Катионные производные β-циклодекстрина и соединения включения на его основе, содержащие остатки фармакологически важных кислот тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Чараев, Анатолий Анатольевич

• Чараев, Анатолий Анатольевич
• кандидат химических наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат химических наук Чараев, Анатолий Анатольевич

ВВЕДЕНИЕ

1. КАТИОННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ р-ЦИКЛОДЕКСТРИНА. Циклодекстрины как уникальные природные объекты.

1.1. Особенности селективной функционализации циклодекстринов. (Литературный обзор)

1.1.1. Галогендезоксипроизводные циклодекстринов как объекты синтеза и промежуточные продукты для последующей модификации циклодекстринов.

1.1.1.1. Замещение функционализированных гидроксильных групп.

1.1.1.2. Прямое замещение гидроксильных групп.

1.1.2. Производные циклодекстринов, содержащие ковалентно привязанные лекарственные средства (конъюгаты).

1.1.3. Лекарственные средства на основе химически модифицированных циклодекстринов.

1.2. Катионные производные р-циклодекстрина, содержащие остатки некоторых фармакологически важных кислот.

Обсуждение результатов)

1.3. Синтез и фармакологические свойства комплексов и коныогатов р-циклодекстрина и л-аминобензойной кислоты. (Обсуждение результатов)

2. СОЕДИНЕНИЯ ВКЛЮЧЕНИЯ НА ОСНОВЕ Р-ЦИКЛОДЕКСТРИНА, СОДЕРЖАЩИЕ ОСТАТКИ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИ ВАЖНЫХ КИСЛОТ.

2.1. Циклодекстрины как вспомогательные вещества в фармакологии. (Литературный обзор)

2.2. Наноразмерные супрамолекулярные комплексы на основе р-циклодекстрина и соединений, содержащих остатки лекарственных средств. (Обсуждениерезультатов)

3. ОСОБЕННОСТИ ЦИКЛОФОСФОРИЛИРОВАНИЯ силильного ПРОИЗВОДНОГО Р-ЦИКЛОДЕКСТРИНА.

Обсуждение результатов)

4. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

5. ВЫВОДЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Катионные производные β-циклодекстрина и соединения включения на его основе, содержащие остатки фармакологически важных кислот»

В последнее время циклодекстрины, представляющие собой регулярно построенные циклические олигосахариды, нашли самое широкое применение в различных областях химии, например, супрамолекулярной химии, тонком органическом синтезе, в различных междисциплинарных направлениях (см., например, монографии и обзоры [1-4]). Повышенный интерес к циклодекстринам обусловлен в первую очередь их циклической структурой и способностью за счёт внутренней полости образовывать многочисленные соединения включения типа «гость-хозяин» с разнообразными гидрофобными гостями. Среди других достоинств циклодекстринов следует отметить их нетоксичность, биоразлагаемость и относительную доступность. При этом важно, что такие свойства циклодекстринов, как растворимость в воде и органических растворителях, способность к образованию соединений включения могут быть направленно изменены путём селективной модификации циклодекстриновой матрицы [5,6]. К сожалению, из-за особенностей строения циклодекстринов их регионаправленная функционализация всё ещё является трудной в экспериментальном отношении задачей, успешно решённой лишь для отдельных, конкретных случаев. Тем не менее, в последнее время для решения ряда специфических прикладных задач большое внимание уделяется развитию методов именно направленной модификации, что связано с возросшими требованиями к синтезу сложных молекулярных конструкций на основе производных циклодекстринов. Особый интерес циклодекстрины представляют как вспомогательные вещества в биохимических исследованиях и фармакологии, где они применяются, главным образом, для инкапсулирования различных лекарственных средств [7-9]. Такое инкапсулирование (образование супрамолекулярных комплексов типа «гость-хозяин») обычно защищает лекарство от биоразложения, способствует повышению его растворимости в водной среде, а в ряде случаев способствует доставке лекарств в нужное место эффективно и избирательно. Кроме включения известные успехи были достигнуты и при ковалентном («химическом») привязывании (коньюгировании) лекарственных средств к циклодекстрину, что позволило создать новые, более эффективные лекарственные формы за счёт пролонгированного и целенаправленного действия. Причем использование объёмных, наноразмерных циклодекстриновых комплексов и коньюгатов позволяет улучшить биодоступность, уменьшить токсичность и облегчить прохождение биологических барьеров (более подробно см. ниже разделы 2.1. и 2.2.).

В связи со сказанным, мы провели специальное исследование, представленное в виде диссертационного сочинения, посвященное катионным производным (3-циклодекстрина и соединениям включения на их основе, содержащих остатки фармакологически важных кислот. Выбор катионных производных обусловлен их повышенной водорастворимостью и другими практически важными свойствами, присущими алкиламмониевым («заряженным») амфифильным циклодекстринам [7-9], что, в случае ковалентного присоединения лекарственного средства, может способствовать его более эффективной и точечной доставке. На втором этапе нашей работы мы синтезировали стабильные наноразмерные комплексы включения на основе (3-циклодекстрина («хозяин») с диядерными гостями, содержащими остатки лекарственных средств. Третий — заключительный этап работы, посвящен циклофосфорилированию персилилированного производного (3-циклодекстрина с целью увеличения его комплексообразующей способности. Планируя эти эксперименты, мы учитывали и перспективу практического использования полученных продуктов. В лаборатории ГОУ ВПО «Амурская государственная медицинская академия» (г. Благовещенск) продолжены исследования особенностей фармакологического действия новых комплексов и коньюгатов Р-циклодекстрина с рядом лекарственных соединений.

