Характеристика ассоциаций микроорганизмов и их влияние на антимикробные факторы толстого кишечника человека тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Бондаренко Таисия Александровна

• Бондаренко Таисия Александровна
• кандидат наук
• 2024

Оглавление диссертации кандидат наук Бондаренко Таисия Александровна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. Обзор литературы

1.1 Микробный фактор как регулятор кишечного гомеостаза хозяина

1.2 Метаболиты бактерий - мессенджеры между микробиотой и

иммунной системой организма человека

1.3 Современные аспекты создания биопрепаратов нового

поколения с противовоспалительным эффектом

ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования

2.1 Культуры микроорганизмов, используемые в работе

2.2 Методика оценки состояния микробиоценоза толстого кишечника человека

2.3 Методы выделения и идентификации микроорганизмов

2.3.1 Методы выделения штаммов бактерий и грибов из кишечного микробиоценоза человека

2.3.2 Метод идентификации микроорганизмов по биохимическим признакам

2.3.3 Метод идентификации микроорганизмов с помощью времяпролетной масс-спектрометрии

2.4 Полногеномное секвенирование штаммов L. ruminis ICIS-540 и

B. paranthracis ICIS-279, сравнительный анализ их геномов с помощью систем RAST и AntiSMASH

2.5 Сравнительный анализ уровня антимикробных белков и цитокинов

в копрофильтратах обследуемых лиц

2.5.1 Метод подготовки копрофильтратов обследуемых лиц

2.5.2 Определение уровня локальных антимикробных факторов (лактоферрина, лизоцима) и цитокинов (IFNy, TNFa, IL-8, IL-6, IL-10, IL-1Ra) в копрофильтратах

2.6 Определение иммунорегуляторной активности микроорганизмов

2.6.1 Получение супернатантов бактерий и грибов, содержащих

продукты их метаболизма

2.6.2 Выделение перитонеальных макрофагов мышей

2.6.3 Выделение периферических мононуклеаров (лимфоцитов) из крови здоровых лиц

2.6.4 Определение спонтанной продукции цитокинов иммуноцитами

в присутствии супернатантов микроорганизмов

2.6.5 Изучение способности бесклеточных супернатантов микроорганизмов влиять на уровень цитокинов в среде сокультивирования

2.7 Изучение антагонистической активности штаммов Ь. ruminis ГС^-540 и

В. рагап^га^ ЮЗ-279

2.8 Определение антибиотикорезистентности культур Ь. ruminis ЮЗ-540 и

В. рагап^га^ ЮЗ-279

2.9 Статистические методы обработки полученных результатов

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

ГЛАВА 3. Сравнительный анализ структуры кишечного микросимбиоценоза и факторов антимикробной защиты человека при эубиозе и дисбиозе

3.1 Структурная характеристика микробиоты при эубиозе и дисбиозе толстого кишечника человека

3.2 Уровень антимикробных белков и цитокинов в копрофильтратах обследуемых лиц на дисбиоз толстого кишечника

3.3 Исследование корреляционных связей показателей антимикробной

защиты и микробиоты толстого кишечника человека

ГЛАВА 4. Характеристика влияния кишечных микросимбионтов на продукцию цитокинов перетонеальными макрофагами и мононуклеарами

переферической крови

4.1 Продукция цитокинов перитонеальными макрофагами мышей-гибридов (CBAxC57Bl6)F1 под влиянием супернатантов микросимбионтов толстого

кишечника человека

4.2 Продукция цитокинов мононуклеарами периферической крови под влиянием супернатантов микросимбионтов толстого кишечника человека

4.3 Анализ иммунорегуляторных свойств микросимбионтов с использованием методов многомерного статистического анализа

(дискрименантный анализ, метод картирования и дерева решений)

ГЛАВА 5. Сравнительный анализ влияния супернатантов производственных и кишечных штаммов на продукцию цитокинов мононуклеарами периферической крови человека

5.1 Типы влияния супернатантов производственных (бифидобактерий и лактобактерий) и кишечных штаммов на цитокиновый профиль мононуклеаров переферической крови

5.2 Характеристика перспективных культур для создания биопрепаратов

с иммунорегуляторной активностью (Ь. титт18 1С1Б-540 и В. ратаМкга^

1С18-279)

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ИСПОЛЬЗОВАНИЮ РЕЗУЛЬТАТОВ

ДИССЕРТАЦИИ В ПРАКТИКЕ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ

ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Характеристика ассоциаций микроорганизмов и их влияние на антимикробные факторы толстого кишечника человека»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследований и степень ее разработанности

Введение в научный оборот микробиологов термина «микробиом» позволило Дж. Ледербергу «раздвинуть» привычные рамки микробиоты, а организм хозяина определить как «суперорганизм» со всем микробным сообществом [3,99]. Макроорганизм и микробиота составляют экологическое динамическое сообщество, характеризующееся сложными взаимоотношениями на уровне про-эукариот и про-прокариот. Одним из самых многочисленных и сложных микросимбиоценозов человека является микросимбиоценоз толстого кишечника, обладающего многочисленными функциями (метаболическая, иммунорегуляторная, защитная и т.д.) [5, 148]. Показана ведущая роль микробиоты толстого кишечника в формировании локального уровня антимикробных белков и пептидов, а также других противомикробных факторов, таких как а- и ß-дефенсины, кателицины, лизоцим, ангиогенин 4, лактоферрин и др., формирующих биохимический барьер для защиты от адгезии и транслокации кишечной микробиоты [14, 35]. Кроме того, в настоящее время антимикробная активность установлена для ряда цитокинов - медиаторов врожденного и адаптивного иммунитета хозяина. Так, CXCL14, представляющий собой пептид из семейства хемокинов CXC, проявляет антимикробную активность, опосредуемую амфипатической катионной а-спиральной областью на С-конце, и характерной для структуры антимикробных пептидов [45]. Также в ряде работ представлены данные о противомикробном действии in vitro цитокинов IL-1, IL-2, IL-6, TNFa на антибиотикорезистентные штаммы Streptococcus pyogenes [17], Staphylococcus aureus [11] и Mycobacterium tuberculosis [9].

Таксономический и количественный состав кишечной микробиоты является важным звеном экосистемы организма человека [88, 150]. Значительные успехи в

изучении роли микробиоты в развитии лимфоидных структур и формировании локального уровня антимикробных факторов защиты кишечника человека свидетельствуют о выраженном иммунорегуляторном потенциале симбиотических микроорганизмов [14, 35, 45, 58, 79, 88, 150]. На сегодняшний день показано, что взаимодействие микробных лигандов с Toll-подобными рецепторами иммунокомпетентных клеток (макрофаги, дендритные, мононуклеарные клетки и т.д.) ведет к активации внутриклеточных сигнальных систем иммуноцитов, экспрессии про-/противовоспалительных цитокинов и продукции антимикробных факторов [58, 79].

Вместе с тем, имеющиеся сведения об иммунорегуляторных свойствах кишечных бактерий не позволяют оценить их вклад в формирование микроэкологического состояния толстого кишечника человека при эубиозе и дисбиозе в аспекте изучения симбиотической системы «микросимбиоценоз -хозяин».

Не выявлены особенности влияния отдельных микросимбионтов и их ассоциаций на продукцию различных групп цитокинов в качестве одного из механизмов формирования экосистемы толстого кишечника человека, позволяющего расширить прикладной аспект изучения вопроса с целью создания технологии, пригодной для отбора перспективных штаммов при создании пробиотических препаратов. Все это определило актуальность и тематическую направленность наших исследований.

Цель и задачи исследования

Оценить качественные и количественные характеристики ассоциаций микроорганизмов и их влияние на антимикробные факторы при эубиозе и дисбиозе толстого кишечника человека.

Для достижения цели были поставлены следующие задачи:

1. Провести сравнительный анализ таксономического и количественного состава микроорганизмов и охарактеризовать микробные ассоциации толстого кишечника человека при эубиозе и дисбиозе.

2. Определить уровень про-/противовоспалительных цитокинов и антимикробных белков в копрофильтратах обследуемых лиц при эубиозе и дисбиозе толстого кишечника человека.

3. Оценить особенности влияния супернатантов кишечных микро-организмов на цитокиновый профиль мононуклеаров периферической крови человека и перитонеальных макрофагов мышей-гибридов (CBAxC57Bl6)F1.

4. In vitro провести сравнительный анализ иммунорегуляторных свойств супернатантов производственных (бифидо- и лактобактерий) и кишечных штаммов, перспективных для создания бактерийных биопрепаратов.

Научная новизна работы

Использование симбиотического подхода позволило впервые провести комплексный анализ структуры кишечного микросимбиоценоза человека при эубиозе и дисбиозе с оценкой влияния супернатантов микроорганизмов на факторы антимикробной защиты.

Показано, что изменения в структуре кишечного микросимбиоценоза при дисбиозе, характеризующиеся снижением доли ассоциаций бифидо - и лактобактерий и появлением ассоциаций энтеробактерий с дрожжевыми грибами, стафилококками и клостридиями, сопровождаются многократным увеличением уровня антимикробных белков (лактоферрина, лизоцима) и провоспалительных цитокинов (TNFa, IFNy) в копрофильтратах обследуемых лиц.

В системе in vitro установлены существенные различия в направленности влияния супернатантов кишечных микроорганизмов, выделенных при эу- и дисбиозе, на продукцию цитокинов иммуноцитами, характеризующиеся

стимулирующим влиянием эубиотических штаммов на уровень IL-1Ra и ингибирующим воздействием - на уровень TNFa; для дисбиотических штаммов была выявлена обратная закономерность в отношении влияния на продукцию данных цитокинов.

Определены микробные ассоциации с преимущественным влиянием на продукцию цитокинов в зависимости от микроэкологического состояния кишечника человека: при эубиозе - четырех- и двухкомпонентные ассоциации, имеющие значимый вклад в продукцию противовоспалительного цитокина IL-10 и хемокина IL-8, при дисбиозе - пяти- и двухкомпонентные ассоциации с влиянием на продукцию провоспалительного IFNy.

Выявлены новые штаммы Ligilactobacillus ruminis ICIS-540 и Bacillus paranthracis ICIS-279, супернатанты которых обладают выраженной способностью снижать уровень провоспалительных цитокинов (TNFa, IL-17 и IL-6) в условиях in vitro (патенты РФ № 276653; № 2575799), которые могут быть перспективны для создания пробиотических препаратов с противовоспалительным эффектом.

Теоретическая и практическая значимость работы

Полученные в работе данные расширяют теоретическое представление о роли таксономического состава и численности микросимбионтов в поддержании цитокинового баланса толстого кишечника человека. Выявленные различия в уровне цитокинов, лактоферрина и лизоцима в копрофильтратах обследуемых лиц при эубиозе и дисбиозе обуславливают целесообразность их определения в копрофильтратах для разработки критериев микроэкологических нарушений толстого кишечника человека.

