T. 2012. - №. 1. - C. 13-18.

57. Grabowski G. A. Gaucher disease: gene frequencies and genotype/phenotype correlations //Genetic testing. - 1997. - T. 1. - №. 1. - C. 5-12.

58. Haugeberg G. Imaging of metabolic bone diseases //Best Practice & Research Clinical Rheumatology. - 2008. - T. 22. - №. 6. - C. 1127-1139.

59. Hermann G. MR imaging in adults with Gaucher disease type I: evaluation of marrow involvement and disease activity / Hermann G., Shapiro R. S., Abdelwahab I. F., Grabowski G. //Skeletal radiology. - 1993. - T. 22. - №. 4. - C. 247-251.

60. Hofmann S. Correlation of MRI and histomorphological findings in bone marrow oedema syndrome of the hip / Hofmann S., Kramer J., Leder K., Neuhold A., Plenk H., Engel A. //European Radiology. - 1993. - T. 3. - №. 5. - C. 408-412.

61. Hollak C. E. M. An evidence-based review of the potential benefits of taliglucerase alfa in the treatment of patients with Gaucher disease //Core evidence. - 2012. - T. 7. - C. 15.

62. Hollak C. Dixon quantitative chemical shift imaging is a sensitive tool for the evaluation of bone marrow responses to individualized doses of enzyme supplementation therapy in type 1 Gaucher disease / Hollak C., Maas M., Akkerman E., den Heeten A., Aerts H. //Blood Cells, Molecules, and Diseases. - 2001. - T. 27. - №. 6. - C. 1005-1012.

63. Hughes D. A. Haematological manifestations and complications of Gaucher disease / Hughes D. A., Pastores G. M. //Current opinion in hematology. - 2013. - T. 20. - №. 1. -C. 41-47.

64. Imhof H. Imaging of avascular necrosis of bone / Imhof H., Breitenseher M., Trattnig S., Kramer J., Hofmann S., Plenk H., Engel A. //European radiology. - 1997. - T. 7. - №. 2. -C. 180-186.

65. Ivanova M. Gaucheromas: when macrophages promote tumor formation and dissemination / Ivanova M., Limgala R. P., Changsila E., Kamath R., Ioanou C., Goker-Alpan O. //Blood Cells, Molecules, and Diseases. - 2018. - T. 68. - C. 100-105.

66. Jmoudiak M. Gaucher disease: pathological mechanisms and modern management / Jmoudiak M., Futerman A. H. //British journal of haematology. - 2005. - T. 129. - №. 2. -C. 178-188.

67. Kamath R. S. Skeletal improvement in patients with Gaucher disease type 1: a phase 2 trial of oral eliglustat / Kamath R. S., Lukina E., Watman N., Dragosky M., Pastores G. M., Arreguin E. A., Norfleet A. M. //Skeletal radiology. - 2014. - T. 43. - №. 10. - C. 13531360.

68. Katz R. Radiological aspects of Gaucher disease / Katz R., Booth T., Hargunani R., Wylie P., Holloway B. //Skeletal radiology. - 2011. - T. 40. - №. 12. - C. 1505-1513.

69. Kawai M. Emerging therapeutic opportunities for skeletal restoration / Kawai M., Modder U. I., Khosla S., Rosen C. J. //Nature reviews Drug discovery. - 2011. - T. 10. - №. 2. - C. 141.

70. Khan A. Risk factors for fractures and avascular osteonecrosis in type 1 Gaucher disease: a study from the International Collaborative Gaucher Group (ICGG) Gaucher Registry / Khan A., Hangartner T., Weinreb N. J., Taylor J. S., Mistry P. K. //Journal of Bone and Mineral Research. - 2012. - T. 27. - №. 8. - C. 1839-1848.

71. Kricun M. E. Red-yellow marrow conversion: its effect on the location of some solitary bone lesions //Skeletal radiology. - 1985. - T. 14. - №. 1. - C. 10-19.

72. Lai J. K. Intraobserver and interobserver variability of the bone marrow burden (BMB) score for the assessment of disease severity in Gaucher disease. Possible impact of reporting experience / Lai J. K., Robertson P. L., Goh C., Szer, J. //Blood Cells, Molecules, and Diseases. - 2018. - T. 68. - C. 121-125.

