Каталитическое циклоприсоединение диазопроизводных перспективных фармаконов и природных соединений к C60-фуллерену тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Хузина, Лилия Линатовна

• Хузина, Лилия Линатовна
• кандидат химических наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат химических наук Хузина, Лилия Линатовна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1 Реакция Бингеля-Хирша в синтезе биологически активных метанофуллеренов

1.2. Дизосоединения в синтезе биологически активных [2+1]-циклоаддуктов Сбо-фуллерена

Заключение

ГЛАВА 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

2.1. Каталитическое циклоприсоединение диазоацетатов на основе фармакозначимых соединений к Сбо-фуллерену

2.2. Циклоприсоединение диазоамидов к С6о-фуллерену, катализируемое Рс1(асас)2-РРЬз-Е1зА1

2.3. Циклоприсоединение диазокетонов к Сбо-фуллерену под действием Рс1(асас)2-РРЬз-Е1зА1

2.4. Изучение биологической активности синтезированных циклоаддуктов

ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

3.1. Методы анализа

3.2. Очистка исходных реагентов и растворителей

3.3. Каталитическое циклоприсоединение диазоацетатов на основе фармакозначимых соединений к Сбо-фуллерену

3.4. Циклоприсоединение диазоамидов к С6о-фуллерену, катализируемое Рс1(асас)2-РР11з-Е1зА1

3.5. Циклоприсоединение диазокетонов к Сбо-фуллерену под действием Рфсас)2-РР11з-Е1зА1

ВЫВОДЫ

ЛИТЕРАТУРА

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Каталитическое циклоприсоединение диазопроизводных перспективных фармаконов и природных соединений к C60-фуллерену»

ВВЕДЕНИЕ

Со времени открытия Сбо-фуллереиа, особенно с момента разработки препаративных методов его получения, химия углеродных кластеров исключительно активно и широким фронтом развивается и в настоящее время превратилась в самостоятельную ветвь органической химии. Интерес к фуллеренам и их функциональнозамещенным производным обусловлен возможностью широкого применения последних в самых различных областях науки и техники. При этом наибольшую перспективность и практическую ценность представляют производные фуллерена для медицины и современной техники. В соответствии с литературными данными функциональнозамещенные фуллерены обладают высокими антиоксидантными, противоопухолевыми и противовирусными свойствами, а также представляют интерес в качестве рентгеноконтрастирующих агентов. Одним из распространенных методов синтеза органических производных углеродных кластеров является реакция Бингеля-Хирша, основанная на циклоприсоединении генерируемых in situ а-галогенкарбанионов к Сбо-фуллерену с образованием соответствующих метанофуллеренов. Альтернативным методом синтеза метанофуллеренов является термическое циклоприсоединение диазосоединений к углеродным кластерам. Однако главным недостатком данного метода является низкая селективность реакции и невозможность получения индивидуальных изомеров.

Несмотря на указанные недостатки с синтетической точки зрения реакция фуллеренов с диазосоединениями имеет наибольшую ценность, так как наряду с метанофуллеренами удается получать как гомофуллерены, так и пиразолинофуллерены. С внедрением методов металлокомплексного катализа в химию фуллеренов, а именно, в реакции с диазосоединениями стало возможным получение каждого из указанных выше изомеров в индивидуальном виде. Все эти реакции были изучены на примере простейших диазосоединений.

К моменту начала наших исследований в литературе практически

отсутствовали сведения, касающиеся селективного циклоприсоединения

диазосоединений сложной структуры, синтезированных на основе

фармакозначимых соединений, в том числе природных, к Сбо-фуллерену в

присутствии металлокомплексных катализаторов.

Исходя из вышеизложенного, мы поставили перед собой задачу

широкого использования металлокомплексных катализаторов в реакции Сбо-

фуллерена с диазопроизводными известных и перспективных фармаконов, в

том числе природных метаболитов с целью разработки эффективных методов

ковалентного связывания биологически активных соединений с С6о, что

приведет, как мы предположили к созданию потенциальных лекарственных

средств нового поколения для лечения наиболее опасных заболеваний

человека. Постановка подобной задачи является весьма актуальной, так как

согласно литературным данным, известна способность молекулы фуллеренов

снижать токсичность с одновременным пролонгированным действием

биологически активных соединений в организме человека, а также

эффективно и адресно доставлять фармаконы к больным клеткам.

Цель работы: разработка эффективных каталитических методов

ковалентного связывания Сбо-фуллерена с диазопроизводными

фармакозначимых и природных соединений, а также проведение

биологических испытаний наиболее перспективных образцов

синтезированных гибридных фуллереновых молекул.

Научная новизна работы. В работе получены следующие наиболее

важные результаты:

Разработан эффективный метод ковалентного связывания С6о-

фуллерена с фармакозначимыми диазосоединениями, полученных

последовательным ацилированием фармаконов различной структуры,

содержащих гидроксильные группы, с помощью глицина с последующим

диазотированием синтезированных соединений по аминогруппе. Полученные

4

таким образом диазосоединения вводили в реакцию с Сбо-фуллереном, катализируемую Рё(асас)2-РРЬ3-Е1зА1.

Установлено, что в зависимости от соотношения исходных компонентов каталитической системы циклоприсоединение диазосоединений к С6(гфуллерену проходит с образованием метанофуллеренов, либо термически стабильных пиразолинофуллеренов.

По аналогии с диазоацетатами впервые изучено каталитическое циклоприсоединение к Сбо-фуллерену диазоамидов различной структуры.

