Кардиопротекторная эффективность убидекаренона на разных стадиях ремоделирования миокарда тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат наук Токарева Ольга Григорьевна

• Токарева Ольга Григорьевна
• кандидат наук
• 2016

Оглавление диссертации кандидат наук Токарева Ольга Григорьевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1. Патофизиологические механизмы инфаркта миокарда

1.1. Механизмы поврежзения кардиомиоцитов при ишемии-реперфузии

1.2. Локализация инфаркта и морфологические изменения при инфаркте миокарда

1.3. Ремоделирование левого желудочка при инфаркте миокарда

1.3.1. Раннее ремоделирование левого желудочка

1.3.2. Позднее ремоделирование левого желудочка

2. Основные принципы кардиопротекции

2.1. Механизмы кардиопротекции

3. Структура, физико-химические свойства, функции коэнзима Qlo

4. Коэнзим Qlo при сердечно-сосудистых заболеваниях

5. Определение коэнзима Qlo в биоматериале

6. Фармакокинетика коэнзима Qlo

7. Мексикор при сердечно-сосудистых заболеваниях

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Исследуемые препараты

2. Экспериментальные животные

3. Аналитические методы исследования

3.1. ВЭЖХ-анализ

3.2. Анализ мозгового натрийуретического пептида

4. Хирургические процедуры на экспериментальных животных

4.1. Внутривенное введение веществ

4.2. Экспериментальная модель необратимой ишемии миокарда

5. Морфологические методы исследования

5.1. Морфометрическое исследование миокарда через 72 часа от начала ишемии

5.2. Оценка степени повреждения и постинфарктной гипертрофии миокарда через 21 сутки от развития ишемии

6. Протокол фармакокинетического исследования однократного внутривенного введения раствора солюбилизированного CoQlo в дозе 30 мг/кг

7. Протокол исследования влияния однократного внутривенного введения препарата СоОю

на раннюю стадию постинфарктного ремоделирования миокарда (72 часа от начала экспериментальной ишемии миокарда)

8. Протокол изучения эффективности внутривенного и внутримышечного введения препарата CoQio при необратимой ишемии миокарда (оценка на поздней стадии постинфарктного ремоделирования)

9. Протокол сравнения кардиопротекторной эффективности коэнзима Qio и мексикора (оценка через 21 сутки от развития ишемии)

10. Протокол исследования влияния длительного перорального приема CoQio в составе стандартной терапии больных хронической сердечной недостаточностью на плазменные уровни мозгового натрийуретического пептида

11. Статистическая обработка, анализ и представление результатов исследований

ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

1. Фармакокинетика CoQio при однократном внутривенном введении раствора солюбилизированного CoQio в дозе 30 мг/кг

2. Эффективность однократного внутривенного введения препарата CoQio на ранней стадии постинфарктного ремоделирования миокарда (72 часа от начала экспериментальной ишемии миокарда)

3. Сравнение эффективности внутривенного и внутримышечного введения препарата CoQio: оценка через 21 сутки от развития ишемии миокарда

4. Сравнение кардиопротекторной эффективности коэнзима Qio и мексикора

5. Влияние длительного перорального приема CoQio в составе стандартной терапии больных хронической сердечной недостаточностью на плазменные уровни мозгового натрийуретического пептида

ГЛАВА IV. ЗАКЛЮЧЕНИЕ..........................................................................................................................Ю7

ГЛАВА V. ВЫВОДЫ......................................................................................................................................iii

Практические рекомендации..............................................................................................................ii2

ГЛАВА VI. Список сокращений и условных обозначений.....................................................................ii3

ГЛАВА VII. Список литературы..................................................................................................................ii5

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Кардиопротекторная эффективность убидекаренона на разных стадиях ремоделирования миокарда»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность диссертационного исследования

Несмотря на совершенствование традиционной медикаментозной терапии, сердечно-сосудистые заболевания остаются актуальной проблемой современной медицины. Острый инфаркт миокарда - ведущая причина смертности во всем мире (Bethesda M., 2012). Крупноочаговый инфаркт миокарда зачастую осложняется развитием хронической сердечной недостаточности в результате процессов ремоделирования левого желудочка (Eapen Z. J., 2012).

Одним из механизмов патогенеза и прогрессирования ишемических состояний миокарда является оксидативный стресс и сопутствующие метаболические изменения в миокарде. Итогом этих сложных изменений явдяется ремоделирование ЛЖ с дальнейшим прогрессированием систолической и диастолической дисфункции, развитием повторных инфарктов миокарда, эмболических инсультов, внезапной смерти (Белов Ю.В., 2002; Cohn J.N., 2000). Таким образом, ремоделирование ЛЖ представляет собой важный прогностический фактор после ОИМ (Kramer D.G., 2010).

В настоящее время в практической кардиологии, наряду с антангинальными, антикоагулянтными и антиагрегантными средствами, пациентам с ХСН и острым коронарном синдромом назначают кардиопротекторные препараты.

Особый интерес представляют антиоксиданты как одна из перспективных групп кардиопротекторных препаратов, позволяющих сохранить жизнеспособный миокард в условиях ишемии, ограничить размер повреждения и ускорить восстановление функциональной активности миокарда в зоне гибернации (Голиков А.П., 2004)

Убидекаренон (коэнзим Q10, CoQ10) - регенерирующийся, мощный внутриклеточный антиоксидант, функциональный элемент всех клеточных

мембран организма, важное составляющее звено в процессе электронного транспорта и окислительного фосфорилирования (Bentinger M., 2010). Кардиопротекторные свойства CoQ10 связывают с его способностью участвовать в синтезе АТФ, нейтрализовать избыточное образование активных форм кислорода, подавляя перекисное окисление липидов (Tsuneki H., 2007). Другим возможным механизмом защитного действия CoQ10 может быть регуляция функционального состояния митохондриальных пор временной проницаемости, открытие которых запускает механизмы клеточного апоптоза (Сагач В.Ф., 2009).

Большинство лекарственных форм убидекаренона представляют собой препараты для приема внутрь. Известно, что биодоступность при таком способе введения крайне мала из-за ограниченной абсорбции вследствие низкой растворимости и большого молекулярного веса (Bhagavan H.N., 2006; Miles M.V., 2007; Nishimura A., 2009). Парентеральные пути введения могут обеспечить быстрое повышение уровней убихинона в плазме и тканях, что может быть особенно важно в терапии ургентных ишемических состояний.

Степень разработанности проблемы

Несмотря на то, что кардиопротекторная эффективность внутривенного введения убидекаренона была показана ранее в экспериментальных работах (Иванов А.В., Экспериментальная и клиническая фармакология, 2013; Иванов А.В., Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 2013), остается неизученным влияние парентерального введения CoQ10 на постинфарктные изменения во время ранней стадии ремоделирования ЛЖ; зависимость кардиопротекторного действия от разных терапевтических доз; сравнение по эффективности с препаратом, имеющим схожий механизм действия и показания к применению.

Таким образом, продолжение исследований эффективности парентерального введения CoQ10 при острых сердечно-сосудистых состояниях остается актуальным.

Цель исследования - изучение кардиопротекторной эффективности убидекаренона на разных стадиях ремоделирования миокарда в эксперименте и клинике.

Задачи исследования

1) Изучить фармакокинетику CoQ10 в плазме и тканях крыс после однократного внутривенного введения препарата CoQ10;

2) В фазу раннего ремоделирования миокарда оценить кардиопротекторную эффективность однократного внутривенного введения CoQ10 при экспериментальной необратимой ишемии;

3) В фазу позднего ремоделирования миокарда сравнить эффективность однократного внутривенного и внутримышечного введения CoQ10 при экспериментальной необратимой ишемии;

4) В фазу позднего ремоделирования сравнить кардиопротекторную эффективность однократного внутривенного введения препарата коэнзима CoQ10 и мексикора при необратимой ишемии миокарда в эксперименте;

5) Изучить влияние длительного перорального приема CoQ10 в составе стандартной терапии больных хронической сердечной недостаточностью на плазменные уровни мозгового натрийуретического пептида.

Научная новизна исследования

1. Впервые в многодневном эксперименте (16 суток) изучена фармакокинетика убидекаренона после внутривенного введения и рассчитаны фармакокинетические параметры.

2. Впервые изучена динамика уровней CoQ10 в сердце, печени, почках на протяжении 8 суток после однократного внутривенного введения убидекаренона.

3. Показана способность CoQ10 в результате однократного внутривенного введения в дозе 30 мг/кг ограничивать зоны некроза и воспалительного инфильтрата на третьи сутки экспериментального инфаркта миокарда.

4. Выявлена способность СoQ10 повышать выживаемость животных и ограничивать размер постинфарктной гипертрофии миокарда после однократного внутривенного и внутримышечного введения препарата CoQ10 в дозе 10 мг/кг и 30 мг/кг.

5. Длительное пероральное применение препарата солюбилизированного CoQ10 в дозе 90 мг в день в составе стандартной терапии больных хронической сердечной недостаточности способствует снижению плазменных уровней мозгового натрийуретического пептида.

Научно-практическое значение и внедрение результатов исследования

Результаты представленного исследования подтверждают актуальность и востребованность разработки парентеральной лекарственной формы убидекаренона для применения в терапии острых сердечно-сосудистых состояний в клинической практике. Экспериментальные подходы, использованные в данной работе, могут быть применены для оценки эффективности других кардиопротекторных средств. Полученные результаты исследования вошли составной частью в обоснование тематики госконтракта .№14411.2049999.19.068 от 20.08.2014 Минпромторга РФ в рамках ФЦП ФАРМА-2020 «Доклинические

исследования кардиопроткторного лекарственного средства на основе коэнзима Q10 для внутривенного введения с целью коррекции острых ишемических состояний миокарда» (Шифр 2.1. Острая ишемия 2014). Результаты исследования внедрены в учебный процесс кафедры фармакологии факультета фундаментальной медицины МГУ имени М.В. Ломоносова.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 17 работ:

- 7 статей в изданиях, рекомендованных ВАК РФ для опубликования основных научных результатов диссертации на соискание учёной степени кандидата наук, из них 1 в англоязычных журналах, 3 в переводных журналах, индексируемых в международных реферативных базах данных.

- 10 тезисов в материалах отечественных и международных конгрессов и конференций.

Методология исследования

Дизайн исследования согласуется с принципами проведения экспериментов на лабораторных животных. Работа проводилась с соблюдением правил научных исследований и основывалась на принципах биоэтики.

Теоретической и методологической основой исследования послужили фундаментальные и прикладные исследования отечественных и зарубежных ученых по данной проблеме, публикации в периодических изданиях, методические рекомендации. Теоретический анализ обзора литературы подкреплялся экспериментальными лабораторными данными.