Цели работы

Изучение синтеза катионных производных прямым алкилированием 6-галогендезоксициклодекстринами нуклеофильных реагентов, содержащих терминальную диметиламиногруппу и остаток ковалентноприсоединенного лекарственного соединения. Получение стабильных моно- и димерных наноразмерных соединений включения Р-циклодекстрина с диядерными гостями, несущими остатки некоторых фармакологически важных ароматических монокарбоновых кислот. Исследование возможности применения дихлорангидридов кислот трёхвалентного фосфора для циклофосфорилирования силильного производного Р-циклодекстрина. Фармакологические исследования ряда вновь синтезированных коньюгатов и комплексов включения Р-циклодекстрина с некоторыми лекарственными соединениями.

Научная новизна работы заключается в том, что:

- впервые прямым алкилированием 6-галогендезокси-Р-циклодекстрином аминопроизводных ароматических кислот получены катионные Р-циклодекстрины, несущие фрагменты ковалентно присоединённых лекарственных соединений;

- разработаны конкретные методики получения стабильных наноразмерных супрамолекулярных комплексов на основе Р-циклодекстрина и соединений, содержащих остатки некоторых фармакологически важных ароматических монокарбоновых кислот, обладающих противовоспалительным, жаропонижающим и обезболивающим действием;

- впервые проведено сравнение диамидного и дихлорангидридного методов циклофосфорилирования силильного производного Р-циклодекстрина. В случае применения в качестве циклофосфорилирующего средства — дихлорфенилфосфоната, обнаружено необычное явление десилилирования соответствующего производного Р-циклодекстрина;

- изучено влияние комплексов и коньюгатов Р-циклодекстрина с и-аминобензойной кислотой разного строения и состава на физиологическую активность и работоспособность, а также на содержание кальция и фосфора в плазме крови у лабораторных животных.

Практическая значимость

Выявленные закономерности алкилирования 6-галогендезокси-Р-циклодекстринами нуклеофилов, содержащих терминальную диметиламиногруппу, позволяют получать оригинальные катионные производные Р-циклодекстринов, представляющие интерес для фармакологических исследований в разных направлениях. Предложены практические пути синтеза стабильных наноразмерных супрамолекулярных комплексов на основе Р-циклодекстрина и соединений, содержащих остатки лекарственных соединений. Выполненное исследование фармакологических особенностей комплексов и коньюгатов Р-циклодекстрина с п-аминобензойной кислотой показало позитивное влияние на биоэлектрические и поведенческие показатели в условиях инструментального обучения и на содержание элементов кальция и фосфора в плазме крови у лабораторных животных. На основе разработанных методик возможно создание лекарственных препаратов нового поколения, обеспечивающих высокоэффективную и точечную доставку лекарственных средств.

Апробация работы

Результаты работы были представлены и обсуждались на V Международной конференци для молодых учёных по органической химии (г.Санкт-Петербург, 22-25 июня 2009 г.) и на Международной конференции передовых достижений по органической химии (Мисхор, Украина, 21-25 июня 2010 г.).

Диссертационное исследование выполнено на кафедре органической химии химического факультета Mili У. С 2007 по 2011 гг. работа была непосредственно связана с выполнением грантов Российского фонда фундаментальных исследований (проекты № 05-03-33083а и № 08-03-00374а) и Президента Российской Федерации для поддержки ведущих научных школ РФ (проекты № НШ-5515.2006.3 и № НШ-582.2008.3).

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 133 страницах машинописного текста, содержит 8 таблиц, 19 рисунков и 47 схем. Список цитируемой литературы включает 147 наименований. Работа состоит из Введения и трёх разделов (1, 2 и 3), каждый из которых включает соответствующую теме литературную справку и главы, где приводятся обсуждения собственных результатов (1.2, 1.3, 2.2, 3). Завершают работу Экспериментальная часть (4), Выводы (5), Список использованной литературы (6) и Приложение (7), где приведены экспериментальные детали выполненных в ГОУ ВПО АГМА фармакологических испытаний.

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Чараев, Анатолий Анатольевич

5. ВЫВОДЫ

Впервые показана возможность прямого алкилирования 6-галоген-6-дезокси-Р-циклодекстрином нуклеофильных реагентов, содержащих терминальную диметиламиногруппу. Предложены практические пути синтеза катионных производных Р-циклодекстрина, содержащих остатки ковалентнопривязанных (коньюгированных) фармакологически важных кислот. Получены комплексы и конъюгаты Р-циклодекстрина и парааминобензойной кислоты разного строения, представляющие интерес для медико-биологических исследований в разных направлениях.