Показано, что диазоамиды, синтезированные на основе ацилированных глицином природных и синтетических фармакозначимых аминов различной структуры, в условиях каталитической реакции взаимодействуют с С6о-фуллереном с образованием индивидуальных пиразолинофуллеренов. Наличие заместителя в а-положении исходного диазосоединения приводит к образованию термически малостабильных пиразолинофуллеренов, которые легко превращаются в метанофуллерены.

В развитие проводимых исследований, на основе природных карбоновых кислот синтезированы соответствующие диазокетоны, которые легко циклоприсоединяются к Сбо-фуллерену в присутствии 20 мол.% трёхкомпонентной каталитической системы Рё(асас)2-РРЬ3-Е1зА1 с образованием гибридных молекул. В качестве модельных фармаконов в данной реакции выбраны кислота Тролокс и токоферилоксиуксусная кислота, проявляющие антиоксидантные и противоопухолевые свойства.

Впервые осуществлен синтез оптически активных метанофуллеренов каталитическим циклоприсоединением хиральных диазокетонов, синтезированных на основе оптически активных Ь- и В- а-аминокислот, к Сбо-фуллерену под действием трехкомпонентного катализатора Рс1(асас)2-РРЬ3-Е13А1. С использованием дериватизирующего реагента установлено, что оптическая чистота синтезированных циклоаддуктов фуллерена превышает 98%.

Проведены первичные фармакологические испытания наиболее перспективных образцов синтезированных гибридных молекул на основе фуллерена на антиоксидантные, противоопухолевые и противовоспалительные свойства.

Практическая ценность работы. Разработаны препаративные методы ковалентного связывания фармакозначимых диазосоединений с Сбо-фуллереном. Проведен первичный биологический скрининг на противоопухолевую, противовоспалительную и антиоксидантную активность наиболее перспективных образцов синтезированных гибридных молекул на основе Сбо-фуллерена.

Апробация работы. Основные положения работы были представлены на International Symposium «Advanced Sciense in Organic Chemistry» (2010, Miskhor, Crimea), Международном симпозиуме «Химия алифатических диазосоединений: достижения и перспективы» (2011, С.-Петербург), Joint International Conference «Advanced Carbon Nanostructures ACN'» (2011, St. Petersburg), XIX Мендеелевском съезде по общей и прикладной химии (2011, Волгоград), Всероссийской научной конференции (с международным участием) «Успехи синтеза и комплексообразования» (2012, Москва), Всероссийской конференции «Органический синтез: химия и технология» (2012, Екатеринбург).

Публикации. По теме диссертации опубликованы 5 статей, 6 тезисов докладов, получен 1 патент РФ и 2 положительных решения на выдачу патента РФ.

Объем и структура работы. Диссертационная работа состоит из введения, литературного обзора на тему «Реакции [2+1]-циклоприсоединения в синтезе биологически активных производных фуллерена», обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка цитируемой литературы (123 наименования), изложена на 110

страницах машинописного текста, содержит 7 таблиц, 8 рисунков.

6

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Хузина, Лилия Линатовна

выводы

1. Выполнена программа фундаментальных исследований, направленных на разработку эффективных каталитических методов ковалентного связывания Сбо-фуллерена с фармакозначимыми соединениями, основанных на применении реакции циклоприсоединения соответствующих диазофармаконов к углеродному кластеру.

2. Разработан эффективный метод циклоприсоединения диазоацетатов, синтезированных на основе фармакозначимых природных спиртов, в том числе природных гибридных молекул, к Сбо-фуллерену под действием трехкомпонентного катализатора Рс1(асас)2-РРЬ3-Е1:3А1, с получением в зависимости от соотношения исходных компонентов катализатора метано- или пиразолинофуллеренов.

3. Впервые разработан эффективный метод циклоприсоединения диазоамидов, в том числе на основе современных фармакозначимых соединений, к Сбо-фуллерену под действием трехкомпонентного катализатора Рс1(асас)2-2РР113—4Е1:3А1, приводящий к синтезу перспективного класса биологически активных Сбо-фуллеренов.

4. Показано, что а-незамещенные диазоамиды реагируют с Сбо-фуллереном в условиях металлокомплексного катализа с образованием термически стабильных пиразолинофуллеренов, в то время как наличие заместителя в а-положении к диазогруппе в исходном диазосоединении приводит к формированию [2+1]-циклоаддуктов.

5. Впервые осуществлен синтез гибридных аддуктов Сбо с кислотой Тролокс и токоферилоксиуксусной кислотой циклоприсоединением соответствующих диазокетонов к Сбо-фуллерену под действием Ра(асас)2-2РРЬз-4Ег3А1.

6. Разработан эффективный метод синтеза хиральных метанофуллеренов с энантиомерной чистотой > 98% циклоприсоединением оптически активных диазокетонов, синтезированных на основе оптически чистых Э-и Ь- а-аминокислот, к Сбо-7. Полученные новые гибридные производные фуллерена с фармакозначимыми соединениями проявляют антиокислительные свойства и цитотоксическое действие по отношению к клеткам опухоли Р-815.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Хузина, Лилия Линатовна, 2013 год

ЛИТЕРАТУРА

1. Фуллерены: Учебное пособие / Jl. Н. Сидоров, М. А. Юровская и др. -М.: Издательство «Экзамен», 2005. - 688с. (Серия «Учебное пособие для вузов»)

2. Н. Tokyjama, S. Yamago, Е. Nakamura. Photoinduced biochemical activity of fullerene carboxylic acid // J. Am. Chem. Soc. - 1993. -V. 115. - P.7918-7919

3. A. Ikeda, T. Hatano, M. Kawaguchi, S. Shinkai, Hikaru Suenaga. Water-soluble [60]fiillerene-cationic homooxacalix[3]arene complex which is applicable to the photocleavage of DNA. // Chem. Commun. -1999. - P. 1403-1404