Способность супернатантов кишечных микросимбионтов оказывать разнонаправленное воздействие (индукция/ингибирование/отсутствие влияния) на

продукцию различных групп цитокинов иммунными клетками (мононуклеары периферической крови и перитонеальные макрофаги) раскрывает роль отдельных видов микросимбионтов и их ассоциаций в формировании микроэкологического состояния биотопа через цитокиновый профиль хозяина.

Результаты исследований могут быть использованы в практике при отборе и тестировании кишечных штаммов по влиянию их на про/противовоспалительные цитокины клеток хозяина для создания новых биопрепаратов. Штамм Ь. титт18 1С1Б-540 депонирован в ГКНМ (№ 1272), В. рагап1Ьгас1Б 1С1Б-279 - в ГИСК им. Л.А. Тарасевича (№ 279) в качестве культур, являющихся перспективной основой при производстве пробиотических препаратов, а также продуктов функционального питания для профилактики и коррекции дисбиозов толстого кишечника человека. На штаммы Ь. ruminis 1С1Б-540 и В. рагаШкга^ 1С18-279 получены патенты РФ (№ 2704423; № 2575799).

Материалы диссертации используются в педагогическом процессе на кафедре биохимии и микробиологии ФГБОУ ВО «Оренбургского государственного университета» при изучении дисциплин по направлениям подготовки 06.03.01 Биология и 06.04.01 Биология: микробиологические основы биотехнологических систем, микробиология, микробная биоремедиация, эволюционная микробиология, микробные биосоциальные системы, стрессовый ответ микроорганизмов, физиология роста микроорганизмов (акт внедрения от 17.05.2022 г.).

Разработанная технология отбора штаммов-продуцентов биологически активных веществ с иммунорегуляторным и противовоспалительным действием внедрена в работу ОФИЦ УрО РАН (акт внедрения № 02-01-01-13/20 от 05.05.2022).

Методология и методы исследования

Основным методологическим принципом работы явился симбиотический подход в изучении структуры кишечного микросимбиоценоза человека при эубиозе и дисбиозе с оценкой влияния супернатантов микроорганизмов на факторы антимикробной защиты. Предметом исследования явились 430 штаммов микроорганизмов, выделенных из кишечника 65 лиц в возрасте от 18 до 45 лет, а также типовые штаммы отечественных коллекций. Для достижения цели и решения поставленных задач автором использованы общепризнанные апробированные и современные микробиологические, молекулярно-генетические и иммунологические методы. Все исследования одобрены локальным комитетом по биоэтике ИКВС УрО РАН (протокол № 2 от 24.05.2022 г.).

Положения, выносимые на защиту

1. Качественные и количественные изменения структуры ассоциаций микроорганизмов при дисбиозе, проявляющиеся в снижении удельного веса представителей нормобиоты по отношению к условно-патогенным микроорганизмам и увеличении таксономического разнообразия последних, сопровождаются повышением уровня антимикробных белков и провоспалительных цитокинов в биотопе толстого кишечника человека.

2. Разнонаправленность эффекта внеклеточных метаболитов микросимбионтов, выделенных при эу- и дисбиозе кишечника, на продукцию цитокинов иммуноцитами, является основой технологии, пригодной для отбора штаммов с противовоспалительной активностью.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность полученных результатов диссертации основана на достаточном объеме выборки изученных материалов. Работа проведена с помощью современных бактериологических, масс-спектрометрических, молекулярно-генетических и иммунологических методов исследования с использованием сертифицированного и поверенного оборудования, программного обеспечения для биоинформатического и статистического анализов полученных данных.

Первичная научная документация проверена комиссией (акт проверки от 19.05.2022 г.). Исследование выполнено в рамках научных проектов фундаментальных исследований УрО РАН № 15-5-4-7 и № 15-3-4-36; по гранту РГНФ, проект № 16-16-56004 а(р), гранта программы «УМНИК-2018». Работа поддержана областным грантом в сфере научной и научно-технической деятельности для аспирантов (соглашение №18 от 14 августа 2019 года). Тема диссертационного исследования включена в план НИР ИКВС УрО РАН (регистрационный номер 116021510073). Диссертация апробирована на заседании Ученого совета ФБУН ОФИЦ УрО РАН, Институт клеточного и внутриклеточного симбиоза Уральского отделения Российской академии наук (протокол № 5 от 26.05.2022 г.). Материалы диссертационной работы были доложены на: II Всероссийской молодежной научной школе-конференции «Микробные симбиозы в природных и экспериментальных экосистемах» (Оренбург, 2014); XIII, XIV конференции иммунологов Урала с международным участием (Калининград, 2016; Челябинск, 2017); Международной выставке «Биоиндустрия» (Санкт-Петербург, 2017) (удостоены золотой медали); Всероссийской научной конференции с международным участием «Персистенция и симбиоз микроорганизмов» (Оренбург, 2018; 2023); III Всероссийской научно-практической конференции «Эндогенные бактериальные инфекции: клинико-микробиологические и иммунологические аспекты» (Оренбург, 2019).

Личное участие автора

Личный вклад соискателя состоит в непосредственном участии на всех этапах диссертационного исследования. Основная идея и планирование научной работы, формулировка цели и задач, определение методологии и общей концепции диссертационного исследования проводились совместно с научным руководителем д.м.н., доцентом Е.В. Ивановой при консультировании д.м.н., профессором И.Н. Чайниковой. Получение и интерпретация данных экспериментальных исследований осуществлялись совместно с сотрудниками лаборатории инфекционной симбиологии ИКВС УрО РАН. Изучение иммунорегуляторной активности микроорганизмов - при участии сотрудников проблемной лаборатории по изучению механизмов естественного иммунитета ФГБОУ ВО ОрГМУ Министерства здравоохранения РФ (зав. лабораторией -д.м.н., профессор А.И. Смолягин). Секвенирование штаммов кишечных микросимбионтов - совместно с сотрудниками Центра коллективного пользования ФГБУН ИКВС УрО РАН (зав. ЦКП - к.м.н., доцент Плотников А.О.). Определение масс-спектров протеомных профилей кишечных микросимбионтов проводилось на базе Тюменского научно-исследовательского института краевой инфекционной патологии (зав. лабораторией - д.м.н. Катаева Л.В.). Статистическая обработка первичных данных, интерпретация и анализ полученных результатов, написание и оформление рукописи диссертации осуществлялось соискателем лично. Основные положения диссертации представлены в виде научных публикаций и докладов на научно-практических мероприятиях соискателем как лично, так и в соавторстве.

Публикации по теме диссертации

По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ, их них 6 статей в рецензируемых научных изданиях (2 статьи ВАК (К2), 2 - RSCI, 2 статьи входящие в базу данных Web of Science Q0), 2 патента РФ на изобретение и 1 свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ, а так же 1 статья РИНЦ.

Связь работы с научными программами

Диссертационное исследование выполнено в рамках темы НИР ОФИЦ УрО РАН «Роль микробного фактора в функционировании физиологических систем организма человека» (2017-2021 г., № гос. регистрации 116021510073). Исследование частично выполнено в рамках научных проектов фундаментальных исследований УрО РАН № 15-5-4-7, № 15-3-4-36»; гранта программы «УМНИК-2018» и областного гранта в сфере научной и научно-технической деятельности для аспирантов (соглашение №18 от 14 августа 2019 года).

Структура и объем диссертации

Материалы диссертационной работы изложены на 142 страницах компьютерного текста, иллюстрированы 1 2 таблицами и 22 рисунками. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы с описанием материалов и методов исследования, из 3-х глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, перспектив дальнейшей разработки темы, списка сокращений, списка литературы, включающего 152 источника, из которых 38 - отечественных, 114 - зарубежных.

Благодарности

Автор выражает глубокую и искреннюю благодарность научному руководителю д.м.н., доценту Е.В. Ивановой, за внимание и всестороннюю поддержку на всех этапах работы. Автор сердечно благодарит д.м.н., профессора Чайникову И.Н. за ценные советы и помощь в процессе работы. Автор признателен сотрудникам лаборатории инфекционной симбиологии ИКВС УрО РАН: академику РАН О.В. Бухарину, д.м.н., профессору РАН Н.Б. Перуновой, к.г.-м.н., И.А. Никифорову, д.м.н., О.Е. Челпаченко, к.б.н. А.В. Бекпергеновой за помощь на всех этапах работы.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Микробный фактор как регулятор кишечного гомеостаза хозяина

Микросимбиоценоз толстого кишечника находится в особенном биотопе, в котором поддерживается постоянный, сложный баланс между толерантностью и иммунными реакциями в отношении различных факторов окружающей среды. Гомеостаз кишечника включает в себя сложное и сбалансированное взаимодействие между микробиотой и иммунитетом, направленное на поддержание целостности кишечного барьера в условиях постоянно изменяющихся факторов окружающей среды [81, 88, 91].

Барьерная функция кишечника обеспечивается сбалансированными факторами и реакциями, происходящими в эпителии кишечника, являющимся границей между внешней и внутренней средой организма. Сохранению барьерной функции кишечника способствуют сложные взаимодействия микробиоты, ее метаболитов и клеточных, гуморальных механизмов врожденного и приобретенного иммунитета. У здорового человека микробиота стимулирует врожденную и адаптивную иммунную систему, участвуя тем самым в регуляции и сохранении гомеостаза толстого кишечника [13, 74, 85, 139, 143].

Кишечный барьер представлен четырьмя основными структурными и функциональными компонентами (Рисунок 1) [139]. Первый компонент - это биологический барьер, формируемый просветной микробиотой, контролирующей элиминацию различных патогенов с помощью антагонистических и конкурентных факторов - бактериоцины, лектины, ацетат, лактат, перекись водорода, сидерофоры и др. [41, 77, 93, 103, 107]. Несмотря на достаточную изученность вопроса о защитной роли нормобиоты в биотопе толстого кишечника человека от патогенов различной природы, появляются новые данные: установлено, что бифидобактерии способны участвовать в регуляции состава

микросимбиоценоза через микробное распознавании «свой - чужой» в отношении ассоциативной микробиоты [13, 28]. Выявленный феномен микробного распознавания заключается в способности бифидофлоры оппозитно (усиление/подавление) влиять на параметры базовых физиологических функций микросимбионтов (рост/размножение, антилизоцимная активность, биопленкообразование) в паре «доминант-ассоциант» [5, 13, 28]. Различные типы межмикробных взаимодействий определяют формирование состава микросимбиоценоза толстого кишечника и поддержание эубиоза в условиях кишечного гомеостаза человека [5].

