Кардиомиопатии при прогрессирующих мышечных дистрофиях у детей. Дифференцированная тактика лечения и профилактики тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.08, доктор медицинских наук Грознова, Ольга Сергеевна

• Грознова, Ольга Сергеевна
• доктор медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Грознова, Ольга Сергеевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

Введение

ГЛАВА 1. Обзор литературы

ГЛАВА 2 Клиническая характеристика обследованных больных и методы исследования

ГЛАВА 3 Варианты поражения сердца при прогрессирующих мышечных дистрофиях: аутосомно-доминантной Эмери-Дрейфусса, X-сцепленной Эмери-Дрейфусса, конечностно-поясной (Эрба-Рота) тип 2А, Дюшенна и Беккера

3.1 Миокардиальный вариант

3.2 Смешаный вариант

3.3 Аритмогенный вариант

3.4 Клапанный вариант

ГЛАВА 4 Медицинский алгоритм ранней диагностики различных форм поражения сердца у больных с прогрессирующими мышечными дистрофиями

4

14

53

58 71 93

117

ГЛАВА 5 Дифференцированная тактика лечения и

профилактикисердечно-сосудистых нарушений у больных с прогрессирующими мышечными дистрофиями

5.1 Лечение сердечно-сосудистых нарушений у 125 больных прогрессирующей мышечной дистрофией Дюшенна.

5.2 Лечение сердечно-сосудистых нарушений у 136 больных прогрессирующей мышечной дистрофией Беккера.

5.3 Лечение сердечно-сосудистых нарушений у 138 больных конечностно-поясной формой прогрессирующей мышечной дистрофии тип 2А

5.4 Лечение сердечно-сосудистых нарушений у больных прогрессирующей мышечной дистрофией Эмери-Дрейфусса.

Заключение

Выводы

Практические рекомендации

Список работ по теме диссертации

Указатель литературы

Список сокращений

Приложение (таблицы, рисунки)

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Кардиомиопатии при прогрессирующих мышечных дистрофиях у детей. Дифференцированная тактика лечения и профилактики»

Введение.

Актуальность работы.

Кардиомиопатии являются тяжелыми инвалидизирующими заболеваниями человека и имеют неблагоприятный для жизни прогноз. В настоящее время не вызывает сомнений, что большинство прогрессирующих мышечных дистрофий сопровождаются развитием кардиомиопатии (Finsterer J., Stöllberger С., 2008; Groh W.J., 2012; Van Spaendonck-Zwarts K.Y. с соавт., 2013). Развиваясь еще в детском возрасте, кардиомиопатия и сопутствующие ей сердечно-сосудистые нарушения являются причиной летального исхода у больных прогрессирующими мышечными дистрофиями (Van Bockel Е.А.,2009; Neuen-Jacob Е. 2009; Fayssoil А., 2010). Согласно Концепции развития здравоохранения Российской Федерации до 2020 года, вторичная профилактика кардиомиопатий как тяжелых неинфекционных заболеваний и возможно более раннее их выявление являются одним из приоритетов национальной системы здравоохранения России.

Прогрессирующие мышечные дистрофии (ПМД) - одни из наиболее часто встречающихся моногенных нервно-мышечных заболеваний человека. Их кумулятивная распространенность по данным международного каталога наследственных болезней и признаков человека (On line Mendelian Inheritance in Man) и эпидемиологических исследований (Nigro G. с соавт. 1983) составляет от 2,1 до 34,8 на 100 000 населения. Ежегодная смертность больных варьирует от 3,6% до 6,8% (Nigro G. с соавт. 1983). К 2001 году смертность от сердечнососудистых нарушений вышла на первое место при всех формах мышечных дистрофий (Tamura Т., 2011).

Прогрессирующие мышечные дистрофии составляют гетерогенную группу тяжелых генетически детерминированных расстройств, обусловленных поражением мышечных элементов, приводящих к инвалидизации больных и летальному исходу (Бадалян JI.O. с соавт., 1971; Гехт Б.М., Ильина H.A., 1982; Бадалян JI.O., 1984; Гринио Л.П., Агафонов Б.В., 1997; Вельтищев Ю.Е., Темин П.А., 1998). В последнее десятилетие увеличился объем научных работ,

посвященных молекулярно-генетическим аспектам миодистрофий. Однако основное внимание исследователей уделяется изучению связи генных дефектов и поражения скелетных мышц и в меньшей степени - вопросам поражения сердечно-сосудистой системы, генезу сердечной декомпенсации и возможностям коррекции выявленных нарушений.

Особенности течения миопатического синдрома у больных прогрессирующими мышечными дистрофиями подвергались глубокому анализу в течение многих десятилетий (Темин П.А., 1987; Бадалян JI.O. с соавт., 1988; Шишкин С.С., 1997; Гринио Л.П., 1998; Шаховская Н.И., 2000; Яхно H.H. с славт., 2001; Шишкин С.С. с соавт., 2002, Умаханова P.C. с соавт., 2005), в то время как клиническим особенностям течения кардиомиопатий, сочетанных с миопатей, уделялось недостаточное внимание. Остаются недостаточно неизученными прогноз течения кардиомиопатических нарушений, способы их ранней диагностики и эффективность медикаментозной коррекции. Новые методы генной терапии заболеваний скелетных мышц (Евтушенко С.К., Евтушенко И.С., 2008) диктуют необходимость пересмотра взглядов на течение и исход некоторых форм заболеваний, в то же время возможности лечения сердечной мышцы при тех же заболеваниях остаются неясными (Wasala N.B. с соавт., 2013), что диктует необходимость разработок кардиологических методов ранней диагностики и раннего адекватного лечения кардиомиопатий при миодистрофиях.

