Кардиопротективная активность 4-метил-2,6-диизоборнилфенола при экспериментальной ишемии/реперфузии миокарда тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат наук Щетинин, Петр Павлович

• Щетинин, Петр Павлович
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Щетинин, Петр Павлович

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

1 КАРДИОПРОТЕКТИВНЫЕ СРЕДСТВА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Средства метаболической защиты миокарда при ишемии и реперфузии

1.2 Пространственно затрудненные фенолы и их фармакологические свойства

2 МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2 Л Объект исследования

2.2 Методы исследования

2.3 Техника проведения эксперимента

2.4 Статистическая обработка результатов

3 РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Влияние 4-метил-2,5-диизоборнилфенола на процессы перекисного окисления липидов в тканях сердца у крыс после ишемии/реперфузии миокарда

3.2 Влияние 4-метил-2,6-диизоборнилфенола на гемо-реологические показатели у крыс после ишемии/реперфузии миокарда

3.3 Влияние 4-метил-2,6-диизоборнилфенола на агрегацию тромбоцитов у крыс после ишемии/реперфузии миокарда

3.4 Влияние 4-метшт-2,6-диизоборнилфенола на функциональное состояние эндотелия сосудов у крыс после ишемии/реперфузии миокарда

3.5 Влияние 4-метил-2,6-диизоборнилфенола на частоту и характер аритмий у крыс после ишемии/реперфузии миокарда

3.6 Влияние 4-метил-2,6-диизоборнилфенола на величину зоны инфаркта и зоны риска у крыс после ишемии/реперфузии миокарда

3.7 Влияние 4-метил-2,6-диизоборнилфенола на сократительную функцию сердца в отдаленный период после ишемии/реперфузии миокарда

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Кардиопротективная активность 4-метил-2,6-диизоборнилфенола при экспериментальной ишемии/реперфузии миокарда»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. Совершенствование эффективности фармакотерапии сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе наиболее распространенных и опасных - ишемической болезни сердца (ИБС) и инфаркта миокарда, сегодня имеет особое значение для глобальной системы здравоохранения [15, 90]. Это обусловлено распространенностью данных патологий и высокой степенью инвалидизации и летальности больных ИБС и инфарктом миокарда. Так, в ряду всех известных случаев летальных исходов в мире, по последним данным, не менее 30% связывают с сердечно-сосудистыми заболеваниями, из них более половины приходится на долю ИБС [160, 174, 211, 217].

В Российской Федерации отмечается один из наиболее высоких в Европе показателей распространенности ИБС. По официальным данным от этого заболевания страдает не менее 10 млн. человек, находящихся в трудоспособном возрасте [15, 63]. В связи с этим проблема фармакотерапии ИБС является одним из приоритетных направлений развития науки, технологий и техники в Российской Федерации.

Несмотря на заметный прогресс в лекарственной терапии ИБС, весьма актуальной остается проблема разработки новых лекарственных средств, способных эффективно защищать кардиомиоциты от ишемического повреждения, а также позитивно влиять на течение самого заболевания и улучшать качество жизни пациентов [29, 116].

На сегодняшний день основой лечения ИБС являются классические антиангинальные средства - органические нитраты, блокаторы кальциевых каналов и [3-адреноблокаторы, статины, действие которых, в основном, направлено на изменение условий гемодинамики [17, 29, 216].

Вместе с тем, за последние годы во всем мире проведено большое количество экспериментальных и клинических исследований, доказавших эффективность фармакологической защиты миокарда при синдроме

ишемии/реперфузии с помощью средств, обладающих кардиопротективной активностью [44, 98, 170]. В этом русле находится концепция метаболического подхода к терапии ИБС, согласно которой внедрены и имеют доказанную клиническую эффективность ряд лекарственных средств, способных повышать устойчивость сердечной мышцы к недостаточному кровоснабжению. К ним относятся препараты с поливалентным действием - триметазидин, ранолазин, милдронат, сукцинатобразующие средства - мексикор, натрия оксибутират, а также естественные компоненты дыхательной цепи - убихинон, цитохром С и искусственные редокс-системы - олифен [97, 98].

Весьма перспективной группой для разработки новых лекарственных средств, обладающих кардиопротективной активностью, являются пространственно экранированные фенолы на основе терпенофенолов. Синтез оригинальных соединений данной группы осуществлен в Институте химии Коми НЦ УрО РАН [18, 129, 130]. Соединения этого ряда обладают выраженной антиоксидантной и антигипоксической активностью [42, 43, 102]. Установлено наличие гемореологического, антиагрегантного и антитромбогенного эффектов у представителя терпенофенолов - 4-метил-2,6-диизоборнилфенола на моделях транзиторной ишемии головного мозга и дегенеративных изменений сетчатки глаза [42, 74, 103]. Указанные эффекты являются основанием для исследования кардиопротективных свойств 4-метил-2,6-диизоборнилфенола с целью разработки нового лекарственного средства при острой ишемии/реперфузии сердца.

Полного аналога лекарственного средства, разрабатываемого на основе 4-метил-2,6-диизоборнилфенола, в России и за рубежом нет. Ближайшим аналогом можно считать триметазидин, обладающий противоишемической и цитопротекторной активностью, но в спектре действии препарата отсутствуют эндотелийпротективный и гемореологический эффекты. Это явилось основанием для разработки лекарственного средства на основе 4-метил-2,6-диизоборнилфенола, обладающего новым механизмом кардиопротективного действия при острой ишемии/реперфузии миокарда.

Степень разработанности. Среди препаратов, обладающих

кардиопротективной активностью, лидирующие позиции занимают лекарственные средства, повышающие устойчивость миокарда к гипоксии посредством влияния на процессы метаболизма в сердце - триметазидин, ранолазин, милдронат и другие. Вместе с тем, доказана важная роль нарушений функции эндотелия и реологических свойств крови при ишемии миокарда. Однако лекарственные средства, оказывающие целенаправленное действие на данные звенья патогенеза ишемии/реперфузии миокарда, отсутствуют.

Цель исследования. Изучить механизмы кардиопротективного действия 4-метил-2,6-диизоборнилфенола в условиях модели острой ишемии/реперфузии миокарда.

Задачи исследования.

1. Изучить влияние 4-метил-2,6-диизоборнилфенола на процессы перекисного окисления липидов в ткани миокарда при экспериментальной ишемии/реперфузии сердца.

2. Оценить действие 4-метил-2,6-диизоборнилфенола на реологические свойства крови и агрегацию тромбоцитов у крыс в условиях острой ишемии/реперфузии миокарда.

3. Изучить влияние 4-метил-2,6-диизоборнилфенола на эндотелиальную дисфункцию при острой ишемии/реперфузии миокарда у крыс.

4. Исследовать антиаритмические эффекты 4-метил-2,6-диизоборнилфенола и его влияние на выживаемость крыс при острой 10-и минутной ишемии с последующей реперфузией миокарда.

5. Оценить действие 4-метил-2,6-диизоборнилфенола в сравнении с эффектами мексидола на величину зоны инфаркта и зоны риска миокарда, а также выживаемость крыс после 45-и минутной экспериментальной ишемии сердца.

6. Изучить влияние 4-метил-2,6-диизоборнилфенола на сократительную функцию миокарда у крыс в условиях сердечной недостаточности, сформировавшейся в отдаленный период после острой ишемии/реперфузии.

Научная новизна. Получены новые данные о механизмах кардиопротективного действия 4-метил-2,6-диизоборнилфенола в условиях острой ишемии/реперфузии миокарда. Впервые установлена способность 4-метил-2,6-диизоборнилфенола устранять синдром повышенной вязкости крови, уменьшать агрегацию тромбоцитов и эндотелиальную дисфункцию при модели острой ишемии/реперфузии миокарда.

Новыми являются данные о наличии антиаритмической активности у 4-метил-2,6-диизоборнилфенола и его способности уменьшать зону инфаркта миокарда при ишемии/реперфузии сердца.

Впервые выявлена способность 4-метил-2,6-диизоборнилфенола предупреждать нарушение сократительной функции левого желудочка в отдаленный период после ишемии/реперфузии миокарда.

Теоретическая и практическая значимость. Получены новые данные фундаментального характера о механизмах кардиопротективного действия пространственно затрудненных терпенофенолов при экспериментальной ишемии/реперфузии миокарда, которые объективно доказывают целесообразность дальнейшего проведения клинических исследований 4-метил-2,6-диизоборнилфенола у больных с нарушениями коронарного кровотока. Получены приоритетные данные о том, что 4-метил-2,6-диизоборнилфенол при лечебно-профилактическом введении снижает смертность животных в постреперфузионный период и уменьшает размеры зоны инфаркта как относительно общей площади миокарда, так и относительно зоны гипоперфузии (Патент РФ № 2499593 от 27.11.2013 г.).

Проведенные исследования были поддержаны грантом Федеральной целевой программы «Развитие фармацевтической и медицинской промышленности Российской Федерации на период до 2020 года и дальнейшую перспективу» в рамках государственного контракта и по теме «Доклинические исследования лекарственного средства на основе 4-метил-2,6-диизоборнилфенола, обладающего эндотелийпротекторным и

противоишемическим действием». Материалы по результатам проведенных

исследований вошли в отчеты о доклинических исследованиях 4-метил-2,6-диизоборнилфенола в качестве кардиопротектора при ишемии/реперфузии миокарда.

Методология и методы исследования. В соответствии с поставленными задачами были выбраны современные высокоинформативные методы, имеющиеся в лаборатории фармакологии кровообращения ФГБНУ «НИИ фармакологии и регенеративной медицины имени Е.Д. Гольдберга». Объектом исследования послужили аутбредные крысы-самцы сток Вистар. Для исследования различных видов активности 4-метил-2,6-диизоборнилфенола воспроизводили модель ишемии/реперфузии миокарда в двух различных модификациях, различающихся временем воссоздаваемой ишемии (10 и 45 мин) с последующей рециркуляцией миокарда.

Основные методы исследования: электрофизиологические (анализ сердечного ритма), гемореологические (определение вязкости цельной крови и плазмы, содержания фибриногена в плазме, спонтанной агрегации эритроцитов и их деформируемости, гематокрита, расчет коэффициента доступности кислорода), гистологические (определение размеров зоны резко сниженной дегидрогеназной активности и зоны гипоперфузии миокарда), биохимические (определение первичных и вторичных продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ) в ткани миокарда, содержания а-токоферола в тканях сердца, расчет индекса окисленности липидов), гемостазиологические (исследование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, антиагрегантной активности эндотелия сосудов, расчет коэффициента эндотелиальной дисфункции), статистический анализ результатов.

