Кардиоваскулярные эффекты ингибитора рецепторов интерлейкина-6 при ревматоидном артрите тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Мартынова Александра Владимировна

• Мартынова Александра Владимировна
• кандидат наук
• 2024

Оглавление диссертации кандидат наук Мартынова Александра Владимировна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Ревматоидный артрит и сердечно-сосудистая патология

1.2. Общие звенья патогенеза ревматоидного артрита и сердечно-сосудистой патологии

1.3. Значение интерлейкина-6 в развитии сердечно-сосудистой патологии при ревматоидном артрите

1.4. Ингибирование рецепторов ИЛ-6 при ревматоидном артрите, его значение в патологии сердечно-сосудистой системы

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Общая характеристика работы

2.2. Клиническая характеристика больных ревматоидным артритом

2.3. Методы обследования

2.4. Статистическая обработка данных

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Динамика клинико-лабораторных показателей у больных ревматоидным артритом при лечении ингибитором рецепторов интерлейкина-6

3.2 Влияние ингибитора рецепторов интерлейкина-6 на традиционные сердечнососудистые факторы риска у больных ревматоидным артритом

3.3. Показатели суточного мониторирования электрокардиографии на терапии ингибитором рецепторов интерлейкина-6 у больных ревматоидным артритом

3.4. Динамика толщины комплекса интима-медиа сонных артерий на фонетерапии ингибитором рецепторов интерлейкина-6 у больных ревматоидным артритом

3.5. Показатели функции миокарда исходно и через 12 месяцев ингибитором рецепторов интерлейкина-6 у больных ревматоидным артритом

3.6. Сердечно-сосудистый риск и сердечно-сосудистые события на фоне терапии ингибитором рецепторов интерлейкина-6 у больных ревматоидным

артритом

3.7. Динамика субпопуляций Т- и В- лимфоцитов у больных ревматоидным артритом

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Кардиоваскулярные эффекты ингибитора рецепторов интерлейкина-6 при ревматоидном артрите»

Актуальность темы исследования

Ревматоидный артрит (РА) - «иммуновоспалительное (аутоиммунное) ревматическое заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся хроническим эрозивным артритом и системным поражением внутренних органов, приводящее к ранней инвалидности и сокращению продолжительности жизни пациентов», согласно Российским клиническим рекомендациям Ассоциации Ревматологов России [1].

Считается, что РА страдает около 0,27-0,46% населения, причем среди городских жителей развитых стран этот показатель выше [2, 3].

РА приводит к ранней инвалидизации пациентов трудоспособного возраста и высоким затратам на лечение, а также снижению продолжительности жизни больных. По данным мета-анализа 11 исследований с 1955 по 1995 годы, включившем 51819 пациентов с РА, коэффициент смертности составил 2,7/100 пациенто-лет с ежегодным снижением на 2,3% в год [4].

Однако несмотря на прогресс в терапии РА за последние годы среди пациентов с РА общая пятилетняя выживаемость сохраняется ниже, чем в общей популяции (80%; 95%-й ДИ 78-81% против 88%; 95%-й ДИ 88-89%) [5].

Результаты крупного мета-анализа (п = 111758) свидетельствуют, что уровень смертности от ССО при РА в 1,5 раза выше, чем с общей популяции [6].

Основными причинами смертности при РА являются интерстициальные заболевания легких и сердечно-сосудистые (СС) заболевания. К последним относят ишемическую болезнь сердца (ИБС), нарушения ритма и проводимости сердца (НРиПС), хроническую сердечную недостаточность (ХСН), амилоидоз сердца.

В условиях хронического воспаления при РА риск СС осложнений (ССО) увеличен, начиная с ранней стадии заболевания и растет пропорционально длительности болезни. В значительной степени это обусловлено накоплением традиционных факторов риска (ТФР) ССО [7, 8], действием хронического воспаления, а также побочными эффектами противоревматической терапии.

Системное воспаление - основной фактор риска ССО при РА, которое

приводит к развитию дислипидемии, АГ, нарушению жирового обмена, дисфункции эндотелия, запуску ремоделирования сердца, увеличению толщины комплекса интима-медиа (ТИМ) сонных артерий, формированию атеросклеротических бляшек (АСБ), что способствует развитию ССО. Аутоиммунное воспаление извращает многие процессы гомеостаза: ускоряет атерогенез, приводит к эндотелиальной дисфункции и ремоделированию миокарда. В то же время многие общие процессы патогенеза РА и для СС патологий лежат в плоскости нарушений лимфоцитарных патологий, асимметричного ответа клеточного и гуморального иммунитета на факторы воспаления. Основным из них для большинства процессов пролиферации и дифференциации Т- и В-лимфоцитов является интерлейкин-6 (ИЛ-6). Таким образом, его ведущая роль как провоспалительного цитокина ИЛ-6 в патогенезе РА и ССО послужила основанием для разработки терапии, связанной с ингибированием рецепторов ИЛ-6.

В настоящее время основным ингибитором рецепторов ИЛ-6 (ирИЛ-6) является тоцилизумаб (ТЦЗ), препарат гуманизированных моноклональных антител [9]. В то же время ирИЛ-6 на СС систему изучено недостаточно. Преимущественно работы посвящены липидным нарушениям при терапии ирИЛ-6 у больных РА, а также атеросклеротическим изменениям. Исследования, касающиеся АГ, нарушений ритма сердца, хронической сердечной недостаточности (ХСН) на фоне терапии ирИЛ-6 при РА, единичны,

Обращает на себя внимание Т- и В-клеточный ответ при РА, а также возможные ирИЛ-6-ассоциированные эффекты терапии на профиль лимфоцитов, ассоциированных с ТФР ССО и ранними проявлениями атеросклероза [10-14].

В связи с этим определение кардиоваскулярной безопасности ингибитора рецепторов ИЛ-6 при комплексной оценке сердечно-сосудистой системы у больных РА представляет несомненный интерес.

Цель исследования

Изучить влияние ингибитора рецепторов интерлейкина-6 на сердечнососудистую систему и субпопуляции Т- и В-лимфоцитов при ревматоидном артрите.

Задачи исследования

Определить динамику клинико-лабораторных показателей и сердечнососудистого риска у больных ревматоидным артритом при лечении ирИЛ-6 в 12-месячном наблюдении;

Оценить показатели липидного профиля крови, артериального давления, суточного мониторирования электрокардиографии до назначения ирИЛ-6 и динамику их изменения на фоне лечения, их взаимосвязь с клинико-лабораторной активностью РА;

Определить толщину комплекса интима-медиа сонных артерий и систолическую и диастолическую функцию миокарда у пациентов с РА по итогам 12-месячного применения ирИЛ-6;

Оценить связь субпопуляций Т- и В-лимфоцитов с липидным профилем и структурно-функциональными показателями сердечно-сосудистой системы (эхокардиографии, суточного мониторирования элетрокардиографии, суточного мониторирования артериального давления, ультразвуковой допплерографии сонных артерий) у больных РА на фоне терапии ирИЛ-6;

Провести сопоставление динамики субпопуляций Т- и В-лимфоцитов у больных РА на фоне терапии ирИЛ-6, метотрексатом и ингибитором фактора некроза опухоли-а в течение 6 месяцев наблюдения.

Научная новизна

Впервые в России пациентам с РА по итогам 12-месячного введения ирИЛ-6 проведена комплексная оценка состояния сердечно-сосудистой системы и риска сердечно-сосудистых осложнений.

Впервые показано снижение сердечно-сосудистого риска у больных РА на фоне применения ирИЛ-6 за счет контроля воспаления, артериального давления, нормализации липидного спектра крови. При этом кардиотропная терапия проводилась в соответствии с российскими клиническими рекомендациями.

Применение статинов у больных РА на фоне применения ирИЛ-6 приводило к снижению липопротеидов низкой плотности, в отличие от пациентов, получавших только ингибитор рецепторов интерлейкина-6.

У пациентов с ревматоидным артритом на фоне терапии ирИЛ-6 не выявлено ухудшения течения артериальной гипертензии, структурно-функциональных показателей миокарда, нарушений ритма и проводимости сердца, при этом было установлено утолщение комплекса интима-медиа сонных артерий.

Впервые у пациентов с РА продемонстрировано отсутствие ассоциации между субпопуляциями Т- и В-лимфоцитов и структурно-функциональным состоянием миокарда, электрической активностью сердца и наличие связи с атеросклеротическими изменениями сонных артерий на фоне терапии ирИЛ-6.

Впервые проведено сопоставление уровней субпопуляций Т- и В-лимфоцитов в течение 6 месяцев у пациентов с РА, кому была инициирована терапия метотрексатом, ингибиторами ФНО-а и ирИЛ-6.

Теоретическая и практическая значимость работы

Показано, что применение ирИЛ-6 при ревматоидном артрите приводит к увеличению концентрации общего холестерина, липопротеидов низкой плотности и липопротеидов высокой плотности. Раннее назначение статинов и гипотензивных препаратов у больных, получавших ирИЛ-6, привело к снижению риска сердечно-сосудистых осложнений по модифицированной шкале SCORE.

Установлено, что применение ирИЛ-6 при РА не приводило к появлению новых случаев артериальной гипертензии, нарушений ритма и проводимости сердца, хронической сердечной недостаточности, ишемической болезни сердца, а также прогрессированию имевшихся заболеваний сердечно-сосудистой системы.

Продемонстрировано снижение уровней В-клеток памяти, снижение числа плазмабластов, двойных негативных В-лимфоцитов и непереключенных В-клеток памяти при применении ирИЛ-6 у пациентов с РА

По итогам проведенного исследования больные РА на терапии ирИЛ-6 нуждаются в динамическом определении липидного спектра крови, оценке сердечно-сосудистого риска по модифицированной шкале SCORE, проведении ультразвуковой допплерографии сонных артерий.

Методология и методы исследования

Основой для определения объекта, цели и задач исследования, составления плана диссертационной работы и выбора дизайна исследования послужили результаты опубликованных работ, проведенных ранее по проблеме коморбидности РА и атеросклероза, РА и АГ, и влияния ирИЛ-6 на липидный спектр крови пациентов. Данные работы позволили построить стратегию, направленную на раннее выявление и эффективное лечение сочетанной патологии СС системы и РА.

Данное исследование состоит из проспективной и ретроспективной части и выполнено в рамках фундаментальной научной тематики «Разработка методов персонифицированной терапии ревматических заболеваний с коморбидной патологией» № АААА-А19-119021190151-3. Объектом исследования настоящей работы явилась представительная выборка пациентов 24-75 лет (n = 78). В группе достигнут качественный сбор данных и полноценное обследование больных. Для решения поставленных задач все участники в динамике 12 месяцев проходили физикальное исследование ревматологом и кардиологом, исследование лабораторных показателей активности РА и динамику липидных показателей крови, определение динамики лабораторных и инструментальных маркеров ХСН, ультразвуковой допплерографии (УЗДГ) сонных артерий, получение данных суточного мониторирования артериального давления (СМАД) и суточного мониторирования электрокардиографии (ЭКГ), анкетирование по опроснику HAQ. Была проведена оценка риска ССО на основании модифицированной шкалы SCORE. Проведена адекватная терапевтическая коррекция выявленных состояний. Статистическая обработка полученных результатов проводилась на основании принципов медицинской статистики с использованием современного программного обеспечения.

Положения, выносимые на защиту

Снижение активности РА в сочетании с коррекцией традиционных факторов риска и применением статинов приводит к снижению сердечно-сосудистого риска.

Применение ингибитора рецепторов ИЛ-6 приводит к увеличению уровней липидов крови и толщины комплекса интима-медиа сонных артерий в течение 12 месяцев, что не сопровождалось сердечно-сосудистыми осложнениями.

Отсутствует неблагоприятное влияние ингибитора рецепторов ИЛ-6 на ремоделирование миокарда левого желудочка, систолическую и диастолическую дисфункцию миокарда левого желудочка, нарушения ритма и проводимости сердца, артериальную гипертензию.