4. Osterodt J, Zett A, Vortle F. Fullerenes by Pyrolysis of Hydrocarbons and Synthesis of Isomeric Methanofullerenes. // Tetrahedron. - 1996. - V. 52. -

P. 4949.4962

5. N. Tsao, T.-Y. Luh. C.-K. Chou, T.-Y. Chang, J.-J. Wu, C.-C. Liu, H.-Y. Lei. In vitro action of carboxyfullerene // J. Antimicrob. Chemother. - 2002. -V. 49.-P. 641-649

6. P.J. Krusic, E. Wasserman, P.N. Keizer, J.R. Morton, K.F. Preston. Radical reactions inC60// Science.- 1991.- V. 254. -P. 1183-1185

7. L. Xiao, H. Takada, X.H. Gana, N. Miwa. The water-soluble fullerene derivate "Radical Sponge" exerts cytoprotective action against UVA irradiation but not visible-ligth-catalysed cytotoxity in human skin keratinocytes // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2006. - V. 16. - P. 1590-1595

8. L.L. Dugan, D.M. Turelsky, C. Lobner, D. Du, M. Wheler, R. Almli, C.K.F. Shen, T.Y.Luh, D. Choi, T.S. Lin. Carboxylfullerenes as neuroprotective agents // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1997. - V.94. - P. 9434-9439

9. S.H. Friedman, D.L. DeCamp, R.P. Sijbesma, G. Srdanov, F. Wudl, G. L. Kenyon. Inhibition of the HIV-I Protease by Fullerene Derivatives: Model

Building Studies and Experimental Verification // J. Am. Chem. Soc. -1993.-V. 115.-P. 6506-6509 10.T. Mashino, K. Okuda, T. Hirota, M. Hirobe, T. Nagano, M. Mochizuki. Inhibition of E. coli growth by fullerene derivatives and inhibition mechanism // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 1999. - V. 9. - P. 2959-2962 ll.S. Bosi, T. Da Ros, S. Castellano, E. Banfi, M. Prato. Antimycobacterial Activity of Ionic Fullerene Derivatives // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2000. -V.10.-P. 1043-1045

12.T. Mashino, D. Nishikawa, K. Takanashi, N. Usui, T. Yamori, M. Seki, T. Endo, M. Mochizuki. Antibacterial and antiproliferative activity of cationic fullerene derivatives. Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2003. - V. 13. - P.4395-4397

13.C. Bingel. Cyclopropanierung von Fullerenen // Chem. Ber. - 1993. - V. 126.- P. 1957- 1959

14.X. Camps, A. Hirsch. Efficient cyclopropanation of C6o starting from malonates // J. Chem. Soc., Perkin Trans. -1997. -V.l. - P. 1595-1596

15.T. Suzuki, Q. Li, K.C. Khemani, F. Wudl. Dihydrofulleroid H2C61: synthesis and properties of the parent fulleroid // J. Am. Chem. Soc. - 1992. -V.l 14-P.7301-7302

16.1. Larmparth , A. Hirsch. Water-soluble Malonic Acid Derivatives of C6o with a Defined Three-dimensional Structure // J. Chem. Soc, Chem. Commun. - 1994. - P. 1727-1728 17.S. Foley, C. Crowley, M. Smaihi, C. Bonfils, B. F. Erlanger, P. Seta, C. Larrque. Cellular localisation of a water-soluble fullerene derivative. // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2002. - V. 294. - P. 116-119 18.A. Hirsch, I. Lamparth, H.R. Karfunkel. Fullerene Chemistry in Three Dimensions: Isolation of Seven Regioisomeric Bisadducts and Chiral Trisadducts of C60 and Di(ethoxycarbonyl)methylene // Angew. Chem. Int.

Engl. - 1994. -V. 33(4) - P. 437-438

97

19.A. Hirsch , I. Lamparth , T. Groesser , H.R. Karfunkel. Regiochemistry of Multiple Additions to the Fullerene Core: Synthesis of a Th-Symmetric Hexakis adduct of C6o with Bis(ethoxycarbonyl)methylene // J. Am. Chem. Soc. - 1994. - V.l 16 (20). - P.9385-9386

20.Hirsch A. The Chemistry of the Fullerenes. Stuttgart, New York:Thieme, 2001.-P.203

21.D.M. Guldi, K.-D. Asmus. Activity of water-soluble fullerenes towards OH-radicals and molecular oxygen // Radiat. Phys. Chem. -1999. - V. 56. -P.449-456

22.R.V. Bensasson, M. Brettriech, J. Frederiksen, H. Göttinger, A. Hirsch, E. J. Land, S. Leach, D. J. McGarvey, H. Schönberger. Reactions of e"aq, CO2", HO', 02" and 02('Ag) whith a dendro[60]fullerene and C60[C(COOH)2]n(n = 2-6) // Free Radical Bio. Med. - 2000. - V. 29(1). - P. 26-33

23.F. Cheng, X. Yang, H. Zhu. Hydroxyl Radical Scavenging and Producing Activities of Water-Soluble Malonic Acid C(,q H Fullerene Sei. Techn. -2000.-V. 8(1-2).-P.l 13-124

24.K. Okuda, T. Hirota, M. Hirobe,T. Nagano, M. Moehizuki, T. Mashino. Synthesis of Various Water-Soluble Cöo Derivatives and Their Superoxide-Quenching Activity // Fullerene Sci.Techn. - 2000. - V. 8(3). - P. 127-142

25.F.Y. Cheng, X.L. Yang, H.S. Zhu. Synthesis of oligoadducts of malonic acid C-60 and their scavenging effects on hydroxyl radical. // J. Phys. Chem. Solids. - 2000. - V. 61.-P. 1145-1148.

