Характеристика биоэлектрической активности головного мозга при действии депримирующих веществ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Костенко Ирина Александровна

• Костенко Ирина Александровна
• кандидат наук
• 2024

Оглавление диссертации кандидат наук Костенко Ирина Александровна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ДЕЙСТВИЕ ДЕПРИМИРУЮЩИХ ВЕЩЕСТВ НА МЕХАНИЗМЫ ГЕНЕРАЦИИ БИОЭЛЕКТРИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ ГОЛОВНОГО МОЗГА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Депримирующее действие: определение

1.2 Изменения биоэлектрической активности при действии депримирующих веществ

1.2.1 Общие закономерности

1.2.2 Паттерны подавления биоэлектрической активности

1.3. Особенности изменений биоэлектрической активности головного мозга при

общей анестезии

1.4 Прогностическая значимость параметров ЭЭГ при церебральной

недостаточности

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Клинико-инструментальные исследования

2.1.1 Количественная характеристика клинико-инструментальных исследований30

2.1.2 Характеристика обследованных больных

2.1.3 Неврологическое обследование

2.1.4 Нейрофизиологические методы исследования

2.1.5 Характеристика общей анестезии

2.1.6 Расчет эффективной дозы общего анестетика методом пробит-анализа

2.2 Экспериментальный раздел

2.2.1 Моделирование алкогольной комы

2.2.2 Общая количественная характеристика экспериментального исследования

2.2.3 Техника и методика электрофизиологического исследования

2.3 Методы статистической обработки результатов

ГЛАВА 3. ХАРАКТЕРИСТИКА БИОЭЛЕКТРИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ ГОЛОВНОГО МОЗГА ПРИ ОБЩЕЙ АНЕСТЕЗИИ

3.1 Формирование паттернов подавления активности:зависимость «доза-эффект»

3.2 Сопряжение суммарной ЭЭГ и ЭКоГ

3.3 Варианты паттернов подавления на ЭКоГ при структурной эпилепсии

ГЛАВА 4. ДИНАМИКА БИОЭЛЕКТРИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ ПРИ АЛКОГОЛЬНОЙ КОМЕ: ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ

4.1 Фазовые изменения биоэлектрической активности в остром периоде тяжелого отравления

4.2 Терминальная церебральная недостаточность

ГЛАВА 5. МЕХАНИЗМЫ ФОРМИРОВАНИЯ ПАТТЕРНОВ ПОДАВЛЕНИЯ БИОЭЛЕКТРИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ ГОЛОВНОГО МОЗГА ПРИ ДЕЙСТВИИ ДЕПРИМИРУЮЩИХ ВЕЩЕСТВ (ОБСУЖДЕНИЕ

РЕЗУЛЬТАТОВ)

5. 1 Конкордантность изменений суммарной ЭЭГ и ЭКоГ при действии общих анестетиков

5.2 Системность и специфичность изменений биоэлектрогенеза при формировании эпилептической системы

5.3 Критерии обратимости нарушений механизмов биоэлектрогенеза при

алкогольной коме

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Характеристика биоэлектрической активности головного мозга при действии депримирующих веществ»

Актуальность темы исследования

Веществами, обладающими депримирующим действием, принято считать соединения, вызывающие дозозависимое угнетение (депривацию) функциональной активности ЦНС [4, 14, 22, 75, 139]. К таким веществам могут быть отнесены, например, общие анестетики, фармакологические средства седативно-гипнотического действия, «неэлектролиты», вещества с наркогенным потенциалом [17, 36, 170, 179]. Действие депримирующих веществ в эффективных дозах проявляется синдромами угнетения и выключения сознания [8, 15, 177, 127, 159].

В целом изменения на ЭЭГ при действии депримирующих веществ отражают прогредиентное дозозависимое угнетение механизмов генерации биоэлектрической активности в континууме от непрерывной медленной высокоамплитудной активности до «электрического молчания мозга» [30, 35, 65, 109, 125]. При подавлении механизмов генерации биоэлектрической активности регистрируются паттерны, сформированные чередованием эпох активности и эпизодов резкого ослабления сигнала, например, по типу паттернов «вспышка-ослабление» и «вспышка-подавление» [41, 48, 53, 136]. Изучение патогенетических механизмов, лежащих в основе процессов генерации паттернов с периодической активностью, является актуальной проблемой для нейрофизиологии критических состояний и для интраоперационной нейрофизиологии [6, 72, 98, 175, 181].

Одним из типовых патологических процессов у больных в критическом состоянии, в том числе при отравлении нейротоксикантами депримирующего действия, является развитие ОЦН, как совокупности нарушений механизмов, обеспечивающих координированную деятельность различных отделов центральной нервной системы [29, 43, 54, 73, 102]. Процессы дезинтеграции в ЦНС проявляются, в том числе, распадом механизмов генерации биоэлектрической активности головного мозга, что отражается на ЭЭГ, в том

числе, паттернами подавления активности [24, 47, 115, 162, 173]. В современной нейрофизиологии критических состояний нет единого взгляда на прогностическую значимость паттернов подавления на ЭЭГ при острой церебральной недостаточности, в том числе при острых отравлениях нейротоксикантами [19, 52, 56, 88].

Интраоперационная нейрофизиология в современных условиях является составным элементом нейрофизиологического обеспечения высокотехнологичной нейрохирургической помощи. Возбудимость нейронов коры и ядер ствола, состояние проводящих путей являются факторами, лимитирующими диагностическую эффективность многих интраоперационных методик [40, 64, 73, 97, 135]. Совершенно очевидно, что реактивность нервной системы зависит от глубины общей анестезии, которая на практике оценивается только по результатам анализа скальповой ЭЭГ. Однако процесс проведения биоэлектрической активности с коры на скальп не носит линейный характер [29, 102, 126]. В этой связи является актуальной задача построения моделей, описывающих сопряжение активности коры и скальповой ЭЭГ. В хирургии фармакорезистентной структурной эпилепсии доминирует мнение, что локализация эпилептогенной зоны по результатам интраоперационной ЭКоГ должна строиться исключительно при регистрации непрерывной биоэлектрической активности [5, 16, 20, 101, 165]. При этом не учитывается, что больным с фармакорезистентной эпилепсией свойственно состояние измененной реактивности нервной системы, в том числе на действие общих анестетиков и других компонентов наркоза. У пациентов с фармакорезистентной эпилепсией формирование адекватной для хирургической операции глубины общей анестезии нередко достигается при дозах анестетика, которые неизбежно формируют электрографические паттерны подавления биоэлектрической активности. Разработка алгоритмов локализации эпилептогенной зоны в условиях регистрации периодической активности на интраоперационной ЭКоГ, несомненно, является актуальной задачей.

Степень разработанности темы исследования В нейрофизиологии критических состояний существует двойственность взглядов на прогностическую значимость паттернов подавления. С одной стороны, доминируют однонаправленные представления об их «злокачественном» характере. С другой - активно появляются работы, в которых констатируется благоприятный исход при регистрации паттернов по типу «вспышка-подавление» [47, 124, 178]. Сложившееся положение имеет следующие методологические основания. Во-первых, для трактовки ЭЭГ-семиотики при тяжелой церебральной недостаточности используется подход, основанный на экстраполяции результатов мониторирования биоэлектрической активности головного мозга в условиях общей анестезии. Во-вторых, описание случаев регистрации паттернов по типу «вспышка-подавление» приводится без учета других патогенетических механизмов, в частности, формирование эпилептической системы. В структуру клинико-электрофизиологической картины судорожного или бессудорожного эпилептического статуса входят электрографические паттерны, содержащие длительные эпохи подавления. Использование противоэпилептической терапии у таких больных также может вызывать на ЭЭГ длительные эпизоды депрессии сигнала [58, 110, 129, 152]. В-третьих, для оценки прогностической значимости паттернов подавления в математические модели включаются, как правило, только результаты визуально-логического анализа паттернов: индекс подавления, идентичность вспышек в паттерне «вспышка-подавление» [21, 39, 61, 87]. Факт регистрации паттернов подавления на ЭЭГ при тяжелых отравлениях веществами депримирующего действия, в том числе и этанолом, не позволяет инвариантно прогнозировать исход. Вероятно, прогностической значимостью могут обладать результаты количественного анализа параметров ЭЭГ, описывающие степень дезинтеграции суммарной биоэлектрической активности. Для подтверждения данной гипотезы может быть использован ретроспективный анализ амплитудно-частотных параметров ЭЭГ, регистрируемых при разных исходах экспериментальной алкогольной комы.

Существующие шкалы оценки глубины хирургического наркоза по

параметрам биоэлектрической активности головного мозга основываются на результатах анализа параметров нативной ЭЭГ и амплитудно-интегрированной ЭЭГ [9, 167]. При этом слабо учитывается искажение электрического сигнала как по мощности, так и по пространственному распространению, которое неизбежно происходит в результате проведения активности коры головного мозга на скальп через слои с разными электрическими характеристиками: ликвор, оболочки, кости черепа, кожа головы. Модели, описывающие соотношения амплитудно-частотных параметров ЭЭГ и биоэлектрической активности коры практически не разработаны.

Цель исследования: изучить механизмы, лежащие в основе процессов подавления биоэлектрической активности головного мозга при действии депримирующих веществ, для патогенетического обоснования нейрофизиологических критериев обратимого угнетения центральной нервной системы.

