Халькогенсодержащие производные хлоринов в качестве потенциальных фотосенсибилизаторов для ФДТ рака тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Погорилый Виктор Алексеевич

• Погорилый Виктор Алексеевич
• кандидат наук
• 2023

Оглавление диссертации кандидат наук Погорилый Виктор Алексеевич

ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ СОКРАЩЕНИЯ

1. ВВЕДЕНИЕ

Положения, выносимые на защиту

2. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

2.1. Серосодержащие соединения в медицинской химии

2.2. Подходы к получению серосодержащим органическим соединениям

2.2.1. Использование элементарной серы в качестве тионирующего реагента

2.2.2. Тионирование пентасульфидом фосфораа ^ 4810) и его производных

2.2.3. Использование Реагента Лавессона в органическом синтезе

2.2.4. Гексаметилдисилатиан в качестве тионирующего агента

2.2.5. Использования сульфида натрия для синтеза тионировонных органических соединений

2.3. Серо- и селенсодержащие тетропиррольные соединения

2.4. Заключение

3. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

4. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

4. ВЫВОДЫ

5. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ СОКРАЩЕНИЯ

ФС фотосенсибилизатор

ФДТ фотодинамическая терапия

ЯМР ядерный магнитный резонанс

GSH глутатион

НЧ наночастицы

EEDQ #-этоксикарбонил-2-этокси- 1,2-дигидрохинолин

DCC 1,3-дициклогексилкарбодиимид

EDC 1 -этил- 3-(3 - диметиламинопропил)карбодиимид

NHS N-гидроксисукцинимид

ДМСО диметилсульфоксид

ДМФА диметилформамид

ДПБП 0-пропилоксим-#- пропоксибактериопурпуринимид

ИК50 концентрация полумаксимального ингибирования

ТРО торможение роста опухоли

MALDI матрично активируемая лазерная

десорбция/ионизация

TOF Времяпролетный датчик

ЭСП Электронные спектры поглощения

UV-VIS Ультрафиолетово-видимая спектроскопия

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Халькогенсодержащие производные хлоринов в качестве потенциальных фотосенсибилизаторов для ФДТ рака»

1. ВВЕДЕНИЕ

Актуальность работы. Одним из наиболее важных направлений современной медицинской химии является разработка противоопухолевых лекарственных средств. Несмотря на разнообразие существующих терапевтических препаратов, все они имеют ряд недостатков, включая низкую селективность действия, значительную системную токсичность для организма, резистентность к ним опухолей.

Особое место занимают фотосенсибилизаторы (ФС) для фотодинамической терапии рака. Из литературы известно, что введение в структуру ФС отдельных атомов халькогенов или халькогенсодержащих групп может позволить: увеличить тропность к опухолевым клеткам, улучшить фотофизические свойства пигмента, повысить химическую стабильность ФС и ингибировать антиоксидантную систему опухолевых клеток.

Фотодинамическая терапия (ФДТ) является высокотехнологичным видом медицинской помощи, хорошо зарекомендовавшим себя в мировой клинической практике для лечения предопухолевых заболеваний и злокачественных новообразований. Одним из ключевых факторов, влияющих на эффективность фотоиндуцированной гибели опухолевых клеток, является состояние их антиоксидантной системы. Последняя играет важную роль в элиминировании ксенобиотиков, инактивации свободных радикалов, поддержании окислительно -восстановительного баланса клетки, формировании множественной лекарственной устойчивости и др. Все это делает перспективным нацеливание фармакологических субстанций на одну из основных антиоксидантных систем клетки - глутатионовую, с целью повреждения ферментов этой системы, что способствует уязвимости опухолевых клеток к окислительному стрессу, и, как следствие, повышает эффективность ФДТ.

Таким образом, разработка подходов к синтезу халькогенсодержащих препаратов на основе природных хлоринов, включая региоселективное введение серы или селена в хлориновый макроцикл, и исследование их биологической активности является одной из перспективных задач современной медицинской химии.

Работа является частью научных исследований, проводимых ФГБОУ ВО "МИРЭА - Российский Технологический Университет", институтом тонких химических технологий имени М.В. Ломоносова на кафедре химии и технологии биологически активных соединений, медицинской и органической химии имени Н.А. Преображенского при финансовой поддержке министерства науки и высшего образования Российской Федерации (гос.задание Е8Е7-2023-0004) и Российского фонда фундаментальных исследований (гранты РФФИ № 19-03-00302 и № 20-33-90289).

Степень разработанности темы. В научной литературе ранее были опубликованы работы по синтезу природных хлоринов с аминокислотами, в том числе, разрешенный для медицинского использования в Японии препарат ЬавегрИупп®, представляющий собой натриевую соль хлорина е6 и протеиногенную аминокислоту аспарагин [1-3]. При этом получение конъюгатов природных бактериохлоринов с серосодержащими аминокислотами и исследование их биологических свойств ранее не проводилось. Создание шестичленного ангидридного цикла, аннелированного с хлориновым макроциклом, и последующее его превращение в более стабильный пурпуринимид описано в литературе различными научными группами [4-6]. Синтез тио- и селеноангидридов пурпурина 18 в качестве потенциальных противоопухолевых фотосенсибилизаторов и получение тиокарбонильных производных хлоринов комбинированного действия для фотодинамической и химиотерапии в данной работе реализовано впервые.

Цель работы заключается в разработке подходов к синтезу и изучению биологических свойств халькогенсодержащих производных природных хлоринов в качестве потенциальных фотосенсибилизаторов для ФДТ рака.

Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи:

• Синтез конъюгатов бактериопурпуринимида с производными цистеина, цистина, метионина, глутатиона и изучение их фотоиндуцированной цитотоксичности и фотодинамической эффективности;

• Получение тио- и селеноангидридов хлорина р6, исследование их химической стабильности и фотоиндуцированной цитотоксичности на опухолевых клетках саркомы Б37;

• Разработка способа получения тиокарбонильных производных феофорбида а и пирофеофорбида а с использованием реагента Лавессона;

• Получение и исследование комбинированного фотодинамического и химиотерапевтического действия на клеточном уровне металлокомплекса платины (II) с тиокарбонильным производным пирофеофорбида а;

• Изучение влияния атомов серы или селена на спектральные характеристики полученных серо - и селеносодержащих производных природных хлоринов.

Научная новизна. Разработаны подходы к синтезу новых конъюгатов бактериохлоринов с производными серосодержащих аминокислот, и показаны высокая фотоиндуцированная цитотоксичность и фотодинамическая активность последних. Впервые получены тио - и селеноангидриды хлорина р6 различными путями, включая синтез по Рейссерту и Холле; реакцию с элементарной серой или селеном; использование реагента Лавессона. Впервые синтезирован платиновый комплекс серосодержащего природного хлорина с тиокарбонильной группой, обладающий комбинированным фотодинамическим и химиотерапевтическим действием. На основе данных биологических исследований показана перспективность использования халькогенсодержащих фотосенсибилизаторов для ФДТ онкологических заболеваний.

Теоретическая и практическая значимость работы. Разработаны синтетические подходы к получению серо- и селеносодержащих пигментов на основе природных хлоринов. Предложены механизмы реакций тионирования последних по методу Рейссерта и Холле, а также с использованием реагента Лавессона. Установлено влияние атомов халькогенов в структуре полученных серо- и селенсодержащих производных хлоринов на спектральные свойства и химическую стабильность пигментов, включая батохромное смещение максимума поглощения до 40 нм. Показано 3-х кратное увеличение фотоиндуцированной цитотоксичности у серосодержащего и 2-х кратное - у селеносодержащего ангидридов хлорина рб на опухолевых клетках саркомы S37 по сравнению с исходным пурпурином 18. Установлено, что введение серосодержащих аминокислот в структуру бактериопурпуринимида увеличивает их фотоиндуцированную цитотоксичность по отношению к опухолевым клеткам HeLa. Показаны высокое внутриопухолевое накопление и фотодинамическая эффективность метионинового производного бактериопурпуринимида, приводящие к 100%-ному торможению роста опухоли у животных-опухоленосителей. Впервые синтезирован платиновый комплекс тиокарбонильного производного хлорина рб и показан комбинированный фотодинамический и химиотерапевтический эффект по отношению к опухолевым клеткам саркомы S37.