Получены стабильне наноразмерные соединения включения Р-циклодекстрина с ди- и тетраядерными гостями, несущими остатки лекарственных средств.

Обнаружено, что циклофосфорилирование силильного производного Р-циклодекстрина дихлорангидридами кислот трёхвалентного фосфора, в отличие от ди- и триамидов фосфористой кислоты, проходит по более сложному маршруту, а в случае применения дихлорангидрида фенилфосфонистой кислоты сопровождается заметным десилилированием.

Фармакологические исследования влияния комплексов и конъюгатов Р-циклодекстрина с парааминобензойной кислотой на биоэлектрические, поведенческие показатели и работоспособность в условиях инструментального обучения, а также на содержание элементов кальция и фосфора в крови, показали перспективность дальнейших медико-биологических исследований в этом направлении.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Чараев, Анатолий Анатольевич, 2011 год

1. Лен Ж.-М. Супрамолекулярная химия: концепции и перспективы. Пер. с англ. — Новосибирск: Наука. Сиб. предприятие РАН, 1998. 334 с.

2. Chem, Rev. (special issue) 1998. V. 98. N. 5.

3. Cyclodextrins and their complexes. Chemistry, analytical methods, applications // Ed. H. Dodziuk, Wiley-VCH, Weinheim. 2006. 489 p.

4. Стид Дж. В., Этвуд Дж. Л. Супрамолекулярная химия Пер. с англ.: в 2т. -Москва: ИКЦ«Академкнига». 2007. Т. 1. С. 372-386.

5. Croft А.Р., Bartsch R.A. / Synthesis of chemically modified cyclodextrins // Tetrahedron. 1983. V. 39. N 9. P. 1417-1474.

6. Khan A.R., Forgo P., Stine K.J., D'Souza V.T. / Methods for selective modifications of cyclodextrins // Chem. Rev. 1998. V. 98. N 5. P. 19771996.

7. Uekama K., Hirayama F., Irie T. / Cyclodextrin drug carrier systems // Chem. Rev. 1998. V. 98. N 5. P. 2045-2076.

8. Davis M.E., Brewster M.E. / Cyclodextrin-based pharmaceutics: past, present and future II Nature Rev., Drug Discovery. 2004. V. 3. P. 1023-1035.

9. Challa R., Ahuja A., Ali J., Khar R.K. / Cyclodextrins in drug delivery: an updated review // AAPS PharmSciTech 2005. V. 6. N 2. P. E329-E357; http://www.aapspharmscitech.org.

10. Bender M.L., Komiyama M. Cyclodextrin chemistry. Springer-Verlag. Berlin, Heidelber, New York, 1978. 96 p.

11. Jozwiakowski M.J., Connors K.A. / Aqueous solubility behavior of three cyclodextrins// Carbohydr. Res. 1985. V. 143. P. 51-59.

12. Coleman A.W., Nicolis I., Keller N., Dalbiez J.P. / Aggregation of cyclodextrins: an explanation of the abnormal solubility of P-cyclodextrin // J. Inch Phenom. 1992. V. 13. N 1-4. P. 139-143.

13. Szejtli J. / Introduction and general overview of cyclodextrin chemistry // Chem. Rev. 1998. V. 98. N 5. P. 1743-1753.

14. Boger J., Corcoran R.J., Lehn J.-M. / 203. Cyclodextrin chemistry. Selective modification of all primary hydroxyl groups of a- and P-cyclodextrins // Helv. Chim. Acta. 1978. V. 61. N 6. P. 2190-2218.

15. Cramer F., Mackensen G., Sensse K. / ORD-Spektren und konformation der glucose-einheiten in cyclodextrinen // Chem. Ber. 1969. Bd 102. N 2. S. 494-508.

16. Fügedi P. / Synthesis of heptakis-(6-0-íerí-butyldimethylsilyl)-cyclomaltoheptaose and oktakis-(6-0-ier/-butyldimethylsilyl)-cyclomaltooctaose // Carbohydr. Res. 1989. V. 192. P. 366-369.

17. Eddaoudi M., Coleman A.W., Prognon P., Lopez-Mahia P. / Steady state fluorescence studies of the complexes between pyrene and per-6-O-fórí-butyldimethylsilyl a-, p- and y-cyclodextrins // J. Chem. Soc. Perkin. Trans. 2.1996. N 5. P.955-959.

18. Teranishi K., Ueno F. / Regioselective silylations of C-2 hydroxyl groups of cyclodextrins dependent on reaction temperature // J. Incl. Phenom. 2002. V. 44. N l.P. 307-311.

19. Teranishi K., Ueno F. / Regioselective silylation of C-2 hydroxyl group of a-cyclodextrin dependent on reaction temperature // Tetrahedron Lett. 2002, V. 43. N13. P. 2393-2397.

20. Ueno A., Moriwaki F., Osa T., Hamada F., Murai K. / Excimer formation in inclusion complexes of modified cyclodextrins // Tetrahedron. 1987. V. 43. N7. P. 1571-1578.