Задачи исследования

1. Установить зависимость «доза-эффект» для подавления биоэлектрической активности головного мозга человека при общей анестезии.

2. Дать характеристику сопряжения между параметрами, отражающими подавление активности на электрокортикограмме и на суммарной электроэнцефалограмме, при общей анестезии севофлураном.

3. На экспериментальной модели алкогольной комы определить электроэнцефалографические критерии необратимого подавления механизмов генерации биоэлектрической активности головного мозга

4. Систематизировать варианты паттернов подавления активности, регистрируемых при интраоперационной электрокортикографии у больных со структурной эпилепсией, для патогенетического обоснования алгоритмов локализации эпилептогенной зоны.

Научная новизна исследования

Установлено, что подавление биоэлектрической активности на ЭЭГ и ЭКоГ имеет разную дозовую зависимость. Регистрация паттернов подавления высокого

индекса должна учитываться при анализе результатов интраоперационного нейрофизиологического мониторинга.

Уточнены механизмы, лежащие в основе несинхронной регистрации паттернов подавления на ЭЭГ и ЭКоГ. Различные структуры головного мозга демонстрируют различную чувствительность к депримирующему действию веществ при общей анестезии.

Показано, что паттерны подавления, регистрируемые в токискогенную фазу отравления веществами депримирующего действия с индексом не более 30% являются коррелятом благоприятного исхода. Сходство паттернов подавления на ЭЭГ при общей анестезии и при действии депримирующих веществ в токсикогенной фазе отравления не отражает различие в патогенетических механизмах.

Выдвинута концепция о зависимости паттернов подавления от организации эпилептического очага. При вовлеченности в эпилептический процесс амигдалярно-гиппокампального комплекса - на интраоперационной ЭКоГ регистрируется активность с эпилептиформными графоэлементами на фоне супрессии активности.

Теоретическая и практическая значимость исследования

Установлено, что в основе генерации электрографических паттернов подавления биоэлектрической активности головного мозга в терминальную фазу церебральной недостаточности при тяжелом отравлении этанолом и при общей анестезии лежат разные механизмы.

Дано обоснование диагностического применения ЭКоГ при интраоперационном нейрофизиологическом мониторинге у больных со структурной эпилепсией, даже при условии регистрации паттерна подавления высокого индекса.

Обоснованы алгоритмы для локализации эпилептогенной зоны в условиях ингаляционной анестезии (севофлураном) и тотальной внутривенной анестезии (пропофолом, фентанилом, клофелином).

Показано, что при депримирующем действии веществ в токсикогенной фазе отравлений паттерны подавления при благоприятном исходе характеризуются наличием модулированной активности, а индекс подавления не превышает 30%.

Методология и методы исследования

Методология исследования основывалась на общенаучных и специальных методах. Исследование включало: анализ литературы, построение научной гипотезы, формулирование целей и задач, разработку, планирование и проведение клинико-инструментальных и экспериментальных исследований, обработку и анализ полученных данных. Методическую основу работы составили клинические и экспериментальные нейрофизиологические методы исследования. Работа имеет два раздела: клинико-инструментальный и экспериментальный. Исследование выполнялось в два этапа. На первом (клиническом) этапе проведен медико-статистический анализ изменений ЭЭГ и ЭКоГ при общей анестезии путем построения зависимости "доза-эффект". На втором этапе экспериментально определены критерии обратимости подавления суммарной биоэлектрической активности при действии этанола в дозе LD50. На третьем этапе на основе полученных данных выполнено обоснование алгоритмов диагностического поиска электрофизиологических маркеров эпилептогенеза в амигдалярно-гиппокампальном комплексе у пациентов со структурной эпилепсией при общей анестезии.

Положения, выносимые на защиту:

1. Процессы подавления биоэлектрической активности головного мозга в условиях общей анестезии регистрируются на ЭКоГ при значительно меньших дозах общего анестетика, чем на ЭЭГ. Механизмом, лежащим в основе длительно сохраняющейся непрерывной активности на ЭЭГ при действии депримирующих веществ, является пространственно-временная эволюция подавления биоэлектрической активности коры.

2. Сходные электрографические паттерны подавления суммарной биоэлектрической активности головного мозга, регистрируемые при тяжелом отравлении этанолом и при общей анестезии, отражают разные механизмы, лежащие в основе обратимого подавления при наркозе и необратимого распада при неблагоприятном течении токсико-гипоксической энцефалопатии.

3. При структурной эпилепсии регистрация на интраоперационной ЭКоГ паттернов, содержащих эпохи подавления и эпилептиформные графоэлементы, вероятно, может отражать нейрофизиологические корреляты фармакорезистентности. Сочетание разрядных графоэлементов и эпизодов депрессии зависит от структурно-функциональной организации эпилептической системы.

Степень достоверности и апробация результатов исследования

Апробация результатов исследования проведена в ходе докладов на научно-практических конференциях «Клиническая нейрофизиология и нейрореабилитация» (Санкт-Петербург, 2016, 2017, 2020, 2022), «Поленовские чтения» (Санкт-Петербург, 2015, 2016, 2017, 2018, 2019, 2020, 2022), «17-й Европейский конгресс по клинической нейрофизиологии» («17th European congress of clinical neurophysiology») (Варшава, 2019), Всероссийская научно-практическая конференция «Дегенеративные и сосудистые заболевания нервной системы» (Санкт-Петербург, 2020), «Фундаментальная и клиническая электрофизиология» (Казань, 2022), Всероссийская научно-практическая конференция «Неотложные состояния в неврологии: современные методы диагностики и лечения» (Санкт-Петербург, 2022), Второй Всероссийский образовательный форум «Интраоперационная нейрофизиология» (Санкт-Петербург, 2022), «Доказательная неврология» (Москва, 2023).

Результаты работы научного исследования были внедрены в клиническую практику отделения клинической нейрофизиологии РНХИ им. проф. А.Л. Поленова (филиал НМИЦ им. В.А. Алмазова). Полученные результаты внедрены в преподавание на кафедре нормальной физиологии СПбГМПУ.

Публикации

По теме диссертационного исследования опубликовано 18 работ, из них 10 статей в рецензируемых научных журналах и изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ для опубликования основных научных результатов диссертаций на соискание ученой степени кандидата медицинских наук.

Личный вклад автора

Автором разработаны цель и задачи исследования. Автор лично провел сбор и анализ научной литературы по теме исследования. Лично осуществил обоснование и поиск адекватных цели и задачам исследования клинико-инструментальных методик. Автор самостоятельно выполнял интраоперационные нейрофизиологические исследования, участвовал на всех этапах работы с больными (сбор анамнеза, клиническое обследование пациентов и динамическая оценка неврологического статуса, анализ медицинской документации). По результатам выполненных исследований диссертант лично сформировал базу данных, провел статистическую обработку полученных результатов. Обобщение и анализ полученных данных выполнены автором полностью самостоятельно. Личный вклад автора в разработку дизайна исследования, формирование базы данных, статистическую обработку и обобщение результатов, написание диссертации, подготовку публикаций по теме диссертации составляет 100%.

Структура и объем диссертации

Работа изложена на 113 страницах машинописного текста, иллюстрирована 13 таблицами, 17 рисунками. Диссертация включает следующие разделы: введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, изложение результатов собственного исследования, обсуждения результатов, выводы, практические рекомендации, список литературы, включающего отечественные и зарубежные источники.

ГЛАВА 1. ДЕЙСТВИЕ ДЕПРИМИРУЮЩИХ ВЕЩЕСТВ НА МЕХАНИЗМЫ ГЕНЕРАЦИИ БИОЭЛЕКТРИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ ГОЛОВНОГО МОЗГА

(ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Депримирующее действие: определение

Особенностью действия химических соединений, обладающих депримирующим действием, является преимущественное воздействие на ЦНС. При отравлениях такими химическими агентами, в основе развития клинических проявлений со стороны ЦНС могут задействоваться разные механизмы.

Термины «депримация», «депримирующее действие» происходят от латинского «deprimo» - подавлять, усмирять, придавливать. Указанный термин наиболее часто используется для характеристики угнетения функций ЦНС, прежде всего сознания, под влиянием химических агентов [23]. В литературе термином «депримирующие агенты» обозначаются химические соединения, обладающие способностью влиять на механизмы проведения нервных импульсов, угнетая функции ЦНС (первичное депримирующее действие) [14, 76, 107].

Многоуровневое воздействие веществ депримирующего действия приводит к изменению биоэлектрогенеза нервных структур. Согласно имеющейся классификации депримирующих веществ, принципиально их можно разделить на 2 основные группы: вещества с первичным и вторичным депримирующим действием [3, 4, 94, 105, 154].

Первично депримирующее (специфическое) действие связано с нарушением генерации, проведения и передачи нервных импульсов в ЦНС. Вторичные депримирующие эффекты связаны с прогрессирующим развитием гипоксии, снижением энергообеспечения нейронов, нарушением микроциркуляции и электролитного баланса, нарушениями в нейромедиаторных системах ЦНС [34, 45, 55,77, 114].