Методология и достоверность диссертационного исследования. При выполнении диссертационной работы разработаны синтетические подходы: к получению фотосенсибилизаторов на основе природных хлоринов. Для надежного доказательства структуры полученных соединений в диссертационной работе был использован комплекс физико-химических исследований, который включал методы электронной (UV-VIS), флуоресцентной, ЯМР спектроскопии, элементного анализа и масс -спектрометрии. Исследования биологических свойств серосодержащих соединений in vitro и in vivo проводились в соответствии методическими

рекомендациями по изучению лекарственных средств данного фармакологического профиля.

Положения, выносимые на защиту

1) Разработка подхода к синтезу конъюгатов бактериопурпуринимида с производными цистеина, цистина, метионина и глутатиона, а также изучение их фотоиндуцированной цитотоксичности и фотодинамической эффективности;

2) Получение тио- и селеноангидридов хлорина pисследование их химической стабильности и фотоиндуцированной цитотоксичности на опухолевых клетках саркомы S37;

3) Исследование влияния атомов серы или селена на спектральные свойства полученных серо - и селеносодержащих производных природных хлоринов;

4) Синтез конъюгата тиокарбонильного производного пирофеофорбида а с фрагментом цисплатина и исследование комбинированного фотодинамического и химиотерапевтического действия на опухолевые клетки саркомы S37

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 15 печатных работ, в том числе 7 статей в научных журналах, входящих в Перечень ВАК и в международные базы цитирования Scopus и WoS, 7 тезисов докладов. Получен 1 патент.

Апробация работы. Результаты работы были представлены на российских и международных конференциях: XXI Менделеевский съезд (Санкт-Петербург, 2019); XIII Международная конференция «Синтез и применение порфиринов и их аналогов» («Серебряный плёс» Костромская область 2020); IX Международный конгресс «Фотодинамическая терапия и фотодиагностика» (Москва, 2020); 5-я Российская конференция по медицинской химии с международным участием «МедХим-Россия 2021» (Волгоград, 2022); XXV Всероссийская конференция молодых учёных-химиков (Нижний Новгород, 2022); XIV Международная конференция

«Синтез и применение порфиринов и их аналогов» (ICPC-14) (Иваново, 2022); XVII Всероссийская научно -практическая конференция имени А.Ю. Барышникова с международным участием «Новые перспективные противоопухолевые препараты и медицинские технологии: проблемы, достижения, перспективы» (Москва, 2023).

Личный вклад автора. Диссертантом выполнены в полном объеме: анализ актуальной литературы по теме исследования; синтетическая работа; эксперименты по исследованию стабильности; биологические исследования in vivo. Проанализированы результаты физико-химических и биологических исследований in vitro. Диссертант участвовал в подготовке для публикации полученных в ходе работы результатов, а также представлял их на ряде научных конференций.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, списка цитируемой литературы, включающего 149 наименований источников. Работа изложена на 146 страницах печатного текста и содержит 41 рисунок, 65 схем и 5 таблиц.

2. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

2.1. Серосодержащие соединения в медицинской химии

Органические и неорганические серосодержащие молекулы могут иметь широкий спектр применения в медицинской химии [7-9]. Такая разнообразная активность обусловлена наличием пяти стабильных степеней окисления серы. В обзоре Ньярдарсона и Скотта (Scott K.A., Njardarson J.T.) выделяют десять различных структур сероорганических соединений, лежащих в основе зарегистрированных и разрешенных к использованию препаратов, а именно: тиокетоны, сульфоны, сульфаты, сульфоксиды, макроциклические дисульфиды, различные ациклические серосодержащие соединения, различные циклические серосодержащие соединения, сульфаниламиды, S -гетероциклы, ß-лактамы [10] (Рисунок 1).

Рисунок 1. Структуры различных серосодержащих соединений, лежащих в основе препаратов, одобренных в России и мире.

Серосодержащие гетероциклы лежат в основе многих лекарственных средств [7,11]. Об этом свидетельствует большое количество зарегистрированных в России и мире препаратов, применяемых при

различных патофизиологических состояниях [12]. Наиболее распространенными серосодержащими гетероциклами, используемыми при разработке лекарств, являются тиазол, изотиазол, тиофен и тиазолидин. Препараты на их основе проявляют разнообразную фармакологическую активность, включая противоопухолевую, антиаритмическую, противодиабетическую, антиглаукомную, нейролептическую и т.д. (рисунок 2) [7,13]. Для получения серосодержащих производных используют различные стратегии синтеза.

Рисунок 2. Структура одобренных в России и мире препаратов содержащие Б-гетероциклы

2.2. Подходы к получению серосодержащим органическим соединениям

Замещение различных гетероатомов на атом серы (тионирование) является самым распространённым, эффективным и перспективным подходом к получению различных сероорганических соединений [14].

2.2.1. Использование элементарной серы в качестве тионирующего реагента

2.2.1.1. Получение тиокарбонильных соединений замещением атома кислорода "О"

Элементарная сера (S) широко используется в реакциях замещения кислорода на серу или для образования тиокарбонильных связей "С[15]. Полученные соединения могут использоваться в дальнейшем в различных реакциях в качестве окислителя, восстановителя, катализатора или промежуточного/конечного продукта в зависимости от конкретного процесса.

К данному типу реакций относят реакцию Вильгеродта-Киндлера, механизм которой включает окисление/перегруппировку кетона 2 или альдегида 3 при действии элементарной серы и нуклеофильных агентов, в роли которых, как правило, выступают ^-нуклеофильные агенты 1, включая первичные или вторичные амины [16]. Последние приводят к образованию соединения 4 или 5 тиоамидной связи " 8=С-К" Однако стоит отметить, что при использовании кетонов 2 вместо альдегидов 3 в качестве карбонильного субстрата в механизме реакции отсутствует стадия перегруппировки (Схема

_. КзТ ^ е

А2 ¿2

НМ'Кз (V ^ © , О

о I N У 5 А

1 N ---N.

2

4

нм-^ п КзТ® ^Э

Ли - — Лц--- к Л,-

Яз

Схема 1. Механизм реакции Вильгеродта-Киндлера на примере альдегидов и кетонов с элементарной серой (Бв).

Классическими реагентами в данной реакции является элементарная сера, органический растворитель и высокая температура. Однако выходы данной реакции редко являются количественными, при этом часто происходят побочные реакции в результате которых образуются смеси, сложные для препаративной очистки. Следовательно, для эффективного применения данной реакции в тонком органическом синтезе для получения целевых тиолсодержащих соединений необходима разработка схемы синтеза, оптимизация условий каждой конкретной реакции для достижения высокого выхода.

2.2.1.2. Получение тиолов с замещением атома водорода "Н"

Помимо замещения атома кислорода, в литературе описано окислительное замещение "И" на атом серы " S" с использованием солей меди в качестве катализатора. В научной группе Леи и его коллег был описан синтез и механизм данной реакции [17]. Однако авторы отмечают, что данный метод подходит только для электронодефицитных ароматических соединений (аренов), таких как, например, 1,3-бензатриазол 6. В ходе разработки данного синтеза были найдены оптимальные условия, включающие элементарную серу в качестве окислителя, хлорид меди (II) (СиСЬ) в качестве катализатора и трет -бутоксид натрия (/БиОКа) в качестве основания (Схема 2).

Схема 2. Медь-катализируемая реакция получения тиолов с использованием элементарной серы.

