Характер метилирования ДНК при атопическом дерматите тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.10, кандидат наук Каюмова Ляиля Наилевна

• Каюмова Ляиля Наилевна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Каюмова Ляиля Наилевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Атопический дерматит, современные аспекты патогенеза

1.2. Генетика атопического дерматита

1.3. Эпигенетика: общие сведения

1.3.1. Метилирование ДНК и его роль в регуляции экспрессии генов

1.3.2. Методы анализа метилирования ДНК, основанные на микрочипах и количественной ПЦР в реальном времени

1.3.3. Эпигенетические механизмы в патогенезе иммунозависимых дерматозов и при атопическом дерматите

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общая характеристика больных

2.2. Клинические методы исследования

2.2.1. Индекс SCORAD для оценки клинической тяжести атопического дерматита

2.2.2. Дерматологический индекс качества жизни (ДИКЖ)

2.3. Лабораторные методы исследования

2.3.1. Определение уровня цитокинов в сыворотке крови

2.4. Исследуемые группы

2.5. Терапевтические методы

2.6. Методы генетической диагностики

2.6.1. Забор биоптата

2.6.2. Измельчение биоптата

2.6.3. Выделение ДНК из биоптата

2.6.4. Определение концентрации ДНК на флуориметре Qubit

2.6.5. Оценка качества выделения геномной ДНК

2.6.6. Получение ДНК, пригодной для анализа эпигенетического статуса метилирования генов

2.6.6.1. Анализ эпигенетического статуса метилирования генов на микрочипах

2.6.6.2. Анализ эпигенетического статуса метилирования генов с использованием количественной метил-специфичной ПЦР (МС-ПЦР)

2.7. Статистическая обработка данных

2.7.1. Клинические методы исследования

2.7.2. Анализ уровней метилирования ДНК

2.7.3. Кластерный анализ и постройка тепловых карт

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Клиническая характеристика больных

3.2. Результаты исследования цитокинового профиля

3.3. Оценка характера метилирования ДНК с помощью микрочипов Illumina Infinium HumanMethylation450K BeadChip при атопическом дерматите

3.3.1. Дифференциальное метилирование генов в пораженной коже больных атопическим дерматитом в сравнении со здоровым контролем

3.3.2. Дифференциальное метилирование генов в пораженной коже больных атопическим дерматитом в сравнении с непораженной

3.3.3. Сравнение уровней метилирования генов между образцами пораженной, непораженной кожи больных атопическим дерматитом и кожи здорового контроля

3.4. Анализ уровней метилирования промоторных районов генов AIM2, MTO1 и EPR1 в коже больных атопическим дерматитом до и после лечения

3.5. Анализ ассоциаций между метилированием генов AIM2, MTO1, EPR1 и

клинико-анамнестическими параметрами атопического дерматита

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Характер метилирования ДНК при атопическом дерматите»

Актуальность проблемы

Атопический дерматит (АД) - хроническое рецидивирующее воспалительное иммуноопосредованное заболевание кожи различной степени тяжести, имеющее генетическую предрасположенность. Заболеваемость дерматозом в настоящее время принимает почти эпидемический характер - в среднем количество больных составляет до 10% населения земного шара (Kim H.O., Kim J.H. et al., 2013). АД встречается в возрастных группах от нескольких месяцев жизни до 40 лет и старше (Кочергин Н.Г., 2014). Вместе с тем для данной патологии характерна тенденция к увеличению более тяжелых и торпидных форм в сочетании с изнурительным кожным зудом и нередко с присоединением вторичной инфекции (Бишарова А.С., Сормолотова И.Н., 2011; Jinnestal C.L. et al., 2014).

Несмотря на имеющиеся успехи в изучении АД, существующие методы профилактики и лечения недостаточно эффективны. «Хронический» характер лечения не способствует уменьшению численности больных, а подчас приводит к ятрогенным осложнениям, усугубляющим течение и прогноз дерматоза (Кочергин Н.Г., 2004). Однако на смену симптоматическому лечению постепенно приходит патогенетическое, связанное с бурным развитием молекулярной генетики, которая все чаще позволяет найти «мишени болезни» - точечные мутации или полиморфные маркеры генов, предрасполагающие к возникновению мультифакторных заболеваний. Зарождение персонифицированной терапии возможно лишь при постоянном научном поиске новых патогенетически обусловленных лечебных подходов.

В последние годы возросла исследовательская активность в изучении «скрытых» эпигенетических механизмов развития многих болезней, в том числе и АД. Под эпигенетическими процессами понимают наследуемые, стабильные, но потенциально обратимые изменения экспрессии генов, не связанные с изменениями их нуклеотидной последовательности (Шуматова Т.А. и соавт.,

2013; Rodenhiser D., Mann M., 2006). Важным элементом контроля экспрессии генов и одним из основных эпигенетических маркеров является метилирование ДНК (Сапожин С.В. и соавт., 2005; Smith Z.D., Meissner A., 2013).

В мировой литературе приводятся данные о создании онкологических препаратов, воздействующих на опухолевую клетку на эпигенетическом уровне и улучшающих тем самым показатели выживаемости больных с гемобластозами. «Эпигенетическая терапия» включает в себя агенты, обладающие способностью специфично ингибировать фермент ДНК-метилтрансферазу, ответственный за метилирование вновь синтезированной ДНК (Сёмочкин С.В. и соавт., 2012; Issa J.P., Kantarjian H.M., 2009; Schaefer M. et al., 2009). «Epigenetic drug discovery» является одним из развивающихся революционных направлений, занимающихся разработкой эпигенетических «препаратов-мишеней». В качестве материала используется не только кровь больных онкологическими заболеваниями, но и ткани онкогенной природы для определения статуса метилирования опухолевых геномов в сравнении с кровью/тканью здорового человека (Михайленко Д.С., 2008; Катаргин А.Н., 2010; Kunstman J.W. et al., 2013; Wielscher M. et al., 2013).

Что касается кожной патологии, то метилирование ДНК в крови изучается достаточно активно (Balada E. et al., 2007; Zhao M. et al., 2010), в то время как работы по эпигенетическому исследованию биоптатов единичны (Roberson E.D. et al., 2012; Luo Y. et al., 2014). Среди нескольких работ по метилированию ДНК в крови больных с АД (Nakamura T. et al., 2006; Han J. et al., 2012; Hinz D. et al., 2012; Liang Y. et al., 2012) обнаружено только одно сообщение об изменении эпигенетического профиля в пораженной коже (Luo Y. et al., 2014), что недостаточно для понимания истинной роли эпигенетики и метилирования в патогенезе АД.

В настоящее время существует несколько методов для количественной оценки профиля метилирования генов в геноме человека. Одной из таких технологий является полногеномный анализ характера метилирования ДНК с использованием микрочипов компании Illumina (США). Данное исследование в сочетании с соответствующим биоинформатическим анализом данных дает

возможность обнаруживать эпигенетические нарушения заболевания. Другим методом, позволяющим оценить уровень метилирования промоторного района конкретного гена на представительных выборках в пораженной и непораженной коже, является метод количественной метил-специфичной ПЦР в реальном времени. Комплексный подход, основанный на этих двух методах, позволит выявить новое поколение биомаркеров.

Таким образом, изучение характера метилирования ДНК в патогенезе АД является актуальной проблемой и имеет биомедицинскую важность. Проведение полногеномной оценки уровня метилирования и выявление ключевых звеньев патологического процесса позволят достоверно оценить роль эпигенетики в развитии данного дерматоза и создадут основу для разработки новых стратегий терапии и персонифицированного подхода к лечению больных с минимальным риском развития побочных явлений.

Все вышеперечисленное определило цель и задачи настоящего исследования:

Цель: используя современные методы генетической диагностики, провести сравнительный анализ различий характера метилирования ДНК в пораженной и непораженной коже больных атопическим дерматитом в сравнении со здоровым контролем для установления возможных потенциально специфических молекулярных мишеней новых персонифицированных терапевтических воздействий.

В соответствии с целью исследования нами были поставлены следующие задачи:

1. Создать банк биоматериала пораженной и непораженной кожи больных АД, а также здоровых доноров для последующих генетических и эпигенетических исследований.

2. Провести сравнительный анализ характера метилирования ДНК между образцами пораженной кожи больных АД и кожи здорового контроля.

3. Провести сравнительный анализ характера метилирования ДНК между образцами пораженной и непораженной кожи больных АД.

4. Изучить зависимость характера метилирования наиболее значимых при АД генов от клинико-анамнестических параметров заболевания и иммуносупрессивной терапии.

Научная новизна

1. Впервые на российской популяции изучен характер метилирования ДНК в биоптатах кожи у больных АД и здоровых доноров.

2. Впервые показана патогенетическая роль эпигенетических изменений ДНК в коже, которые могут приводить к манифестации АД.

3. Впервые получены аналитические данные по характеру метилирования ДНК у пациентов АД, способствующие идентификации новых молекулярных терапевтических мишеней.

4. Впервые у больных АД в российской популяции изучено изменение уровней метилирования ДНК в зависимости от клинико-анамнестических параметров заболевания и иммуносупрессивной терапии.

Практическая значимость

1. Создан банк биопсийного материала кожи больных АД как с очагов лихенификации, так и с непораженных участков, который может быть использован в дальнейших геномных исследованиях.

2. Полученные новые данные о закономерностях эпигенетических нарушений при АД по результатам оценки характера метилирования ДНК в коже больных дополняют «молекулярный портрет» заболевания и расширяют понимание его патогенеза.

3. Проведенная оценка характера метилирования ДНК в коже при АД может послужить основой для разработки новых стратегий терапии и персонифицированного подхода к лечению больных.

4. Примененный метод полногеномного анализа профиля метилирования ДНК при АД по своей информативности может быть рекомендован для

использования в молекулярно-генетических исследованиях и при других дерматозах.

Положения, выносимые на защиту

1. Наиболее существенные различия профилей метилирования ДНК характерны для пораженной кожи больных АД по сравнению с кожей здорового контроля. В то же время непораженная кожа тех же пациентов, разрешившиеся очаги на фоне иммуносупрессивной терапии и кожа здорового контроля являются относительно близкими по профилю метилирования.

2. Белковые продукты генов с измененным относительно здорового контроля уровнем метилирования в пораженной коже больных АД вовлечены в широкий спектр биологических процессов: регуляцию иммунного ответа, активацию лимфоцитов, клеточную пролиферацию, апоптоз, дифференцировку эпидермиса.

3. Процесс, связанный с секрецией трансформирующего ростового фактора бета (TGF-P1) и дальнейшей активацией тучных клеток, является единственной категорией биологических процессов, в которую входит ген LTBP1 со статистически значимым изменением уровня метилирования в пораженной и непораженной коже больных АД.

4. После успешной иммуносупрессивной терапии и наступившей клинической ремиссии уровни метилирования ДНК в образцах кожи, взятых с участков бывших высыпаний, приближаются к уровням метилирования непораженной кожи, что может быть использовано для прогнозирования эффективности терапии.

Внедрение в практику результатов исследования

Работа выполнена на кафедре кожных и венерических болезней им. В.А.