Атерогенные субпопуляции Т- и В- лимфоцитов имеют разнонаправленную динамику при применении ингибитора рецепторов ИЛ-6, выражаемую в увеличении концентрации цитотоксических Т-лимфоцитов и снижению уровней двойных негативных В-лимфоцитов.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность результатов исследования основана на использовании современных клинических, лабораторных и инструментальных методах обследования. Диагноз РА основывался на классификационных критериях Американской коллегии ревматологов (ACR) и Европейской антиревматической лиги (EULAR) 2010 г. Диагностика кардиологических патологий проводилась в соответствие с критериями Европейского Общества Кардиологов (ESC), в состав которого входит Российское кардиологическое общество. Полученные данные проанализированы с помощью статистических программ, подтвердивших их достоверность. Сформулированные выводы и практические рекомендации базируются на результатах проведенного исследования. Методики обследования, использованные в работе, были стандартизированы для всех групп исследования.

Диссертация апробирована и рекомендована к защите на заседании ученого совета ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В. А. Насоновой» (протокол от 21.05.2024).

Результаты исследования и основные положения диссертации были представлены на: конференции молодых ученых «Особенности терапии пациентов с ревматоидным артритом и сочетанной сердечно-сосудистой патологией» (Москва, 2018 г.), Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2018 г.), Annual

European Congress of Rheumatology (EULAR, Амстердам, 2018 г.), XIII Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2018 г.), IV Евразийском конгрессе ревматологов (Москва, 2018 г.), XVIII Всероссийской Школе ревматологов им. академика В.А. Насоновой «Секреты ревматологии в практике терапевта» (Москва, 2019 г.), III Всероссийской конференции молодых специалистов в рамках III Терапевтического форума «Мультидисциплинарный больной» (Москва, 2019 г.), Всероссийском ревматологическом форуме молодых ученых «Междисциплинарный подход к аутоиммунным заболеваниям» (Московская область, 2019 г.), Всероссийском конгрессе с международным участием «Дни Ревматологии в Санкт-Петербурге» (Санкт-Петербург, 2019 г.), Общероссийском конгрессе с международным участием «Проблемы аутоиммунитета и аутовоспаления в ревматологии» (Москва, 2019 г.), Всероссийском терапевтическом конгрессе с международным участием «Боткинские чтения» (Москва, 2019 г.), Российском конгрессе кардиологов (Казань, 2020 г.), V Евразийском Конгрессе ревматологов с международным участием в онлайн-формате (Москва, 2020 г.), Всероссийском конгрессе с международным участием «Дни Ревматологии в Санкт-Петербурге» (2 призовое место конкурса молодых ревматологов, Санкт-Петербург, 2020 г.), Annual European Congress of Rheumatology EULAR (Сеть «Интернет», 2020 г.), XIX Всероссийской школе ревматологов им В. А. Насоновой (Москва, 2020 г.), American College of Chest Physicians (CHEST, Сеть «Интернет», 2021 г.), XVI Национальном конгрессе терапевтов с международным участием (Москва, 2021 г.), IV Терапевтическом форуме «Мультидисциплинарный больной», Всероссийской конференции молодых терапевтов (Санкт-Петербург, 2021 г.), Annual European Congress of Rheumatology EULAR (Сеть «Интернет», 2021 г.), Всероссийской научной конференции с международным участием «Регенеративная биология и медицина» (Москва, 2021 г.).

Автор стала обладателем гранта конкурса аспирантов Российского фонда фундаментальных исследований по проекту №19-315-90090 (Москва, 2019 г.).

Личное участие автора

Автором выполнена постановка цели и задач, обоснование выводов и практических рекомендаций. Автором проведены: подбор пациентов из

ретроспективного исследования, отвечающих критериям; дополнение сформированной группы пациентами проспективного исследования; осмотр пациентов во всех точках исследования и подбор соответствующей ревматологической и кардиологической терапии; ведение больных; заполнение, анализ и систематизация информационных карт; формирование базы данных согласно цели и задачам исследования, ее систематизация и аналитическая работа с ней; подготовка материала для статистической обработки; статистический анализ полученных данных. Подготовлены статьи с последующей публикацией их в научных журналах, проведены множественные выступления на разных научных площадках с презентацией полученных результатов; написание и направление тезисов на научные события. Основные результаты исследования представлены автором на отечественных и международных научных конгрессах и конференциях.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 22 научные работы, из них 5 статей представлены в рецензируемых научных изданиях, включенных в перечень Высшей аттестационной комиссии при Министерстве науки и высшего образования Российской Федерации, и в том числе входят в международные базы цитирования Scopus и Web of Science.

Внедрение результатов исследования

Полученные результаты внедрены в работу лаборатории системных ревматических заболеваний и практики врачей-кардиологов ФГБНУ «НИИ Ревматологии им. В. А. Насоновой» Министерства науки и высшего образования Российской Федерации.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 132 страницах и состоит из введения, четырех глав (обзор литературы, материалы и методы, результаты исследования, обсуждение результатов исследования), выводов, практических рекомендаций, списка сокращений и условных обозначений, списка литературы. Библиографический указатель содержит 13 отечественных и 243 зарубежных источника литературы. Работа иллюстрирована 19 таблицами, 5 рисунками и 1 клиническим примером.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Ревматоидный артрит и сердечно-сосудистая патология

Ревматоидный артрит (РА) - «иммуновоспалительное (аутоиммунное) ревматическое заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся хроническим эрозивным артритом и системным поражением внутренних органов, приводящее к ранней инвалидности и сокращению продолжительности жизни пациентов», согласно Российским клиническим рекомендациям Ассоциации Ревматологов России [1]. Ранее считалось, что частота встречаемости РА в популяции около 0,5-1% трудоспособного населения [2], однако последние данные мета-анализов свидетельствуют о значениях ближе к 0,27-0,46% населения, причем среди городских жителей развитых стран этот показатель выше [3].

Являясь одним из наиболее распространенных аутоиммунных заболеваний, РА имеет важное значение для мирового здравоохранения, так как приводит к ранней инвалидизации пациентов трудоспособного возраста и высоким затратам на лечение, а также снижению продолжительности жизни больных. По данным мета-анализа 11 исследований с 1955 по 1995 годы, включившем 51819 пациентов с РА, коэффициент смертности составил 2,7/100 (95%-й доверительный интервал [ДИ] 2,2-3,3) пациенто-лет с ежегодным снижением на 2,3% в год (95%-й ДИ 2,1 -2,6) [4]. Однако несмотря на прогресс в терапии РА, при анализе данных датского национального регистра 1998-2009 годов (п = 21588) выявлено, что среди пациентов с РА общая пятилетняя выживаемость сохранялась ниже, чем в общей популяции (80%; 95%-й ДИ 78-81% против 88%; 95%-й ДИ 88-89%) [5].

Основными причинами смертности при РА являются интерстициальные заболевания легких и сердечно-сосудистые (СС) заболевания. К последним относят ишемическую болезнь сердца (ИБС), нарушения ритма и проводимости сердца (НРиПС), хроническую сердечную недостаточность (ХСН), амилоидоз сердца. Результаты крупного мета-анализа (п = 111758) свидетельствуют, что уровень смертности от ССО при РА в 1,5 раза выше, чем с общей популяции [6].

Однако за последние 20 лет значительный прогресс достигнут в лечении как

РА, так и предупреждении сердечно-сосудистых осложнений (ССО). По данным норвежского регистра [7] в когорте наблюдения 1994-1998 годов 20-летняя смертность от ССО среди пациентов с РА составила 20,5% против 13,5% в общей популяции, однако данные регистра 2004-2008 годов свидетельствуют об одинаковых цифрах сердечно-сосудистой смертности для наблюдаемых с РА и без него как в пятилетнем (1,3% в обоих случаях), так и в десятилетнем наблюдении (2,9% в обоих случаях). При этом ССО являлись причиной смерти 23-24% пациентов с РА при пятилетнем и десятилетнем наблюдении. В мета-анализе, включившем 5638 пациентов с РА по всему миру, 30% ССО были связаны с РА [8]. Интересно, что в британском регистре Норфолк [15] (п = 1419) при анализе смертности среди пациентов РА важным фактором негативного прогноза являлась серопозитивность: стандартизированный коэффициент общей смертности у больных, серопозитивных по ревматоидному фактору (РФ) и антителам к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП), был выше, чем у серонегативных пациентов (относительный риск (ОР) 1,39; 95%-й ДИ 1,18-1,65 против 1,22; 95%-й ДИ 1,07-1,40); аналогичные данные получены по СС смертности: ОР 1,31 (95%-й ДИ 1,0-1,73) среди серопозитивных против 1,13 (95%-й ДИ 0,91-1,42) среди серонегативных больных РА.

Непосредственной причиной смерти при РА по сравнению с общей популяцией чаще являются инфаркт миокарда (ИМ; 2,1; 95%-й ДИ 1,52-2,89) и острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК; ОР 1,46; 95%-й ДИ 1,732,12) [16], причем в основе обоих процессов лежат механизмы атеросклероза и последующего атеротромбоза. Вероятно, такой высокий риск обусловлен малосимптомным или бессимптомным течением ИМ. Крупные исследования представляют данные о рисках развития ИМ до 6 раз выше, при этом шансы развития бессимптомного ИМ были в 5,86 раз выше, чем в общей популяции [17, 18]. Кроме того, в сравнении с общей популяцией, при РА смертность после перенесенного ИМ была в 1,47 раз чаще, а рецидивирующая стенокардия в 1,51 раз чаще [19].

Течение атеросклероза во многом ускоряется процессами хронического воспаления, в связи с чем при РА отмечено раннее увеличение толщины комплекса интима-медиа (ТИМ) сонных артерий, формирование атеросклеротических бляшек (АСБ) и их последующего кальциноза в коронарных артериях [20 - 22]. В некоторых исследованиях одно лишь изолированное увеличение ТИМ сонных артерий повышало риск ССО в ближайшие 5 лет в 1,33 раза [23, 24]. Однако существуют публикации о большем влиянии иных традиционных факторов риска (ТФР) на развитие АСБ и ССО, чем непосредственно действие РА [25].

В условиях хронического воспаления при РА риск ССО увеличен уже на ранней стадии заболевания и растет пропорционально длительности болезни. В значительной степени это обусловлено накоплением ТФР ССО, действием хронического воспаления, а также побочными эффектами противоревматической терапии. Отметим, что распространенность ТФР ССО, включая артериальную гипертензию (АГ), дислипидемию, ожирение, у больных РА выше, чем в общей популяции, и частота их встречаемости существенно возрастает по мере прогрессии РА [26, 27]. Рассмотрим подробнее влияние ТФР на кардиоваскулярную патологию при РА.

Согласно данным мета-анализа, включившего 4388 пациентов с РА, у 42,8% пациентов выявлялась АГ, причем относительный риск ССО у пациентов с коморбидностью РА и АГ был повышен в 2,24 раза (95%-й ДИ 1,42-3,06) [28]. В исследовании C. Chung и соавторов [29], 57% пациентов с РА имели АГ в сравнении с 42% в общей популяции, однако отмечалось, что АГ успешно медикаментозно контролировалась и не требовала дополнительных терапевтических вмешательств. В то же время в соразмерном по выборке исследовании V. Panoulas и соавторов [30], количество пациентов с достигнутыми целевыми уровнями артериального давления (АД) - менее 140/90 мм рт. ст., согласно рекомендациям ESC [31] - среди больных РА было ниже, чем в общей популяции (21,8% против 56% соответственно) [32]. Вероятно, хроническое воспаление может вносить вклад в течение АГ.

Дислипидемия - это второй важнейший ТФР ССО, широко распространенный при РА. Несмотря на проведенные многочисленные исследования, распространенность дислипидемии остается неизвестной. Преимущественно это связано с проблемой «липидного парадокса» [33]: при высокой активности РА концентрации липидов и липопротеидов крови снижаются, но по мере снижения активности РА - резко вырастают. Во многих исследованиях, посвященных проблеме дислипидемии при РА, выявляются снижение или нормальные уровни общего холестерина (ОХС), липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) [33 - 36], причем снижение уровня последних приводило к повышению риска ССО [37]. В этой связи вырастает роль индекса атерогенности (ИА, отношение не-ЛПВП к ЛПВП) в оценке риска ССО при РА [38]. Повышение уровня триглицеридов крови (ТГ) также часто встречается при РА и независимо связано с более высоким риском ССО [39, 40].

К модифицируемым факторам риска ССО также относят ожирение (индекс массы тела (ИМТ) > 30 кг/м2) и увеличение объема талии, зачастую сопровождающих РА и прогрессирующих вместе с активностью заболевания [41, 42]. Кроме того, независимым фактором как развития ССО, так и прогрессии РА является курение [43].