21. Melton L.D., Slessor K.N. / Syntheses of monosubstituted cyclohexaamyloses // Carbohydr. Res. 1971. V. 18. N 1. P. 29-37.

22. Tsujihara K., Kurita H., Kawazu M. / The highly selective sulfonylation of cycloheptaamylose and syntheses of its pure amino derivatives // Bull Chem. Soc. Jpn. 1977. V. 50. N 6. P. 1567-1571.

23. Griffiths, D. W.; Bender, M. L. / Cycloamyloses as catalysts // Adv. Catal. 1973. N23. P. 209-261.

24. Siegel B. / Preparation and redox properties of a cyclodextrin based ferredoxin model // J. Inorg. Nucl. Chem. 1979. V. 41. N 4. P. 609-610.

25. Fikes L. E., Winn D. T., Sweger R. W., Johnson M. P., Czarnik A. W. /Preassociating a-nucleophiles // J. Am. Chem. Soc. 1992. V. 114. N 4. P. 1493-1495.

26. Petter R. C., Salek J. S., Sikorsky C. T., Kumaravel G., Lin F.-T. / Cooperative binding by aggregated mono-6-(alkylamino)-(3-cyclodextrins // J. Am. Chem. Soc. 1990. V. 112. N 10. P. 3860-3868.

27. Tabushi I., Shimizu N. / Cyclodextrin derivatives // Jpn. Kokai Tokkyo Koho 78, 102, 985, Sept 7, 1978 (<ChemAbstr. 1979, 90, 39196b).

28. Takahashi K., Hattori K., Toda F. / Monotosylated a- and P-cyclodextrins prepared in an alkaline aqueous solution // Tetrahedron Lett. 1984. V. 25. N 31. P. 3331-3334.

29. Fujita K., Nagamura S., Imoto. T. / Convenient preparation and effective separation of the C-2 and C-3 tosylates of a-cyclodextrin // Tetrahedron Lett. 1984. V. 25. N 49. P. 5673-5676.

30. Law LI., Baussane I., Fernandez J.M.G., Defaye J. / Regioselective sulfonylation at 0-2 of cyclomaltoheptaose with l-(p-tolylsulfonyl)-(lH)-1,2,4-triazole // Carbohydr. Res. 2003. V. 338. N 5. P. 451-453.

31. Cramer F., Mackensen G., Sensse K. / Clathrate compounds. Optical rotatory dispersion of complexes of cyclodextrins and amyloses withsome azo dyes in aqueous solution // Chem. Ber. 1969. V. 102. N 2. P. 490-494.

32. Melton L.D., Slessor K.N. / Preparation of 6'-substituted maltoses // Can. J. Chem. 1973. V. 51. N3. P. 327-332.

33. Chankvetadze В., Endresz G., Blaschke G. / Charged cyclodextrin derivatives as chiral selectors in capillary electrophoresis // Chem. Soc. Rev. 1996. V. 25. N2. P. 141-153.

34. Iwakura Y., Uno K., Toda F., Onozuka S., Hattori K., Bender M.L. /The stereochemically correct catalytic site on cyclodextrin resulting in a better enzyme model // J. Am. Chem. Soc. 1975. V. 97. N 15. P. 4432-4434.

35. Takeo K., Sumimoto Т., Kuge T. / Improved synthesis of 6-deoxy analogs of cyclodextrins and amy lose. Further interpretation of the proton magnetic resonance spectra of the peracetates of cyclodextrins and amylose // Staerke. 1974. V. 26. P. 111-113.

36. Сипин C.B., Грачев M.K., Васянина Л.К., Нифантьев Э.Е. / Получение 6-бром-6-дезокси-Р-циклодекстрина с использованием его силильных и тозильных производных // ЖОХ. 2006. Т. 76. Вып. 12. С. 2047-2048.

37. Tabushi I., Kuroda Y., Mochizuki A. / The first successful carbonic anhydrase model prepared through a new route to regiospecifically bifunctionalized cyclodextrin // J. Am. Chem. Soc. 1980. V. 102. N 3. P. 1152-1153.

38. Tabushi I., Yuan L.C., Shimokawa K., Yokota K., Mizutani Т., Kuroda Y. / A,C;A'С'-doubly capped (3-cyclodextrin. Direct evidence for the capping structure // Tetrahedron Lett. 1981. V. 22. N 18. P. 2273-2276.

39. Tabushi I., Kuroda Y., Yokota K., Yuan L.C. / Regiospecific A,C- and A,D-disulfonate capping of p-cyclodextrin // J. Am. Chem. Soc. 1981. V. 103. N 3.P. 711-712.

40. Alker D., Ashton P.R., Harding V.D., Koniger R. / Per-6-bromo-per-2,3-dimetyl-ß-cyclodextrin II Tetrahedron Lett. 1994. V. 35. N 48. P. 90919094.

41. Грачев M.K., Сипин С.В., Курочкина Г.И., Нифантьев Э.Е. / Подход к синтезу катионных производных ß-циклодекстрина И ЖОХ. 2006. Т. 76. Вып. 6. С. 1048-1049.