Положения, выносимые на защиту

1. Результаты изучения фармакокинетики убидекаренона в многодневном эксперименте после его внутривенного введения крысам: основные фармакокинетические параметры, динамика уровней в плазме, сердце, почках и печени.

2. Кардиопротекторная эффективность однократного внутривенного введения препарата CoQlo в дозе 30 мг/кг, оцененная в раннюю фазу постинфарктного ремоделирования ЛЖ по ограничению зон некроза и воспалительного инфильтрата.

3. Кардиопротекторная эффективность однократного внутривенного и внутримышечного введения препарата СoQ10 в дозе 10 мг/кг, оцененная в позднюю фазу постинфарктного ремоделирования ЛЖ по показателям смертности животных и гипертрофии межжелудочковой перегородки.

4. Сопоставимая терапевтическая эффективность препаратов коэнзима Q10 и мексикора при их однократном внутривенном введении, оцененная в позднюю фазу постинфарктного ремоделирования ЛЖ крысы по показателям смертности и гипертрофии межжелудочковой перегородки.

5. Длительный пероральный прием CoQ10 в составе стандартной терапии больных хронической сердечной недостаточностью приводит к достоверному снижению плазменных уровней мозгового натрийуретического пептида.

Степень достоверности и апробация результатов

Все исследования были проведены после предварительного одобрения комиссии по биоэтике МГУ имени М.В. Ломоносова, в соответствии с правилами надлежащей лабораторной практики, надлежащей клинической практики, и соответствовали руководящим принципам международного комитета по гармонизации.

Апробация результатов проведена на кафедре фармакологии факультета фундаментальной медицины МГУ имени М.В. Ломоносова.

Основные результаты работы доложены и обсуждены на 2-м Всемирном конгрессе по острой сердечной недостаточности (Испания, Севилья, 23-25 мая, 2015 г.); 24-й ежегодной конференции Европейского общества по профилактике гипертензии (Греция, Афины, 13-16 июня, 2014 г.); 23-й ежегодной конференции Европейского общества по профилактике гипертензии и сердечно-сосудистых заболеваний (Италия, Милан, 14-17 июня, 2013 г.), 7-й конференции международной ассоциации CoQ10 (Испания, Севилья, 2012), XX Международной конференции студентов, аспирантов и молодых учёных «Ломоносов» (Москва, 812 апреля, 2013 г.); Всероссийской научно-практической конференции с международным участием, посвященной 70-летию профессора А.А. Чумакова «Актуальные вопросы медицинской науки» (Ярославль, 18-20 апреля, 2012 г.); XIX российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Россия, Москва, 2012); на заседаниях кафедры фармакологии факультета фундаментальной медицины МГУ имени М.В. Ломоносова.

Личный вклад автора

Автором самостоятельно проведен поиск и анализ зарубежных и отечественных литературных источников по теме исследования. Вклад автора является определяющим и заключается в непосредственном участии на всех этапах доклинического исследования: в проведении экспериментов исследования, в обработке, анализе и обобщении полученных результатов. Автором определено содержание мозгового натрийуретического пептида в плазме биообразцов, полученных в ходе проведения клинического исследования. Автором подготовлены публикации по основным результатам диссертационной работы, сформулированы положения и выводы работы.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 137 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, главы результатов собственных исследований, состоящей из 5 разделов, заключения. Содержит 23 таблицы и 26 рисунков. Библиографический список включает 178 источников, из них 27 отечественных и 151 зарубежных.

ГЛАВА I ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1. Патофизиологические механизмы инфаркта миокарда

Инфаркт миокарда -это процесс гибели клеток вследствие длительной ишемии, в подавляющем большинстве случаев вызванной коронарной окклюзией, приводящей к функциональным, биохимическим и морфологическим изменениям миокарда. В первые секунды от начала окклюзии в кардиомиоцитах резко снижается аэробный гликолиз, что ведет к недостаточной выработке высокоэнергичных фосфатов, таких как аденозинтрифосфат, креатинфосфат, и накоплению продуктов распада (Рисунок 1.А). Функциональным следствием кислородной недостаточности является резкое снижение сократимости кардиомиоцитов, возникающее уже через минуту от развития ишемии. Через несколько минут от развития ишемии можно выявить ультраструктурные изменения, включающие релаксацию миофибрилл, истощение запасов гликогена, набухание клеток и митохондрий. Ранние изменения являются потенциально обратимыми; ишемия продолжительностью более 20-40 минут вызывает необратимые повреждения (Рисунок 1.Б) (Kumar V., 2009). Ишемизированный, но все еще жизнеспособный миокард может быть защищен ранней реперфузией. Ишемия длительностью 2-4 часа способна привести к развитию некроза, данный исход зависит от наличия коллатералей в зоне ишемии, чувствительности клеток миокарда к ишемии, стойкой или интермиттирующей окклюзии коронарной артерии, феномена ишемического прекондиционирования, индивидуальной потребности кардиомиоцитов в кислороде и нутриентах (Thygesen K., 2007).

Рисунок 1. Биохимические изменения и прогрессирование некроза во времени А. Ранние изменения включают снижение АТФ и накопление лактата. Б. Повреждения миокарда даже при самой тяжелой ишемии являются потенциально обратимыми в первые 20-30 минут. При более длительной ишемии прогрессирует потеря жизнеспособности миокарда (Kumar V., 2009).

1.1. Механизмы повреждения кардиомиоцитов при ишемии-

реперфузии

Основным патофизиологическими механизмами повреждения миокарда при ишемии-реперфузии являются (^тег A.T., 2010):

• Ионный дисбаланс:

- кальциевая перегрузка

- повышение содержание внутриклеточного №+

- снижение pH и его быстрое восстановление при реперфузии

• Образование свободных радикалов:

- повышение активности ксантиноксидазы

- высвобождение промежуточных активных продуктов из митохондрий

- нейтрофильная инфильтрация

- запуск каскада образования новых АФК

• Переход мембраны митохондрий в состояние высокой проницаемости

• Апоптоз и аутофагия

• NO-метаболизм:

- снижениие эндотелийзависимой вазодилатации

- накопление пероксинитрита

• Эндотелиальная дисфункция

• Агрегация тромбоцитов и микроэмболизация

• Активация иммунной системы:

- активация системы комплемента, экспрессия Толл-подобных рецепторов

- скопление нейтрофилов

- клеточно-опосредованные повреждения (макрофаги, Т-лимфоциты)

Рисунок 2. Основные медиаторы реперфузионного повреждения

(Yellon D.M., 2007).

Ионный дисбаланс. Ишемия индуцирует накопление внутриклеточных ионов Na+, H+, Ca2+. Реперфузия, в свою очередь, вызывает восстановление клеточного гомеостаза, при этом нормализация pH парадоксально приводит к увеличению цитотоксичности (Bond J.M., 1991; Lemasters J.J., 1996). Происходит активация натрий-зависимых регуляторных механизмов - №+/И+-обменника и Na+/HCO3—котранспортера, приводящая к возрастанию внутриклеточной концентрации Na+. При повышенном уровне свободных радикалов №+/Са2+-антипорт функционирует недостаточно, происходит Са2+-перегрузка клетки с последующей гиперсократимостью, ультраструктурным повреждением митохондрий и гибелью кардиомиоцитов (Moens A.L., 2005; Tani M., 1989).

Окислительный стресс и свободнорадикальное окисление. Во время ишемии продуцируется большое количество свободных радикалов, в частности активных форм кислорода (АФК).

В продукции АФК в миокарде участвуют: митохондриальная транспортная цепь электронов в кардиомиоцитах, НАДФ^оксидазный комплекс лейкоцитов, ксантиноксидаза в эндотелии сосудистой стенки (Okonko D.O., 2015). Кроме того, АФК в клетках образуются в процессе катаболизма катехоламинов и адениловых нуклеотидов. В результате активации НАДФН-оксидазы, генерируется супероксидный радикал, образующийся в процессе транспорта электронов по электронно-транспортной цепи митохондрий. Основным участком продукции АФК в митохондриальной транспортной цепи электронов является комплекс I (Jastroch M., 2010).

Дополнительное образование супероксид аниона возможно при протекании некоторых окислительно-восстановительных реакций (например, ксантиноксигеназная). При повреждении наружной мембраны митохондрий выделяется термолабильный фактор, преобразующий ксантингидрогеназу в ксантиноксидазу, окисляющую ксантин с образованием супероксид аниона (Рисунок 3) (Chen Y.R., 2014; Hoek T.L., 1997).

Рисунок 3. Реакция превращения гипоксантина в ксантин под действием ксантиноксидазы с образованием супероксид радикала (Chen J.K., 2005).

Поступление кислорода в первые минуты реперфузии приводит к резкому увеличению образованию АФК, которые являются основным повреждающим фактором при реперфузии (Kilgore K.S., 1993; Turer A.T., 2010).

Переход мембраны митохондрий в состояние высокой проницаемости. Кроме повреждающего действия на ядерные и цитозольные элементы клетки, окислительное повреждение АТФ/АДФ-антипортера внутренней мембраны митохондрий приводит к превращению этого переносчика адениннуклеотидов в неспецифический канал (окисление SH-группы цистеина) - «permeability transition pore» (mPTP), вызывающий переход мембраны в состояние высокой

проницаемости (Zorov D.B., 2009). Данное состояние посредством положительной обратной связи запускает каскад образования новых АФК. Появление митохондриальных пор с высокой проницаемостью влечет за собой развитие осмотического дисбаланса и вход воды внутрь межмембранного пространства митохондрий. В результате происходит набухание матрикса, внутренняя мембрана разрывается и белки межмембранного пространства, в частности цитохром С, выходят в цитозоль. Окисленный цитохром С выполняет важную роль в процессе восстановления супероксида до кислорода и образования восстановленной формы цитохрома С, который подвергается ре-окислению комплексом IV. Потеря внутримитохондриального цитохрома С приводит к недостаточному захвату образовавшегося супероксида и накоплению АФК. С другой стороны, выход цитохрома С в цитозоль может активировать каспазы и последующее расщепление р75 субъединицы комплекса 1, что увеличивает продукцию АФК этим комплексом и приводит к активации процессов апоптоза (Ricci J.E., 2004).