Второй компонент кишечного барьера - это биохимический барьер из слизи, которая покрывает апикальную поверхность эпителиальных клеток [101, 108, 139]. Слизь представлена двумя слоями (плотный внутренний и внешний рыхлый слой) и представляет собой гелеобразующий слой, секретируемый бокаловидными клетками, который состоит из высокомолекулярных гликопротеинов и муцинов, образующихся из гликозаминогликанов. Свободный внешний слой защищает от патогенов и их компонентов, блокируя прямой контакт микроорганизмов с внутренним слоем, содержит секреторные ^А ^^А) и другие антимикробные агенты [86, 98, 126]. В отличие от наружного слоя, внутренний слой препятствует прямому контакту микроорганизмов с поверхностью эпителия, снижая вероятность развития воспалительных реакций [61, 76]. Формирование эпителиального барьера и защита толстого кишечника осуществляется также облигатно-анаэробными бактериями (бифидобактерии, аккермансии), использующими муцин в качестве факторов роста и размножения [4, 13, 108, 122, 152]. Третий компонент представляет собой механический барьер, обеспечиваемый эпителиальными клетками (1ЕС), связанными на апикальном участке парацеллюлярной мембраны белками плотного соединения [128, 139, 151]. Данный монослой эпителия регулирует проницаемость кишечника, определяемую в первую очередь скоростью транспорта молекул через эпителий [92, 95, 118, 136].

Рисунок 1 - Кишечный барьер и возможные механизмы барьерной дисфункции (Рисунок исходно опубликован The intestinal barrier in multiple sclerosis: implications for pathophysiology and therapeutics / C.R. Camara-Lemarroy, L. Metz, J.B. Meddings [et al.]. - Text: electronic // Brain. - 2018. - Vol. 141. - № 7. -P.1900-1916. - URL: https://doi.org/10.1093/brain/awy131 (date accessed: 20.07.2023). Рисунок перепечатан и адаптирован) [139].

Показана роль клеточных компонентов и метаболитов представителей микробиоты в поддержании плотности контактов эпителиального слоя кишечника [4, 13]. Взаимодействие метаболических реакций, свойственных микробиоте, с эпителиальными клетками проявляется и в том, что в реакциях окислительного фосфорилирования в энтероцитах отмечается высокое потребление кислорода и при этом создается анаэробная среда, благоприятствующая росту облигатных анаэробов. В свою очередь, облигатные анаэробы способны метаболизировать нерастворимые волокна для получения производных ферментации, обладающих питательными и модулирующими свойствами, полезными для хозяина [4, 101, 103, 122, 128, 132]. Нарушение анаэробного метаболизма толстой кишки может увеличить поступление кислорода, способствуя распространению факультативно-анаэробных микробов, приводящих к дисбиозу [136].

Эпителиальные клетки также следует рассматривать как клеточный компонент врожденного иммунитета, на поверхности которых экспрессируются образ-распознающие рецепторы (PRR), воспринимающие микроб-ассоциированные молекулярные паттерны (МАМР). Эпителиоциты способны продуцировать цитокины и хемокины, регулирующие воспалительные реакции в кишечнике [92, 95]. В ряде исследований показана противовоспалительная активность микроорганизмов на модели эпителиальных клеток толстого кишечника [4, 53, 92, 119, 125, 128, 134, 142, 143]. В состав ШС входят специализированные бокаловидные клетки, продуцирующие слизь (клетки Панета), содержащую антимикробные факторы (лизоцим, дефенсины, лактоферрин, комплемент, ионы металлов), а также клетки микроскладок (М), которые захватывают антигены из просвета для доставки в подлежащие лимфоидные структуры [90, 91]. Конечным четвертым компонентом кишечного барьера является иммунный барьер, включающий лимфоидные популяции кишечных интраэпителиальных лимфоцитов, лимфоидную ткань, представленную определенными иммунокомпетентными клетками, и гуморальные эффекторы [81, 139]. Лимфоидные популяции кишечных

интраэпителиальных лимфоцитов (IELs) расположены на базальной мембране и проявляют фенотипическую и функциональную регионализацию. В толстом кишечнике IELs проявляют свойства как TCD4+ Т-клетки, так и TCD8+ Т-клетки и экспрессируют рецептор а/р Т-клеток (TCR) [65, 110].

Интраэпителиальные лимфоциты играют ключевую роль в эпиднадзоре эпителия для защиты от патогенных агентов. IELs взаимодействуют как с монослоем эпителиальных клеток, так и с субэпителиальными клетками лимфоидной ткани, ассоциированной с кишечником (GALT) [65, 110]. Секреторный IgA является важным эффектором мукозального иммунитета кишечника [67, 120]. Он опосредует следующие функции: удаление и агглютинацию патогена, нейтрализацию токсинов, регуляцию метаболитов и селекцию микробиоты, поглощение антигена антигенпредставляющими клетками, толерантность слизистой оболочки, взаимодействие с IgM и IgG для реализации системных иммунных реакций [121]. Взаимодействие между sIgA и микробиотой оказывает решающее влияние на барьерную функцию кишечника [126]. Исключая некоторые виды, большинство кишечных микробов индуцируют генерацию IgA с низким сродством с помощью Т-независимых механизмов. sIgA проявляет межвидовую реактивность, основанную на взаимодействии гликанов sIgA с аналогичными поверхностными гликанами, экспрессируемыми у представителей нормобиоты - Bifidobacterium spp., Lactobacillus spp. [100]. Противовоспалительный эффект комплексов микробиота-IgA был установлен в экспериментах in vitro, проведенных на модели эпителиальных, мононуклеарных эндотелиальных клеток и фибробластов [90].

Нарушения микробиоты могут приводить к дисбактериозу кишечника, то есть нарушению роста и стабилизации микробиоты, которая обычно колонизирует просвет кишечника [4, 27]. Эти изменения приводят к увеличению роста условно-патогенных микроорганизмов и снижению биоразнообразия представителей нормобиоты [19, 36]. Функции микробиоты в обеспечении кишечного гомеостаза многочисленны. Кишечные бактерии имеют важнейшие

синбиотические отношения с человеческим организмом на протяжении всей его эволюции, защищая и поддерживая структуру слизистой оболочки кишечника. Поэтому кишечные бактерии становятся все более признанными ключевыми регуляторами физиологических и патофизиологических процессов в организме хозяина и, несомненно, играют важную роль, как в поддержании здоровья, так и в развитии ряда заболеваний, таких как целиакия [135], воспалительные заболевания кишечника [51, 61, 137], аутоиммунные заболевания (например, диабет 1 типа) [89], кишечные инфекции [57], инфекции мочевыводящих путей [59], метаболические заболевания [50, 124, 133].

Анализ современной литературы показал, что микросимбионты принимают участие в формировании кишечного гомеостаза путем поддержания барьерной функции толстого кишечника и регуляции его компонентов. Известна роль нормальной микробиоты в формировании биологического барьера через микробное распознавании «свой-чужой» и антагонистическую активность в отношении ассоциативной микробиоты и патогенов. Показана способность кишечных микросимбионтов принимать участие в укреплении эпителиального слоя и продукции слизи. Из многообразных функций микробиоты особое значение привлекает её влияние на развитие лимфоидной ткани кишечника, формирование иммунокомпетентности и обеспечение полноценного гуморального и клеточного ответа на антигены. На сегодняшний день накоплено достаточное количество материала по вопросу влияния некоторых представителей микробиоты и их компонентов на секрецию цитокинов иммуноцитами. Показано, что взаимодействие лигандов микроорганизмов с TLR ведет к активации внутриклеточных сигнальных систем, экспрессии цитокинов и продукции протективных факторов. Тем не менее, итог таких взаимодействий (развитие воспалительного процесса или поддержание кишечного гомеостаза) зависит от многих факторов и требует детального изучения. В следующем разделе мы остановились на молекулярных механизмах влияния микробных компонентов на иммунокомпетеные клетки хозяина.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Бондаренко Таисия Александровна, 2024 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Антицитокиновая активность микроорганизмов / О. В. Бухарин, Н. Б. Перунова, И. Н. Чайникова [и др.] - Текст: непосредственный // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. - 2011. - № 4. - С.56-61.

2. Броновец, И. Н. Дисбактериоз кишечника : диагностика, профилактика и лечение / И. Н. Броновец. - Текст : электронный // Медицинские новости.- 2016. - Т.266. - №. 11. - С. 56-58. - URL: https://cyberleninka.ru/article/n/disbakterioz-kishechnika-diagnostika-profilaktika-i-lechenie (дата обращения: 17.07.2023).

3. Бухарин, О.В. Инфекционная симбиология / О.В. Бухарин.- Текст : электронный // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. -2015. - №4.- С. 4-9. - URL: https://cyberleninka.ru/article/n/infektsionnaya-simbiologiya (дата обращения: 04.10.2023).

4. Бухарин, О. В. Бифидофлора при ассоциативном симбиозе человека / О.В. Бухарин, Н. Б. Перунова, Е. В. Иванова. - Екатеринбург : УрО РАН, 2014. -. 212 с. - Текст: непосредственный.

5. Бухарин, О. В. Микросимбиоценоз : монография / О. В. Бухарин, Н. Б. Перунова. - Екатеринбург: УрО РАН, 2014. - 257 с. - Текст: непосредственный.

6. Взаимодействие бактериальных внеклеточных микровезикул и эукариотических клеток / Д. С. Шлыкова, В. М. Писарев, А. М. Гапонов, А. В. Тутельян. - Текст : электронный // Медицинская иммунология. - 2020. - Т.22. -№ 6. - С. 1065-1084. - URL: https://cyberleninka.ru/article/n/vzaimodeystvie-bakterialnyh-vnekletochnyh-mikrovezikul-i-eukarioticheskih-kletok (дата обращения: 20.07.2023).

7. Влияние пробиотиков на продукцию цитокинов в системах in vitro и in vivo/ О. В. Аверина, Е. И. Ермоленко, А. Ю. Ратушный [и др.] - Текст : электронный // Медицинская иммунология. - 2015. - №5. - С. 443-453 - URL: https://cyberleninka.ru/article/n7vliyanie-probiotikov-na-produktsiyu-tsitokinov-v-sistemah-in-vitro-i-in-vivo (дата обращения: 17.07.2023).

8. Гапон, М. Н. О новых подходах к диагностике дисбактериоза толстой кишки / М. Н. Гапон. - Текст : электронный // Кубанский научный медицинский вестник. - 2016. - №6. - С. 30-35. - URL: https://cyberleninka.ru/article/n/o-novyh-podhodah-k-diagnostike-disbakterioza-tolstoy-kishki (дата обращения: 17.07.2023).

9. Ковальчук, Л.В. Антимикобактериальные эффекты комплекса природных цитокинов и противомикробных пептидов на моделях in vitro и ex vivo / Л.В. Ковальчук, Ю.В. Гвоздева, Л.Н. Черноусова // Российский иммунологический журнал. -2012. - Т.6. - № 2(15). - С.184-193

10. Ермоленко, Е. И. Иммуномодулирующее действие пробиотических бактерий при заболеваниях желудочно-кишечного тракта / Е. И. Ермоленко. -Текст : электронный // Вестник Санкт-Петербургского университета. Медицина. - 2014. - №. 4. - С.5-18. - URL:https://cyberleninka.ru/article/n/-immunomoduliruyuschee-deystvie-probioticheskih-bakteriy-pri-zabolevaniyah-zheludochno-kishechnogo-trakta (дата обращения: 20.07.2023).