Типичными представителями первой группы являются «неэлектролиты» -вещества, нарушающие передачу нервного импульса нейрональной мембране в

результате мембраностабилизирующего действия (этанол, высшие спирты, эфиры, галогенированные углеводороды). Среди ингаляционных анестетиков к группе «неэлектролитов» могут быть отнесены севофлуран, фторотан и закись азота. «Синаптические» депримирующие вещества нарушают передачу нервного импульса путем влияния на нейромедиаторные системы головного мозга (агонисты тормозных и антагонисты возбуждающих нейромедиаторов): например, агонисты ГАМК-ергических систем (ГОМК, бензодиазепины, барбитураты, 1,4-бутандиол и др.). В нейроанестезиологии при ТВВА широко применяется ГАМК-агонист пропофол [70, 142].

В работе рассматриваются вещества, обладающие депримирующим (психолептическим) действием - химические агенты, вызывающие дозозависимое угнетение (депривацию) функциональной активности ЦНС, что приводит к срыву механизмов вегетативной регуляции и формированию острой церебральной недостаточности, клиническими проявлениями которой выступают синдромы угнетения сознания [62, 75, 120, 181].

1.2 Изменения биоэлектрической активности при действии депримирующих веществ

1.2.1 Общие закономерности

В зависимости от характера действия на механизмы генерации биоэлектрической активности головного мозга, психотропные и нейротоксичные вещества могут быть разделены на две группы: 1) вещества с неспецифическим депримирующим («угнетающим») действием и 2) вещества, обладающие специфическим действием. Данное деление во многом обусловлено механизмом токсического действия. Вещества, относящиеся к группе «неэлектролитов» (этанол, высшие спирты, эфиры, галогенированные углеводороды) и к веществам общеядовитого действия (оксид углерода, цианиды), вызывают неспецифическое угнетение биоэлектрической активности. Вещества, воздействующие на медиаторные системы, при определенных дозах способны вызывать специфические изменения ЭЭГ. Возникающие при этом паттерны ЭЭГ во многом

отражают механизм токсического действия: активацию или ингибирование определенного медиаторного канала [158].

Характер изменений ЭЭГ при острых отравлениях веществами, не обладающими специфическим действием на механизмы биоэлектрогенеза, полностью определялся глубиной угнетения активности ЦНС. Это обусловливает дозозависимое замедление и увеличение амплитуды доминирующей частоты. При относительно неглубоком угнетении сознания (сопор - кома 1) наблюдается транзиторность паттернов ЭЭГ, отражающая динамичность глубины угнетения ЦНС и ундулирующий уровень угнетения сознания.

Для отравления веществами со специфическим действием средней степени тяжести характерно формирование особенного (специфического) состояния активности, которое во многом определяется механизмом синаптического действия вещества. Специфическое действие на биоэлектрическую активность головного мозга оказывают вещества, вмешивающиеся в холинергическую, ГАМК-ергическую и адренергическую медиацию в головном мозге. Для данных веществ в токсикогенной фазе острых отравлений (период, когда токсикант находится в биосредах и действует на «структуры-мишени») наблюдается «диссоциация» между амплитудно-частотными параметрами ЭЭГ и глубиной угнетения головного мозга: не наблюдается дозозависимое прогредиентное «замедление» доминирующей активности на ЭЭГ. Формирующийся паттерн носит свои специфические черты, присущие только конкретной группе веществ с определенной медиаторной активностью [8, 36, 42, 51].

К веществам, обладающим ГАМК-миметической активностью, относятся лекарственные препараты на основе барбитуратов и бензодиазепинов. С токсикоманическими целями используется неселективный ГАМК-агонист 1, 4-бутандиол, что обусловливает большое число отравлений. При острых отравлениях барбитуратами средней степени тяжести паттерн активности ЭЭГ содержит так называемые «барбитуровые веретена»: вспышки активности частотой 14-16 Гц, модулированные по амплитуде [46, 50]. При отравлениях

бензодиазепинами типичный паттерн активности представляет собой устойчивый бета-ритм высокой частоты и относительно высокой амплитуды [41, 59, 180].

В случае коматозных форм отравлений веществами с центральным М-холинолитическим действием (атропин, азалептин, амитриптилин, димедрол и др.) на ЭЭГ регистрируется ритм частотой 6-7-8 Гц, который устойчив ко всем видам внешней стимуляции. Наблюдаемый феномен описывается как «тета-синхронизация» в рамках центрального антихолинергического синдрома. Степень такой синхронизации ЭЭГ зависит от дозы и центральной холинолитической активности вещества, вызвавшего отравление.

При острых отравлениях холиномиметиками, например, фосфорорганическими соединениями (карбофос, дихлофос и др.), регистрируется резкое преобладание высокочастотной ЭЭГ-активности в диапазоне 16-30 Гц со сниженной амплитудой.

Тяжелые отравления симпатолитиками (например, клофелином) в токсикогенную фазу характеризуются формированием на ЭЭГ синхронизации в дельта-диапазоне на уровне 3-4 Гц.

Таким образом, в ранний манифестный период в токсикогенную фазу острого отравления веществами со специфическим действием характер и тяжесть расстройств ЭЭГ обусловлена синаптической активностью вещества, вызвавшего тяжелое отравление. Однако при длительном течении коматозного периода (более 1-2 сут) характер регистрируемых паттернов меняется: происходит утрата «специфичности».

Максимально выраженная специфичность нарушений ЭЭГ при действии психотропных веществ может наблюдаться лишь при тяжелых и среднетяжелых отравлениях. При отравлениях легких, как и при действии фармакопейных доз психофармакологических средств, изменения ЭЭГ демонстрируют выраженный полиморфизм, обусловленный, «растормаживанием» индивидуальных механизмов генерации биоэлектрической активности. При сверхтяжелых отравлениях формируется столь глубокое угнетение ЦНС, что формируемые паттерны полностью утрачивают специфичность. На ЭЭГ доминирует дельта-активность

низкой частоты (1-2-3 Гц) или формируются паттерны подавления по типу «вспышка-ослабление» и «вспышка-подавление» [99, 138, 150].

1.2.2 Паттерны подавления биоэлектрической активности

Облигатным условием оценки состояния ЦНС у пациента в бессознательном состоянии является описание зарегистрированной биоэлектрическая активность по степени непрерывности. Интермиттирующий характер активности встречается у пациентов с грубым поражением мозга [46, 50, 61]. Интермиттирующая активность - паттерн, представленный чередованием эпох активности и эпизодов глубокого подавления (ослабления) сигнала различной длительности (индекса). Для полуколичественной характеристики активности по непрерывности используется следующая шкала: 1) непрерывная - индекс подавления менее 10 %, 2) неустойчивая - индекс подавления 1-10%, 3) дискретная (фрагментарное подавление) - индекс подавления 10-50%, 4) по типу «вспышка-подавление» -индекс подавления 50-90%, 5) «малая электрическая продукция» - индекс ослабления (амплитуда более 10, но менее 10 мкВ) более 90%, 5) подавление активности (амплитуда менее 10, но более 2 мкВ) - индекс подавления более 90 %, 6) изоэлектрическое молчание [21, 68, 74, 121].

К супрессивным видам активности на ЭЭГ относят паттерны по типу «вспышка-ослабление», «вспышка-подавление», паттерны периодических разрядов, паттерн «малой электрической продукции» и изоэлектричсекое молчание мозга.. Данные паттерны отражают прогредиентный распад механизмов генерации биоэлектрической активности головного мозга в терминальную фазу церебральной недостаточности. Паттерны распада не обладают нозоспецифичностью.

Паттерн по типу «вспышка-ослабление» представляет собой устойчивое чередование эпох активности, резко отличающихся по амплитуде (более чем в 2 раза).

Паттерн «вспышка-подавление» представляет чередование вспышек активности высокой амплитуды и продолжительностью не менее 0.5 с (не менее

четырех фаз) и периодов грубого подавления активности, при которых амплитуда сигнала не превышает 10 мкВ [143, 163]. Длительность межвспышечного интервала коррелирует с тяжестью повреждения головного мозга и глубиной наркоза

Паттерн «малой электрической продукции» отражает терминальную стадию распада биоэлектрической активности головного мозга - устойчивую депрессию ЭЭГ, при которой амплитуда полиморфной активности не превышает 5-10 мкВ и не регистрируются вспышки или разряды.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Костенко Ирина Александровна, 2024 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абзалова, Д. И. Симптоматические эпилептические приступы при глиомах головного мозга / Д. И.Абзалова, А. В. Природов, М. В. Синкин // Журнал им. Н.В. Склифосовского Неотложная медицинская помощь. - 2021. - Т. 10, №3.-С. 549-557.

2. Авакян, Г.В. Классификация эпилепсии международной противоэпилептической лиги: пересмотр и обновление / Г.В. Авакян // Эпилепсия и пароксизмальные состояния. - 2017. - Т. 9, № 1. - С. 6-25.

3. Александров, М. В. Влияние психотропных средств на биоэлектрическую активность головного мозга / М. В. Александров // Сибирское медицинское обозрение. - 2017. - №. 1 (103). - С. 85-88.

4. Александров, М. В. Электроэнцефалографический мониторинг в отделении реанимации и интенсивной терапии / М. В. Александров, Т. В. Александрова, Е.С. Повалюхина // Вестник Северо-Западного государственного медицинского университета им. ИИ Мечникова. - 2018. -Т. 10, №3.-С. 5-12.