Эндотелиальная дисфункция и активация иммунной системы. Ишемическое/реперфузионное повреждение (ИРП) зависит не только от изменений, происходящих в кардиомиоцитах, но и от эндотелиальной дисфункции. Оксид азота (NO) - одно из основных веществ, продуцируемых эндотелием, обеспечивает вазодилатацию, ингибирует адгезию лейкоцитов, адгезию и агрегацию тромбоцитов, процессы пролиферации гладкомышечных клеток и воспаления в сосудистой стенке (Rassaf T., 2004). Выработка свободных радикалов, особенно супероксид аниона, может вызвать реакцию с NO и трансформировать его в пероксинитрит, крайне цитотоксическое соединение. Ускоренное образование пероксинитрита стимулирует ангиоспазм, свободные радикалы модифицируют эндотелиальные NO-рецепторы, уменьшая их чувствительность, а также оказывают непосредственное повреждающее действие на кардиомиоциты. Указанные процессы усугубляют ишемию, оказывают аритмогенный эффект, способствуют распространению зоны некроза и повреждения.

Воспалительная реакция. Увеличение высвобождения свободных радикалов лежит в основе воспалительных процессов с участием эндотелия.

Свободные радикалы могут напрямую активировать воспалительные процессы в ткани (Уразовская И.Л., 2010). Воспалительная реакция проявляется отеком и клеточной инфильтрацией, активацией системой комплимента, выработкой факторов хемотаксиса. Нейтрофильная инфильтрация ишемизированного участка миокарда является ключевым процессом резорбции некроза. Однако, избыточное просачивание нейтрофилов вызывает неблагоприятные эффекты. Избыточное количество нейтрофилов может индуцировать образование свободных радикалов, лейкотриенов, и других соединений, вызывающих дополнительное повреждение эндотелия, активацию тромбоцитов, вазоконстрикцию (Kuzuya T., 1991). Поэтому ингибирование повышенной инфильтрации предотвращает расширение зоны некрозы, уменьшает рубец и вероятность разрыва миокарда (Barros L.F., 2000).

Агрегация тромбоцитов и микроэмболизация.

Агрегация тромбоцитов и микроэмболизация является основным фактором микрососудистой дисфункции, вызывающим ИРП. Тромбоциты выделяют тромбоксан А2 и серотонин, вызывая последующую вазоконстрикцию и ухудшение коронарного кровотока с возможным тромбозом (Xiao C.Y., 2001). Возникающая в процессе ишемии/реперфузии (ИР) эндотелиальная дисфункция, отек перикапиллярных тканей, микроэмболизация тромболитическими массами и воспалительная реакция обусловливают развитие феномена невосстановленного кровотока (no-reflow). Он заключается в отсутствии полного адекватного кровотока в зоне реканализации окклюзированной артерии (Vrints C.J., 2009).

1.2. Локализация инфаркта и морфологические изменения при

инфаркте миокарда

Инфаркт миокарда поражает преимущественно левый желудочек сердца и межжелудочковую перегородку. В зависимости от размера некроза патоморфологически выделяют микроскопический (фокальный некроз), мелкоочаговый (< 10% площади ЛЖ), средний (10 - 30%) и крупноочаговый (более

30%) ИМ. По характеру поражения стенки ЛЖ инфаркт может быть трансмуральным, интрамуральным, субэндокардиальным и субэпикакардиальным (Thygesen K., 2007).

Наиболее часто встречается окклюзия передней нисходящей ветви коронарной артерии, правой коронарной артерии и огибающей ветви левой коронарной артерии. При окклюзии передней нисходящей ветви левой коронарной артерии (в 40-50% случаев) инфаркт локализован в передней стенке ЛЖ, передней части межжелудочковой перегородки и в области верхушки ЛЖ; при окклюзии правой коронарной артерии (в 30-40% случаев) - инфаркт вовлекает заднюю стенку ЛЖ, заднюю часть межжелудочковой перегородки и в некоторых случаях заднюю стенку ПЖ; при окклюзии огибающей ветви левой коронарной артерии (в 15-20% случаев) - локализация инфаркта будет в боковой стенке ЛЖ, исключая верхушку (Рисунок 4).

Рисунок 4. Локализация инфаркта миокарда в зависимости от окклюдированной артерии (Kumar V., 2009).

Морфологические изменения при инфаркте миокарда

Макро- и микроскопические проявления ИМ зависят от интервала времени, прошедшего от начала ишемии. В зонах повреждения происходят прогрессирующие и характерные, последовательные морфологические изменения, приводящие к ишемическому коагуляционному некрозу. Некротизированный миокард провоцирует развитие острого воспалительного ответа, наиболее выраженного через 1-3 дня от начала ишемии, в последующие 5-10 дней происходит удаление некротизированных кардиомиоцитов макрофагами. Некротизированная зона прогрессивно замещается грануляционной тканью и постепенно происходит формирование плотного коллагенового рубца. В большинстве случаев формирование рубца завершается через 6-8 недель. (Таблица 1) (Kumar V., 2009)

Таблица 1. Динамика морфологических изменений при ИМ

Время Макроскопия Световая микроскопия Электронная микроскопия

Обратимые повреждения

0-/2 Нет нет Релаксация

часа миофибрилл, исчезновение гликогена, набухание митохондрий

Необратимые повреждения

/-4 Нет Обычно нет, потеря Разрушение

часа волнистости волокон по краям кардиомиоцитов сарколеммы, митохондриальна я аморфная плотность

4-12 Отдельная темная Начало коагуляционного

часа пятнистость некроза, отек, кровоизлияния

12 - 24 Темная Продолжение

часа пятнистость коагуляционного некроза, пикноз ядер, гиперэозинофилия миоцитов,

краевые контракционные некрозы пучков, начало нейтрофильной инфильтрации

1-3 дня Пятнистость с желто-коричневым центром Коагуляционный некроз с потерей ядер и исчерченности, интерстициальный нейтрофильный инфильтрат

3-7 дней Гиперемированны е края кардиомиоцитов, центральное желто-коричневое размягчение Начало дезинтеграции мертвых миофибрилл с мертвыми нейтрофилами, ранний фагоцитоз мертвых клеток макрофагами на интактных краях кардиомиоцитов

7-10 дней Максимально желто- коричневые и мягкие миоциты, с пониженными красно- коричневыми краями Хорошо развитый фагоцитоз мертвых клеток, раннее образование фиброваскулярной грануляционной ткани по краям

10-14 дней Красно-серые пониженные края инфаркта Хорошо развитая грануляционная ткань с новыми кровеносными сосудами и отложениями коллагена

2-8 нед Серо-белый рубец, прогрессирующий от краев к центру инфаркта Увеличение отложения коллагена, со снижением клеточности

Более 2 мес Завершение рубцевания Плотный коллагеновый рубец

1.3. Ремоделирование левого желудочка при инфаркте миокарда

Ремоделирование ЛЖ после инфаркта миокарда - это структурно-геометрические изменения ЛЖ, включающие в себя процессы гипертрофии миокарда и дилатации сердца, приводящие к изменению его геометрии,

нарушению систолической и диастолической функции (Белов Ю.В., 2003; Anzai T., 2013). Основным фактором, определяющим процесс ремоделирования, является размер инфарктной зоны (McKay R.G, 1986). Гибель кардиомиоцитов запускает воспалительный ответ, вовлеченные нейтрофилы очищают рану от остатков мертвой ткани; фибробласты и эндотелиальные клетки проникают в поврежденную зону, пролиферируют, реконструируя внеклеточный матрикс, и определяя характер формирования рубца (Frangogiannis N.G., 2014).

Постинфарктное ремоделирование условно разделяют на две фазы: раннее ремоделирование (первые 72 часа после ИМ) и позднее ремоделирование (более 72-х часов после ИМ) (Рисунок 5). Ранняя фаза ремоделирования включает расширение зоны ИМ, которое может привести к раннему разрыву стенки желудочка или формированию аневризмы. Поздняя стадия вовлекает в репарацию весь левый желудочек (ЛЖ) и сопровождается постепенной дилатацией, нарушением формы ЛЖ и гипертрофией (Sutton M.G, 2000).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Токарева Ольга Григорьевна, 2016 год

ГЛАВА VII. Список литературы

1. Беленков, Ю.Н. Магнитно-резонансная томография в оценке ремоделирования левого желудочка у больных с сердечной недостаточностью [Текст] / Беленков Ю.Н., Мареев, В.Ю., Орлова, Я.А. // Кардиология. - 1996. - Т. 36, № 4. - С. 15-22.

2. Белов, Ю.В. Современное представление о постинфарктном ремоделировании левого желудочка [Текст] / Белов Ю.В., Вараксин В.А. // Русский медицинский журнал. - 2003. - № 10. - С. 469-471.

3. Белов, Ю.В. Постинфарктное ремоделирование левого желудочка сердца. От концепции к хирургическому лечению [Текст] / Белов Ю.В., Вараксин, В.А. // ДеНово. - 2002. - Москва.

4. Бойцов, С.А. Клиническое изучение противоишемического препарата Мексикор у больных с неосложненными формами инфаркта миокарда с зубцом Q [Текст] / Бойцов С.А., Фролов А.А., Полумисков В.Ю. // Клинические исследования лекарственных средств в России. - 2004. - № 2. -С. 28-32.

5. Бояринов, Г.А. Первый опыт применения кардиоцитопротектора мексикор при операциях реваскуляризации миокарда в условиях искусственного кровообращения [Текст] / Бояринов Г.А., Бричкин Ю.Д., Богуш А.В., Мельников Н.Ю., Сморкалов А.Ю., Белоногов М.А., Пичугин В.В., Спицкая И.В., Дудина Е.В. // Ангиология и сосудистая хирургия. - 2009. - Т. 15, № 1. - С. 19-23.

6. Голиков, А.П. Пути повышения эффективности восстановления коронарного кровотока у больных острым инфарктом миокарда [Текст] / Голиков А.П., Теблоев К.И., Спасский А.А., Захаров С.В., Михайлов А.А. // Военно-медицинский журнал. - 2009. - Т. 330, № 5. - С. 47-54.

7. Голиков, А.П. Новые возможности лечения и профилактики гипертонических кризов [Текст] / Голиков А.П., Лукьянов М.М.,

Полумисков В.Ю., Голиков П.П., Давыдов Б.В., Руднев Д.В. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2005. - Т. 3, № 1. - С. 10-16.

8. Голиков, А.П. Антиоксиданты-цитопротекторы в кардиологии [Текст] / Голиков А.П., Полумисков, В.Ю., Михин, В.П. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2004. - № 6 (2). - С. 66-74.

9. Иванов А.В. Коэнзим Q10, введенный однократно внутривенно, защищает миокард от последующей ишемии-реперфузии [Текст] / Иванов А.В., Городецкая Е.А., Каленикова Е.И., Медведев О.С. // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2013. - Т. 76, № 2. - С. 6-8.