Рахманова ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России и в

лаборатории функциональной геномики на базе ФГБУН Институт общей

генетики им. Н.И. Вавилова РАН. Результаты исследования внедрены в научно-исследовательскую, практическую и педагогическую деятельность кафедры и клиники кожных и венерических болезней им. В.А. Рахманова ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России, лаборатории функциональной геномики на базе ФГБУН Институт общей генетики им. Н.И. Вавилова РАН.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены на III Московском Форуме «Дерматовенерология и косметология: синтез науки и практики» (г. Москва, 18 октября 2013 года), Седьмом Международном форуме дерматовенерологов и косметологов (IFDC 2014) (г. Москва, 21 марта 2014 года), XIV Всероссийском съезде дерматовенерологов и косметологов (г. Москва, 25 июня 2014 года), научно-врачебной конференции кафедры кожных и венерических болезней им. В.А. Рахманова (г. Москва, 16 сентября 2014 года), IV Московском Форуме «Дерматовенерология и косметология: синтез науки и практики» (г. Москва, 15 октября 2014 года), научно-практической конференции Армянской ассоциации дерматовенерологов «Ереванские дерматовенерологические чтения» (г. Ереван, 22 мая 2015 года).

Ценность результатов научной работы автора подтверждается получением стипендии «Michael Hornstein Memorial Scholarship» на XII международном симпозиуме EADV (Европейской Академии Дерматологии и Венерологии) в Валенсии (Испания, 5-8 марта 2015 года).

Апробация диссертационной работы состоялась на научно-практической конференции кафедры кожных и венерических болезней им. В.А. Рахманова ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет) 24 июня 2015 года.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 12 печатных работ, из них 5 в изданиях, утвержденных перечнем ВАК РФ.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 126 страницах компьютерного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследований, результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 27 рисунками и 12 таблицами. Список литературы включает 220 источников (52 отечественных и 168 зарубежных авторов).

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Атопический дерматит, современные аспекты патогенеза

Атопический дерматит (АД) продолжает оставаться важной медико-социальной проблемой современной клинической медицины, особенно с учетом высокой распространенности, хронического упорного рецидивирующего течения и резистентности к различным видам терапии (Олисова О.Ю., 2012). Причины его возникновения до сих пор представляют огромный интерес у врачей разных специальностей: дерматологов, аллергологов, педиатров, генетиков.

АД развивается на фоне генетической предрасположенности под воздействием разнообразных триггеров и сопровождается комплексом иммунологических нарушений. Заболевание характеризуется первично возникающим зудом и возрастными особенностями клинических проявлений: в детском возрасте высыпания носят экссудативный характер, у взрослых -эритематозно-сквамозный с инфильтрацией и лихенизацией кожи (Иванов О.Л. и соавт., 2007). В последние годы возросло число больных с прогрессированием аллергической патологии от кожных симптомов к респираторным («атопический марш») (Волкова Е.Н., 2006). Кроме того, регистрируются случаи торпидного течения заболевания с увеличением площади поражения кожи вплоть до развития эритродермии, особенно при наличии хронической патологии внутренних органов (Rokaite R., Labanauskas L., 2005), нарушений иммунитета (Wollenberg A. et al., 2011), тяжелых психоэмоциональных расстройств (Suarez A.L. et al., 2012). У лиц пожилого возраста АД рассматривается как фактор риска в отношении возможной трансформации в Т-клеточную лимфому кожи (Legendre L. et al., 2015).

За последние три десятилетия отмечается тенденция к повышению уровня заболеваемости АД: в развитых странах 10-20% детей и 1-3% взрослых страдают данным дерматозом (Пампура А.Н., Смирнова М.О., 2008; Watson W., Kapur S., 2011; Flohr C., Mann J., 2014). Чаще болеют женщины (65%), реже мужчины

(35%). Влияние принадлежности к различным расово-этническим группам на распространение АД неоднозначно (Кгадо S.A. et а1., 2012; Тогге1о А., 2014). Данное обстоятельство можно объяснить существованием некоторых различий в генетической чувствительности представителей разных рас к одинаковым условиям окружающей среды.

Общий прогноз течения АД основывается на закономерностях его ослабления и прекращения к 30 годам, то есть большинство больных со временем «перерастают болезнь». Вместе с тем данные о полном клиническом выздоровлении пациентов различны и колеблются в интервале от 17 до 30%. Поздний АД может развиваться почти у половины взрослых пациентов, чаще у женщин после 18 лет (7ерра L. et а!., 2011). В исследовании R. Tanei была отмечена гендерная разница в частоте АД у пожилых в пользу мужского пола (Tanei R., 2009). Тяжелое течение дерматоза нередко лишает возможности заниматься профессиональной деятельностью, приводит к длительной нетрудоспособности, а порой и к инвалидизации, что отрицательным образом сказывается на качестве жизни не только самого пациента, но и членов его семьи (Белоусова Т.А., Горячкина М.В., 2011). Так или иначе, на сегодняшний день недостаточно информации в отношении прогноза для больных АД.

Несмотря на многочисленные публикации и существенный прогресс в понимании сложных механизмов, провоцирующих развитие и поддерживающих течение АД, до сих пор нет полной ясности в вопросах этиопатогенеза: невозможно указать ту единственную причину, которая вызывает непрекращающийся рост частоты данной патологии. В качестве возможных провоцирующих факторов выделяют урбанизацию, иммиграцию, неблагоприятную экологическую обстановку, загрязнение окружающей среды вредными промышленными выбросами, а также воздействие ксенобиотиков на организм человека (Салахутдинова Е.А. и соавт., 2003). Отмечено, что при курении частота возникновения АД возрастает в 1,5 раза (Ьее С.Н. et а!., 2011; Saulyte J. et а!., 2014). Нередко АД обостряется во время беременности и после родов (Кубанова А.А., 2010; ВаЬа!о1а О., Stгobeг В.Е., 2013).

В настоящее время считается, что в основе патогенеза АД лежит сложная взаимосвязь между генетической предрасположенностью в сочетании с нарушением барьерной функции кожи и реактивностью организма, обусловленной иммунологическими и неиммунологическими механизмами. Врожденный дефект иммунной системы выражается усиленным иммунологическим ответом на различные средовые факторы (Hoffjan S., Epplen J.T., 2005). Реактивность организма, согласно современным представлениям, обусловлена генетически детерминированными иммунными нарушениями на уровне дифференцировки субпопуляции Т-лимфоцитов с образованием различных цитокинов, а также гиперпродукцией аллергенспецифических IgE-антител, что является одним из основных признаков атопии и ключевым патогенетическим событием (Скрипкин Ю.К. и соавт., 2006; Ahmed I. et al., 2007).

В костном мозге и тимусе под генетическим контролем происходит дисбаланс Th1/Th2 в пользу Th2 (T-хелперов 2-го типа). Оба клона T-клеток стимулируются IgE-несущими дендритными клетками, что приводит к сложному цитокиномедиаторному воздействию, вызывающему воспаление и зуд (Кочергин Н.Г., 2004; Homey B. et al., 2006; Abramovits W. et al., 2013). Острое проявление заболевания характеризуется синтезом ^2-клетками IL-4 и IL-13, вследствие чего активируются В-лимфоциты и увеличивается продукция IgE (Salem S.A.M. et al., 2010; Hussein Y.M. et al., 2011). В хронической стадии синтезируется IL-5, что приводит к созреванию эозинофилов и их выходу из костного мозга (Ревякина В.А., 2014).

Известно, что активация эозинофилов реализуется вследствие индукции обладающих свойствами медиаторов воспаления эозинофильных катионных белков (Кунгуров Н.В., 1999). Установлена корреляция между уровнем этих белков в крови, коже и активностью заболевания, что может быть использовано для мониторинга процесса (Simon D. et al., 2004).

У пациентов с АД отмечается повышение уровня IL-2 (Morita H. et al., 1990), IL-6 (Gharagozlou M. et al., 2013), IL-10, IL-31 (Sonkoly E. et al., 2006), TNF-a и IFN-y (Simon D. et al., 2007) по сравнению со здоровым контролем, при этом

тяжесть заболевания коррелирует с количеством продуцируемых Т-клетками цитокинов. Выработка базофилами и тучными клетками воспалительных медиаторов, в том числе гистамина, является важным следствием иммунных реакций в коже при АД. Данные биологически активные вещества во многом определяют развитие клинической симптоматики, а также являются фактором, поддерживающим хронический характер заболевания (Тамразова О.Б., 2013).

Важной особенностью патогенеза АД является продукция хемокина RANTES вследствие стимуляции воспалительными цитокинами эпидермальных кератиноцитов (El-Naggar M.M. et al., 2008). Кератиноциты также являются источниками тимического стромального лимфопоэтина (TSLP, или thymic stromal lymphopoietin), активирующего дендритные клетки и инициирующего воспаление (Bogiatzi S.I. et al., 2007). Блокирование эозинофильного хемотаксиса с помощью антител к RANTES, а также снижение числа TSLP могут стать перспективным направлением для поиска и создания новых лекарственных средств.

В настоящее время принято считать, что степень повышения общего IgE у больных АД коррелирует с тяжестью кожного процесса, его клинической формой, наличием сопутствующей вирусной инфекции, а также давностью заболевания (Эртнеева И.Я. и соавт., 2008). У больных с гиперпродукцией цитокинов заметна тенденция к формированию IgE-ассоциированного экзогенного АД, в то время как нормальный уровень цитокинов и отсутствие IgE-опосредованной гиперчувствительности характерны для эндогенного типа (Павлова О.В., Скрипкин Ю.К., 2009).

В развитии IgE-опосредованных реакций особую роль играет высокоаффинный Fc-рецептор IgE (FcsRI), находящийся на поверхности базофилов, тучных клеток, моноцитов и клеток Лангерганса. FcsRI инициирует высвобождение медиаторов воспаления и его уровень определяет, какое количество аллергенспецифического IgE и, соответственно, аллергена сможет связаться с эффекторной клеткой для запуска аллергической реакции (Morar N. et al., 2006).

Среди пациентов с АД отмечается высокая частота развития бактериальных, грибковых и вирусных инфекций кожи (Guzik T.J. et al., 2005; Gong J.Q. et al., 2006). Атопичная кожа создает благоприятные условия для колонизации и распространения микроорганизма Staphylococcus aureus, который выявляется в очагах воспаления в 80-100% случаев (Leung D.Y., 2013). Стафилококковые суперантигены способны стимулировать синтез IgE и приводить к токсическому шоку (Короткий Н.Г. и соавт., 2003). Кроме того, мучительный зуд и интенсивное расчесывание кожи способствуют формированию аутоантигенов из собственных белков кератиноцитов, развитию аутосенсибилизации и аутоиммунного процесса (Ненашева Н.М., 2014).

Белки дрожжеподобных липофильных грибов рода Malassezia также вовлечены в патогенез заболевания, особенно если учесть типичную для АД локализацию высыпаний - кожа лица, шеи, зоны декольте (Baker B.S., 2006). Многочисленные исследования показали, что у 30-50% пациентов с поражением вышеуказанных областей в сыворотке крови выявляют специфические IgE-антитела к Malassezia, уровень которых коррелирует с тяжестью течения АД (Лыткина Е.А. и соавт., 2011; Bayrou O. et al., 2005). Лица старшего возраста (после 20 лет) подвержены грибковой инфекции, обусловленной, как правило, Trichophyton rubrum (Tateishi Y. et al., 2004). В детском возрасте преобладает поражение грибами рода Candida (Сергеев Ю.В., 2001).

Течение АД может усугубить эндотоксин грамотрицательных бактерий желудочно-кишечного тракта, повышенный уровень которого приводит к эндотоксиновой агрессии и развитию синдрома эндогенной интоксикации (СЭИ) (Снарская Е.С., 2011).