Несмотря на клиническую представленность и прогностическую значимость кардиомиопатии у больных прогрессирующими мышечными дистрофиями, поражение сердца у них долгое время оставалось «за кадром» проявлений миопатического синдрома (Лобзин B.C. с соавт., 2000, Казаков В.М., 2001). Только с восьмидесятых годов прошлого столетия исключение стала составлять прогрессирующая мышечная дистрофия Дюшенна, при которой раньше всего системно начали изучаться сердечно-сосудистые нарушения (Лобзин B.C., Тарануха В.К., 1979). Однако исследования эффективности кардиотропных препаратов, проведенные с точки зрения

доказательной медицины, немногочисленны, сроки наблюдения малы, дизайн исследований и критерии выборки больных вызывают большой ряд вопросов, что явилось обоснованием для более углубленных исследований.

При Х-сцепленной ПМД Эмери-Дрейфусса, аутосомно-доминантной ПМД Эмери-Дрейфусса имеющиеся публикации в большинстве случаев носят характер единичных наблюдений (Бадалян JI.O. с соавт., 1990; Карпович Е.И. с соавт., 1998; Мальмберг С.А. с соавт., 2000; Кушнир Г.М., Могильников В.В., 2009), которые описывают наличие проблемы (в основном внезапной сердечной смерти в молодом возрасте). Однако понятно, что однозначно эффективных путей предотвращения внезапной сердечной смерти у больных ПМД Эмери-Дрейфусса на настоящей момент нет: имплантация электрокардиостимулятора и даже кардиовертеро-дефибриллятора не решает проблему полностью (Golzio P.G. с соавт., 2007; Zaim S. с соавт., 2008; Ishikawa К. с соавт., 2011). В этом аспекте чрезвычайно важным становится подбор медикаментозной и в первую очередь антиаритмической терапии таким больным, однако публикации подобного рода в научной литературе практически отсутствуют.

До настоящего времени научные публикации уверяют, что кардиомиопатия и нарушения ритма и проводимости сердца при Х-сцепленной и аутосомно-доминантной ПМД Эмери-Дрейфусса может наблюдаться только после 20 лет (Bonne G. с соавт., 2013), а лечить больных с ПМД Дюшенна нужно только после 13 лет (Kwon H.W. с соавт, 2012), когда уже проявляются симптомы сердечной недостаточности, в чем с ними согласны другие исследователи (Tamura Т., 2011). К чести авторов, нужно признать, что в этих же публикациях они констатируют неэффективность предлагаемых общепринятых схем лечения сердечно-сосудистых нарушений. Термин «терапевтический нигилизм» лечения кардиомиопатии при ПМД Дюшенна, предложенный Rein J. в 2006 году, весьма хорошо описывает существующую точку зрения на проблему.

В настоящее время все предпринятые подходы к лечению кардиомиопатии при ПМД, включая трансплантацию сердца, не привели к удовлетворяющему результату (Bushby К. с соавт., 2003; Connuck D.M. с соавт., 2008; Kwon H.W. с соавт., 2012).

Изучение закономерностей формирования и течения кардиомиопатии и сопутствующих сердечно-сосудистых нарушений у больных прогрессирующими мышечными дистрофиями приобретает особую значимость в связи с неразработанностью диагностических алгоритмов, методов профилактики и неэффективностью общепринятых подходов к лечению кардиомиопатии.

Неразработанными остаются кардиологические критерии нетрудоспособности больных, страдающих медленно прогрессирующими формами миодистрофий, сопровождающихся тяжелым поражением сердца. Это приводит к несвоевременной констатации нетрудоспособности, только после развития тяжелых проявлений миопатического синдрома.

Наименее разработанными разделами кардиомиопатий при прогрессирующих мышечных дистрофиях являются проблемы ранней диагностики и профилактики сердечно-сосудистых нарушений, прогнозирование тяжести течения поражения сердца, объем необходимого диагностического обследования, предупреждение развития сердечной декомпенсации и внезапной сердечной смерти, своевременное и эффективное лечение кардиомиопатических и гемодинамических расстройств.

Практическая кардиология детского возраста диктует необходимость разработки доступного алгоритма ранней диагностики сердечно-сосудистых нарушений, обусловленных поражением миокарда при прогрессирующих мышечных дистрофиях.

Таким образом, актуальной проблемой современной медицины является установление закономерностей формирования поражения сердца при различных генетических вариантах прогрессирующих мышечных дистрофий с дебютом в детском возрасте для определения оптимальной тактики лечения и

профилактики, направленной на улучшение качества и продления срока жизни больных с оценкой их эффективности.

Вторичная профилактика кардиомиопатии у больных ПМД, раннее выявление и своевременное лечение сердечно-сосудистых нарушений позволит снизить потребность в дорогостоящем лечении и уменьшить нагрузку на специализированную медицинскую помощь и высокие технологии.

Указанные нерешенные проблемы определили цель и задачи планируемого исследования.

Цель исследования: установление закономерностей формирования поражения сердца при различных генетических вариантах прогрессирующих мышечных дистрофий у детей, для определения тактики ранней диагностики, лечения, профилактики и оценки их эффективности.

Задачи исследования:

1. Выявить закономерности поражения сердца при прогрессирующих мышечных дистрофиях у детей с определением особенностей фенотипических проявлений кардиомиопатии.

2. Определить особенности поражения сердечно-сосудистой системы при прогрессирующих мышечных дистрофиях: аутосомно-доминантной Эмери-Дрейфусса, Х-сцепленной Эмери-Дрейфусса, конечностно-поясной (Эрба-Рота) тип 2А, Дюшенна и Беккера.

3. Выделить варианты поражения сердца при прогрессирующих мышечных дистрофиях у детей.

4. Создать алгоритм ранней диагностики различных форм поражения сердца у детей с прогрессирующими мышечными дистрофиями.

5. Разработать патогенетически обоснованные принципы лечения сердечнососудистых нарушений и профилактики жизнеугрожаемых состояний у больных прогрессирующими мышечными дистрофиями и оценить их эффективность.