10. Иванов, А.В. Однократное внутривенное введение коэнзима Q10 защищает миокард, подвергшийся необратимой ишемии [Текст] / Иванов А.В., Городецкая Е.А., Каленикова Е.И., Медведев О.С. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2013. - Т. 155, №2 6. - С. 736-739.

11. Каленикова, Е.И. Редокс-статус и фармакокинетика коэнзима Q10 в плазме крови крысы после его однократного внутривенного введения [Текст] / Каленикова Е.И., Харитонова Е.В., Городецкая Е.А., Токарева О.Г., Медведев О.С. // Биомедицинская химия. - 2015. - Т. 61, № 1. - С. 125-131.

12. Каленикова, Е.И. Многодневный мониторинг уровней убидекаренона в плазме и органах крыс после однократного внутривенного введения [Текст] / Каленикова Е.И., Городецкая Е.А., Токарева О.Г., Белоусова М.А., Куляк О.Ю., Артемьева М.М., Медведев О.С. // Химико-фармацевтический журнал. - 2015. - Т. 49, № 11. - С. 3-7.

13. Каленикова, Е.И. Сравнение кардиопротекторной эффективности коэнзима Q10 и мексикора при экспериментальной ишемии миокарда [Текст] / Каленикова Е.И., Токарева О.Г., Куляк О.Ю., Городецкая Е.А., Медведев О.С. // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2015. -Т. 78, № 6. - С. 12-14.

14. Коротаева, А.Л. Токсикологическая характеристика коэнзима Q10 и лекарственного препарата «Кудесан» на его основе [Текст] / Коротаева А.Л., Арзамасцев Е.В., Малиновская К.И., Терехова О.Л., Левицкая Е.Л.,

Полуэктова В.П., Габова Л.В., Афанасьева Е.Ю., Голубых В.Л., Амбарцумян А.Ш. // Токсикологический вестник. - 2011. - № 5. - С. 22-25.

15. Котляров, А.А. Особенности комбинированного применения мексикора с некоторыми антиаритмическими препаратами при острой окклюзии коронарной артерии в эксперименте [Текст] / Котляров А.А., Сернов, Л.Н. // Российский кардиологический журнал. - 2003. - № 5. - С. 77-82.

16. Мареев, В.Ю. Национальные рекомендации ВНОК И ОССН по диагностике и лечению ХСН (третий пересмотр) [Текст] / Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т., Арутюнов Г.П., Коротеев А.В., Ревишвили А.Ш. // Журнал Сердечная Недостаточность. - 2010. - Т. 11, № 1 (57). - С. 3-62.

17. Метелица, В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечнососудистых лекарственных средств [Текст] / Метелица В.И. - М: Медицинское информационное агентство, 2005. - 1540 с.

18. Михин, В.П. Эффективность отечественного миокардиального цитопротектора и его фармакодинамика при острой ишемии миокарда: клинические результаты и экспериментальные модели [Текст] / Михин В.П., Покровский М.В., Гуреев В.В., Чернова О.А., Алименко Ю.В., Богословская Е. Н. // Российский кардиологический журнал. - 2011. - № 2. -С. 37-42.

19. Писаренко, О.И. Ишемическое прекондиционирование: от теории к практике [Текст] / Писаренко О.И. // Кардиология. - 2005. - № 9. - С. 62-72.

20. Сагач, В.Ф. Коэнзим Q10 - ингибитор митохондриальной поры [Текст] / Сагач В.Ф., Вавилова Г.Л., Рудык Е.В., Добровольский Ф.В., Шиманская Т.В. // Актуальные проблемы транспортной медицины. - 2009. - Т. 1, № 15. - С. 63-71.

21. Садовникова, И.И. Кардиопротекторы. Недооцененные возможности [Текст] / Садовникова И.И. // Русский медицинский журнал. - 2009. - Т. 17, № 18. - С. 1132-1134.

22. Стаценко, М.Е. Гепатопротекторные эффекты препарата Мексикор при лечении больных хронической сердечной недостаточностью и сахарным

диабетом 2 типа [Текст] / Стаценко М.Е., Туркина, С.В. // Архивъ внутренней медицины. - 2013. - Т. 3, № 11. - С. 63-69.

23. Токарева, О.Г. Влияние коэнзима Q10 на миокард в острой стадии повреждения при экспериментальном инфаркте [Текст] / Токарева О.Г., Иванов А.В., Данилова Н.В., Городецкая Е.А., Мальков П.Г., Гайфуллин Н.М., Каленикова Е.И., Медведев О.С. // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2014. - Т. 77, № 7. - С. 8-10.

24. Токарева, О.Г. Влияние коэнзима Q10 в составе стандартной терапии больных хронической сердечной недостаточностью на плазменные уровни мозгового натрийуретического пептида [Текст] / Токарева О.Г., Харитонова Е.В., Мареев В.Ю., Каленикова Е.И., Медведев О.С. // Сердечная недостаточность. - 2014. - Т. 15, № 4 (85). - С. 232-237.

25. Уразовская, И.Л. Эндотелиальная дисфункция у больных с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST [Текст] / Уразовская И.Л. // Креативная кардиология. - 2010. - Т. 2, № 5. - С. 5-24.

26. Харитонова, Е.В. Биофармацевтический анализ и фармакокинетика убидекаренона [Текст] / Харитонова Е.В. // Дис. канд. фарм. наук: 14.03.06, 14.04.02. - 2014 - С. 163

27. Харитонова, Е.В. Фармакокинетика солюбилизированного ^Q10 в составе препарата Кудесан при парентеральных путях введения [Текст] / Харитонова Е.В., Каленикова, Е. И., Городецкая, Е. А., Медведев, О. С. // Сибирское медицинское обозрение. - 2013. - 6: Т. 84. - С. 26-29.

28. Abbott, J. D. Stromal cell-derived factor-1alpha plays a critical role in stem cell recruitment to the heart after myocardial infarction but is not sufficient to induce homing in the absence of injury [Text] / Abbott, J. D., Huang, Y., Liu, D., Hickey, R., Krause, D. S., Giordano, F. J. // Circulation. - 2004. - Vol. 110, № 21. - P. 3300-3305.

29. Abdallah, Y. Insulin protects cardiomyocytes against reoxygenation-induced hypercontracture by a survival pathway targeting SR Ca2+ storage [Text] / Abdallah, Y., Gkatzoflia, A., Gligorievski, D., Kasseckert, S., Euler, G., Schluter,

K. D., Schafer, M., Piper, H. M., Schafer, C. // Cardiovascular research. - 2006. -Vol. 70, № 2. - P. 346-353.

30. Aberg, F. Distribution and redox state of ubiquinones in rat and human tissues [Text] / Aberg, F., Appelkvist, E. L., Dallner, G., Ernster, L. // Archives of biochemistry and biophysics. - 1992. - Vol. 295, № 2. - P. 230-234.

31. Akhmetshina, M.R. Dinamics of the inflammatory response in infarcted rat myocardium in ischemia-reperfusion model. Morfometric analysis [Text] / Akhmetshina, M.R., Berdalin, A.B., Gavrilova, S.A. // Технология живых систем. - 2015. - Vol. 12, № 1. - P. 24-32.

32. Alehagen, U. Cardiovascular mortality and N-terminal-proBNP reduced after combined selenium and coenzyme Q10 supplementation: a 5-year prospective randomized double-blindplacebo-controlled trial among elderly Swedish citizens [Text] / Alehagen, U., Johansson, P., Bjornstedt, M., Rosen, A., Dahlstrom, U. // International journal of cardiology. - 2013. - Vol. 167, № 5. - P. 1860-1866.

33. Andrassy, M. High-mobility group box-1 in ischemia-reperfusion injury of the heart [Text] / Andrassy, M., Volz, H. C., Igwe, J. C., Funke, B., Eichberger, S. N., Kaya, Z., Buss, S., Autschbach, F., Pleger, S. T., Lukic, I. K., Bea, F., Hardt, S. E., Humpert, P. M., Bianchi, M. E., Mairbaurl, H., Nawroth, P. P., Remppis, A., Katus, H. A. // Circulation. - 2008. - Vol. 117, № 25. - P. 3216-3226.

34. Anzai, T. Post-infarction inflammation and left ventricular remodeling: a double-doubleedged [Text] / Anzai T. // Circulation journal: official journal of the Japanese Circulation Society. - 2013. - Vol. 77, № 3. - P. 580-587.

35. Arslan F. Myocardial Ischemia/Reperfusion Injury Is Mediated by Leukocytic Toll-Like Receptor-2 and Reduced by Systemic Administration of a Novel Anti-Toll-Like Receptor-2 Antibody [Text] / Arslan, F., Smeets, M. B., O'Neill, L. A. J., Keogh, B., McGuirk, P., Timmers, L., Tersteeg, C., Hoefer, I. E., Doevendans, P. A., Pasterkamp, G., de Kleijn, D. P. V. // Circulation. - 2010. - Vol. 121, № 1. - P. 80-90.

36. Bansal, T. Solid self-nanoemulsifying delivery systems as a platform technology for formulation of poorly soluble drugs [Text] / Bansal, T., Mustafa, G., Khan, Z.

I., Ahmad, F. J., Khar, R. K., Talegaonkar, S. // Critical reviews in therapeutic drug carrier systems. - 2008. - Vol. 25, № 1. - P. 63-116.

37. Barros, L. F. Myocardial reperfusion: leukocyte accumulation in the ischemic and remote non-ischemic regions [Text] / Barros, L. F., Coelho, I. J., Petrini, C. A., Chagas, A. C., Rocha e Silva, M. // Shock. - 2000. - Vol. 13, № 1. - P. 67-71.

38. Bell, R. M. Atorvastatin, administered at the onset of reperfusion, and independent of lipid lowering, protects the myocardium by up-regulating a prosurvival pathway [Text] / Bell R. M., Yellon, D. M. // Journal of the American College of Cardiology.

- 2003. - Vol. 41, № 3. - P. 508-515.

39. Belliere, J. Prerequisites for ubiquinone analogs to prevent mitochondrial permeability transition-induced cell death [Text] / Belliere, J., Devun, F., Cottet-Rousselle, C., Batandier, C., Leverve, X., Fontaine, E. // Journal of bioenergetics and biomembranes. - 2012. - Vol. 44, № 1. - P. 207-212.

40. Bentinger, M. Distribution and breakdown of labeled coenzyme Q10 in rat [Text] / Bentinger M., Dallner, G., Chojnacki, T., Swiezewska, E. // Free radical biology & medicine. - 2003. - Vol. 34, № 5. - P. 563-575.

41. Bentinger, M. Coenzyme Q-biosynthesis and functions [Text] / Bentinger, M., Tekle, M., Dallner, G. // Biochemical and biophysical research communications. -2010. - Vol. 396, № 1. - P. 74-79.