Механизм данной реакции показан на схеме 2 на примере 1,3-бензатиазола 6, превращение которого начинается с образования активной формы Си(1) 8 в результате взаимодействия трет-бутоксид натрия (/БиОКа) и хлорида меди (II) СиС12 (Схема 3). Затем между образовавшейся активной формой Си(!) ([1БиО-Си-О1Би]Ка) 8 и бензотиазолом 6 происходит процесс

Н

активации связи "С-Н" с образованием промежуточного высокореакционного производного 1,3-бензотиазола с натрием 9, которое далее реагирует с серой с образованием соответствующего тиолята натрия 10. После гидролиза последнего получают целевой продукт 7.

СиС12 + 1ВиОМа

Схема 3. Механизм реакции взаимодействия электронодефицитных аренов с элементарной серой при участии солей меди в качестве катализатора

Леи и его коллеги отмечают, что данная методика проста для получения тиолированных ароматических и гетероциклических соединений путем прямого введения серы, выступающей в качестве сульфирующего агента. Преимуществом также является отсутствие побочных легко летучих соединений серы, которые обладают высокой токсичностью и резким запахом [18, 19].

2.2.1.3. Реакции конденсации с замещенными 1,3-1,3-бутадиинов и элементарной серы

Синтез производных тиенпентатиепинов 11 или дитиол-дитиолов 12 происходит при нагревании замещенного 1,3-бутадиина с элементарной серой [20,21]. При температуре не выше 125оС образуются производные тиенпентатиепинов, тогда как при более высокой температуре (от 140оС до 180оС) образуется дитиол-дитиол, Данные реакции протекают в изолированных системах от 30 минут до 2 часов (схема 4).

15

140-180°С

Э 11

пентатиепин

-12

дитиол-дитиол

Схема 4. Получение тиенпентатиепинов 11 или дитиол-дитиолов 12 с использованием реакции конденсации с замещенными 1,3-1,3-бутадиинов и элементарной серы.

Для получения производных тиенпентатиепинов не было предложено катализаторов или каких-либо инициаторов, с чем может быть связан достаточно низкий выход получаемых соединений от 5% до 31% в зависимости от заместителей. Самым высоким выходом обладают ароматические соединения с донорными группами, такими как (алкокси)фенильные, а самые низкие выходы у соединений с объемными гетероциклическими и ароматическими заместители с акцепторными группами.

Для получения производных дитиолодитиолов описаны ароматичные дисульфидные катализаторы, такой как бис(3,5-дихлорфенил)дисульфид 13 (Рисунок 3).

С1

С1

Рисунок 3. Структура бис-3,5-дихлорфенилдисульфида 13.

Авторы отмечают, что механизм получения целевых соединений протекает через сероцентрированные радикалы [22]. Для этого используют

дисульфидные катализаторы, которые выполняют роль различных радикальных медиаторов. За счёт этого можно достигнуть выход в данных реакциях более 50%, наибольший выход был достигнут с фенольным заместителем, а именно 66%.

Данные соединения не зарегистрированы в составе лекарственных средств. Однако они активно используются в разработке лекарств в качестве флуоресцентных билдинг-блоков, длинноволновый максимум поглощения которых находится от 258 нм до 430 нм для производных пентатиепинов и от 238 до 650 нм для производных дитиолодитиолов.

2.2.1.4. Тионирование поБренстану с использованием элементарной серы и иода

Данный метод используются для региоселективного синтеза производных фенотиазинов 15 (схема 5). Последний является гетероциклическим соединением, состоящим из трех конденсированных циклов с 1,4-тиазиновой системой. Фенотиазины используются в качестве различных лекарственных средств, имеющих широкий спектр действия от нейролептиков до антигистаминных препаратов [23].

В качестве исходного соединения используются производные дифениламина 14 на которые действуют элементарной серой и йодом при кипячении в органических растворителях [24].

Схема 5. Тионирование по Бренстану с получением производных фенотиазина 15.

2.2.1.5. Синтез тиоэфира на основе фотокатолитическогозамещения с элементарной серы

Тангам и его коллегами был разработан эффективный трехкомпонентный подход для синтеза тиоэфиров 19 [25]. Первым компонентом является соединение с электродонорными заместителями, например, альдегид 16. Вторым компонентом являются алкены 17 или алкины 18, а третий компонент - элементарная сера. Данная реакция является фотокаталитической, поэтому необходим анион декавольфрамата 10О32]4-), выполняющий роль фотокатализатора (Схема 6). Отмечается важность использования в качестве органического растворителя ацетонитрила, так как другие распространённые органические растворители с подходящей температурой кипения могут вступать в реакции с анионом декавольфрамата и давать побочные реакции.

Схема 6. Подход к образованию тиоэфиров на основе альдегида, элементарной серы и алкена или алкина. Реактивы и условия: ¡. декавольфрамата тетра-н-бутиламмония, ацетонитрил, 82 °С, светодиодное облучение 40 Вт 390 нм, 24 часа.

Количественные выходы были получены даже с незащищенными высокореакционными группами, такими как, гидроксильные, карбоксильные, которые в иных условиях очень сложно получить в одностадийном синтезе ввиду большого количества побочных реакций и сложности выделения. С хорошими выходами протекают также реакции с неактивированными а-олефинами с различными функциональными группами: кетон, простой эфир, сложный эфир, амид, индол, пентафторарен, сложный эфир бороновой кислоты, силанольной группой и др. Из неактивированных 1,1-дизамещенных

алкенов, содержащих различные функциональные группы, можно назвать простой эфир, сложный эфир, нитрил, амид, бензолсульфонат и др.

На основе экспериментальных данных и квантово -химических расчетов на уровне теории функционала плотности был предложен механизм этой трехкомпонентной реакции (Схема 7).

[\л/10о32]4--^ *[\л/10о32]4-

20

21

и О

Л + *^10О32]4--^ I

К Н -*^10О32]5+Н ГС

16 22

+ я

6? ^

О

■ЛгЧ^

23

67 -

о N

. ..1

23

24

17 18

*[\Л/10О32]5-+Н

о

■л,

25

О

к^н 26

о

л-

19

-№10О32]4-

Схема 7. Механизм трехкомпонентной реакции с использованием фотокатолизатора для получения тиоэфиров.

Вначале происходит активация светом аниона ^ 10О32]4- 20 и он переходит в возбужденное состояние 10О32]4- 21. Последний при взаимодействии с альдегидом 16 удаляет карбонильный атом водорода, переходя в *[^оОэ2]5-+Н. Таким образом, в молекуле альдегида остаётся неспаренный электрон и образуется радикал альдегид 22, который атакует элементарную серу (Бв) с образованием промежуточного "октасульфидного" карбонильного радикала 23, который не стабилен и в результате внутримолекулярной циклизации переходит в тиокарбоновый радикал 24. Далее образовавшийся электрофильный радикал вступает в два разных типа реакций. В первой реакции он присоединяется к алкенам 17 или алкинам 18 с образованием тиоэфирного радикала 25. Вторая реакция - окислительно-восстновительная, продуктами которой являются анион катализатора ^юОз2]4- и тиокарбоновая кислота 26. Далее происходит перенос водорода на

тиоэфирный радикал 25 с тиокарбоновой кислоты 26 с образованием конечного тиоэфира 19.

Авторы отмечают основные преимущества данной реакции, включающие простоту синтеза, возможность получения большого числа различных тиоэфиров, высокие выходы, масштабирование и быстрый переход от лабораторной технологии к производству.

2.2.2. Тионирование пентасульфидом фосфораа (Р4Б10) и его производных

Тионирование с использованием высокореакционного агента пентасульфида фосфора Р43ю впервые было описано Хоффманом в 1892 году (Рисунок 4) [26].

Б

в

Рисунок 4. Структура пентасульфида фосфора Р43ю.

Данный подход хорошо известен для получения многих сероорганических пигментов и используется даже в современных синтезах лекарственных препаратов [27-30]. Минусом данного соединения является низкая температура воспламенения и гигроскопичность. Это становится существенным недостатком, так как при неправильном хранении или попадании воды в реакционную среду данное соединение разлагается с выделением токсичного газообразного сероводорода и фосфорной кислоты (Рисунок 5).