11. Волкова, Л.В. Антибактериальная активность пептидного комплекса, выделенного из препаратов лейкоцитарного интерферона / Л.В. Волкова, П.В. Косарева, В.Ф. Попов. - Текст : непосредственный // Микробиология. - 2005. №5. - С. 54 - 57.

12. Зорина, В. В. Влияние бактерий рода Lactobacillus на продукцию цитокинов клетками пейеровых бляшек экспериментальных животных / В. В. Зорина, Т. Н. Николаева, А. Н. Наровлянский.- Текст : непосредственный // Иммунология. - 2004. - Т. 5. - С. 288-290.

13. Иванова, Е. В. Роль бифидофлоры в ассоциативном симбиозе кишечной микробиоты человека : специальность 03.00.07 «Микробиология» : автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук: / Иванова Елена Валерьевна; Южно-Уральский государственный университет. - Челябинск, 2018.- 295 с.- Текст : непосредственный.

14. Киселева, Е. П. Акцептивный иммунитет - основа симбиотических взаимоотношений / Е. П. Киселева. - Текст : электронный // Инфекция и

иммунитет. - 2015. - Т. 5. - № 2. - С. 113-130. - URL: https://cyberleninka.ru/article/n/aktseptivnyy-immunitet-osnova-simbioticheskih-vzaimootnosheniy (дата обращения: 20.07.2023).

15. Климович, В. Б. Актуальные проблемы эволюционной иммунологии / В. Б. Климович. - Текст : непосредственный // Журнал эволюционной биохимии и физиологии. - 2002. - Т. 38. - № 5. - С. 442-451.

16. Кокряков, В. Н. Очерки о врожденном иммунитете : монография / В. Н. Кокряков. - Санкт-Петербург : Наука, 2006. - 264 с. - (Образовательный процесс). - Текст : непосредственный.

17. Ковальчук, Л.В. Бактерицидное действие комплекса природных цитокинов на Streptococus pyogenes in vitro / Л.В. Ковальчук, Л.В. Ганковская, Т.А. Аведова. - Текст : непосредственный // Микробиология. - 2006. - №3. - С. 67 -71.

18. Комисарова, Е. В. Гипервирулентная Klebsiella pneumoniae новая инфекционная угроза / Е. В. Комисарова, Н. В. Воложанцев. - Текст : непосредственный // Инфекционные болезни. - 2019. - № 3. - С.81-89.

19. Лукичев, Б. Г. Микробиота кишечника и хроническая болезнь почек. Сообщение первое / Б. Г. Лукичев, А. Ш. Румянцев, В. А. Акименко. - Текст : непосредственный // Нефрология. - 2018. - Т. 22. - №.4. - С. 57-73.

20. Лямина, С. В. Особенности функциональной активности макрофагального звена при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни в зависимости от типа рефлюктата: in vitro модель / С. В. Лямина, И. В. Маев, С. В. Калиш. - Текст : электронный // Терапевтический архив. - 2018. - №2. - URL: https://cyberleninka.ru/article/n/osobennosti-funktsionalnoy-aktivnosti-makrofagalnogo-zvena-immuniteta-pri-gastroezofagealnoy-reflyuksnoy-bolezni-v-zavisimosti-ot (дата обращения: 20.07.2023).

21. Машарова, А.А. Современные критерии выбора эффективной пробиотико-терапии / А.А. Машарова, Н.Н. Данилевская. - Текст электронный // Медицинский совет. - 2018. - №12. - С. 52-59. - URL:

https://cyberleninka.ru/article/n/sovremennye-kriterii-vybora-effektivnoy-probiotiko-terapii (дата обращения: 20.07.2023).

22. Методические рекомендации по применению бактерийных биологических препаратов в практике лечения больных кишечными инфекциями. Диагностика и лечение дисбактериоза кишечника. - Москва, 1986. - URL: https://meganorm.rU/Data2/1/4293755/4293755981.htm (date accessed: 21.07.2023). -Текст : электронный.

23. Методические указания по определению чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам:. - Москва, 2004. - С. 91. URL: 2011.https://ohranatruda.ru/upload/iblock/846/4293757373.pdf (date accessed: 21.07.2023). - Текст : электронный.

24. Методические указания по санитарно -эпидемиологической оценке безопасности и функционального потенциала пробиотических микроорганизмов, используемых для производства пищевых продуктов: Методические указания. -Москва, 2011. - URL: 2011.https://ohranatruda.ru/upload/iblock/846/4293757373.pdf (date accessed: 21.07.2023). - Текст : электронный.

25. Никифоров, И.А. Метод картирования равнодействующих при решении задач медицинской микробиологии / И.А. Никифоров, Е.В. Иванова. -Текст : электронный // Врач и информационные технологии. - 2022. - № 3. - С. 14-23. - URL:https://www.elibrary.ru/download/elibrary_49712191_73909890.pdf (дата обращения 06.10.2023).

26. Особенности функциональной активности макрофагального звена иммунитета при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни в зависимости от типа рефлюктата: in vitro модель / С. В. Лямина, И. В. Маев, С. В. Калиш. - Текст : электронный // Терапевтический архив. - 2018. - №2.- С. 19-23.- URL: https://cyberleninka.ru/article/n7osobennosti-funktsionalnoy-aktivnosti-makrofagalnogo-zvena-immuniteta-pri-gastroezofagealnoy-reflyuksnoy-bolezni-v-zavisimosti-ot (дата обращения: 07.10.2023).

27. Отраслевой стандарт РФ «Протокол ведения больных » Дисбактериоз кишечника" (Протокол дисбактериоза кишечника и его лечения). - Москва, 2003.

- URL: https://doi.org/ (date accessed: 21.07.2023). - Текст : электронный.

28. Перунова, Н. Б. Биорегуляция микросимбионтов в микросимбиоценозе кишечника человека : специальность 03.00.07 «Микробиология» : автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук: /Перунова Наталья Борисовна; Оренбургская государственная медицинская академия. - Оренбург, 2011.- 300 с.- Текст : непосредственный.

29. Пинегин, Б. В. Алармины - эндогенные активаторы воспаления и врожденного иммунитета / Б. В. Пинегин, М. И. Карсонова. - Текст : непосредственный // Иммунология. - 2010. -№ 5. - С. 246-254.

30. Показатели иммунитета и локальной защиты у людей с дисбактериозом кишечника / М. Н. Гапон, Л. Н. Терновская, О. В. Денисенко [и др.]. - Текст : непосредственный // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. - 2014. - №4. - С. 65-68.

31. Приказ Минздрава РФ № 267 «Об утверждении правил лабораторной практики» от 19 июня 2003 - URL: https://normativ.kontur.ru/document?-moduleId=1&documentId=58058 (date accessed: 21.07.2023). - Текст : электронный.

32. Применение сигнального способа диагностики острой дизентерии по определению количества лизоцима в копрофильтратах : Методические -Оренбург. - 1979. -7 с. - Текст : непосредственный.

33. Семинский, И. Ж. Роль цитокинов в патогенезе заболеваний / И. Ж. Семинский, С. Н. Серебренникова, Е. В. Гузовская. - Текст : электронный // Сибирский медицинский журнал (Иркутск). - 2015.- Том. 132. - № 1. - С. 14-17.

- URL: https ://cyberleninka.ru/article/n/rol-tsitokinov-v-patogeneze-zabolevaniy-1 (дата обращения: 20.07.2023).

34. Симбирцев, А.С. Цитокины в патогенезе и лечении заболеваний человека : монография / А.С. Симбирцев. - Санкт-Петербург : Фолиант, 2018. -512 с. - Текст : непосредственный.

35. Хаитов, Р.М. Физиология иммунной системы / Р.М. Хаитов. -Москва: ВИНИТИ РАН, 2001. - 224 с. - Текст : непосредственный.

36. Условно-патогенные микроорганизмы при дисбактериозе кишечника / Е. А. Оришак, Л. Ю. Нилова, Е. Б. Авалуева, А. Г. Бойцов. - Текст : электронный // Ученые записки СПбГМУ им. И. П. Павлова. - 2010. - Т.17. - № 2. - С. 24-27. - URL: https://cyberleninka.ru/article/n/uslovno-patogennye-mikroorganizmy-pri-disbakterioze-kishechnika (дата обращения: 20.07.2023).

37. Чайникова, Н. Н. Инфектологическая характеристика сальмонеллеза : специальность 03.00.07 «Микробиология», 14.00.36 «Аллергология и иммунология» : автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук: / Чайникова Ирина Николаевна; Оренбургская государственная медицинская академия. - Оренбург, 2006. - 12 с. - Текст: непосредственный.

38. Чеснокова, М. Г. Микроэкологические нарушения толстого кишечника и гигиенические особенности питания студентов с болезнями органов пищеварения / М. Г. Чеснокова, Е. Г. Блинова. - Текст : электронный // Здоровье населения и среда обитания. - 2012. - С. 36-38. - URL: https://cyberleninka.ru/article/n/mikroekologicheskie-narusheniya-tolstogo-kishechnika-i-gigienicheskie-osobennosti-pitaniya-studentov-s-boleznyami-organov (дата обращения: 20.07.2023).

39. A commensal symbiotic factor derived from Bacteroides fragilis promotes human CD39(+)Foxp3(+) T cells and Treg function / K. M. Telesford, W. Yan, J. Ochoa-Reparaz [et al.]. - Text : electronic // Gut microbes. - 2015. - Vol. 6. - № 4. -Р. 234-242. - URL: https://doi.org/10.1080/19490976.2015.1056973 (date accessed: 21.07.2023).

40. Adenoma-linked barrier defects and microbial products drive IL-23/IL-17-mediated tumour growth / S. I. Grivennikov, K. Wang, D. Mucida [et al.]. - Text : electronic // Nature. - 2012. - Vol. 491. - № 7423. - P. 254-8. - URL: https://doi.org/10.1038/nature11465 (date accessed: 20.07.2023).

41. Adhesion of lactobacilli and their anti-infectivity potential / A. K. Yadav, A. Tyagi, A. Kumar [et al.]. - Text : electronic // Crit. Rev. FoodSci.Nutr. - 2017. -Vol. 57. - P. 2042-2056 - URL: https://doi.org/10.1080/10408398.2014.918533 (date accessed: 21.07.2023).

42. Ahmed, F. E. Anti-Inflammatory probiotic biomarkers in Fermented foods / F. E. Ahmed, N. C. Ahmed. - Text : electronic // J. Clin. Nephrol. - 2019. - Vol. 3. -P. 19-41. - URL: https://doi.org/10.29328/journal.jcn.1001023 (date accessed: 20.07.2023).

43. AHR drives the development of gut ILC22 cells and postnatal lymphoid tissues via pathways dependent on and independent of Notch / J. S. Lee, M. Cella, K. G. McDonald [et al.]. - Text : electronic // Nat Immunol. - 2011. - Vol. 13. - № 2. -P.144-51. - URL: https://doi.org/10.1038/ni.2187 (date accessed: 21.07.2023).