Однако повышенная смертность при РА обусловлена не только сочетанием ТФР и атеросклеротическим поражением сосудов, но и другими формами патологии сердечно-сосудистой системы.

При РА наблюдается высокая частота ХСН с характерно малосимптомным течением и преобладанием сохранной систолической функции левого желудочка. ХСН при РА ассоциирована не только с наличием плохо контролируемой АГ и ТФР, но и с длительностью и тяжестью РА, системными проявлениями заболевания, а также повышением маркеров воспаления [44, 45]. Изменение понятия ХСН с сохраненной фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ, 50% и более по Simpson) и введение новой группы ХСН с промежуточной ФВЛЖ (40-49% по Simpson) в рекомендациях ESC от 2016 г. [46] расширило представление о распространенности ХСН как в общей популяции, так и среди пациентов с РА. По

данным J. Davis и соавторов [47], даже при сохраненной ФВЛЖ годичная смертность от ХСН при РА превышала таковую в общей популяции (35% против 19%). Как и повышение риска ССО, развитие ХСН чаще встречалось у серопозитивных по РФ больных РА [48]. Биомаркером ХСН является мозговой натрийуретический пептид, NT-proBNP, содержание которого в крови тесно коррелирует с тяжестью дисфункции миокарда ЛЖ [49], а также с уровнями провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкины (ИЛ) и фактор некроза опухоли-a (ФНО-а) [50, 51], что особенно важно при РА.

Нарушения ритма и проводимости сердца являются другой важной причиной повышенной смертности пациентов с РА [52, 53]. По результатам датского национального регистра [54], фибрилляция предсердий (ФП) на 40% чаще встречалась при РА, чем в общей популяции. Аналогичные данные были представлены итальянскими исследователями [55], причем наличие РА выведено как самостоятельный фактор риска развития ФП.

Потенциально жизнеугрожающей может быть желудочковая экстрасистолия, отличающаяся бессимптомным течением и выявляемая при рутинном обследовании у 45% пациентов с РА [56]. Здесь же стоит отметить более высокую частоту внезапной сердечной смерти при РА [57], часто связываемую с желудочковыми нарушениями ритма и нарушениями проводимости сердца.

Хроническое воспаление может являться причиной удлинения интервала QT/QT^ отражая неоднородность процессов реполяризации в миокарде. Во многих исследованиях показано, что увеличение интервала QTc более 450 мс является независимым предиктором СС смертности и увеличивает ее риск от 2 до 8 раз, особенно в сочетании с ТФР, наличием сахарного диабета и перенесенных ИМ в анамнезе [58, 59]. Частота удлинения интервала QT/QTc также выше среди больных РА, чем в общей популяции, однако консенсус об увеличении частоты ССО на этом основании не достигнут. Так, G. Erre и соавторы [60] отмечают достоверное удлинение QT/QTc c ОР 2,15 в группе пациентов с РА по сравнению со здоровой группой, однако не выявляют связи с последующими ССО. В то же время V. Panoulas и соавторы [61] уверенно демонстрируют, что увеличение

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Мартынова Александра Владимировна, 2024 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Насонов, Е. Л. Российские клинические рекомендации: ревматология / Е. Л. Насонов. - Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2017. - C. 17-18.

2. Smolen, J. Rheumatoid arthritis / J. Smolen, D. Aletaha, I. B. McInnes // Lancet. -2016. - Vol. 388, № 10055. - P. 2023-2038.

3. Finckh, A. Global epidemiology of rheumatoid arthritis / A. Finckh [et al.] // Nature Reviews Rheumatology. - 2022. - № 18. - P. 591-602.

4. Dadoun, S. Mortality in rheumatoid arthritis over the last fifty years: systematic review and meta-analysis / S. Dadoun, N. Zeboulon-Ktorza, C. Combescure // Joint bone spine. - 2013. - Vol. 80, № 1. - P. 29-33.

5. L0ppenthin, K. / Morbidity and mortality in patients with rheumatoid arthritis compared with an age- and sex-matched control population: A nationwide register study. // K. L0ppenthin, B. Esbensen, M. 0stergaard // Journal of Multimorbidity and Comorbidity. - 2019. - № 9. - P. 1-7.

6. Meune, C. Trends in cardiovascular mortality in patients with rheumatoid arthritis over 50 years: a systematic review and meta-analysis of cohort studies / C. Meune, E. Touze, L. Trinqurte // Rheumatology. - 2009. - № 48. - P. 1309-1313.

7. Provan, S. Trends in all-cause and cardiovascular mortality in patients with incident rheumatoid arthritis: a 20-year follow-up matched case-cohort study / S. Provan, S. Lillegraven, J. Sexton // Rheumatology. - 2020. - Vol. 59, № 3. - P. 505-512.

8. Crowson, C. Impact of risk factors associated with cardiovascular outcomes in patients with rheumatoid arthritis / C. Crowson, S. Rollefstad, E. Ikdahl // Annals of the Rheumatic Diseases. - 2018. - № 77. - P. 48-54.

9. Haraoui, B. Tocilizumab patterns of use, effectiveness, and safety in patients with rheumatoid arthritis: final results from a set of multi-national non-interventional studies / B. Haraoui, G. Casado, L. Czirjak [et al.] // Rheumatology and therapy. - 2009. - Vol. 6, № 2. - P. 231-243.

10. Meeuwsen, J. High Levels of (Un)Switched Memory B Cells Are Associated With Better Outcome in Patients With Advanced Atherosclerotic Disease // J. Meeuwsen, A.

van Duijvenvoorde, A. Gohar [et al.] // Journal of the American Heart Association. -2017. - Vol. 6, № 9. - e005747.

11. Shoji, T. Inverse relationship between circulating oxidized low density lipoprotein (oxLDL) and anti-oxLDL antibody levels in healthy subjects / T. Shoji, Y. Nishizawa, M. Fukumoto [et al.] // Atherosclerosis. - 2000. - № 148. - P. 71-177.

12. Nutt, S. The generation of antibody-secreting plasma cells / S. Nutt, P. Hodgkin, D. Tarlinton [et al.] // Nature Reviews Immunology. - 2015. - № 15. - P. 160-171.

13. Saigusa, R. T cell subsets and functions in atherosclerosis / R. Saigusa, H. Winkels, K. Ley // Nature Reviews Cardiology. - 2020. - № 17. - P. 387-401.

14. Kyaw, T. Cytotoxic and proinflammatory CD8+ T lymphocytes promote development of vulnerable atherosclerotic plaques in apoE-deficient mice / T. Kyaw, A. Winship, C. Tay [et al.] // Circulation. - 2013. - № 127. - P. 1028-1039.

15. Humphreys, J. Mortality trends in patients with early rheumatoid arthritis over 20 years: results from the Norfolk arthritis register / J. Humphreys, A. Warner, J. Chipping [et al.] // Arthritis Care & Research. - 2014. - № 66. - P. 1296-1301.

16. Meune, C. High risk of clinical cardiovascular events in rheumatoid arthritis: levels of associations of myocardial infarction and stroke through a systematic review and metaanalysis / C. Meune, E. Touze, L. Trinquart [et al.] // Archives of cardiovascular diseases. - 2010. - Vol. 103, № 4. - P. 253-261.

17. Maradit-Kremers, H. Increased unrecognized coronary heart disease and sudden deaths in rheumatoid arthritis: a population-based cohort study / H. Maradit-Kremers, C. Crowson, P. Nicola [et al.] // Arthritis & Rheumatology. - 2005. - Vol. 52, № 2. - P. 402-411.

18. Lindhardsen, J. The risk of myocardial infarction in rheumatoid arthritis and diabetes mellitus: a Danish nationwide cohort study / J. Lindhardsen, O. Ahlehoff, G. Gislason [et al.] // Annals of the Rheumatic Diseases. - 2011. - № 70. - P. 929-934.

19. McCoy, S. Outcomes and Treatment After Myocardial Infarction in Patients with Rheumatoid Arthritis / S. McCoy, C. Crowson, H. Maradit-Kremers [et al.] // The Journal of Rheumatology. - 2013. - Vol. 40, № 5. - P. 605-610.

20. Герасимова, Е.В. Субклинический атеросклероз сонных артерий у больных ревматоидным артритом с низким сердечно-сосудистым риском / Е. В. Герасимова, Т. В. Попкова, М. В. Шалыгина и др. // Терапевтический архив. - 2023. - Т. 95, № 5. - С. 375-379.

21. Mahmoudi, M. New insights to the mechanisms underlying atherosclerosis in rheumatoid arthritis / M. Mahmoudi, S. Aslani, R. Fadaei [et al.] // International Journal of Rheumatic Diseases. - 2017. - Vol. 20, № 3. - P. 287-297.

22. López de Guzmán, A. Calcificación coronaria y disfunción miocárdica subclínica en la artritis reumatoide [Coronary calcification and subclinical myocardial dysfuncion in rheumatoid arthritis] // А. López de Guzmán, J. de D. García Díaz, M. Díez-Pérez de la Vacas [et al.] // Revista Clínica Española. - 2009. - Vol. 209, № 9. - P. 428-432.

23. Khanna, N. Rheumatoid arthritis: atherosclerosis imaging and cardiovascular risk assessment using machine and deep learning-based tissue characterization / N. Khanna, A. Jamthikar, D. Gupta [et al.] // Current Atherosclerosis Reports. - 2019. - № 21.

24. Nikiphorou, E. Cardiovascular risk factors and outcomes in early rheumatoid arthritis: a population-based study / E. Nikiphorou, S. de Lusignan, C. Mallen [et al.] // Heart. -2020. - Vol. 106, № 20. - P. 1566-1572.

25. Zampeli, E. Predictors of new atherosclerotic carotid plaque development in patients with rheumatoid arthritis: a longitudinal study / E. Zampeli, A. Protogerou, K. Stamatelopoulos [et al.] // Arthritis Research & Therapy. - 2012. - № 14. - R. 44.

26. Taylor, E. Mechanisms of hypertension in autoimmune rheumatic diseases / E. Taylor, V. Wolf, E. Dent [et al.] // British Journal of Pharmacology. - 2019. - Vol. 176, № 12. - P. 1897-1913.

27. Karvounaris, S. Metabolic syndrome is common among middle-to-older aged Mediterranean patients with rheumatoid arthritis and correlates with disease activity: A retrospective, cross-sectional, controlled, study / S. Karvounaris, P. Sidiropoulos, J. Papadakis [et al.] // Annals of the Rheumatic Diseases. - 2006. - № 66. - P. 28-33.

28. Baghdadi, L. The impact of traditional cardiovascular risk factors on cardiovascular outcomes in patients with rheumatoid arthritis: a systematic review and meta-analysis /

L. Baghdadi, R. Woodman, E. Shanahan [et al.] // PLOS One. - 2015. - Vol. 17, № 10.

- P. 0117952.

29. Chung, C. Prevalence of traditional modifiable cardiovascular risk factors in patients with rheumatoid arthritis: comparison with control subjects from the multi-ethnic study of atherosclerosis / C. Chung, J. Giles, M. Petri [et al.] // Seminars in Arthritis and Rheumatism. - 2012. - Vol. 41, № 4. - P. 535-544.

30. Panoulas, V. Prevalence and associations of hypertension and its control in patients with rheumatoid arthritis / V. Panoulas, K. Douglas, H. Milionis [et al.] // Rheumatology.

- 2007. - Vol. 46, № 9. - P. 1477-1482.

31. Williams, B. ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension / B. Williams, G. Mancia, W. Spiering [et al.] // European Heart Journal. - 2018. - Vol.39, № 33. - P. 3021-3104.

32. Primatesta, P. Improvement in hypertension management in England: results from the Health Survey for England 2003 / P. Primatesta, N. Poulter // Journal of Hypertension. -2006. - Vol. 24, № 6. - P. 1187-1192.

33. Myasoedova, E. Lipid paradox in rheumatoid arthritis: the impact of serum lipid measures and systemic inflammation on the risk of cardiovascular disease / E. Myasoedova, C. Crowson, H. Kremers [et al.] // Annals of the Rheumatic Diseases. -2011. - Vol. 70, № 3. - P. 482-487.

34. Erum, U. Lipid abnormalities in patients with rheumatoid arthritis / U. Erum, T. Ahsan, D. Khowaja // Pakistan Journal of Medical Sciences. - 2017. - Vol. 33, № 1. - P. 227-230.