В последние годы внимание ученых нацелено на изучение антимикробных пептидов (АМП), в частности кателицидина LL-37 и бета-дефензинов 2-го и 3-го типов, которые распознают и уничтожают различные патогены, активируя и координируя основные звенья иммунной системы организма - врожденный и приобретенный иммунитет (Howell M.D., 2007). Участие АМП в реакциях воспаления общепризнано: вырабатываясь кератиноцитами в ответ на

повреждение рогового слоя различными патогенами, АМП индуцируют синтез IL-6, IL-10 и хемокинов, что вызывает мобилизацию нейтрофилов, моноцитов, Т-лимфоцитов и тучных клеток (Тренева М.С., Пампура А.Н., 2011). Высказывается предположение о том, что нарушение антимикробного барьера при АД происходит из-за низкого уровня АМП (Hata T.R., Gallo R.L., 2008; Schittek B., 2011).

В недавних работах в коже человека был обнаружен пептид с широким спектром активности - дермцидин. Вырабатываемый потовыми железами дермцидин активен в отношении S. aureus, E. coli, Candida, однако точный механизм его действия пока неизвестен (Cipáková I. et al., 2006). В первые несколько часов бактериальной колонизации данный пептид помогает задерживать патогенную инфекцию. Сниженная экспрессия дермцидина в поте больных АД способствует высокой чувствительности к бактериальной или вирусной инфекции (Rieg S. et al., 2005).

Липиды рогового слоя, такие как свободные жирные кислоты, сфингозины и глюкозилцерамиды, также обеспечивают антимикробную защиту. Сниженные уровни сфингозинов ассоциированы с колонизацией S. aureus (Melnik B., 2006).

Проводятся исследования по изучению характера ответа врожденного иммунитета организма на инфекцию и его способности активировать адаптивные механизмы (Сорокина Е.В., Масюкова С.А., 2011; Снарская Е.С., 2012; Kang S.S. et al., 2006). Особый интерес представляют толл-подобные рецепторы (TLR, или Toll-like receptor), распознающие молекулярные паттерны различных микроорганизмов (Medzhitov R., 2007; Ionescu M.A., 2012). В эпидермисе рецепторы экспрессируются на эпителиоцитах, кератиноцитах, клетках Лангерганса, принимая непосредственное участие в формировании антимикробного ответа.

Известен тот факт, что в развитии воспалительной реакции и зуда принимают участие нейромедиаторы - нейропептиды и нейротрофины (Hodeib A. et al., 2010; Suárez A.L. et al., 2012). Присутствуя не только в ткани нервной системы, но и в других органах, в частности в крови и коже, эти биологически

активные вещества стимулируют синтез и выделение многих провоспалительных цитокинов из тучных клеток, лимфоцитов, дендритных клеток и кератиноцитов (Luger T.A., 2002; Reich A. et al., 2007). Повышение содержания в крови больных АД фактора роста нервов (NGF, или nerve growth factor) и эпидермального фактора роста амфирегулина приводит к снижению порога чувствительности к пруритогенным стимулам (Tanaka A., Matsuda H., 2005). Между уровнем NGF в крови и тяжестью АД была выявлена положительная ассоциация, что указывает на патогенетическую значимость этого белка (Чикин В.В. и соавт., 2013).

Нейропептид субстанция P (SP, или Substance P) обеспечивает высвобождение гистамина из тучных клеток кожи и оказывает прямое воздействие на сосуды, увеличивая их проницаемость, чем можно объяснить слабую эффективность антигистаминных препаратов, наблюдаемую в ряде случаев (Бутов Ю.С., Подолич О.А., 2002).

Учитывая все вышесказанное, можно сделать вывод, что перечисленные патогенетические механизмы не противоречат, а дополняют друг друга. Однако нейро-иммуно-аллергической концепции недостаточно для описания всего спектра патологических процессов, протекающих при АД.

1.2. Генетика атопического дерматита

Уже с 60-х гг. прошлого столетия было известно, что АД относится к группе так называемых сложнонаследуемых комплексных заболеваний, в основе которых лежит генетическая предрасположенность. В отношении данного дерматоза до сих пор ведутся активные исследования на клеточном и молекулярном уровне, что позволяет значительно расширить знания о генетических факторах, способствующих возникновению заболевания (Williams H.C., 2000). Многие эксперты с уверенностью говорят о полигенном характере наследования АД с наличием генов, участвующих в манифестации кожных проявлений под влиянием

внешних и внутренних триггеров (Иллек Я.Ю. и соавт., 2008; WoПenberg А., Bieber Т., 2000; Hoffjan S., Ерр1еп J.T., 2005).

АД, как известно, имеет сильный генетический компонент: заболевание развивается у 81% детей, если больны оба родителя; у 59% - родители имеют признаки респираторной атопии; у 56% - родители абсолютно здоровы (Uehara М., Ютит С., 1993). Предполагается аутосомно-доминантный тип наследования, то есть риск наследования патологического варианта гена от больного родителя составляет 50% (Смолкин Ю.С. и соавт., 2000). Тем не менее, при таком типе наследования в конкретной семье соотношение больных и здоровых детей может значительно отличаться от теоретически ожидаемых соотношений (Асанов А.Ю. и соавт., 2012).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Каюмова Ляиля Наилевна, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аджиева, А.Х. Роль метилирования ДНК в инактивации генов-супрессоров опухолевого роста / А.Х. Аджиева // Вестник магистратуры. - 2014. - Т. 1. -№ 5 (32). - С. 15-17.

2. Асанов, А.Ю. Основы генетики: учебник для студ. учреждений высш. проф. образования / А.Ю. Асанов, Н.С. Демикова, В.Е. Голимбет. - М.: Издательский центр «Академия», 2012. - 288 с.

3. Балаболкин, И.И. Влияние генетических факторов на развитие атопического дерматита у детей / И.И. Балаболкин, Е.С. Тюменцева // Педиатрия. - 2009. - Т. 87. - № 2. - С. 125-129.

4. Белоусова, Т.А. Антигистаминные препараты в современной клинической практике: проблемы выбора / Т.А. Белоусова, М.В. Горячкина // Русский медицинский журнал. - 2011. - № 32. - С. 2102-2103.

5. Бишарова, А.С. Инфекционные осложнения атопического дерматита / А.С. Бишарова, И.Н. Сормолотова // Лечащий врач. - 2011. - № 5. - С. 48-52.

6. Боткина, А.С. Клинико-метаболические и генетические аспекты атопического дерматита у детей: автореф. дис. ...канд. мед. наук: 14.00.11, 03.00.15 / Боткина Александра Сергеевна. - М., 2003. - 161 с.

7. Бутов, Ю.С. Атопический дерматит: вопросы этиологии, патогенеза, методы диагностики, профилактики и лечения / Ю.С. Бутов, О.А. Подолич // Русский медицинский журнал. - 2002. - Т. 10. - № 4. - С. 176-181.

8. Волкова, Е.Н. Атопический дерматит / Е.Н. Волкова // Лечащий врач. -2006. - № 9. - С. 22-29.

9. Гомберг, М.А. Атопический дерматит / М.А. Гомберг, А.М. Соловьев, В.А. Аковбян // Русский медицинский журнал. - 1998. - Т. 6. - № 20. - С. 13261335.

10. Гречанина, Е.Я. Закономерная связь между развитием некоторых эпигенетических болезней и нарушением метилирования ДНК вследствие дефицита ферментов фолатного цикла / Е.Я. Гречанина, В.Н. Лесовой, В.В.

Мясоедов, Ю.Б. Гречанина, В.А. Гусар // Ультразвуковая перинатальная диагностика. - 2010. - № 29. - С. 27-59.

11. Дворянкова, Е.В. Патогенетически обоснованное применение средств ухода за кожей больных атопическим дерматитом / Е.В. Дворянкова // Вестник дерматологии и венерологии. - 2013. - № 1. - С. 63-65.

12. Иванов, О.Л. Атопический дерматит: современные представления / О.Л. Иванов, А.Н. Львов, А.В. Миченко // Русский медицинский журнал. - 2007. - № 19. - С. 1362-1366.

13. Иллек, Я.Ю. Ассоциации HLA-антигенов при тяжелом течении атопического дерматита у детей раннего возраста / Я.Ю. Иллек, Г.А. Зайцева, А.В. Галанина // Педиатрия. - 2008. - Т. 87. - № 4. - С. 18-20.

14. Катаргин, А.Н. Эпигенетические изменения в опухолях шейки матки: гипер-и гипометилирование повторяющихся элементов ДНК: автореф. дис. ... канд. биол. наук: 14.01.12 / Катаргин Алексей Николаевич. - М., 2010. - 116 с.

15. Колмакова, Т.С. Современное представление об эпигенетических механизмах формирования наркозависимости и психических расстройств эмоциональной сферы / Т.С. Колмакова, Н.А. Григорян // Фундаментальные исследования. - 2012. - № 10 (2). - C. 380-385.

16. Короткий, Н.Г. Актуальные вопросы патогенеза атопического дерматита и роли суперантигена в развитии различных клинико-патогенетических вариантов заболевания у детей / Н.Г. Короткий, А.А. Тихомиров, А.В. Белова, О.Е. Ищенко // Вопросы современной педиатрии. - 2003. - Т. 2. - № 3. - С. 27-32.

17. Кочергин, Н.Г. Атопический дерматит: современные аспекты патогенеза и терапии / Н.Г. Кочергин // Русский медицинский журнал. - 2004. - Т. 12. -№ 18. - С. 1076-1081.

18. Кочергин, Н.Г. Проблемы терапии сухой кожи / Н.Г. Кочергин, Т.А. Белоусова // Лечащий врач. - 2008. - № 9. - С. 8-10.

19. Кочергин, Н.Г. Что такое аллергодерматозы и что их объединяет / Н.Г. Кочергин // Эффективная фармакотерапия. Дерматовенерология и дерматокосметология. - 2014. - № 3. - С. 16-20.

20. Кубанова, А.А. Атопический дерматит / А.А. Кубанова // Клинические рекомендации. - М.: Деловой Экспресс, 2010. - 40 с.

21. Кунгуров, Н.В. Иммунологические аспекты атопического дерматита / Н.В. Кунгуров // Вестник дерматологии и венерологии. - 1999. - № 3. - С. 14-17.

22. Лыткина, Е.А. Качество жизни больных атопическим дерматитом и приверженность к наружной терапии / Е.А. Лыткина, Н.Н. Потекаев, У.Г. Билалова, Н.Г. Кочергин, Е.А. Черникова // Клиническая дерматология и венерология. - 2011. - № 1. - С. 45-48.

23. Михайленко, Д.С. Анализ молекулярно-генетических нарушений, ассоциированных с развитием злокачественных новообразований почки: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 03.00.15 / Михайленко Дмитрий Сергеевич. - М., 2008. - 105 с.

24. Монахов, К.Н. Методы коррекции нарушения кожного барьера при помощи косметических средств Эмолиум у беременных, больных атопическим дерматитом / К.Н. Монахов, Д.К. Домбровская // Вестник дерматологии и венерологии. - 2011. - № 4. - С. 97-100.

25. Немцова, М.В. Нарушения эпигенетической регуляции экспрессии генов как новый класс молекулярной патологии: дисс. ... докт. биол. наук: 03.00.15 / Немцова Марина Вячеславовна. - М., 2002. - 254 с.

26. Ненашева, Н.М. Особенности атопического дерматита у взрослых пациентов / Н.М. Ненашева // Эффективная фармакотерапия. Дерматовенерология и дерматокосметология. - 2014. - № 3. - С. 6-14.