44. Ailioaie, L. M. Probiotics, Photobiomodulation, and Disease Management: Controversies and Challenges / L. M. Ailioaie, G. Litscher. - Text : electronic // Int J Mol Sci. - 2021. - Vol. 22. - № 9. - P. 4942. - URL: https://doi.org/10.3390/ijms22094942 (date accessed: 20.07.2023).

45. Antimicrobial and anti-inflammatory activities of chemokine CXCL14-derived antimicrobial peptide and its analogs / G. Rajasekaran, S. Dinesh Kumar, J. Nam. [et al.]. - Text : electronic // Biochimica et biophysica acta. Biomembranes. -2019. - Vol. 1861(1). - P. 256-267. -URL:https://doi.org/10.1016/j.bbamem.2018.06.016 (date accessed: 22.07.2023).

46. Analysis of polyamine biosynthetic- and transport ability of human indigenous Bifidobacterium / Y. Sugiyama, M. Nara, M. Sakanaka [et al.] . - Text : electronic // Bioscience, Biotechnology, and Biochemistry. - 2018. - Vol. 82. - № 9.

- P.1606—1614. - URL: https://doi.org/10.1080/09168451.2018.1475211 (date accessed: 21.07.2023).

47. Anti-cancer and anti-inflammatory effects elicited by short chain fatty acids produced by Escherichia coli isolated from healthy human gut microbiota / A. Nakkarach, H. L. Foo, A.A. Song [et al.] . - Text : electronic // Microb Cell Fact. -2021. - Vol. 20. - № 1. - P. 36. - URL: https://doi.org/10.1186/s12934-020-01477-z (date accessed: 21.07.2023).

48. Antiviral properties of lactoferrin-a natural immunity molecule/ F. Berlutti, F. Pantanella, T. Natalizi [et al.]. - Text : electronic // Molecules. - 2011. - Vol. 16. -№ 8. - P. 6992-7018. - URL: https://doi.org/10.3390/molecules16086992 (date accessed: 20.07.2023).

49. Azad, M. A. K. Immunomodulatory Effects of Probiotics on Cytokine Profiles / M. A. K. Azad, M. Sarker, D. Wan. - Text : electronic // Biomed Res Int. -2018. - Vol. 2018. - P.8063647. - URL: https://doi.org/10.1155/2018/8063647 (date accessed: 20.07.2023).

50. Bacterial Microbiota and Fatty Acids in the Faeces of Overweight and Obese Children / R. Barczynska, M. Litwin, K. Slizewska [et al.]. - Text : electronic // Pol. J. Microbiol. - 2018. - Vol. 67. - P. 339-345. - URL: https://doi.org/10.21307/pjm-2018-041 (date accessed: 20.07.2023).

51. Batf-dependent Th17 cells critically regulate IL-23 driven colitis-associated colon cancer/ E. Punkenburg, T. Vogler, M. Büttner [et al.] . - Text : electronic // Gut. - 2016. - Vol. 65. - № 7. - P.1139-1150. - URL: https://doi.org/10.1136/gutjnl-2014-308227 (date accessed: 21.07.2023).

52. Bifidobacteria and Butyrate-Producing Colon Bacteria: Importance and Strategies for Their Stimulation in the Human Gut / A. Rivière, M. Selak, D. Lantin [et al.]. - Text : electronic // Front Microbiol. - 2016. - Vol. 7. - P.979. - URL: https://doi.org/10.3389/fmicb.2016.00979 (date accessed: 21.07.2023).

53. Bifidobacterium breve MCC-117 Induces Tolerance in Porcine Intestinal Epithelial Cells: Study of the Mechanisms Involved in the Immunoregulatory Effect / K.

Murata, Y. Tomosada, J. Villena [et al.]. - Text : electronic // Biosci Microbiota Food Health. - 2014. - Vol. 33. - № 1. - P. 1-10. - URL: https://doi.org/10.12938/bmfh.33.! (date accessed: 21.07.2023).

54. Bridging intestinal immunity and gut microbiota by metabolites / G. Wang, S. Huang, Y. Wang [et al.]. - Text : electronic // Cell Mol Life Sci. - 2019. - Vol. 76. -№ 20. - P. 3917-3937. - URL: https://doi.org/10.1007/s00018-019-03190-6 (date accessed: 21.07.2023).

55. Cell Surface of Lactococcus lactis Is Covered by a Protective Polysaccharide Pellicle / M. P. Chapot-Chartier, E. Vinogradov, I. Sadovskaya [et al.]. - Text : electronic // J. Biol. Chem. - 2010. - Vol. 285. - P. 10464-10471. - URL: https://doi.org/10.1074/jbc.M109.082958 (date accessed: 20.07.2023).

56. Cell-Free Culture Supernatant of Bifidobacterium breve CNCM I-4035 Decreases Pro-Inflammatory Cytokines in Human Dendritic Cells Challenged with Salmonella typhi through TLR Activation / M. Bermudez -Brito, S. Munoz-Quezada, C. Gomez-Llorente [et al.]. - Text : electronic // PLoS One. - 2013. - Vol. 8. - № 3. - P. e59370. - URL: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0059370 (date accessed: 20.07.2023).

57. Chandrasekaran, R. The role of toxins in Clostridium difficile infection. / R. Chandrasekaran, D. B. Lacy. - Text : electronic // FEMS Microbiol. Rev. - 2017. -Vol. 41. - P.723-750. - URL: https://doi.org/10.1093/femsre/fux048 (date accessed: 20.07.2023).

58. Ciesielska, A. TLR4 and CD14 trafficking and its influence on LPS-induced pro-inflammatory signaling / A. Ciesielska, M. Matyjek, K. Kwiatkowska. -Text : electronic // Cell Mol Life Sci. - 2021. - Vol. 78. - № 4. - P. 1233-1261. -URL: https://doi.org/10.1007/s00018-020-03656-y (date accessed: 20.07.2023).

59. Clinical Practice Guidelines for the Antibiotic Treatment of Community-Acquired Urinary Tract Infections / C. I. Kang, J. Kim, D.W. Park [et al.]. - Text : electronic // Infect Chemother. - 2018. - Vol. 50. - № 1. - P. 67-100. - URL: https://doi.org/10.3947/ic.2018.50.L67 (date accessed: 20.07.2023).

60. Clostridium difficile Toxins A and B: Insights into Pathogenic Properties and Extraintestinal Effects / S. Di Bella, P. Ascenzi, S. Siarakas [et al.]. - Text : electronic // Toxins (Basel). - 2016. - Vol. 8. - № 5. - P. 134. - URL: https://doi.org/10.3390/toxins8050134 (date accessed: 20.07.2023).

61. Commensal bacteria (normal microflora), mucosal immunity and chronic inflammatory and autoimmune diseases / H. Tlaskalova-Hogenova, R. Stepankova, T. Hudcovic [et al.]. - Text : electronic // Immunology letters. - 2004. - Vol. 93. - № 2. -P. 97-108. - URL: https://doi.org/10.1016/jimlet.2004.02.005 (date accessed: 21.07.2023).

62. Corvec, S. Clinical and Biological Features of Cutibacterium (Formerly Propionibacterium) avidum, an Underrecognized Microorganism / S. Corvec. - Text : electronic // Clinical microbiology reviews. - 2018. - Vol. 31. - № 3. - URL: https://doi.org/10.1128/CMR.00064-17 (date accessed: 20.07.2023).

63. Duary, R. K. Immunomodulatory activity of two potential probiotic strains in LPS-stimulated HT-29 cells / R. K. Duary, V. K. Batish, S. Grover. - Text : electronic // Genes Nutr. - 2014. - Vol. 9. - № 3. - P. 398. - URL: https://doi.org/10.1007/s12263-014-0398-2 (date accessed: 20.07.2023).

64. Emerging knowledge of regulatory roles of D-amino acids in bacteria / F. Cava, H. Lam, M. A. de Pedro [et al.]. - Text : electronic // Cell Mol. Life Sci. - 2011. - Vol. 68. - P. 817-831. - URL: https://doi.org/10.1007/s00018-010-0571-8 (date accessed: 20.07.2023).

65. Exogenous stimuli maintain intraepithelial lymphocytes via aryl hydrocarbon receptor activation / Y. Li, S. Innocentin, D.R. Withers [et al.]. - Text : electronic // Cell. - 2011. - Vol. 147. - № 3. - P. 629-40. - URL: https://doi.org/10.1016/j.cell.2011.09.025 (date accessed: 21.07.2023).

66. Fecal lactoferrin accurately reflects mucosal inflammation in inflammatory bowel disease / M. G. Rubio, K. Amo-Mensah, J. M. Gray [et al.] . - Text : electronic // World J Gastrointest Pathophysiol. - 2019. - Vol. 10. - № 5. - P. 54-63. - URL: https://doi.org/10.4291/wjgp.v10.i5.54 (date accessed: 21.07.2023).

67. Free and Complexed-Secretory Immunoglobulin A Triggers Distinct Intestinal Epithelial Cell Responses/ R. Salerno-Goncalves, F. Safavie, A. Fasano [et al.]. - Text: electronic // Clin. Exp. Immunol. - 2016. - Vol. 185. - P. 338-347. -URL: https://doi.org/10.1111/cei.12801 (date accessed: 21.07.2023).

68. Frey, A. M. Insight into the human pathodegradome of the V8 protease from Staphylococcus aureus / A. M. Frey, D. Chaput, L. N. Shaw. - Text : electronic // Cell reports. - 2021. - Vol. 35. - № 1. - P. 108930. - URL: https://doi.org/10.1016/j.celrep.2021.10893 (date accessed: 20.07.2023).

69. G protein-coupled receptor 43 moderates gut inflammation through cytokine regulation from mononuclear cells / R. Masui, M. Sasaki, Y. Funaki [et al.] . -Text : electronic // Inflamm Bowel Dis. - 2013. - Vol. 19. - № 13. - P. 2848-56. -URL: https://doi.org/10.1097/01.MIB.0000435444.14860.ea (date accessed: 21.07.2023).

70. Gill, H.S. Probiotics and immune function / H.S. Gill, M.L. Cross. - Text: electronic // Nutrition and Immune Function. - 2002. - P. 251-272. - URL: https://doi.org/10.1093/ajcn/73.2.444s (date accessed: 20.07.2023).

71. Godson, G.N. A simple method of preparing large amounts of phiX174 RF

1 supercoiled DNA / G.N. Godson, D. Vapnek . - Text : electronic // Biochim Biophys Acta. -1973. - V. 4. - P.516-520. - URL: https://doi.org/10.1016/0005-2787(73)90223-

2 (date accessed: 21.07.2023).

72. Gordon, S. Alternative activation of macrophages: mechanism and functions / S. Gordon, F.O. Martinez . - Text: electronic // Immunity. - 2010. - Vol. 32. - № 5. - P. 593-604. - URL: https://doi.org/10.1016/j.immuni.2010.05.007 (date accessed: 20.07.2023).