26.A. M.-Y. Lin, S.-F. Fang, S.-Z. Lin, Ch.-K. Chou, T.-Y. Lüh, L.-T. Ho. Local carboxyfullerene protects cortical infarction in rat brain // Neurosci. Res. - 2002. - V.43. - P. 317-321

27.A. M.-Y. Lin, B. Y. Chyi, S. D. Wang, H.-H. Yu, P. P. Kanakamma, T.-Y. Luh, Ch.-K. Chou, L.-T. Ho. Carboxyfullerene Prevents Iron-Induced Oxidative Stress in Rat Brain //J. Neurochem. - 1999. - V. 72(4). - P. 16341640

28.M. Bisaglia, B. Natalini, R. Pellicciari, E. Straface, W. Malorni, D. Monti, C. Franceschi, G. Schettini. C3-Fullero-/m-Methanodicarboxylic Acid Protects Cerebellar Granule Cells from Apoptosis // J. Neurochem. - 2000. -V. 74(3).-P. 1197-1204

29.X.L. Yang, C.H. Fan, H.S. Zhu. Photo-induced cytotoxicity of malonic acid [C60] fullerene derivatives and its mechanism // Toxicol, in Vitro. - 2002. -V. 16. -P.41-46

30.T. Hamano, K. Okuda, T. Mashino, M. Hirobe, K. Arakane, A. Ryu, Sh. Mashikoc, T. Nagano. Singlet oxygen production from fullerene derivatives: effect of sequential functionalization of the fullerene core // Chem. Commun. - 1997. - P. 21-22

31 .N.Tsao, P.P. Kanakamma, T.-Y. Luh,C.-K. Chou, H.-Y. Lei. Inhibition of Escherichia coli-Induced Meningitis by Carboxyfullerence // Antimicrob. Agents Chemother. - 1999. -V. 43(9). - P. 2273-2277

32.N. Tsao, C.-M. Wu, H.-P. Hsu, C.-C. Liu, T.-Y. Luh, C.-K. Chou, H.-Y. Lei. Inhition of the increased permeability of blood-brain barrier in Escherichia coli- induced meningits by Carboxyfullerene // Fullerene Sci. Techn. - 2001. -V. 9(3). -P.307-320

33.N. Tsao,T.-Y. Luh, C.-K. Chou,J.-J. Wu, Y.-S. Lin, H.-Y. Lei. Inhibition of Group A Streptococcus Infection by Carboxyfullerene // Antimicrob. Agents Chemother. -2001. -V. 45(6). - P. 1788-1793

34.Y.L. Lin, Y.Y. Wen, T.Y. Luh, C.K. Chou, H.S. Liu. Light-independet inactivation of dengue-2 virus by carboxyfullerene C3-isomer // Virology. -2000 . -V.275. -P.258-262

35.S.S. Ali, J.I. Hardt, K.L. Quick, Kim-Han J. Sook, B.F. Erlanger, T.-T. Huang, C.J. Epstein, L.L. Dugan. A biologically effective fullerene (C60) derivative with superoxide dismutase mimetic properties // Free Radic. Biol. Med. - 2004. -V. 37. - P. 1191-1202

36.L.L. Dugan, E.G. Lovett, K.L. Quick, J. Lotharius, T.T. Lin, K.L. O'Malley Fullerene-based antioxidants and neurodegenerative disorders. Parkinsonism // Relat. Disord. - 2001. -V. 7. - P.243-246

37.L. Echegoyen, L.E. Echegoyen. Electrochemistry of Fullerenes and Their Derivatives // Acc. Chem. Res. -1998. - V.31. - P.593-601

38.A.M. Lin, B.Y. Chyi, S.D. Wang, H.H. Yu, P.P. Kanakamma, T.Y. Luh, C.K. Chou, L.T. Ho. Carboxyfullerene prevents iron-induced oxidative stress in rat brain // J. Neurochem. - 1999. - V. 72. - P. 1634-1640

39.A.M. Lin, S.F. Fang, S.Z. Lin, C.K. Chou, T.Y. Luh, L.T. Ho Local carboxyfullerene protects cortical infarction in rat brain // Neurosci. Res. -2002.-V. 43. -P.317-321

40.H.S. Lin, T.S. Lin, R.S. Lai, T. D'Rosario, T.Y. Luh. Fullerenes as a new class of radioprotectors // Int. J. Radiat. Biol. - 2001. - V.77. - P.235-239

41.D. Monti, L. Moretti, S. Salvioli, E. Straface, W. Malorni, R. Pellicciari, G. Schettini, M. Bisaglia, C. Pincelli, C. Fumelli, M. Bonafe, C. Franceschi C60 carboxyfullerene exerts a protective activity against oxidative stress-induced apoptosis in human peripheral blood mononuclear cells // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2000. - V.277. -P.711-717

42.S.F. Tzeng, J.L. Lee, J.S. Kuo, C.S. Yang, P. Murugan, L. Ai Tai, K. Chu Hwang Effects of malonate C60 derivatives on activated microglia // Brain Res. - 2002. - V. 940. - P.61-68 43.L.L. Dugan, D.M. Turetsky, C. Du, D. Lobner, M. Wheeler, C.R. Almli, C. K.-F. Shen, T.-Y. Luh, D.W. Choi, T.-S. Lin. Carboxyfullerenes as

neuroprotective agents // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1997. - V. 94. - P. 9434-9439

44.1.C. Wang, L.A. Tai, D.D. Lee, P.P. Kanakamma, C.K.-F. Shen, T.-Y. Luh, C.H. Cheng, K. C. Hwang. C6o and Water-Soluble Fullerene Derivatives as Antioxidants Against Radical-Initiated Lipid Peroxidation // J. Med. Chem. - 1999. - V. 42. - P. 4614-4620