27. Олисова, О.Ю. Лечебный уход за кожей при атопическом дерматите / О.Ю. Олисова // Клиническая дерматология и венерология. - 2009. - № 1. - С. 5457.

28. Олисова, О.Ю. Наружная терапия атопического дерматита / О.Ю. Олисова // Consilium Medicum. Дерматология. - 2012. - № 1. - С. 8-10.

29. Павлова, О.В. Новые аспекты патогенеза атопического дерматита: психонейроиммунные взаимодействия / О.В. Павлова, Ю.К. Скрипкин // Вестник дерматологии и венерологии. - 2009. - № 1. - С. 38-41.

30. Пампура, А.Н. Современные подходы к терапии атопического дерматита у детей / А.Н. Пампура, М.О. Смирнова // Лечащий врач. - 2008. - № 5. - С. 57-62.

31. Паткин, Е.Л. Эпигенетические механизмы предрасположенности к комплексным патологиям человека / Е.Л. Паткин, Д. Квинн // Экологическая генетика. - 2010. - Т. 8. - № 4. - С. 44-56.

32. Ревякина, В.А. Современные тенденции в наружной комплексной терапии атопического дерматита у детей / В.А. Ревякина // Лечащий врач. - 2014. -№ 6. - С. 38-40.

33. Салахутдинова, Е.А. Факторы, влияющие на течение атопического дерматита / Е.А. Салахутдинова, К.Н. Монахов, Н.Г. Петрова // Журнал дерматовенерологии и косметологии. - 2003. - № 1. - С. 7-9.

34. Сапожин, С.В. Метилирование ДНК как один из основных эпигенетических маркеров / С.В. Сапожин, Е.Б. Прохорчук, Г.П. Георгиев // Биохимия. -2005. - Т. 50. - № 5. - С. 641-650.

35. Сергеев, Ю.В. Атопический дерматит. Современные подходы к диагностике, терапии и профилактике / Ю.В. Сергеев // Медицина для всех. - 2001. - № 2. http://medi.ru/doc/8310201.htm

36. Сергеев, Ю.В. Атопический дерматит: новые подходы к профилактике и наружной терапии / Ю.В. Сергеев // Рекомендации для практикующих врачей. - М.: Медицина для всех, 2003. - 56 с.

37. Сёмочкин, С.В. Эпигенетическая терапия миелодиспластического синдрома / С.В. Сёмочкин, Т.Н. Толстых, В.Л. Иванова, В.В. Лунин, А.И. Лукина, Е.Г. Аршанская, Т.Б. Теплюк, Н.А. Захарова // Тезисы к VI научно-практической конференции «Современная гематология. Проблемы и решения». - Москва, 2012. - С. 24-25.

38. Скрипкин, Ю.К. Современный взгляд на патогенетическую терапию атопического дерматита / Ю.К. Скрипкин, А.С. Дворников, Л.С. Круглова, П.А. Скрипкина // Вестник дерматологии и венерологии. - 2006. - № 4. - С. 36-39.

39. Скрябин, Н.А. Динамика аномалий метилирования функциональных групп генов при развитии рака молочной железы / Н.А. Скрябин, Е.Н. Толмачева, И.Н. Лебедев, М.В. Завьялова, Е.М. Слонимская, Н.В. Чердынцева // Молекулярная биология. - 2013. - Т. 47. - № 2. - С. 302-310.

40. Смирнихина, С.А. Методы оценки метилирования остатков цитозина в ДНК / С.А. Смирнихина, А.В. Лавров // Молекулярная биология. - 2009. - Т. 43. -№ 3. - С. 387-391.

41. Смолкин, Ю.С. Механизмы развития атопического дерматита у детей (обзор литературы) / Ю.С. Смолкин, А.А. Чебуркин, В.А. Ревякина // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2000. - № 3. - С. 25-29.

42. Снарская, Е.С. Лактофильтрум в терапии атопического дерматита / Е.С. Снарская // Современные проблемы дерматологии, иммунологии и врачебной косметологии. - 2011. - № 2. - С. 73.

43. Снарская, Е.С. Некоторые клинико-иммунологические аспекты патогенеза атопического дерматита и роль толл-подобных рецепторов / Е.С. Снарская // Лечащий врач. - 2012. - № 4. - С. 109-110.

44. Снарская, Е.С. Парадигма топической терапии ксероза кожи при атопии / Е.С. Снарская, А.Е. Богадельникова // Клиническая дерматология и венерология. - 2014. - № 2. - С. 116-122.

45. Соболев, В.В. Метилирование генов в CD3+-клетках при псориазе / В.В. Соболев, Е.В. Денисова, А.Г. Соболева, И.М. Корсунская, Е.В. Чекалин, А.Д. Золотаренко, С.А. Брускин // Российский журнал кожных и венерических болезней. - 2013. - № 1. - С. 40-43.

46. Сорокина, Е.В. Роль То11-подобных рецепторов в патогенезе некоторых дерматозов / Е.В. Сорокина, С.А. Масюкова // Клиническая дерматология и венерология. - 2011. - № 5. - С. 13-17.

47. Судуткина, Л.Н. Изменения содержания цитокинов крови у беременных 1 триместра с явлениями ограниченной формы атопического дерматита / Л.Н. Судуткина, Л.В. Матвеева, Л.М. Мосина // Фундаментальные исследования. - 2014. - № 2. - С. 168-171.

48. Тамразова, О.Б. Патогенетическая терапия детей, страдающих тяжелыми формами атопического дерматита / О.Б. Тамразова // Русский медицинский журнал. - 2013. - № 2. - С. 108-114.

49. Тренева, М.С. Антимикробные пептиды в патогенезе атопического дерматита / М.С. Тренева, А.Н. Пампура // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2011. - № 2. - С. 80-84.

50. Чикин, В.В. Патогенетическое значение нейропептидов и белков факторов роста в развитии воспаления и зуда у больных распространенными дерматозами / В.В. Чикин, С.В. Ротанов, Р.Ф. Хайруллин, Л.Ф. Знаменская, И.И. Вахитова, Л.А. Иноятова // Вестник дерматологии и венерологии. -2013. - № 6. - С. 54-58.

51. Шуматова, Т.А. Роль метилирования ДНК и состояния фолатного обмена в развитии патологических процессов в организме человека / Т.А. Шуматова, Н.Г. Приходченко, Л.А. Оденбах, И.В. Ефремова // Тихоокеанский медицинский журнал. - 2013. - № 4. - С. 39-43.

52. Эртнеева, И.Я. Клинико-иммунологические показатели у больных атопическим дерматитом при лечении препаратами линии акридерм / И.Я. Эртнеева, Е.В. Матушевская, Е.В. Свирщевская // Клиническая дерматология и венерология. - 2008. - № 5. - С. 39-44.

53. Abramovits, W. Role of interleukin 1 in atopic dermatitis / W. Abramovits, J.J. Rivas Bejarano, W.C. Valdecantos // Dermatol. Clin. - 2013. - Vol. 31. - № 3. -P. 437-444.

54. Akbarian, S. Epigenetic mechanisms in schizophrenia / S. Akbarian // Dialogues Clin. Neurosci. - 2014. - Vol. 16. - № 3. - P. 405-417.

55. Ahmed, I. Frequency of raised serum IgE level in childhood atopic dermatitis / I. Ahmed, S. Nasreen // J. Pak. Med. Assoc. - 2007. - Vol. 57. - № 9. - P. 431434.

56. Allis, C.D. Epigenetics / C.D. Allis, T. Jenuwein, D. Reinberg, M.L. Caparros, eds. // New York: Cold Spring Harbor Laboratory Press; 2007.

57. Altun, G. DNA methylation in embryonic stem cells / G. Altun, J.F. Loring, L.C. Laurent // J. Cell. Biochem. - 2010. - Vol. 109. - № 1. - P. 1-6.

58. Babalola, O. Treatment of atopic dermatitis in pregnancy / O. Babalola, B.E. Strober // Dermatol. Ther. - 2013. - Vol. 26. - № 4. - P. 293-301.

59. Baker, B.S. The role of microorganisms in atopic dermatitis / B.S. Baker // Clin. Exp. Immunol. - 2006. - Vol. 144. - № 1. - P. 1-9.

60. Balada, E. DNA methylation and systemic lupus erythematosus / E. Balada, J. Ordi-Ros, M. Vilardeli-Tarres // Ann. N. Y. Acad. Sci. - 2007. - Vol. 1108. - P. 127-136.

61. Ballardini, N. Enhanced expression of the antimicrobial peptide LL-37 in lesional skin of adults with atopic eczema / N. Ballardini, C. Johansson, G. Lilja, M. Lindh, Y. Linde, A. Scheynius, B. Agerberth // Br. J. Dermatol. - 2009. - Vol. 161. - № 1. - P. 40-47.

62. Barnes, K.C. An update on the genetics of atopic dermatitis: scratching the surface in 2009 / K.C. Barnes // J. Allergy Clin. Immunol. - 2010. - Vol. 125. -№ 1. - P. 16-31.

63. Bayrou, O. Head and neck atopic dermatitis and malassezia-furfur-specific IgE antibodies / O. Bayrou, C. Pecquet, A. Flahault, C. Artigou, N. Abuaf, F. Leynadier // Dermatology. - 2005. - Vol. 211. - № 2. - P. 107-113.

64. Bell, J.T. DNA methylation patterns associate with genetic and gene expression variation in HapMap cell lines / J.T. Bell, A.A. Pai, J.K. Pickrell, D.J. Gaffney, R. Pique-Regi, J.F. Degner, Y. Gilad, J.K. Pritchard // Genome Biol. - 2011. - Vol. 12. - № 1: R10.

65. Benjamini, Y. Controlling the false discovery rate: a practical and powerful approach to multiple testing / Y. Benjamini, Y. Hochberg // Journal of the Royal Statistical Society, Series B. - 1995. - Vol. 57. - № 1. - P. 11.

66. Beyer, K. Association and linkage of atopic dermatitis with chromosome 13q12-14 and 5q31-33 markers / K. Beyer, R. Nickel, L. Freidhoff, B. Biörksten, S.K. Huang, K.C. Barnes, S. MacDonald, J. Forster, F. Zepp, V. Wahn, T.H. Beaty, D.G. Marsh, U. Wahn // J. Invest. Dermatol. - 2000. - Vol. 115. - № 5. - P. 906908.

67. Bogiatzi, S.I. Cutting Edge: Proinflammatory and Th2 cytokines synergize to induce thymic stromal lymphopoietin production by human skin keratinocytes / S.I. Bogiatzi, I. Fernandez, J.C. Bichet, M.A. Marloie-Provost, E. Volpe, X. Sastre, V. Soumelis // J. Immunol. -2007. - Vol. 178. - № 6. - P. 3373-3377.

68. Bork, S. DNA methylation pattern changes upon long-term culture and aging of human mesenchymal stromal cells / S. Bork, S. Pfister, H. Witt, P. Horn, B. Korn, A.D. Ho, W. Wagner // Aging Cell. - 2010. - Vol. 9. - № 1. - P. 54-63.

69. Bowcock, A.M. The genetics of psoriasis, psoriatic arthritis and atopic dermatitis / A.M. Bowcock, W.O. Cookson // Hum. Mol. Genet. - 2004. - 13 Spec. № 1: R43-55.

70. Bradley, M. Susceptibility loci for atopic dermatitis on chromosomes 3, 13, 15, 17 and 18 in a Swedish population / M. Bradley, C. Söderhäll, H. Luthman, C.F. Wahlgren, I. Kockum, M. Nordenskjöld // Hum. Mol. Genet. - 2002. - Vol. 11. -№ 13. - P. 1539-1548.