42. Berezin, A.E. Prognostic value of biological markers in myocardial infarction patients [Text] / Berezin, A.E., Samura, T.A. // Asian cardiovascular & thoracic annals. - 2013. - Vol. 21, № 2. - P. 142-150.

43. Bethesda, M. Morbidity and Mortality: 2012 Chart Book on Cardiovascular, Lung, and Blood Diseases [Text] / Bethesda M. // US Department of Health and Human Services, 2012.

44. Bhagavan, H.N. Coenzyme Q10: absorption, tissue uptake, metabolism and pharmacokinetics [Text] / Bhagavan, H.N., Chopra, R.K. // Free radical research.

- 2006. - Vol. 40, № 5. - P. 445-453.

45. Bjornstedt, M. Extramitochondrial reduction of ubiquinone by flavoenzymes [Text] / Bjornstedt, M., Nordman, T., Olsson, J.M. // Methods in enzymology. -2004. - Vol. 378. - P. 131-138.

46. Bond, J.M. Protection by acidotic pH against anoxia/reoxygenation injury to rat neonatal cardiac myocytes [Text] / Bond, J.M., Herman, B., Lemasters, J.J. // Biochem Biophys Res Commun. - 1991. - Vol. 179, № 2. - P. 798-803.

47. Bose, A.K. Glucagon-like peptide 1 can directly protect the heart against ischemia/reperfusion injury [Text] / Bose, A.K., Mocanu, M.M., Carr, R.D., Brand, C.L., Yellon, D.M. // Diabetes. - 2005. - Vol. 54, № 1. - P. 146-151.

48. Bullard, A.J. Erythropoietin protects the myocardium against reperfusion injury in vitro and in vivo [Text]/ Bullard, A.J., Govewalla, P., Yellon, D.M. // Basic research in cardiology. - 2005. - Vol. 100, № 5. - P. 397-403.

49. Chen, J.K. Antioxidants and myocardial ischemia: reperfusion injuries [Text] / Chen, J.K., Chow, S.E. // Chang Gung medical journal. - 2005. - Vol. 28, № 6. -P. 369-377.

50. Chen, Y.R. Cardiac mitochondria and reactive oxygen species generation [Text] / Chen, Y.R., Zweier, J.L. // Circulation research.. - 2014. - Vol. 114, № 3. - P. 524537.

51. Cleutjens, J.P. Regulation of collagen degradation in the rat myocardium after infarction [Text] / Cleutjens, J.P., Kandala, J.C., Guarda, E., Guntaka, R.V., Weber, K.T. // Journal of Molecular and Cellular Cardiology. - 1995. - Vol. 27, № 6. - P. 1281-1292.

52. Cohn, J.N. Cardiac Remodeling - Concepts and Clinical Implications: A Consensus Paper From an International Forum on Cardiac Remodeling [Text] / Cohn, J.N., Ferrari, R., Sharpe, N. // Journal of the American College of Cardiology. - 2000. - Vol. 35, № 3. - P. 569-582.

53. Davidson, S.M. Signalling via the reperfusion injury signalling kinase (RISK) pathway links closure of the mitochondrial permeability transition pore to cardioprotection [Text] / Davidson, S.M., Hausenloy, D., Duchen, M.R., Yellon,

D.M. // The international journal of biochemistry & cell biology. - 2006. - Vol. 38, № 3. - P. 414-419.

54. Dickstein, K. ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2008 [Text] / Dickstein, K., Cohen-Solal, A., Filippatos, G., McMurray, J.J., Ponikowski, P., Poole-Wilson, P.A., Stromberg, A., van Veldhuisen, D.J., Atar, D., Hoes, A.W., Keren, A., Mebazaa, A., Nieminen, M., Priori, S.G., Swedberg, K. // European Journal of Heart Failure. - 2008. - Vol. 10, № 10. - P. 933-989.

55. Dobaczewski, M. The extracellular matrix as a modulator of the inflammatory and reparative response following myocardial infarction [Text] / Dobaczewski, M., Gonzalez-Quesada, C., Frangogiannis, N.G. // Journal of Molecular and Cellular Cardiology. - 2010. - Vol. 48, № 3. - P. 504-511.

56. Eapen, Z.J. Defining heart failure end points in ST-segment elevation [Text] / Eapen, Z.J., Tang, W.H., Felker, G.M., Hernandez, A.F., Mahaffey, K.W. // Circulation. - 2012. - Vol. 5, № 4. - P. 594-600.

57. Echtay, K.S. Uncoupling proteins 2 and 3 are highly active H(+) transporters and highly nucleotide sensitive when activated by coenzyme Q (ubiquinone) [Text] / Echtay, K.S., Winkler, E., Frischmuth, K., Klingenberg, M. // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2001. - Vol. 98, № 4. - P. 1416-1421.

58. Ernster, L. Lipid peroxidation in biological membranes: mechanisms and implications. In: Active oxygen, lipid peroxides and antioxidants [Text] / Ernster, L. // Yagi K, CRC Press. - 1993. - P. 1-38.

59. Ernster, L. Biochemical, physiological and medical aspects of ubiquinone function [Text] / Ernster, L., Dallner, G. // Biochimica et biophysica acta. - 1995. - Vol. 1271, № 1. - P. 195-204.

60. Frangogiannis, N.G. Regulation of the inflammatory response in cardiac repair [Text] / Frangogiannis, N.G. // Circulation research. - 2012. - Vol. 110, № 1. - P. 159-173.

61. Frangogiannis, N.G. The inflammatory response in myocardial injury, repair, and remodelling [Text] / Frangogiannis, N.G. // Nature reviews. Cardiology. - 2014. -Vol. 11, № 5. - P. 255-265.

62. Frangogiannis, N.G.The mechanistic basis of infarct healing [Text] / Frangogiannis, N.G. // Antioxidants & redox signaling. - 2006. - Vol. 8, № 11. -P. 1907-1939.

63. Frangogiannis, N.G. The inflammatory response in myocardial infarction [Text] / Frangogiannis, N.G., Smith, C.W., Entman, M.L. // Cardiovascular research. -2002. - Vol. 53, № 1. - P. 474-481.

64. Frantz, S. Post-infarct remodelling: contribution of wound healing and inflammation [Text] / Frantz, S., Bauersachs, J., Ertl, G // Cardiovascular research. - 2009. - Vol. 81, № 3. - P. 474-481.

65. Fumagalli, S. Coenzyme Q10 terclatrate and creatine in chronic heart failure: a randomized, placebo-controlled, double-blind study [Text] / Fumagalli, S., Fattirolli, F., Guarducci, L., Cellai, T., Baldasseroni, S., Tarantini, F., Di Bari, M., Masotti, G., Marchionni, N. // Clinical cardiology. - 2011. - Vol. 34, № 4. - P. 211-217.

66.Gomez-Diaz, C. Antioxidant ascorbate is stabilized by NADH-coenzyme Q10 reductase in the plasma membrane [Text] / Gomez-Diaz, C., Rodriguez-Aguilera, J.C., Barroso, M.P., Villalba, J.M., Navarro, F., Crane, F.L., Navas, P. // Journal of bioenergetics and biomembranes.. - 1997. - Vol. 29, № 3. - P. 251-257.

67. Gordon, J.W. Multiple facets of NF-kappaB in the heart: to be or not to NF-kappaB [Text] / Gordon, J.W., Shaw, J.A., Kirshenbaum, L.A // Circulation research. -2011. - Vol. 108, № 9. - P. 1122-1132.

68. Granfeldt, A. Protective ischaemia in patients: preconditioning and postconditioning [Text] / Granfeldt, A., Lefer, D.J., Vinten-Johansen, J. // Cardiovascular research. - 2009. - Vol. 82, № 2. - P. 234-246.

69. Granfeldt, A. Protective ischaemia in patients: preconditioning and postconditioning [Text] / Granfeldt, A., Lefer, D.J., Vinten-Johansen, J. // Cardiovascular research. - 2009. - Vol. 83, № 2. - P. 234-246.

70. Greenberg, S. Coenzyme Q10: a new drug for cardiovascular disease [Text] / Greenberg, S., Frishman, W.H. / J Clin Pharmacol - 1990. - Vol. 30, № 7. - P. 596608.

71. Hamilton, S.J. Therapeutic regulation of endothelial dysfunction in type 2 diabetes mellitus [Text] / Hamilton, S.J., Chew, G.T., Watts, G.F. // Diabetes & vascular disease research. - 2007. - Vol. 4, № 2. - P. 89-102.

72. Hausenloy, D.J. New directions for protecting the heart against ischaemia-reperfusion injury: targeting the Reperfusion Injury Salvage Kinase (RISK)-pathway [Text] / Hausenloy, D.J., Yellon, D.M. // Cardiovascular research. - 2004.

- Vol. 61, № 3. - P. 448-460.

73. Hausenloy, D.J. Reperfusion injury salvage kinase signalling: taking a RISK for cardioprotection [Text] / Hausenloy, D.J., Yellon, D.M. // Heart failure reviews. -2007. - Vol. 12, № 3. - P. 217-234.

74. Hausenloy, D.J. The mitochondrial permeability transition pore: its fundamental role in mediating cell death during ischaemia and reperfusion [Text] / Hausenloy, D.J., Yellon, D.M. // Journal of Molecular and Cellular Cardiology. - 2003. - Vol. 35, № 4. - P. 339-341.

75. Hirano, M. CoQ(10) deficiencies and MNGIE: two treatable mitochondrial disorders [Text] / Hirano, M., Garone, C., Quinzii, C.M. // Biochimica et biophysica acta. - 2012. - Vol. 1820, № 5. - P. 625-631.

76. Hoek, T.L.V. Mitochondrial electron transport can become a significant source of oxidative injury in cardiomyocytes [Text] / Hoek, T.L.V., Shao, Z.H., Li, C.Q., Schumacker, P.T., Becker, L.B. // Journal of Molecular and Cellular Cardiology. -1997. - Vol. 29, № 9. - P. 2441-2450.

77. Ivanov, A. "Therapeutic window" for protection of myocardium with single bolus i.v. injection of CoQ10 after coronary occlusion [Text] / Ivanov, A., Medvedev, O., Kalenikova, E., Gorodetskaya, E.// European Journal of Heart Failure. - 2014.

- Vol. 16. - P. 359-360.

78. Ivanov, A. Cardioprotection with Intravenous Injection of Coenzyme Q10 is limited by Time of Administration after Onset of Myocardial Infarction in Rats

[Text] / Ivanov, A., Tokareva, O., Gorodetskaya, E., Kalenikova, E., Medvedev, O. // Journal of Clinical and Experimental Cardiology. - 2014. - Vol. 5, № 4. - P. 1-6.