5. Александров, М.В. Интраоперационная электрокортикография: возможности и перспективы / М.В. Александров, А.Ю. Улитин // Вестник Российской военно-медицинской академии. - 2012. - № 4. - С. 245-254.

6. Александров, М.В. Интраоперационный мониторинг как элемент системы нейрофизиологического обеспечения высокотехнологичной нейрохирургической помощи / М.В. Александров, А.Ю. Улитин, О.А. Топоркова // Вестник Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова. - 2018. - Т. 10, № 2. - С. 92-98.

7. Александровский, В.Н. Острое отравление этиловым алкоголем (алкогольная кома) / В.Н. Александровский, Ю.Н. Остапенко, Ю.С. Гольдфарб [и др.] // Журнал им. НВ Склифосовского Неотложная медицинская помощь. - 2018. - Т. 7, № 4. - С. 357-365.

8. Андронова, И.А. Исследование ЭЭГ-предикторов нейромедиаторной и

нейроглиальной активности у больных с острой церебральной недостаточностью различного генеза / И.А. Андронова, Г.А. Городник, М.А. Андронова // Вестник неотложной и восстановительной хирургии. - 2017. -Т. 2, №2-3.-С. 159-166.

9. Архипова, Н. Б. Течение структурной эпилепсии в отдаленном периоде хирургического лечения супратенториальных доброкачественных нейроэпителиальных новообразований / Н. Б. Архипова, Е.В. Марченко, М.В. Александров // Российский нейрохирургический журнал им. профессора А.Л. Поленова. - 2018. - Т. 10, № 3-4. - С. 5-11.

10. Базилевич, С. Н. Эпилептический статус: реальность 2019 / С.Н. Базилевич, М.Ю. Прокудин, Д.Е. Дыскин // Вестник Российской военно-медицинской академии. - 2019. - № 3. - С. 26-32.

11. Баранова, Е. А. Бессудорожный эпилептический статус с электрографическим паттерном трифазных волн / Е.А. Баранова, Т.В. Данилова, И.Р. Халитов // Анналы клинической и экспериментальной неврологии. - 2020. - Т. 14, № 1. - С. 97-103.

12. Баранова, Е. А. Трифазные волны на электроэнцефалограмме у пациентов с энцефалопатией и их диагностическое значение. Обзор литературы / Е. А. Баранова, М. В. Синкин // Медицинский алфавит. - 2020. - № 32. - С. 38-43.

13. Башарин, В. А. Нейропептиды и субстраты энергетического обмена в терапии тяжелых отравлений депримирующими веществами (экспериментальное исследование): Автореф. ... дисс. д-ра мед. наук: 14.03.04 / Башарин Вадим Александрович. - СПб, 2011. - 36 с.

14. Бебякина, Е. Е. Острая церебральная недостаточность и хронобиологическая организация кардиореспираторных параметров при токсическом действии этилового спирта / Е. Е. Бебякина, О. Н. Рагозин, Б. Б. Яцинюк // Научный медицинский вестник Югры. - 2019. - Т. 19, №. 1. - С. 16-19.

15. Березина, И. Ю. Оценка влияния различных токсикантов на нейрофизиологические механизмы, поддерживающие необходимый уровень

бодрствования и сознания по данным электроэнцефалограммы / И. Ю. Березина, Л. И. Сумский, А. Ю. Михайлов // Вектор развития высоких медицинских технологий на госпитальном этапе. -2019.-С. 150-151.

16. Березина, И.Ю. Динамика электроэнцелографических и психофизиологических показателей при острых отравлениях нейротоксикантами на этапе реабилитации на фоне различных методов лечения / И.Ю. Березина, А.В. Бадалян, Л.И. Сумский [и др.] // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2017. - Т. 2. - С. 53-63.

17. Берестень, Н. Ф. Функциональная диагностика: национальное руководство / Н. Ф. Берестень, В. А. Сандриков, С. И. Федоров. - М.: ГЭОТАР-Медиа. -2019.-784 с.

18. Бонитенко, Е.Ю. Депримирующие агенты. Новые подходы к классификации (Дискуссия) / Е.Ю. Бонитенко, В.А. Башарин, Ю.Ю. Бонитенко [и др.] // Токсикологический вестник. — 2012. — №3.-С. 43-46.

19. Бонитенко, Е.Ю. Способы комплексной оценки глубины депримирующего действия химических веществ. Методические рекомендации / Е.Ю. Бонитенко, А.Н. Петров, В.Б. Башарин [и др.]. - 2013. - С. 2-9.

20. Войтенков, В.Б. Паттерн ЭЭГ" вспышка-подавление" у детей-не всегда предиктор неблагоприятного исхода /В.Б. Войтенков, М.В. Синкин, Н.В. Скрипченко [и др.] //Анестезиология и реаниматология (Медиа Сфера). -2018.-№6.-С. 61-66.

21. Гнездицкий, В. В. Оценки резидуальных сенсорных и когнитивных функций у больных с нарушением сознания / В. В. Гнездицкий, О. С. Корепина // Новые информационные технологии в медицине, биологии, фармакологии и экологии. - 2017. - С. 134-143.

22. Горбатенкова, О. В. Когерентный анализ ээг при эпилепсии с парциальными приступами / О. В. Горбатенкова, Н. С. Шамова // Вестник Российской военно-медицинской академии. - 2019. -№ S3. - С. 196-196.

23. Грицук, С. Ф. Структурно-функциональные взаимосвязи сознания и бессознательного (наркоз) в фокусе когнитивных нарушений / С. Ф. Грицук

// Вестник интенсивной терапии имени А.И. Салтанова. - 2018. - № 4. - С. 80-85.

24. Гуляев, С. А. Электроэнцефалография и исследования функциональной активности головного мозга / С. А. Гуляев // Русский журнал детской неврологии. - 2021. - Т. 16, № 4. - С. 59-68.

25. Денисова, Н.П. Хирургическое лечение мезиальной височной эпилепсии с использованием интраоперационной и хронической электрокортикографии / Н.П. Денисова, Д.Ю. Рогов, А.А. Халепа [и др.] // Нейрохирургия. - 2018. -№. 3.-С. 20-26.

26. Дергунов, А.В. Экстремальные и терминальные состояния / А.В. Дергунов, В. В. Давыдов, В.А. Черешнев// В кн. Клиническая патофизиология. Под ред. В.А.Черешнева, П.Ф.Литвицкого, В.Н.Цыгана. - 2-е изд., испр. и доп. -Санкт-Петербург: СпецЛит, 2015. - С. 226-254.

27. Джафаров, В.М. Сравнение модальностей инвазивной электроэнцефалографии при височной эпилепсии / В.М. Джафаров, А.Б. Дмитриев, Н.П. Денисова [и др.] // Нейрохирургия. - 2021. - Т. 23, № 3. - С. 14-22.

28. Дубикайтис, В. В. Возможная роль таламического пейсмекера в пространственно-временной организации ЭЭГ / В. В. Дубикайтис // Физиология человека. - 1975. - Т. 1, № 5. - С. 771.

29. Ефуни, С. Н. Гипоксические состояния и их классификация / С. Н. Ефуни, В. В. Дубикайтис //Анестезиология и реаниматология. - 1981. - Т. 2. - С. 3.

30. Жусупова, А. Т. Электрофизиологические и нейровизуализационные характеристики пациентов с эпилепсией / А. Т. Жусупова, Э. М. Мамытова // Здравоохранение Кыргызстана. - 2021. - № 3. - С. 66-72.

31. Зайцев, А. В. Роль ГАМК-ергических интернейронов коры и гиппокампа при развитии эпилепсии / А. В. Зайцев // Российский физиологический журнал им. ИМ Сеченова. - 2016. - Т. 102, № 5. - С. 513-528.

32. Зенков, Л. Р. Клиническая электроэнцефалография (с элементами эпилептологии) / Л. Р. Зенков. - М.: Бином, 2013.-356с.

33. Кан, А. В. Влияние феназепама на амплитудные характеристики ритмов электрокортикограмм у крыс: Фармакология, клиническая фармакология / А.В. Кан, В.А. Приходько, Ю.И. Сысоев // Бюллетень медицинской науки. -2021.-Т. 24, №4.-С. 108-111.

34. Каньшина, Д.С. Периодические разряды трехфазной морфологии: дифференциальная диагностика и подходы к лечению / Д.С. Каньшина, И.В. Окунева, А.В. Вахляев [и др.] //Эпилепсия и пароксизмальные состояния. -2021.-Т. 13, №2.-С. 124-131.

35. Карлов, В. А. Учение об эпилептической системе. Заслуга отечественной научной школы / В.А. Карлов // Эпилепсия и пароксизмальные состояния. -2017.-Т. 9, №4.-С. 76-85.

36. Кипятков, Н.Ю. Органическая и регуляторная динамика биоэлектрической активности мозга /Н.Ю. Кипятков, А.Е. Головина, В.Б. Дутов [и др.] //Вестник клинической нейрофизиологии. - 2016. - №. 2. - С. 45-53.

37. Климовцев, П.С. Методические подходы к применению транскраниальной электрокортикографии при оценке эффектов нейротропных препаратов / П.С. Климовцев, М.С. Вахвияйнен, А.А. Кряжевских [и др.] //Состояние и перспективы разработки медицинских средств защиты от поражающих факторов радиационной, химической и биологической природы. - 2019. - С. 76-82.