Положения, выносимые на защиту. 1. 4-Метил-2,6-диизоборнилфенол обладает антиоксидантным,

эндотелийпротективным, антиагрегантным эффектами, а также способностью уменьшать повышенную вязкость крови при экспериментальной ишемии/реперфузии миокарда.

2. 4-метил-2,6-диизоборнилфенол оказывает кардиопротективное действие, проявляющееся способностью препарата снижать число и характер аритмий в реперфузионном периоде, уменьшать размеры зоны инфаркта миокарда и увеличивать выживаемость животных после острой ишемии/реперфузии сердца.

3. В условиях сердечной недостаточности, сформировавшейся в отдаленный период после острой ишемии/реперфузии миокарда, 4-метил-2,6-диизоборнилфенол предупреждает нарушение сократительной функции левого желудочка у крыс.

Степень достоверности и апробация результатов. Высокая степень достоверности результатов, полученных в ходе исследования, обусловливается достаточным для решения поставленных задач объемом экспериментального материала и использованием современных методов и методологических подходов, а также высокой точностью статистической обработки полученных результатов. Были применены современные программно-аппаратные комплексы и программное обеспечение. Анализ литературы позволил интерпретировать и подтвердить результаты, полученные в ходе исследования.

Основные положения диссертационной работы представлены на научной конференции молодых ученых и аспирантов, посвященной 120-летию кафедры фармакологии и 90-летию со дня рождения профессора A.C. Саратикова (Томск, 2011); конференции молодых ученых «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической фармакологии» (Томск, 2012); IV съезде фармакологов России «Инновации в современной фармакологии» (Казань, 2012); Международной междисциплинарной научной конференции «Биологически активные вещества и материалы: фундаментальные и прикладные вопросы получения и применения» (Новый Свет, 2013); первой Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых «Проблемы разработки новых лекарственных средств» (Москва, 2013); шестой Всероссийской конференции с международным участием «Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечно-сосудистой хирургии» (Москва, 2013).

Опубликованные работы. По теме диссертации опубликовано 9 научных работ, из них 3 - в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ и входящих в российские и зарубежные реферативные базы данных РИНЦ и Scopus, получен 1 патент РФ.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 127 страницах машинописного текста и структурно состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, результатов собственных исследований, заключения, выводов и списка использованной литературы. Библиографический указатель включает 217 источников, из них 135 отечественных и 82 зарубежных. Иллюстративный материал представлен 5 рисунками и 15 таблицами.

Личное участие автора в получении результатов, изложенных в диссертации. Соискатель принимал непосредственное участие в планировании и разработке дизайна исследования, а также постановке его цели и задач. Диссертантом лично проведен библиографический и патентный поиск, проанализированы данные отобранной литературы. Автором получены, проанализированы и интерпретированы основные результаты исследования, выполнена их статистическая обработка. Самостоятельно подготовлены к публикации статьи по теме диссертации.

1 КАРДИОПРОТЕКТИВНЫЕ СРЕДСТВА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Средства метаболической защиты миокарда при ишемии и реперфузии

Проблема распространенности сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) в настоящее время имеет особо важную роль для мировой и отечественной медицинской науки. Смертность от патологии сердечно-сосудистой системы в мире, по самым последним оценкам, составляет 30% от всех случаев летальных исходов, а в России-56,5% [131, 160, 200]. На долю ИБС в ряду всех известных ССЗ в развитых странах мира приходится более половины случаев смертельных исходов [174, 211]. В Российской Федерации отмечается один из наиболее высоких в Европе показателей распространенности ИБС - около 10 млн. трудоспособного населения страдают от этого заболевания. Смертность от ИБС среди женщин в возрасте от 35 до 64 лет составляет 40,7% общего количества смертей от ССЗ, а у мужчин того же возраста этот показатель превышает 57,0% [15, 63]. В связи с этим ИБС занимает ведущее место среди важнейших отечественных медицинских проблем, требующих разностороннего изучения и определения приоритетных направлений оказания медико-фармацевтической помощи [15, 90].

Причина возникновения ИБС до сих пор достоверно не установлена. В качестве морфологической основы ИБС более чем в 90% случаев диагностируется атеросклероз коронарных артерий. И лишь примерно у 10% больных с типичной клинической картиной ИБС и верифицируемыми объективными признаками преходящей ишемии миокарда явного атеросклеротического сужения крупных проксимальных коронарных артерий не обнаруживают. Последний вариант течения ИБС получил название "синдром X". Его возникновение часто связывают с поражением мелких сосудов сердца, сужение которых невозможно визуализировать [63].

ИБС — системное заболевание, связанное с гипоксическим поражением сердечной мышцы. В наиболее общем виде гипоксию можно определить как

несоответствие между энергопотребностью и энергопродукцией клетки в ходе ведущего клеточного энергопродуцирующего процесса - митохондриального окислительного фосфорилирования [66, 198]. Непосредственной причиной этого несоответствия является снижение поступления кислорода в митохондрии, в результате которого развивается угнетение митохондриального окисления. В первую очередь подавляется активность НАД-зависимых оксидаз (дегидрогеназ) цикла Кребса при начальном сохранении активности ФАД-зависимой сукцинатоксидазы, ингибирование которой сопровождается выраженной гипоксией. Нарушение митохондриального окисления приводит к угнетению сопряженного с ним фосфорилирования и, следовательно, вызывает прогрессирующий дефицит аденозинтрифосфата (АТФ) - универсального источника энергии в клетке. Уменьшение концентрации АТФ в клетке обусловливает ослабление ее ингибирующего влияния на один из ключевых ферментов гликолиза - фосфофруктокиназу. Активирующийся при гипоксии гликолиз частично компенсирует недостаток АТФ, однако быстро вызывает накопление лактата и развитие ацидоза с последующим аутоингибированием гликолиза [214].

Энергодефицит при гипоксии способствует накоплению Са в цитоплазме клетки, поскольку блокируются энергозависимые насосы, выкачивающие ионы Са2+ из клетки или депонирующие его в цистерны эндоплазматического ретикулума. Накопление Са активирует Са -зависимые фосфолипазы, повреждающие биомембраны [37]. Распад фосфолипидов и ингибирование их синтеза ведут к повышению концентрации ненасыщенных жирных кислот, усилению их перекисного окисления, при этом нарушаются главные функции мембран: барьерная, рецепторная, каталитическая [55, 159].

Ограниченные компенсаторные возможности миокарда, обусловленные сравнительно небольшим резервом макроэргических соединений, а также субстратных запасов, не обеспечивают функционально-метаболический гомеостаз кардиомиоцитов при гипоксии [187, 213]. Клинически это выражается развитием участков ишемического повреждения, некрозов и рубцовых полей, нередко

наблюдается нарушение систолической и/или диастолической функции сердца [63].

Следовательно, последствиями гипоксии сердечной мышцы являются: угнетение тканевого дыхания, снижение процесса окислительного фосфорилирования и активация анаэробного обмена, вызывающая еще большее подавление интенсивности обмена тканевых макроэргов, лактоацидоз, дисбаланс ионного гомеостаза и изменение клеточного редокс-потенциала, активацию свободнорадикального окисления липидов [71, 97]. В определенный момент времени последствия становятся необратимыми, что приводит к гибели кардиомиоцитов. Последующая реперфузия вызывает парадоксальную реакцию -восстановление кровотока не только не возвращает утраченных функций, но и стремительно увеличивает повреждение миокарда [28]. Подобное явление, прежде всего, объясняется резкой активацией свободнорадикального окисления липидов, замыкающей порочный круг патологии [26, 84].

Несмотря на заметный прогресс в фармакотерапии ИБС, весьма актуальной остается проблема разработки новых лекарственных средств, способных эффективно защитить кардиомиоциты от ишемического повреждения, а также позитивно влиять на течение самого заболевания и улучшать качество жизни пациентов [116].

За последние годы во всем мире проведено большое количество экспериментальных и клинических исследований, доказавших эффективность фармакологической защиты миокарда при синдроме ишемии/реперфузии [44, 98, 162, 170]. Основой лечения ИБС являются классические антиангинальные средства - органические нитраты, блокаторы кальциевых каналов и ß-адреноблокаторы, статины, действие которых, в основном, направлено на изменение условий гемодинамики [29, 78, 216]. При плохой переносимости перечисленных препаратов или неэффективности терапии, назначают ингибиторы If-ионного тока f-каналов синусового узла - ивабрадин, снижающий частоту сердечных сокращений и, как следствие, кислородный запрос миокарда [139, 210].

Антиангинальные средства, к сожалению, не всегда устраняют симптомы болезни, многие из них могут вызывать неблагоприятные гемодинамические и метаболические эффекты. В связи с этим весьма актуальна проблема разработки кардиопротективных средств, способных защищать кардиомиоциты от ишемических повреждений, не вызывая изменений системных гемодинамических параметров. В этом русле находится концепция метаболического подхода к терапии ИБС, согласно которой были разработаны следующие группы кардиопротективных средств: препараты, повышающие устойчивость миокарда к гипоксии, антиоксидантные средства, электроноакцепторы, анаболические стероидные и нестероидные средства, имеющие разную степень доказанной клинической эффективности [25, 88, 111].

Особое место среди них занимают лекарственные средства, способные повысить устойчивость сердечной мышцы к недостаточному снабжению кислородом. К ним относятся препараты с поливалентным действием (триметазидин, ранолазин, милдронат), сукцинатобразующие средства (мексикор, оксибутират натрия), естественные компоненты дыхательной цепи (цитохром С, убихинон), искусственные редокс-системы (олифен) [25].

В 1961 г. французская фирма «Сервье» запатентовала производное пиперазина - триметазидин как первое в мире средство метаболической терапии ИБС с клинически доказанной эффективностью [183]. В настоящее время это группа пополнилась еще одним лекарственным средством с поливалентным антигипоксическим действием - ранолазином. Препараты адаптируют метаболизм миокарда при ишемии к более экономному потреблению кислорода [25, 149].