79. Januzzi, J.L. Natriuretic peptide testing: a window into the diagnosis and prognosis of heart failure [Text] / Januzzi, J.L. // Cleveland Clinic journal of medicine. -2006. - Vol. 73, № 2. - P. 149-52.

80. Jastroch, M. Mitochondrial proton and electron leaks [Text] / Jastroch, M., Divakaruni, A.S., Mookerjee, S., Treberg, J.R., Brand, M.D. // Essays in biochemistry. - 2010. - Vol. 47. - P. 53-67.

81. Joshi, S.S. Comparative bioavailability of two novel coenzyme Q10 preparations in humans [Text] / Joshi, S.S., Sawant, S.V., Shedge, A., Halpner, A.D.// International journal of clinical pharmacology and therapeutics. - 2003. - Vol. 41, № 1 . - P. 42-48.

82. Kagan, D. A Study on the Bioavailability of a Novel Sustained-Release Coenzyme Q10-ß-Cyclodextrin Complex [Text] / Kagan, D., Madhavi, D. // Integrative Medicine. - 2010. - Vol. 9, № 1. - P. 20-24.

83. Kalenikova, E.I. Chronic administration of coenzyme Q10 limits postinfarct myocardial remodeling in rats [Text] / Kalenikova, E.I., Gorodetskaya, E.A., Kolokolchikova, E.G., Shashurin, D.A.,Medvedev, O.S. // Biochemistry. Biokhimiia. - 2007. - Vol. 72, № 3. - P. 313-316.

84. Kalenikova, E.I. Pharmacokinetics of Coenzyme Q(10) [Text] / Kalenikova, E.I., Gorodetskaya, E.A., Medvedev, O.S.// Bulletin of Experimental Biology and Medicine. - 2008. - Vol. 146, № 3. - P. 313-316.

85. Kalenikova, E.I. Estimation of the Linearity of Ubidecarenone Pharmacokinetics After Intravenous Administration [Text] / Kalenikova, E.I. Gorodetskaya, E.A., Belousova, M.A., Kharitonova, E.V., Tokareva, O.G., Kulyak, O.Yu, Medvedev, O.S. // Pharmaceutical Chemistry Journal. - 2015. - Vol. 48, № 12. - P. 775-776.

86. Kaminski, K.A. Oxidative stress and neutrophil activation-the two keystones of ischemia/reperfusion injury [Text] / Kaminski, K.A., Bonda, T.A., Korecki, J.,

Musial, W.J. // International journal of cardiology. - 2002. - Vol. 86, №2 1. - P. 4159.

87. Karakilic, E. The relationship between B-type natriuretic peptide levels and echocardiographic parameters in patients with heart failure admitted to the emergency department [Text] / Karakilic, E., Kepez, A., Abali, G., Coskun, F., Kunt, M., Tokgozoglu, L. // Anadolu kardiyoloji dergisi : AKD = the Anatolian journal of cardiology. - 2010. - Vol. 10, № 2. - P. 143-149.

88. Karpinska, J. HPLC method for simultaneous determination of retinol, alpha-tocopherol and coenzyme Q10 in human plasma [Text] / Karpinska, J., Mikoluc, B., Motkowski, R., Piotrowska-Jastrzebska, J. // Journal of pharmaceutical and biomedical analysis. - 2006. - Vol. 42, № 2. - P. 232-236.

89. Kilgore, K.S. Reperfusion injury after myocardial infarction: the role of free radicals and the inflammatory response [Text] / Kilgore, K.S., Lucchesi, B.R. // Clinical biochemistry. - 1993. - Vol. 26, № 5. - P. 359-370.

90. Kramer, D.G. Quantitative evaluation of drug or device effects on ventricular remodeling as predictors of therapeutic effects on mortality in patients with heart failure and reduced ejection fraction: a meta-analytic approach [Text] / Kramer, D.G., Trikalinos, T.A., Kent, D.M., Antonopoulos, G.V., Konstam, M.A., Udelson, J.E. // Journal of the American College of Cardiology. - 2010. - Vol. 56, №2 5. - P. 392-406.

91. Kremastinos, D.T. The phenomenon of preconditioning today [Text] / Kremastinos, D.T. // Hellenic journal of cardiology. - 2005. - Vol. 46, № 1. - P. 1-4.

92. Kubo, H. Food content of ubiquinol-10 and ubiquinone-10 in the Japanese diet [Text] / Kubo, H., Fujii, K., Kawabe, T., Matsumoto, S., Kishida, H., Hosoe, K. // Journal of Food Composition and Analysis. - 2008. - Vol. 21, №2 31. - P. 199-210.

93. Kumar, A. Role of coenzyme Q10 (CoQ10) in cardiac disease, hypertension and Meniere-like syndrome [Text] / Kumar, A., Kaur, H., Devi, P., Mohan, V. // Pharmacology & therapeutics. - 2009. - Vol. 124, № 3. - P. 259-268.

94. Kumar, V. Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease [Text] / Kumar, V., Abbas, A.K., Aster, J.C., Faust N.. - Elsevier - Health Sciences Division, 2009. -8, 1464 P.

95. Kuzuya, T. Neutrophil-induced myocardial cell damage and active oxygen metabolites [Text] / Kuzuya, T., Fuji, H., Hoshida, S., Kitabatake, A., Tada, M. // Japanese circulation journal. - 1991. - Vol. 55, № 11. - P. 1127-1131.

96. Lagendijk, J. Measurement of the ratio between the reduced and oxidized forms of coenzyme Q10 in human plasma as a possible marker of oxidative stress [Text] / Lagendijk, J., Ubbink, J.B., Vermaak, W.J. // Journal of lipid research. - 1996. -Vol. 37, № 1. - P. 67-75.

97. Lamas, G.A. Left ventricular remodeling after acute myocardial infarction: clinical course and beneficial effects of angiotensin-converting enzyme inhibition [Text] / Lamas, G.A., Pfeffer, M.A. // American heart journal. - 1991. - Vol. 121, № 4. - P. 1194-1202.

98. Langsjoen, P.H. Overview of the use of CoQ10 in cardiovascular disease [Text] / Langsjoen, P.H., Langsjoen, A.M. // BioFactors. - 1999. - Vol. 9, № 2-4. - P. 273284.

99. Lass, A. Comparisons of coenzyme Q bound to mitochondrial membrane proteins among different mammalian species [Text] / Lass, A., Sohal, R.S. // Free radical biology & medicine. - 1999. - Vol. 27, № 1-2. - P. 220-226.

100. Lemasters, J.J. The pH paradox in ischemia-reperfusion injury to cardiac myocytes [Text] / Lemasters, J.J., Bond, J.M., Chacon, E., Harper, I.S., Kaplan, S.H., Ohata, H., Trollinger, D.R., Herman, B., Cascio, W.E. // EXS. - 1996. - Vol. 76. - P. 99-114.

101. Lenaz, G. The role of Coenzyme Q in mitochondrial electron transport [Text] / Lenaz, G., Fato, R., Formiggini, G., Genova, M.L. // Mitochondrion. - 2007. -Vol. 7 Suppl. - P. S8-S33.

102. Liehn, E.A. Repair after myocardial infarction, between fantasy and reality: the role of chemokines [Text] / Liehn, E.A., Postea, O., Curaj, A., Marx, N. //

Journal of the American College of Cardiology. - 2011. - Vol. 58, № 23. - P. 23572362.

103. Lindsey, M.L. Extracellular matrix remodeling following myocardial injury [Text] / Lindsey, M.L., Mann, D.L., Entman, M.L., Spinale, F.G. // Annals of medicine. - 2003. - Vol. 35, № 5. - P. 316-326.

104. Littarru, G.P. Assay of coenzyme Q10 in plasma by a single dilution step [Text] / Littarru, G.P., Mosca, F., Fattorini, D., Bompadre, S., Battino, M. // Methods in enzymology. - 2004. - Vol. 378. - P. 170-176.

105. Littarru, G.P. Bioenergetic and antioxidant properties of coenzyme Q10: recent developments [Text] / Littarru, G.P., Tiano, L. // Molecular biotechnology.

- 2007. - Vol. 37, № 1. - P. 31-37.

106. Littarru, G.P. Clinical aspects of coenzyme Q10: an update [Text] / Littarru,

G.P., Tiano, L. // Nutrition. - 2010. - Vol. 26, № 3. - P. 250-254.

107. McKay, R.G. Left ventricular remodeling after myocardial infarction: a corollary to infarct expansion [Text] / McKay, R.G., Pfeffer, M.A., Pasternak, R.C., Markis, J.E., Come, P.C., Nakao, S., Alderman, J.D., Ferguson, J.J., Safian, R.D., Grossman, W. // Circulation. - 1986. - Vol. 74, № 4. - P. 693-702.

108. Mewton, N. Effect of cyclosporine on left ventricular remodeling after reperfused myocardial infarction [Text] / Mewton, N., Croisille, P., Gahide, G., Rioufol, G., Bonnefoy, E., Sanchez, I., Cung, T.T., Sportouch, C., Angoulvant, D., Finet, G., Andre-Fouet, X., Derumeaux, G., Piot, C., Vernhet, H., Revel, D., Ovize, M. // Journal of the American College of Cardiology. - 2010. - Vol. 55, № 12. - P. 1200-1205.

109. Mezzaroma, E. The inflammasome promotes adverse cardiac remodeling following acute myocardial infarction in the mouse [Text] / Mezzaroma, E., Toldo, S., Farkas, D., Seropian, I.M., Van Tassell, B.W., Salloum, F.N., Kannan,

H.R., Menna, A.C., Voelkel, N.F., Abbate, A. // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2011. - Vol. 108, № 49.

- P. 19725-19730.

110. Miles, M.V. The uptake and distribution of coenzyme Q10 [Text] / Miles, M.V. // Mitochondrion. - 2007. - Vol. 7 Suppl. - P. 72-77.

111. Miles, M.V. Plasma coenzyme Q10 reference intervals, but not redox status, are affected by gender and race in self-reported healthy adults [Text] / Miles, M.V., Horn, P.S., Morrison, J.A., Tang, P.H., DeGrauw, T., Pesce, A.J. // Clinica chimica acta; international journal of clinical chemistry. - 2003. - Vol. 332, № 1-2. - P. 123-132.

112. Mischley, L.K. Coenzyme Q10 deficiency in patients with Parkinson's disease [Text] / Mischley, L.K., Allen, J., Bradley, R. // Journal of the neurological sciences. - 2012. - Vol. 318, № 1. - P. 72-75.