35. Nisar, A. Prevalence of dyslipidemias in autoimmune rheumatic diseases / A. Nisar, U. Rasheed, W. Aziz [et al.] // Journal of the College of Physicians and Surgeons. - 2012.

- Vol. 22, № 4. - P. 235-239.

36. Jafri, K. Management of hyperlipidemia among patients with rheumatoid arthritis in the primary care setting / K. Jafri , L. Taylor, M. Nezamzadeh [et al.] // BMC Musculoskeletal Disorders. - 2015. - Vol. 16, № 237.

37. Navarro-Millân, I. Association of hyperlipidaemia, inflammation and serological status and coronary heart disease among patients with rheumatoid arthritis: data from the

National Veterans Health Administration / I. Navarro-Millán, S. Yang, S. DuVall [et al.] // Annals of the Rheumatic Diseases. - 2016. - Vol. 75, № 2. - P. 341-347.

38. Hammam, N. Atherogenic index of plasma in women with rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus: a 10-year potential predictor of cardiovascular disease / N. Hammam, N. Abdel-Wahab, T. Gheita // Current Rheumatology Reviews. - 2021. -Vol. 17, № 1. - P. 122-130.

39. Mendoza-Vázquez, G. The hypertriglyceridemic waist phenotype is associated with several cardiovascular risk factors in women with rheumatoid arthritis / G. Mendoza-Vázquez, S. Guzmán-Silahua, J. Gamez-Nava [et al.] // Healthcare (Basel) - 2023. - Vol. 11, № 3. - P. 405.

40. Choi, W. Elevated triglyceride levels are associated with increased risk for major adverse cardiovascular events in statin-naive rheumatoid arthritis patients: A nationwide cohort study / W. Choi, J. Kang, J. Park [et al.] // Seminars in Arthritis and Rheumatism.

- 2023. - № 63. - P. 152274.

41. Rodríguez-Vargas, G. Vascular age, metabolic panel, cardiovascular risk and inflammaging in patients with rheumatoid arthritis compared with patients with osteoarthritis / G. Rodríguez-Vargas, P. Santos-Moreno, J. Rubio-Rubio [et al.] // Frontiers in Cardiovascular Medicine. - 2022. - Vol. 5, № 9. - E894577.

42. Poudel, D. The impact of obesity on disease activity and treatment response in rheumatoid arthritis / D. Poudel, M. George, J. Baker // Current Rheumatology Reports.

- 2020. - Vol. 22, № 9. - P. 56.

43. Roelsgaard, I. Smoking cessation is associated with lower disease activity and predicts cardiovascular risk reduction in rheumatoid arthritis patients / I. Roelsgaard, E. Ikdahl, S. Rollefstad [et al.] // Rheumatology (Oxford). - 2020. - Vol. 59, № 8. - P. 19972004.

44. Schau, T. Increased prevalence of diastolic heart failure in patients with rheumatoid arthritis correlates with active disease, but not with treatment type / T. Schau, M. Gottwald, O. Arbach [et al.] // The Journal of Rheumatology. - 2015. - Vol. 42, № 11. -P. 2029-2037.

45. Castiglione, V. Biomarkers for the diagnosis and management of heart failure / V. Castiglione, A. Aimo, G. Vergaro [et al.] // Heart Failure Reviews. - 2022. - Vol. 27, № 2. - P. 625-643.

46. Ponikowski, P. ESC Scientific Document Group. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC) / P. Ponikowski, A. Voors, S. Anker [et al.] / European Heart Journal. - 2016. - № 37. - P. 2129-2200.

47. Davis, J. The presentation and outcome of heart failure in patients with rheumatoid arthritis differs from that in the general population / J. Davis, V. Roger, C. Crowson [et al.] // Arthritis & Rheumatology. - 2008. - Vol. 58, № 9. - P. 2603-2611.

48. Nicola, P. The risk of congestive heart failure in rheumatoid arthritis: a population-based study over 46 years / N. Nicola, H. Maradit-Kremers, V. Roger [et al.] // Arthritis & Rheumatology. - 2005. - Vol. 52, № 2. - P. 412-420.

49. Crowson, C. Use of B-Type natriuretic peptide as a screening tool for left ventricular diastolic dysfunction in rheumatoid arthritis patients without clinical cardiovascular disease / C. Crowson, E. Myasoedova, J. Davis [et al.] // Arthritis Care and Research. -2011. - Vol. 63, № 5. - P. 729-734.

50. Armstrong, D. Rheumatoid arthritis patients with active disease and no history of cardiac pathology have higher brain natriuretic peptide (BNP) levels than patients with inactive disease or healthy control subjects / D. Armstrong, P. Gardiner, M. O'Kane // Ulster Medical Journal. - 2010. - Vol. 79, № 2. - P. 82-84.

51. Zoli, A. Preserved cardiorespiratory function and NT-proBNP levels before and during exercise in patients with recent onset of rheumatoid arthritis: the clinical challenge of stratifying the patient cardiovascular risks / A. Zoli, S. Bosello, G. Comerci [et al.] // Rheumatology International. - 2017. - № 37. - P. 13-19.

52. Lazzerini, P. Systemic inflammation and arrhythmic risk: lessons from rheumatoid arthritis / P. Lazzerini, P. Capecchi, F. Laghi-Pasini // European Heart Journal. - 2017. -Vol. 38, № 22. - P. 1717-1727.

53. Qian, Y. The association between rheumatoid arthritis and atrial fibrillation: epidemiology, pathophysiology and management / Y. Qian, Z. Fei, F. Nian // International Journal of General Medicine. - 2023. - Vol. 18, № 16. - P. 1899-1908.

54. Lindhardsen, J. Risk of atrial fibrillation and stroke in rheumatoid arthritis: Danish nationwide cohort study / J. Lindhardsen, O. Ahlehoff, G. Gislason [et al.] // BMJ. -2012.- Vol. 8, № 344. - P. 1257.

55. Argnani, L. Rheumatoid arthritis and cardiovascular risk: retrospective matched-cohort analysis based on the RECORD study of the Italian society for rheumatology / L. Argnani, A. Zanetti, G. Carrara [et al.] // Frontiers in Medicine. - 2021. - № 8. - P. 745601.

56. Леонова, E. A. Оценка суточного мониторирования ЭКГ у больных ревматоидным артритом / Е. А. Леонова, Р. И. Стрюк // Научно-практическая ревматология. - 2006. - Т. 2. - № 94.

57. Masoud, S. Sudden cardiac death in patients with rheumatoid arthritis / S. Masoud, P. Lim, G. Kitas [et al.] // World Journal of Cardiology. - 2017. - Vol. 9, № 7. - P. 562573.

58. Elming, H. The prognostic value of the QT interval and QT interval dispersion in all-cause and cardiac mortality and morbidity in a population of Danish citizens / H. Elming, E. Holm, L. Jun [et al.] // European Heart Journal. - 1998. - № 19. - P. 1391-1400.

59. Ziegler, D. Prediction of mortality using measures of cardiac autonomic dysfunction in the diabetic and nondiabetic population: the MONICA/KORA Augsburg Cohort Study / D. Ziegler, C. Zentai, S. Perz [et al.] // Diabetes Care. - 2008. - Vol. 31, № 3. - P. 556561.

60. Erre, G. EDRA study group. QT and QT dispersion intervals in long-standing and moderately active rheumatoid arthritis: results from a multicentre cross-sectional study / G. Erre, A. Piras, M. Piga [et al.] // Clinical and Experimental Rheumatology. - 2020. -Vol. 38, № 3. - P. 516-522.

61. Panoulas, V. Prolonged QTc interval predicts all-cause mortality in patients with rheumatoid arthritis: an association driven by high inflammatory burden / V. Panoulas,

T. Toms, K. Douglas [et al.] // Rheumatology (Oxford). - 2014. - Vol. 53, № 1. - P. 131— 137.

62. Lazzerini, P. Marked QTc prolongation and torsades de pointes in patients with chronic inflammatory arthritis / P. Lazzerini, P. Capecchi, I. Bertolozzi [et al.] // Frontiers in Cardiovascular Medicine. - 2016. - № 3. - P. 31.

63. Wislowska, M. Echocardiographic findings and 24-h electrocardiographic Holter monitoring in patients with nodular and non-nodular rheumatoid arthritis / M. Wislowska, S. Sypula, I. Kowalik // Rheumatology International. - 1999. - Vol. 18, №5-6. - P. 163169.

64. Conroy, R. Estimation of ten-year risk of fatal cardiovascular disease in Europe: the SCORE project / R. Conroy // European Heart Journal. - 2003. - Vol. 24, № 11. - P. 987-1003.

65. Peters, M. EULAR evidence-based recommendations for cardiovascular risk management in patients with rheumatoid arthritis and other forms of inflammatory arthritis / M. Peters, D. Symmons, D. McCarey [et al.] // Annals of the Rheumatic Diseases. - 2010. - Vol. 69, № 2. - P. 325-331.

66. Ridker, P. Development and validation of improved algorithms for the assessment of global cardiovascular risk in women: the Reynolds Risk Score / P. Ridker, J. Buring, N. Rifai [et al.] // JAMA. - 2007. - Vol. 297, № 6. - P. 611-619.

67. Hippisley-Cox, J. Development and validation of QRISK3 risk prediction algorithms to estimate future risk of cardiovascular disease: prospective cohort study / J. Hippisley-Cox, C. Coupland, P. Brindle // BMJ. - 2017. - № 357. - J2099.

68. Герасимова, Е. В. Применение шкал сердечно-сосудистого риска для идентификации атеросклероза сонных артерий у больных ревматоидным артритом / Е. В. Герасимова, Т. В. Попкова, Д. А Герасимова и др. // Терапевтический архив. - 2021. - Т. 93. - №5. - C. 561-567.

69. MacGregor, A. Characterizing the quantitative genetic contribution to rheumatoid arthritis using data from twins / A. MacGregor, H. Snieder, A. Rigby [et al.] // Arthritis & Rheumatology. - 2000. - Vol. 43, № 1. - P. 30-37.

70. Silman, A. Twin concordance rates for rheumatoid arthritis: results from a nationwide study / A. Silman, A. Macgregor, W. Thomson [et al.] // Rheumatology. - 1993. - Vol. 32, № 10. - P. 903-907.

71. Svendsen, A. On the origin of rheumatoid arthritis: the impact of environment and genes - a population based twin study / A. Svendsen, K. Kyvik, G. Houen [et al.] // PLOS One. - 2013. - Vol. 8, № 2. - P. 57304.

72. Zanelli, E. HLA class II association with rheumatoid arthritis / E. Zanelli, F. Breedveld, R. de Vries // Human Immunology. - 2000. - № 61. - P. 1254-1261.

73. Okada, Y. Genetics of rheumatoid arthritis: 2018 status / Y. Okada, S. Eyre, A. Suzuki [et al.] // Annals of the Rheumatic Diseases. - 2019. - № 78. - P. 446-453.

74. Blackler, G. The effect of HLA-DRB1*04:01 on a mouse model of atherosclerosis / G. Blackler, J. Akingbasote, E. Cairns [et al.] // Journal of Translational Autoimmunity.

- 2023. - № 7. - E100203.

75. Sharma, S. HLA-DRB1 haplotypes predict cardiovascular mortality in inflammatory polyarthritis independent of CRP and anti-CCP status / S. Sharma, D. Plant, J. Bowes [et al.] // Arthritis Research & Therapy. - 2022. - Vol. 24, № 90.

76. Romao, V. Etiology and risk factors for rheumatoid arthritis: a state-of-the-art review / V. Romao, J. Fonseca // Frontiers in Medicine (Lausanne). - 2021. - № 8. - E. 689698.

77. Ciechomska, M. DNA methylation as a future therapeutic and diagnostic target in rheumatoid arthritis / M. Ciechomska, L. Roszkowski, W. Maslinski // Cells. - 2019. -Vol. 8, №9. - P. 953.

78. Glossop, J. Genome-wide profiling in treatment-naive early rheumatoid arthritis reveals DNA methylome changes in T and B lymphocytes / J. Glossop, R. Emes, N. Nixon [et al.] // Epigenomics. - 2016. - Vol. 8, № 2. - P. 209-224.