38. Козлова, А.Б. Нейрофизиологические аспекты множественной транссекции гиппокампа при височной эпилепсии / А.Б. Козлова, М.Б. Корсакова, Д.И. Пицхелаури [и др.] // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. -2022. - 122(1).-С. 104-111.

39. Кондратьев, А.Н. Принципы анестезиологического обеспечения и интенсивной терапии у нейроонкологических пациентов / А.Н. Кондратьев, Р.В. Назаров, Н.А. Лестева [и др.] //Российский нейрохирургический журнал им. Профессора АЛ Поленова. - 2016. - Т. 8, № 1. - С. 20-25.

40. Кондратьев, А.Н. Церебральная недостаточность взгляд анестезиолога-реаниматолога / А.Н. Кондратьев // Материалы XVIII съезда

Форума анестезиологов и реаниматологов России. - Москва, 2019.

41. Кондратьева, Е.А. Действие золпидема при длительном нарушении сознания (клиническое наблюдение) / Е.А. Кондратьева, М.В. Синкин, Е.В. Шарова [и др.] //Общая реаниматология. - 2019. - Т. 15, № 5. - С. 44-60.

42. Крыжановский, Г. Н. Детерминантные структуры в патологии нервной системы / Г. Н. Крыжановский. - М.: «Медицина» - 1980. - 356 с.

43. Крылов, В.В. Отдаленные результаты лечения фармакорезистентных форм височной эпилепсии / В.В. Крылов, А.Б. Гехт, И.С. Трифонов [и др.] // Нейрохирургия. - 2021. - Т. 23, № 3. - С. 23-29.

44. Крылов, В.В. Хирургия эпилепсии / В.В. Крылов, А.Б. Гехт, А.Ю. Григорьев [и др.]. - М.: АБВ-пресс. - 2019. - 408 с.

45. Крылов, В.В. Электроэнцефалография у пострадавших с черепно-мозговой травмой. Методические рекомендации / В.В. Крылов, А.А. Гринь, М.В. Синкин [и др.]. - М., 2018. - 51 с.

46. Курсов, С. В. Острое отравление этанолом / С. В. Курсов, К. Г. Михневич, В. И. Кривобок // Медицина неотложных состояний. - 2012. - № 7-8 (46-47). -С. 22-35.

47. Малышев, С. М. Патогенез фармакорезистентной эпилепсии / С. М. Малышев, Т. М. Алексеева, Р.Г. Хачатрян [и др.] // Эпилепсия и пароксизмальные состояния. - 2019. - Т. 11, № 1. - С. 79-87.

48. Марченко, Е.В. Диагностическая эффективность методов мониторинга биоэлектрической активности головного мозга при височной фармакорезистентной эпилепсии / Е.В. Марченко, А.М. Александров, Г.В. Одинцова [и др.] //Трансляционная медицина. - 2021. - Т. 8, № 5. - С. 21-28.

49. Михайлов, А. Ю. Исходы острого отравления баклофеном и прижигающими жидкостями у пациентов, на ЭЭГ которых регистрировался феномен" вспышка-подавление" (Клинико-нейрофизиологическое наблюдение) / А. Ю. Михайлов, И. Ю. Березина, Л. И. Сумский // Материалы конференции «Давиденковские чтения». - 2017. - С. 228-230.

50. Михайлов, А.Ю. Изменения показателей электроэнцефалограммы у

пациентов в соматогенную фазу острых отравлений агонистами опиоидных рецепторов / А.Ю. Михайлов, И.Ю. Березина, Л.И. Сумский [и др.] // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова - 2022. - Т. 122, № 4. -С. 100-111.

51. Михайлов, А.Ю. К вопросу об электроэнцефалографическом феномене «вспышка-подавление»: варианты исходов и возможные нейрофизиологические механизмы / А.Ю. Михайлов, И.Ю. Березина, Л.И. Сумский [и др.] // Медицинский алфавит. - 2021. - № 5. - С. 42-49.

52. Мощев, Д.А. Выбор оптимального анестезиологического пособия для нейрохирургических операций, проводимых с интраоперационным нейрофизиологическим мониторингом. Часть I. Пациенты без эпилептического синдрома в анамнезе / Д.А. Мощев, А.А. Огурцова, О.Б. Сазонова [и др.] // Анестезиология и реаниматология. - 2019. - № 6. - С. 25-38.

53. Никонов, В. В. Оценка мозгового кровотока и уровня сознания у пациентов с синдромом острой церебральной недостаточности / В. В. Никонов, А. В. Белецкий С.В. Курсов [и др.] // Мир медицины и биологии. - 2019. - Т. 15, № 1 (67).-С. 83-87.

54. Никонов, В.В. Проблемы недифференцированной терапии у больных с синдромом острой церебральной недостаточности (аналитический обзор). Часть 1 / В. В. Никонов, С. В. Курсов, И. З. Яковцов [и др.] // Медицина неотложных состояний. - 2016. - № 1 (72). - С. 30-38.

55. Одинцова, Г. В. Клинические особенности эпилепсии у пациентов нейрохирургического профиля / Г. В. Одинцова, М. В. Александров, А. Ю. Улитин [и др.] // Трансляционная медицина. - 2018. - Т. 5, № 2. - С. 30-37.

56. Петровский, Б.В. Лечебный наркоз / Б.В. Петровский, С.Н. Ефуни. - М.: Медицина, 1967.- 120 с.

57. Сафронов, Г.А. Экстремальная токсикология: учебник / Под ред. Г.А. Сафронова, М.В. Александрова, А.И. Головко [и др.]. - СПб.: ГЕОТАР-Медиа. - 2012. - 256 с.

58. Синкин, М.В. Правила регистрации рутинной электроэнцефалограммы / М.В. Синкин, Е.П. Богданова, О.Д. Ельшина [и др.] //Медицинский алфавит. - 2021. - № 39. - С. 34-38.

59. Синкин, М. В. Методология регистрации и описания электроэнцефалограмм у пациентов с угнетением уровня бодрствования / М.В. Синкин, Е.А. Баранова, И. Г. Комольцев // Медицинский алфавит. - 2019. - Т. 3, № 29. - С. 17-24.

60. Синкин, М. В. Ритмичные и периодические паттерны ЭЭГ. Классификация и клиническое значение / М. В. Синкин, В. В. Крылов // Журнал неврологии и психиатрии им. СС Корсакова. - 2018. - Т. 118, № 10-2. - С. 9-20.

61. Синкин, М. В. Электроэнцефалография у пациентов отделений реанимации и интенсивной терапии. Методология описания и клинические примеры: учебно-методическое пособие для врачей / Под ред. М. В. Синкина, Е. А. Барановой. - М.: «Атмосфера», 2022 - С.6-52.

62. Синкин, М.В. Русскоязычный словарь терминов, используемых в клинической электроэнцефалографии / М.В. Синкин, Н.Е. Кваскова, А.Г. Брутян [и др.] // Нервные болезни. - 2021. - № 1. - С. 83-88.

63. Синкин, М.В. Электрокортикография у пострадавших с тяжелой черепно-мозговой травмой / М.В. Синкин, А.Э. Талыпов, О.О. Кордонская [и др.] //Анналы клинической и экспериментальной неврологии. - 2020. - Т. 14.-№3.

64. Соболова, Г. Анализ мгновенных параметров сигнала ЭЭГ на основании разложения по эмпирическим модам в применении к паттерну" вспышка-подавление" при анестезии пропофолом / Г. Соболова, М.С. Фабус, М. Фишер [и др.] // Общая реаниматология. - 2021. - Т. 17, № 5. - С. 65-79.

65. Степаненко, А.Ю. Обоснование применения интраоперационной электрокортикографии для определения границ резекции в хирургии височной эпилепсии / А.Ю. Степаненко, Н.А. Архипова, И.Н. Пронин [и др.] // Нейрохирургия. - 2011. - № 3. - С. 43-49.

66. Степанова, Т. С. Материалы к организации электрической активности коры

и глубоких структур мозга при эпилепсии / Т. С. Степанова, К. В. Грачёв // Патогенез эпилепсии. - София, 1971. - С. 407-409.

67. Степанова, Т.С. Хирургическое лечение больных с многоочаговой однополушарной височной эпилепсией и некоторые аспекты фармакотерапии на раннем этапе реабилитации / Т.С. Степанова, Р.Д. Касумов // Нейрохирургия и неврология детского возраста. - 2011. - №. 1. -С. 46-53.

68. Сумский, Л. И. Электрографические проявления бессудорожного эпилептического статуса у больных в коматозном состоянии / Л. И. Сумский, А. Ю. Михайлов, И. Ю. Березина // Вектор развития высоких медицинских технологий на госпитальном этапе. - 2019. - С. 164-165.

69. Сыропятов, О. Неотложные состояния в наркологии. Учебное пособие / О. Сыропятов, Н. Дзеружинская, О. Друзь [и др.]. - Litres, 2022.

70. Сыропятов, О. Основы психофармакотерапии: пособие для врачей / О. Сыропятов, Н. Дзеружинская, Е. Аладышева. - Litres, 2022.

71. Теренкаль, Е. А. Отдалённые результаты хирургического лечения и качество жизни больных фармакорезистентной формой многоочаговой эпилепсии: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.11 / Теренкаль Екатерина Александровна. - СПб, 2013. - 24 с.