Р4810 + Н20 —► Н28 + Н3Р04

Рисунок 5. Реакция пентасульфида фосфора (Р4Б10) с водой.

Несмотря на данные ограничения, пентасульфид фосфора активно используется в качестве тионирующего агента в реакциях с различными классами соединений для замещения атома кислорода "О" на атом серы " Б" в молекуле (Схема 8). Данный реагент взаимодействует с карбонильной или гидроксильной группами в органической молекуле, переводя их в легко уходящие группы.

Схема 8. Общая схема замещения атома кислорода "О" на атом серы " Б" с использованием в качестве тионирующего агента пентасульфида фосфора.

Тионирование с использованием пентасульфида фосфора (Р4810) проводится в высококипящих органических растворителях, таких как, толуол, бензол, ксилол, а также циклических соединениях с гетероатомами, таких как диоксан, тетрагидрофуран, а также сульфид углерода (IV) и ацетонитрил. Для увеличения нуклеофильности и, как следствие, повышения выхода реакции могут быть использованы органические основания, такие как пиридин, триэтиламин и диизопропилэтиламин или неорганические основания, включая карбонат натрия или калия, гидрокарбонат натрия или калия, сульфит натрия или калия, гидросульфит натрия или калия, а в исключительных случаях гидроксид натрия или калия.

Несмотря на большую распространённость использования данного тионирующего реагента, доказанного механизма реакции в литературе не представлено. Предложен наиболее вероятный механизм тионирования, который состоит в диссоциации пентасульфида фосфора на две реакционноспособные молекулы 27, которые, в свою очередь, атакуют молекулы кетона 28 (Схема 9).

Схема 9. Механизм реакции тионрования с использованием пентасульфида фосфора (Р4Б10).

Образовавшийся продукт разложения пентасульфида фосфора 30 был выделен в виде пиридинового комплекса, т.к. нуклеофилы стабилизируют реакционноспособный продукт диссоциации. Наиболее хорошо описаны реакции последнего с производными альдегидов и кетонов с образованием четырехчленного циклического соединения 29, включающего четыре гетероатома, которое не удалось выделить, а лишь зафиксировать его присутствие в реакционной массе с помощью ЯМР спектроскопии и ВЭЖХ-МС анализа.

Предложенный механизм лежит в основе малоописанных реакций реакций дегидратации и деоксигенации [27, 31, 32]:

- Отмечается, что пентасульфид фосфора ^Бю) один из наиболее мягких селективных деоксигенирующих агентов для получения сульфидов 32 из сульфоксидов 31 (Схема 10) [33, 34].

ОРИ

нм

о

о

31

Р,Б

4°10

сг осн3

ОР11

О 32

СГ осн,

Схема 10. Селективная реакция деоксигенирования - превращение сульфоксидов в сульфид с использованием пентасульфида фосфора.

В результате данной реакции не происходит взаимодействия с сульфоновой, амидной, кето- или сложноэфирной группами. Такая особенность свидетельствует об удобстве использования пентасульфида фосфора при разработке стратегий синтезов препаратов и возможность его использования на последних стадиях синтеза за счет селективного действия.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Погорилый Виктор Алексеевич, 2023 год

5. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Nanashima A. Photodynamic therapy using talaporfin sodium (Laserphyrin) for bile duct carcinoma: a preliminary clinical trial //Journal of the American College of Surgeons. - 2015. - V. 221. - №№. 4. - P. e102.

2. Nanashima A. et al. Two cases of bile duct carcinoma patients who underwent the photodynamic therapy using talaporfm sodium (Laserphyrin®) //Clinical Journal of Gastroenterology. - 2020. - V. 13. - P. 102-109.

3. Akter S. et al. Efficient photodynamic therapy against drug-resistant prostate cancer using replication-deficient virus particles and talaporfin sodium //Lasers in Medical Science. - 2021. - V. 36. - P. 743-750.

4. Grin M. A., Mironov A. F., Shtil A. A. Bacteriochlorophyll a and its derivatives: chemistry and perspectives for cancer therapy //Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry (Formerly Current Medicinal Chemistry-Anti-Cancer Agents). - 2008. -V. 8. - №№. 6. - P. 683-697.

5. Zheng G. et al. Photosensitizers related to purpurin-18-N-alkylimides: a comparative in vivo tumoricidal ability of ester versus amide functionalities //Bioorganic & medicinal chemistry letters. - 2000. - V. 10. - №2. 2. - P. 123-127.

6. Kozyrev A. N. et al. Characterization of porphyrins, chlorins, and bacteriochlorins formed via allomerization of bacteriochlorophyll a. Synthesis of highly stable bacteriopurpurinimides and their metal complexes //The Journal of Organic Chemistry. - 2006. - V. 71. - №2. 5. - P. 1949-1960.

7. Feng M. et al. Sulfur containing scaffolds in drugs: synthesis and application in medicinal chemistry //Current topics in medicinal chemistry. - 2016. - V. 16. - №2. 11. - P. 1200-1216.

8. Barce Ferro C. T. et al. Review of the syntheses and activities of some sulfur-containing drugs //Current Organic Synthesis. - 2020. - V. 17. - №2. 3. - p. 192-210.

9. Mustafa M., Winum J. Y. The importance of sulfur-containing motifs in drug design and discovery //Expert Opinion on Drug Discovery. - 2022. - V. 17. - №2. 5. - P. 501-512.

10. Scott K. A., Njardarson J. T. Analysis of US FDA-approved drugs containing sulfur atoms //Sulfur Chemistry. - 2019. - P. 1-34.

11. Dua R. et al. Pharmacological significance of synthetic heterocycles scaffold: a review //Advances in Biological Research. - 2011. - V. 5. - №2. 3. - P. 120-144.

12. Abdel-Wahab B. F., Shaaban S., El-Hiti G. A. Synthesis of sulfur-containing heterocycles via ring enlargement //Molecular Diversity. - 2018. - V. 22. - P. 517542.

13. Pathania S., Narang R. K., Rawal R. K. Role of sulphur-heterocycles in medicinal chemistry: An update //European journal of medicinal chemistry. - 2019.

- V. 180. - P. 486-508.

14. Polshettiwar V., Kaushik M. P. Recent advances in thionating reagents for the synthesis of organosulfur compounds //Journal of Sulfur Chemistry. - 2006. - V. 27. - №2. 4. - P. 353-386.

15. Zhang Q., Soulere L., Queneau Y. Towards More Practical Methods for the Chemical Synthesis of Thioamides Using Sulfuration Agents: A Decade Update //Molecules. - 2023. - V. 28. - №2. 8. - P. 3527.

16. Priebbenow D. L., Bolm C. Recent advances in the Willgerodt-Kindler reaction //Chemical Society Reviews. - 2013. - V. 42. - №. 19. - P. 7870-7880.

17. Yan H. et al. Elemental sulfur as a sulfuration agent in the copper-catalyzed CH bond thiolation of electron-deficient arenes //Organic & Biomolecular Chemistry.

- 2017. - V. 15. - №2. 39. - P. 8276-8279.

18. Ranjit S. et al. Copper-mediated C-H activation/C-S cross-coupling of heterocycles with thiols //The Journal of organic chemistry. - 2011. - V. 76. - №2. 21. - P. 8999-9007.

19. Ravi C., Chandra Mohan D., Adimurthy S. N-chlorosuccinimide-promoted regioselective sulfenylation of imidazoheterocycles at room temperature //Organic letters. - 2014. - V. 16. - №2. 11. - P. 2978-2981.

20. Debnath S., Bedi A., Zade S. S. Thienopentathiepine: A sulfur containing fused heterocycle for conjugated systems and their electrochemical polymerization //Polymer Chemistry. - 2015. - V. 6. - №. 44. - P. 7658-7665.

21. Schipper D. J. et al. Dithiolodithiole as a building block for conjugated materials //Angewandte Chemie. - 2014. - V. 126. - №. 23. - P. 5957-5961.