79. Klein, K. Epigenetics in rheumatoid arthritis / K. Klein, S. Gay // Current Opinion in Rheumatology. - 2015. - Vol. 27, № 1. - P. 76-82.

80. Whitaker, J. An imprinted rheumatoid arthritis methylome signature reflects pathogenic phenotype / J. Whitaker, R. Shoemaker, D. Boyle [et al.] // Genome Medicine.

- 2013. - № 5. - P. 40.

81. Tabaei, S. DNA methylation abnormalities in atherosclerosis / S. Tabaei, S. Tabaee/ Artificial Cells, Nanomedicine, and Biotechnology - 2019. - Vol. 47, № 1. - P. 20312041.

82. Dai, Y. DNA methylation aberrant in atherosclerosis / Y. Dai, D. Chen, T. Xu // Frontiers in Pharmacology. - 2022. - № 13. - E815977.

83. Gonfalves, A. DNA methylation is correlated with oxidative stress in myelodysplastic syndrome-relevance as complementary prognostic biomarkers / A. Gonfalves, R. Alves, I. Baldeiras [et al.] // Cancers (Basel). - 2021. - Vol. 13, № 13. - P. 3138.

84. Hadjigogos, K. The role of free radicals in the pathogenesis of rheumatoid arthritis / K. Hadjigogos //. Panminerva Medica. - 2003. - Vol. 45, № 1. - P. 7-13.

85. Batty, M. The role of oxidative stress in atherosclerosis / M. Batty, M. Bennett, E. Yu / Cells. - 2022. - Vol. 11, № 23. - P. 3843.

86. Bassu, S. Oxidative stress biomarkers and peripheral endothelial dysfunction in rheumatoid arthritis: a monocentric cross-sectional case-control study / S. Bassu, A. Zinellu, S. Sotgia [et al.] // Molecules. - 2020. - Vol. 25, № 17. - P. 3855.

87. Lin, Y. Update on the pathomechanism, diagnosis, and treatment options for rheumatoid arthritis / Y. Lin, M. Anzaghe, S. Schülke // Cells. - 2020. - № 9. - P. 880.

88. Mellado, M. T cell migration in rheumatoid arthritis / M. Mellado, L. Martínez-Muñoz, G. Cascio [et al.] //. Frontiers in immunology. - 2015. - № 6. - P. 384.

89. Lino, A. Cytokine-producing B cells: a translational view on their roles in human and mouse autoimmune diseases / A. Lino, T. Dorner, A. Bar-Or [et al.] //. Immunological Reviews. - 2016. - № 269. - P. 130-144.

90. Wong, P. Interleukin-6 modulates production of T lymphocyte-derived cytokines in antigen-induced arthritis and drives inflammation-induced osteoclastogenesis / P. Wong, J. Quinn, N. Sims [et al.] // Arthritis & Rheumatology. - 2006. - Vol. 54, № 1. - P. 158168.

91. Jiang, Q. Function and role of regulatory T cells in rheumatoid arthritis / Q. Jiang, G. Yang, Q. Liu [et al.] // Frontiers in Immunology. - 2021. - № 12. - E626193.

92. Liu, T. NF-kB signaling in inflammation / T. Liu, L. Zhang, D. Joo, [et al.] // Signal Transduction and Targeted Therapy. - 2017. - № 2. - P. 17023.

93. Good, E. Changes in natural killer and T lymphocyte phenotypes in response to cardiovascular risk management / E. Good, L. Âkerman, S. Nyström [et al.] // Scientific Reports. - 2023. - № 13. - P. 20810.

94. Dumitriu, I. Increase in inflammatory T cell subsets in atrial fibrillation: the missing link underlying inflammation in AF / I. Dumitriu, P. Dimou, S. Kaur, [et al.] // European Heart Journal. - 2020. - Vol. 41, №2.

95. Hammer, A. The impact of CD4+CD28null T lymphocytes on atrial fibrillation: a potential pathophysiological pathway / A. Hammer, A. Niessner, P. Sulzgruber //. Inflammation Research. - 2021. - Vol. 70, № 10-12. - P. 1011-1101.

96. Krishnamurthy, A. [et al.] / Identification of a novel chemokine-dependent molecular mechanism underlying rheumatoid arthritis-associated autoantibody-mediated bone loss // A. Krishnamurthy [et al.] // Annals of the Rheumatic Diseases. - 2016. - № 75. - P. 721-729.

97. Poznyak, A. Immunity in atherosclerosis: focusing on T and B Cells / A. Poznyak, E. Bezsonov, T. Popkova [et al.] // International Journal of Molecular Sciences. - 2021. -Vol. 22, № 16. - P. 8379.

98. Adamo, L. The emerging role of B Lymphocytes in cardiovascular disease / L. Adamo, C. Rocha-Resende, D. Mann // Annual Review of Immunology. - 2020. - № 38. - P. 99-121.

99. Jarlborg, M. Systemic effects of IL-6 blockade in rheumatoid arthritis beyond the joints / M. Jarlborg, C. Gabay // Cytokine. - 2022. - № 149. - P. 155742.

100. Mahmood, Z. CD27-IgD- memory B cells are modulated by in vivo interleukin-6 receptor (IL-6R) blockade in rheumatoid arthritis / Z. Mahmood, K. Muhammad, M. Schmalzing [et al.] // Arthritis Research & Therapy. - 2015. - Vol. 17, № 1. - P. 61.

101. Castleman, M. Activation and pro-inflammatory cytokine production by unswitched memory B cells during SARS-CoV-2 infection / M. Castleman, A. Santos, K. Lesteberg [et al.] // Frontiers in Immunology. - 2023. - № 14.

102. Wang, Y. Rheumatoid arthritis patients display B-cell dysregulation already in the naive repertoire consistent with defects in B-cell tolerance // Y. Wang, K. Lloyd, I. Melas [et al.] // Scientific Reports. - 2019. - Vol. 9, № 1. - P. 19995.

103. Hofmann, K. Targeting B cells and plasma cells in autoimmune diseases / K. Hofmann, A. Clauder, R. Manz // Frontiers in Immunology. - 2018. - № 9. - P. 835

104. Conrad, N. Autoimmune diseases and cardiovascular risk: a population-based study on 19 autoimmune diseases and 12 cardiovascular diseases in 22 million individuals in the UK / N. Conrad, G. Verbeke, G. Molenberghs [et al.] // Lancet. - 2022. - Vol. 400, № 10354. - P. 733-743.

105. Davies, R. The role of interleukin-6 trans-signalling on cardiovascular dysfunction in inflammatory arthritis / R. Davies [et al.] // Rheumatology. - 2021. - Volume 60, №6. - P. 2852-2861.

106. Raj, D. Role of interleukin-6 in the anemia of chronic disease / D. Raj // Seminars in Arthritis and Rheumatism. - 2009. - Vol. 38, № 5. - P. 382-388.

107. Cronstein, B. Interleukin-6 - a key mediator of systemic and local symptoms in rheumatoid arthritis / B. Cronstein // Bulletin of the NYU hospital for joint diseases. -2007. - Vol. 65, № 1. - P. 11-15.

108. Harris, T. Associations of elevated interleukin-6 and C-reactive protein levels with mortality in the elderly / T. Harris, L. Ferrucci, R. Tracy [et al.] // The American Journal of Medicine. - 1999. - Vol. 106, № 5. - P. 506-512.

109. Ridker, P. Plasma concentration of interleukin-6 and the risk of future myocardial infarction among apparently healthy men / P. Ridker, N. Rifai, M. Stampfer [et al.] // Circulation. - 2000. - Vol. 101, №15. - P. 1767-1772.

110. Ridker, P. Prospective study of C-reactive protein and the risk of future cardiovascular events among apparently healthy women / P. Ridker, J. Buring, J. Shih [et al.] // Circulation. - 1998. - Vol. 98, № 8. - P. 731-733.

111. Volpato, S. Cardiovascular disease, interleukin-6, and risk of mortality in older women: the women's health and aging study / S. Volpato, J. Guralnik, L. Ferrucci [et al.] // Circulation. - 2001. - Vol. 103, № 7. - P. 947-953.

112. Pradhan, A. Inflammatory biomarkers, hormone replacement therapy, and incident coronary heart disease: prospective analysis from the Women's Health Initiative observational study / A. Pradhan, J. Manson, J. Rossouw [et al.] // JAMA. - 2002. - Vol. 288, № 8. - P. 980-987.

113. Luc, G. PRIME Study Group. C-reactive protein, interleukin-6, and fibrinogen as predictors of coronary heart disease: the PRIME Study // G. Luc, J. Bard, I. Juhan-Vague [et al.] // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. - 2003. - Vol. 23, № 7. -P. 1255-1261.

114. Lowe, G. West of Scotland Coronary Prevention Study Group. Interleukin-6, fibrin D-dimer, and coagulation factors VII and XIIa in prediction of coronary heart disease / G. Lowe, A. Rumley, A. McMahon [et al.] // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. - 2004. - Vol. 24, № 8. - P. 1529-1534.

115. Koenig, W. Increased concentrations of C-reactive protein and IL-6 but not IL-18 are independently associated with incident coronary events in middle-aged men and women: results from the MONICA/KORA Augsburg case-cohort study, 1984-2002 / W. Koenig, N. Khuseyinova, J. Baumert [et al.] // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. - 2006. - Vol. 26, № 12. - P.2745-2751.

116. Ridker, P. Comparison of interleukin-6, C-reactive protein, and low-density lipoprotein cholesterol as biomarkers of residual risk in contemporary practice: secondary analyses from the Cardiovascular Inflammation Reduction Trial / P. Ridker, J. MacFadyen, R. Glynn [et al.] // European Heart Journal. - 2020. - № 41. - P. 2952-2961.

117. Nurmohamed, M. Atherogenic lipid profiles and its management in patients with rheumatoid arthritis / M. Nurmohamed //Vascular Health and Risk Management. - 2007.

- Vol. 3, № 6. - P. 845—852.

118. Ziegler, L. Expression of Interleukin 6 signaling receptors in carotid atherosclerosis / L. Ziegler, J. Lundqvist, K. Dreij [et al.] // Vascular Medicine. - 2021. - Vol. 26, № 1.

- P. 3-10.

119. Amar, J. Interleukin 6 is associated with subclinical atherosclerosis: a link with soluble intercellular adhesion molecule 1 / J. Amar, J. Fauvel, L. Drouet [et al.] // Journal of Hypertension. - 2006. - Vol. 24, № 6. - P. 1083-1088.

120. Eltoft, A. Interleukin-6 is an independent predictor of progressive atherosclerosis in the carotid artery: The Troms0 Study / A. Eltoft, K. Arntzen, T. Wilsgaard [et al.] // Atherosclerosis. - 2018. - № 271. - P. 1-8.

121. Sarwar, N. Interleukin-6 receptor pathways in coronary heart disease: a collaborative meta-analysis of 82 studies / N. Sarwar, A. Butterworth, D. Freitag [et al.] // Lancet. -2012. - № 379. - P. 1205-1213.

122. Barnabe, C. Systematic review and meta-analysis: anti-tumor necrosis factor a therapy and cardiovascular events in rheumatoid arthritis // C. Barnabe, B. Martin, W. Ghali // Arthritis Care & Research. - 2011. - № 63. - P. 522-529.

123. Daien, C. Effect of TNF inhibitors on lipid profile in rheumatoid arthritis: a systematic review with meta-analysis / C. Dai'en, Y. Duny, T. Barnetche [et al.] // Annals of the Rheumatic Diseases. - 2012. - № 71. - P. 862-868.

124. Sparks, J. Interleukin-6 mediates hepatic hypersecretion of apolipoprotein B / J. Sparks, J. Cianci, J. Jokinen [et al.] // American Journal of Physiology-Gastrointestinal and Liver Physiology. - 2010. - Vol. 299, № 4. - P.980-989.

125. Hassan, W. Interleukin-6 signal transduction and its role in hepatic lipid metabolic disorders / W. Hassan, L. Ding, R. Gao [et al.] // Cytokine. - 2014. - Vol. 66, № 2. - P. 133-142.

126. Robertson, J. Interleukin-6 blockade raises LDL via reduced catabolism rather than via increased synthesis: a cytokine-specific mechanism for cholesterol changes in rheumatoid arthritis / J. Robertson, D. Porter, N. Sattar [et al.] // Annals of the Rheumatic Diseases. - 2017. - Vol. 76, № 11. - P. 1949-1952.