45.1. Wang, L. Tai, D. Lee, P. Kanakamma, C.-F. Shen, T.-Y. Luh, C. Cheng, K. Hwang. C^o and Water-Soluble Fullerene Derivatives as Antioxidants Against Radical-Initiated Lipid Peroxidation // J. Med. Chem. - 1999. - V. 42.-P. 4614-4620

46.B. Sitharaman, S. Asokan, I. Rusakova, M.S. Wong, L.J. Wilson. Nanoscale Aggregation Properties of Neuroprotective Carboxyfullerene (C3) in Aqueous Solution // Nano Lett. - 2004. - V. 4(9). - P. 1759-1762

47.A.A. Corona-Morales, A. Castell, A. Escobar, R. Drucker-Coli, L. Zhang. Fullerene C60and Ascorbic Acid Protect Cultured Chromaffin Cells Against Levodopa Toxicity//J. Neurosci. Res. -2003. -V. 71. -P.121-126

48.L.L. Dugan, E. Lovett, M. B. Cuddihy, T. Lin, D. Choi, in Fullerenes: Chemistry, Physics and Technology, ed. K.M. Kadish, R.S. Ruoff, John Wiley & Sons, New York. - 2000. - P.467-479

49.Y.-L. Huang, C.K.-F. Shen, T.-Y. Luh, H.C. Yang, K.C. Hwan, C.-K. Chou. Blockage of apoptotic signaling of transforming growth factor-(3 in human hepatoma cells by carboxyfullerene // Eur. J. Biochem.—1998. - V.254. -P.38-43

50.C. Fumelli, A. Marconi, S. Salvioli, E. Strafase, W. Malorni, A.M. Offidani, R.Pelicciari, G. Schettini, A. Giannetti, D. Monti, C. Francischi, C. Pincelli. Carboxyfullerenes Protect Human Keratinocytes from Ultraviolet-B-Induced Apoptosis // J. Invest. Dermatol. - 2000. - V. 115(5). - P. 835-841

51.E. Straface, B. Natalini, D. Monti, C. Franceschi, G. Schettini, M. Bisaglia, C. Fumelli, C. Pincelli, R. Pellicciari, W. Malorni. C3-Fullero-ira-methanodicarboxylic acid protects epithelial cells from radiation-induced anoikia by influencing cell adhesion ability // FEBS Lett. - 1999. - V. 454. -P.335-340

52.S.-F. Tzeng, J.-L. Lee, J.-S. Kuo, C.-S. Yang, P. Murugan, L.A. Tai, K.C. Hwang. Effects of malonate C60 derivatives on activated microglia // Brain Res. - 2002. - V. 940. - P.61-68

53.D.J. Wolff, A.D.P. Papoiu, K. Mialkowski, C. F. Richardson, D.I. Schuster, S. R. Wilson. Inhibition of Nitric Oxide Synthase Isoforms by Tris-Malonyl-C6o-Fullerene Adducts // Arch. Biochem. Biophys. - 2000. -V. 378 (2). - P. 216-223

54.D.J. Wolff, K. Mialkowski, C.F. Richardson, S. R. Wilson. C60-Fullerene Monomalonate Adducts Selectively Inactivate Neuronal Nitric Oxide Synthase by Uncoupling the Formation of Reactive Oxygen Intermediates from Nitric Oxide Production // Biochemistry. - 2001. - V. 40. - P.37-45

55.D.J. Wolff, C.M. Barbieri, C.F. Richardson, D.I. Schuster, S.R. Wilson. Trisamine C60-Fullerene Adducts Inhibit Neuronal Nitric Oxide Synthase by Acting as Highly Potent Calmodulin Antagonists // Arch. Biochem. Biophys. - 2002. - V. 399(2). - P. 130-141

56.X. Camps, A. Hirsch. Efficient cyclopropanation of C6o starting from malonates // J. Chem. Soc., Perkin Trans. - 1997. - V. 1. -P. 1595-1596

57.C.J. Richardson, D.I. Schuster, S.R. Wilson. Synthesis and Characterization of Water-Soluble Amino Fullerene Derivatives. // Org. Lett. -2000. -V.2. -P. 1011-1014

58.M. Brettreich, A. Hirch. A Highly Water-Soluble Dendro[60]fullerene // Tetrahedron Lett. - 1998. -V. 39. -P.2731-2734

59.N. Gharbi, S. Burghardt, M. Brettreich, C. Herrenknecht, S. Tamisier-Karolak, R.V. Bensasson, H. Szwarc, A. Hirsch, S.R. Wilson, F. Moussa. Chromatographic Separation and Identification of a Water-Soluble Dendritic Methano[60]fullerene Octadecaacid // Anal. Chem. - 2003. - V.75. - P. 4217-4222

60.Z. Zhu, D.I. Schuster. Molecular Dynamics Study of the Connection between Flap Closing and Binding of Fullerene-Based Inhibitors of the HTV-1 Protease // Biochemistry. - 2003. - V.42. - P. 1326-1333

61.T. Da Ros, M. Prato. Medicinal chemistry with fullerenes and fullerene

derivatives // Chem. Commun. - 1999. - V.663-669

102

62.S. Bosi, T. Da Ros , G. Spalluto, M. Prato. Fullerene derivatives: an attractive tool for biological applications // Eur. J. Med. Chem. - 2003. - V. 38. -P.913-923

63.F. Rancan, S. Rosan, F. Boehm, A. Cantrell, M. Brellreich, H. Schoenberger, A. Hirsch , F. Moussa. Cytotoxicity and photocytotoxicity of a dendritic Cöo mono-adduct and a malonic acid C6o tris-adduct on Jurkat cells // J. Photoch. Photobio. B. - 2002. - V. 67. - P. 157-162