73. Lebel E. Bone density changes with enzyme therapy for Gaucher disease / Lebel E., Dweck A., Foldes A. J., Golowa Y., Itzchaki M., Zimran A., Elstein D. //Journal of bone and mineral metabolism. - 2004. - T. 22. - №. 6. - C. 597-601.

74. Lin S. Imaging of bone marrow / Lin S., Ouyang T., Kanekar S. //Hematology/Oncology Clinics. - 2016. - T. 30. - №. 4. - C. 945-971.

75. Linari S. Clinical manifestations and management of Gaucher disease / Linari S., Castaman

G. //Clinical Cases in Mineral and Bone Metabolism. - 2015. - T. 12. - №. 2. - C. 157.

76. Lukina E. Improvement in hematological, visceral, and skeletal manifestations of Gaucher disease type 1 with oral eliglustat tartrate (Genz-112638) treatment: 2-year results of a phase 2 study / Lukina E., Watman N., Arreguin E. A., Dragosky M., Iastrebner M., Rosenbaum

H., Kaper M. //Blood. - 2010. - T. 116. - №. 20. - C. 4095-4098.

77. Lukina E. Outcomes after 8 years of eliglustat therapy for Gaucher disease type 1: Final results from the Phase 2 trial / Lukina E., Watman N., Dragosky M., Lau H., Avila Arreguin E., Rosenbaum H., Peterschmitt M. J. //American journal of hematology. - 2019. - T. 94. -№. 1. - C. 29-38.

78. Lutsky K. F. Orthopaedic manifestations of Gaucher disease / Lutsky K. F., Tejwani N. C. //Bulletin of the NYU hospital for joint diseases. - 2007. - T. 65. - №. 1. - C. 37-37.

79. Ma J. Dixon techniques for water and fat imaging //Journal of Magnetic Resonance Imaging: An Official Journal of the International Society for Magnetic Resonance in Medicine. -2008. - T. 28. - №. 3. - C. 543-558.

80. Maas M. Quantification of bone involvement in Gaucher disease: MR imaging bone marrow burden score as an alternative to Dixon quantitative chemical shift MR imaging—initial experience / Maas M., van Kuijk C., Stoker J., Hollak C. E., Akkerman E. M., Aerts J. F., den Heeten G. J. //Radiology. - 2003. - T. 229. - №. 2. - C. 554-561.

81. Maas M. Quantification of skeletal involvement in adults with type I Gaucher's disease: fat fraction measured by Dixon quantitative chemical shift imaging as a valid parameter / Maas M., Hollak C. E., Akkerman E. M., Aerts J. M., Stoker J., Den Heeten G. J. //American Journal of Roentgenology. - 2002. - T. 179. - №. 4. - C. 961-965.

82. Maas M. Radiology of Gaucher disease (type 1) and bone manifestations: the Dutch experience / Maas M., Hollak C. E., Akkerman E. M., Aerts J. F. //JBR-BTR: organe de la Societe royale belge de radiologie (SRBR) = orgaan van de Koninklijke Belgische Vereniging voor Radiologie (KBVR). - 2006. - T. 89. - №. 6. - C. 318-321.

83. Maas M. Recommendations for the assessment and monitoring of skeletal manifestations in children with Gaucher disease / Maas M., Hangartner T., Mariani G., McHugh K., Moore S., Grabowski G. A., Steinbach, L. //Skeletal radiology. - 2008. - T. 37. - №. 3. - C. 185188.

84. Maas M. Imaging and quantifying skeletal involvement in Gaucher disease / Maas M., Poll L. W., Terk M. R. //The British journal of radiology. - 2002. - T. 75. - №. suppl_1. - C. A13-A24.

85. Maaswinkel-Mooij P. The natural course of Gaucher disease in The Netherlands: implications for monitoring of disease manifestations / Maaswinkel-Mooij P., Hollak C., van Eysden-Plaisier M., Prins M., Aerts H., Poll R. //Journal of inherited metabolic disease. -2000. - T. 23. - №. 1. - C. 77-82.

86. Mankin H. J. Gaucher disease: new approaches to an ancient disease / Mankin H. J., Rosenthal D. I., Xavier R. //JBJS. - 2001. - T. 83. - №. 5. - C. 748-762.