113. Mitchell, P. Protonmotive redox mechanism of the cytochrome b-c1 complex in the respiratory chain: protonmotive ubiquinone cycle [Text] / Mitchell, P. // FEBS letters. - 1975. - Vol. 56, № 1. - P. 1-6.

114. Moens, A.L. Myocardial ischemia/reperfusion-injury, a clinical view on a complex pathophysiological process [Text] / Moens, A.L., Claeys, M.J., Timmermans, J.P., Vrints, C.J.// International journal of cardiology. - 2005. - Vol. 100, № 2. - P. 179-190.

115. Molyneux, S.L. Coenzyme Q10: an independent predictor of mortality in chronic heart failure [Text] / Molyneux, S.L., Florkowski, C.M., George, P.M., Pilbrow, A.P., Frampton, C.M., Lever, M., Richards, A.M.// Journal of the American College of Cardiology. - 2008. - Vol. 52, № 18. - P. 1435-1441.

116. Molyneux, S. The bioavailability of coenzyme Q10 supplements available in New Zealand differs markedly [Text] / Molyneux, S., Florkowski, C., Lever, M., George, P. // The New Zealand medical journal. - 2004. - Vol. 117, № 1203. - P. U1108.

117. Moore, H.W. Coenzyme Q. LXII. Structure and Synthesis of Rhodoquinone, a Natural Aminoquinone of the Coenzyme Q Group [Text] / Moore, H.W., Folkers, K. // Journal of the American Chemical Society. - 1965. - Vol. 87. - P. 1409-1410.

118. Mortensen, S.A. The effect of coenzyme Q10 on morbidity and mortality in chronic heart failure: results from Q-SYMBIO: a randomized double-blind trial

[Text] / Mortensen, S.A., Rosenfeldt, F., Kumar, A., Dolliner, P., Filipiak, K. J., Pella, D., Alehagen, U., Steurer, G., Littarru, G.P. // JACC. Heart failure. - 2014. - Vol. 2, № 6. - P. 641-649.

119. Mortensen, S.A. Long-term coenzyme Q10 therapy: a major advance in the management of resistant myocardial failure [Text] / Mortensen, S.A., Vadhanavikit, S., Baandrup, U., Folkers, K. // Drugs under experimental and clinical research. - 1985. - Vol. 11, № 8. - P. 581-593.

120. Nakamura, T. Metabolism of coenzyme Q10: biliary and urinary excretion study in guinea pigs [Text] / Nakamura, T., Ohno, T., Hamamura, K., Sato, T. // BioFactors. - 1999. - Vol. 9, № 2-4. - P. 111-119.

121. Niklowitz, P. Determination of coenzyme Q10 tissue status via highperformance liquid chromatography with electrochemical detection in swine tissues (Sus scrofa domestica) [Text] / Niklowitz, P., Doring, F., Paulussen, M., Menke, T. // Analytical biochemistry. - 2013. - Vol. 437, № 1. - P. 88-94.

122. Nishimura, A. Pharmacokinetic Profiles of Coenzyme Q(10): Absorption of Three Different Oral Formulations in Rats [Text] / Nishimura, A., Yanagawa, H., Fujikawa, N., Kiriyama, A., Shibata, N. // Journal of Health Science. - 2009. - Vol. 55, № 4. - P. 540-548.

123. Nohara, Y. Determination of ubiquinone in blood by high-performance liquid chromatography with post-column fluorescence derivatization using 2-cyanoacetamide [Text] / Nohara, Y., Suzuki, J., Kubo, H. // Journal of fluorescence. - 2011. - Vol. 21, № 6. - P. 2093-2100.

124. Oerlemans, M.I. Targeting cell death in the reperfused heart: pharmacological approaches for cardioprotection [Text] / Oerlemans, M.I., Koudstaal, S., Chamuleau, S.A., de Kleijn, D.P., Doevendans, P.A., Sluijter, J.P. // International journal of cardiology. - 2013. - Vol. 165, № 3. - P. 410-422.

125. Ohashi, H. Aqueous solution containing ubidecarenone [Text] / Ohashi, H., Takami, T., Koyama, N., Kogure, Y. // Patent US4483873 A - 1984.

126. Okonko, D.O. Mitochondrial dysfunction and oxidative stress in CHF [Text] / Okonko, D.O., Shah A.M. // Nature Reviews Cardiology - 2015 - Vol.12. - P 68.

127. Onoue, S. Novel solid self-emulsifying drug delivery system of coenzyme Q(10) with improved photochemical and pharmacokinetic behaviors [Text] / Onoue, S., Uchida, A., Kuriyama, K., Nakamura, T., Seto, Y., Kato, M., Hatanaka, J., Tanaka, T., Miyoshi, H., Yamada, S. // European journal of pharmaceutical sciences : official journal of the European Federation for Pharmaceutical Sciences. - 2012. - Vol. 46, № 5. - P. 492-499.

128. Orozco, D. Determination of ubidecarenone (coenzyme Q10, ubiquinol-10) in raw materials and dietary supplements by high-performance liquid chromatography with ultraviolet detection: single-laboratory validation [Text] / Orozco, D., Skamarack, J., Reins, K., Titlow, B., Lunetta, S., Li, F., Roman, M. // Journal of AOAC International. - 2007. - Vol. 90, № 5. - P. 1227-1236.

129. Overvad, K. Coenzyme Q10 in health and disease [Text] / Overvad, K., Diamant, B., Holm, L., Holmer, G., Mortensen, S.A., Stender, S. // European journal of clinical nutrition. - 1999. - Vol. 53, № 10. - P. 764-770.

130. Papucci, L. Coenzyme q10 prevents apoptosis by inhibiting mitochondrial depolarization independently of its free radical scavenging property [Text] / Papucci, L., Schiavone, N., Witort, E., Donnini, M., Lapucci, A., Tempestini, A., Formigli, L., Zecchi-Orlandini, S., Orlandini, G., Carella, G., Brancato, R., Capaccioli, S. // The Journal of biological chemistry. - 2003. - Vol. 278, № 30. -P. 28220-28228.

131. Pasotti, M. The pathology of myocardial infarction in the pre- and post-interventional era [Text] / Pasotti, M., Prati, F., Arbustini, E. // Heart. - 2006. -Vol. 92, № 11. - P. 1552-1556.

132. Perrelli, M.G. Ischemia/reperfusion injury and cardioprotective mechanisms: Role of mitochondria and reactive oxygen species [Text] / Perrelli, M.G., Pagliaro, P., Penna, C. // World journal of cardiology. - 2011. - Vol. 3, № 6. - P. 352-355.

133. Pledger, G. Proof of efficacy trials: choosing the dose [Text] / Pledger, G. // Epilepsy research. - 2001. - Vol. 45, № 1-3. - P. 23-28.

134. Rassaf, T. Circulating no pool: Assessment of nitrite and nitroso species in blood and tissues [Text] / Rassaf, T., Feelisch, M., Kelm, M. // Free Radical Biology and Medicine. - 2004. - Vol. 36, № 4. - P. 413-422.

135. Remme, W.J. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure [Text] / Remme, W.J., Swedberg, K.// European Heart Journal. - 2001. -Vol. 22, № 17. - P. 1527-1560.

136. Ricci, J.E. Disruption of mitochondrial function during apoptosis is mediated by caspase cleavage of the p75 subunit of complex I of the electron transport chain [Text] / Ricci, J.E., Munoz-Pinedo, C., Fitzgerald, P., Bailly-Maitre, B., Perkins, G. A., Yadava, N., Scheffler, I. E., Ellisman, M.H., Green, D.R. // Cell. - 2004. -Vol. 117, № 6. - P. 773-786.

137. Rodrigo, R. Molecular basis of cardioprotective effect of antioxidant vitamins in myocardial infarction [Text] / Rodrigo, R., Libuy, M., Feliu, F., Hasson, D. // BioMed research international. - 2013. - Vol. 2013, ID 437613 - P. 1-15.

138. Rodriguez-Acuna, R. Determination of coenzyme Q10 and Q9 in vegetable oils [Text] / Rodriguez-Acuna, R., Brenne, E., Lacoste, F. // Journal of agricultural and food chemistry. - 2008. - Vol. 56, № 15. - P. 6241-6245.

139. Ruiz-Jimenez, J., Priego-Capote, F., Mata-Granados, J.M., Quesada, J.M., Luque de Castro, M.D. Determination of the ubiquinol-10 and ubiquinone-10 (coenzyme Q10) in human serum by liquid chromatography tandem mass spectrometry to evaluate the oxidative stress [Text] / Ruiz-Jimenez, J., Priego-Capote, F., Mata-Granados, J.M., Quesada, J.M., Luque de Castro, M.D. // Journal of chromatography. - 2007. - Vol. 1175, № 2. - P. 242-248.

140. Ruiz-Meana, M. Translational cardiovascular medicine (II). Pathophysiology of ischemia-reperfusion injury: new therapeutic options for acute myocardial infarction [Text] / Ruiz-Meana, M., Garcia-Dorado, D. // Revista espanola de cardiologia. - 2009. - Vol. 62, № 2. - P. 199-209.

141. Sahach, V.F. Inhibition of mitochondrial permeability transition pore is one of the mechanisms of cardioprotective effect of coenzyme Q10 [Text] / Sahach, V.F., Vavilova, H.L., Rudyk, O.V., Dobrovol's'kyi, F.V., Shymans'ka, T.V., Miedviediev, O.S. // Fiziolohichnyi zhurnal. - 2007. - Vol. 53, № 4. - P. 35-42.

142. Sander, S. The impact of coenzyme Q10 on systolic function in patients with chronic heart failure [Text] / Sander, S., Coleman, C.I., Patel, A.A., Kluger, J., White, C.M. // Journal of Cardiac Failure. - 2006. - Vol. 12, № 6. - P. 464-472.

143. Schmelzer, C. Functional connections and pathways of coenzyme Q10-inducible genes: an in-silico study [Text] / Schmelzer, C., Lindner, I., Vock, C., Fujii, K., Doring, F. // IUBMB life. - 2007. - Vol. 59, № 10. - P. 628-633.

144. Seropian, I.M. Anti-inflammatory strategies for ventricular remodeling following ST-segment elevation acute myocardial infarction [Text] / Seropian, I.M., Toldo, S., Van Tassell, B.W., Abbate, A.// Journal of the American College of Cardiology. - 2014. - Vol. 63, № 16. - P. 1593-15603.

145. Siemieniuk, E. Coenzyme Q10: its biosynthesis and biological significance in animal organisms and in humans [Text] / Siemieniuk, E., Skrzydlewska, E. // Postepy higieny i medycyny doswiadczalnej. - 2005. - Vol. 59. - P. 150-159.