Молекулярный механизм действия триметазидина заключается в том, что он ингибирует в кардиомиоцитах митохондриальный фермент — ацетилтрансферазу-КоА (тиолазу). Это переключает энергопродукцию от р-окисления жирных кислот на энергетически более выгодное окисление глюкозы. В итоге снижается потребность сердца в кислороде, повышается содержание АТФ и креатинфосфата. Кроме того, наблюдается торможение накопления лактата, что

препятствует развитию ацидоза и обеспечивает ограничение свободнорадикального окисления [123].

Важно отметить, что жирные кислоты требуют на 10% больше кислорода для образования эквивалентного количества АТФ, чем углеводы, что является важным при нехватке кислорода в ишемизированном миокарде. Скорость окисления жирных кислот можно уменьшить фармакологическим путем, стимулируя тем самым окисление глюкозы и лактата. Этот подход к лечению коронарной недостаточности, заключающийся в целенаправленном уменьшении степени выраженности ишемического угнетения процесса окисления пирувата в митохондриях посредством ингибирования окисления жирных кислот реализован в механизме действия триметазидина [155, 186].

Триметазидин, являясь селективным ингибитором ацетилтрансферазы-КоА, тормозит Р-окисление жирных кислот в митохондриях. Однако триметазидин не задерживает поток жирных кислот в митохондрии и, следовательно, не может предотвратить накопление активированных форм жирных кислот - ацилкоэнзима А и ацилкарнитина, оказывающих неблагоприятное действие на транспорт АТФ и клеточные мембраны [52]. В то же время, триметазидин усиливает окисление пирувата и тормозит образование лактата при ишемии и/или при коронарной реперфузии, уменьшая соотношение НАД Н/НАД+ и ацетил-Ко А/свободный Ко А в митохондриях и устраняя, тем самым, ингибирование пируватдегидрогеназы. В условиях ишемии, связанной с низким кровотоком, триметазидин за счет этих механизмов оказывает выраженный антиангинальный эффект и улучшает сократительные свойства сердца [179, 203]. Профилактическое введение триметазидина достоверно уменьшает зону некроза сердечной стенки при экспериментальном инфаркте миокарда [173, 168].

Установлены свойства триметазидина как корректора клеточного ацидоза с антиоксидантной активностью, что так же является частью его кардиопротективного эффекта [190, 191]. Так, применение триметазидина препятствует истощению источников энергии в сердечной мышце [195], накоплению свободных радикалов и недоокисленных продуктов обмена [150].

Триметазидин при ишемии/реперфузии способен поддерживать ионный гомеостаз клеток [149], снижая внутриклеточную аккумуляцию ионов кальция, а также содержание ионов натрия в кардиомиоцитах [190]. Уменьшение аккумуляции внутриклеточного цитозольного кальция связывают с активизацией процесса гликолиза, поставляющего АТФ для ионных насосов, закачивающих ионы кальция из цитоплазмы в резервуары саркоплазматического ретикулума и другие внемитохондриальные клеточные кальциевые депо [167].

Триметазидин увеличивает включение жирных кислот в обмен фосфолипидов в мембране клеток, что позволяет избежать нежелательных последствий накопления липидов в цитоплазме. Так, триметазидин улучшает обмен мембранных фосфолипидов во время ишемии и реперфузии [162], снижает пассивную проницаемость мембран, а также повышает их устойчивость к гипоксическим и механическим повреждениям [193].

Терапевтически значимые эффекты триметазидина при ИБС не сводятся лишь к нормализации энергетического обмена в миокарде. Препарат обладает антиагрегантным действием. Установлено, что триметазидин тормозит поступление кальция, блокирует индуцированную тромбином адгезию, изменяет текучесть мембран тромбоцитов и эритроцитов и, как следствие, препятствует тромбообразованию в коронарных артериях [180]. При этом указанные эффекты триметазидина не связаны с угнетением метаболизма длинноцепочечных жирных кислот.

Триметазидин, как один из ярких представителей антиоксидантов, считается перспективным препаратом и в коррекции эндотелиальной дисфункции, поскольку главным механизмом, лежащим в основе данного патологического процесса, является снижение продукции и биодоступности N0 при одновременном повышении уровня супероксид-аниона вследствие увеличения окислительной активности НАДФ [73]. Кроме того, известно, что ингибиторы свободных жирных кислот, увеличивая количество у-бутиробетаина (ГББ), способны осуществлять индукцию биосинтеза NO [51].

Использование триметазидина при ИБС позволяет уменьшить активность нейтрофилов в миокарде, выраженность воспалительной реакции и, соответственно, степень дополнительного свободнорадикального повреждения сердечной мышцы [176]. Наконец, в некоторых исследованиях указывается на возможную роль триметазидина в регуляции апоптоза кардиомиоцитов при ишемии миокарда [161].

Имеются данные о влиянии триметазидина на отдаленные последствия нарушении сердечной деятельности. Так, в экспериментах на животных с кардиомиопатией показано, что прямое торможение окисления липидов повышает выживаемость и увеличивает продолжительность жизни на 57% [148].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Щетинин, Петр Павлович, 2015 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аникеева Т.В. Изменение реологических свойств крови при ишемической болезни сердца / Т.В. Аникеева // Международный медицинский журнал. — 2010. - Т. 16, № 2. - С. 35-37.

2. Анисимова И.Г. Активность каталазно-пероксидазной системы как критерий оценки антиоксидантной защиты организма / И.Г. Анисимова, Л.Ф. Блонская, Л.П. Запридова // Биоантиоксидант: тезисы докладов III Всесоюзной конференции. -М., 1989.-Т. 1- С. 42^4-3.

3. Архипов В.И. Влияние синтетического антиоксиданта фенозана-к на воспроизведение диссоцированных условных реакций и состав фосфолипидов у крыс линии Вистар и КМ / В.И. Архипов, Г.В. Архипова, И.Б. Федотова // Журнал высшей нервной деятельности им. И.П. Павлова. — 1994. - Т. 44, № 3. - С. 569-574.

4. Балуда В.П. Значение определения антитромбогенных свойств стенки сосудов в профилактике тромбозов / В.П. Балуда, И.И. Деянов // Кардиология. - 1988.-Т. 28, №5.-С. 103-105.

5. Балуда В.П. Методические подходы к восстановлению антиагрегационных свойств стенки сосудов / В.П. Балуда, М.В. Балуда, И.И. Деянов [и др.] // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. - 1987. - № 4. -С. 51-54.

6. Баркаган З.С. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза / З.С. Баркаган А.П. Момот. - М. : Ньюдиамед, 2001. - 296 с.

7. Барсель В.А. Состояние системы перекисного окисления липидов у больных ишемической болезнью сердца / В.А. Барсель, И.С. Щедрина, В.Д. Вахляев [и др.] // Кардиология. - 1998. - № 5. - С. 18-20.

8. Бахтина И. А. Влияние антиоксиданта «Тиофана» на параметры окислительного стресса при ишемической болезни сердца / И.А. Бахтина, Е.В. Антипьева, А.Е. Просенко [и др.] // Бюллетень СО РАМН. - 2000. - № 3-4. - С. 24-29.

9. Бежин А.И. Антиоксидантная терапия при коррекции ишемического поражения печени (экспериментальное исследование) / А.И. Бежин, A.A. Перьков // Курский научно-практический вестник «Человек и его здоровье». -2010. -№. 1.-С. 8-18.

10. Бельков М.В. Инфракрасные спектры и фармакологическая активность экранированных фенолов / М.В. Бельков, Г.И. Полозов, И.В. Скорняков [и др.] // Журнал прикладной спектроскопии. - 2011. - Т. 78, № 3. — С. 427432.

11. Беспалов В.Г. Антиканцерогенный эффект фенольного антиоксиданта фенозана (4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенилпропионовой кислоты) на спонтанный канцерогенез у крыс и мышей / В.Г. Беспалов, В.А. Александров, Д.Б. Корман // Сибирский онкологический журнал. — 2012. -№2.-С. 52-56.

12. Биленко М.В. Защитное действие антиоксидантов и индукторов микросомальных монооксидаз при ишемическом и реоксигенационном повреждениях печени / М.В. Биленко, В.Е. Коган, Д.М. Велиханова [и др.] // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины - 1983. - № 4. - С. 30-32.

13. Биленко М.В. Ишемические и реперфузионные повреждения органов (молекулярные механизмы, пути предупреждения и лечения) / М.В. Биленко. - М. : Медицина, 1989. - 368 с.

14. Богоявленский В.Ф. Микроциркуляция и реологические свойства крови при атеросклерозе / В.Ф. Богоявленский // Врачебное дело. — 1981. - № 8. - С. 26-28.

15. Бойцов С. А. Возрастные аспекты заболеваемости острыми формами ишемической болезни сердца и смертности от них мужчин и женщин / С.А. Бойцов, С.С. Якушин, H.H. Никулина [и др.] // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2010. - № 6. - С. 639-644.

16. Бокерия JI.A. Топография поражения и механизмы развития сократительной дисфункции миокарда правого желудочка при ишемической болезни сердца

(по данным клинического исследования) / JI.A. Бокерия, Н.С. Бусленко, Ю.И. Бузиашвили [и др.] //Клиническая физиология кровообращения. — 2010.-№.4.-С. 30-37.

17. Бубнова М.Г. От имени исследователей. Клиническая характеристика и общие подходы к лечению пациентов со стабильной стенокардией в реальной клинической практике. Российское исследование «ПЕРСПЕКТИВА» (ч. 1) / М.Г. Бубнова, Д.М. Аронов, Р.Г. Оганов // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2010. - № 6. - С. 47-56.

18. Буравлев Е.В. Синтез и исследование производных изоборнилфенола / Е.В. Буравлев, И.Ю. Чукичева, A.B. Кучин // Химия и технология растительных веществ: Тезисы докладов V Всероссийской научной конференции. - Уфа, 2008.-С. 27.

19. Бышевский А.Ш. Влияние комбинации витаминов-антиоксидантов на гемостаз при экспериментальной гипероксидации / А.Ш. Бышевский, C.J1. Галян, И.В. Ральченко [и др.] // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2005. - Т. 68, № 3. - С. 34-36

20. Ваизов В.Х. Сукцинат аммония - эффективный корректор циркуляторной гипоксии мозга / В.Х. Ваизов, Т.М. Плотникова, Т.В. Якимова [и др.] // Бюллетень экспериментальной биологии. - 1994. - № 9. - С. 276-278.