87. Manolagas S. C. The Role of IL-6 Type Cytokines and Their Receptors in Boneaa //Annals of the New York Academy of Sciences. - 1998. - T. 840. - №. 1. - C. 194-204.

88. Mariani G. Standardization of MRI and scintigraphic scores for assessing the severity of bone marrow involvement in adult patients with type 1 Gaucher disease / Mariani G., Perri M., Minichilli F., Ortori S., Linari S., Giona F., Erba P. A. //American Journal of Roentgenology. - 2016. - T. 206. - №. 6. - C. 1245-1252.

89. Martins A. M. Recommendations on diagnosis, treatment, and monitoring for Gaucher disease / Martins A. M., Valadares E. R., Porta G., Coelho J., Semionato Filho J., Pianovski M. A. D., Mota R. M. V. //The Journal of pediatrics. - 2009. - T. 155. - №. 4. - C. S10-S18.

90. Mikosch P. Gaucher disease and bone //Best practice & research clinical rheumatology. -2011. - T. 25. - №. 5. - C. 665-681.

91. Mistry P. K. A reappraisal of Gaucher disease—diagnosis and disease management algorithms / Mistry P. K., Cappellini M. D., Lukina E., Ozsan H., Mach Pascual S., Rosenbaum H., Massenkeil G. //American journal of hematology. - 2011. - T. 86. - №. 1. - C. 110-115.

92. Mistry P. K. Consequences of diagnostic delays in type 1 Gaucher disease: the need for greater awareness among hematologists-oncologists and an opportunity for early diagnosis and intervention / Mistry P. K., Sadan S., Yang R., Yee J., Yang M. //American journal of hematology. - 2007. - T. 82. - №. 8. - C. 697-701.

93. Mistry P. K. Gaucher's disease: a model for modern management of a genetic disease //Journal of hepatology. - 1999. - T. 30. - C. 1.

94. Mitchell D. G. Femoral head avascular necrosis: correlation of MR imaging, radiographic staging, radionuclide imaging, and clinical findings / Mitchell D. G., Rao V. M., Dalinka M. K., Spritzer C. E., Alavi A., Steinberg M. E., Kressel H. Y. //Radiology. - 1987. - T. 162. -№. 3. - C. 709-715.

95. Moore S. G. Red and yellow marrow in the femur: age-related changes in appearance at MR imaging / Moore S. G., Dawson K. L. //Radiology. - 1990. - T. 175. - №. 1. - C. 219-223.

96. Moulopoulos L. A. Magnetic resonance imaging of the bone marrow in hematologic malignancies / Moulopoulos L. A., Dimopoulos M. A. //Blood. - 1997. - T. 90. - №. 6. - C. 2127-2147.

97. Mucci J. M. Uncoupling of osteoblast-osteoclast regulation in a chemical murine model of Gaucher disease / Mucci J. M., Garcia F. S., de Francesco P. N., Ceci R., Di Genaro S., Fossati C. A., Rozenfeld P. A. //Gene. - 2013. - T. 532. - №. 2. - C. 186-191.

98. Mucci J. M. Pathogenesis of bone alterations in gaucher disease: the role of immune system / Mucci J. M., Rozenfeld P. //Journal of immunology research. - 2015. - T. 2015.

99. Murthy R. K. Bone biology and the role of the RANK ligand pathway / Murthy R. K., Morrow P. K., Theriault R. L. //Oncology; San Francisco. - 2009. - T. 23. - №. 5. - C. 9.

100. Nachman R. L. Hypercoagulable states / Nachman R. L., Silverstein R. //Annals of Internal Medicine. - 1993. - T. 119. - №. 8. - C. 819-827.

101. Neve A. Osteoblast physiology in normal and pathological conditions / Neve A., Corrado A., Cantatore F. P. //Cell and tissue research. - 2011. - T. 343. - №. 2. - C. 289-302.

102. Nobauer I. Differential diagnosis of focal and diffuse neoplastic diseases of bone marrow in MRI / Nobauer I., Uffmann M. //European journal of radiology. - 2005. - T. 55. - №. 1. - C. 2-32.

103. Ozcan H. N. Severe skeletal involvement in a patient with Gaucher's disease / Ozcan H. N., Kara M., Kara O., Pepedil F., Oz9akar L. //Journal of Orthopaedic Science. - 2009. - T. 14. - №. 4. - C. 465-468.