22. Lang X., Zhao J. Integrating TEMPO and Its Analogues with Visible-Light Photocatalysis //Chemistry-An Asian Journal. - 2018. - V. 13. - №. 6. - P. 599613.

23. Pluta K. et al. Azaphenothiazines-promising phenothiazine derivatives. An insight into nomenclature, synthesis, structure elucidation and biological properties //European Journal of Medicinal Chemistry. - 2017. - V. 138. - P. 774-806.

24. Boyer G., Chatel F., Galy J. P. Regioselective synthesis of N-acyl-and N-alkyldioxolo [4, 5-b] phenothiazines //Arkivoc. - 2000. - V. 4. - P. 563-575.

25. Tang H. et al. Direct synthesis of thioesters from feedstock chemicals and elemental sulfur //Journal of the American Chemical Society. - 2023. - V. 145. -№. 10. - P. 5846-5854.

26. von Hofmann A. W., Gabriel S. Ueber das Product der Einwirkung des Jods auf Thiobenzamid //Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft. - 1892. - V. 25. -№. 1. - P. 1578-1589.

27. Polshettiwar V. Phosphorus pentasulfide (P4S10) //Synlett. - 2004. - V. 2004. -№. 12. - P. 2245-2246.

28. Peng X. et al. Removal of arsenic from strongly acidic wastewater using phosphorus pentasulfide as precipitant: UV-light promoted sulfuration reaction and particle aggregation //Environmental science & technology. - 2018. - V. 52. - №. 8. - P. 4794-4801.

29. Szabo A. et al. Poly (dithiophosphate) s, a New Class of Phosphorus-and Sulfur-Containing Functional Polymers by a Catalyst-Free Facile Reaction between Diols

and Phosphorus Pentasulfide //International Journal of Molecular Sciences. - 2022.

- V. 23. - №№. 24. - P. 15963.

30. Dutta A. et al. Synthesis, structural characterization, electrochemical investigation, and near-infrared absorption of bis (dithiolene) nickel (II) complexes of type [Ni (L) 2][L= 1, 2-di (4-chlorophenyl) ethene-1, 2-dithiolate (1) and 1, 2-di (4-bromophenyl) ethene-1, 2-dithiolate (2)] //Journal of Chemical Sciences. - 2023.

- V. 135. - №№. 2. - P. 52.

31. Krivokolysko B. S. et al. Bromine-and iodine-mediated oxidative dimerization of cyanothioacetamide derivatives: synthesis of new functionalized 1, 2, 4-thiadiazoles //Journal of the Iranian Chemical Society. - 2023. - V. 20. - №2. 3. - P. 609-628.

32. Jin H. et al. An efficient and green procedure for transformation of thiols to disulfides and thioamides in AGA8 aqueous micelles //Reaction Chemistry & Engineering. - 2023.

33. Micetich R. G. Convenient deoxygenation of penicillin and cephalosporin sulfoxides //Tetrahedron Letters. - 1976. - V. 17. - №2. 13. - p. 971-974.

34. Takahashi F., Nogi K., Yorimitsu H. B2cat2-Mediated Reduction of Sulfoxides to Sulfides //European Journal of Organic Chemistry. - 2020. - V. 2020. - №2. 20. -P. 3009-3012.

35. Cava M. P., VanMeter J. P. Condensed cyclobutane aromatic compounds. XXX Synthesis of some unusual 2, 3-naphthoquinonoid heterocycles. A synthetic route to derivatives ofnaphtho [2, 3-b] biphenylene and anthra [b] cyclobutene //The Journal of Organic Chemistry. - 1969. - V. 34. - №2. 3. - P. 538-545.

36. Kitamura K. et al. Isoacenofuran: a novel quinoidal building block for efficient access to high-ordered polyacene derivatives //Chemical Communications. - 2020.

- V. 56. - №2. 95. - P. 14988-14991.

37. Ozturk T., Ertas E., Mert O. A berzelius reagent, phosphorus decasulfide (P4S10), in organic syntheses //Chemical reviews. - 2010. - V. 110. - №2. 6. - P. 3419-3478.

38. Ghidiu M. et al. Solution-based synthesis of lithium thiophosphate superionic conductors for solid-state batteries: A chemistry perspective //Journal of Materials Chemistry A. - 2019. - V. 7. - №№. 30. - P. 17735-17753.

39. Morrison B. J., Musgrave O. C. Thiones as reactive intermediates in condensations of diketones with aromatics mediated by tetraphosphorus decasulfide //Phosphorus, Sulfur, and Silicon and the Related Elements. - 2002. - V. 177. -№. 12. - P. 2725-2744.

40. Kaur N., Kaur N. Phosphorus Pentasulfide in Heterocycle Synthesis //Lawesson's Reagent in Heterocycle Synthesis. - 2022. - P. 245-306.

41. Schmidt Y. et al. Studies on the Himbert intramolecular Arene/Allene Diels-alder cycloaddition. Mechanistic studies and expansion of scope to all-carbon tethers //Journal of the American Chemical Society. - 2013. - V. 135. - №№. 19. - P. 73397348.

42. Wertjes W. C., Southgate E. H., Sarlah D. Recent advances in chemical dearomatization of nonactivated arenes //Chemical Society Reviews. - 2018. - V. 47. - №№. 21. - P. 7996-8017.

43. Atta K. F. M. et al. Chemistry ofpent-4-yne-1, 3-diones (acetylenic P-diketones) as precursors for heterocyclic compounds //Advances in Heterocyclic Chemistry. -Academic Press. - 2014. - V. 113. - P. 67-110.

44. Zheldakova T. A. et al. 4-acyl-2H-thiopyran-3, 5 (4H, 6H)-diones: Synthesis, oxidation, and reaction with amines //Russian journal of organic chemistry. - 2003. - V. 39. - P. 1772-1776.

45. Rubinov D. B. et al. 3-acyl-1, 2, 3, 4-tetrahydropyridine-2, 4-diones: Synthesis and chemical properties //Russian journal of organic chemistry. - 2008. - V. 44. -P. 432-439.

46. Arcoleo A. et al. Synthesis of new 8-phenyl [1, 2] dithiolo [1, 5-b] naphtho [2, 1-d]-[1, 2] dithiole-10-SIV, 2, 5-diphenyl-3, 4-dihydro-1, 6, 6a-trithia-(6a-SIV) cyclopenta [cd] pentalene and 2, 6-diphenyl-4, 5-dihydro-3H-[1, 2] dithiolo [4, 5, 1134

hi][1, 2] benzodithiole-8-SIV derivatives //Heterocycles (Sendai). - 1988. - V. 27.

- N2. 9. - P. 2141-2152.

47. Marei M. G. A new synthesis of 4H-thiopyran-4-thiones from acetylenic P-diketones //Phosphorus, Sulfur, and Silicon and the Related Elements. - 1993. - V. 81. - №. 1-4. - P. 101-109.

48. HO H.O. 8.3 P4 S10 in Heterocycle Synthesis 8.3. 1 Synthesis of Five-Membered Heterocycles //Lawesson's Reagent in Heterocycle Synthesis. - 2021. -P. 252.

49. Marei M. G., Mishrikey M. M. A new synthesis of 6-thiathiophthenes from acetylenic P-diketones //Phosphorus, Sulfur, and Silicon and the Related Elements.

- 1993. - V. 75. - №№. 1-4. - P. 229-234.

50. Chollet-Krugler M. et al. Structural Aspects of 5-methylthio-1-oxa-6, 6a 5IV-dithia-2-azapentalenes //Journal of heterocyclic chemistry. - 2003. - V. 40. - №2. 1.

- P. 155-158.

51. Illy N., Mongkhoun E. Thiolactone chemistry, a versatile platform for macromolecular engineering //Polymer Chemistry. - 2022.