73. Gut Microbiome: Profound Implications for Diet and Disease / R. D. Jr Hills, B. A. Pontefract, H. R. Mishcon [et al.]. - Text : electronic // Nutrients. - 2019. -Vol. 11. - № 7. - P. 1613. - URL: https://doi.org/10.3390/nu11071613 (date accessed: 20.07.2023).

74. Gut Microbiota and Immune System Interactions / J. Y. Yoo, M. Groer, S. V. O. Dutra [et al.]. - Text : electronic // Microorganisms. - 2020. - Vol. 8. - № 10. -P. 1587. - URL: https://doi.org/10.3390/microorganisms8101587 (date accessed: 21.07.2023).

75. Gut microbiota in autism and mood disorders / F. Mangiola, G. Ianiro, F. Franceschi [et al.]. - Text : electronic // World J Gastroenterol. - 2016. - Vol. 22. - № 1. - P .361-368. - URL: https://doi.org/10.3748/wjg.v22.i1.361 (date accessed: 21.07.2023).

76. Gut microbiota promote hematopoiesis to control bacterial infection / A. Khosravi, A. Yanez, J. G. Price [et al.]. - Text : electronic // Cell Host Microbe. - 2014. - Vol. 15. - P. 374-381. - URL: https://doi.org/10.1016/j.chom.2014.02.006 (date accessed: 20.07.2023).

77. H(2)O(2) production in species of the Lactobacillus acidophilus group: A central role for a novel NADH-dependent flavin reductase / R. Hertzberger, J. Arents, H. L. Dekke [et al.]. - Text : electronic // Appl. Environ. Microbiol. - 2014. - Vol. 80. -P. 2229-2239. - URL: https://doi.org/10.1128/AEM.04272-13 (date accessed: 20.07.2023).

78. Hamilton-Williams E.E. Intestinal metaproteomics reveals host-microbiota interactions in subjects at risk for type 1 diabetes / P. G. Gavin, J. A. Mullaney, D. Loo [et al.]. - Text : electronic // Diabetes Care. - 2018. - Vol. 41. - P. 2178-2186. - URL: https://doi.org/10.2337/dc18-0777 (date accessed: 20.07.2023).

79. Hill, D. A. Intestinal bacteria and the regulation of immune cell homeostasis / D.A. Hill, D. Artis. - Text : electronic // Annu Rev Immunol. - 2010. -Vol. 28. - P 623-667. - URL: https://doi.org/10.1146/annurev-immunol-030409-101330 (date accessed: 20.07.2023).

80. Högbom, M. Functional and structural characteristics of bacterial proteins that bind host cytokines / M. Högbom, R. Ihalin. - Text : electronic // Virulence. -2017. - Vol. 8. - № 8. - P. 1592-1601. - URL: https://doi.org/10.1080/21505594.2017.1363140 (date accessed: 20.07.2023).

81. Homeostasis of the Gut Barrier and Potential Biomarkers / J. M. Wells, R. J. Brummer, M. Derrien [et al.]. - Text : electronic // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. - 2017. - Vol. 312. - P. 171-193. - URL: https://doi.org/10.1152/ajpgi.00048.2015 (date accessed: 21.07.2023).

82. Host microbiota constantly control maturation and function of microglia in the CNS / D. Erny, AL. Hrabe de Angelis, D. Jaitin [et al.]. - Text : electronic // Nat Neurosci. - 2015. - Vol. 18. - № 7. - P.965-77. - URL: https://doi.org/10.1038/nn.4030 (date accessed: 20.07.2023).

83. Host-gut microbiota metabolic interactions / J. K. Nicholson, E. Holmes, J. Kinross [et al.]. - Text : electronic // Science. - 2012.- Vol. 336. - № 6086. - P. 1262-7. - URL: https://doi.org/10.1126/science.1223813 (date accessed: 21.07.2023).

84. IL-1ß-Induced Protection of Keratinocytes against Staphylococcus aureus-Secreted Proteases Is Mediated by Human ß-Defensin 2 / B. Wang, B. J. McHugh, A. Qureshi [et al.]. - Text : electronic // J Invest Dermatol. - 2017. - Vol. 137. - № 1. - P. 95-105. - URL: https://doi.org/10.1016/jjid.2016.08.025 (date accessed: 21.07.2023).

85. Immune exclusion and immune inclusion: a new model of hostbacterial interactions in the gut / M. L. Everett, D. Palestrant, S.E. Miller [et al.]. - Text : electronic // Clin. Appl. Immunol. Rev. - 2004. - Vol. 4. - P. 321-332. - URL: https://10.1016/j.cair.2004.03.001 (date accessed: 20.07.2023).

86. Increased Ileal Immunoglobulin A Production and Immunoglobulin A-Coated Bacteria in Diarrhea-Predominant Irritable Bowel Syndrome/ Y. Liu, X. Yuan, L. Li [et al.]. - Text : electronic // Clin. Transl. Gastroenterol. - 2020. - Vol. 11. - № 3. - P. e00146. - URL: https://doi.org/10.14309/ctg.0000000000000146 (date accessed: 21.07.2023).

87. Inflammasome activation contributes to interleukin-23 production in response to Clostridium difficile / C. A. Cowardin, S.A. Kuehne, E. L., Buonomo [et al.]. - Text : electronic // mBio. - 2015. - Vol. 6. - № 1. - URL: https://doi.org/10.1128/mBio.02386-14 (date accessed: 20.07.2023).

88. Intestinal Homeostasis under Stress Siege / F. Guzman-Mejia, M. Godinez-Victoria [et al.]. - Text : electronic // Int J Mol Sci. - 2021. - P. 5095. - URL: https://doi.org/10.3390/ijms22105095 (date accessed: 20.07.2023).

89. Intestinal metaproteomics reveals host-microbiota interactions in subjects at risk for type 1 diabetes / P. G. Gavin, J. A. Mullaney, D. Loo [et al.]. - Text : electronic // Diabetes Care. - 2018. - Vol. 41. - P. 2178-2186. - URL: https://doi.org/10.2337/dc18-0777 (date accessed: 20.07.2023).

90. Kaetzel, C. S. Two Cells, One Antibody: The Discovery of the Cellular Origins and Transport of Secretory IgA / C. S. Kaetzel, J. Mestecky, F. E. Johansen. -Text : electronic // J. Immunol. - 2017. - Vol. 198. - P. 1765-1767. - URL: https://doi.org/10.4049/jimmunol.1700025 (date accessed: 20.07.2023).

91. Kayama, H. Regulation of Intestinal Homeostasis by Innate and Adaptive / H. Kayama, K. Takeda. - Text : electronic // Immunity. Int. Immunol. - 2012. - P. 673-680. - URL: https://doi.org/10.1093/intimm/dxs094 (date accessed: 20.07.2023).

92. Kim, D. The interplay between host immune cells and gut microbiota in chronic inflammatory diseases / D. Kim, M. Y. Zeng, G. Nünez. - Text : electronic // Exp Mol Med. - 2017. - Vol. 49. - № 5. - Р. e339. - URL: https://doi.org/10.1038/emm.2017.24 (date accessed: 20.07.2023).

93. Klebsiella pneumoniae Siderophores Induce Inflammation, Bacterial Dissemination, and HIF-1a Stabilization during Pneumonia / V. I. Holden, P. Breen, S. Houle [et al.]. - Text : electronic // mBio. - 2016. - Vol. 7. - № 5. - URL: https://doi.org/10.1128/mBio.01397-16 (date accessed: 20.07.2023).

94. Konieczna, P. Immunomodulation by Bifidobacterium infantis 35624 in the murine lamina propria requires retinoic acid-dependent and independent mechanisms / P. Konieczna, R. Ferstl, M. Ziegler. - Text : electronic // PLoS One. - 2013. - Vol. 8. -№ 5. - P. e62617. - URL: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0062617 (date accessed: 21.07.2023).

95. Krautkramer, K. A. Gut microbial metabolites as multi-kingdom intermediates / K. A. Krautkramer, J. Fan, F. Bäckhed. - Text : electronic // Nature

reviews. Microbiology. - 2021. - Vol. 19. - № 2. - P.77-94. - URL: https://doi.org/10.1038/s41579-020-0438-4 (date accessed: 21.07.2023).

96. Lactate Is a Metabolic Mediator That Shapes Immune Cell Fate and Function / H. L. Caslin, D. Abebayehu, J. A. Pinette [et al.]. - Text : electronic // Front Physiol. - 2021. - Vol. 12. - P. 688485. - URL: https://doi.org/10.3389/fphys.2021.688485 (date accessed: 20.07.2023).

97. Lactobacillus fermentum CECT5716 Supplementation in Rats during Pregnancy and Lactation Impacts Maternal and Offspring Lipid Profile, Immune System and Microbiota / I. Azagra-Boronat, A. Tres, M. Massot-Cladera [et al.]. - Text : electronic // Cells. - 2020. - Vol. 9. - № 3. - Р. 575. - URL: https://doi.org/10.3390/cells9030575 (date accessed: 20.07.2023).

98. Lactoferrin: a modulator of immune and inflammatory responses / D. Legrand, E. Elass, M. Carpentier, J. Mazurier . - Text : electronic // Cell Mol Life Sci. - 2005. - Vol. 62. - № 22. - P. 2549-2559. - URL: https://doi.org/10.1007/s00018-005-5370-2 (date accessed: 21.07.2023).

99. Lederberg, J. Infectious history / J. Lederberg. - Text : electronic // Science. - 2000. - Vol. 288. - № 5464. - P. 287-293. - URL: https://doi.org/10.1126/science.288.5464.287 (date accessed: 21.07.2023).

100. Li, Y. The Effects of Secretory IgA in the Mucosal Immune System / Y. Li, L. Jin, T. Chen. - Text : electronic // Biomed. Res. Int. - 2020. - Р. 2032057. - URL: https://doi.org/10.1155/2020/2032057 (date accessed: 21.07.2023).

101. Litvak, Y. Colonocyte Metabolism Shapes the Gut Microbiota / Y. Litvak, M.X. Byndloss, A.J. Bäumle. - Text : electronic // Science. - 2018. - P. 362. - URL: https://doi.org/10.1126/science.aat9076 (date accessed: 21.07.2023).

102. M-1/M-2 macrophages and the Th1/Th2 paradigm / C. D. Mills, K. Kincaid, J.M. Alt [et al.] . - Text : electronic // J Immunol. -2000. - Vol. 164. - № 12. - P. 6166-6173. - URL: https://doi.org/10.4049/jimmunol.164.12.6166 (date accessed: 21.07.2023).

103. Macfarlane, S. Regulation of short-chain fatty acid production / S. Macfarlane, G. T. Macfarlane. - Text : electronic // Proc Nutr Soc. - 2003. Vol. - 62. -P. 67-72. - URL: https://doi.org/10.1079/PNS2002207 (date accessed: 21.07.2023).

104. Medzhitov, R. Decoding the patterns of self and nonself by innate immune system / R. Medzhitov, C. A. Janeway . - Text : electronic // Science. - 2002. - Vol. 296. - № 5566. - P.298- 300. - URL: https://doi.org/10.1126/science.1068883 (date accessed: 21.07.2023).