64.D.I. Schuster, L.J. Wilson, A.N. Kirschner, R.F. Schinazi, S. Schlueter-Wirtz, P. Tharnish, T. Barnett, J. Ermolieff, J. Tang, M.Brettreich, A. Hirsch, in Fullerene: Functionalized Fullerenes, ed. N. Martin, M. Maggini, D.M. Guldi, The Electrochemical Society Inc., Pennington, NJ. - 2000. - V. 9 - P. 267-270

65.P. Witte, F. Beuerle, U. Hartnagel, R. Lebovitz, A. Savouchkina, S. Sali, D. Guldi, N. Chronakis, A. Hirsch. Water solubility, antioxidant activity and cytochrome C binding of four families of exohedral adducts of C(60) and C(70) // Org. Biomol. Chem. - 2007. - V.5. - P.3599-3613

66. S. Bosi, T. Da Ros, G. Spalluto, J. Balzarinib, M. Prato. Synthesis and Anti-HIV Properties of New Water-Soluble Bis-functionalized[60]fullerene Derivatives// Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2003. - V. 13. - P.4437^440

67.F. Beuerle, P. Witte, U. Hartnagel, R. Lebovitz, C. Parng, A. Hirsch Cytoprotective activities of water-soluble fullerenes in zebrafish models // J. Exp. Nanosci. -2007. - V. 2. - P. 147-170

68.F. Beuerle, N. Chronakis, A. Hirsch. Regioselective synthesis and zone selective deprotection of [60]fullerene tris-adducts with an e,e,e addition pattern // Chem. Commun. - 2005. - P. 3676-3678

69.F. Beuerle, R. Lebovitz, A. Hirsch, Antioxidant Properties of Water-Soluble Fullerene Derivatives in Medicinal Chemistry and Pharmocological Potential of Fullerenes and Carbon Nanotubes, ed. F. Cataldo, P. Milani, T. Da Ros. - Springer Sciense + Busines Media B. V. - 2008. - P. 51-78

103

70.V.P. Gubskaya, L.Sh. Berezhnaya, A.T. Gubaidullin, I.I. Faingold, R.A. Kotelnikova, N.P. Konovalova, V.I. Morozov, I.A. Litvinova, I.A. Nuretdinov. Synthesis, structure and biological activity of nitroxide malonate methanofullerenes // Org. Biomol. Chem. - 2007. - V. 5. - P.976-981

71.D. J. Wolff, K. Mialkowski, C. F. Richardson, S. R. Wilson. C60-Fullerene Monomalonate Adducts Selectively Inactivate Neuronal Nitric Oxide Synthase by Uncoupling the Formation of Reactive Oxygen Intermediates from Nitric Oxide Production // Biochemistry. - 2001. - V.40. - P.37-45

72.C.F. Richardson, D.I. Schuster, S. R. Wilson. Synthesis and Characterization of Water-Soluble Amino Fullerene Derivatives // Org. Lett. 2000. - V. 2 (8). -P. 1011-1014

73.T.Y. Zakharian, A. Seryshev, B. Sitharaman, B.E. Gilbert, V. Knight, L.J. Wilson. A Fullerene-Paclitaxel Chemotherapeutic: Synthesis, Characterization, and Study of Biological Activity in Tissue Culture // J. Am. Chem. Soc. - 2005. - V. 127 (36). - P.12508-12509

74. Функциональные производные фуллеренов: методы синтеза и перспективы использования в органической электронике и биомедицине / П. А. Трошин, О. А. Трошина, Р. Н. Любовская, В. Ф. Разумов; под ред. В. Ф. Разумова и М. В. Клюева. - Иваново: Иван, гос ун-т, 2008.-310с

75.М. Jung, J. Так, W.-Y. Chungband, К.-К. Park. Antiangiogenic activity of deoxoartemisinin derivatives on chorioallantoic membrane // Bioorg. Med. Chem. Lett. -2006. -V.16. -P.1227-1230

76.R.N. Khaybullin, I.Yu. Strobykina, V.P. Gubskaya, G.M. Fazleeva, S.K. Latypov, Y.E. Kataev. New malonate macrocycle bearing two isosteviol moieties and its adduct with fullerene Сбо // Mendeleev Commun. - 2011. -V. 21.-P. 134-136

77.A. Bar-Shir, Y. Engel, M. Gozin. Synthesis and Water Solubility of Adamantyl-OEG-fullerene Hybrids // J. Org. Chem. - 2005. - V.70. -P.2660-2666

78.T. Wharton, L. J. Wilson. Highly-Iodinated Fullerene as a Contrast Agent For X-ray Imaging // Bioorg. Med. Chem. - 2002. - V. 10. - P. 3545-3554

79.T. Wharton, L. J. Wilson. Toward fullerene-based X-ray contrast agents: design and synthesis of non-ionic, highly-iodinated derivatives of Сбо // Tetrahedron Lett. - 2002. - V. 43. - P. 561-564

80.Л.Б. Пиотровский. Фуллерены в дизайне лекарственных веществ. // Рос. нанотехнол.—2007. - Т. 2. - № 7-8. - С. 6-18

81.R.F. Enes, А.С. Tome , J. A. S. Cavaleiro, A. El-Agameyb, D. J. McGarvey. Synthesis and solvent dependence of the photophysical properties of [60]fullerene-sugar conjugates // Tetrahedron. - 2005. - V. 61. - P. 1187311881