52. Zha Z. et al. Thiolactone chemistry-based combinatorial methodology to construct multifunctional polymers for efficacious gene delivery //Bioconjugate Chemistry. - 2018. - V. 29. - №2. 1. - P. 23-28.

53. Pedersen C. T. 1, 2-Dithiole-3-thiones and 1, 2-Dithiol-3-ones //Advances in Heterocyclic Chemistry. - Academic Press, 1982. - V. 31. - P. 63-113.

54. Pali P., Singh M. S. Radical-Cascade Avenue to Access 1, 2-Dithioles Employing Dithioesters and Edman's Reagent //Organic Letters. - 2023. - V. 25. -№. 13. - P. 2258-2263.

55. Smith D. C., Lee S. W., Fuchs P. L. Conversion of amides and lactams to thioamides and thiolactams using hexamethyldisilathiane //The Journal of Organic Chemistry. - 1994. - V. 59. - №2. 2. - P. 348-354.

56. Curphey T. J. Thionation with the reagent combination of phosphorus pentasulfide and hexamethyldisiloxane //The Journal of organic chemistry. - 2002.

- V. 67. - №. 18. - P. 6461-6473.

57. Yang H. C. et al. Ring opening metathesis polymerization of bisnorbornene derivatives linked by Cp2Ni2 (^-S) 2 bridge //Journal of organometallic chemistry.

- 2006. - V. 691. - №. 14. - P. 3196-3200.

58. Barlog M. et al. Molecular strategy towards ROMP-derived hyperbranched poly (olefin) s featuring various n-bridged perylene diimides //Polymer Chemistry. -2022. - V. 13. - №. 41. - P. 5912-5922.

59. Castle R. N. et al. Cinnoline chemistry. IX. 5-, 6-, 7-and 8-halogen substituted 4-mercaptocinnolines and related compounds //Journal of Heterocyclic Chemistry.

- 1964. - V. 1. - №. 2. - P. 98-106.

60. Vinogradova O. V., Balova I. A. Methods for the synthesis of cinnolines //Chemistry of heterocyclic compounds. - 2008. - V. 44. - P. 501-522.

61. Nivsarkar M., Gupta A. K., Kaushik M. P. Thionation of phosphoramidodichloridates and phosphoramidate diesters using phosphorus pentasulfide and hexamethyldisiloxane under microwave irradiation. Part 1 //Tetrahedron letters. - 2004. - V. 45. - №. 37. - P. 6863-6866.

62. Sompalle R. et al. 1, 2, 4-Triazolo-quinazoline-thiones: Non-conventional synthetic approach, study of solvatochromism and antioxidant assessment //Journal of Photochemistry and Photobiology B: Biology. - 2016. - V. 162. - P. 232-239.

63. Keglevich G. et al. Synthesis of the P-sulfide derivatives of 3-phosphabicyclo [3.1. 0] hexanes and 1, 2-dihydrophosphinines //Heteroatom Chemistry. - 1994. -V. 5. - №. 4. - P. 395-401.

64. Kovacs T. et al. Revisiting the 7-Phospanorbornene Family: New P-Alkyl Derivatives //Heteroatom Chemistry. - 2015. - V. 26. - №. 5. - P. 335-347.

65. Balueva A. S. et al. Molecular structure of (3, 5-diallylisocyanuratomethyl) bis (chloromethyl) phosphine oxide. Synthesis of (3, 5-diallylisocyanuratomethyl) phosphine sulfides //Russian Chemical Bulletin. - 1993. - V. 42. - P. 1381-1384.

66. Omelanczuk J., Mikofejczyk M. Stereochemistry of the reaction between phosphoryl compounds and phosphorus pentasulphide (P4S10.) //Tetrahedron. -1971. - V. 27. - №. 22. - P. 5587-5591.

67. Kuwabara K., Maekawa Y., Murai T. P-stereogenic phosphinothioic acids, phosphonothioic acids and their esters: Syntheses, reactions, and applications //Tetrahedron. - 2020. - V. 76. - №. 22. - P. 131152.

68. Vasyanina M. A., CHAIRULLIN V. K. RK. DES 4-METHYL-2-AETHYL-2, 5-DIOXO-1, 2-OXAPHOSPHOLANS MIT PHOSPHORPENTASULFID //Chemischer Informationsdienst. - 1973. - V. 4. - №. 16.

69. Piekutowska M., Pakulski Z. Synthesis of S-glycosyl thiophosphates, thiophosphonates and thiophosphinates by the Michaelis-Arbuzov rearrangement of anomeric thiocyanates //Carbohydrate research. - 2008. - V. 343. - №. 4. - P. 785792.

70. Lee W. W. et al. Xylo-and arabinofuranosylthioguanine and related nucleosides derived from 2-acetamido-6-chloropurine //Journal of Medicinal Chemistry. - 1971. - V. 14. - №. 9. - P. 819-823.

71. Nie P. et al. Xylo-C-nucleosides with a pyrrolo [2, 1-f][1, 2, 4] triazin-4-amine heterocyclic base: synthesis and antiproliferative properties //Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. - 2019. - V. 29. - №. 12. - P. 1450-1453.

72. Youssif S., Mohamed S. F. 6-Amino-2-thio-and 6-Aminouracils as Precursors for the Synthesis of Antiviral and Antimicrobial Methylenebis (2-thiouracils), Tricyclic Pyrimidines, and 6-Alkylthiopurine-2-ones //Monatshefte für Chemie -Chemical Monthly. - 2008. - V. 139. - P. 161-168.

73. Hassan A. Y. et al. Design, synthesis, and anticancer activity of novel fused purine analogues //Journal of Heterocyclic Chemistry. - 2017. - V. 54. - №. 6. - P. 3458-3470.

74. Abdel-Gawad S. M. et al. Design, synthesis, and antimicrobial activity of some new pyrazolo [3, 4-d] pyrimidines //Heteroatom Chemistry: An International Journal of Main Group Elements. - 2003. - V. 14. - №. 6. - P. 530-534.

75. Borik R. M., Hussein M. A. A novel quinazoline-4-one derivatives as a promising cytokine inhibitors: Synthesis, molecular docking, and structure-activity relationship //Current Pharmaceutical Biotechnology. - 2022. - V. 23. - №. 9. - P. 1179-1203.

76. Elneklawi M. S. et al. STEN ameliorates VEGF gene expression by improving XBP1/mRNA-21/mRNA-330 signalling pathways in cisplatin-induced uterus injury in rats //Journal of Drug Delivery Science and Technology. - 2023. - V. 87. - P. 104760.

77. Bergmann F. et al. Relation of structure to the inhibitory activity of purines against urate oxidase //Biochemical Journal. - 1963. - V. 86. - №. 3. - P. 567.

78. van Asselt R. et al. New synthetic routes to poly (isothianaphthene) I. Reaction ofphthalic anhydride and phthalide with phosphorus pentasulfide //Synthetic metals. - 1995. - V. 74. - №. 1. - P. 65-70.

79. van Asselt R. et al. New synthetic routes to poly (isothianaphthene): III. Polymerization of dithiophthalide and 1, 1, 3, 3-tetrachlorothiophthalan //Synthetic metals. - 2000. - V. 110. - №. 1. - P. 25-30.

80. Cheng Y. J., Yang S. H., Hsu C. S. Synthesis of conjugated polymers for organic solar cell applications //Chemical reviews. - 2009. - V. 109. - №. 11. - P. 58685923.

81. Huskic M., Vanderzande D., Gelan J. Synthesis of aza-analogues of poly (isothianaphthene) //Synthetic metals. - 1999. - V. 99. - №. 2. - P. 143-147.

82. Ewies E. et al. Synthesis and antimicrobial evaluation of new 5-amino-2, 3-dihydrophthalazine-1, 4-dione derivatives //Egyptian Journal of Chemistry. - 2021.

- V. 64. - №№. 12. - P. 7165-7173.

83. Hagan A. J., Moratti S. C., Sage I. C. Synthesis of low band gap polymers: Studies in polyisothianaphthene //Synthetic metals. - 2001. - V. 119. - №2. 1-3. - P. 147-148.