Научная новизна.

Установлены закономерности поражения сердечно-сосудистой системы при прогрессирующих мышечных дистрофиях в виде развития гипертрофии миокарда с переходом в дилатацию полостей сердца на фоне прогрессирующей систолической дисфункции, обусловленые гипо-адинамией и генетически детерминированными особенностями строения мышечной ткани, приводящими к дефициту структурных белков.

Установлено, что ПМД Эмери-Дрейфусса (Х-сцепленная форма и аутосомно-доминантная) характеризуется преимущественным нарушением ритма и проводимости сердца с развитием аритмогенной кардиомиопатии и атриомегалии с высоким риском внезапной сердечной смерти. Обоснована необходимость превентивного углубленного кардиологического обследования и лечения асимптоматичных по сердечно-сосудистым нарушениям больных X-сцепленной и аутосомно-доминантной формой прогрессирующей мышечной дистрофией Эмери-Дрейфусса для предотвращения внезапной сердечной смерти.

Для конечностно-поясной миодистрофии тип 2А характерно ремоделирование миокарда под действием вторичных факторов (клапанная дисфункция) на фоне отсутствия кардиомиопатии и систолической дисфункции миокарда.

Для дистрофинопатий Дюшенна и Беккера характерна кардиомиопатия с ранней сердечной декомпенсацией и возможностью проявления ишемии миокарда со стенокардитическим синдромом (у 6% и 8% больных, соответственно), а также аритмогенных нарушений при форме Беккера.

Определены варианты поражения сердца при прогрессирующих мышечных дистрофиях: миокардиальный вариант - при миодистрофии Дюшенна, аритмогенный — при аутосомно-доминантной миодистрофии Эмери-Дрейфусса, клапанный — при конечностно-поясной миодистрофии тип 2А и смешанный - при миодистрофии Беккера и Х-сцепленной миодистрофии Эмери-Дрейфусса.

Практическая значимость.

Разработан алгоритм ранней диагностики сердечно-сосудистых нарушений у детей с прогрессирующей мышечной дистрофией, ограничивающий круг больных, нуждающихся в кардиологическом обследовании и наблюдении кардиолога, определяющий объем, частоту обследования и тактику лечебных мероприятий, а также определяющий показания для перевода больных в специализированные учреждения.

Обоснована необходимость назначения больным прогрессирующей мышечной дистрофией Дюшенна/Беккера длительных многолетних курсов терапии глюкокортикоидами в низких дозах, поскольку доказана их эффективность не только для продления срока самостоятельной ходьбы и срока жизни больных, но и для уменьшения относительной частоты развития кардиомиопатии с сердечной недостаточностью как причины летального исхода.

Доказана эффективность ранней длительной терапии ингибитором ангиотензинпревращающего фермента и бета-блокатором, начатая до появления признаков застойной сердечной недостаточности у больных ПМД Дюшенна, приводящая к достоверному увеличению доли выживших больных на возраст 21 года.

Впервые установлено, что применение антиаритмической терапии асимптоматичным больным с желудочковой экстрасистолией высоких (Ш-1У) градаций по Лауну при аутосомно-доминантной ПМД Эмери-Дрейфусса снижает риск летального исхода. Эффективность коррекции аритмогенных нарушений у больных аутосомно-доминантной формой ПМД Эмери-Дрейфусса не зависит от класса антиаритмического препарата. Обоснованы показания к выбору монофокального электрокардиостимулятора.

Доказано, что кардиотропное лечение у больных прогрессирующими мышечными дистрофиями необходимо начинать до появления клинических признаков сердечной недостаточности и/или клинических проявлений нарушений ритма и проводимости сердца, поскольку после дебюта

клинических симптомов эффективность лечения мала, а вероятность жизнеугрожаемых состояний велика.

Показано, что лечение кардиомиопатии и сопутствующих сердечнососудистых нарушений у больных прогрессирующими мышечными дистрофиями нужно начинать проводить, опираясь на генетическое подтверждение диагноза, поскольку благодаря ему можно прогнозировать сам факт развития кардиомиопатии у больного, время ее дебюта, характер течения, клинические проявления и исход.

Впервые определено, что раннее начало кардиотропной терапии у больных ПМД приводит к более легкому течению кардиомиопатии и сопутствующих сердечно-сосудистых нарушений, способствует продлению жизни больных и уменьшает частоту кардиомиопатии с сердечной недостаточностью как причину летального исхода.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Кардиомиопатия при ПМД у детей развивается на фоне гипо-адинамии больных, поэтому не проявляется сердечной недостаточностью I и ПА стадии, не провоцирует клинические проявления жизнеугрожаемых нарушений ритма и проводимости сердца, что приводит к поздней диагностике сердечно-сосудистых нарушений и летальным исходам.

2. Поражение сердечно-сосудистой системы при различных ПМД носит гетерогенный характер, детерминированный мутацией гена, ответственного за выработку структурного белка мышечной ткани. Для ПМД Эмери-Дрейфусса характерны нарушения ритма и проводимости сердца с развитием жизнеугрожающих тахизависимых аритмий, требующих антиаритмической терапии, и брадизависимых аритмий, требующих имплантации электрокардиостимулятора. Конечностно-поясная миодистрофия тип 2А характеризуется ремоделированием миокарда под действием вторичных факторов (клапанная дисфункция). Дистрофинопатии Дюшенна и Беккера проявляются кардиомиопатией с

ранней сердечной декомпенсацией и возможностью развития ишемии миокарда со стенокардитическим синдромом, а также аритмогеннми нарушенями при форме Беккера.

3. Выделены варианты поражения сердца при ПМД в зависимости от поражающего фактора, приводящего к развитию кардиомиопатии: миокардиальный, аритмогенный, клапанный, смешанный.