82.S. Abe, H. Moriyama, K. Niikura, F. Feng, K. Mondea, S.-I. Nishimura. Versatile synthesis of oligosaccharide-containing fullerenes // Tetrahedron: Asymmetry. -2005. -V.16. - P. 15-19 83.S.H. Friedman, P.S. Ganapathi, Y. Rubin, G.L. Kenyon. Optimizing the Binding of Fullerene Inhibitors of the HIV-1 Protease through Predicted Increases in Hydrophobic Desolvation // J. Med. Chem. - 1998. - V. 41 -P.2424-2429

84.И. А. Нуретдинов, В- П. Губская, JI. Ш. Бережная, А. В. Ильясов, Н. М. Азанчеев, Синтез фосфорилированных метанофуллеренов. Изв. АН. Сер. Хим. - 2000. - Т.49. - С. 2083-2086

85.F. Cheng, X. Yang, С. Fan, Н. Zhu. Organophosphorus chemistry of fullerene: Synthesis and biological effects of organophosphorus compounds ofC60//Tetrahedron.-2001.-V. 57.-P. 7331-7336

86.A.B.Smith III, R.M.Strongin, L.Brard, G.T.Furst, W.J.Romanov. // J.Am. Chem. Soc. - 1993. - V.l 15. -P.5829-5830

105

87.A.B.Smith III, R.M.Strongin, L.Brard, G.T.Furst, W.J.Romanov, K.G.Owens, R.J.Goldschmidt, R.C.King. 11 J. Am. Chem. Soc. - 1995. -V.117.-P. 5492-5502

88.R. Sijbesma, G. Srdanov, F. Wudl, J. A. Castoro, C. Wilkins, S.H. Friedman, D.L. DeCamp, G.L. Kenyon. Synthesis of a Fullerene Derivative for the Inhibition of HIV Enzymes // Am. Chem. Soc. - 1993. - V. 775. -P.6510-6512

89.R.F. Schinazi, R. Sijbesma, G. Srdanov, C.L. Hill, F. Wudl. Synthesis and Virucidal Activity of a Water-Soluble, Configurationally Stable, Derivatized C60 Fullerene // Antimicrob. Agents Chemother. - 1993. - V. 37(8). -P.1707-1710

90.A.W. Jensen, S.R. Wilson, D.I. Schuster. Biological Applications of Fullerenes // Bioorg. Med. Chem. - 1996. - V. 4(6). - P. 767-779

91.S.R. Wilson, Y. Wu. Crown ether fulleroids and their detection in solution by electrospray MS // J. Chem. Soc., Chem. Commun. - 1993. - V. 9. -P.784-786

92.D.I. Schuster, S.R. Wilson, R.F. Schinazi. Anti-human immunodeficiency virus activity and cytotoxicity of derivatized buckminsterfullerenes // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 1996. - V. 6(11). - P.1253-1256

93.A.P. Туктаров, У.М. Джемилев. Диазосоединения в химии фуллеренов II Успехи химии. - 2010. - Т.79(2). - С. 645-671

94.J.C. Hummelen, B.W. Knight, F. LePeq, F. Wudl. Preparation and Characterization of Fulleroid and Methanofullerene Derivatives // J. Org. Chem. - 1995. - V.60. - P.532-538

95.107.R.Gonzalez, J.C.Hummelen, F.Wudl. The Specific Acid-Catalyzed and Photochemical Isomerization of a Robust Fulleroid to a Methanofullerene // J. Org. Chem. -1995. - V.60. - Issue 8. -P.2618-2620

96.R. F. Schinazi, C. Bellavia, R. Gonzalez, C. L. Hill and F. Wuld, in

Fullerenes: Recent Advances in the Chemistry and Physics of Fullerenes and

106

Related Materials, ed. K. M. Kadish and R. S. Ruoff, The Electrochemical Society Inc., Pennington, NJ. - 1995. - V.6. - P.696-698.

97.Z. Zhou, Z.-X. Lina, D. Liang, J.-Q. Hu. First synthesis of ring-B C60-substituted derivativesof N,N(tetrachlorophthaloyl)dehydroabietylamine. -Tetrahedron. - 2013. - 69. - P.43-49

98.C. Toniolo, A. Bianco, M. Maggini, G. Scorrano, M. Prato, M. Marastoni, R. Tomatis, S. Spisani, G. Palu, E.D. Blair. A Bioactive Fullerene Peptide // J. Med. Chem. - 1994. - V. 37. - P.4558-4562

99.K.A. Gonzalez, L.J. Wilson, W. Wu, G.H. Nancollas. Synthesis and In Vitro Characterization of a Tissue-Selective Fullerene: Vectoring C60(OH) 16AMBP to Mineralized Bone // Bioorg. Med. Chem. - 2002. - V. 10. - P.1991-1997

100. H.Tokuyama, S. Yamago, E. Nakamura. Photoinduced Biochemical Activity of Fullerene Carboxylic Acid. // J. Am. Chem. Soc. - 1993. - V. 115-P. 7918-7919

101. E. Nakamura, H. Tokuyama, S. Yamago, T. Shiraki, Y. Sugiura. Biological Activity of Water-Soluble Fullerenes. Structural Dependence of DNA Cleavage, Cytotoxicity, and Enzyme Inhibitory Activities Including HIV- Protease Inhibition // Bull. Chem. Soc. Jpn. - 1996. - V. 69(8). - P. 2143-2151

102. A.S. Boutorine, H. Tokuyama, M. Takasugi, H. Isobe, E. Nakamura, C. Helene. Fullerene-Oligonucleotide Conjugates: Photoinduced Sequence -Specific DNA Cleavage. // Angew. Chem. Int. Engl. - 1994. - V. 33(23/24). - P. 2462-2465