127. Wang, Y. Anti-inflammatory effects of HDL in mice with rheumatoid arthritis induced by collagen / Y. Wang, S. Lu, G. Zhang [et al.] // Frontiers in Immunology. -2018. - № 9. - P. 1013.

128. Charles-Schoeman, C. Cholesterol efflux by high density lipoproteins is impaired in patients with active rheumatoid arthritis / C. Charles-Schoeman, Y. Lee, V. Grijalva [et al.] // Annals of the Rheumatic Diseases. - 2012. - Vol. 71, № 7. - P. 1157-1162.

129. Lauper, K. Cardiovascular risk in patients with rheumatoid arthritis / K. Lauper, C. Gabay // Seminars in Immunopathology. - 2017. - Vol. 39, №4. - P. 447-459.

130. Hidalgo J. Transgenic mice with astrocyte-targeted production of interleukin-6 are resistant to high-fat diet-induced increases in body weight and body fat / J. Hidalgo, S. Florit, M. Giralt [et al.] // Brain, Behavior, and Immunity. - 2010. - № 24. - P. 119-126.

131. Ma, Y. Interleukin-6 gene transfer reverses body weight gain and fatty liver in obese mice / Y. Ma, M. Gao, H. Sun [et al.] // Biochimica et Biophysica Acta (BBA) -Molecular Basis of Disease. - 2015. - № 1852. - P. 1001-1011.

132. Wallenius, V. Interleukin-6-deficient mice develop mature-onset obesity / V. Wallenius, K. Wallenius, B. Ahren [et al.] // Nature Medicine. - 2002. - № 8. - P. 7579.

133. Narsale, A. Role of interleukin-6 in cachexia / A. Narsale, J. Carson // Current Opinion in Supportive and Palliative Care. - 2014. - Vol. 8, № 4. - P. 321-327.

134. Wueest, S. The role of adipocyte-specific IL-6-type cytokine signaling in FFA and leptin release / S. Wueest, D. Konrad // Adipocyte. - 2018. - № 7. - P. 226-228.

135. Tanase, D. Arterial Hypertension and Interleukins: Potential Therapeutic Target or Future Diagnostic Marker? / D. Tanase, E. Gosav, S. Radu [et al.] // International Journal of Hypertension. - 2019. - P. 3159283.

136. Griendling, K. Angiotensin II signaling in vascular smooth muscle. New concepts. / K. Griendling, M. Ushio-Fukai, B. Lassègue [et al.] // Hypertension. - 1997. - Vol. 29, № 1-2. - P. 366-337.

137. Chae, C. Blood pressure and inflammation in apparently healthy men / C. Chae, R. Lee, N. Rifai [et al.] // Hypertension. - 2001. - Vol. 38, № 3. - P. 399-403.

138. Wu, C. Plasma levels of tumor necrosis factor-alpha and interleukin-6 are associated with diastolic heart failure through downregulation of sarcoplasmic reticulum Ca2+ ATPase / C. Wu, J. Lee, F. Chiang [et al.] // Critical Care Medicine. - 2011. - № 39. - P. 984-992.

139. Barsukov, A. Heart dysfunction in essential hypertension depends on systemic proinflammatory influences: a retrospective clinical pathophysiological study / A. Barsukov, A. Korovin, L. Churilov [et al.] // Pathophysiology. - 2022. - № 29. - P. 453468.

140. Vasan, R. Inflammatory markers and risk of heart failure in elderly subjects without prior myocardial infarction: The Framingham heart study / R. Vasan, L. Sullivan, R. Roubenoff [et al.] // Circulation. - 2003. - № 107. - P. 1486-1491.

141. Chen, J.. Cardiac Dysfunction in Rheumatoid Arthritis: The Role of Inflammation / J. Chen, L. Norling, D. Cooper // Cells. - 2001. - Vol. 10, № 4. - P. 881.

142. Kobayashi, Y. Assessment of myocardial abnormalities in RA using comprehensive cardiac magnetic resonance approach: a pilot study / Y. Kobayashi, J. Giles, M. Hirano [et al.] // Arthritis Research & Therapy. - 2010. - Vol 12, № 5. - R171

143. Schiau, C. Myocardial fibrosis as a predictor of ventricular arrhythmias in patients with non-ischemic cardiomyopathy / C. Schiau, D. Leucuta, S. Dudea [et al.] // In Vivo.

- 2021. - Vol. 35, № 3. - P. 1677-1685.

144. Jia, X. Prognostic value of interleukin-6 in atrial fibrillation: A cohort study and meta-analysis / X. Jia, X. Cheng, N. Wu [et al.] // The Anatolian Journal of Cardiology.

- 2021. - Vol. 25, № 12. - P. 872-879.

145. Amdur, R. CRIC study investigators. Interleukin-6 is a risk factor for atrial fibrillation in chronic kidney disease: Findings from the CRIC study / R. Amdur, M. Mukherjee, A. Go [et al] // PLOS One. - 2016. - Vol. 11, № 2.- E0148189.

146. Wang, X. Elevated peripheral T helper cells are associated with atrial fibrillation in patients with rheumatoid arthritis / X. Wang, H. Fan, Y. Wang [et al] // Frontiers in Immunology. - 2021. - № 12. - P. 744254.

147. Lazzerini, P. Systemic inflammation as a novel QT-prolonging risk factor in patients with torsades de pointes / P. Lazzerini, F. Laghi-Pasini, I. Bertolozzi [et al.] // Heart. -2017. - № 103. - P. 1821-1829.

148. Adlan, A. Association between corrected QT interval and inflammatory cytokines in rheumatoid arthritis / A. Adlan, V. Panoulas, J. Smith[et al.] // The Journal of Rheumatology. - 2015. - Vol. 42, № 3. - P. 421-428.

149. Biggioggero, M. Tocilizumab in the treatment of rheumatoid arthritis: an evidence-based review and patient selection / M. Biggioggero, C. Crotti, A. Becciolini [et al.] // Drug Design, Development and Therapy. - 2018. - № 13. - P. 57-70.

150. Насонов, Е. Л. Генно-инженерные биологические препараты в лечении ревматоидного артрита / Е. Л. Насонов. - Москва: ИМА-пресс, 2013. - С. 549.

151. Hayashi, S. Predictive factors for effective selection of Interleukin-6 inhibitor and tumor necrosis factor inhibitor in the treatment of rheumatoid arthritis / S. Hayashi, T. Matsubara, K. Fukuda [et al.] //. Scientific Reports. - 2020. - Vol. 10, № 1. - P. 16645.

152. Singh, J. Biologics or tofacitinib for people with rheumatoid arthritis unsuccessfully treated with biologics: a systematic review and network meta-analysis / J. Singh, A. Hossain, E. Tanjong Ghogomu [et al.]. // Cochrane Database of Systematic Reviews. -2017. - Vol. 3, № 3. - P. CD012591.

153. Kaneko, Y. Tocilizumab discontinuation after attaining remission in patients with rheumatoid arthritis who were treated with tocilizumab alone or in combination with methotrexate: results from a prospective randomised controlled study (the second year of the SURPRISE study) / Y. Kaneko, M. Kato, Y. Tanaka [et al.] // Annals of the Rheumatic Diseases. - 2018. - Vol. 77, № 9. - P. 1268-1275.

154. Wells, G. Validation of the 28-joint Disease Activity Score (DAS28) and European League Against Rheumatism response criteria based on C-reactive protein against disease progression in patients with rheumatoid arthritis, and comparison with the DAS28 based on erythrocyte sedimentation rate / G. Wells, J. Becker, J. Teng [et al.] // Annals of the Rheumatic Diseases. - 2009. - Vol. 68, № 6. - P. 954-960.

155. Choy, E. Treatment of rheumatoid arthritis with anti-tumor necrosis factor or tocilizumab therapy as first biologic agent in a global comparative observational study / E. Choy, C. Bernasconi, M. Aassi [et al.] // Arthritis care & research. - 2017. - Vol. 69, № 10. - P. 1484-1494.

156. Koike, T. Effectiveness and safety of tocilizumab: postmarketing surveillance of 7901 patients with rheumatoid arthritis in Japan / T. Koike, M. Harigai, S. Inokuma [et al.] // The Journal of Rheumatology. - 2014. - Vol. 41, № 1. - P. 15-23.

157. Curtis, J. Actemra Pharmacoepidemiology Board Tocilizumab in rheumatoidd arthritis: a case study of safety evaluations of a large postmarketing data set from multiple data sources / J. Curtis, S. Perez-Gutthann, S. Suissa [et al.] // Seminars in Arthritis and Rheumatism. - 2015. - Vol. 44, № 4. - P. 381-388.

158. Genovese, M. Longterm safety and efficacy of tocilizumab in patients with rheumatoid arthritis: a cumulative analysis of up to 4,6 years of exposure / M. Genovese,

A. Rubbert-Roth, J. Smolen [et al.] // The Journal of Rheumatology. - 2013. Vol. 40, № 6. - P. 768-780.

159. Emery, P. IL-6 receptor inhibition with tocilizumab improves treatment outcomes in patients with rheumatoid arthritis refractory to anti-tumour necrosis factor biologicals: results from a 24-week multicentre randomised placebo-controlled trial / P. Emery, E. Keystone, H. Tony [et al.] // Annals of the Rheumatic Diseases. - 2008. - № 67. - P. 1516-1523.

160. Genovese, M. Interleukin-6 receptor inhibition with tocilizumab reduces disease activity in rheumatoid arthritis with inadequate response to disease-modifying antirheumatic drugs: the tocilizumab in combination with traditional disease-modifying antirheumatic drug therapy study / M. Genovese, J. McKay, E. Nasonov [et al.] // Arthritis & Rheumatology. - 2008. - № 58. - P. 2968-2980.

161. Smolen, J. Effect of interleukin-6 receptor inhibition with tocilizumab in patients with rheumatoid arthritis (OPTION study): a double-blind, placebo-con-trolled, randomised trial/ J. Smolen, A. Beaulieu, A. Rubbert-Roth [et al.] // Lancet. - 2008. - № 371. - P. 987-997.

162. Gabay, C. Tocilizumab monotherapy versus adalimumab monotherapy for treatment of rheumatoid arthritis (ADACTA): a randomised, double-blind, con-trolled phase 4 trial / C. Gabay, P. Emery, R. van Vollenhoven [et al.] // Lancet. - 2013. - № 381. - P. 15411550.

163. Pierini, F. Effect of tocilizumab on LDL and HDL characteristics in patients with rheumatoid arthritis. An observational study / F. Pierini, E. Botta, E. Soriano [et al.] // Rheumatology and Therapy. - 2021.- Vol. 8, № 2. - P. 803-815.

164. Zuliani, G. High Interleukin-6 plasma levels are associated with low HDL-C levels in community-dwelling older adults: the inchianti study / G. Zuliani, S. Volpato, A. Ble [et al.] // Atherosclerosis. - 2007. - № 192. - P. 384-390.

165. Krishnan, S. HDL Glycoprotein composition and site-specific glycosylation differentiates between clinical groups and affects Il-6 secretion in lipopolysaccharide-stimulated monocytes / S. Krishnan, M. Shimoda, R. Sacchi [et al.] // Scientific Reports. - 2017. - № 7. - P. 43728.

166. McInnes, I. Effect of interleukin-6 receptor blockade on surrogates of vascular risk in rheumatoid arthritis: MEASURE, a randomised, placebo-controlled study / I. McInnes, L. Thompson, J. Giles [et al.] // Annals of the Rheumatic Diseases. - 2015. - Vol. 74, №4. - P. 694-702.

167. Попкова, Т.В. Влияние тоцилизумаба на систему транспорта холестерина крови и ранние проявления атеросклероза у больных ревматоидным артритом / Т. В. Попкова, Д. С. Новикова, Е. Ю. Панасюк и др. // Терапевтический архив. - 2012. - № 5. - С. 9-18.

168. Myasoedova, E. Effect of statin use on the risk of rheumatoid arthritis: A systematic review and meta-analysis / E. Myasoedova, P. Karmacharya, A. Duarte-Garcia [et al.] // Seminars in Arthritis and Rheumatism. - 2020. - Vol. 50, № 6. - P. 1348-1356.

169. Raj R., Thomas S., Gorantla V. Accelerated atherosclerosis in rheumatoid arthritis: a systematic review. F1000Research. - 2022. - № 11. - P. 466.