4. Особенностями кардиомиопатии при ПМД являются возраст зависимый дебют сердечно-сосудистых нарушений; неуклонно прогрессирующее течение; изменение морфофункциональных показателей сердечной мышцы характеризующихся переходом необструктивной гипертрофии миокарда в дилатацию полостей сердца с постоянно усиливающейся систолической дисфункции сердечной мышцы и неблагоприятным прогнозом для жизни.

5. Лечение кардиомиопатии и сопутствующих сердечно-сосудистых нарушений при ПМД осуществляется до развития симптомов сердечной недостаточности (ингибитором ангиотензинконвертирующего фермента, Р-блокатором, преднизолоном в низких дозах) и/или клинических проявлений нарушений ритма и проводимости сердца (антиаритмические препараты или имплантация монофокального электрокардиостимулятора), что достоверно приводит к увеличению выживаемости больных.

6. Основной задачей диагностики сердечно-сосудистых нарушений при ПМД является раннее выявление скрытых нарушений ритма и проводимости сердца по данным холтеровского мониторирования и скрытой сердечной недостаточности на основании раннего выявления систоло-диастолической дисфункции миокарда.

Решение поставленных задач осуществлялось в отделении патологии сердечно-сосудистой системы (руководитель - доктор медицинских наук, профессор Леонтьева И.В.), отделении психоневрологии и эпилептологии (руководитель - доктор медицинских наук, профессор Белоусова Е.Д.), отделении психоневрологии и наследственных заболеваний с нарушением психики (руководитель - доктор медицинских наук, профессор Новиков П.В.) ФГБУ «МНИИ педиатрии и детской хирургии» Минздрава России (директор — доктор медицинских наук, профессор Царегородцев А.Д.), ГКУЗ «Московская областной детской психоневрологической больница с поражением ЦНС с нарушением психики» (главный врач к.м.н. Лапочкин О.Л.), Ассоциации фондов помощи больным нервно-мышечными заболеваниями «Надежда», ФГБУ «Медико-генетический научный центр» РАМН.

Внедрение в практику. Результаты диссертационной работы внедрены в клиническую практику отделений кардиоревматологии; психоневрологии и эпилептологии; психоневрологии и наследственных заболеваний с нарушением психики ФГБУ «МНИИ педиатрии и детской хирургии» Минздрава России, Московской областной детской психоневрологической больницы, Ассоциации фондов помощи больным нервно-мышечными заболеваниями «Надежда».

Результаты диссертационной работы используются в материалах лекций и практических занятий для ординаторов ФГБУ «МНИИ педиатрии и детской хирургии» Минздрава России.

Получено разрешение на применение новой медицинской технологии «Диагностика стадий поражения сердца при прогрессирующей миопатии Дюшенна» серия АА 0000145 ФС № 2010/012 от 27 января 2010г. Москва.

Апробация материалов диссертации. Результаты исследования и основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на Российских Конгрессах «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2003, 2004, 2005, 2006, 2011, 2012), Российских Национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва 2011), III ВОГиС «Генетика в XXI веке: современное состояние и перспективы развития»

(Москва, 2004), Конгрессе неврология и генетика (Москва, 2012), Международном X конгрессе ISHNE (Москва, 2011), научных конференциях ФГБУ «МНИИ педиатрии и детской хирургии» Минздрава России (2001, 2004, 2006, 2013).

Публикации по теме работы. По теме диссертационного исследования опубликованы 38 работ, из которых: 1 монография, 10 глав в книгах, 1 статья в зарубежном медицинском научном журнале (Clinical Genetics journal), 14 статей в ведущих рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Заключение диссертации по теме «Педиатрия», Грознова, Ольга Сергеевна

ВЫВОДЫ

1) Поражение сердца при прогрессирующих мышечных дистрофиях обусловлено гипо-адинамией и генетически детерминированными особенностями строения мышечной ткани, определяющими дефицит структурных белков и проявляется развитием гипертрофии миокарда с переходом в дилатацию полостей сердца на фоне прогрессирующей систолической дисфункции.

2) Прогрессирующая мышечная дистрофия Эмери-Дрейфусса (Х-сцепленная форма и аутосомно-доминантная) характеризуется преимущественным нарушением ритма и проводимости сердца с развитием аритмогенной кардиомиопатии и внезапной сердечной смерти.

3) Для конечностно-поясной миодистрофии тип 2А характерно ремоделирование миокарда под действием вторичных факторов (клапанная дисфункция) при отсутствии кардиомиопатии и систолической дисфункции миокарда.

4) Дистрофинопатии Дюшенна и Беккера сопровождаются кардиомиопатией с ранней сердечной декомпенсацией и возможностью развития ишемии миокарда со стенокардитическим синдромом (у 6% и 8% больных, соответственно), а также аритмогенными нарушениями при прогрессирующей мышечной дистрофии Беккера.

5) Установлены четыре варианта поражения сердца при прогрессирующих мышечных дистрофиях: миокардиальный - при миодистрофии Дюшенна, аритмогенный - при аутосомно-доминантной миодистрофии Эмери-Дрейфусса, клапанный - при конечностно-поясной миодистрофии тип 2А и смешанный - при миодистрофиях Беккера и Х-сцепленной миодистрофии Эмери-Дрейфусса.

6) Терапевтическая эффективность многолетних курсов глюкокортикоидов в низких дозах у больных прогрессирующими мышечными дистрофиями Дюшенна и Беккера проявляется достоверным продлением срока самостоятельной ходьбы и продолжительности жизни с уменьшением частоты кардиомиопатии с сердечной недостаточностью как причины летального исхода.

7) Ранняя длительная терапия ингибитором ангиотензинпревращающего фермента и бета-блокатором, начатая до развития признаков застойной сердечной недостаточности у больных прогрессирующей мышечной дистрофией Дюшенна, приводит к достоверному увеличению доли выживших больных к 21-летнему возрасту.