84. Marzano G. et al. Organometallic approaches to conjugated polymers for plastic solar cells: from laboratory synthesis to industrial production //European Journal of Organic Chemistry. - 2014. - V. 2014. - №2. 30. - P. 6583-6614.

85. Curphey T. J. Thionation with the reagent combination of phosphorus pentasulfide and hexamethyldisiloxane //The Journal of organic chemistry. - 2002.

- V. 67. - №2. 18. - P. 6461-6473.

86. Narmon A. S. et al. Sustainable Polythioesters via Thio (no) lactones: Monomer Synthesis, Ring-Opening Polymerization, End-of-Life Considerations, and Industrial Perspectives //ChemSusChem. - 2023. - V. 16. - №2. 9. - P. e202202276.

87. Polshettiwar V., Varma R. S. Microwave-assisted organic synthesis and transformations using benign reaction media //Accounts of chemical research. -2008. - V. 41. - №2. 5. - P. 629-639.

88. Gayen K. S., Chatterjee N. Diversity ofLawesson's reagent: Advances and scope //Asian Journal of Organic Chemistry. - 2020. - V. 9. - №2. 4. - P. 508-528.

89. Wu K. et al. A chromatography-free and aqueous waste-free process for thioamide preparation with Lawesson's reagent //Beilstein Journal of Organic Chemistry. - 2021. - V. 17. - №2. 1. - P. 805-812.

90. Khatoon H., Abdulmalek E. A focused review of synthetic applications of Lawesson's reagent in organic synthesis //Molecules. - 2021. - V. 26. - №2. 22. - P. 6937.

91. Jesberger M., Davis T. P., Barner L. Applications of Lawesson's reagent in organic and organometallic syntheses //Synthesis. - 2003. - V. 2003. - №. 13. - P. 1929-1958.

92. Legnani L. et al. Computational mechanistic study of thionation of carbonyl compounds with Lawesson's reagent //The Journal of organic chemistry. - 2016. -V. 81. - №№. 17. - P. 7733-7740.

93. Khalladi K., Touil S. Unexpected synthesis of novel O-ethyl-P-aryl-N-(thiophen-2-yl) phosphonamidothioates from ethyl 2-aminothiophene-3-carboxylates and Lawesson's reagent //Journal of Sulfur Chemistry. - 2014. - V. 35. - №№. 2. - P. 145-151.

94. Shi T. et al. Lawesson's Reagent-Mediated Deoxygenation Reactions //ChemistrySelect. - 2022. - V. 7. - №№. 28. - P. e202201748.

95. Groves B. R. et al. Thionation reactions of 2-pyrrole carboxylates //RSC advances. - 2016. - V. 6. - №№. 74. - P. 69691-69697.

96. Gulçin i et al. Synthesis of nitrogen, phosphorus, selenium and sulfur-containing heterocyclic compounds-determination of their carbonic anhydrase, acetylcholinesterase, butyrylcholinesterase and a-glycosidase inhibition properties //Bioorganic Chemistry. - 2020. - V. 103. - P. 104171.

97. Shi T. et al. Recent advances in the syntheses of pyrroles //Green Synthesis and Catalysis. - 2023. - V. 4. - №°. 1. - P. 20-34.

98. Huang J. et al. BOPAM: Efficient Synthesis of a Bright Asymmetric Bis-Boron Complex and its Dark Side //Advanced Optical Materials. - P. 2301328.

99. Guang J. et al. Synthesis ofN, O-bidentate organic difuoroboron complexes and their photophysical studies //BMC chemistry. - 2023. - V. 17. - №2. 1. - P. 1-9.

100. Belikov M. Y. et al. Interaction of 4-oxoalkane-1, 1, 2, 2-tetracarbonitriles with Lawesson's reagent-a new approach to the synthesis of 2, 2'-disulfanediylbis (1 H-

pyrroles). The synthesis of photochromic diarylethene with a disulfide bridge //RSC advances. - 2015. - V. 5. - P. 80. - C. 65316-65320.

101. Zheng H. et al. Selective synthesis of multifunctionalized cyclopent-3-ene-1-carboxamides and 2-oxabicyclo [2.2. 1] heptane derivatives //New Journal of Chemistry. - 2022. - V. 46. - №. 36. - P. 17161-17166.

102. Efimov I. V. et al. Recent Advances for the Synthesis of N-Unsubstituted Pyrroles //ChemistrySelect. - 2021. - V. 6. - №. 48. - P. 13740-13772.

103. Salami S. A., Smith V. J., Krause R. W. M. Aqueous microwave assisted novel synthesis of isothiocyanates by amine catalyzed thionation of isocyanides with Lawesson's reagent //Journal of Sulfur Chemistry. - 2023. - V. 44. - №. 3. - P. 269281.

104. Salami S. A., Smith V. J., Krause R. W. M. Aqua/Mechanochemical Mediated Synthesis ofNovel Spiro [Indole-Pyrrolidine] Derivatives //International Journal of Molecular Sciences. - 2023. - V. 24. - №. 3. - P. 2307.

105. Salami S. A. et al. Mechanochemically-Assisted Passerini Reactions: A Practical and Convenient Method for the Synthesis ofNovel a-Acyloxycarboxamide Derivatives //ChemistryOpen. - 2023. - V. 12. - №. 5. - P. e202200268.

106. Larik F. A. et al. The role of Lawesson's reagent in the total synthesis of macrocyclic natural products //Phosphorus, Sulfur, and Silicon and the Related Elements. - 2017. - V. 192. - №. 5. - P. 490-502.

107. Shi T. et al. Lawesson's reagent-promoted deoxygenation of y-hydroxylactams or succinimides for the syntheses of substituted pyrroles //Organic Chemistry Frontiers. - 2022. - T. 9. - №. 6. - C. 1599-1603.

108. Yin G, Shi T, Wang X, Li X, Long L, Wang Z. Lawesson's Reagent Promoted Deoxygenation of Anhydrides for the Syntheses of 3-Substituted and 3, 4-Disubstituted Thiophenes. Asian Journal of Organic Chemistry. - 2022. — V. 11. - №. 7. - P. e202200174.

109. Sharma S. et al. An efficient metal-free and catalyst-free C-S/C-O bondformation strategy: synthesis of pyrazole-conjugated thioamides and amides //Beilstein Journal of Organic Chemistry. - 2023. - V. 19. - №2. 1. - P. 231-244.

110. Degl'Innocenti A. et al. Hexamethyldisilathiane-based thionation of carbonyl compounds: A versatile approach to sulfur-containing heterocycles //Synlett. - 2005.

- V. 2005. - №2. 13. - P. 1965-1983.

111. Hazelard D., Compain P. Recent Applications of Hexamethyldisilathiane (TMS2S) in Organic Synthesis //SynOpen. - 2023. - V. 7. - №2. 02. - P. 267-271.

112. Lim L. J., Zhao X., Tan Z. K. Non-Toxic CuInS2/ZnS Colloidal Quantum Dot for Near-Infrared Light-Emitting Diodes //Advanced Materials. - 2023. - C. 2301887.

113. Li X. et al. Constructing heterojunctions by surface sulfidation for efficient inverted perovskite solar cells //Science. - 2022. - V. 375. - №2. 6579. - P. 434-437.

114. Reissert A., Holle H. Über schwefel-und stickstoffhaltige Derivate der Phthalsäure //Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft. - 1911. - V. 44. -№. 3. - P. 3027-3040.

115. Kates M. J., Schauble J. H. Synthesis of small-medium ring thioanhydrides //Journal of heterocyclic chemistry. - 1995. - V. 32. - №2. 3. - P. 971-978.

116. Nakano M., Takimiya K. Sodium sulfide-promoted thiophene-annulations: powerful tools for elaborating organic semiconducting materials //Chemistry of Materials. - 2017. - V. 29. - №2. 1. - P. 256-264.