42. Kostrewa S. / Dissertation zur Erlangung des Grades eines Doktors der Naturwissenschaften an der Fakultat Chemie der Universität Dortmund vorgelegt von Dipl.-Chem. aus Frondenberg, Dortmund 2001.

43. Вейганд-Хжъгетаг. Методы эксперимента в органической химии. М.: Химия, 1968. 944 с.

44. Gadelle A., Defaye J. / Selective halogenierung von cyclomaltooligosacchariden in C6-position und synthese von per-(3,6-anhydro)cyclomaltooligosacchariden // Angew. Chem. 1991. Bd. 103. N 1. S. 94-95.

45. Baer H.H., Berenguel A.V., Shu Y.Y., Defaye J., Gadelle A., González F.S. / Improved preparation of hexakis(6-deoxy)cyclomaltohexaose and heptakis(6-deoxy)cyclomaltohexaose // Carbohydr. Res. 1992. V. 228. N 1. P. 307-314.

46. Gorin B.I., Riopelle R.J., Thatcher G.R.J. / Efficient perfacial derivatization of cyclodextrins at the primary face // Tetrahedron Lett. 1996. Vol. 37. N 27. p. 4647-4650.

47. Gadelle A., Defaye J. / Selective halogenation at primary position of cyclomaltooligosaccharides and a synthesis of per-3,6-anhydrocyclomaltooligosaccharides // Angew. Chem. Int. Ed. Engl 1991. V. 30. N 1. P. 78-80.

48. Chmurski K., Defaye J. / An improved synthesis of 6-deoxyhalo cyclodextrins via halomethylenemorpholinium halides Vilsmeier-Haack type reaction // Tetrahedron Lett. 1997. V. 38. N 42. P. 7365-7368.

49. Khan A.R., D'Souza V.T. / Synthesis of 6-deoxychlorocyclodextrin via Vilsmeier-Haack-type complexes // J. Org. Chem. 1994. V. 59. N 24. P. 7492-7495.

50. Andersen G.H., Robbins F.M., Domingues F.J., Moores R.G., Long C.L. / The utilization of Schradinger dextrins by the rat // Toxicol, and Appl. Pharmacol. 1963. V. 5. N 2. P. 257-266.

51. Hirayama F., Kamada M., Yano H., Udo K., Arima H., Uekama K. / Prolonged plasma levels of ketoprofen after oral administration of its a-cyclodextrin conjugate/ethylcellulose dispersion in rats // J. Incl. Phenom. 2002. V. 44. P. 159-161.

52. Yano H., Hirayama F., Kamada M., Arima H., Uekama K. / Colon-specific delivery of prednisolone-appended a-cyclodextrin conjugate: alleviation of systemic side effect after oral administration // J. Cont. Rel. 2002. V. 79. N 1-3. P. 103-112.

53. Yano H., Hirayama F., Arima H., Uekama K. / Preparation of prednisolone-appended a-, P- and y-cyclodextrins: substitution at secondary hydroxyl groups and in vitro hydrolysis behavior // J. Pharm. Sci. 2001. V. 90. N 4. P. 493-503.

54. Djedaini-Pilard F., Desalos J., Perly B. / Synthesis of a new molecular carrier: N-(Leu-enkephalin)yl-6-amido-6-deoxycyclomaltoheptaose // Tetrahedron Lett. 1993. V. 34. N 15. P. 2457-2460.

55. Karunaratne D.N., Farmer S., Hancock R.E.W. / Synthesis of bulky p-lactams for inhibition of cell surface P-lactamase activity // Bioconj. Chem. 1993. V. 4. P. 434-439.

56. Coates J.H., Easton C.J., van Eyk S.J., May B.L., Singh P., Lincoln S.F. / Chiral differentiation in the deacylation of 6a-0-2-{4-(2methylpropyl)phenyl}propanoyl-P-cyclodextrin / J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1991. N. 11. P. 759-760.

57. Wenz G., Han B.-H., Miiller A. / Cyclodextrin rotaxanes and polyrotaxanes // Chem. Rev. 2006. V. 106. N. 3. P. 782-817.

58. Samal S., Geckeler К. E. / Cyclodextrin-fullerenes: a new class of water-soluble fullerenes // Chem. Commun. 2000. N 13. P. 1101-1102.

59. Трошин П.А. / Фуллереновые чудеса // Химия и жизнь. 2005. Вып. 11. С. 37.

60. Samal S., Geckeler K.E. / The first synthesis of water-soluble cyclodextrinazafullerenes // Synth. Commun. 2002. V. 32. N 21. P. 33673372.

61. De-Qi Y., Kazutaka K., Yasuyuki K., Kahee F. // Synthesis of fullerene-cyclodextrin conjugates // Tetrahedron Lett. 2001. V. 42. N 38. P. 67276729.

62. Weiner D.W., Williams W.V., Weisz P.B., Greene M.I. / Synthetic cyclodextrin derivatives inhibit HIV infection in vitro // Pathobiology. 1992. V. 60. N4. P. 206-212.