8) Применение антиаритмических средств вне зависимости от класса препарата больным со скрытой экстрасистолией высоких градаций по Лауну при аутосомно-доминантной прогрессирующей мышечной дистрофии Эмери-Дрейфусса снижает риск летального исхода на 71%

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Больные прогрессирующей мышечной дистрофией с дебютом в детском возрасте (ПМД Беккера, ПМД Дюшенна, Х-сцепленная ПМД Эмери-Дрейфусса, аутосомно-доминантная ПМД Эмери-Дрейфусса, конечностно-поясная ПМД тип 2А) нуждаются в наблюдении кардиолога с момента постановки диагноза;

2. Ведение больных вышеуказанных нозологий осуществляется согласно алгоритму диагностики сердечно-сосудистых нарушений: первым этапом является проведение ЭКГ для выявления нарушений ритма, проводимости и процесса реполяризации миокарда. На втором этапе осуществляется дифференцированное обследование: при выявлении нарушения процесса реполяризации показана эхокардиография для выявления ремоделирования миокарда и миокардиальной дисфункции, при выявлении нарушений ритма и проводимости сердца - холтеровское мониторирование для уточнения характера нарушений и эхокардиография для выявления аритмогенных нарушений миокарда. На третьем этапе происходит назначение дифференцированной терапии и определение показаний к оперативному лечению (радиочастотная абляция, имплантация кардиовертеро-дефибрилятора или электрокардиостимулятора).

3. Необходимая частота наблюдения больных: от одного раза в 3 месяца, до 1 раза в год в зависимости от выявленных изменений. При отсутствии сердечно-сосудистых нарушений, больные ПМД подлежат повторному обследованию по алгоритму через 1 год. При выявлении изменений медикаментозная терапия должна назначаться до появления признаков недостаточности кровообращения и до появления клинических проявлений нарушений ритма и проводимости сердца.

4. Преднизолонотерапия в низких дозах назначается всем больным ПМД Дюшенна и ПМД Беккера при отсутствии противопоказаний.

Прекращение самостоятельной ходьбы не является показанием к отмене препарата, поскольку он оказывает влияние не только на скелетные, но и на сердечную мышцу.

5. Показанием к постоянному приему ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (каптоприл) у больных ПМД является систолическая миокардиальная дисфункции и/или дилатация левого желудочка в сочетании с нарушением процесса реполяризации миокарда.

6. Показанием к назначению бета-блокатора (метопролол) у больных ПМД является ощущение неприступообразно учащенного сердцебиения в сочетании с ригидной синусовой тахикардией и/или систолической миокардиальной дисфункцией.

7. Антиаритмическая терапия показана больным аутосомно-доминантной ПМД Эмери-Дрейфусса при наличии неустойчивой суправентрикулярной тахикардии и/или экстрасистолии 3 и более градации по Лауну. При других формах ПМД - при наличии аритмогенных изменений миокарда и/или экстрасистолии 3 и более градации по Лауну изначально назначается препарат первого класса антиаритмических средств. При неэффективности (проявляющейся сразу или отсроченно) препаратов первого класса назначаются препараты третьего, а затем второго класса. Комбинированной антиаритмической терапии не требуется.

8. Показанием к радиочастотной абляции или имплантации кардиовертеро-дефибриллятора являются жизнеугрожающие нарушения ритма сердца, не купируемые медикаментозно (залпы желудочковой тахикардии, экстрасистолия 3-4 градации по Лауну).

9. Показанием к имплантации электрокардистимулятора являются жизнеугрожающие нарушения проводимости сердца (паузы ритма более 3 секунд любой этиологии, симптомная брадикардия).

Ю.После проведения оперативного лечения нарушений ритма и проводимости сердца необходимо проведение контрольного холтеровского мониторирования для выявления индуцируемых нарушений ритма сердца и определения показаний к индивидуальному подбору антиаритмической терапии в первые сутки после операции, через 1 неделю, через 3 месяца, 6 месяцев и далее ежегодно.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Ю.М.Белозеров, О.С.Страхова. Фармакотерапия сердечно-сосудистых заболеваний у детей. В монографии Игнатова С.И., Игнатовой М.С. «Лечение соматических заболеваний у детей».// М., «Стар'Ко». - 1996. -с.70-95.

2. О.С.Страхова, Ю.М.Белозеров, П.А.Темин, М.Ю.Никанорова,

H.И.Шаховская, Н.И.Родникова. Поражение сердца при наследственных нервно-мышечных заболеваниях.// Сборник научных трудов «Актуальные вопросы кардиологии детского возраста», под редакцией Ю.М.Белозерова, И.В.Леонтьевой. // М., «Астра-семь». - 1997. - часть П. -с.83-110.

3. П.А.Темин, Ю.М.Белозеров, М.Ю.Никанорова, О.С.Страхова. Псевдогипертрофическая прогрессирующая мышечная дистрофия Дюшенна.// Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 1997. - №

I. — с. 45-53.

4. П.А.Темин, Ю.М.Белозеров, М.Ю.Никанорова, О.С.Страхова. Псевдогипертрофическая прогрессирующая мышечная дистрофия Беккера.// Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 1997. - № 5.-с. 27-32.

5. П.А.Темин, Ю.М.Белозеров, О.С.Страхова, М.Ю.Никанорова. Клинический и генетический полиморфизм и вопросы современной терапии Х-сцепленных прогрессирующих мышечных дистрофий Дюшенна и Беккера.// Вестник практической неврологии. - 1997. - № 3. -с. 85-101.