71. Brown, S.J. Intragenic copy number variation within filaggrin contributes to the risk of atopic dermatitis with a dose-dependent effect / S.J. Brown, K. Kroboth, A. Sandilands, L.E. Campbell, E. Pohler, S. Kezic, H.J. Cordell, W.H. McLean, A.D. Irvine // J. Invest. Dermatol. - 2012. - Vol. 132. - № 1. - P. 98-104.

72. Carlsen, B.C. Association between filaggrin null mutations and concomitant atopic dermatitis and contact allergy / B.C. Carlsen, J.P. Thyssen, T. Menne, M. Meldgaard, A. Linneberg, N.H. Nielsen, P.B. Szecsi, S. Stender, J.D. Johansen // Clin. Exp. Dermatol. - 2011. - Vol. 36. - № 5. - P. 467-472.

73. Carson, C.G. Risk factors for developing atopic dermatitis / C.G. Carson // Dan. Med. J. - 2013. - Vol. 60. - № 7: B4687.

74. Cheng, J.B. Genetics and epigenetics of the skin meet deep sequence / J.B. Cheng, R.J. Cho // J. Invest. Dermatol. - 2012. - Vol. 132. - № 3. - Pt. 2. - P. 923-932.

75. Christensen, U. Linkage of atopic dermatitis to chromosomes 4q22, 3p24 and 3q21 / U. Christensen, S. M0ller-Larsen, M. Nyegaard, A. Haagerup, A. Hedemand, C. Brasch-Andersen, T.A. Kruse, T.J. Corydon, M. Deleuran, A.D. B0rglum // Hum. Genet. - 2009. - Vol. 126. - № 4. - P. 549-557.

76. Cipáková, I. Expression and purification of human antimicrobial peptide, dermcidin, in Escherichia coli / I. Cipáková, J. Gasperik, E. Hostinová // Protein Expr. Purif. - 2006. - Vol. 45. - № 2. - P. 269-274.

77. Cookson, W.O. Genetic linkage of childhood atopic dermatitis to psoriasis susceptibility loci / W.O. Cookson, B. Ubhi, R. Lawrence, R. Abecasis, A.J. Walley, H.E. Cox, R. Coleman, N.I. Leaves, R.C. Trembath, M.F. Moffat, J.I. Harper // Nat. Genet. - 2001. - Vol. 27. - № 4. - P. 372-373.

78. Deaton, A.M. CpG islands and the regulation of transcription / A.M. Deaton, A. Bird // Genes Dev. - 2011. - Vol. 25. - № 10. - P. 1010-1022.

79. Dedeurwaerder, S. Evaluation of the Infinium Methylation 450K technology / S. Dedeurwaerder, M. Defrance, E. Calonne, H. Denis, C. Sotiriou, F. Fuks // Epigenomics. - 2011. - Vol. 3. - № 6. - P. 771-784.

80. DiGiovanna, J.J. Ichthyosis: etiology, diagnosis, and management / J.J. DiGiovanna, L. Robinson-Bostom // Am. J. Clin. Dermatol. - 2003. - Vol. 4. -№ 2. - P. 81-95.

81. Dodge, J.E. De novo methylation of MMLV provirus in embryonic stem cells: CpG versus non-CpG methylation / J.E. Dodge, B.H. Ramsahoye, Z.G. Wo, M. Okano, E. Li // Gene. - 2002. - Vol. 289. - № 1-2. - P. 41-48.

82. El-Naggar, M.M. The C-C Chemokines, RANTES and Eotaxin, in Atopic Dermatitis, Atopic Asthmatics and Allergic Rhinitis Patients: Relation to Disease Severity / M.M. El-Naggar, A.B.M. Saleh, M.A.S. Ahmed, N. Hassanien, A. El-

Sharkawy, N.I. Bakr // Egypt. J. Med. Microbiol. - 2008. - Vol. 17. - № 2. - P. 265-278.

83. Enomoto, H. Single nucleotide polymorphism-based genome-wide linkage analysis in Japanese atopic dermatitis families / H. Enomoto, E. Noguchi, S. Iijima, T. Takahashi, K. Hayakawa, M. Ito, T. Kano, T. Aoki, Y. Suzuki, M. Koga, M. Tamari, T. Shiohara, F. Otsuka, T. Arinami // BMC Dermatol. - 2007. - Vol. 7. - № 5. - P. 1-8.

84. Feltus, F.A. DNA motifs associated with aberrant CpG island methylation / F.A. Feltus, E.K. Lee, J.F. Costello, C. Plass, P.M. Vertino // Genomics. - 2006. - Vol. 87. - № 5. - P. 572-579.

85. Flohr, C. New insights into the epidemiology of childhood atopic dermatitis / C. Flohr, J. Mann // Allergy. - 2014. - Vol. 69. - № 1. - P. 3-16.

86. Gardiner-Garden, M. CpG islands in vertebrate genomes / M. Gardiner-Garden, M. Frommer // J. Mol. Biol. - 1987. - Vol. 196. - № 2. - P. 261-282.

87. Gharagozlou, M. Association between the interleukin 6 genotype at position -174 and atopic dermatitis / M. Gharagozlou, E. Farhadi, M. Khaledi, N. Behniafard, S. Sotoudeh, R. Salari, B. Darabi, S.M. Fathi, M. Mahmoudi, A. Aghamohammadi, A.A. Amirzargar, N. Rezaei // J. Investig. Allergol. Clin. Immunol. - 2013. - Vol. 23. - № 2. - P. 89-93.

88. Gong, J.Q. Skin colonization by Staphylococcus aureus in patients with eczema and atopic dermatitis and relevant combined topical therapy: a double-blind multicentre randomized controlled trial / J.Q. Gong, L. Lin, T. Lin, F. Hao, F.Q. Zeng, Z.G. Bi, D. Yi, B. Zhao // Br. J. Dermatol. - 2006. - Vol. 155. - № 4. - P. 680-687.

89. Gong, Y. Tanshinones inhibit the growth of breast cancer cells through epigenetic modification of Aurora A expression and function / Y. Gong, Y. Li, H.M. Abdolmaleky, L. Li, J.R. Zhou // PLoS One. - 2012. - Vol. 7. - № 4: e33656.

90. Greisenegger, E.K. Association of the chromosome 11q13.5 variant with atopic dermatitis in Austrian patients / E.K. Greisenegger, F. Zimprich, A. Zimprich, A. Gleiss, T. Kopp // Eur. J. Dermatol. - 2013. - Vol. 23. - № 2. - P. 142-145.

91. Guilloud-Bataille, M. Evidence for linkage of a new region (11p14) to eczema and allergic diseases / M. Guilloud-Bataille, E. Bouzigon, I. Annesi-Maesano, J. Bousquet, D. Charpin, F. Gormand, J. Hochez, J. Just, A. Lemainque, N. Le Moual, R. Matran, F. Neukirch, M.P. Oryszczyn, E. Paty, I. Pin, D. Vervloet, F. Kauffmann, M. Lathrop, F. Demenais, M.H. Dizier // Hum. Genet. - 2008. - Vol. 122. - № 6. - P. 605-614.

92. Guzik, T.J. Persistent skin colonization with Staphylococcus aureus in atopic dermatitis: relationship to clinical and immunological parameters / T.J. Guzik, M. Browska, A. Kasprowicz, G. Czerniawska-Mysik, K. Wojcik, D. Szmyd, T. Adamek-Guzik, J. Pryjma // Clin. Exp. Allergy. - 2005. - Vol. 35. - № 4. - P. 448-455.

93. Haagerup, A. Atopic dermatitis - a total genome-scan for susceptibility genes / A. Haagerup, T. Bjerke, P.O. Schi0tz, R. Dahl, H.G. Binderup, Q. Tan, T.A. Kruse // Acta Derm. Venereol. - 2004. - Vol. 84. - № 5. - P. 346-352.

94. Han, G. The pro-inflammatory role of TGF01: a paradox? / G. Han, F. Li, T.P. Singh, P. Wolf, X.J. Wang // Int. J. Biol. Sci. - 2012. - Vol. 8. - № 2. - P. 228-235.

95. Han, J. The characteristics of genome-wide DNA methylation in naive CD4+ T cells of patients with psoriasis or atopic dermatitis / J. Han, S.G. Park, J.B. Bae, J. Choi, J.M. Lyu, S.H. Park, H.S. Kim, Y.J. Kim, S. Kim, T.Y. Kim // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2012. - Vol. 422. - № 1. - P. 157-163.

96. Hata, T.R. Antimicrobial peptides, skin infections, and atopic dermatitis / T.R. Hata, R.L. Gallo // Semin. Cutan. Med. Surg. - 2008. - Vol. 27. - № 2. - P. 144150.

97. Hayatsu, H. Discovery of bisulfite-mediated cytosine conversion to uracil, the key reaction for DNA methylation analysis-- a personal account / H. Hayatsu // Proc. Jpn. Acad. Ser. B Phys. Biol. Sci. - 2008. - Vol. 84. - № 8. - P. 321-330.

98. Henderson, J. The burden of disease associated with filaggrin mutations: a population-based, longitudinal birth cohort study / J. Henderson, K. Northstone, S.P. Lee, H. Liao, Y. Zhao, M. Pembrey, S. Mukhopadhyay, G.D. Smith, C.N.

Palmer, W.H. McLean, A.D. Irvine // J. Allergy Clin. Immunol. - 2008. - Vol. 121. - № 4. - P. 872-877.

99. Hinz, D. Cord blood Tregs with stable FOXP3 expression are influenced by prenatal environment and associated with atopic dermatitis at the age of one year / D. Hinz, M. Bauer, S. Roder, S. Olek, J. Huehn, U. Sack, M. Borte, J.C. Simon, I. Lehmann, G. Herberth, LINA study group. // Allergy. - 2012. - Vol. 67. - № 3. - P. 380-389.

100. Hirano, S.A. Reporting, representation, and subgroup analysis of race and ethnicity in published clinical trials of atopic dermatitis in the United States between 2000 and 2009 / S.A. Hirano, S.B. Murray, V.M. Harvey // Pediatr. Dermatol. - 2012. - Vol. 29. - № 6. - P. 749-755.

101. Hirota, T. Genome-wide association study identifies eight new susceptibility loci for atopic dermatitis in the Japanese population / T. Hirota, A. Takahashi, M. Kubo, T. Tsunoda, K. Tomita, M. Sakashita, T. Yamada, S. Fujieda, S. Tanaka, S. Doi, A. Miyatake, T. Enomoto, C. Nishiyama, N. Nakano, K. Maeda, K. Okumura, H. Ogawa, S. Ikeda, E. Noguchi, T. Sakamoto, N. Hizawa, K. Ebe, H. Saeki, T. Sasaki, T. Ebihara, M. Amagai, S. Takeuchi, M. Furue, Y. Nakamura, M. Tamari // Nat. Genet. - 2012. - Vol. 44. - № 11. - P. 1222-1226.

102. Hodeib, A. Nerve growth factor, neuropeptides and cutaneous nerves in atopic dermatitis / A. Hodeib, Z.A. El-Samad, H. Hanafy, A.A. El-Latief, A. El-bendary, A. Abu-Raya // Indian J. Dermatol. - 2010. - Vol. 55. - № 2. - P. 135-139.

103. Hoffjan, S. The genetics of atopic dermatitis: recent findings and future options / S. Hoffjan, J.T. Epplen // J. Mol. Med. (Berl.) - 2005. - Vol. 83. - № 9. - P. 682692.