104. Pajevic P. D. Regulation of bone resorption and mineral homeostasis by osteocytes //IBMS BoneKEy. - 2009. - T. 6. - C. 63.

105. Pastores G. M. Bone density in type 1 Gaucher disease / Pastores G. M., Wallenstein S., Desnick R. J., Luckey M. M. //Journal of Bone and Mineral Research. - 1996. - T. 11. - №. 11. - C. 1801-1807.

106. Pastores G. M. Therapeutic goals in the treatment of Gaucher disease / Pastores G. M., Weinreb N. J., Aerts H., Andria G., Cox T. M., Giralt M., Tylki-Szymanska A. //Seminars in hematology. - WB Saunders, 2004. - T. 41. - C. 4-14.

107. Pastores G. M. Velaglucerase alfa, a human recombinant glucocerebrosidase enzyme replacement therapy for type 1 Gaucher disease //Current opinion in investigational drugs (London, England: 2000). - 2010. - T. 11. - №. 4. - C. 472-478.

108. Pastores G. M., Hughes D. A. Gaucher disease //GeneReviews®[Internet]. - University of Washington, Seattle, 2018.

109. Pastores G. M. Bone and joint complications related to Gaucher disease / Pastores G. M., Patel M. J., Firooznia H. //Current rheumatology reports. - 2000. - T. 2. - №. 2. - C. 175180.

110. Poll L. W. Magnetic resonance imaging of bone marrow changes in Gaucher disease during enzyme replacement therapy: first German long-term results / Poll L. W., Koch J. A., Vom Dahl S., Willers R., Scherer A., Boerner D., Mödder U. //Skeletal radiology. - 2001. - T. 30. - №. 9. - C. 496-503.

111. Poll L. W. MRI bone marrow findings in 63 patients with type I Gaucher disease / Poll L. W., Willers R., Häussinger D., Mödder U., Vom Dahl S. //RöFo-Fortschritte auf dem Gebiet der Röntgenstrahlen und der bildgebenden Verfahren. - © Georg Thieme Verlag KG Stuttgart- New York, 2010. - T. 182. - №. 11. - C. 979-985.

112. Poll L. W. Response of Gaucher bone disease to enzyme replacement therapy / Poll L. W., Maas M., Terk M. R., Roca-Espiau M., Bembi B., Ciana G., Weinreb N. J. //The British journal of radiology. - 2002. - T. 75. - №. suppl_1. - C. A25-A36.

113. Poll L. W. Type I Gaucher disease: extraosseous extension of skeletal disease / Poll L. W., Koch J. A., Vom Dahl S., Sarbia M., Niederau C., Häussinger D., Mödder U. //Skeletal radiology. - 2000. - T. 29. - №. 1. - C. 15-21.

114. Rademakers R. P. Radiologic evaluation of Gaucher bone disease //Seminars in hematology. - Elsevier, 1995. - T. 32. - №. 3. - C. 14-19.

115. Raggatt L. J. Cellular and molecular mechanisms of bone remodeling / Raggatt L. J., Partridge N. C. //Journal of Biological Chemistry. - 2010. - T. 285. - №. 33. - C. 2510325108.

116. Reed M. C. Generation of osteoclasts from type 1 Gaucher patients and correlation with clinical and genetic features of disease / Reed M. C., Bauernfreund Y., Cunningham N., Beaton B., Mehta A. B., Hughes D. A. //Gene. - 2018. - T. 678. - C. 196-206.

117. Reed M. C. Impact of sphingolipids on osteoblast and osteoclast activity in Gaucher disease / Reed M. C., Schiffer C., Heales S., Mehta A. B., Hughes D. A. //Molecular genetics and metabolism. - 2018. - T. 124. - №. 4. - C. 278-286.

118. Ricci C. Normal age-related patterns of cellular and fatty bone marrow distribution in the axial skeleton: MR imaging study / Ricci C., Cova M., Kang Y. S., Yang A., Rahmouni A., Scott Jr W. W., Zerhouni E. A. //Radiology. - 1990. - T. 177. - №. 1. - C. 83-88.