146. Sluijter, J.P. Novel therapeutic strategies for cardioprotection [Text] / Sluijter, J.P., Condorelli, G., Davidson, S.M., Engel, F.B., Ferdinandy, P., Hausenloy, D.J., Lecour, S., Madonna, R., Ovize, M., Ruiz-Meana, M., Schulz, R., Van Laake, L.W.// Pharmacology & therapeutics. - 2014. - Vol. 144, № 1. - P. 60-70.

147. Sutton, M.G. Left ventricular remodeling after myocardial infarction: pathophysiology and therapy [Text] / Sutton, M.G., Sharpe, N. // Circulation. -2000. - Vol. 101, № 25. - P. 2981-2988.

148. Swarnakar, N. K. Oral bioavailability, therapeutic efficacy and reactive oxygen species scavenging properties of coenzyme Q10-loaded polymeric nanoparticles [Text] / Swarnakar, N. K., Jain, A.K., Singh, R.P., Godugu, C., Das, M., Jain, S. // Biomaterials. - 2011. - Vol. 32, № 28. - P. 6860-6874.

149. Takahashi, T. Reduction of ubiquinone in membrane lipids by rat liver cytosol and its involvement in the cellular defence system against lipid peroxidation [Text] / Takahashi, T., Yamaguchi, T., Shitashige, M., Okamoto, T., Kishi, T. // The Biochemical journal. - 1995. - Vol. 309, № 3. - P. 883-890.

150. Tang, Z. Rapid assessment of the coenzyme Q10 redox state using ultrahigh performance liquid chromatography tandem mass spectrometry [Text] / Tang, Z., Li, S., Guan, X., Schmitt-Kopplin, P., Lin, S., Cai, Z. // The Biochemical journal. - 2014. - Vol. 139, № 21. - P. 883-890.

151. Tani, M. Role of intracellular Na+ in Ca2+ overload and depressed recovery of ventricular function of reperfused ischemic rat hearts. Possible involvement of H+-Na+ and Na+-Ca2+ exchange [Text] / Tani, M., Neely, J.R. // Circulation research. - 1989. - Vol. 65, № 4. - P. 1045-1056.

152. Teshima, K. Analytical method for ubiquinone-9 and ubiquinone-10 in rat tissues by liquid chromatography/turbo ion spray tandem mass spectrometry with 1-alkylamine as an additive to the mobile phase [Text] / Teshima, K., Kondo, T. // Analytical biochemistry. - 2005. - Vol. 338, № 1. - P. 12-19.

153. Thygesen, K. Universal definition of myocardial infarction [Text] / Thygesen, K., Alpert, J.S., White, H.D., Jaffe, A.S., Apple, F.S. // Circulation. - 2007. - Vol. 116, № 22. - P. 2634-2653.

154. Tiwari, G. Bioanalytical method validation: An updated review [Text] / Tiwari, G., Tiwari, R. // Pharmaceutical methods. - 2010. - Vol. 1, № 1. - P. 2538.

155. Tsuneki, H. Coenzyme Q10 prevents high glucose-induced oxidative stress in human umbilical vein endothelial cells [Text] / Tsuneki, H., Sekizaki, N., Suzuki, T., Kobayashi, S., Wada, T., Okamoto, T., Kimura, I., Sasaoka, T. // European journal of pharmacology. - 2007. - Vol. 566, № 1-3. - P. 1-10.

156. Tsutamoto, T. Plasma brain natriuretic peptide level as a biochemical marker of morbidity and mortality in patients with asymptomatic or minimally symptomatic left ventricular dysfunction. Comparison with plasma angiotensin II and endothelin-1 [Text] / Tsutamoto, T., Wada, A., Maeda, K., Hisanaga, T.,

Mabuchi, N., Hayashi, M., Ohnishi, M., Sawaki, M., Fujii, M., Horie, H., Sugimoto, Y., Kinoshita, M. // European Heart Journal. - 1999. - Vol. 20, № 24. - P. 1799-1807.

157. Turer, A.T. Pathogenesis of myocardial ischemia-reperfusion injury and rationale for therapy [Text] / Turer, A.T., Hill, J.A.// The American journal of cardiology. - 2010. - Vol. 106, № 3. - P. 360-368.

158. Turkowicz, M. J. Analytical problems with the determination of coenzyme Q10 in biological samples [Text] / Turkowicz, M. J., Karpinska, J.// BioFactors. -2013. - Vol. 39, № 2. - P. 176-185.

159. Turunen, M. beta2-Integrin and lipid modifications indicate a non-antioxidant mechanism for the anti-atherogenic effect of dietary coenzyme Q10 [Text] / Turunen, M., Wehlin, L., Sjoberg, M., Lundahl, J., Dallner, G., Brismar, K., Sindelar, P.J. // Biochemical and biophysical research communications. - 2002. -Vol. 296, № 2. - P. 255-260.

160. Van Tassell, B.W. Targeting interleukin-1 in heart disease [Text] / Van Tassell, B.W., Toldo, S., Mezzaroma, E., Abbate, A. // Circulation. - 2013. - Vol. 128, № 17. - P. 1910-1923.

161. Vrints, C.J. Pathophysiology of the no-reflow phenomenon [Text] / Vrints, C.J. // Acute cardiac care. - 2009. - Vol. 11, № 2. - P. 69-76.

162. Wang, Q. Automated high-performance liquid chromatographic method with precolumn reduction for the determination of ubiquinol and ubiquinone in human plasma [Text] / Wang, Q., Lee, B.L., Ong, C.N. // Journal of chromatography. -1999. - Vol. 726, № 1-2. - P. 297-302.

163. Weber, C. Intestinal absorption of coenzyme Q(10) administered in a meal or as capsules to healthy subjects [Text] / Weber, C., Bysted, A., Holmer, G. // Nutrition Research. - 1997. - Vol. 17, № 6. - P. 941-945.

164. Welch, T.D. Modern management of acute myocardial infarction [Text] / Welch, T.D., Yang, E.H., Reeder, G.S., Gersh, B.J. // Current problems in cardiology. - 2012. - Vol. 37, № 7. - P. 237-310.

165. Westesen, K., Siekmann, B. Particles with modified physicochemical properties, their preparation and uses [Text] / Westesen, K., Siekmann, B. // Patent WO1995005164 A1 - 1995.

166. Whelan, R.S. Cell death in the pathogenesis of heart disease: mechanisms and significance [Text] / Whelan, R.S., Kaplinskiy, V., Kitsis, R.N. // Annual review of physiology. - 2010. - Vol. 72. - P. 19-44.

167. Xiao, C. Y. Roles of prostaglandin I-2 and thromboxane A(2) in cardiac ischemia-reperfusion injury - A study using mice lacking their respective receptors [Text] / Xiao, C. Y., Hara, A., Yuhki, K., Fujino, T., Ma, H., Okada, Y., Takahata, O., Yamada, T., Murata, T., Narumiya, S., Ushikubi, F. // Circulation. - 2001. -Vol. 104, № 18. - P. 2210-2215.

168. Yamashita, S., Yamamoto, Y. Simultaneous detection of ubiquinol and ubiquinone in human plasma as a marker of oxidative stress [Text] / Yamashita, S., Yamamoto, Y. // Analytical biochemistry. - 1997. - Vol. 250, № 1. - P. 66-73.

169. Yang, X.M. Atrial natriuretic peptide administered just prior to reperfusion limits infarction in rabbit hearts [Text] / Yang, X.M., Philipp, S., Downey, J.M., Cohen, M.V. // Basic research in cardiology. - 2006. - Vol. 101, № 4. - P. 311318.

170. Yellon, D.M., Baxter, G.F. Reperfusion injury revisited: is there a role for growth factor signaling in limiting lethal reperfusion injury? [Text] / Yellon, D.M., Baxter, G.F. // Trends in cardiovascular medicine. - 1999. - Vol. 9, № 8. - P. 245249.

171. Yellon, D.M. Myocardial reperfusion injury [Text] / Yellon, D.M., Hausenloy, D.J. // The New England journal of medicine. - 2007. - Vol. 357, № 11. - P. 1121-1135.

172. Yoshida, Y. Evaluation of the dietary effects of coenzyme Q in vivo by the oxidative stress marker, hydroxyoctadecadienoic acid and its stereoisomer ratio [Text] / Yoshida, Y., Hayakawa, M., Habuchi, Y., Niki, E. // Biochimica et biophysica acta. - 2006. - Vol. 1760, № 10. - P. 1558-1568.

173. Zhang, Y. Uptake of dietary coenzyme Q supplement is limited in rats [Text] / Zhang, Y., Aberg, F., Appelkvist, E.L., Dallner, G., Ernster, L. // The Journal of nutrition. - 1995. - Vol. 125, № 3. - P. 446-453.

174. Zhang, Y. Restricted uptake of dietary coenzyme Q is in contrast to the unrestricted uptake of alpha-tocopherol into rat organs and cells [Text] / Zhang, Y., Turunen, M., Appelkvist, E.L. // The Journal of nutrition. - 1996. - Vol. 126, № 9.

- P. 2089-2097.

175. Zhao, Z.Q. Inhibition of myocardial injury by ischemic postconditioning during reperfusion: comparison with ischemic preconditioning [Text] / Zhao, Z.Q., Corvera, J.S., Halkos, M.E., Kerendi, F., Wang, N.P., Guyton, R.A., Vinten-Johansen, J. // American journal of physiology. Heart and circulatory physiology.

- 2003. - Vol. 285, № 2. - P. 579-588.

176. Zmitek, J. Relative bioavailability of two forms of a novel water-soluble coenzyme Q10 [Text] / Zmitek, J., Smidovnik, A., Fir, M., Prosek, M., Zmitek, K., Walczak, J., Pravst, I. // Annals of nutrition & metabolism. - 2008. - Vol. 52, № 4. - P. 281-287.

177. Zorov, D.B. Regulation and pharmacology of the mitochondrial permeability transition pore [Text] / Zorov, D.B., Juhaszova, M., Yaniv, Y., Nuss, H.B., Wang, S., Sollott, S.J.// Cardiovascular research. - 2009. - Vol. 83, № 2. - P. 213-225.

178. Zymek, P. Interleukin-10 is not a critical regulator of infarct healing and left ventricular remodeling [Text] / Zymek, P., Nah, D.Y., Bujak, M., Ren, G., Koerting, A., Leucker, T., Huebener, P., Taffet, G., Entman, M., Frangogiannis, N. G. // Cardiovascular research. - 2007. - 2 : Vol. 74. - P. 313-322.