6. Ю.М.Белозеров, О.С.Страхова, П.А.Темин, В.В.Болбиков, Н.И.Шаховская. Динамика эхокардиографических показателей у детей с прогрессирующей мышечной дистрофией Дюшенна, Беккера и спиналыгой мышечной атрофии Верднига-Гоффмана на фоне применения цито-мака (цитохрома-С).// Материалы республиканской школы-семинара «Избранные вопросы неврологии и нейрохирургии». - М. -1997.-с. 5-7.

7. О.С.Страхова, Ю.М.Белозеров, П.А.Темин. Динамика эхокардиографических показателей у пациентов с прогрессирующей мышечной дистрофией Дюшенна при терапии преднизолоном. // Материалы VIII съезда педиатров России «Современные проблемы педиатрии». - М. - 1997. - с.308.

8. О.С.Страхова, Ю.М.Белозеров, П.А.Темин. Поражение сердечнососудистой системы у пациентов с прогрессирующей мышечной дистрофией Дюшенна.// Сборник научных трудов «Актуальные проблемы диагностики, лечения и профилактики наследственных заболеваний у детей. - М. - 1998. — с. 57-58.

9. Ю.М.Белозеров, И.В.Леонтьева, О.С.Страхова, И.А.Себелева, Б.А.Динов, Л.И.Агапитов. Наследственные болезни сердца у детей.// Сборник научных трудов «Актуальные проблемы диагностики, лечения и профилактики наследственных заболеваний у детей». - М. - 1998. - с. 67.

Ю.П.А.Темин, Ю.М.Белозеров, М.Ю.Никанорова, О.С.Страхова. Прогрессирующие мышечные дистрофии.// В монографии «Наследственные болезни нервной системы» под редакцией Ю.Е.Вельтищева, П.А.Темина. -М., «Медицина». - 1998. - с. 238-290.

11 .П.А.Темин, М.Ю.Никанорова, Е.Д.Белоусова, О.С.Страхова. Диспансеризация и лечение больных с наследственными нервно-мышечными заболеваниями.// В монографии «Наследственные болезни нервной системы» под редакцией Ю.Е.Вельтищева, П.А.Темина. - М., «Медицина». - 1998. - с. 333-343.

12.Ю.М.Белозеров, И.В.Леонтьева, О.С.Страхова, И.А.Себелева, Б.А.Динов, Л.И.Агапитов. Наследственные болезни сердца у детей.// Российский вестник перинатологии и педиатрии. — 1998. — № 1. — с. 27-31.

13.Ю.М.Бел озеров, М.Ю.Никанорова, О.С.Страхова Монография «Поражение сердца при прогрессирующей мышечной дистрофии Дюшенна/Беккера». // Москва, «Астра-семь». - 1999. - 248с.

14.Страхова О.С., Белозеров Ю.М. Поражение миокарда при нервно-мышечных заболеваниях.// Нижегородский медицинский журнал. - 2001. - № 2. - с. 90-93.

15.Белозеров Ю.М., Страхова О.С. Диагностика и фармакотерапия сердечно-сосудистых заболеваний у детей.// В книге под редакцией М.С.Игнатовой «Соматические болезни у детей». — Москва - Оренбург. -2002.-с. 261-317.

16.Страхова О.С., Белозеров Ю.М. Особенности лечения кардиомиопатий у больных с прогрессирующей мышечной дистрофией.// «Педиатрическая фармакология». - 2003. - т. 1. -№ 2. -с.61-64.

17.Руденская Г.Е., Тверская С.М., Чухрова А.Л., Заклязьминская Е.В., Плотникова О.В., Страхова О.С., Мальмберг С.А., Дадали Е.Л., Серебреникова Т.Е., Поляков A.B. Разнообразие болезней, обусловленных мутациями гена LMNA.// Медицинская генетика. - 2004. -т.З.-№ 12.-с. 569-574.

18.Страхова О.С., Белозеров Ю.М., Руденская Г.Е., Тверская С.М. Жизнеугрожаемые нарушения ритма и проводимости у больных миопатией Эмери-Дрейфусса.// Материалы Всероссийского конгресса «Детская кардиология 2004». Москва. - 2004. - с. 177-178.

19.Тверская С.М., Куропаткина Ю.В., Чухрова А.Л., Страхова О.С., Руденская Г.Е., Поляков A.B. Шишкин С.С. Изучение изменений структуры генов CANP-3,DMD, MYH7, MYL1, и ТРМ1 у больных первичными миопатиями.// Материалы III ВОГиС Генетика в XXI веке: современное состояние и перспективы развития. Москва. - 2004. - с. 29.

20.Грознова О.С. Поражение сердечно-сосудистой системы при нервно-мышечных заболеваниях.// В книге Л.В.Брегель, Ю.М.Белозерова «Наследственные болезни сердца у детей». — Иркутск. - 2006. - с. 306348.

21.Белозеров Ю.М., Новиков П.В., Грознова О.С., Руденская Г.Е., Тверская С.А. Скрытое течение нарушений сердечного ритма и поводимости у больных ламинопатией.// Материалы У российского конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии». - Москва. -2006.-с. 153-154.

22.Белозеров Ю.М., Новиков П.В., Грознова О.С., Руденская Г.Е., Тверская С.А. Особенности клинического течения ламинопатий.// Материалы У российского конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии». - Москва. - 2006. - с. 47-48.

23.Грознова О.С., Новиков П.В., Белозеров Ю.М., Руденская Г.Е., Тверская С.А. Диагностка и тактика лечения поражения сердца при аутосомно-доминантной прогрессирующей мышечной дистрофии мери-Дрейфуса.// Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2007. - № 3. - с. 42-47.

24.Rudenskaya G.E., Polyakov A.V., Zaklyazminskaya E.V., Chukhrova A.L., Groznova O.S., Ginter E.K. Laminopathies in Russian families.// Clin. Genet. 2008.-74.-с. 127-133.