63. Moriya Т., Saito K., Kurita H., Matsumoto K., Otake Т., Mori H., Morimoto M., Ueba N., Kunita N. / A new candidate for an anti-HIV-1 agent: modified cyclodextrin sulfate // J. Med. Chem. 1993. V. 36. N 11. P. 1674-1677.

64. Ni J., Singh S., Wang L-X. / Improved preparation of perallylated cyclodextrins: facile synthesis of cyclodextrin-based polycationic and polyanionic compounds // Carbohydr. Res. 2002. V. 337. N 3. P. 217-220.

65. Emert J., Breslow R. / Modification of the cavity of p-cyclodextrin by flexible capping // J. Am. Chem. Soc. 1975. V. 97. N 3. P. 670-672.

66. Nagai K., Hayakawa K., Kanematsu K. / Nucleobase-functionalized p-cyclodextrins. Preparation and spectral properties // J. Org. Chem. 1984. V. 49. N 6. P. 1022-1027.

67. Bost M., Laine V., Pilard F., Gadelle A., Defaye J., Perly B. / The hemolytic properties of chemically modified, cyclodextrins // J. Incl. Phenom. 1997. V. 29. N 1. P. 57-63.

68. Hirayama F., Mieda S., Miyamoto Y., Arima H., Uekama K. / Heptakis(2,6-di-0-methyl-3-0-acetyl)-p-cyclodextrin: a water-soluble cyclodextrin derivative with low hemolytic activity // J. Pharm. Sci. 2000. Y. 88. N 10. P. 970-975.

69. Грачев M.K., Мустафин И.Г., Нифантьев Э.Е. / Фосфорилирование пер-6-бром-пер-6-дезокси-р-циклодекстрина IIЖОХ. 1998. Т. 68. Вып. 9. С. 1519-1523.

70. Курочкина Г.И., Кудрявцева Н.А., Грачев М.К., Лысенко С.А., Нифантьев Э.Е. / Исследование ацилирования бета-циклодекстрина и его силильного производного хлорангидридами бензойной и ацетилсалициловой кислот IIЖОХ. 2007. Т. 77. Вып. 3. С. 485-493.

71. Баталова Т.А., Доровских В.А., Сергиевич А.А., Пластинин М.Л.,

72. Грачев М.К., Курочкина Г.И., Лысенко С.А. / Противовоспалительная активность нового синтетического соединения из (3-циклодекстрина и ацетилсалициловой кислоты // Дальневосточный медицинский журнал (Хабаровск). 2008. № 2. С. 105-107.

73. Баталова Т.А., Доровских В.А., Курочкина Г.И., Грачев М.К., Сергиевич А.А., Пластинин М.Л. / К вопросу о биологической активности некоторых производных Р-циклодекстрина // Бюл. экспериментальной биологии и медицины. (В печати, 2010, per. № 8810).

74. Moutard S., Perly В., Godé P., Demailly G., Djedaïni-Pilard F. / Novel glicolipids based on cyclodextrins II J. Incl. Phen. 2002. V. 44. N 1. P. 317322.

75. Vizitiu D., Walkinshaw C.S., Gorin B.I., Thatcher G.R.J. / Synthesis of monofacially functionalized cyclodextrins bearing amino pendent groups // J. Org. Chem. 1997. V. 62. N 25. P. 8760-8766.

76. Химический энциклопедический словарь. M.: Советская энциклопедия. 1983. С. 35.

77. Лепорский Н.И., Каракулина Т.Т. / К анализу общего действия новокаина // Труды Военно-морской медицинской академии. Ленинград. 1952. Т. 39. С. 50.

78. Удалов Ю.Ф. Парааминобензойная кислота Под. Ред. М.И. Смирнова — Москва: Медицина. 1974. Т. 5. С. 460.

79. Shuang S., Yang Y., Pan J. / Study on molecular recognition of para-aminobenzoic acid species by a-, p- and hydroxypropyl P-cyclodextrin // Anal. ChimActa. 2002 V. 458. P. 305-310.

80. Stalin Т., Shanthi В., Vasantha Rani P., Rajendiran N. / Solvatochromism, prototropism and complexation of para-aminobenzoic acid // J. Inch Phenom. 2006. V. 55. P. 21-29.

81. Terekhova I.V., Kumeev R.S., Alper G.A. / Inclusion complex formation of a- and p-cyclodextrins with aminobenzoic acids in aqueous solution studied by 'HNMR// J. Incl. Phenom. 2007 V. 59. P. 301-306.

82. Zhang Y., Yu S., Bao F. / Crystal structure of cyclomaltoheptaose (P-cyclodextrin) complexes with p-aminobenzoic acid and o-aminobenzoic acid // Carbohydr. Res. 2008. V. 343. P. 2504-2508.

83. О.В. Чумакова, H.H. Картамышева, Г.В. Кузнецова / Некоторые аспекты регуляции фосфорно-кальциевого обмена: роль почек // Медгщинский научный и учебно-методический журнал. 2002. N 11. С. 157-173.