72. Фадеева, Т. Н. Нейрофизиологические методы исследования в диагностике и комплексном лечении глиом полушарий большого мозга / Т. Н. Фадеева // Вестник российских университетов. Математика. - 2006. - Т. 11, № 4. - С. 457-466.

73. Хачатрян, Р.Г. Диагностика фармакорезистентной инсулярной эпилепсии / Р.Г. Хачатрян, Г.С. Ибатова, Т.М. Алексеева [и др.]. // Эпилепсия и пароксизмальные состояния. - 2018. - Т. 10, № 4. - С. 83-92.

74. Хачатрян, Р.Г. Этиология инсулярной эпилепсии: клиническая картина и тактика ведения при церебральных кавернозных ангиомах / Р.Г. Хачатрян, Г.В. Одинцова, О.А. Дон [и др.]. //Казанский медицинский журнал. - 2018. -Т. 99, № 1.-С. 151-157.

75. Черний, В.И. Исследование ЭЭГ-предикторов у больных с острой церебральной недостаточностью, осложненной вегетативным состоянием на фоне нейрометаболической терапии / В.И. Черний, И.А. Андронова, Г.А. Городник [и др.]. // Медицина неотложных состояний. - 2016. - №. 7 (78). -С. 33-45.

76. Черний, В.И. Применение количественной электроэнцефалографии в диапазонах, отражающих нейромедиаторную активность, для оценки эффективности нейрометаболической терапии / В.И. Черний, И.А. Андронова, Г.А. Городник [и др.]. //Международный неврологический журнал. - 2017. - №. 2 (88). - С. 38-50.

77. Чухловин, А.А. Условно-патологический альфа-паттерн как вариант ЭЭГ бодрствования при фармакорезистентной эпилепсии /А.А. Чухловин, М.В. Александров, С.А. Лытаев [и др.]. //Педиатр. - 2017. - Т. 8, №. 4. - С. 48-56.

78. Шилов, В.В. Острая церебральная недостаточность при тяжелых отравлениях / В.В. Шилов, М.В. Александров, С.А. Васильев [и др.]. //Medline. га. Российский биомедицинский журнал. - 2010. - Т. 11, №. 1. - С. 315-321.

79. Abramov, К. Coherent analysis of interconnections in the drug-resistant multifocal epilepsy pathologic system / K. Abramov, M. Aleksandrov, V. Borovikova [et al.] // Epilepsia. - 2016, № 57 (Suppl. 2). - P. 79.

80. Admiraal, M. M. Electroencephalographs reactivity testing in unconscious patients: a systematic review of methods and definitions / M. M. Admiraal, A. F. van Rootselaar, J. Horn // European journal of neurology. - 2017. - Vol. 24, №. 2. -P. 245-254.

81. Akeju, O. Neural oscillations demonstrate that general anesthesia and sedative states are neurophysiologically distinct from sleep / O. Akeju, E. N. Brown //Current opinion in neurobiology. - 2017. - Vol. 44. - P. 178-185.

82. Amzica, F. What does burst suppression really mean? / Epilepsy & Behavior. -2015.-49.-P. 234-237.

83. Bauer, G. Nonconvulsive status epilepticus and coma / G. Bauer, E. Trinka //

Epilepsia. - 2010. - Vol. 51, №. 2. - P. 177-190.

84. Bauerschmidt, A. Approach to managing periodic discharges / A. Bauerschmidt, C. Rubinos, J. Claassen // Journal of Clinical Neurophysiology. - 2018. - Vol. 35, №4.-P. 309-313.

85. Bayram, A.K. Effect of anesthesia on electrocorticography for localization of epileptic focus: Literature review and future directions / A.K. Bayram, Q. Yan, C. Isitan [et al.] // Epilepsy & Behavior. - 2021. - Vol. 118. - P. 107902.

86. Becker, K. Low dose isoflurane exerts opposing effects on neuronal network excitability in neocortex and hippocampus / K. Becker, M. Eder, A. Ranft [et al.] // PloS one. - 2012. - Vol. 7, № 6. - C. e39346.

87. Beniczky, S. Unified EEG terminology and criteria for nonconvulsive status epilepticus / S. Beniczky, LJ. Hirsch, PW. Kaplan [et al.] //Epilepsia. - 2013. -Vol. 54.-P. 28-29.

88. Berger, M. Perioperative Neurotoxicity Working Group / M. Berger, MS. Angst, DJ. Culley [et al.] // AnesthAnalg. - 2019. - 129 (3). - P. 112-113.

89. Berisavac, I. Clinical utility of electroencephalography in encephalopathy / I. Berisavac // Clinical Neurophysiology. - 2015. - Vol. 126, №. 9. - P. e179.

90. Bindra, A. Comparison of the effects of different anesthetic techniques on electrocorticography in patients undergoing epilepsy surgery-A bispectral index guided study / A. Bindra, RS. Chouhan, H. Prabhakar [et al.] //Seizure. - 2012. -Vol. 21, №7.-P. 501-507.

91. Briner, A. Developmental stage-dependent persistent impact of propofol anesthesia on dendritic spines in the rat medial prefrontal cortex / A. Briner // The Journal of the American Society of Anesthesiologists. - 2011. - Vol. 115, № 2. -P. 282-293.

92. Broman, N. J. Stimulus-induced EEG-patterns and outcome after cardiac arrest / N. J. Broman, S. Backman, E. Westhall // Clinical Neurophysiology Practice. -2021.-Vol. 6.-P. 219-224.

93. Bronder, J. Revisiting EEG as part of the multidisciplinary approach to post-cardiac arrest care and prognostication: A review / J. Bronder, S.M. Cho,

R.G. Geocadin [et al.] // Resuscitation Plus. - 2022. - Vol. 9. - P. 100-189.

94. Cain, S.M. GABAB receptors suppress burst-firing in reticular thalamic neurons / S.M. Cain, E. Garcia, Z. Waheed [et al.] // Channels. - 2017. - Vol. 11, № 6. - P. 574-586.

95. Chandran, C. J. S. Periodic sharp wave triplets and quadruplets / C. J. S.Chandran //Annals of Indian Academy of Neurology. - 2008. - Vol. 11, № 1. - P. 58-59.

96. Chen, Y. Altered functional and directed connectivity in propofol-induced loss of consciousness: A source-space resting-state EEG study / Y. Chen, S. Li, F. Wu [et al.] // Clinical Neurophysiology. - 2022.

97. Chiba, R. Usefulness of Intraoperative Electrocorticography for the Localization of Epileptogenic Zones / R. Chiba, R. Enatsu, A. Kanno [et al.] // Neurologia medico-chirurgica. - 2022.

98. Choe, M. Propofol anesthesia-induced spatiotemporal changes in cortical activity with loss of external and internal awareness: An electrocorticography study / M. Choe, S.H. Jin, J.S. Kim [et al.] // Clinical Neurophysiology. - 2023.

99. Chui, J. The anesthetic considerations of intraoperative electrocorticography during epilepsy surgery / J. Chui, P Manninen, T. Valiante [et al.] // Anesthesia & Analgesia. - 2013. - Vol. 117, № 2. - P. 479-486.

100. Connor, C. W. Isoflurane Exposure in Juvenile Caenorhabditis elegans Causes Persistent Changes in Neuron Dynamics / C.W. Connor, G.S. Wirak, C.V. Gabel, // Anesthesiology. - 2020. - 133. - P. 569-82.

101. Dahaba, A.A. Different Propofol-Remifentanil or Sevoflurane-Remifentanil Bispectral Index Levels for Electrocorticographic Spike Identification during Epilepsy Surgery / A.A. Dahaba, J. Yin, Z. Xiao [et al.]//Anesthesiology. -2013. -Vol. 119, №3.-P. 582-592.

102. De Rubeis, DA. Continuous EEG monitoring in a patient with massive carbamazepine overdose / DA. De Rubeis, GB. Young // J Clin. Neurophysiol. -2001.- 18.-P. 166-168.

103. Ferron, J.F. Cortical inhibition during burst suppression induced with isoflurane anesthesia / J.F. Ferron, D. Kroeger, O. Chever [et al.] //Journal of Neuroscience.

- 2009. - Vol. 29, №. 31. - P. 9850-9860.

104. Feyissa, A. M. Adult EEG / A.M. Feyissa, W.O. Tatum // Handbook of clinical neurology. - 2019. - Vol. 160. - P. 103-124.

105. Feyissa, A. M. Intracranial EEG Monitoring and Electrocorticography / A. M. Feyissa //Clinical Neurophysiology. - 2021. - Vol. 95. - P. 229.

106. Fleischmann, A. Substance-specific differences in human electroencephalograph^ burst suppression patterns / A. Fleischmann, S. Pilge, T. Kie [et al.] // Frontiers in Human Neuroscience. - 2018. - P. 368.

107. Franks, N. P. General anaesthesia: from molecular targets to neuronal pathways of sleep and arousal / N. P. Franks // Nature Reviews Neuroscience. - 2008. - Vol. 9, № 5.-P. 370-386.

108. Fürbass, F. Monitoring burst suppression in critically ill patients: Multi-centric evaluation of a novel method / F. Fürbass, J. Herta, J. Koren [et al.] // Clinical Neurophysiology. - 2016. - Vol. 127, № 4. - P. 2038-2046.