21. Ващенко В.И. Цитохром С как лекарственное средство: прошлое, настоящее, будущее / В.И. Ващенко, К.П. Хансон, П.Д. Шабанов // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. - 2005. - Т. 4, № 1. - С. 27-37.

22. Визир В.А. Перспективы применения Милдроната у больных сердечной недостаточностью, развившейся вследствие ишемической болезни сердца /

B.А. Визир, А.Е. Березин // Артериальная гипертензия. - 2012. - Т.4., № 24 -

C. 24-30.

23. Вихляев В.Д. Влияние антиоксиданта дибунола на центральную гемодинамику и некоторые показатели метаболизма миокарда у больных

ишемической болезнью сердца / В.Д. Вихляев, И.М. Назаров, В.А. Барсель // Кардиология. - 1990. - Т. 30, № 9. - С. 80- 81.

24. Габриэлян Э.С. Клетки крови и кровообращение / Э.С. Габриэлян, С.Э. Акопов. - Ереван, 1985. - 399 с.

25. Гайворонская В.В. Клиническая фармакология средств лечения ишемической болезни сердца / В.В. Гайворонская, C.B. Оковитый // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. - 2003. - Т. 2, № 4. -С. 45-70.

26. Галагудза М.М. Ишемия-реперфузия миокарда: повреждение и адаптация / М.М. Галагудза. - Санкт-Петербург : Издательство СПбГМУ, 2011. - 67 с.

27. Гацура В.В. 2,6-Ди-трет-бутил-4-метилфенол (дибунол, ионол, тонарол) классический антиоксидант (обзор) / В.В. Гацура, Ф.С. Зарудий, Г.З. Гильмутдинов [и др.] // Хим.-фарм. журн. - 2001. - Т. 35, № 3. - С. 42-^8.

28. Гацура В.В. Фармакологическая коррекция энергетического обмена ишемизированного миокарда / В.В. Гацура. - М. : Медицина, 1993. - 254 с.

29. Глезер М.Г. Лечение стабильной стенокардии: современное состояние вопроса / М.Г. Глезер, Е.И. Асташкин, М.В. Новиков // Фарматека. - 2013. -№ 18.-С. 31-38.

30. Голиков А. П. Свободнорадикальное окисление и сердечно-сосудистая патология: коррекция антиоксидантами / А.П. Голиков, С.А. Бойцов, В.П. Михин //Лечащий врач. - 2003. - Т. 4. - С. 23-28.

31. Голиков А.П. Влияние дибунола и изоптина на содержание креатинкиназы и миоглобина в сыворотке крови при постишемической коронарной реперфузии / А.П. Голиков, O.A. Авилова, В.Ю. Полумисков // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 1987. - Т. 104, № 10. — С. 413— 416.

32. Голубева Л.Ю. Влияние антиоксиданта ионола на показатели энергетического метаболизма и функцию сердца при острой гипоксии и последующей реоксигенации / Л.Ю. Голубева, Л.М. Белкина, В.А. Салтыков

[и др.] // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 1989. - Т. 107, №6. -С. 685-688.

33. Горбань E.H. Влияние хронического введения антиоксиданта дибунола на эндокринный статус взрослых и старых / E.H. Горбань // Биоантиоксидант: тезисы докладов III Всесоюзной конференции. - М., 1989. - Т. 2.- С. 265— 266.

34. Государственный реестр лекарственных средств [Электронный ресурс] // Министерство здравоохранения Российской Федерации. - Электрон. Дан. -М. - URL: http://www.grls.rosminzdrav.ru/ (дата обращения 1.06.2014).

35. Губский Ю.И. Влияние а-токоферил-ацетата и ионола на микровязкость микросомальных мембран при антиоксидантной недостаточности / Ю.И. Губский, О.В. Зародина, А.Е. Болдескул [и др.] // Биоантиоксидант: тезисы докладов III Всесоюзной конференции. - М., 1989. - Т. 1- С. 58-59.

36. Туманова Н.Г. Влияние антиоксидантов Q510 и резвератрола на регуляторную функцию эндотелия у крыс с моделированной артериальной гипертонией / Н.Г. Туманова, Е.Б. Артюшкова, В.А. Метельская [и др.] // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. — 2007. - Т. 143, № 6. -С. 619-622.

37. Гунько И.Н. Роль процессов свободнорадикального окисления в развитии эндотелиальной дисфункции и гемореологических нарушений у больных с острым коронарным синдромом / И.Н. Гунько // Украшський медичний часопис. - 2002. - № 5(31).-С. 138-141.

38. Давыдов. Б.В. Влияние дибунола на перекисное окисление липидов и уровень а-токоферола в печени крыс при инфаркте миокарда / Б.В. Давыдов, П.П. Голиков // Вопросы медицинской химии. - 1987. - № 4. - С. 70-73.

39. Думикян А.Ш. Влияние современной медикаментозной терапии ишемической болезни сердца на динамику маркеров оксидантного стресса / А.Ш. Думикян, JI. Гао, O.A. Азизова [и др.] // Кардиология. - 2011. - Т. 4, № 5.-С. 4-9.

40. Ермакова O.B. Антитромбоцитарная терапия при ишемической болезни сердца / О.В. Ермакова, Е.В. Кокурина, Н.Г. Кучерявая [и др.] // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. — 2010. - Т. 9. - №. 1. — С. 97106.

41. Ершов В.В. Пространственно-затрудненные фенолы / В.В. Ершов, Г.А. Никифоров, A.A. Володькин. - М. : Химия, 1972. - 352 с.

42. Жданкина A.A. Морфологические аспекты применения полусинтетического антиоксиданта диборнола при инволюционной центральной хориоретинальной дегенерации у крыс линии OXYS / A.A. Жданкина, М.Б. Плотников, В.И. Смольякова [и др.] // Бюллетень сибирской медицины. -2009.-Т. 8, № 3. - С. 27-31.

43. Жданкина A.A. Эффективность применения антиоксидантов группы пространственно затрудненных фенолов при фотодегенерации сетчатки / A.A. Жданкина, М.Б. Плотников, Г.А. Кон [и др.] // Бюллетень сибирской медицины. - 2010. - Т. 9, № 5. - С. 32-38.,

44. Житникова JI.M. Метаболическая терапия, или кардиопротекция — как необходимый компонент комбинированной терапии сердечно-сосудистых заболеваний / JI.M. Житникова // Российский медицинский журнал. - 2012. -№ 4. - С. 137-143.;

45. Заварыкина Т.М. Изменение структурных характеристик ДНК под влиянием фенозана и низкоинтенсивной гамма-радиации в малых дозах / Т.М. Заварыкина, Г.П. Жижина, Е.Б. Бурлакова // Биоантиоксидант: тезисы докладов VII Международной конференции. - М. : РУДН, 2006. - С. 132134.

46. Зайдман A.M. Морфологический метод исследования некомпетентных органов при стимуляции репаративной регенерации кости тиофаном и «плазмаралом» / A.M. Зайдман, Д.В. Жуков, A.B. Сахаров [и др.] // Актуальные вопросы патологической анатомии: сборник научных трудов Всероссийской научно-практической конференции патологоанатомов. — Орел, 2005.-С. 174-176.

47. Зарудий Ф.С. 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол (дибунол, ионол, тонарол) классический антиоксидант (обзор) / Ф.С. Зарудий, Г.З. Гильмутдинов, Р.Ф. Зарудий [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 2001. - Т. 35, № 3. — С. 42-48.

48. Иванов И. С. Нейропротекторная и антитромбогенная активность 4-метил-2,6-диизоборнилфенола : автореферат дис. ... кандидата биологических наук : 14.00.25 / И.С. Иванов. - Томск, 2009. - 23 с.

49. Иванов И.С. Влияние производного о- изоборнилфенола на показатели перекисного окисления липидов в тканях головного мозга при ишемии у крыс / И.С. Иванов, В.И. Смольякова // Науки о человеке: материалы IX конгресса молодых ученых и специалистов. - Томск, 2008. - С. 111—112.

50. Иоселиани Д.Г. Возможно ли ограничение реперфузионного повреждения кардиомиоцитов при эндоваскулярном восстановлении кровотока в инфарктответственной артерии путем коронарного введения метаболических цитопротекторов / Д. Г. Иоселиани, А. Г. Колединский, Н. В. Кучкина // Интервенционная кардиология. - 2006. — № 11. — С. 11—19.

51. Калинин P.E. Коррекция эндотелиальной дисфункции с помощью препарата периндоприл у пациентов с облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей / P.E. Калинин, И.А. Сучков // Вестник Северозападного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова. - 2012. - Т. 4, № 4 - С. 59-65.

52. Кальвинш И. Я. Милдронат и триметазидин: сходство и различие / И. Я. Кальвинш // Terra medica nova. - 2002. — № 3. - С. 3-15.

53. Капустник В. А. Перекисное окисление липидов, антиоксидантная и гиполипидемическая терапия больных ишемической болезнью сердца и сахарным диабетом / В.А. Капустник, О.Д. Кучеренко, В.В. Брек [и др.] // Експериментальна i клнпчна медицина. - 2014. — № 1. - С. 64-68.

54. Киричук В.Ф. Дисфункция эндотелия / В.Ф. Киричук, П.В. Глыбочко, А.И. Пономарева. - Саратов : Издательство СГМУ, 2008. - 140 с.

55. Кноп А. Фенольные смолы и материалы на их основе / А. Кноп, В. Шейб ; под ред. Ф.А. Шутова ; пер. с англ. Василенко А.М., Восканянца Г.М.. - М. : Химия, 1983.-280 с.

56. Коган А.Х. Хирургический метод моделирования коронароокклюзионного инфаркта и аневризмы сердца у крыс / А.Х. Коган // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. - 1979. - № 3. — С. 79-81.

57. Колесников A.B. Активность перекисного окисления липидов и состояние антиоксидантной системы хрусталика при экспериментальной катаракте на фоне местного применения антиоксидантов / A.B. Колесников, О.И. Баренина, A.B. Щулькин // Вестник Новосибирского государственного педагогического университета. - 2013. — № 5(15). - С. 70—78.

58. Колесников A.B. Синтетический прямой антиоксидант ионол как перспективное антирадикальное средство / A.B. Колесников // Российский медико-биологический вестник им. Академика И.П. Павлова. - 2012. - № 3. -С. 158-165.

59. Кондрашова М.Н. Взаимодействие метаболической и гормональной регуляции (биоэнергетические аспекты) / М.Н. Кондрашова // Регуляторы энергетического обмена: материалы симпозиума. - М., 2002. — С. 16-26.