25.Белозеров Ю.М., Грознова О.С. Прогрессирующие мышечные дистрофии.// В монографии Белозерова Ю.М. «Детская кардиология (наследственные синдромы)». - Элиста. - 2008. - с. 267-288.

26.Грознова О.С., П.В. Новиков, Ю.М.Белозеров. Аутосомно-доминантная прогрессирующая мышечная дистрофия Эмери-Дрейфусса.// Сборник научных трудов «Сложные диагностичесие случаи в практике детского врача». Под редакцией А.Д.Царегородцева и В.В.Длина. - Москва: ООО «М-арт». -2010.-е. 241-251.

27.Грознова О.С. Лечение кардиомиопатий у больных миодистрофией.// Материалы IX Российского конгресса «Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии». - Москва. -2010.-е. 164.

28,O.S.Groznova. Cardiovascular involvement in Emery-Dreifuss progressive muscular dystrophy. Материалы 14 международного конгресса по интервенционной кардиологии ISHNE 2011. Москва. - 2011. - с. 12.

29.Грознова О.С., Новиков П.В. Ранняя диагностика поражения сердца при Х-сцепленной форме мышечной дистрофии Эмери-Дрейфусса у детей.// Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2011. - № 1. - с. 27-32.

30.Грознова О.С., Чечуро В.В. Лечение кардиомиопатии у больных прогрессирующими мышечными дистрофиями.// Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2011. - № 2. - с. 58-62.

31.Грознова О.С., Шаховская Н.И., Артемьева В.Б., Тренева М.С. Эффективность терапии преднизолоном у больных прогрессирующей мышечной дистрофией Дюшенна/Беккера.// Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2011. - № 3.-е. 46-48.

32.Грознова О.С., Тренева М.С. Генетические аспекты возникновения жизнеугрожаемых состояний у больных миопатией.// Российский вестник перинатологии и педиатрии. -2011. -№ 5. -с. 38-41.

ЗЗ.Чечуро В.В., Леонтьева И.В., Сухоруков B.C., Клейменова Н.В., Грознова О.С. Эффективность энерготропной терапии у детей с миокардиодистрофией.// Вопросы практической педиатрии. - 2011. — т. 6.

-No 6.- с. 77-81.

34.Грознова О.С., Леонтьева И.В., Сухоруков B.C., Клейменова Н.В., Динов Б.А., Давыдкин В.В., Харламов Д.А. Поражение сердечно-сосудистой системы при митопатии Бетлема.// Российский вестник перинатологии и педиатрии.-2012. -№ 2. - с. 35-39.

35.Грознова О.С., Тренева М.С. Применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и бета-блокаторов у больных миопатией Дюшенна в длительном катамнезе.// Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2012. - № 4 (1). - с. 87-89.

Зб.О.С.Грознова, Г.Е.Руденская, О.П.Рыжкова. Поражение сердечнососудистой системы при конечностно-поясной мышечной дистрофии тип 2А (калпаинопатия).// Российский вестник перинатологии и педиатрии. — 2012.-№6. -с. 22-24.

37.Грознова О.С., Тренева М.С. Применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и бета-блокаторов у больных миопатией Дюшенна в длительном катамнезе.// Материалы XI Российского конгресса «Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии». Москва. -2012.-е. 47.

НОВАЯ МЕДИЦИНСКАЯ ТЕХНОЛОГИЯ

38.Леонтьева И.В., Белозеров Ю.М., Грознова О.С. с соавт. Диагностика стадий поражения сердца при прогрессирующей миопатии Дюшенна. // Новая медицинская технология. Серия АА 0000145 ФС№2010/012 Москва, 2010.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Грознова, Ольга Сергеевна, 2013 год

Список литературы (зарубежные источники).

1. American Academy of Pediatrics Section on Cardiology and Cardiac Surgery. Cardiovascular health supervision for individuals affected by Duchenne or Becker muscular dystrophy. Pediatrics. 2005 Dec; 116(6): 1569-73.

2. Aldwinckle RJ, Carr AS. The anesthetic management of a patient with Emery-Dreifuss muscular dystrophy for orthopedic surgery. // Can J Anaesth 2002 May;49(5):467-70.

3. Astejada MN, Goto K, Nagano A, Ura S, Noguchi S, Nonaka I, Nishino I, Hayashi YK. Emerinopathy and laminopathy clinical, pathological and

molecular features of muscular dystrophy with nuclear envelopathy in Japan. Acta Myol. 2007; 26(3): 159-164.

4. Bione S.Transcriptional organization of a 450-kb region of the human X-chromosome in Xq28. Proc Natl Acad Sci, 1993), v.90, p. 10977-10981.

5. Bione S., Maestrini E., Rivella S. et al. Identification of a novel X-linked gene responsible for Emery-Dreifuss muscular dystrophy . Nature Genet., 1994, v.8, p.323-327.

6. Bish LT, Yarchoan M, Sleeper MM, Gazzara JA, Morine KJ, Acosta P, Barton ER, Sweeney HL. Chronic losartan administration reduces mortality and preserves cardiac but not skeletal muscle function in dystrophic mice. PLoS One. 2011;6(6):e20856. doi: 10.1371/journal.pone.0020856. Epub 2011 Jun 22.

7. Blain A, Greally E, Laval S, Blamire A, Straub V, Macgowan GA.Beta-blockers, left and right ventricular function, and in-vivo calcium influx in muscular dystrophy cardiomyopathy. PLoS One. 2013;8(2):e57260. doi: 10.1371/journal.pone.0057260. Epub 2013 Feb 20.

8. Beytia M de L, Vry J, Kirschner J. Drug treatment of Duchenne muscular dystrophy: available evidence and perspectives. Acta Myol. 2012 May;31(l):4-8.