119. Robertson P. L. Semiquantitative assessment of skeletal response to enzyme replacement therapy for Gaucher's disease using the bone marrow burden score / Robertson P. L., Maas

M., Goldblatt J. //American Journal of Roentgenology. - 2007. - T. 188. - №. 6. - C. 15211528.

120. Roca M. S-MRI score: a simple method for assessing bone marrow involvement in Gaucher disease / Roca M., Mota J., Alfonso P., Pocovi M., Giraldo P. //European journal of radiology. - 2007. - T. 62. - №. 1. - C. 132-137.

121. Rosen B. R. Hematologic bone marrow disorders: quantitative chemical shift MR imaging / Rosen B. R., Fleming D. M., Kushner D. C., Zaner K. S., Buxton R. B., Bennet W. P., Brady T. J. //Radiology. - 1988. - T. 169. - №. 3. - C. 799-804.

122. Rosenbloom B. E. Gaucher disease: a comprehensive review / Rosenbloom B. E., Weinreb N. J. //Critical Reviews™ in Oncogenesis. - 2013. - T. 18. - №. 3.

123. Rosenthal D. I. Evaluation of Gaucher disease using magnetic resonance imaging / Rosenthal D. I., Scott J. A., Barranger J., Mankin H. J., Saini S., Brady T. J., Doppelt S. //The Journal of bone and joint surgery. American volume. - 1986. - T. 68. - №. 6. - C. 802-808.

124. Rosenthal D. I. Quantitative imaging of Gaucher disease / Rosenthal D. I., Barton N. W., McKusick K. A., Rosen B. R., Hill S. C., Castronovo F. P., Mankin H. J. //Radiology. -1992. - T. 185. - №. 3. - C. 841-845.

125. Simpson W. L. Imaging of Gaucher disease / Simpson W. L., Hermann G., Balwani M. //World journal of radiology. - 2014. - T. 6. - №. 9. - C. 657.

126. Sims N. A. Bone remodeling: Multiple cellular interactions required for coupling of bone formation and resorption / Sims N. A., Gooi J. H. //Seminars in cell & developmental biology. - Academic Press, 2008. - T. 19. - №. 5. - C. 444-451.

127. Stein P. Hyperferritinemia and iron overload in type 1 Gaucher disease / Stein P., Yu H., Jain D., Mistry P. K. //American journal of hematology. - 2010. - T. 85. - №. 7. - C. 472476.

128. Steiner R. M. Magnetic resonance imaging of diffuse bone marrow disease / Steiner R. M., Mitchell D. G., Rao V. M., Schweitzer M. E. //Radiologic Clinics of North America. - 1993. - T. 31. - №. 2. - C. 383-409.

129. Stirnemann J. A review of Gaucher disease pathophysiology, clinical presentation and treatments / Stirnemann J., Belmatoug N., Camou F., Serratrice C., Froissart R., Caillaud C., Rose C. //International journal of molecular sciences. - 2017. - T. 18. - №. 2. - C. 441.

130. Stowens D. W. Skeletal complications of Gaucher disease / Stowens D. W., Teitelbaum S. L., Kahn A. J., Barranger J. A. //Medicine. - 1985. - T. 64. - №. 5. - C. 310-322.

131. Sziklas J. J. Diagnosing osteomyelitis in Gaucher's disease. Observations on two cases / Sziklas J. J., Negrin J. A., Rosshirt W., Rosenberg R. J., Spencer R. P. //Clinical nuclear medicine. - 1991. - T. 16. - №. 7. - C. 487-489.

132. Tall M. A. MR imaging of the spinal bone marrow / Tall M. A., Thompson A. K., Vertinsky T., Palka P. S. //Magnetic resonance imaging clinics of North America. - 2007. - T. 15. -№. 2. - C. 175-198.

133. Tamburrini O. The evolving role of MRI in oncohaematological disorders / Tamburrini O., Cova M. A., Console D., Martingano P. //La radiologia medica. - 2007. - T. 112. - №. 5. -C. 703-721.

134. Terk M. R. Bone marrow response in treated patients with Gaucher disease: evaluation by T1-weighted magnetic resonance images and correlation with reduction in liver and spleen volume / Terk M. R., Dardashti S., Liebman H. A. //Skeletal radiology. - 2000. - T. 29. -№. 10. - C. 563-571.