60. Коноплева Л.Ф. Эндотелиальная дисфункция в патогенезе сердечно сосудистых заболеваний и методы ее коррекции / Л.Ф. Коноплева // Therapia. - 2011. - Т. 3., №. 56. - С. 26-30.

61. Косарев В.В., Бабанов С.А. Особенности клинической фармакологии современных кардиоцитопротекторов / В.В. Косарев, С.А. Бабанов // РМЖ— 2011.-Т. 19, № 26 - С. 1619-1623.

62. Косухин, А. Б. Экстракция липидов смесью гептан-изопропанол для определения диеновых конъюгатов / А.Б. Косухин, Б.С. Ахметова // Лабораторное дело. - 1987. -№ 5. - С. 335-337.

63. Крюков, Н. Н. Ишемическая болезнь сердца: современные аспекты клиники, диагностики, лечения, профилактики, медицинской реабилитации,

экспертизы / H.H. Крюков, E.H. Николаевский, В.И. Поляков. - Самара : Издательство СГМУ, 2010. - 642 с.

64. Кучин A.B. Антиоксиданты: химия и применение / A.B. Кучин, И.Ю. Чукичева, В.А. Родионов [и др.] // Вестник уральского отделения РАН. -2011. -№. 3. - С. 43-57.

65. Лазарева E.H. Влияние мелаксена на функциональную активность тромбоцитов в условиях экспериментальной гипо- и гиперагрегации / E.H. Лазарева, Х.М. Галимзянов, М.А. Самотруева // Биомедицина. - 2013. - Т. 1, №.2.-С. 55-61.

66. Латфуллин И.А. Эффективность милдроната в остром периоде инфаркта миокарда / И.А. Латифуллин, A.A. Подольская, Г.П. Ишмурзин // Вестник современной клинической медицины. - 2009. - Т. 2, № 4. - С. 23-25.

67. Лебедев A.B. Фармакологическое исследование кардиотропного действия некоторых синтетических водорастворимых антиоксидантов из класса пространственно-затрудненных фенолов : автореф. дис. ... канд. биол. наук. -Купавна, 1991.-23 с.

68. Левтов В.А. Реология крови / В.А. Левтов, С.А. Регирер, И.Х. Шадрина. -М. : Наука, 1982.-268 с.

69. Литвинова М.Г. Лабораторная диагностика биохимических нарушений перекисного окисления в организме при ишемической болезни сердца и сахарном диабете / М.Г. Литвинова, A.A. Басов, В.А. Акопова // Современные проблемы науки и образования. - 2012. - №. 5. - С. 72.

70. Логвинов C.B. Структурные нарушения хороидоретинального комплекса глаза при тотальной транзиторной ишемии головного мозга, и их коррекция / C.B. Логвинов, М.Б. Плотников, A.A. Жданкина [и др.] // Морфология. -2011. - Т. 140, № 6. - С. 43-47.

71. Лукьянова Л.Д. Биоэнергетическая гипоксия: понятие, механизмы и способы коррекции / Л.Д. Лукьянова // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 1997. — №7. - С. 244-255.

72. Маевский Е.И. Коррекция метаболического ацидоза путем поддержания функций митохондрий / Е.И. Маевский, A.C. Розенфельд, Е.В. Гришина [и др.]. - Пущино : Издательство РАН, 2001. - 155 с.

73. Маколкин, В.И. Артериальная гипертония — фактор риска сердечнососудистых заболеваний / В.И. Маколкин // Русский медицинский журнал. -2002. - Т. 10, № 19. - С. 862-864.

74. Максимов И.Б. Инволюционные центральные хориоретинальные дистрофии применение пептидных биорегуляторов в комплексном лечении / И.Б. Максимов. - СПб., 2001. - 88 с.

75. Маракулина K.M. Использование методов УФ- и РЖ-спектроскопии для исследования комплексообразования молекул сфингомиелина с фенольными антиоксидантами / K.M. Маракулина, Р.В. Крамор, Ю.К. Луканина [и др.] // Вестник московского университета. Серия 2: Химия. — 2012. - Т. 53, № 4. - С. 261-268.,

76. Марголина A.A. «Оглушенный миокард»: экспериментальный феномен или клинический синдром? / A.A. Марголина, О.И. Писаренко, И.М. Студнева [и др.] // Анестезиология и реаниматология. - 1997. — № 2. — С. 25-27.

77. Марков Х.М. Оксид азота и атеросклероз. Оксид азота, дисфункция эндотелия и патогенез атеросклероза / Х.М. Марков // Кардиология. - 2009. -Т. 49, № 11.-С. 64-74.

78. Метелица В. И. Справочник по клинической фармакологии сердечнососудистых лекарственных средств / В. И. Метелица. - М. : Мединформагент, 2005. - 1528 с.

79. Микуляк Н.И. Изучение противоопухолевой и антиметастатической активности цитостатиков в условиях токсической гепатопатии при раздельном и сочетанном применении с антиоксидантами / Н.И. Микуляк, P.P. Магдеев, С.Д. Миннигалеева [и др.] // Журнал научных статей здоровье и образование в XXI веке.-2013.-Т. 15, № 1.-С. 379-381.

80. Михин В.П. Перспективы применения милдроната у больных с сердечнососудистой патологией / В.П. Михин, Ф.Е. Хлебодаров // Российский кардиологический журнал. - 2010. — № 4(84). - С. 158-168.

81. Молочкина Е.М. Влияние фармакологически активных веществ разных классов в ультромалых дозах на перекисное окисление липидов в клеточных мембранах головного мозга и активность ацетилхолинэстеразы in vivo и in vitro / Е.М. Молочкина, И.Б. Озерова // Радиационная биология. Радиоэкология. - 2003. - Т. 43, № 3. - С. 294-300.

82. Моргун A.B. Современные представления о патогенезе перинатального ишемического повреждения клеток нейроваскулярной единицы головного мозга: молекулы-мишени для нейропротекции / A.B. Моргун, Н.В. Кувачева, Т.Е. Таранушенко [и др.] //Вестник РАМН. - 2013. - №. 12. - С. 26-35.

83. Мурашко В.В. Электрокардиография / В.В. Мурашко, В.В. Струтынский. -М. : МЕДпресс-информ, 2011. - 320 с.

84. Нагорная Н.В. Оксидативный стресс: влияние на организм человека, методы оценки / Н.В. Нагорная, H.A. Четверик // Здоровье ребенка. - 2010. - № 2. -С. 140-145.

85. Назмутдинова Е.Е. Определение посторонних примесей в субстанции диборнола методом ВЭЖХ / Е.Е. Назмутдинова, Е.А. Краснов, Е.Г. Струкова [и др.] // Журнал Сибирского федерального университета. Серия: Химия. - 2010. - Т. 3, № 3. - С. 260-267.

86. Нарыжная Н.В. К вопросу о рецепторной специфичности опиоидергического повышения электрической стабильности сердца при адаптации крыс к стрессу и гипобарической гипоксии / Н.В. Нарыжная, JT.H. Маслов, A.C. Таюрская [и др.] // Сибирский медицинский журнал. — 2011. — Т. 26., №. З.-С. 143-147.

87. Неймарк М.И. Предикторы реперфузионного синдрома на фоне острого инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST / М.И. Неймарк, C.B.

Заяшников, O.A. Калугина [и др.] //Казанский медицинский журнал. — 2011. -Т. 3.,№. З.-С. 357-359.

88. Никонов В.В. Метаболическая терапия гипоксических состояний / В.В. Никонов, А.Ю. Павленко // Медицина неотложных состояний. - 2009.- № 3-4.- С. 22-23.

89. Овсепян A.A. Моделирование инфаркта миокарда на мышах: методология, мониторинг, патоморфология / A.A. Овсепян, Д.Н. Панченков, Е.Б. Прохорчук [и др.] // Акта натура. - 2011. - Т. 3, №. 1. - С. 114-122.

90. Оганов Р. Г. Эпидемиология и профилактика сердечно-сосудистых заболеваний в России / Р. Г. Оганов, Г. Я. Масленникова // Сердечнососудистая патология: современное состояние проблемы: сборник трудов к 80-летию акад. Е.И. Чазова. - М., 2009. - С. 174-183.

91. Оковитый C.B. Антигипоксанты в современной клинической практике / C.B. Оковитый, Д.С. Суханов, В.А. Заплутанов // Клиническая медицина. -2012.-№. 9.-С. 63-68.

92. Окуневич И.В. Гиполипидемическая активность и антиоксидантная активность бисантинов, содержащих серу / И.В. Окуневич, Н.С. Сапронов, В.Е. Рыженков // Химико-фармацевтический журнал. - 1999. - Т. 33, №11. -С. 14-16.

93. Ольбинская Л.И. Коронарная и миокардиальная недостаточность / Л.И. Ольбинская, П.Ф. Литвицкий. - М. : Медицина, 1986. - 272 с.

94. Орлова A.A. Антиоксидантные свойства нового соединения РУ-1249, содержащего в структуре экранированную фенольную группировку / A.A. Орлова, В.А. Косолапов // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. - 2007. - Т. 21, № 1. - С. 67-69.

95. Ослопов В.Н. Ренессанс цитопротекторной метаболической терапии ИБС с применением препарата Кардионат® (мельдоний) / В.Н. Ослопов, Ю.В. Ослопова, A.A. Уразманова // Практическая медицина. - 2011. - №. 4. — С. 198-200.

96. Павленко B.C. Влияние препарата, выделенного из сердца, на биоэнергетику кардиомиоцитов в условиях гипоксии и ишемии / B.C. Павленко, В.В. Хлыстов, Л.И. Андреева [и др.] // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. - 1992. - № 2. - С. 20—24.

97. Пархоменко А.И. Возможности фармакологической защиты миокарда при синдроме ишемии-реперфузии в эксперименте и клинической практике / А.И. Пархоменко, О.И. Иркин, С.Н. Кожухов [и др.] // Лт Украши. - 2002. -№7-8.-С. 2-11.

98. Пархоменко А.Н. Метаболическая терапия или кардиопротекция при ишемической болезни сердца: итоги и перспективы / А.Н. Пархоменко // Украшський медичний часопис. — 2006. - № 4(66). - С. 15—19.