84. Сергиевич A.A., Грачев М.К., Курочкина Г.И., Баталова Т.А., Пластинин M.JI. / Содержание элементов кальция и фосфора в плазме крови под влиянием производных ß-циклодекстрина // Якутский медицинский журнал. 2011. N. 1. (В печати).

85. Rajewski R.A., Stella V.J. / Pharmaceutical applications of cyclodextrins. 2. In vivo drug delivery // J. Pharm. Sei. 1996. V. 85. N. 11. P. 1142-1169.

86. Szejtli J. / Cylodextrin in drug formulations: Part I // Pharm. Technol. Int. 1991. V. 3.P. 15-23.

87. Horiuchi Y., Hirayama F., Uekama K. / Slow-release characteristics of diltiazem from ethylated ß-cyclodextrin complex// J. Pharm. Sei. 1990. V. 79. P. 128-132.

88. Hirayama F., Hirashima N., Abe K., Uekama K., Ijitsu Т., Uenon M. / Utilization of diethyl-beta-cyclodextrin as a sustained-release carrier for isosorbide dinitrate II J. Pharm. Sei. 1988. V. 77. P. 233-236.

89. Hirayama F., Uekama K. / Cyclodextrin-based controlled drug release system // Adv. Drug Del. Rev. 1999. V. 36. P. 125-141.

90. Uekama K., Horikawa Т., Yamanaka M., Hirayama F. / Peracylated ß-cyclodextrins as novel sustained-release carriers for a water-soluble drug, molsidomine // J. Pharm. Pharmacol. 1994. V. 46. P. 714-717.

91. Tros de Ilarduya M.C., Martin C., Goni M.M., Martinez-Oharriz M.C. / Solubilization and interaction of sulindac with beta-cyclodextrin in the solid state and in aqueous solution // Drug Dev. Ind. Pharm. 1998. V. 24. P. 301306.

92. Zarzycki P.K., Lamparczyk H. / The equilibrium constant of (3-cyclodextrin-phenolphtalein complex; influence of temperature and tetrahydrofuran addition // J. Pharm. Biomed. Anal. 1998. V. 18. P. 165179.

93. Jain A.C., Adeyeye M.C. / Hygroscopicity, phase solubility and dissolution of various substituted sulfobutylether beta-cyclodextrins (SBE) and danazol-SBE inclusion complexes // Int. J. Pharm. 2001. V. 212. P. 177186.

94. Nagase Y., Hirata M.5 Wada K. / Improvement of some pharmaceutical properties of DY-9760e by sulfobutyl ether beta-cyclodextrin // Int. J. Pharm. 2001. V. 229. P. 163-172.

95. Szejtli J. / Medicinal applications of cyclodextrins // Med. Res. Ref. 1994. V. 14. P. 353-386.

96. Irie Т., Uekama K. / Pharmaceutical applications of cyclodextrins. III. Toxicological issues and safety evaluation // J. Pharm. Sci. 1997. V. 86. P. 147-162.

97. Stella V.J., Rajewski R.A. / Cyclodextrins: their future in drug formulation and delivery // Pharm. Res. 1997. V. 14. P. 556-567.

98. Arima H., Hirayama F., Okamoto C.T., Uekama K. / Recent aspects of cyclodextrin-based pharmaceutical formulations // Recent Res. Devel Chem. Pharm. Sci. 2002. V. 2. P. 155-193.

99. Сенюшкина И.А., Курочкина Г.И., Грачев M.K., Гринберг В.А., Баталова Т. А., Нифантьев Э.Е. / Соединения включения циклодекстринов и их некоторых производных с лекарственным средством препарата «Ибупрофен» // ЖОХ. 2009. Т. 79. Вып. 6. С. 995998.

100. Агее Т., Chaichit N. / Crystal structure of P-cyclodextrin-benzoic acid inclusion complex // Carbohydr. Res. 2003. V. 338. P. 439-436.

101. Jl.Б. Пиотровский / Наномедицина как часть нанотехнологий // Вестник Российской АМН. 2010. N. 3. С. 41-46.

102. F. van de Manakker, L.M.J. Kroon-Batenburg, T. Vermonden, C.F. van Nostrum, W.E. Hennink / Supramoleculars hydrogels formed by 3-cyclodextrin self-association and host-guest inclusion complexes // Soft Matter 2010. V. 6. P. 187-194.

103. Руководство по экспериментальному (доклиническому) исследованию новых фармакологических веществ // Под. Ред. Р.У. Хабриев. Изд. второе — Москва: Медицина. 2005. 828 с.

104. McCormack В., Gregoriadis G. / Drugs-in-cyclodextrins-in-liposomes: an approach to controlling the fate of water insoluble drugs in vivo // Int. J. Pharm. 1998. V. 162. P. 59-69.

105. Duchene D., Ponchel G., Wouessidjewe D. / Cyclodextrins in targeting. Application to nanoparticles II Adv. Drug Del Rev. 1999. V. 36. P. 29-40.