135. Thomas A. S. Gaucher disease: haematological presentations and complications / Thomas A. S., Mehta A., Hughes D. A. //British journal of haematology. - 2014. - T. 165. - №. 4. -C. 427-440.

136. Van Breemen M. J. Increased plasma macrophage inflammatory protein (MIP)-1a and MIP-1P levels in type 1 Gaucher disease / Van Breemen M. J., De Fost M., Voerman J. S., Laman J. D., Boot R. G., Maas M., Rezaee F. //Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Molecular Basis of Disease. - 2007. - T. 1772. - №. 7. - C. 788-796.

137. Van Dussen L. Markers of bone turnover in Gaucher disease: modeling the evolution of bone disease / Van Dussen L., Lips P., Everts V. E., Bravenboer N., Jansen I. D. C., Groener J. E. M., Hollak C. E. M. //The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. - 2011. -T. 96. - №. 7. - C. 2194-2205.

138. Vande Berg B. E. MR imaging of avascular necrosis and transient marrow edema of the femoral head / Vande Berg B. E., Malghem J. J., Labaisse M. A., Noel H. M., Maldague B. E. //Radiographics. - 1993. - T. 13. - №. 3. - C. 501-520.

139. Vellodi A. Management of neuronopathic Gaucher disease: a European consensus / Vellodi A., Bembi B., De Villemeur T. B., Collin-Histed T., Erikson A., Mengel E., Tylki-Szymanska A. //Journal of inherited metabolic disease. - 2001. - T. 24. - №. 3. - C. 319327.

140. Vogler 3rd J. B. Bone marrow imaging / Vogler 3rd J. B., Murphy W. A. //Radiology. -1988. - T. 168. - №. 3. - C. 679-693.

141. Wang D. T. Magnetic resonance imaging of bone marrow: a review-part I //J Am Osteopath Coll Radiol. - 2012. - T. 1. - №. 2. - C. 1-12.

142. Weinreb J. C. MR imaging of bone marrow: a map could help //Radiology. - 1990. - T. 177. - №. 1. - C. 23-24.

143. Weinreb N. J. The bone in Gaucher disease //Clinical Therapeutics. - 2007. - T. 29. - C. 91.

144. Wenstrup R. J. Skeletal aspects of Gaucher disease: a review / Wenstrup R. J., Roca-Espiau M., Weinreb N. J., Bembi B. //The British journal of radiology. - 2002. - T. 75. - №. suppl_1. - C. A2-A12.

145. Yoshino M. Roles of specific cytokines in bone remodeling and hematopoiesis in Gaucher disease / Yoshino M., Watanabe Y., Tokunaga Y., Harada E., Fujii C., Numata S., Ida H. //Pediatrics International. - 2007. - T. 49. - №. 6. - C. 959-965.

146. Yosipovitch Z. Bone crisis in Gaucher disease--an update / Yosipovitch Z., Katz K. //Israel journal of medical sciences. - 1990. - T. 26. - №. 10. - C. 593-595.

147. Zawin J. K. Conversion of bone marrow in the humerus, sternum, and clavicle: changes with age on MR images / Zawin J. K., Jaramillo D. //Radiology. - 1993. - T. 188. - №. 1. -C. 159-164.

148. Zhang C. K. Genome-wide association study of N370S homozygous Gaucher disease reveals the candidacy of CLN8 gene as a genetic modifier contributing to extreme phenotypic variation / Zhang C. K., Stein P. B., Liu J., Wang Z., Yang R., Cho J. H., Mistry P. K. //American journal of hematology. - 2012. - T. 87. - №. 4. - C. 377-383.

149. Zimran A. Gaucher disease. Clinical, laboratory, radiologic, and genetic features of 53 patients / Zimran A., Kay A., Gelbart T., Garver P., Thurston D., Saven A., Beutler E. //Medicine. - 1992. - T. 71. - №. 6. - C. 337-353.

150. Zimran A. Improvement in bone marrow infiltration in patients with type I Gaucher disease treated with taliglucerase alfa / Zimran A., Dinur T., Revel-Vilk S., Akkerman E. M., van Dussen L., Hollak C. E., Maas M. //Journal of inherited metabolic disease. - 2018. - T. 41. - №. 6. - C. 1259-1265.

151. Zimran A. How I treat Gaucher disease //Blood. - 2011. - T. 118. - №. 6. - C. 1463-1471.