109. Georgii, M. T. Deep anesthesia, poorly tolerated anesthesia? / M. T. Georgii, G. Schneider // Der Anaesthesist. - 2019. - Vol. 68, № 9. - P. 583-593.

110. Goel, K. Clinical Utility of Intraoperative Electrocorticography for Epilepsy Surgery: A Systematic Review and Meta-Analysis / K. Goel, V. Pek, NA. Shlobin [et al.] // Epilepsia. - 2022.

111. Gordon, E. Coma and Brain Death / E. Gordon, S. A. Mayer // Mount Sinai Expert Guides: Critical Care. - 2021. - P. 293-298.

112. Gugino, L.D. Quantitative EEG changes associated with loss and return of consciousness in healthy adult volunteers anaesthetized with propofol or sevoflurane / L.D. Gugino, R.J. Chabot, L.S. Prichep [et al.] // British journal of anaesthesia. - 2001. - Vol. 87, № 3. - P. 421-428.

113. Haumesser, J.K. Acute in vivo electrophysiological recordings of local field potentials and multi-unit activity from the hyperdirect pathway in anesthetized rats / J.K. Haumesser, J. Kühn, C. Güttler [et al.] //JoVE (Journal of Visualized Experiments). - 2017. - № 124. - P. 1-8.

114. He, K. Cavernoma-Associated Epilepsy Within the Mesial Temporal Lobe:

Surgical Management and Seizure Outcome / K. He, MHS. Alriashy, Z. Fan [et al.] // World neurosurgery. - 2022.

115. Hentschke, H. Disruption of cortical network activity by the general anaesthetic isoflurane / H. Hentschke, A. Raz, B.M. Krause [et al.] //BJA: British Journal of Anaesthesia. - 2017. - Vol. 119, № 4. - P. 685-696.

116. Herman, S.T. Consensus statement on continuous EEG in critically ill adults and children, part I, part II: indications / S.T. Herman, N.S. Abend, T.P. Bleck [et al.] // Journal of Clinical Neurophysiology. - 2015. - Vol. 32, № 2. - P. 87-95.

117. Hirsch, J. American Clinical Neurophysiology Society's Standardized Critical Care EEG Terminology: 2012 version / J. Hirsch, S.M. LaRoche, N. Gaspard [et al.] // J. Clin. Neurophysiol. - 2013. - № 1. - P. 1-27.

118. Hirsch, L.J American Clinical Neurophysiology Society's standardized critical care EEG terminology: 2021 version / L.J. Hirsch, MWK Fong, M. Leitinger [et al.] // Journal of clinical neurophysiology: official publication of the American Electroencephalographic Society. - 2021. - Vol. 38, № 1. - P. 1-29.

119. Hofmeijer, J. Burst-suppression with identical bursts: a distinct EEG pattern with poor outcome in postanoxic coma / J. Hofmeijer, M.C. Tjepkema-Cloostermans, M. J. van Putten // Clinical neurophysiology. - 2014. - Vol. 125, № 5. - P. 947-954.

120. Hughes, S.W. Thalamic Mechanisms of EEG Alpha Rhythms and Their Pathological Implications / S.W. Hughes, V. Crunelli// Neuroscientist. - 2005. -Vol. 11,N. 4.-P. 357-372

121. Huotari, A.-M. Evoked EEG patterns during burst suppression with propofol /A.-M. Huotari, M. Koskinen, K. Suominen [et al.] // British Journal of Anaesthesia. - 2004. - № 92 (1). - P. 18-24.

122. Iezhitsa, I.N Toxic effect of single treatment with bromantane on neurological status of experimental animals / I.N. Iezhitsa, A.A. Spasov, L.I. Bugaeva [et al.] //Bulletin of experimental biology and medicine. - 2002. - Vol. 133, № 4. - P. 380-383.

123. Japaridze, N. Neuronal networks in west syndrome as revealed by source analysis

and renormalized partial directed coherence / N. Japaridze, M. Muthuraman, F. Moeller [et al.] // Brain topography. - 2013. - Vol. 26, № 1. - P. 157-170.

124. Johnson, E. L. Clinical neurophysiology of altered states of consciousness: encephalopathy and coma / E.L. Johnson, P.W. Kaplan // Handbook of clinical neurology. -2019. - Vol. 161. - P. 73-88.

125. Kafashan, M.M. Quiescence during burst suppression and postictal generalized EEG suppression are distinct patterns of activity / M.M. Kafashan, L.B. Hickman, A.K. Labonte [et al.] // Clinical Neurophysiology. - 2022. - P. 125-132.

126. Kane, N. A revised glossary of terms most commonly used by clinical electroencephalographers and updated proposal for the report format of the EEG findings. Revision 2017 / N. Kane, J. Acharya, S. Beniczky [et al.] // Clinical neurophysiology practice. - 2017. - Vol. 2. - P. 170.

127. Kenny, J.D. Propofol and sevoflurane induce distinct burst suppression patterns in rats / J.D. Kenny, M.B. Westover, S.N. Ching [et al.] //Frontiers in systems neuroscience. - 2014. - Vol. 8. - P. 1-13.

128. Koyama, C. New criteria of burst suppression on electroencephalogram in dogs anesthetized with sevoflurane / C. Koyama, T. Haruna, S. Hagihira [et al.] //Research in veterinary science. - 2019. - Vol. 123. - P. 171-177.

129. Kroeger, D. Hypersensitivity of the anesthesia-induced comatose brain / D. Kroeger, F. Amzica // J Neurosci. - 2007. - 27. - P. 10597-10607.

130. Lee, S.Y. EEG for the diagnosis of brain death / S.Y. Lee, W.J. Kim, J.M. Kim [et al.] //Ann Clin Neurophysiol. - 2017. - 19 (2). - P. 118-124.

131. Lewis, L.D. Local cortical dynamics of burst suppression in the anaesthetized brain / L.D. Lewis, S.N. Ching, V.S. Weiner [et al.] //Brain. - 2013. - Vol. 136, № 9.-P. 2727-2737.

132. Li, Y. Double standard: why electrocardiogram is standard care while electroencephalogram is not? /Y. Li, C. Bohringer, H. Liu // Current Opinion in Anesthesiology. - 2020. - Vol. 33, № 5. - P. 626-632.

133. Lobo, F.A. Does electroencephalographic burst suppression still play a role in the perioperative setting? / F.A. Lobo, S. Vacas, A.O. Rossetti [et al.] //Best Practice

& Research Clinical Anesthesiology. - 2021. - Vol. 35, №. 2. - P. 159-169.

134. Ma, K. Electroencephalographic Burst-Suppression, Perioperative Neuroprotection, Postoperative Cognitive Function, and Mortality: A Focused Narrative Review of the Literature / K. Ma, J.F. Bebawy // Anesthesia &Analgesia.-2021.-P. 10.

135. Maechler, M. Sevoflurane Effects on Neuronal Energy Metabolism Correlate with Activity States While Mitochondrial Function Remains Intact / M. Maechler, J. Rösner, I. Wallach [et al.] //International Journal of Molecular Sciences. -2022. - Vol. 23, № 6. - P. 30-37.

136. Manfield, J. Multimodal mapping and monitoring is beneficial during awake craniotomy for intracranial tumours: results of a dual centre retrospective study / J. Manfield, M. Waqar, D. Mercer [et al.] // British Journal of Neurosurgery. -2021.-P. 1-6.

137. Mari-Acevedo, J. Normal EEG variants / J. Mari-Acevedo, K. Yelvington, W. O. Tatum //Handbook of clinical neurology. - 2019. - Vol. 160. - P. 143-160.

138. Massimini, M. Traveling Waves during Sleep / M. Massimini, R. Huber, F. Ferrarelli [et al.] // J. Neurosci. - 2004. - 24 (31). - P. 6862- 6870.

139. McLeod, G. A. Critically ill benign EEG variants: Is there such a thing? / G. A. McLeod, M. L. Jones, M. C. Ng // Clinical Neurophysiology. - 2020. - Vol. 131, №6.-P. 1243-1251.

140. Meng, L. General anesthetic agents are not neuroprotective and may be neurotoxic / L. Meng // Journal of Neurosurgical Anesthesiology. - 2019. - Vol. 31, №4.-P. 362-364.

141. Ming, Q. Isoflurane-induced burst suppression is a thalamus-modulated, focal-onset rhythm with persistent local asynchrony and variable propagation patterns in rats / Q. Ming, J.Y. Liou, F. Yang [et al.] //Frontiers in systems neuroscience. - 2021. - Vol. 14. - P. 102.

142. Moldovan, M. Burst-suppression ratio on electrocorticography depends on interelectrode distance / M. Moldovan, A. Calin, V.M. Kumaraswamy [et al.] //Journal of Clinical Neurophysiology. - 2016. - Vol. 33, № 2. - P. 127-132.

143. Molle, M. Fast and slow spindles during the sleep slow oscillation: disparate coalescence and engagement in memory processing / M. Molle, T. Bergmann, L. Marshall [etal.] // SLEEP. -2011. - Vol. 34, N. 10. - P. 1411-1421.

144. Montupil, J. The raw and processed electroencephalogram as a monitoring and diagnostic tool / J. Montupil, A. Defresne, V. Bonhomme // Journal of cardiothoracic and vascular anesthesia. - 2019. - Vol. 33. - P. 3-10.