104. Homey, B. Cytokines and chemokines orchestrate atopic skin inflammation / B. Homey, M. Steinhoff, T. Ruzicka, D.Y. Leung // J. Allergy Clin. Immunol. -2006. - Vol. 118. - № 1. - P. 178-189.

105. Hornung, V. AIM2 recognizes cytosolic dsDNA and forms a caspase-1-activating inflammasome with ASC / V. Hornung, A. Ablasser, M. Charrel-Dennis, F.

Bauernfeind, G. Horvath, D.R. Caffrey, E. Latz, K.A. Fitzgerald // Nature. -2009. - Vol. 458. - № 7237. - P. 514-518.

106. Howell, M.D. The role of human beta defensins and cathelicidins in atopic dermatitis / M.D. Howell // Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. - 2007. - Vol. 7. - № 5. - P. 413-417.

107. Howell, M.D. Cytokine modulation of atopic dermatitis filaggrin skin expression / M.D. Howell, B.E. Kim, P. Gao, A.V. Grant, M. Boguniewicz, A. Debenedetto, L. Schneider, L.A. Beck, K.C. Barnes, D.Y. Leung // J. Allergy Clin. Immunol. -2007. - Vol. 120. - № 1. - P. 150-155.

108. Hu, M. Distinct epigenetic changes in the stromal cells of breast cancers / M. Hu, J. Yao, L. Cai, K.E. Bachman, F. van den Brûle, V. Velculescu, K. Polyak // Nat. Genet. - 2005. - Vol. 37. - № 8. - P. 899-905.

109. Hussein, Y.M. Interleukin 13 receptors as biochemical markers in atopic patients / Y.M. Hussein, A.S. Ahmad, M.M. Ibrahem, H.M. Elsherbeny, S.M. Shalaby, A.S. El-Shal, N.A. Sabbah // J. Investig. Allergol. Clin. Immunol. - 2011. - Vol. 21. - № 2. - P. 101-107.

110. Ikegami, K. Interplay between DNA methylation, histone modification and chromatin remodeling in stem cells and during development / K. Ikegami, J. Ohgane, S. Tanaka, S. Yagi, K. Shiota // Int. J. Dev. Biol. - 2009. - Vol. 53. - № 2-3. - P. 203-214.

111. Illingworth, R. A novel CpG island set identifies tissue-specific methylation at developmental gene loci / R. Illingworth, A. Kerr, D. Desousa, H. J0rgensen, P. Ellis, J. Stalker, D. Jackson, C. Clee, R. Plumb, J. Rogers, S. Humphray, T. Cox, C. Langford, A. Bird // PLoS Biol. - 2008. - Vol. 6. - № 1: e22.

112. Illingworth, R.S. CpG islands--'a rough guide' / R.S. Illingworth, A.P. Bird // FEBS Lett. - 2009. - Vol. 583. - № 11. - P. 1713-1720.

113. Ionescu, M.A. Современные средства, воздействующие на Toll-подобные рецепторы, в лечении воспалительных дерматозов / M.A. Ionescu // Вестник дерматологии и венерологии. - 2012. - № 1. - С. 93-97.

114. Irizarry, R.A. Genome-wide methylation analysis of human colon cancer reveals similar hypo- and hypermethylation at conserved tissue-specific CpG island shores / R.A. Irizarry, C. Ladd-Acosta, B. Wen, Z. Wu, C. Montano, P. Onyango, H. Cui, K. Gabo, M. Rongione, M. Webster, H. Ji, J. Potash, S. Sabunciyan, A.P. Feinberg // Nat. Genet. - 2009. - Vol. 41. - № 2. - P. 178-186.

115. Issa, J.P. Targeting DNA methylation / J.P. Issa, H.M. Kantarjian // Clin. Cancer Res. - 2009. - Vol. 15. - № 12. - P. 3938-3946.

116. Jablonka, E. The changing concept of epigenetics / E. Jablonka, M.J. Lamb // Ann. N. Y. Acad. Sci. - 2002. - Vol. 981. - P. 82-96.

117. Jaenisch, R. Epigenetic regulation of gene expression: how the genome integrates intrinsic and environmental signals / R. Jaenisch, A. Bird // Nat. Genet. - 2003. -Vol. 33. - P. 245-254.

118. Jinnestäl, C.L. Skin barrier impairment correlates with cutaneous Staphylococcus aureus colonization and sensitization to skin-associated microbial antigens in adult patients with atopic dermatitis / C.L. Jinnestäl, E. Belfrage, O. Bäck, A. Schmidtchen, A. Sonesson // Int. J. Dermatol. - 2014. - Vol. 53. - № 1. - P. 2733.

119. Kaburagi, Y. Enhanced production of CC-chemokines (RANTES, MCP-1, MIP-1alpha, MIP-1beta, and eotaxin) in patients with atopic dermatitis / Y. Kaburagi, Y. Shimada, T. Nagaoka, M. Hasegawa, K. Takehara, S. Sato // Arch. Dermatol. Res. - 2001. - Vol. 293. - № 7. - P. 350-355.

120. Kanduri, M. Differential genome-wide array-based methylation profiles in prognostic subsets of chronic lymphocytic leukemia / M. Kanduri, N. Cahill, H. Göransson, C. Enström, F. Ryan, A. Isaksson, R. Rosenquist // Blood. - 2010. -Vol. 115. - № 2. - P. 296-305.

121. Kang, S.S. Toll-like receptors: applications to dermatologic disease / S.S. Kang, L.S. Kauls, A.A. Gaspari // J. Am. Acad. Dermatol. - 2006. - Vol. 54. - № 6. - P. 951-983.

122. Kezic, S. Filaggrin loss-of-function mutations are associated with enhanced expression of IL-1 cytokines in the stratum corneum of patients with atopic

dermatitis and in a murine model of filaggrin deficiency / S. Kezic, G.M. O'Regan, R. Lutter, I. Jakasa, E.S. Koster, S. Saunders, P. Caspers, P.M. Kemperman, G.J. Puppels, A. Sandilands, H. Chen, L.E. Campbell, K. Kroboth, R. Watson, P.G. Fallon, W.H. McLean, A.D. Irvine // J. Allergy Clin. Immunol. -2012. - Vol. 129. - № 4. - P. 1031-1039.

123. Kiefer, J.C. Epigenetics in development / J.C. Kiefer // Dev. Dyn. - 2007. - Vol. 236. - № 4. - P. 1144-1156.

124. Kim, B.E. Loricrin and involucrin expression is down-regulated by Th2 cytokines through STAT-6 / B.E. Kim, D.Y. Leung, M. Boguniewicz, M.D. Howell // Clin. Immunol. - 2008. - Vol. 126. - № 3. - P. 332-337.

125. Kim, H.O. Improvement of atopic dermatitis severity after reducing indoor air pollutants // H.O. Kim, J.H. Kim, S.I. Cho, B.Y. Chung, I.S. Ahn, C.H. Lee, C.W. Park / Ann. Dermatol. - 2013. - Vol. 25. - № 3. - P. 292-297.

126. Kim, T.W. Nuclear-encoded mitochondrial MTO1 and MRPL41 are regulated in an opposite epigenetic mode based on estrogen receptor status in breast cancer / T.W. Kim, B. Kim, J.H. Kim, S. Kang, S.B. Park, G. Jeong, H.S. Kang, S.J. Kim // BMC Cancer. - 2013. - Vol. 13. - P. 502.

127. Koga, Y. Genome-wide screen of promoter methylation identifies novel markers in melanoma / Y. Koga, M. Pelizzola, E. Cheng, M. Krauthammer, M. Sznol, S. Ariyan, D. Narayan, A.M. Molinaro, R. Halaban, S.M. Weissman // Genome Res. - 2009. - Vol. 19. - № 8. - P. 1462-1470.

128. Koukoura, O. DNA methylation in the human placenta and fetal growth (review) / O. Koukoura, S. Sifakis, D.A. Spandidos // Mol. Med. Rep. - 2012. - Vol. 5. -№ 4. - P. 883-889.

129. Kota, S.K. Epigenetic transitions in germ cell development and meiosis / S.K. Kota, R. Feil // Dev. Cell. - 2010. - Vol. 19. - № 5. - P. 675-686.

130. Kulis, M. DNA methylation and cancer / M. Kulis, M. Esteller // Adv. Genet. -2010. - Vol. 70. - P. 27-56.

131. Kunstman, J.W. Quantitative assessment of RASSF1A methylation as a putative molecular marker in papillary thyroid carcinoma / J.W. Kunstman, R. Korah, J.M.

Healy, M. Prasad, T. Carling // Surgery. - 2013. - Vol. 154. - № 6. - P. 12551261.

132. Lee, C.H. Lifetime exposure to cigarette smoking and the development of adult-onset atopic dermatitis / C.H. Lee, H.Y. Chuang, C.H. Hong, S.K. Huang, Y.C. Chang, Y.C. Ko, H.S. Yu // Br. J. Dermatol. - 2011. - Vol. 164. - № 3. - P. 483489.

133. Lee, S.E. Protease and protease-activated receptor-2 signaling in the pathogenesis of atopic dermatitis / S.E. Lee, S.K. Jeong, S.H. Lee // Yonsei Med. J. - 2010. -Vol. 51. - № 6. - P. 808-822.

134. Lee, Y.A. A major susceptibility locus for atopic dermatitis maps to chromosome 3q21 / Y.A. Lee, U. Wahn, R. Kehrt, L. Tarani, L. Businco, D. Gustafsson, F. Andersson, A.P. Oranje, A. Wolkertstorfer, A. v Berg, U. offmann, W. Küster, T. Wienker, F. Rüschendorf, A. Reis // Nat. Genet. - 2000. - Vol. 26. - № 4. - P. 470-473.

135. Legendre, L. Risk of lymphoma in patients with atopic dermatitis and the role of topical treatment: A systematic review and meta-analysis / L. Legendre, T. Barnetche, J. Mazereeuw-Hautier, N. Meyer, D. Murrell, C. Paul // J. Am. Acad. Dermatol. - 2015. - Vol. 72. - № 6. - P. 992-1002.

136. Lei, F. Transgenic expression of survivin compensates for 0X40-deficiency in driving Th2 development and allergic inflammation / F. Lei, J. Song, R. Haque, X. Xiong, D. Fang, Y. Wu, S.M. Lens, M. Croft, J. Song // Eur. J. Immunol. -2013. - Vol. 43. - № 7. - P. 1914-1924.

137. Leung, D.Y. New insights into atopic dermatitis: role of skin barrier and immune dysregulation / D.Y. Leung // Allergol. Int. - 2013. - Vol. 62. - № 2. - P. 151-161.

138. Liang, Y. Demethylation of the FCER1G promoter leads to FcsRI overexpression on monocytes of patients with atopic dermatitis / Y. Liang, P. Wang, M. Zhao, G. Liang, H. Yin, G. Zhang, H. Wen, Q. Lu // Allergy. - 2012. - Vol. 67. - № 3. - P. 424-430.

139. Ling, C. Epigenetics: A molecular link between environmental factors and type 2 diabetes / C. Ling, L. Groop // Diabetes. - 2009. - Vol. 58. - № 12. - P. 27182725.

140. Luger, T.A. Neuromediators - a crucial component of the skin immune system / T.A. Luger // J. Dermatol. Sci. - 2002. - Vol. 30. - № 2. - P. 87-93.