99. Перевозкина М.Г. Взаимосвязь химической структуры и ингибирующего действия стерически затрудненных фенолов группы ИХФАНОВ / М.Г. Перевозкина, Н.М. Сторожок, Г.А. Никифоров // Биомедицинская химия. -2005.-Т. 51, №4.-С. 413^23.

100. Перевозкина М.Г. Новые высокоэффективные синергетические композиции а-токоферола с производными салициловой кислоты / М.Г. Перевозкина, Н.М. Сторожок, A.A. Кудрявцев [и др.] // Вестник тюменского государственного университета. - 2006. - № 3. - С. 66-75.

101. Пирс Э. Гистохимия / Э. Пирс. - М. : Издательство иностранной литературы, 1956. -488 с.

102. Плотников М.Б. Антиоксидантная активность производного о-изоборнилфенола при ишемии головного мозга крыс / М.Б. Плотников, И.С. Иванов, В.И. Смольякова [и др.] // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. - 2010. - № 5. - С. 23-25.

103. Плотников М.Б. Гемореологические эффекты производного о-изоборнилфенола в условиях ишемии головного мозга у крыс / М.Б. Плотников, В.И. Смольякова, И.С. Иванов [и др.] // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2010. - Т. 149, № 6. - С. 660662.,

104. Плотников М.Б. Защитный эффект тиофана на тромбоциты при облучении / М.Б. Плотников, В.И. Смольякова, М.Ю. Маслов [и др.] // Гемореология и микроциркуляция: материалы международной конференции. - Ярославль, 2003.-С. 99.

105. Плотников М.Б. Методические подходы к изучению веществ, влияющих на реологию крови / М.Б. Плотников, О.И. Алиев, Т.М. Плотникова // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2011. - № 12. - С. 3639.

106. Плотников, М. Б. Модификация микроколориметра МКМФ-1 для регистрации агрегации эритроцитов / М. Б. Плотников, О. И. Алиев, Ф. В. Попель // Клиническая лабораторная диагностика. - 1995. - № 3. - С. 457458.

107. Плотникова A.M. Синдром повышенной вязкости крови при овариэктомии у крыс / A.M. Плотникова, З.Т. Шульгау, Т.М. Плотникова // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины . - 2008. — Т. 146, № 7. — С. 101— 104.

108. Покровский М.В. Методические подходы для количественной оценки развития эндотелиальной дисфункции при LNAME-индуцированной модели дефицита оксида азота в эксперименте / М.В. Покровский, В.И. Кочкаров, Т.Г. Покровская // Кубанский научный медицинский вестник. - 2006. - № 10.-С. 72-77.

109. Попова Е.В. Изучение гемореологической активности гибридных макромолекулярных соединений на модели синдрома повышенной вязкости крови in vitro / Е.В. Попова, О.И. Алиев, Н.С. Домнина [и др.] // Medline. -2012. - Т. 13, № 2. - С. 538-546.

110. Посненкова О.М. Влияние терапии препаратом Кардионат на качество жизни у больных острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST в раннем постинфарктном периоде / О.М. Посненкова, А.Р. Киселев, В.А. Шварц // Consilium medicum. - 2010. - № 5. - С. 94-98.

111. Приходько В.Ю. Метаболическая терапия в клинической практике: выбор оптимального препарата / В.Ю. Приходько, И.Р. Микропуло, H.A. Масленникова // Мистецтво лжування. - 2011. - №. 1. - С. 77-85.

112. Пулатова М.К. Ионолозависимая активация биосинтеза белков и ДНК в регенерирующей печени мышей / М.К. Пулатова, И.Н. Подоров, Н.Ю. Косаганова // Химико-фармацевтический журнал. - 1985. - Т. 19, № 1. - С. 23-26.

113. Реброва Т.Ю. Особенности системы антиоксидантов при постинфарктном ремоделировании миокарда у животных разного возраста / Т.Ю. Реброва, О.Д. Путрова, С.А. Афанасьев // Естественные науки. - 2012. - Т. 38, №. 1. -С. 197-200.

114. Рогинский В.А. Фенольные антиоксиданты: реакционная способность и эффективность / В.А. Рогинский. - М. : Наука, 1988. - 247 с.

115. Ройтман Е.В. Термины, подходы и понятия к исследованию реологии крови в клинике / Е.В. Ройтман, H.H. Фирсов, М.Г. Дементьева // Тромбоз, гемостаз и реология 2000. - № 3. - С. 5-12.

116. Рылова Н.В. Роль триметазидина в лечении стабильной стенокардии / Н.В. Рылова, Л.Г. Оганезова // Русский медицинский журнал. - 2012. - № 5. - С. 1-3.

117. Сидельникова Н.С. Особенности реологических и микроциркуляторных показателей у пациентов с метаболическим синдромом / Н.С. Сидельникова, В.В. Якусевич, A.C. Петроченко [и др.] // Ярославский педагогический вестник. - 2014. - Т. 3, № 2. - С. 91-97.

118. Собакарь М.С. Антиоксидантная терапия и метаболические подходы к лечению заболеваний сердечно-сосудистой системы / М.С. Собакарь, Е.В. Ших//Биомедицина.-2010.-Т. 1,№. 3.- С. 10-21.

119. Соколов Е.И. Вязкость крови у больных ишемической болезнью сердца / Е.И. Соколов, A.A. Зыкова, В.В. Сущик [и др.] // Кардиология. - 2014. - Т. 54, №3.-С. 9-14.

120. Соколова И.А. Синдром повышенной вязкости крови / И.А. Соколова, В.Б. Кошелев // Технологии живых систем. - 2011. — Т. 8, № 6. - С. 78-81.

121. Сторожок Н.М. Сравнительная характеристика эффективности и механизма действия ряда гибридных антиоксидантов нового поколения / Н.М. Сторожок // Биоантиоксидант: тезисы докладов VII Международной конференции. - М. : РУДН, 2006. - С. 16-30.

122. Танашян М.М. Гемореология и гемостаз у больных с ишемическим инсультом при различной степени поражения магистральных артерий головного мозга / М.М. Танашян, З.А. Суслина, В.Г. Ионова [и др.] // Неврологический журнал. - 2001. - Т. 6, № 6. - С. 17-21.

123. Топчий И.И. Процессы перекисного окисления липидов у больных хронической болезнью почек в динамике лечения ингибиторами АПФ и блокаторами АРА / И.И. Топчий, А.Н. Кириенко, E.H. Щенявская [и др.] // Научные ведомости Белгородского государственного университета. Серия: Медицина. Фармация. - 2012. - Т. 18, № 10. - С. 24-28.

124. Торопова Я.Г. Сравнительное исследование кардиопротекторного эффекта липосом различного диаметра и состава при реперфузии изолированного сердца крысы после нормотермической ишемии / Я.Г. Торопова, P.A. Мухамадияров, A.C. Головкин // Бюллетень сибирской медицины. — 2013. — Т. 12., №. 1.-С. 55-60.

125. Трифонова О.Ю. Применение регуляторов энергетического обмена в кардиологии / О.Ю. Трифонова, В. А. Хазанов // Регуляторы энергетического обмена. Клинико-фармакологические аспекты : материалы симпозиума. - Томск, 2004. — С. 7-14.

126. Тюренков И.Н. Методический подход к оценке эндотелиальной дисфункции в эксперименте / И.Н. Тюренков, A.B. Воронков // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2008. - № 1. — С. 49-51.

127. Французова С.Б. Фармакодинамика милдроната / С.Б. Французова, В.П. Яценко, A.C. Зотов // Журнал АМН Украины. - 1997. - № 3. - С. 612-624.

128. Хохлов А.П. Влияние антиоксиданта фенозана на физико-химические свойства мембран клеток почек крыс при канцерогенезе, индуцированным нитрозодиметиламином / А.П. Хохлов, В.Н. Кириллов // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 1988. - Т. 106, № 11. - С. 557559.

129. Чукичева И.Ю. Новые физиологические свойства производных терпенфенолов / И.Ю. Чукичева, Е.В. Буравлев [и др.] // Химия и медицина: тезисы докладов VI Всероссийского научного семинара. - Уфа, 2007. — С. 138.

130. Чукичева И.Ю. Природные и синтетические терпенофенолы / И.Ю. Чукичева, A.B. Кучин // Российский химический журнал. - 2004. — Т. 58, № 3.-С. 21-37.

131. Шальнова С.А. Анализ смертности от сердечно-сосудистых заболеваний в 12 регионах Российской Федерации, участвующих в исследовании «Эпидемиология сердечно-сосудитсых заболеваний в различных регионах России» / С.А. Шальнова, А.О. Конради, Ю.А. Карпов [и др.] // Российский кардиологический журнал. - 2012. - № 5(97). - С. 6-11.

132. Шляхто Е.В. Молекулярные механизмы формирования ишемической толерантности головного мозга. Часть 1 / Е.В. Шляхто, Е.Р. Баранцевич, Н.С. Щербак [и др.] // Вестник РАМН. - 2012. - №. 6. - С. 42-50.

133. Шорманов И. С. Влияние а-токоферола ацетата и гипербарической оксигенации на адаптивные возможности кортико-симпато-адреналовой системы в условиях резекции почки / И.С. Шорманов, И.Г. Дряженков, М.С. Лось [и др.] // Экспериментальная урология. - 2013. - № 3. - С. 12—17.

134. Эмануэль Н.М. Лейкоз у мышей и особенности его развития при воздействии ингибиторов цепных окислительных процессов / Н.М. Эмануэль, Л.П. Липчина // Доклады АН СССР. - 1958. - Т. 121. - С. 141144.

135. Юнусов Р.В. Тонарол в лечении язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки / Р.В. Юнусов, С.З. Габитов, В.М. Чесновский //

Вестник современной клинической медицины. - 2010. - Т. 3, № 2. - С. 41— 43.

136. Abd-El-Fattah A.A. Possible role of vitamin E, coenzyme Q10 and rutin in protection against cerebral ischemia/reperfusion injury in irradiated rats / A.A. Abd-El-Fattah, M.M. El-Sawalhi, E.R. Rashed [et al.] // J. Radiat. Biol. - 2010. -Vol. 12.-P. 1070-1078.

137. Adriano A.M. Ranolazine and heart rhythm disorders / A.M. Adriano, D.S. Vadnais, B.A. Tatarsky // Сердце: журнал для практикующих врачей. - 2013. - Т. 12, № 6(74). - С. 378-384.