170. Lazzerini, P. Simvastatin inhibits cytokine production and nuclear factor-kB activation in interleukin 1ß-stimulated synoviocytes from rheumatoid arthritis patients / P. Lazzerini, S. Lorenzini, E. Selvi [et al.] // Clinical and Experimental Rheumatology. -2007. - № 25. - P. 696-700.

171. Yokota, K. High concentration simvastatin induces apoptosis in fibroblast-like synoviocytes from patients with rheumatoid arthritis / K. Yokota, F. Mioyoshi, K. Myazaki [et al.] // The Journal of Rheumatology. - 2008. - № 35. - P. 193-200.

172. Kim, S. Interleukin-6 and cytochrome-P450, reason for concern? / S. Kim, A. Östör, M. Nisar // Rheumatology International. - 2012. - Vol. 32, № 9. - P. 2601-2604.

173. Schmitt, C. Disease-drug-drug interaction involving tocilizumab and simvastatin in patients with rheumatoid arthritis / C. Schmitt, B. Kuhn, X. Zhang [et al.] // Clinical Pharmacology & Therapeutics. - 2011. - № 89. - P. 735-740.

174. Насонов, Е.Л. Применение тоцилизумаба (Актемры) при ревматоидном артрите / Е. Л. Насонов // Научно-практическая ревматология. - 2009. - № 3. - P. 18-35.

175. Nishimoto, N. Study of active controlled tocilizumab monotherapy for rheumatoid arthritis patients with an inadequate response to methotrexate (SATORI): significant

reduction in disease activity and serum vascular endothelial growth factor by IL-6 receptor inhibition therapy / N. Nishimoto, N. Miyasaka, K. Yamamoto [et al.] // Modern Rheumatology. - 2009. - Vol. 19, №1. - P. 12-19.

176. Soubrier, M. Concomitant use of statins in tocilizumab-treated patients with rheumatoid arthritis: A post hoc analysis / M. Soubrier, J. Pei J, Durand F, [et al.] // Rheumatology and Therapy. - 2017. - Vol. 4, № 1. - P. 133-149

177. Rojas-Giménez, M. Association between carotid intima-media thickness and the use of biological or small molecule therapies in patients with rheumatoid arthritis / M. Rojas-Giménez, C. López-Medina, J. Calvo-Gutiérrez [et al.] // Diagnostics (Basel). - 2021. -Vol. 12, № 1. - P. 64.

178. Patsalos, O. Effects of IL-6 signaling pathway inhibition on weight and bmi: a systematic review and meta-analysis / O. Patsalos, B. Dalton, H. Himmerich //. International Journal of Molecular Sciences. - 2020. - Vol. 21, № 17. - P. 6290.

179. Chia, Y. Interleukin 6 and development of heart failure with preserved ejection fraction in the general population / Y. Chia, L. Kieneker, G. Hassel [et al.] // Journal of the American Heart Association. - 2021. - № 10. - e018549.

180. Mooney, L. Adverse outcomes associated with interleukin-6 in patients recently hospitalized for heart failure with preserved ejection fraction / L. Mooney, C. Jackson, C. Adamson [et al.] // Circulation: Heart Failure. - 2023. - № 16.

181. Giles, J. Comparative cardiovascular safety of tocilizumab vs etanercept in rheumatoid arthritis: results of a randomized, parallel-group, multicenter, noninferiority, phase 4 clinical trial / J. Giles, N. Sattar, S. Gabriel [et al.] // ACR Meeting Abstracts. -2018.

182. Xie, F. Tocilizumab and the risk for cardiovascular disease: a direct comparison among biologic disease-modifying antirheumatic drugs for rheumatoid arthritis patients / F. Xie, H. Yun, E. Levitan [et al.] // Arthritis Care & Research. - 2018. - Vol. 71, № 8. -P. 1004-1018.

183. Welsh, P. Effect of IL-6 receptor blockade on high-sensitivity troponin T and NT-proBNP in rheumatoid arthritis / P. Welsh, K. Tuckwell, I. McInnes [et al.] // Atherosclerosis. - 2016. - № 254. - P. 167-171.

184. Lazzerini, P. Antiarrhythmic potential of anticytokine therapy in rheumatoid arthritis: tocilizumab reduces corrected QT interval by controlling systemic inflammation / P. Lazzerini, M. Acampa, P. Capecchi [et al.] // Arthritis Care & Research. - 2015. -Vol. 67, №3. - P. 332-339.

185. Yokoe, I. Effect of tocilizumab treatment on QTc interval in patients with rheumatoid arthritis without cardiac symptoms / I. Yokoe, H. Kobayashi, A. Nishiwaki [et al.] // Annals of the Rheumatic Diseases - 2016. - № 75. - P. 505.

186. Aletaha, D. The Simplified Disease Activity Index (SDAI) and the Clinical Disease Activity Index (CDAI): a review of their usefulness and validity in rheumatoid arthritis / D. Aletaha, J. Smolen // Clinical and Experimental Rheumatology. - 2005. - Vol. 23, № 5. - S100-108.

187. Wolfe, F. Development and validation of the health assessment questionnaire II: a revised version of the health assessment questionnaire / F. Wolfe, K. Michaud, T. Pincus // Arthritis & Rheumatology. - 2004 - Vol. 50, № 10. - P. 3296-3305.

188. Piepoli, M. ESC Scientific Document Group. European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: The Sixth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (constituted by representatives of 10 societies and by invited experts). Developed with the special contribution of the European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation (EACPR) / M. Piepoli, A. Hoes, S. Agewall [et al.] // European Heart Journal. - 2016. - Vol. 37, № 29. - P. 2315-2381.

189. Бойцов, C. A. Кардиоваскулярная профилактика 2017. Российские национальные рекомендации / С. А. Бойцов, Н. В. Погосова, М. Г. Бубнова и др. // Российский кардиологический журнал. - 2018. - Т. 23, № 6. - С. 7-122.

190. Agca, R. EULAR recommendations for cardiovascular disease risk management in patients with rheumatoid arthritis and other forms of inflammatory joint disorders: 2015/2016 update / R. Agca, S. Heslinga, S. Rollefstad [et al.] // Annals of the Rheumatic Diseases. - 2016. - Vol. 76, № 1. - P. 17-28.

191. Catapano, A. 2016 ESC/EAS Guidelines for the Management of Dyslipidaemias / A. Catapano, I. Graham, G. De Backer [et al.] // European Heart Journal. - 2016. - Vol. 37, №39. - P. 2999-3058.

192. Lang, R. American Society of Echocardiography's Nomenclature and Standards Committee; Task Force on Chamber Quantification; American College of Cardiology Echocardiography Committee; American Heart Association; European Association of Echocardiography, European Society of Cardiology. Recommendations for chamber quantification / R. Lang, M. Bierig, R. Devereux [et al.] // European Journal of Echocardiography. - 2006. - Vol. 7, № 2. - P. 79-108

193. Nagueh, S. Recommendations for the evaluation of left ventricular diastolic function by echocardiography / S. Nagueh, C. Appleton, T. Gillebert [et al.] // European Journal of Echocardiography. - 2009. - Vol. 10, № 2. - P. 165-193.

194. Бокерия, Л. А. Национальные рекомендации по ведению пациентов с заболеваниями брахиоцефальных артерий: Российский согласительный документ / Л. А. Бокерия. - М., 2013.

195. Терещенко, С. Н. Клинические Рекомендации Евразийской Ассоциации Кардиологов (ЕАК)/ Национального общества по изучению сердечной недостаточности и заболеваний миокарда (НОИСН) по диагностике и лечению хронической сердечной недостаточности / С. Н. Терещенко, И. В. Жиров, Т. М. Ускач [и др.] // Евразийский Кардиологический Журнал. - 2020. - № 3. - С. 6-76.

196. Choi, I. Tocilizumab increases body weight and serum adipokine levels in patients with rheumatoid arthritis independently of their treatment response: a retrospective cohort study / I. Choi, A. Sagawa, E. Lee [et al.] // Journal of Korean Medical Science. - 2020. - Т. 35, № 22. - e155.

197. Pappas, D. effectiveness of tocilizumab in patients with rheumatoid arthritis is unaffected by comorbidity burden or obesity: data from a US registry // D. Pappas, C. Etzel, M. Crabtree [et al.] // The Journal of Rheumatology. - 2020. - Vol. 47, № 10. - P. 1464-1474.

198. Pers, Y. Response to tocilizumab in rheumatoid arthritis is not influenced by the body mass index of the patient / Y. Pers, M. Godfrin-Valnet, J. Lambert [et al.] // The Journal of Rheumatology. - 2015. - № 42. - P. 580-584.

199. Li, G. Induction of uncoupling protein 1 by central interleukin-6 gene delivery is dependent on sympathetic innervation of brown adipose tissue and underlies one mechanism of body weight reduction in rats / G. Li, R. Klein, M. Matheny [et al.] // Neuroscience. - 2002. - № 115. - P. 879-889.

200. Dalton B. A meta-analysis of cytokine concentrations in eating disorders / B. Dalton, S. Bartholdy, L. Robinson [et al.] // Journal of Psychiatric Research. - 2018. - № 103. -P. 252-264.

201. Sattar, N. Tocilizumab-induced alteration in lipid and apolipoprotein levels correlate with changes in clinical inflammatory markers in rheumatoid arthritis (RA) / N. Sattar, J. Lee, L. Rowell [et al.] // Annals of the Rheumatic Diseases. - 2011. - № 70. - P. 588.

202. Rao, V. An evaluation of risk factors for major adverse cardiovascular events during tocilizumab therapy / V. Rao, A. Pavlov, M. Klearman [et al.] // Arthritis & Rheumatology. - 2015. - Vol. 67, № 2. - P. 372-380.

203. Gabay, C. Comparison of lipid and lipid-associated cardiovascular risk marker changes after treatment with tocilizumab or adalimumab in patients with rheumatoid arthritis / C. Gabay, I. Mclnnes, A. Kavanaugh [et al.] // Annals of the Rheumatic Diseases. - 2016. - Vol. 75, №10. - P. 1806-1812.

204. Chang, C. The sizes and composition of HDL-cholesterol are significantly associated with inflammation in rheumatoid arthritis patients / C. Chang, E. Chiang, K. Chang [et al.] // International Journal of Molecular Sciences. - 2023. - Vol. 24, №13. - P. 10645.

205. Yan, J. Dyslipidemia in rheumatoid arthritis: the possible mechanisms / J. Yan, S. Yang, L. Han [et al.] // Frontiers in Immunology. - 2023. - Vol. 14. - P. 1254753.

206. Loukovaara, S. Lipophilic simvastatin/atorvastatin prevent pro-inflammatory IL-6 and -8 cytokine response in RPE cells / S. Loukovaara, Y. Mysore, A. Kauppinen // Investigative Ophthalmology & Visual Science. - 2019. - Vol. 60, № 9. - P. 5723.

207. Мартынова, А. В. Опыт применения комбинации тоцилизумаба и аторвастатина у пациентов с ревматоидным артритом: фокус на эффективность и

безопасность / А. В. Мартынова, Т. В. Попкова, Е. В. Герасимова // Российский национальный конгресс кардиологов 2018 : сборник тезисов. - 2018. - C. 661.

208. Rodríguez-Carrio, J. High triglycerides and low high-density lipoprotein cholesterol lipid profile in rheumatoid arthritis: A potential link among inflammation, oxidative status, and dysfunctional high-density lipoprotein / J. Rodríguez-Carrio, M. Alperi-López, P. López [et al.] // Journal of Clinical Lipidology. - 2017. - Vol. 11, № 4. - P. 1043-1054.

209. Nonogaki, K. Interleukin-6 stimulates hepatic triglyceride secretion in rats / K. Nonogaki, G. Fuller, N. Fuentes [et al.] // Endocrinology. - 1995. - Vol. 136, № 5. - P. 2143-2149.

210. Ferraz-Amaro, I. Tocilizumab-related hypertriglyceridemia is independent of key molecules regulating lipid metabolism / I. Ferraz-Amaro, S. Santos-Concepción, J. Castro [et al.] // European Journal of Clinical Investigation. - 2023. - № 53. - e014006.

211. Anger, F. Toxic drug-induced liver failure during therapy of rheumatoid arthritis with tocilizumab subcutaneously: a case report / F. Anger, A. Wiegering, J. Wagner [et al.] // Rheumatology. - 2017. - Vol. 56, № 9. - P. 1628-1629.