141. Luo, Y. Promoter demethylation contributes to TSLP overexpression in skin lesions of patients with atopic dermatitis / Y. Luo, B. Zhou, M. Zhao, J. Tang, Q. Lu // Clin. Exp. Dermatol. - 2014. - Vol. 39. - № 1. - P. 48-53.

142. Margolis, D.J. The persistence of atopic dermatitis and filaggrin (FLG) mutations in a US longitudinal cohort / D.J. Margolis, A.J. Apter, J. Gupta, O. Hoffstad, L.E. Papadopoulos, L.E. Campbell, A. Sandilands, W.H. McLean, T.R. Rebbeck, N. Mitra // J. Allergy Clin. Immunol. - 2012. - Vol. 130. - № 4. - P. 912-917.

143. McGrath, J.A. Profilaggrin, dry skin, and atopic dermatitis risk: size matters / J.A. McGrath // J. Invest. Dermatol. - 2012. - Vol. 132. - P. 10-11.

144. Medzhitov, R. Recognition of microorganisms and activation of the immune response / R. Medzhitov // Nature. - 2007. - Vol. 449. - № 7164. - P. 819-826.

145. Melnik, B. Disturbances of antimicrobial lipids in atopic dermatitis / B. Melnik // J. Dtsch. Dermatol. Ges. - 2006. - Vol. 4. - № 2. - P. 114-123.

146. Menke, A. Epigenetics, depression and antidepressant treatment / A. Menke, T. Klengel, E.B. Binder // Curr. Pharm. Des. - 2012. - Vol. 18. - № 36. - P. 58795889.

147. Milutin Gasperov, N. Epigenetic activation of immune genes in cervical cancer / N. Milutin Gasperov, S.A. Farkas, T.K. Nilsson, M. Grce // Immunol. Lett. -2014. - Vol. 162. - № 2. - Pt. B. - P. 256-257.

148. Morar, N. The genetics of atopic dermatitis / N. Morar, S.A. Willis-Owen, M.F. Moffatt, W.O. Cookson // J. Allergy Clin. Immunol. - 2006. - Vol. 118. - № 1. -P. 24-34.

149. Morar, N. Filaggrin mutations in children with severe atopic dermatitis / N. Morar, W.O. Cookson, J.I. Harper, M.F. Moffatt / J. Invest. Dermatol. - 2007. -Vol. 127. - № 7. - P. 1667-1672.

150. Morita, H. Interleukin-2 production of T cells in atopic dermatitis / H. Morita, T. Kihara, M. Miyamoto, M. Yamagata, S. Sagami // J. Dermatol. - 1990. - Vol. 17. - № 6. - P. 375-379.

151. Murray, J.L. A role for H/ACA and C/D small nucleolar RNAs in viral replication / J.L. Murray, J. Sheng, D.H. Rubin // Mol. Biotechnol. - 2014. - Vol. 56. - № 5. - P. 429-437.

152. Nakamura, T. Expression of DNMT-1 in patients with atopic dermatitis / T. Nakamura, I. Sekigawa, H. Ogasawara, K. Mitsuishi, K. Hira, S. Ikeda, H. Ogawa // Arch. Dermatol. Res. - 2006. - Vol. 298. - № 5. - P. 253-256.

153. Nguyen, C.M. Genomic imprinting in psoriasis and atopic dermatitis: A review / C.M. Nguyen, W. Liao // J. Dermatol. Sci. - 2015. - Vol. 80. - № 2. - P. 89-93.

154. Nomura, T. Specific filaggrin mutations cause ichthyosis vulgaris and are significantly associated with atopic dermatitis in Japan / T. Nomura, M. Akiyama, A. Sandilands, I. Nemoto-Hasebe, K. Sakai, A. Nagasaki, M. Ota, H. Hata, A.T. Evans, C.N. Palmer, H. Shimizu, W.H. McLean // J. Invest. Dermatol. - 2008. -Vol. 128. - № 6. - P. 1436-1441.

155. Ogasawara, H. Possible role of DNA hypomethylation in the induction of SLE: relationship to the transcription of human endogenous retroviruses / H. Ogasawara, M. Okada, H. Kaneko, T. Hishikawa, I. Sekigawa, H. Hashimoto // Clin. Exp. Rheumatol. - 2003. - Vol. 21. - № 6. - P. 733-738.

156. Okano, M. DNA methyltransferases Dnmt3a and Dnmt3b are essential for de novo methylation and mammalian development / M. Okano, D.W. Bell, D.A. Haber, E. Li // Cell. - 1999. - Vol. 99. - № 3. - P. 247-257.

157. Ordway, J.M. Comprehensive DNA methylation profiling in a human cancer genome identifies novel epigenetic targets / J.M. Ordway, J.A. Bedell, R.W. Citek, A. Nunberg, A. Garrido, R. Kendall, J.R. Stevens, D. Cao, R.W. Doerge, Y. Korshunova, H. Holemon, J.D. McPherson, N. Lakey, J. Leon, R.A. Martienssen, J.A. Jeddeloh // Carcinogenesis. - 2006. - Vol. 27. - № 12. - P. 2409-2423.

158. O'Regan, G.M. Filaggrin in atopic dermatitis / G.M. O'Regan, A. Sandilands, W.H. McLean, A.D. Irvine // J. Allergy Clin. Immunol. - 2008. - Vol. 122. - № 4. - P. 689-693.

159. Osawa, R. Filaggrin gene defects and the risk of developing allergic disorders / R. Osawa, M. Akiyama, H. Shimizu // Allergol. Int. - 2011. - Vol. 60. - № 1. - P. 1-9.

160. Park, G.T. DNA methylation analysis of CD4+ T cells in patients with psoriasis / G.T. Park, J. Han, S.G. Park, S. Kim, T.Y. Kim // Arch. Dermatol. Res. - 2014. -Vol. 306. - № 3. - P. 259-268.

161. Portis, J.L. Perspectives on the role of endogenous human retroviruses in autoimmune diseases / J.L. Portis // Virology. - 2002. - Vol. 296. - № 1. - P. 15.

162. Purvis, D.J. Risk factors for atopic dermatitis in New Zealand children at 3.5 years of age / D.J. Purvis, J.M. Thompson, P.M. Clark, E. Robinson, P.N. Black, C.J. Wild, E.A. Mitchell // Br. J. Dermatol. - 2005. - Vol. 152. - № 4. - P. 742749.

163. Rafatpanah, H. Association between novel GM-CSF gene polymorphisms and the frequency and severity of atopic dermatitis / H. Rafatpanah, E. Bennett, V. Pravica, M.J. McCoy, T.J. David, I.V. Hutchinson, P.D. Arkwright // J. Allergy Clin. Immunol. - 2003. - Vol. 112. - № 3. - P. 593-598.

164. Ramsahoye, B.H. Non-CpG methylation is prevalent in embryonic stem cells and may be mediated by DNA methyltransferase 3a / B.H. Ramsahoye, D. Biniszkiewicz, F. Lyko, V. Clark, A.P. Bird, R. Jaenisch // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. - 2000. - Vol. 97. - № 10. - P. 5237-5242.

165. Reich, A. Plasma neuropeptides and perception of pruritus in psoriasis / A. Reich, A. Orda, B. Wisnicka, J.C. Szepietowski // Acta Derm. Venereol. - 2007. - Vol. 87. - № 4. - P. 299-304.

166. Rieg, S. Deficiency of dermcidin-derived antimicrobial peptides in sweat of patients with atopic dermatitis correlates with an impaired innate defense of human skin in vivo / S. Rieg, H. Steffen, S. Seeber, A. Humeny, H. Kalbacher, K.

Dietz, C. Garbe, B. Schittek // J. Immunol. - 2005. - Vol. 174. - № 12. - P. 8003-8010.

167. Roberson, E.D. A subset of methylated CpG sites differentiate psoriatic from normal skin / E.D. Roberson, Y. Liu, C. Ryan, C.E. Joyce, S. Duan, L. Cao, A. Martin, W. Liao, A. Menter, A.M. Bowcock // J. Invest. Dermatol. - 2012. - Vol. 132. - № 3. - Pt. 1. - P. 583-592.

168. Rodenhiser, D. Epigenetics and human disease: translating basic biology into clinical application / D. Rodenhiser, M. Mann // CMAJ. - 2006. - Vol. 174. - № 3. - P. 341-348.

169. Rokaite, R. Gastrointestinal disorders in children with atopic dermatitis / R. Rokaite, L. Labanauskas // Medicina (Kaunas). - 2005. - Vol. 41. - № 10. - P. 837-845.

170. Roopra, A. Epigenetics and epilepsy / A. Roopra, R. Dingledine, J. Hsieh // Epilepsia. - 2012. - Vol. 53. - Suppl. 9. - P. 2-10.

171. Salem, S.A.M. Value of interleukins 4, 10, 12, 18 and interferon gamma in acute versus chronic atopic dermatitis / S.A.M. Salem, H.M. Diab, G. Fathy, L.M. Obia, S.B. El Sayed // J. Egypt Women Dermatol. Soc. - 2010. - Vol. 7. - № 1. -P. 56-60.

172. Sandilands, A. Filaggrin in the frontline: role in skin barrier function and disease / A. Sandilands, C. Sutherland, A.D. Irvine, W.H. McLean // J. Cell Sci. - 2009. -Vol. 122. - Pt. 9. - P. 1285-1294.

173. Sasaki, H. Epigenetic events in mammalian germ-cell development: reprogramming and beyond / H. Sasaki, Y. Matsui // Nat. Rev. Genet. - 2008. -Vol. 9. - № 2. - P. 129-140.

174. Sator, P.G. Comparison of epidermal hydration and skin surface lipids in healthy individuals and in patients with atopic dermatitis / P.G. Sator, J.B. Schmidt, H. Honigsmann // J. Am. Acad. Dermatol. - 2003. - Vol. 48. - № 3. - P. 352-358.

175. Saulyte, J. Active or passive exposure to tobacco smoking and allergic rhinitis, allergic dermatitis, and food allergy in adults and children: a systematic review

and meta-analysis / J. Saulyte, C. Regueira, A. Montes-Martinez, P. Khudyakov, B. Takkouche // PLoS One. - 2014. - Vol. 11. - № 3: e1001611.

176. Schaefer, M. Azacytidine inhibits RNA methylation at DNMT2 target sites in human cancer cell lines / M. Schaefer, S. Hagemann, K. Hanna, F. Lyko // Cancer Res. - 2009. - Vol. 69. - № 20. - P. 8127-8132.

177. Schittek, B. The antimicrobial skin barrier in patients with atopic dermatitis / B. Schittek // Curr. Probl. Dermatol. - 2011. - Vol. 41. - P. 54-67.

178. Sekigawa, I. DNA methylation in systemic lupus erythematosus / I. Sekigawa, M. Okada, H. Ogasawara, H. Kaneko, T. Hishikawa, H. Hashimoto // Lupus. - 2003. - Vol. 12. - № 2. - P. 79-85.

179. Shen, L. Methods of DNA methylation analysis / L. Shen, R.A. Waterland // Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care. - 2007. - Vol. 10. - № 5. - P. 576-581.

180. Simon, D. Eosinophils and atopic dermatitis / D. Simon, L.R. Braathen, H.U. Simon // Allergy. - 2004. - Vol. 59. - № 6. - P. 561-570.

181. Simon, D. Increased lipopolysaccharide-induced tumour necrosis factor-alpha, interferon-gamma and interleukin-10 production in atopic dermatitis / D. Simon, L.R. Braathen, H.U. Simon // Br. J. Dermatol. - 2007. - Vol. 157. - № 3. - P. 583-586.