117. Takimiya K., Nakano M. Thiophene-fused naphthalene diimides: new building blocks for electron deficient n-functional materials //Bulletin of the Chemical Society of Japan. - 2018. - V. 91. - №2. 1. - P. 121-140.

118. Naito T. Modern history of organic conductors: An overview //Crystals. - 2021.

- V. 11. - №2. 7. - P. 838.

119. Tian H. et al. Direct a-monofluoroalkenylation of heteroatomic alkanes via a combination of photoredox catalysis and hydrogen-atom-transfer catalysis //Organic letters. - 2019. - V. 21. - №№. 12. - P. 4585-4589.

120. Zhou Y. et al. Mechanistic insights into rare-earth-catalysed C-H alkylation of sulfides: sulfide facilitating alkene insertion and beyond //RSC advances. - 2022. -V. 12. - №№. 22. - P. 13593-13599.

121. Pantiushenko I. V. et al. Development of bacteriochlorophyll a-based near-infrared photosensitizers conjugated to gold nanoparticles for photodynamic therapy of cancer //Biochemistry (Moscow). - 2015. - V. 80. - P. 752-762.

122. Liu Z. et al. Self-amplified photodynamic therapy through the 1O2-mediated internalization of photosensitizers from a ppa-bearing block copolymer //Angewandte Chemie. - 2020. - V. 132. - №№. 9. - P. 3740-3746.

123. Bettucci O. et al. Tailoring the Optical Properties of Organic D-n-A Photosensitizers: Effect of Sulfur Introduction in the Acceptor Group //European Journal of Organic Chemistry. - 2019. - V. 2019. - №№. 4. - P. 812-825.

124. Nguyen V. N. et al. Heavy-atom-free photosensitizers: from molecular design to applications in the photodynamic therapy of cancer //Accounts of chemical research. - 2020. - V. 54. - №№. 1. - P. 207-220.

125. Nombona N., Nyokong T. Photophysical and photochemical studies of sulfur containing phthalocyanine derivatives in the presence of folic acid //Inorganica Chimica Acta. - 2012. - V. 392. - P. 380-387.

126. Davies K. S. et al. Extended rhodamine photosensitizers for photodynamic therapy of cancer cells //Bioorganic & Medicinal Chemistry. - 2016. - V. 24. - №2. 17. - P. 3908-3917.

127. Li C. et al. Click Synthesis Enabled Sulfur Atom Strategy for Polymerization-Enhanced and Two-Photon Photosensitization //Angewandte Chemie International Edition. - 2022. - V. 61. - №2. 21. - P. e202202005.

128. Lioret V. et al. Valkyrie Probes: A Novel Class of Enzyme-Activatable Photosensitizers based on Sulfur-and Seleno-Rosamines with Pyridinium Unit. -2023.

129. Kim W. L. et al. Biarmed poly (ethylene glycol)-(pheophorbide a) 2 conjugate as a bioactivatable delivery carrier for photodynamic therapy //Biomacromolecules.

- 2014. - V. 15. - №. 6. - P. 2224-2234.

130. Li L. et al. GSH-mediated photoactivity of pheophorbide a-conjugated heparin/gold nanoparticle for photodynamic therapy //Journal of Controlled Release.

- 2013. - V. 171. - №№. 2. - P. 241-250.

131. Guo X. et al. Syntheses of new chlorin derivatives containing maleimide functional group and their photodynamic activity evaluation //Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. - 2015. - V. 25. - №№. 19. - P. 4078-4081.

132. Latos-Grazynski L. et al. 21-Thiatetra-p-tolylporphyrin and its copper (II) bicarbonate complex. Structural effects of copper-thiophene binding //Journal of the American Chemical Society. - 1987. - V. 109. - №№. 14. - P. 4428-4429.

133. Symonowicz K. et al. Tumor histopathology following new sensitizers: dithiaporphyrin-and sulfoxaporphyrin-mediated photodynamic therapy //Anticancer research. - 1999. - V. 19. - №№. 6B. - P. 5385-5391.

134. Pandey R. K. et al. Structure/activity relationships among photosensitizers related to pheophorbides and bacteriopheophorbides //Bioorganic & medicinal chemistry letters. - 1992. - V. 2. - №№. 5. - P. 491-496.

135. Azzouzi A. R. et al. TOOKAD® S oluble vascular-targeted photodynamic (VTP) therapy: determination of optimal treatment conditions and assessment of effects in patients with localised prostate cancer //BJU international. - 2013. - V. 112. - №№. 6. - P. 766-774.

136. Azzouzi A. R. et al. TOOKAD® Soluble focal therapy: pooled analysis of three phase II studies assessing the minimally invasive ablation of localized prostate cancer //World journal of urology. - 2015. - V. 33. - P. 945-953.

137. Fraix A., Sortino S. Combination of PDT photosensitizers with NO photodononors //Photochemical & Photobiological Sciences. - 2018. - V. 17. - P. 1709-1727.

138. Lopes P. et al. Starch-based films doped with porphyrinoid photosensitizers for active skin wound healing //Carbohydrate Polymers. - 2023. - V. 313. - P. 120894.

139. Pantyushenko I. V. et al. The novel highly effective IR-photosensitizer for photodynamic therapy of cancer //Fine Chemical Technologies. - 2014. - V. 9. - №2. 3. - P. 3-10.

140. Zenkevich E. et al. Photophysical and photochemical properties of potential porphyrin and chlorin photosensitizers for PDT //Journal of Photochemistry and Photobiology B: Biology. - 1996. - V. 33. - №2. 2. - P. 171-180.

141. Pantyushenko I. V. et al. The novel highly effective IR-photosensitizer for photodynamic therapy of cancer //Fine Chemical Technologies. - 2014. - V. 9. - №2. 3. - P. 3-10.

142. Mironov A. F., Kozyrev A. N., Brandis A. S. Sensitizers of second generation for photodynamic therapy of cancer based on chlorophyll and bacteriochlorophyll derivatives //Laser Study of Macroscopic Biosystems. - 1993. - V. 1922. - P. 204208.

143. Nazarova A. I. et al. Effect of substituents on photochemical and biological properties of 13, 15-N-cycloimide derivatives of chlorin p6 //Russian Journal of Bioorganic Chemistry. - 2005. - V. 31. - P. 482-494.

144. Lyapina E. A. et al. Effect of photosensitizers pheophorbide a and protoporphyrin IX on skin wound healing upon low-intensity laser irradiation //Biophysics. - 2010. - V. 55. - P. 296-300.

145. Aksenova A. A., Sebyakin Y. L., Mironov A. F. Synthesis and Properties of O-and S-Glycosylated Derivatives of Pyropheophorbide a //Russian Journal of Bioorganic Chemistry. - 2001. - V. 27. - P. 124-129.

146. Blum A., Grossweiner L.I. Singlet oxygen generation by hematoporphyrin IX, uroporphyrin I and hematoporphyrin derivative at 546 nm in phosphate buffer and in the presence of egg phosphatidylcholine liposomes //Photochemistry and photobiology. - 1985. - V. 41. - №№. 1. - P. 27-32.

147. Efremenko A.V., Ignatova A.A., Borsheva A.A., Grin M.A., Bregadze V.I., Sivaev I.B., Mironov A.F., Feofanov A.V. Cobalt bis (dicarbollide) versus closo-dodecaborate in boronated chlorin e6 conjugates: Implications for photodynamic and boron-neutron capture therapy. Photochemical //Photobiological Sciences. - 2012. - V. 11. - №. 4. - P. 645-52.

148. Gandin E., Lion Y., Van de Vorst A. Quantum yield of singlet oxygen production by xanthene derivatives //Photochemistry and photobiology. - 1983. -V. 37. - №№. 3. - P. 271-278.

149. Bors, Wolf, et al. "Detection of oxygen radicals in biological reactions. //Photochemistry and Photobiology. - 1978. - V. 28. - №№. 4-5. - P. 629-637.