138. Al-Majed А.А. Probucol attenuates oxidative stress, energy starvation, and nitric acid production following transient forebrain ischemia in the rat hippocampus / A.A. Al-Majed // Oxidative medicine and cellular longevity. - 2011. — DOIrlO.l 155/2011/471590.

139. Andrikopoulos G. Inadequate heart rate control is associated with worse quality of life in patients with coronary artery disease and chronic obstructive pulmonary disease. The RYTHMOS study / G. Andrikopoulos, S. Pastromas, A. Kartalis [et al.] //Hellenic J. Cardiol. - 2012. - Vol. 53, N2.-P. 118-126.

140. Ansley D.M. Oxidative stress and myocardial injury in the diabetic heart / D.M. Ansley, B. Wang // The Journal of pathology. - 2013. - Vol. 229, N 2. - P. 232241.

141. Baskurt O.K. Effect of superoxide anions on red blood cell rheologic properties / O.K. Baskurt, A. Temiz, H.J. Meiselman // Free Radic. Biol. Med. - 1998. - Vol. 24, N 1. - P. 102-110.

142. Bessis M. Automated ektacytometry: a new method of measuring red cell deformability and red cell indices / M. Bessis, N. Mohandas, S. Feo // Blood Cells. - 1980.-N 6.-C. 315-327.

143. Bhavsar J. Adenosine transport, erythrocyte deformability and microvascular dysfunction: an unrecognized potential role for dipyridamole therapy / J. Bhavsar, R.S. Rosenson // Clinical Hemorheology and Microcirculation. - 2010. - Vol. 44, N3.-P. 193-205.

144. Bonvini R.F. Drug-eluting coronary stents / R.F. Bonvini, V. Verin // The New England journal of medicine. - 2005. - Vol. 353, N 22. - P. 2404-2408.

145. Born G.V.R. Aggregation of blood platelets by adenosine diphosphate and its reversal / G.V.R. Born // Nature. - 1962. - Vol. 194, N 4832. - P. 927-929.

146. Braunersreuther V. Reactive oxygen species in myocardial reperfusion injury: from physiopathology to therapeutic approaches / V. Braunersreuther, V. Jaquet // Current pharmaceutical biotechnology. - 2012. - Vol. 13,N 1.-P.97-114.

147. Chien S. Blood viscosity: influence of erythrocyte aggregation / S. Chien, S. Usami, R.J. Dellenback [et al.] // Science. - 1967. - Vol. 157. - P. 829-831.

148. D'hahan, N. Long-term therapy with trimetazidine in cardiomyopathic Syrian hamster BIO 14:6 [Текст] / N. D'hahan, K. Taouil, A. Dassouli, J. E. Morel // Eur. J. Pharmacol. - 1997. - Vol. 328. - P. 163-174.

149. Danchin N. Efficacy comparison of trimetazidine with therapeutic alternatives instable angina pectoris: a network meta-analysis/ N. Danchin, M. Marzilli, A. Parkhomenko, J.P. Ribeiro // Cardiology. - 2011. - Vol. 120, N 2. - P. 59-72.

150. Dehina L. Trimetazidine demonstrated cardioprotective effects through mitochondrial pathway in a model of acute coronary ischemia / L. Dehina, F. Vaillant, A. Tabib [et al.] // Naunyn-Schmiedeberg's archives of pharmacology. -2013. - Vol. 386, N 3. - P. 205-215.

151. Detry J. Trimetazidine: a new concept in the treatment of angina. Comparison with propranolol in patients with stable angina / J. Detry, P. Sellier, S. Pennaforte [et al.] // Br. J. Clin. Pharmacol. - 1994. - Vol. 37. - P. 279-288.

152. Dianat M. Protective Effects of Crocin on Ischemia-reperfusion Induced Oxidative Stress in Comparison With Vitamin E in Isolated Rat Hearts / M. Dianat, M. Esmaeilizadeh, M. Badavi [et al.] // Jundishapur journal of natural pharmaceutical products. — 2014. - Vol. 9, N 2. - el7187.

153. Dintenfass L. Rheology of blood in diagnostic and preventative medicine / L. Dintenfass. - London, 1976. - 328 p.

154. Ferreira R. The reduction of infarct size - forty years of research / R. Ferreira // Portuguese journal of cardiology. - 2010. - Vol. 29, N 6. - P. 1037-1053.

155. Fillmore N. Mitochondrial fatty acid oxidation alterations in heart failure, ischemic heart disease and diabetic cardiomyophaty / N. Fillmore, J. Mori, G.D. Lopaschuk // Br. J. Pharmacol. - 2014. - Vol. 171, N 8. - P. 2080-2090.

156. Forstermann U. Nitric oxide and oxidative stress in vascular disease / U. Forstermann // Pfliigers Archiv-European Journal of Physiology. - 2010. - Vol. 459, N6.-P. 923-939.

157. Fujisawa S. Radical-scavenging activity of butylated hydroxytoluene (BHT) and its metabolites / S. Fujisawa, Y. Kadoma, I. Yokoe // Chem. Phys. Lipids. -2004.-Vol. 130, N2-P. 189-195.

158. Fusi F. Effects of some sterically hindered phenols on whole-cell Ca2+ current of guinea-pig gastric fundus smooth muscle cells / F. Fusi, S. Saponara, H. Gagov [et al.] // Br. J. of Pharmacol. - 2001. - Vol. 132, N6.-P. 1326-1332.

159. Gao C. Myocardial mitochondrial oxidative stress and dysfunction in intense exercise: regulatory effects of quercetin / C. Gao, X. Chen, Y. Li, Y. Tang [et al.] // Eur. J. Appl. Physiol. - 2014. - Vol. 114, N 4. - P. 695-705.

160. Go A.S. Heart disease and stroke statistics-2013 update: a report from the American Heart Association / A.S. Go, D. Mozaffarian, V.L. Roger, E.J. Benjamin [et al.]//Circulation.-2013.-Vol. 127,N1.-P. 143-152.

161. Goncalves L.M. Left ventricular dysfunction and cytoprotection / L.M. Goncalves // Rev. Port. Cardiol. - 2000. - Vol. 19, N 5. - P. 21-24.

162. Grynberg, A. Role des lipids membranaires dans la cytoprotection myocardique / A. Grynberg // Arch. Mai. Coeur. Vaiss. - 2000. - Vol. 93, N 2. - P. 175-182.

163. Haas M., Mayer G., Wirnsberger G. Antioxidant treatment of therapy-resistant idiopathic membranous nephropathy with probucol: a pilot study / M. Haas, G. Mayer, G. Wirnsberger // Wien. Klin. Wochenschr. - 2002. - Vol. 114, N 4. - P. 143-147.

164. Harold D. Transient reactive hyperemia inhibition after acide myocardial ischemia in dogs / D. Harold, P. Sanford // J. Holec. cell. Cardiol. - 1982. - Vol. 14, N5.- P. 31-35.

165. Hayashi Y. Met-88, a gamma-butyrobetaine hydroxylase inhibitor, improves cardiac SR Ca2+ uptake activity in rats with congestive heart failure following myocardial infarction / Y. Hayashi, H. Ishida, M. Hoshiai [et al.] // Moll. Cell. Biochem. - 2000. - Vol. 209, N 1-2. - P. 39-46.

166. Hierso R. Effects of oxidative stress on red blood cell rheology in sickle cell patients / R. Hierso, X. Waltz, P. Mora [et al.] // British journal of haematology. — 2014.-DOI: 10.1111/bjh.12912.

167. Hisatome I. Trimetazidine inhibits Na, K-ATPase activity, and overdrive hyperpolarization in guinea-pig ventricular muscles / I. Hisatome, R. Ishiko, Y. Tanaka [et al.] // Eur. J. Pharmacol. - 1991. - Vol. 195, N 3. - P. 381-388.

168. Hong S.J. Trimetazidine effects on oxidative damage / S.J. Hong // Heart and metabolism. - 2013. - N 60. - P. 27-29.

169. Husten L. First of heart cell protecting disappointing trial / L. Husten // Biotechnol. Nesnatch. - 1999. - Vol. 19. - P. 5-6.

170. Jintao W. The study on protective mechanism of preconditioning with different treatment courses of Probucol on ischemia-reperfusion injury in cirrhotic rats / W. Jintao, Z. Jun, Z. Weihong [et al.] // Chongqing Medicine. - 2012. - N 31 - P. 3249-3254.

171. Kang S. Coronary microvascular reperfusion injury and no-reflow in acute myocardial infarction / S. Kang, Y. Yang // Clinical and investigative medicine. -2007. - Vol. 30, N. 3. - P. 133-145.

172. Kasai T. Probucol therapy improves long-term (> 10-year) survival after complete revascularization: a propensity analysis / T. Kasai, K. Miyauchi, N. Kubota [et al.] // Atherosclerosis. - 2012. - Vol. 220, N 2. - P. 463-469.

173. Khan M. Trimetazidine, administered at the onset of reperfusion, ameliorates myocardial dysfunction and injury by activation of p38 mitogen-activated protein kinase and akt signaling / M. Khan, S. Meduru, M. Mostafa [et al.] // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 2010. - Vol. 333, N 2. - P. 421-429.

174. Kolesnikova I.E. Pharmacological correction of experimental mitochondrial dysfunction of brain stem neurons by rhytmocor and mildronate / I.E.

Kolesnikova, V.I. Nosar, L.V. Bratus // Fiziol. Zh. - 2013. - Vol. 59, N 3. - P. 58-64.

175. Kosenko E. A. The drug hypoxen - a new inhibitor of mitochondrial respiration and mitochondrial dehydrogenases [Текст] / Т. A. Kosenko, M. B. Abramova, N. I. Venediktova [et al.] // Izv. Akad. Nauk. Ser. Biol. - 2010. -N 4. - P. 411-416.

176. Kowasaki J. Effect of trimetazidine on biological activity of neutrophils in patients with transient myocardial ischemia induced by exercise testing / J. Kowasaki, L. Pawlicki, Z. Baj [et al.] // Pol. Merkuriusz. Lek. - 2000. - N 9. - P. 548-551.

177. Laursen J.B. Role of superoxide in angiotensin II-induced but not catecholamineinduced hypertension / J.B. Laursen, S. Rajagopalan, Z. Galis [et al.] // Circulation. - 1997. - Vol. 95, N 3. - P. 588-593.