182. Siniscalco, D. Epigenetic findings in autism: new perspectives for therapy / D. Siniscalco, A. Cirillo, J.J. Bradstreet, N. Antonucci // Int. J. Environ. Res. Public Health. - 2013. - Vol. 10. - № 9. - P. 4261-4273.

183. Sivaprasad, U. SERPINB3/B4 contributes to early inflammation and barrier dysfunction in an experimental murine model of atopic dermatitis / U. Sivaprasad, K.G. Kinker, M.B. Ericksen, M. Lindsey, A.M. Gibson, S.A. Bass, N.S. Hershey, J. Deng, M. Medvedovic, G.K. Khurana Hershey // J. Invest. Dermatol. - 2015. - Vol. 135. - № 1. - P. 160-169.

184. Smith, F.J. Loss-of-function mutations in the gene encoding filaggrin cause ichthyosis vulgaris / F.J. Smith, A.D. Irvine, A. Terron-Kwiatkowski, A. Sandilands, L.E. Campbell, Y. Zhao, H. Liao, A.T. Evans, D.R. Goudie, S. Lewis-Jones, G. Arseculeratne, C.S. Munro, A. Sergeant, G. O'Regan, S.J. Bale,

J.G. Compton, J.J. DiGiovanna, R.B. Presland, P. Fleckman, W.H. McLean // Nat. Genet. - 2006. - Vol. 38. - № 3. - P. 337-342.

185. Smith, Z.D. DNA methylation: roles in mammalian development / Z.D. Smith, A. Meissner // Nat. Rev. Genet. - 2013. - Vol. 14. - № 3. - P. 204-220.

186. Sonkoly, E. IL-31: a new link between T cells and pruritus in atopic skin inflammation / E. Sonkoly, A. Muller, A.I. Lauerma, A. Pivarcsi, H. Soto, L. Kemeny, H. Alenius, M.C. Dieu-Nosjean, S. Meller, J. Rieker, M. Steinhoff, T.K. Hoffmann, T. Ruzicka, A. Zlotnik, B. Homey // J. Allergy Clin. Immunol. -2006. - Vol. 117. - № 2. - P. 411-417.

187. Strachan, D.P. Concordance and interrelationship of atopic diseases and markers of allergic sensitization among adult female twins / D.P. Strachan, H.J. Wong, T.D. Spector // J. Allergy Clin. Immunol. - 2001. - Vol. 108. - № 6. - P. 901907.

188. Strickland, F.M. Epigenetics in human autoimmunity. Epigenetics in autoimmunity - DNA methylation in systemic lupus erythematosus and beyond / F.M. Strickland, B.C. Richardson // Autoimmunity. - 2008. - Vol. 41. - № 4. - P. 278-286.

189. Suarez, A.L. Psychoneuroimmunology of psychological stress and atopic dermatitis: pathophysiologic and therapeutic updates / A.L. Suarez, J.D. Feramisco, J. Koo, M. Steinhoff // Acta Derm. Venereol. - 2012. - Vol. 92. - № 1. - P. 7-15.

190. Swift-Scanlan, T. Two-color quantitative multiplex methylation-specific PCR / T. Swift-Scanlan, A. Blackford, P. Argani, S. Sukumar, M.J. Fackler // Biotechniques. - 2006. - Vol. 40. - № 2. - P. 210-219.

191. Tanaka, A. Expression of nerve growth factor in itchy skins of atopic NC/NgaTnd mice / A. Tanaka, H. Matsuda // J. Vet. Med. Sci. - 2005. - Vol. 67. - № 9. - P. 915-919.

192. Tanei, R. Atopic dermatitis in the elderly / R. Tanei // Inflamm. Allergy Drug Targets. - 2009. - Vol. 8. - № 5. - P. 398-404.

193. Tateishi, Y. Severe generalized deep dermatophytosis due to Trichophyton rubrum (trichophytic granuloma) in a patient with atopic dermatitis / Y. Tateishi, H. Sato, M. Akiyama, M. Abe, H. Kobayashi, S. Umehara, J. Yamaguchi, H. Shibaki, H. Shimizu // Arch. Dermatol. - 2004. - Vol. 140. - № 5. - P. 624-625.

194. Tazawa, T. Relative importance of IL-4 and IL-13 in lesional skin of atopic dermatitis / T. Tazawa, H. Sugiura, Y. Sugiura, M. Uehara // Arch. Dermatol. Res. - 2004. - Vol. 295. - № 11. - P. 459-464.

195. Thomsen, S.F. Importance of genetic factors in the etiology of atopic dermatitis: a twin study / S.F. Thomsen, C.S. Ulrik, K.O. Kyvik, Jv. Hjelmborg, L.R. Skadhauge, I. Steffensen, V. Backer // Allergy Asthma Proc. - 2007. - Vol. 28. -№ 5. - P. 535-539.

196. Torrelo, A. Atopic dermatitis in different skin types. What is to know? / A. Torrelo // J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. - 2014. - Vol. 28. - Suppl. 3. - P. 24.

197. Tsankova, N. Epigenetic regulation in psychiatric disorders / N. Tsankova, W. Renthal, A. Kumar, E.J. Nestler // Nat. Rev. Neurosci. - 2007. - Vol. 8. - № 5. -P. 355-367.

198. Uehara, M. Descendant family history of atopic dermatitis / M. Uehara, C. Kimura // Acta Derm. Venereol. - 1993. - Vol. 73. - № 1. - P. 62-63.

199. VanGuilder, H.D. Twenty-five years of quantitative PCR for gene expression analysis / H.D. VanGuilder, K.E. Vrana, W.M. Freeman // Biotechniques. - 2008.

- Vol. 44. - № 5. - P. 619-626.

200. van Vliet, J. Epigenetic mechanisms in context in the complex diseases / J. van Vliet, N.A. Oates, E. Whitelaw // Cell. Mol. Life Sci. - 2007. - Vol. 64. - № 12.

- P. 1531-1538.

201. Wang, D. IMA: an R package for high-throughput analysis of Illumina's 450K Infinium methylation data / D. Wang, L. Yan, Q. Hu, L.E. Sucheston, M.J. Higgins, C.B. Ambrosone, C.S. Johnson, D.J. Smiraglia, S. Liu // Bioinformatics.

- 2012. - Vol. 28. - № 5. - P. 729-730.

202. Wang, I.J. Prenatal smoke exposure, DNA methylation, and childhood atopic dermatitis / I.J. Wang, S.L. Chen, T.P. Lu, E.Y. Chuang, P.C. Chen // Clin. Exp. Allergy. - 2013. -Vol. 43. - № 5. - P. 535-543.

203. Waterland, R.A. Early nutrition, epigenetic changes at transposons and imprinted genes, and enhanced susceptibility to adult chronic diseases / R.A. Waterland, R.L. Jirtle // Nutrition. - 2004. - Vol. 20. - № 1. - P. 63-68.

204. Watson, W. Atopic dermatitis / W. Watson, S. Kapur // Allergy Asthma Clin. Immunol. - 2011. - 7 (Suppl. 1): S4.

205. Weatherhead, S. Eczema in pregnancy / S. Weatherhead, S.C. Robson, N.J. Reynolds // BMJ. - 2007. - Vol. 335. - № 7611. - P. 152-154.

206. Weber, M. Genomic patterns of DNA methylation: targets and function of an epigenetic mark / M. Weber, D. Schübeler // Curr. Opin. Cell. Biol. - 2007. -Vol. 19. - № 3. - P. 273-280.

207. Weidinger, S. Filaggrin mutations, atopic eczema, hay fever, and asthma in children / S. Weidinger, M. O'Sullivan, T. Illig, H. Baurecht, M. Depner, E. Rodriguez, A. Ruether, N. Klopp, C. Vogelberg, S.K. Weiland, W.H. McLean, E. von Mutius, A.D. Irvine, M. Kabesch // J. Allergy Clin. Immunol. - 2008. - Vol. 121. - № 5. - P. 1203-1209.

208. Wielscher, M. Cytosine 5-hydroxymethylation of the LZTS1 gene is reduced in breast cancer / M. Wielscher, W. Liou, W. Pulverer, C.F. Singer, C. Rappaport-Fuerhauser, D. Kandioler, G. Egger, A. Weinhäusel // Transl. Oncol. - 2013. -Vol. 6. - № 6. - P. 715-721.

209. Williams, H.C. Epidemiology of atopic dermatitis / H.C. Williams // Clin. Exp. Dermatol. - 2000. - Vol. 25. - № 7. - P. 522-529.

210. Wollenberg, A. Atopic dermatitis from the genes to skin lesions / A. Wollenberg, T. Bieber // Allergy. - 2000. - Vol. 55. - № 3. - P. 205-213.

211. Wollenberg, A. Innate immunity in atopic dermatitis / A. Wollenberg, H.C. Räwer, J. Schauber // Clin. Rev. Allergy Immunol. - 2011. - Vol. 41. - № 3. - P. 272-281.

212. Yagi, S. DNA methylation profile of tissue-dependent and differentially methylated regions (T-DMRs) in mouse promoter regions demonstrating tissue-specific gene expression / S. Yagi, K. Hirabayashi, S. Sato, W. Li, Y. Takahashi, T. Hirakawa, G. Wu, N. Hattori, N. Hattori, J. Ohgane, S. Tanaka, X.S. Liu, K. Shiota // Genome Res. - 2008. - Vol. 18. - № 12. - P. 1969-1978.

213. Yamamoto, N. Heterogeneity of interleukin 5 genetic background in atopic dermatitis patients: significant difference between those with blood eosinophilia and normal eosinophil levels / N. Yamamoto, H. Sugiura, K. Tanaka, M. Uehara // J. Dermatol. Sci. - 2003. - Vol. 33. - № 2. - P. 121-126.

214. Zhang, P. Epigenetics and psoriasis / P. Zhang, Y. Su, Q. Lu // J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. - 2012. - Vol. 26. - № 4. - P. 399-403.

215. Zhang, P. Whole-genome DNA methylation in skin lesions from patients with psoriasis vulgaris / P. Zhang, M. Zhao, G. Liang, G. Yin, D. Huang, F. Su, H. Zhai, L. Wang, Y. Su, Q. Lu // J. Autoimmun. - 2013. - Vol. 41. - P. 17-24.

216. Zhang, Z. Epigenetics in autoimmune diseases: Pathogenesis and prospects for therapy / Z. Zhang, R. Zhang // Autoimmun. Rev. - 2015. - Vol. 14. - № 10. - P. 854-863.

217. Zhao, M. Abnormal DNA methylation in peripheral blood mononuclear cells from patients with vitiligo / F. Gao, X. Wu, J. Tang, Q. Lu // Br. J. Dermatol. -2010. - Vol. 163. - № 4. - P. 736-742.

218. Zhao, M. Epigenetic dynamics in immunity and autoimmunity / M. Zhao, Z. Wang, S. Yung, Q. Lu // Int. J. Biochem. Cell Biol. - 2015. - Vol. 67. - P. 65-74.

219. Zhu, J. Elevated expression of MDR1 associated with Line-1 hypomethylation in esophageal squamous cell carcinoma / J. Zhu, Y. Ling, Y. Xu, M.Z. Lu, Y.P. Liu, C.S. Zhang // Int. J. Clin. Exp. Pathol. - 2015. - Vol. 8. - № 11. - P. 1439214400.

220. Zeppa, L. Atopic dermatitis in adults / L. Zeppa, V. Bellini, P. Lisi // Dermatitis. - 2011. - Vol. 22. - № 1. - P. 40-46.