105. Microbiota in health and diseases / K. Hou, Z. X. Wu, X. Y. Chen [et al.]. -Text : electronic // Signal transduction and targeted therapy. - 2022. - Vol. 7. - № 1. -P. 135. - URL: https://doi.org/10.1038/s41392-022-00974-4 (date accessed: 20.07.2023).

106. Microbiota-derived compounds drive steady-state granulopoiesis via MyD88/TICAM signaling / M.L. Balmer, C.M. Schurch, Y. Saito [et al.]. - Text : electronic // J Immunol. - 2014. - Vol. 193. - P. 5273-5283. - URL: https://doi.org/10.4049/jimmunol.1400762 (date accessed: 20.07.2023).

107. Morrison, D. J. Formation of short chain fatty acids by the gut microbiota and their impact on human metabolism / D. J. Morrison, T. Preston . - Text : electronic // Gut Microbes. - 2016. - Vol. 7. - P. 189-200. - URL: https://doi.org/-10.1080/19490976.2015.1134082 (date accessed: 21.07.2023).

108. Mucins in Intestinal Mucosal Defense and Inflammation: Learning From Clinical and Experimental Studies / J. A. Grondin, Y. H. Kwon, P. M. Far [et al.]. -Text : electronic // Front. Immunol. - 2020. - Vol. 11. - P. 2054. - URL: https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.02054 (date accessed: 20.07.2023).

109. Muraille, E. TH1/TH2 paradigm extended: macrophage polarization as an unappreciated pathogen-driven escape mechanism? / E. Muraille, O. Leo, M. Moser. -Text : electronic // Front Immunol. - 2014. - Vol. 26. - № 5. - P. 603. - URL: https://doi.org/10.3389/fimmu.2014.00603 (date accessed: 21.07.2023).

110. Olivares-Villagomez, D. Intestinal Intraepithelial Lymphocytes: Sentinels of the Mucosal Barrier / D. Olivares-Villagomez, L. van Kaer. - Text : electronic //

Trends Immunol. - 2018. - Vol. 39. - P. 264-275. - URL: https://doi.org/10.1016/j.it.2017.11.003 (date accessed: 21.07.2023).

111. Oliver, J. H. Regulatory T Cells and Immune Tolerance in the Intestine/ J. H. Oliver, M. Fiona. - Text : electronic // Powrie Cold Spring Harb Perspect Biol. -2013. - Vol. 5. - № 7. - P. a018341. - URL: https://doi.org/-10.1101/cshperspect.a018341 (date accessed: 21.07.2023).

112. Pekmez, C. T. Gut microbiota alterations and dietary modulation in childhood malnutrition-The role of short chain fatty acids / C. T. Pekmez, L.O. Dragsted, L.K. Brahe . - Text : electronic // Clin. Nutr. - 2019. - Vol. 38. - P. 615630. - URL: https://doi.org/10.1016Zj.clnu.2018.02.014 (date accessed: 21.07.2023).

113. Peptidoglycan Suppresses Phagocytic Activities and Apoptosis of Macrophages in Colonic Mucosa Tissues of Crohn's Disease Patients and In Vitro / Y. Jing, Y. Ran, J. Zhao [et al.]. - Text : electronic // Med Sci Monit. - 2018. - Vol. 24. -P. 3382-3392. - URL: https://doi.org/10.12659/MSM.910266 (date accessed: 20.07.2023).

114. Phenotypic diversity and emerging new tools to study macrophage activation in bacterial infectious diseases / M. B. Ka, A. Daumas, J. Textoris [et al.]. -Text : electronic // Front Immunol. - 2014. - Vol. 5. - P. 500. - URL: https://doi.org/10.3389/fimmu.2014.00500 (date accessed: 20.07.2023).

115. Popkes, M. Valenzano DR. Microbiota-host interactions shape ageing dynamics / M. Popkes. - Text : electronic // Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. -2020. - Vol. 375. - № 1808. - P. 20190596. - URL: https://doi.org/10.1098/rstb.2019.0596 (date accessed: 21.07.2023).

116. Probiotics and immunity / A. T. Borchers, C. Selmi, F.J. Meyers, [et al.] -Text : electronic // J. Gastroenterol. - 2009. - Vol. 44. - P. 26-46. - URL: https://doi.org/10.1007/s00535-008-2296-0 (date accessed: 20.07.2023).

117. Probiotics and Trained Immunity/ N. G. Cortes-Perez, A. de Moreno de LeBlanc, J. G. Gomez-Gutierrez [et al.]. - Text : electronic // Biomolecules. - 2021. -

Vol. 11. - № 10. - P. 1402. - URL: https://doi.org/10.3390/biom11101402 (date accessed: 20.07.2023).

118. Protective effects of Bifidobacterium on intestinal barrier function in LPS-induced enterocyte barrier injury of Caco-2 monolayers and in a rat NEC model / X. Ling, P. Linglong, D. Weixia, W. Hong . - Text : electronic // PLoS One. - 2016. -Vol. 11. - № 8. - URL: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0161635 (date accessed: 21.07.2023).

119. Regulatory immune cells in regulation of intestinal inflammatory response to microbiota / M. Sun, C. He, Y. Cong [et al.]. - Text : electronic // Mucosal Immunol. - 2015. - Vol. 8. - № 5. - P. 969-978. - URL: https://doi.org/10.1038/mi.2015.49 (date accessed: 21.07.2023).

120. Rescigno, M. Intestinal microbiota and its effects on the immune system/ M. Rescigno. - Text : electronic // Cell Microbiol. - 2014. -Vol. 16. - P. 1004-13. -URL: https://doi.org/10.1111/cmi.12301 (date accessed: 21.07.2023).

121. Rethinking Mucosal Antibody Responses: IgM, IgG and IgD Join IgA/ K. Chen, G. Magri, E.K. Grasset, A. Cerutti. - Text : electronic // Nat. Rev. Immunol. -

2020. - Vol. 20. - P.427-441. - URL: https://doi.org/10.1038/s41577-019-0261-1 (date accessed: 20.07.2023).

122. Roles of the Cell Surface Architecture of Bacteroides and Bifidobacterium in the Gut Colonization / K. Nishiyama, T. Yokoi, M. Sugiyama [et al.]. - Text : electronic // Front Microbiol. - 2021. - Vol. 12. - P. 754819. - URL: https://doi.org/10.3389/fmicb.2021.754819 (date accessed: 21.07.2023).

123. SCFA: mechanisms and functional importance in the gut / C. Martin-Gallausiaux, L. Marinelli, H. M. Blottiere [et al.]. - Text : electronic // Proc Nutr Soc. -

2021. - Vol. 80. - № 1. - P. 37-49. - URL: https://doi.org/10.1017/S0029665120006916 (date accessed: 21.07.2023).

124. Schellekens H. The microbiota-gut-brain axis in obesity / H. Schellekens, T.G. Dinan, J. F. Cryan [et al.]. - Text : electronic // Lancet Gastroenterol. Hepatol. -

2017. - Vol. 2. - P. 747-756. - URL: https://doi.org/10.1016/S2468-1253 (17)30147-4 (date accessed: 21.07.2023).

125. Screening of Immune-Active Lactic Acid Bacteria/ E. N. Hwang, S. M. Kang, M. J. Kim [et al.]. - Text : electronic // Food Sci Anim Resour. - 2015. - Vol. 35. - № 4. - P. 541-50. - URL: https://doi.org/10.5851/kosfa.2015.35A541 (date accessed: 20.07.2023).

126. Secretory Iga in Intestinal Mucosal Secretions as an Adaptive Barrier against Microbial Cells / B. Pietrzak, K. Tomela, A. Olejnik-Schmidt [et al.] . - Text : electronic // Int. J. Mol. Sci. - 2020. - Vol.21. - P.9254. - URL: https://doi.org/10.3390/ijms21239254 (date accessed: 21.07.2023).

127. Short-chain fatty acids stimulate angiopoietin-like 4 synthesis in human colon adenocarcinoma cells by activating peroxisome proliferator-activated receptor y / S. Alex, K. Lange, T. Amolo [et al.]. - Text : electronic // Mol Cell Biol. - 2013. - Vol. 33. - P. 1303-1316. - URL: https://doi.org/10.1128/MCB.00858-12 (date accessed: 20.07.2023).

128. Short-chain fatty acids suppress lipopolysaccharide-induced production of nitric oxide and proinflammatory cytokines through inhibition of NF-kB pathway in RAW264.7 cells / T. Liu, J. Li, Y. Liu [et al.]. - Text : electronic // Inflammation. -2012. - Vol. 35. - № 5. - P. 1676-1684. - URL: https://doi.org/10.1007/s10753-012-9484-z (date accessed: 21.07.2023).

129. Siddiqui, M. T. The Immunomodulatory Functions of Butyrate / M. T. Siddiqui, G. A. M. Cresci. - Text : electronic // J Inflamm Res. - 2021.- Vol. 14. - P. 6025-6041. - URL: https://doi.org/10.2147/JIR.S300989 (date accessed: 21.07.2023).

130. Sonnenburg, J. L. Community health care: therapeutic opportunities in the human microbiome / J. L. Sonnenburg, M. A. Fischbach. - Text : electronic // Sci Transl Med. - 2011. - Vol. 3. - № 78. - P. 78-12. - URL: https://doi.org/10.1126/scitranslmed.3001626 (date accessed: 21.07.2023).

131. Staphylococcus aureus Manipulates Innate Immunity through Own and Host-Expressed Proteases / G. Pietrocola, G. Nobile, S. Rindi, P. Speziale. - Text :

electronic // Front Cell Infect Microbiol. - 2017. - Vol. 7. - P.166. - URL: https://doi.org/10.3389/fcimb.2017.00166 (date accessed: 21.07.2023).

132. Strengthening of the intestinal epithelial tight junction by Bifidobacterium bifidum / C. Hsieh, T. Osaka, E. Moriyama [et al.]. - Text : electronic // Physiol Rep. -2015. - Vol. 3. - № 3. - URL: https://doi.org/10.14814/phy2.12327 (date accessed: 20.07.2023).

133. Supplementation with Aspergillus oryzae-fermented kochujang lowers serum cholesterol in subjects with hyperlipidemia / J. H. Lim, E. S. Jung, E. K. Choi [et al.]. - Text : electronic // Clin. Nutr. - 2015. - Vol. 34. - № 3. - P. 383-387. - URL: https://doi.org/10.1016/jxlnu.2014.05.013 (date accessed: 21.07.2023).

134. Surface components and metabolites of probiotics for regulation of intestinal epithelial barrier / Q. Liu, Z. Yu, F Tian [et al.]. - Text : electronic // Microb Cell Fact. - 2020. - Vol. 19. - № 1. - P. 23. - URL: https://doi.org/10.1186/s12934-020-1289-4 (date accessed: 21.07.2023).