178. Lekven I. Migration of 15 micron microspheres from infracted myocardium / I. Lekven, K. Anderssen // Cardiovasc. Res. - 1980. - Vol. 14, N 5. - P. 280-287.

179. Li Y.J. Improvement of mechanical heart function by trimetazidine in db/db mice / Y.J. Li, P.H. Wang, C. Chen [et al.] // Acta. Pharmacol. Sin. - 2010. - Vol. 31, N5.-P. 560-569.

180. Liu J. Novel Porcine Models of Myocardial Ischemia/Infarction-Technical Progress, Modified Electrocardiograms Validating, and Future Application / J. Liu, X. Li // Advances in Electrocardiograms-Clincal Applications. — 2012. - P. 175-190.

181. Liu M. Aging might increase myocardial ischemia/reperfusion-induced apoptosis in humans and rats / M. Liu, P. Zhang, M. Chen [et al.] // Age. - 2012. - Vol. 34, N 3. - P. 621-632.

182. Lonborg J. Impact of acute hyperglycemia on myocardial infarct size, area at risk, and salvage in patients with STEMI and the association with exenatide treatment: results from a randomized study / J. Lonborg, N. Vejlstrup, H. Kelbeek [et al.] // Diabetes. - 2014. - Vol. 63, N 7. - P. 2474-2485.

183. Lopaschuk G.D. Trimetazidine in AMI / G.D. Lopaschuk // Eur. Heart J. - 2001. -Vol.22, N 11.-P. 977-978.

184. Madigan M. Therapeutic potential of the nitrite-generated NO pathway in vascular dysfunction / M. Madigan, B. Zuckerbraun // Frontiers in immunology. -2013.-Vol. 4, N 174-p. 1-9.

185. Martindale J.J. Uncoupling of increased cellular oxidative stress and myocardial ischemia reperfusion injury by directed sarcolemma stabilization / J.J. Martindale, J.M. Metzger //Journal of molecular and cellular cardiology. - 2014. - Vol. 67. -P. 26-37.

186. Masoud W.G. Failing mouse hearts utilize energy inefficiently and benefit from improved coupling of glycolysis and glucose oxidation / W.G. Masoud, J.R. Ussher, W. Wang, [et al.] // Cardiovasc. Res. - 2014. - Vol. 101, N 1. - P. 30-38.

187. Mimoso J. The hibernating myocardium: current concepts, diagnostic dilemmas, and clinical challenges in the post-STICH era / J. Mimoso // Rev. Port. Cardiol. -2013.-Vol. 32, N 10.-P. 845-846.

188. Peng S. The efficacy of trimetazidine on stable angina pectoris: A meta-analysis of randomized clinical trials / S. Peng, M. Zhao, J. Wan // International Journal of Cardiology. - 2014. - DOI: 10.1016/j.ijcard.2014.10.149.

189. Plazor Z. In vivo lipoperoxidation in der lober nach partieller hepatotektonic / Z. Plazor, L. Kussela // Actabiol. etmed. germ. - 1968. - Vol. 21. - P. 121-124.

190. Renaud J. F. Le contrôle du pH intracellulaire par la trimetazidine previent l'accumulation de Na+ et Ca2+ dans la ceiiule cardiaque au cours de l'acidose / J.F. Renaud // Concours. Medical. - 1987. - Vol. 36. - P. 3463-3469.

191. Renaud J.F. Internal pH, Na+ and Ca2+ regulation by trimetazidine during cardiac cell acidosis / J.F. Renaud // Cardiovasc. Drugs ther. - 1988. — Vol. 1. -P. 677-686.

192. Rong H. Effect of probucol on serum malondialdehyde and superoxide dismutase in patients with primary hypertension / H. Rong, M. Tan // Journal of Central South University. Medical sciences. - 2012. - Vol. 37, N 5. - P. 458^62.

193. Ruiz M.M. Pre-treatment with trimetazidine increases sarcolemmal mechanical resistance in reoxygenated myocites / M.M. Ruiz, G. Dorado, M. Julia [et al.] // Cardiovasc. Res. - 1996. - Vol. 32. - P. 587-592.

194. Rupp H. Mechanisms of cardiac cell damage to catecholamins: signifianse of drags regulating central sympathetic out flow / H. Rupp, K.S. Dhalla, N.S. Dhalla // J. Cardiovasc. Pharmacol. - 1994. - Vol. 24, N 1. - P. 16-24.

195. Sakai K. Inhibitory effect of trimetazidine on utilization of myocardial glycogen during coronary ligation in dogs / K. Sakai, Y. Fukushi, Y. Abiko // Pharmacology. - 1986. - Vol. 32. - P. 72-79.

196. Sapa J. Antiarrhythmic and antioxidant activity of novel pyrrolidin-2-one derivatives with adrenolytic properties / J. Sapa, A. Nowaczyk, K. Kulig // Naunyn-Schmiedeberg's archives of pharmacology. - 2011. - Vol. 383, N 1. - P. 13-25.

197. Schulz E. Oxidative stress and endothelial dysfunction in hypertension / E. Schulz, T. Gori, T. Miinzel // Hypertension Research. - 2011. - Vol. 34, N 6. — P. 665-673.

198. Sesti C. Mildronate, a novel fatty acid oxidation inhibitor and antianginal agent, reduces myocardial infarct size without affecting hemodynamics / C. Sesti, B.Z. Simkhovich, I. Kalvinsh [et al.] // J. Carsiovasc. Pharmacol. - 2006. - Vol. 47, N 3.-P. 493-499.

199. Sia Y.T. Improved post-myocardial infarction survival with probucol in rats: effects on left ventricular function, morphology, cardiac oxidative stress and cytokine expression / Y.T. Sia, T.G. Parker, P. Liu [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 2002.-Vol. 39, N 1.-P. 148-156.

200. Sidney S. The "Heart Disease and Stroke Statistics—2013 Update" and the Need for a National Cardiovascular Surveillance System / S. Sidney, W.D. Rosamond, V.J. Howard [et al.] // Circulation. - 2013. - Vol. 127, N 1. - P. 21-23.

201. Smith M.M. Associations among hemorheological factors and maximal oxygen consumption. Is there a role for blood viscosity in explaining athletic performance? / M.M. Smith, A.R. Lucas, R.L. Hamlin [et al.] //Clinical hemorheology and microcirculation. - 2013. - DOI: 10.3233/CH-131708.

202. Spear J.F. pi-Adrenoreceptor activation contributes to ischemia-reperfusion damage as well as playing a role in ischemic preconditioning / J.F. Spear, S.K.

Prabu, D. Galati [et al.] //American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology. - 2007. - Vol. 292, N 5. - C. 2459-2466.

203. Stanley W. Regulation of myocardial carbohydrate metabolism under normal and ischemic conditions. Potential for pharmacological interventions / W. Stanley, G. Lopaschuk, G. Hall [et al.] // Cardiovasc. Res. - 1997. - Vol. 33, N 2. - P. 243257.

204. Stoltz J.F. Hemorheology in clinical practice. Introduction to the notion of hemorheologic profile / J.F. Stoltz, M. Donner, S. Muller [et al.] // J. Mai. Vase. - 1991.-Vol. 16, N3.-P. 261-270.

205. Takahashi O. Decrease in blood coagulation factors II (prothrombin), VII, IX and X in the rat after a single oral dose of butylated hydroxytoluene / O. Takahashi // Food Chem. Toxicol. - 1987. - Vol. 25, N 3. - P. 219-224.

206. Takase B. Combined Therapeutic Effect of Probucol and Cilostazol on Endothelial Function in Patients with Silent Cerebral Lacunar Infarcts and Hypercholesterolemia: A Preliminary Study / B. Takase, M/ Nagata, H. Hattori [et al.] // Medical Principles and Practice. - 2013. - Vol. 23, N 1. - P. 59-65.

207. Tang X. The Cardioprotective Effects of Citric Acid and L-Malic Acid on Myocardial Ischemia/Reperfusion Injury / X. Tang, J. Liu, W. Dong [et al.] // Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine. - 2013. - DOI: 10.1155/2013/820695.

208. Tanous D. Probucol inhibits in-stent thrombosis and neointimal hyperplasia by promoting re-endothelialization / D. Tanous, J.H. Bräsen, K. Choy [et al.] // Atherosclerosis. - 2006. - Vol. 189, N 2. - P. 342-349.

209. Tappel A.L. Protection against free radical lipids peroxidation reaction / A.L. Tappel // Pharm. Intervent. Aging Process. - 1978. - Vol. 97. - P. 111-113.

210. Tardif J.C. ASSOCIATE Study Investigators. Efficacy of the 1(f) current inhibitor ivabradine in patients with chronic stable angina receiving beta-blocker therapy: a 4-month, randomized, placebo-controlled trial / J.C. Tardif, P. Ponikowski, T. Kahan // Eur. Heart. J. - 2009. - Vol. 30, N 5. - P. 540-548.

127/ '

211. Tsverava M.D. Influence of mildronat on left ventricular systolic, diastolic functional parameters, pulmonary arterial flow and systolic dyssynchrony in patients with congestive heart failure / M.D. Tsverava // Georgian Med News. -2013.-Vol. 218.-P. 34-40.

212. Turer A.T. Pathogenesis of myocardial ischemia-reperfusion injury and rationale for therapy / A.T. Turer, J.A. Hill // The American journal of cardiology. - 2010. - Vol. 106, N 3. - P. 360-368.

213. Turqut O. Preconditioning, postconditioning, stunning and hibernation: towards an integrated insight into the mechanisms of hypoperfusion/reperfusion / O. Turqut, I. Tandogan, H. Karapinar [et al.] // Int. J. Cardiol. - 2011. - Vol. 146, N 3.-P. 442^143.

214. Voet D. Biochemistry, 4th Edition / D. Voet, J.G. Voet. - New York: Willey, 2011.- 1248 p.

215. Vrints C.J. Pathophysiology of the no-reflow phenomenon / C.J. Vrints // Acute Cardiac Care. - 2009. - Vol. 11, N 2. - P. 69-76.

216. Werdan K. Ivabradine in combination with beta-blocker improves symptoms and quality of life in patients with stable angina pectoris: results from the ADDITIONS study / K. Werdan, H. Ebelt, S. Nuding [et al.] // Clin. Res. Cardiol. - 2012. - Vol. 101, N 5. - P. 365-373.

217. World Health Statistics 2011. Switzerland: World Health Organization Press, 2011.- 170 p.