145. Moody, O.A. The neural circuits underlying general anesthesia and sleep / O.A. Moody, E.R. Zhang, K.F. Vincent [et al.] // Anesthesia and analgesia. - 2021. -Vol. 132.-№. 5.-P. 1254.

146. Muhlhofer, W.G. Burst-suppression ratio underestimates absolute duration of electroencephalogram suppression compared with visual analysis of intraoperative electroencephalogram / W.G. Muhlhofer, R. Zak, T. Kamal [et al.] //BJA: British Journal of Anaesthesia. - 2017. - Vol. 118, № 5. - P. 755-761.

147. Nuwer, M. R. Electrocorticography and intraoperative electroencephalography / M. R. Nuwer // Intraoperative Neurophysiologic Monitoring. - 2010. - P. 77.

148. Ou, M. The general anesthetic isoflurane bilaterally modulates neuronal excitability / M. Ou, W. Zhao, J. Liu [et al.] // Iscience. - 2020. - Vol. 23, № 1. -P. 100760.

149. Palanca, B. J. A. Processed electroencephalogram in depth of anesthesia monitoring / B. J. A. Palanca, G. A. Mashour, M. S. Avidan // Current Opinion in Anesthesiology. - 2009. - Vol. 22, № 5. - P. 553-559.

150. Pandit, J. J. When anaesthetics collide: antagonism of one agent by another? / J. J. Pandit //Anaesthesia. - 2017. - Vol. 72. - № 5. - P. 555-560.

151. Parvizi, J. Detecting silent seizures by their sound / J. Parvizi, K. Gururangan, B. Razavi [et al.] // Epilepsia. - 2018. - Vol. 59, № 4. - P. 877-884.

152. Pawar, N. Burst Suppression During General Anesthesia and Postoperative Outcomes: Mini Review / N. Pawar, O. L. B. Chang // Frontiers in Systems Neuroscience. - 2021. - Vol. 15.

153. Regier, B. A. Anesthetic Neurotoxicity / B. A. Regier, B. Rondeau // StatPearls. -2021.

154. Roessler, K. Current value of intraoperative electrocorticography (iopECoG) /K. Roessler, E. Heynold, M. Buchfelder [et al.] // Epilepsy & Behavior. - 2019. -Vol. 91.-P. 20-24.

155. Rubinos, C. The ictal-interictal continuum: to treat or not to treat (and how)? / C. Rubinos, A. S. Reynolds, J. Claassen // Neurocritical care. - 2018. - Vol. 29. - P. 3-8.

156. Ruiz, A.R Association of periodic and rhythmic electroencephalographic patterns with seizures in critically ill patients / A.R. Ruiz, J. Vlachy, J.W. Lee [et al.] //JAMA neurology. - 2017. - Vol. 74, №. 2. - P. 181-188.

157. Sato, K. Effect of sevoflurane on electrocorticogram in normal brain / K. Sato, H. Shamoto, M. Kato//Journal of neurosurgical anesthesiology. - 2002. - Vol. 14, № 1.-C. 63-65.

158. Scheffer, I. ILAE classification of the epilepsies: Position paper of the ILAE Commission for Classification and Terminology / I. Scheffer, S. Berkovic, G. Capovilla [et al.] //Epilepsia. - 2017. - Vol. 58, № 4. - P. 512-521.

159. Schomer, D. L. Niedermeyer's electroencephalography: basic principles, clinical applications, and related fields / D. L. Schomer, F. L. Da Silva // Lippincott Williams & Wilkins. - 2012.

160. Shin, T. J. How general anesthetics work: from the perspective of reorganized connections within the brain / T. J. Shin, P. J. Kim, B. Choi // Korean Journal of Anesthesiology. - 2022. - Vol. 75, №. 2. - P. 124-138.

161. Simon, M. V. Intraoperative neurophysiology: a comprehensive guide to monitoring and mapping / M. V. Simon, E.N. Eskandar, A.J. Cole // Springer Publishing Company. - 2018.

162. Simon, M.V. Intraoperative Neurophysiologic Sensorimotor Mapping-A Review / M.V. Simon // J. Neurol. Neurophysiol. - 2011. - № 3. - P. 3-17.

163. Singh, J. After-hours EEG: Relative value of emergent routine versus prolonged EEG recordings / J. Singh, J. Britton, A. Alwaki [et al.] //Journal of Clinical Neurophysiology. - 2019. - Vol. 36, №. 1. - P. 32-35.

164. Sonkajarvi, E. Epileptiform and periodic EEG activities induced by rapid

sevoflurane anaesthesia induction / E. Sonkajarvi, S. Rytky, S. Alahuhta [et al.] // J. Clin. Neurophysiol. - 2018. - № 3. - P. 638-645.

165. Spinelli, E. Burst suppression on EEG: Not always an ominous sign / E. Spinelli, S. Penney, S. Carline [et al.] // Seizure-European Journal of Epilepsy. - 2017. -Vol. 51.-P. 190-192.

166. Tahry, R.E. Post-resection electrocorticography has no added value in epilepsy surgery / R. E. Tahry, S. F. Santos, M. de Tourtchaninoff [et al.] //Acta Neurologica Belgica. -2016. - Vol. 116. - P. 279-285.

167. Tatum, W. O. Handbook of EEG interpretation / W. O. Tatum. - Springer Publishing Company, 2021.

168. Tatum,W.O. Clinical utility of EEG in diagnosing and monitoring epilepsy in adults /W.O. Tatum, G. Rubboli, P.W. Kaplan [et al.] //Clinical Neurophysiology. -2018.-Vol. 129, № 5.-P. 1056-1082.

169. Touchard, C. EEG power spectral density under Propofol and its association with burst suppression, a marker of cerebral fragility / C. Touchard, J. Cartailler, C. Levé [et al.] //Clinical Neurophysiology. - 2019. - Vol. 130, № 8. - P. 1311-1319.

170. Trinka, E. Which EEG patterns in coma are nonconvulsive status epilepticus? / E.Trinka, M. Leitinger // Epilepsy & behavior. - 2015. - Vol. 49. - P. 203-222.

171. Varsavsky, A. Epileptic seizures and the EEG: measurement, models, detection and prediction / A. Varsavsky, I. Mareels, M. Cook // Taylor & Francis. - 2011. -P. 370.

172. Verzeano, M. Unit activity in spindle bursts / M. Verzeano, I. Calma // Journal of neurophysiology. - 1954. - Vol. 17, № 5. - P. 417-428.

173. Vimala, S. Comparison of the effects of propofol and sevoflurane induced burst suppression on cerebral blood flow and oxygenation: a prospective, randomised, double-blinded study / S. Vimala, A. Arulvelan, G.C. Vilanilam // World Neurosurgery. - 2020. - Vol. 135. - P. e427-e434.

174. Voss, L.J. Understanding the effects of general anesthetics on cortical network activity using ex vivo preparations / L.J. Voss, P.S. Garcia, H. Hentschke [et al.] // Anesthesiology. - 2019. - Vol. 130, № 6. - P. 1049-1063.

175. Wada, K. Sevoflurane-based enhancement of phase-amplitude coupling and localization of the epileptogenic zone / K. Wada, M. Sonoda, E. Firestone [et al.] // Clinical Neurophysiology. - 2022. - Vol. 134. - P. 1-8.

176. Wang, D. Association Between Burst-Suppression Latency and Burst-Suppression Ratio Under Isoflurane or Adjuvant Drugs With Isoflurane Anesthesia in Mice / D. Wang, Q. Guo, D. Liu [et al.] // Frontiers in Pharmacology. - 2021. - Vol. 12.

177. Wong, A.K. Intraoperative Neuromonitoring / A.K. Wong, J.L. Shils, S.B. San [et al.] //Neurologic Clinics. - 2022. - Vol. 40, № 2. - P. 375-389.

178. Xua, C. Focal burst suppression on intra-operative electrocorticography does not affect the surgical outcome in patients with temporal lobe epilepsy / C. Xua, T. Yua, X. Zhanga [et al.] / Clinical Neurology and Neurosurgery. - 2020. - 193. - P. 105785.

179. Yamada, T. Practical guide for clinical neurophysiologic testing: EEG / T. Yamada, E. Meng // Lippincott Williams & Wilkins. - 2012. - 416 p.

180. Yoo, J.Y. Brief potentially ictal rhythmic discharges in critically ill adults / J.Y. Yoo, N. Rampal, O.A. Petroff [et al.] // JAMA neurology. - 2014. - Vol. 71, № 4. -P. 454-462.

181. Young, G.B. Anoxic-ischemic encephalopathy: clinical and electrophysiological associations with outcome / G.B. Young, G. Doig, A. Ragazzoni [et al.] //Neurocritical care. - 2005. - Vol. 2. - P. 159-164.

182. Young, G.B. The EEG in coma / G.B. Young // J ClinNeurophysiol. - 2000. - 17. -P. 473-85.

183. Zhao, W. Isoflurane modulates hippocampal cornu ammonis pyramidal neuron excitability by inhibition of both transient and persistent sodium currents in mice / W. Zhao, M. Zhang, J. Liu [et al.] // Anesthesiology. - 2019. - Vol. 131, № 1. -P. 94-104.