106. Slcalko-Basnet N., Pavelic Z., Becirevic-lacan M. / Liposomes containing drug and cyclodextrin prepared by the one-step spray-drying method // Drug Dev. Ind. Pharm. 2000. V. 26. P. 1279-1284.

107. Geze A., Aous S.,Baussane I., Putaux J.L., Defaye J., Wouessidjewe D.G. / Influence of chemical structure of amphiphilic p-cyclodextrins on their ability to form stable nanoparticles // Int. J. Pharm. 2002. V. 242. P. 301305.

108. Sliwa W., Girek Т. / Noncovalently-bound cyclodextrin dimers and related conpounds (Review) // Chem. Geterocyclic Сотр. 2005. V. 41. N 11. P. 1343-1360.

109. A.V. Astakhova, N.B. Demina / Modern drug texnologies: synthesis, characterization, and use of inclusion complexes between drugs and cyclodextrins (a Review) II Pharm. Chem. J. 2004. V. 38. N 2. P. 105-108.

110. Грачев M.K., Курочкина Г.И., Сутягин А.А., Глазырин A.E., Нифантьев Э.Е. / Циклофосфорилирование nep-6-0-(m/?era-бутил)(диметил)силил-Р-циклодекстрина // ЖОХ. 2001. Т. 71. Вып. 6. С. 938-941.

111. Сутягин А.А., Глазырин А.Е., Грачев М.К., Курочкина Г.И., Нифантьев Э.Е. / К вопросу о циклофосфорилировании {трет-бутил)(диметил)силильных производных циклодекстринов // ЖОХ. 2001. Т. 71. Вып. 6. С. 942-945.

112. Курочкина Г.И., Грачев М.К., Сутягин А.А., Нифантьев Э.Е. / Синтез фосфокэппированных производных p-циклодекстрина // ЖОХ. 2003. Т. 73. Вып. 12. С. 2056-2057.

113. Нифантьев Э.Е., Глазырин А.Е., Курочкина Г.И., Грачев М.К. / Перефосфорилирование как специфическая особенность P(III)-перфосфорилированных циклодекстринов // ЖОХ. 2000. Т. 70. Вып. 10. С. 1752-1753.

114. Glazyrin А.Е., Kurochkina G.I., Gratchev М.К., Nifantyev E.E. / The transphosphorylation of p-cyclodextrin perphosphites: a new supramolecular property // Mendeleev Commun. 2001. N 6. P. 218-219.

115. Eftink M.R., Andy M.L., Bystrom K., Perlmutter H.D., Kristol D.S. / Cyclodextrin inclusion complexes: studies of the variation in the size of alicyclic guests // J. Am. Chem. Soc. 1989. V. 111. N 17. P. 6765-6772.

116. Knoll W., Bobek M.M., Giester G., Brinker U.H. / 4-Aziadamantan-l-amine: synthesis, reactions and cyclodextrin complexes // Tetrahedron Lett. 2001. V. 42. N 52. P. 9161-9165.

117. Harries D., Rau D.C., Parsegian V.A. / Solutes probhydration in specific association of cyclodextrin and adamantane // J. Am. Chem. Soc. 2005.V. 127. N7. P. 2184-2190.

118. A.A. Чараев, M.K. Грачев, Г.И. Курочкина, Э.Е. Нифантьев / К вопросу о десилилировании производного ß-циклодекстрина при взаимодействии с дихлорангидридом фенилфосфонистой кислоты // ЖОХ. 2011. Т. 81. Вып. 2. С. 335-336.

119. Nikanishi. М., Torigoschi М., Kobayashi. R. / Acylsalicylates. Pat. 6803290 (1965). Япония // С. А. 1968 V. 69. 51847р.

120. Aspinal S.R. / The Hofman degradation of glutaramide II J. Am. Chem. Soc. 1941. V. 63. P. 2843.

121. Fisher E. / 1. Über polymeren tetrametthylen-harnstroff. 2. Über einige pyrrol-derivate // Chem. Ber. 1913. B. 46. P. 2505.

122. Braun J., Grizek T. / Ueberfiihrung von piperidin in pentametilendiamin (cadaverin) II Chem. Ber. 1904. B. 37. P. 3588.

123. Bourne J.E., Stacey M., Tatlow J.C., Tedder J.M. / Studies on trifluoroacetic acid. Part I. Trifluoroacetic anhydride as a promoter of ester formation between hydroxy-compounds and carboxylitic acids.// J. Am. Chem. Soc. 1949. V. 69. P. 2976-2979.

124. Balachrishnan N., Venkoba R.J., Venkatasubramanian N. / Alkaline hydrolysis of glycol esters a newly suggersted criterion in the assessment of anhimiric assistans II J. Austr. Chem. 1974. V. 27. P. 2325-2330.

125. Bincer H., Hess K. / Die chemische constitution des pentaerytrits II Chem. Ber. 1928. B. 61. P. 537.

126. Orther L., Freyss G. / Beiträge zur Stereochemie organischer verbbindungen. II. Über die räumliche anordnung der atome im pentaerytritmolecül II Justus Liebigs Annalen der Chemie. 1930. B. 484. P. 131-149.