135. Temperature-treated gluten proteins in Gluten-Friendly™ bread increase mucus production and gut-barrier function in human intestinal goblet cells / C. Lamacchia, D. Musaico, M. E. Henderson [et al.]. - Text : electronic // Funct. Foods. -2018. - Vol.48. - P. 507-514. - URL: https://doi.org/10.1016/jjff.2018.07.047 (date accessed: 21.07.2023).

136. The detrimental impact of extracellular bacterial proteases on wound healing / S. Lindsay, A. Oates, K. Bourdillon. - Text : electronic // Int Wound J. -2017. - Vol. 14. - № 6. - P. 1237-1247. - URL: https://doi.org/10.1111/iwj.12790 (date accessed: 21.07.2023).

137. The Gut Microbiota and Inflammation: An Overview / Z. Al Bander, M. D. Nitert, A. Mousa [et al.]. - Text : electronic // N. Int J Environ Res Public Health. -2020. - Vol. 17. - № 20. - P. 7618. - URL: https://doi.org/10.3390/ijerph17207618 (date accessed: 20.07.2023).

138. The gut microbiota modulates host amino acid and glutathione metabolism in mice / A. Mardinoglu, S. Shoaie, M. Bergentall [et al.]. - Text : electronic // Mol

Syst Biol. - 2015. - Vol. 11. - № 10. - P. 834. - URL: https://doi.org/10.15252/msb.20156487 (date accessed: 21.07.2023).

139. The intestinal barrier in multiple sclerosis: implications for pathophysiology and therapeutics / C. R. Camara-Lemarroy, L. Metz, J. B. Meddings [et al.]. - Text : electronic // Brain. - 2018. - Vol. 141. - № 7. - P.1900-1916. - URL: https://doi.org/10.1093/brain/awy131 (date accessed: 20.07.2023).

140. The Intestinal Microbiota in Colorectal Cancer / H. Tilg, T. E. Adolph, R. R Gerner [et al.]. - Text : electronic // Cancer Cell. - 2018. - Vol. 33. - № 6. - P.954-964. - URL: https://doi.org/10.1016/j.ccell.2018.03.004 (date accessed: 21.07.2023).

141. The orphan G protein-coupled receptors GPR41 and GPR43 are activated by propionate and other short chain carboxylic acids / A. J. Brown, S. M. Goldsworthy, A.A. Barnes [et al.]. - Text : electronic // J Biol Chem. - 2003. - Vol. 278. - P. 1131211319. - URL: https://doi.org/10.1074/jbc.M211609200 (date accessed: 20.07.2023).

142. The Role of probiotic lactic acid bacteria and Bifidobacteria in the prevention and treatment of inflammatory bowel disease and other related diseases: A systematic review of randomized human clinical trials / M. J. Saez-Lara, C. Gomez-Llorente, J. Plaza-Diaz [et al.]. - Text : electronic // Biomed Res Int. - 2015. - Vol. 2015. -P. 505878. - URL: https://doi.org/10.1155/2015/505878 (date accessed: 21.07.2023).

143. The Role of the Gut Barrier Function in Health and Disease / S. F. Assimakopoulos, C. Triantos, I. Maroulis, C. Gogos. - Text : electronic // Gastroenterol. Res. - 2018. - Vol. 11. - № 4. - P. 261-263. - URL: https://doi.org/10.14740/gr1053w (date accessed: 20.07.2023).

144. Tremaroli, V. Functional interactions between the gut microbiota and host metabolism/ V. Tremaroli, F. Bäckhed . - Text : electronic // Nature. - 2012. - Vol. 489. - №.13. - P. 242-249. - URL: https://doi.org/10.1038/nature11552 (date accessed: 21.07.2023).

145. Tryptophan catabolites from microbiota engage aryl hydrocarbon receptor and balance mucosal reactivity via interleukin-22 / T. Zelante, R. G. Iannitti, C. Cunha

[et al.]. - Text : electronic // Immunity. - 2013. - Vol. 39. - P. 372-385. - URL: https://doi.org/10.1016/jimmuni.2013.08.003 (date accessed: 21.07.2023).

146. Usami, M. Gut microbiota and host metabolism in liver cirrhosis / M. Usami, M. Miyoshi, H. Yamashita . - Text : electronic // World J Gastroenterol. -2015. - Vol. 21. - № 41. - P. 11597-11608. - URL: https://doi.org/10.3748/wjg.v21.i41.11597 (date accessed: 21.07.2023).

147. Wang, K. The IL-23 to IL-17 cascade inflammation-related cancers / K. Wang, M. Karin . - Text : electronic // Clin Exp Rheumatol. - 2015. - Vol. 33. - № 4. - P.87-90. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26457610/ (date accessed: 21.07.2023).

148. What We Know So Far about the Metabolite-Mediated Microbiota-Intestinal Immunity Dialogue and How to Hear the Sound of This Crosstalk. / C. Caffaratti, C. Plazy, G. Mery [et al.]. - Text : electronic // Metabolites. - 2021. - Vol. 11. - № 6. - P. 406. - URL: https://doi.org/10.3390/metabo11060406 (date accessed: 20.07.2023).

149. Winter, S. E. The dynamics of gut-associated microbial communities during inflammation / S. E. Winter, C. A. Lopez, A. J. Bäumler . - Text : electronic // EMBO Rep. - 2013. - Vol. 14. - № 4. - P. 319-327. - URL: https://doi.org/10.1038/embor.2013.27 (date accessed: 21.07.2023).

150. Yan, F. Probiotics and Probiotic-Derived Functional Factors-Mechanistic Insights Into Applications for Intestinal Homeostasis / F. Yan, D. B. Polk. - Text : electronic // Front Immunol. - 2020. - Vol. 11. - P. 1428. - URL: https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.01428 (date accessed: 21.07.2023).

151. Yu, S. Compartmentalizing Intestinal Epithelial Cell Toll-like Receptors for Immune Surveillance / S. Yu, N. Gao. - Text : electronic // Cell. Mol. Life Sci. CMLS. - 2015. -Vol. 72. - P. 3343-3353. - URL: https://doi.org/10.1007/s00018-015-1931-1 (date accessed: 21.07.2023).

152. Zhai1, R. Zhang1.Strain-Specific Anti-inflammatory Properties of Two Akkermansia muciniphila Strains on Chronic Colitis in Mice / R. Zhai1, X. Xue1, L.

Zhangl. - Text : electronic // Front. Cell. Infect. Microbiol. - 2019. - Vol. 9. - Р.239 -URL: https://doi.org/10.3389/fcimb.2019.00239 (date accessed: 21.07.2023).

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Иммунорегуляторные свойства метаболитов бифидобактерий при эубиозе и дисбиозе толстого кишечника человека / О.В. Бухарин, О.В. Е.В. Иванова, Н.Б. Перунова, И.Н. Чайникова, И.А. Никифоров, Т.А. Бондаренко. -Текст: непосредственный // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. - 2015. - № 4. - С. 89-96. (ВАК К2, Scopus Q4, RSCI)

2. Локальные антимикробные факторы и цитокины при дисбиозе кишечника человека / Е.В. Иванова, И.Н. Чайникова, Н.Б. Перунова, Т.А. Бондаренко. - Текст: непосредственный // Российский иммунологический журнал. - 2015. - Т. 9. (18). - № 2(1). - С. 691-692. (RSCI)

3. Иммунорегуляторный профиль микросимбионтов кишечного биотопа человека / О.В. Бухарин, И.Н. Чайникова, Е.В. Иванова, Н.Б. Перунова, Т.А. Бондаренко, А.И. Смолягин. - Текст: непосредственный // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. - 2018. - № 4.- С. 42 - 51. (ВАК К2, Scopus Q4, RSCI)

4. Genome Sequence Announcement of Bacillus paranthracis Strain ICIS-279, Isolated from Human Intestine / O.V. Bukharin, N.B. Perunova, S.V. Andryuschenko, E.V. Ivanova, T.A. Bondarenko, I.N. Chainikova. - Text : electronic // Microbiol Resour Announc. - 2019. - V. 8. - №. 44. - P. e00662-19. (Scopus Q3, WoS Q0)

5. Влияние супернатантов кишечных микросимбионтов на продукцию цитокинов иммунокомпетентными клетками в условиях in vitro / И.Н. Чайникова, Т.А. Бондаренко, Е.В. Иванова, Н.Б. Перунова, А.В. Бекпергенова. - Текст: непосредственный // Бюллетень Оренбургского научного центра УрО РАН (электронный журнал). - 2019. - №. 3. - С.1-10.

6. Genome Sequence Data of Lactobacillus ruminis ICIS-540, Isolated from the Intestine of a Healthy Woman / E.V. Ivanova , A.V. Bekpergenova, N.B. Perunova, S.V. Andryuschenko, T.A. Bondarenko, O.V. Bukharin. - Text : electronic // Microbiol Resour Announc. - 2020. - V. 9. - №. 49. (Scopus Q3, WoS Q0)

7. Связь цитокинов и численности микросимбионтов при микроэкологических нарушениях кишечника человека / Т.А. Бондаренко, Е.В. Иванова, А.В. Бекпергенова, И.Н. Чайникова, О.Е. Челпаченко, И.А. Никифоров, И.А. Здвижкова. - Текст: непосредственный // Российский иммунологический журнал. - 2022. -T. 25. - № 2. - С. 125-13. (RSCI).

8. Патент N 2575799 Российская Федерация, МПК C12N 1/20 (2006.01), C12N 9/54 (2006.01). Применение штамма бактерий Bacillus cereus ГИСК № 279 в качестве продуцента ингибитора цитокина ФНО-а: N 2015100766: заявлено 12.01.2015: опубликовано 20.02.2016 / Бухарин О.В., Перунова Н.Б., Чайникова И.Н.,. Иванова Е.В., Челпаченко О.Е., Андрющенко С.В., Бондаренко Т.А.; заявитель и правообладатель ИКВС УрО РАН. - 6 с: ил. - Текст: непосредственный.

9. Патент N 2726653 Российская Федерация, МПК C12N 1/20 (2020.02), А61К 35/747 (2015.01),C12R 1/225 (2006.01). Штамм бактерий Lactobacillus salivarius - продуцент ингибитора цитокинов интерлейкина-6 и интерлейкина-17: N 2704423: заявлено 26.12.2019: опубликовано 15.07.2020/ Бухарин О.В., Иванова Е.В., Перунова Н.Б., Чайникова И.Н., Бондаренко Т.А., Бекпергенова А.В.; заявитель и правообладатель ОФИЦ УрО РАН. - 6 с: ил. - Текст: непосредственный.

10. Свидетельство о регистрации программы для ЭВМ 2020611514. САМБА/ О.В. Бухарин, Н.Б. Перунова, Е.В. Иванова, И.А. Никифоров, Т.А. Бондаренко; заявитель и правообладатель Федеральное государственное бюджетное учреждение науки «Институт клеточного и внутриклеточного симбиоза» Уральского отделения Российской академии наук. - №2020611514; заявл. 29.12.2020; опубл. 19.01.2021.