212. Насонов, Е. Л. Эффективность и безопасность тоцилизумаба при ревматоидном артрите (промежуточные результаты российского многоцентрового исследования) / Е. Л. Насонов, Е. Ю. Панасюк, С. Г. Булдаков [и др.] // Научно-практическая ревматология. - 2010. - № 2. - С. 21-29.

213. Новикова, Д. С. Оценка кардиоваскулярного риска у больных ранним ревматоидным артритом в рамках исследования РЕМАРКА (предварительные данные) / Д. С. Новикова, Т. В. Попкова, И. Г. Кириллова [и др.] // Научно-практическая ревматология. - 2015. - Т. 53, № 1. - P. 24-31.

214. Oláh, C. Assessment of intracranial vessels in association with carotid atherosclerosis and brain vascular lesions in rheumatoid arthritis / C. Oláh, Z. Kardos, M. Sepsi [et al.] //Arthritis Research & Therapy. - 2017. - Vol. 19, № 1. - P. 213.

215. Al-Ewaidat, O. Stroke risk in rheumatoid arthritis patients: exploring connections and implications for patient care / O. Al-Ewaidat, M. Naffaa // Clinical and Experimental Medicine. - 2024. - Vol. 24, № 1. - P. 30.

216. Giles, J. Longitudinal predictors of progression of carotid atherosclerosis in rheumatoid arthritis / J. Giles, W. Post, R. Blumenthal [et al.] / Arthritis & Rheumatology. - 2011. - № 63. - P. 3216-3225

217. Kamtchum-Tatuene, J. Interleukin-6 predicts carotid plaque severity, vulnerability, and progression / J. Kamtchum-Tatuene, L. Saba, M. Heldner [et al.] // Circulation Research. - 2022. - Vol. 131, № 2. - e22-e33.

218. Edsfeldt, A. Circulating soluble IL-6 receptor associates with plaque inflammation but not with atherosclerosis severity and cardiovascular risk / A. Edsfeldt, I. Gonçalves, I. Vigren [et al.] // Vascular Pharmacology. - 2023. - № 152. - P. 107214.

219. Min, H. Four-year follow-up of atherogenicity in rheumatoid arthritis patients: from the nationwide Korean College of Rheumatology Biologics Registry / M. Min, H. Kim, S. Lee [et al.] // Clinical Rheumatology. - 2021. - Vol. 40, № 8. - P. 3105-3113.

220. Li, G. The anti-inflammatory effects of statins on patients with rheumatoid arthritis: A systemic review and meta-analysis of 15 randomized controlled trials // G. Li, J. Zhao, B. Li [et al.] // Autoimmunity Reviews. - 2018 - Vol. 17, № 3. - P. 215-225.

221. Shariful, I. Effect of leisure-time physical activity on blood pressure in people with hypertension: a systematic review and meta-analysis / I. Shariful, A. Fardousi, M. Sizear [et al.] // Scientific Reports. - 2013. - № 13. - P. 10639.

222. Virdis, A. Cigarette smoking and hypertension / A. Virdis, C. Giannarelli, M. Neves [et al.] // Current Pharmaceutical Design. - 2010. - Vol. 16, № 23. - P. 2518-2525.

223. Szeto, C. Non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID) therapy in patients with hypertension, cardiovascular, renal or gastrointestinal comorbidities: joint APAGE/APLAR/APSDE/APSH/APSN/PoA recommendations / C. Szeto, K. Sugano, J. Wang [et al.] // Gut. - 2020. - Vol. 69, № 4. - P. 617-629.

224. Salort-Llorca, C. Interactions between ibuprofen and antihypertensive drugs: incidence and clinical relevance in dental practice/ C. Salort-Llorca, M. Minguez-Serra, F. Silvestre-Donat // Medicina Oral, Patologia Oral, Cirugia Bucal. - 2008. - № 13. - P. 717-721.

225. Ahlers, M. Heart failure risk associated with rheumatoid arthritis - related chronic inflammation / M. Ahlers, B. Lowery, E. Farber-Eger [et al.] // JAHA. - 2020. - Vol. 9, № 10.

226. Mantel, A. Association between rheumatoid arthritis and risk of ischemic and nonischemic heart failure / A. Mantel, M. Holmqvist, D. Andersson [et al.] // Journal of the American College of Cardiology. - 2017. - № 69. - P. 1275-1285.

227. Park, E. Left ventricular remodeling in rheumatoid arthritis patients without clinical heart failure / E. Park, K. Ito, C. Depender [et al.] // Arthritis Research & Therapy. - 2023 - Vol. 25, №1. - P. 124.

228. Park, E. Myocardial dysfunction and heart failure in rheumatoid arthritis / Park E, J. Griffin, J. Bathon // Arthritis & Rheumatology. - 2022. - Vol. 74, № 2. - P. 184-199.

229. Provan, S. The association between disease activity and NT-proBNP in 238 patients with rheumatoid arthritis: a 10-year longitudinal study / S. Provan, K. Angel, S. Odegard [et al.] // Arthritis Research & Therapy. - 2008. - Vol. 10, № 3. - R70.

230. Герасимова, Е. В. Динамические изменения уровня N-терминального фрагмента предшественника мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) у больных ревматоидным артритом на фоне терапии ингибитором рецепторов интерлейкина 6 / Е. В. Герасимова, Т. В. Попкова, А. В. Мартынова [и др.] // Научно-практическая ревматология. - 2019. - Т. 57, №5. - С. 517-522.

231. Wang M, Mei K, Chao C, [et al.]. Rheumatoid arthritis increases the risk of heart failure-current evidence from genome-wide association studies. Frontiers in Endocrinology. (Lausanne) - 2023. - № 14. - P. 1154271

232. Weber, B. Divergence of cardiovascular biomarkers of lipids and subclinical myocardial injury among rheumatoid arthritis patients with increased inflammation / B. Weber, Z. He, N. Yang [et al.] // Arthritis & Rheumatology. - 2021. - Vol. 73, № 6. - P. 970-979.

233. Raadsen, R. Lipid profile and NT-proBNP changes from pre-clinical to established rheumatoid arthritis: A 12 years follow-up explorative study / R. Raadsen, B. Dijkshoorn, L. Boheemen [et al.] // Joint Bone Spine. - 2024. - Vol. 91, № 3. - P. 105683.

234. Yu, Q. Macrophage-specific NLRC5 protects from cardiac remodeling through interaction with HSPA8 / Q. Yu, P. Ju, W. Kou [et al.] // JACC. Basic to Translational Science. - 2023. - Vol. 8, № 5. - P. 479-496.

235. Lazzerini, P. Association between high sensitivity C-reactive protein, heart rate variability and corrected QT interval in patients with chronic inflammatory arthritis / P. Lazzerini, M. Acampa, P. Capecchi [et al.] // European Journal of Internal Medicine. -2013. - № 24. - P. 368-374.

236. Kobayashi, H. Heart rate-corrected QT interval duration in rheumatoid arthritis and its reduction with treatment with the interleukin 6 inhibitor tocilizumab / H. Kobayashi, Y. Kobayashi, I. Yokoe [et al.] // The Journal of Rheumatology. - №45. - P. 1620-1627.

237. Hippisley-Cox, J. Atrial fibrillation and rheumatoid arthritis are cardiovascular risk factors / J. Hippisley-Cox, C. Coupland, J. Robson [et al.] // British medical journal. -2012. - № 344. - e2259.

238. Bouzidi, N. Relationship between serum interleukin-6 levels and severity of coronary artery disease undergoing percutaneous coronary intervention / N. Bouzidi, H. Gamra // BMC Cardiovascular Disorders. - 2023. - Vol. 23, № 1. - P. 586.

239. Carroll, M. Tocilizumab in the treatment of myocardial infarction / M. Carroll // Modern Rheumatology. - 2018. - Vol. 28, № 5. - P. 733-735.

240. Broch, K. Randomized trial of Interleukin-6 receptor inhibition in patients with acute ST-segment elevation myocardial infarction / K. Broch, A. Anstensrud, S. Woxholt [et al.] // Journal of the American College of Cardiology. - 2021. - Vol. 77, №15. - P. 18451855.

241. Carroll, M. Short-term application of tocilizumab during myocardial infarction (STAT-MI) / M. Carroll, C. Haller, C. Smith // Rheumatology International. - 2018. -Vol. 38, № 1. - P. 59-66.

242. Verhoeven, F. Methotrexate and cardiovascular risk in rheumatic diseases: A comprehensive review / F. Verhoeven, C. Prati, M. Chouk [et al.] // Expert Review of Clinical Pharmacology. - 2021. - Vol. 14, № 9. - P. 1105-1112.

243. Kerschbaumer, A. Efficacy of synthetic and biological DMARDs: a systematic literature review informing the 2022 update of the EULAR recommendations for the

management of rheumatoid arthritis / A. Kerschbaumer, A. Sepriano, S. Bergstra [et al.] // Annals of the Rheumatic Diseases. - 2023. - Vol. 82, № 1. - P. 95-106.

244. Shegarfi, H. Natural Killer cells and their role in rheumatoid arthritis: friend or foe? / H. Shegarfi, F. Naddafi, A. Irshafiey // Scientific World Journal. - 2012. - P. 491974.

245. Ahern, D. The role of Natural Killer cells in the pathogenesis of rheumatoid arthritis: Major contributors or essential homeostatic modulators? / D. Ahern, F. Brennan // Immunology Letters. - 2011. - Vol. 136, № 2. - P. 115-121.

246. Feng, W. Combination of IL-6 and sIL-6R differentially regulate varying levels of RANKL-induced osteoclastogenesis through NF-kB, ERK and JNK signaling pathways / W. Feng, H. Liu, T. Luo [et al.] // Scientific Reports. - 2022. - Vol. 12, № 1. - P. 3746

247. Sanz, I. Phenotypic and functional heterogeneity of human memory B cells / I. Sanz, C. Wei, F. Lee [et al.] // Seminars in Immunology. - 2008. - Vol. 20, № 1. - P. 67-82.

248. Cope, A. The central role of T cells in rheumatoid arthritis / A. Cope, H. Schulze-Koops, M. Aringer // Clinical and Experimental Rheumatology. - 2007. - Vol. 25, № 5. - S4-11.

249. Palanichamy, A. Novel human transitional B cell populations revealed by B cell depletion therapy / A. Palanichamy, J. Barnard, B. Zheng [et al.] // Journal of Immunology. - 2009. - Vol. 182, №10. - P. 5982-5993

250. Meffre, E. Impaired B-cell tolerance checkpoints promote the development of autoimmune diseases and pathogenic autoantibodies / E. Meffre, K. O'Connor // Immunological Reviews. - 2019. - Vol. 292, № 1. - P. 90-101.

251. Vital, E. Management of nonresponse to rituximab in rheumatoid arthritis: predictors and outcome of re-treatment / E. Vital, S. Dass, A. Rawstron [et al.] // Arthritis & Rheumatology. - 2010. - Vol. 62, № 5. - P. 1273-1279.

252. Yoshizaki A. Pathogenic Roles of B Lymphocytes in Systemic Sclerosis / A. Yoshizaki // Immunology Letters. - 2018. - № 195. - P. 76-82.

253. Simon, D. Increased frequency of activated switched memory B cells and its association with the presence of pulmonary fibrosis in diffuse cutaneous systemic sclerosis patients / D. Simon, P. Balogh, S. Erdo-Bonyár [et al.] // Frontiers in Immunology. - 2012. - № 12.

254. Meednu, N. Production of RANKL by memory B cells: A link between B cells and bone erosion in rheumatoid arthritis / N. Meednu, H. Zhang, T. Owen [et al.] // Arthritis & Rheumatology. - 2016. - № 68. - P. 805-816.

255. Humby, F. Ectopic lymphoid structures support ongoing production of class-switched autoantibodies in rheumatoid synovium / F. Humby, M. Bombardieri, A. Manzo [et al.] // PLOS Medicine. -2009. - № 6. - el.

256. Baert, L. The Role of APRIL - A Proliferation inducing ligand - in autoimmune diseases and expectations from its targeting / L. Baert, B. Manfroi, O. Casez [et al.] // Journal of Autoimmunity. - 2018. - № 95. - P. 179-190.