103. F. Moussa, F. Trivin, R. Ce'olin, M. Hadchouel, P.Y. Sizaret, V. Greugny, C. Fabre, A. Rassat, H. Szwarc. Early effects of C60 administration in Swiss mice: a preliminary account for in vivo C60 toxicity. // Fullerene Sci. Technol. - 1996. - V.4. - P. 21-29

104. Tokuyama, M. Nakamura, E. Nakamura. [1+2] and [3+2] cycloaddition reactions of vinylcarbenes with Сбо* / H. // Tetrahedron Lett. -1993.-V. 34.-P. 7429-7432

105. A.P. Туктаров, A.P. Ахметов, Р.Ф. Камалов, JI.M. Халилов, M. Pudas, А.Г. Ибрагимов, У.М. Джемилев. Каталитическое [2+1]-циклоприсоединение диазоуксусного эфира к фуллерену[60]. // Журн. орг. хим. - 2009. -Т.45. - №8. - С. 1180-1185

106. А.Р. Туктаров, А.Р. Ахметов, Д.Ш. Сабиров, JI.M. Халилов, А.Г. Ибрагимов, У.М. Джемилев. Каталитическое [2+1]-циклоприсоединение диазосоединений к фуллерену[60]. // Изв.АН, Сер.хим. - 2009. - №8. - С.1671-1677

107. А.Р.Туктаров, В.В.Королев, У.М. Джемилев. Каталитическое циклоприсоединение диазоалканов, генерируемых in situ, к С60-фуллерену. // Журн. орг. хим. - 2010. - Т.46. - №4. - С.595-596

108. А.Р.Туктаров, В.В.Королев, А.Р.Тулябаев, В.М.Яныбин, Л.М.Халилов, У.М.Джемилев. Циклоприсоединение циклических диазосоединений к фуллерену Сео в присутствии Pd-содержащего комплексного катализатора. // Изв.АН, Сер.хим. -2010. - №5. - С.956-962

109. А.Р.Туктаров, А.Р. Ахметов, Л.М.Халилов, У.М.Джемилев. Каталитическое циклоприсоединение диазокетонов к фуллерену С6о- Н Изв.АН, Сер.хим. - 2010. - №3. - С. 598

110. J.C.Hummelen, B.W.Knigt, F. LePeq, F. Wudl, J.Yao, C.L. Wilkins. Preparation and Characterization of Fulleroid and. Methanofullerene Derivatives. // J. Org. Chem. - 1995. - V.60. - P.532-538

111. H.Ito, T. Tada, M. Sudo, Y. Ishida, K. Saigo. [60]Fullerenoacetyl Chloride as Versatile Precursor for Fullerene Derivatives: Efficient Ester Formation with Varios Alcohols. // Org. Lett. - 2003. - V.5. - P.2643-2645

112. I.G.Safonov, P.S. Baran, D.I. Shuster. Synthesis and photophysics of novel porphyrin-Сбо hybrid. // Tetrahedron Lett. - 1997. - V.38. - P.8133-8136

113. G.Fernandez, E.M.Perez, L.Sanches, N.Martin. An Electroactive Dynamically Polydisperse Supramolecular Dendrimer. // J. Am. Chem. Soc. - 2008. - V.130. - P.2410-2411

114. A.R.Tuktarov, V.V.Korolev, A.R.Tulyabaev, N.R.Popod'ko, L.M.Khalilov, U.M.Dzhemilev. Synthesis of optically active spiro homo-and methanofullerenes. // Tetrahedron Lett. - 2011. - V.52. - P.834-836

115. G.-W.Wang, Y.-J.Li, R.-F.Peng, Z.-H.Liang, Y.-C. Liu. Are the pyrazolines formed from the reaction of [60]fullerene with alkyl diazoacetates unstable? // Tetrahedron. - 2004. - V.60. - P.3921-3925

116. A.Skiebe, A.Hirsch. A facile method for the synthesis of amino acid and amino derivatives of C60 // J. Chem. Soc., Chem. Commun. - 1994. - P. 335-336.

117. A.R.Tuktarov, A.A.Khuzin, N.R.Popod'ko, U.M.Dzhemilev. Cycloaddition of diazothioates to [60] fullerene. // Tetrahedron Lett. - 2012. -V.53.-P. 3123-3125

118. В.С.Романова, К.К.Бабиевский, И.А.Ямсков. Оптический круговойдихроизм аминокислотных производных фуллерена.// Известия Академии наук. Сер. Хим. -2010. -№3.— с. 650-652

119. A. Krantz, L. J. Сорр, P. J. Coles, R. A. Smith, S. В. Heard. Peptidyl(acyloxy)methyl ketones and the quiescent affinity label concept: the departing group as a variable structural element in the design of inactivators of cysteine proteinases // Biochemistry - 1991. - V. 30. - P. 4678-4687

120. H. Zhang, C. F. Zhu, L. Li, W. Zou, Y. Q. Huang, J. X. Gao. Synthesis and CD Spectra of Chiral Molybdenum-fullerenyl Complexes

with Pineno-bipyridine Ligands 11 Chinese Chem. Letters. - 2004. -V.15. -P.1411-1414

121. Y. Nakamura, K. Inamura, R. Oomuro, R. Laurenco, T.T. Tidwell, J. Nishimura. Formation of fiilleroids as major products and application of solid state reaction in the functionalization of [60]fullerene by aromatic diazoketones. // Org. biomol. Chem. - 2005. -V.3. - P.3032-3038

122. M.S. Newman, G.F. Ottmann, C.F. Grundmann. Ethyl diazoacetate // Org. Synth. - 1963. - V.4. - P.424

123. A. Burger, S. Avakian. Some derivatives of homoanisic acid. // J. Org. Chem. - 1940. - V.5. - P.606