9. Bostick B, Shin JH, Yue Y, Wasala NB, Lai Y, Duan D. AAV micro-dystrophin gene therapy alleviates stress-induced cardiac death but not myocardial fibrosis in >21-m-old mdx mice, an end-stage model of Duchenne muscular dystrophy cardiomyopathy. J Mol Cell Cardiol. 2012 Aug;53(2):217-22. doi: 10.1016/j.yjmcc.2012.05.002. Epub 2012 May 12.

10.Bonne G, Leturcq F, Ben Yaou R.KHnra Emery-Dreifuss Muscular Dystrophy. Editors: Pagon RA, Bird TD, Dolan CR, Stephens K, Adam MP, Source GeneReviews™ [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-. 2004 Sep 29 [updated 2013 Jan 17].

11 .Bouhouch R, Elhouari T, Oukerraj L, Fellat I, Zarzur J, Bennani R, Arharbi M. Management of cardiac involvement in neuromuscular diseases: review. // Open Cardiovasc Med J. 2008;2:93-6. Epub 2008 Oct 22.

12.Brooke M.H., Fenichel G.M., Griggs R.C., Mendell J.R., Moxley R.T. 3rd, Miller J.P., Kaiser K.K., Florence J.M., Pandya S., Signore L., et al. Clinical investigation of Duchenne muscular dystrophy. Interesting results in a trail of prednisone. Arch Neurol. 1987 Aug; 44(8); 812-817.

13.Buckley AE, Dean J, Mahy IR. Cardiac involvement in Emery Dreifuss muscular dystrophy: a case series. Heart. 1999 Jul;82(l):105-8.

14.Bushby K, Muntoni F, Bourke JP 107th ENMC international workshop: the management of cardiac involvement in muscular dystrophy and myotonic dystrophy. 7th-9th June 2002, Naarden, the Netherlands. Neuromuscul Disord. 2003 Feb; 13(2): 166-72.

15.Canki-Klain N, Recan D, Milicic D, Llense S, Leturcq F, Deburgrave N, Kaplan JC, Debevec M, Zurak N. Clinical variability and molecular diagnosis in a four-generation family with X-linked Emery-Dreifuss muscular dystrophy. //Croat Med J 2000 Dec;41(4):3 89-95

16.Carboni N, Mura M, Mercuri E, Marrosu G, Manzi RC, Cocco E, Nissardi V, Isola F, Mateddu A, Solla E, Maioli MA, Oppo V, Piras R, Marini S, Lai C, Politano L, Marrosu MG. Cardiac and muscle imaging findings in a family with X-linked Emery-Dreiiuss muscular dystrophy. Neuromuscul Disord. 2012 Feb;22(2): 152-8. doi: 10.1016/j.nmd.2011.09.001. Epub 2011 Oct 10.

17.Cartegni L, di Barletta MR, Barresi R, Squarzoni S, Sabatelli P, Maraldi N, Mora M, Di Blasi C, Cornelio F, Merlini L, Villa A, Cobianchi F, Toniolo D. Heart-specific localization of emerin: new insights into Emery-Dreifuss muscular dystrophy. Hum Mol Genet. 1997 Dec;6(13):2257-64.

18.Cestan, R.; LeJonne, (N1). Une myopathic avec retractions familiales. // Nouv. Iconogr. Salpetr. 15: 38-52, 1902.

19.Chenard A.A. Ventricular arrhythmia in Duchenne muscular dystrophy: Prevalence, significance and prognosis. // Neuromuscular disord. - 1993. - V. 3, N 3. - P.201-206.

20.Connuck D.M., L.A. Sleeper, S.D. Colan, G.F. Cox, J.A. Towbin, et al. Characteristics and Outcomes of Cardiomyopathy in Children with Duchenne or Becker Muscular Dystrophy: A Comparative Study from The Pediatric Cardiomyopathy RegistryAm Heart J. 2008 June; 155(6): 998-1005.

21.Cozzoli A, Nico B, Sblendorio VT, Capogrosso RF, Dinardo MM, Longo V, Gagliardi S, Montagnani M, De Luca A. Enalapril treatment discloses an early role of angiotensin II in inflammation- and oxidative stress-related muscle damage in dystrophic mdx mice. Pharmacol Res. 2011 Nov;64(5):482-92.

22.Dickey RP, Ziter FA, Smith RA. Emery-Dreifuss muscular dystrophy. J Pediatr. 1984 Apr; 104(4):555-9.

23.1shikawa K, Mimuro M, Tanaka T. Ventricular arrhythmia in X-linked Emery-Dreifuss muscular dystrophy: a lesson from an autopsy case. Intern Med. 2011;50(5):459-62. Epub 2011 Mar 1.

24.Ellis JA, Yates JR, Kendrick-Jones J, Brown CA. Changes at PI83 of emerin weaken its protein-protein interactions resulting in X-linked Emery-Dreifuss muscular dystrophy. Hum Genet. 1999 Mar;104(3):262-8.

25.Emery AE. X-linked muscular dystrophy with early contractures and cardiomyopathy (Emery-Dreifuss type). Clin Genet. 1987 Nov;32(5):360-7.

26.Ergul Y., Ekici B., Nisli K., Tatli B., Binboga F., Acar G., Ozmen M., Omeroglu R.E. Evaluation of the North Star Ambulatory Assessment scale and cardiac abnormalities in ambulant boys with Duchenne muscular dystrophy. J Paediatr Child Health 2012 Mar 7; 10:1440.

27.Emery, A. E. H: X-linked muscular dystrophy with early contractures and cardiomyopathy (Emeiy-Dreifiiss type). // Clin. Genet. 32: 360-367, 1987.

28.Fayssoil A. Letter by fayssoil regarding article, "early treatment with lisinopril and spironolactone preserves cardiac and skeletal muscle in duchenne muscular dystrophy mice". Circulation. 2012 Mar 6;125(9):e429.

29.Fayssoil A, Nardi O, Orlikowski D, Annane D. Cardiomyopathy in Duchenne muscular dystrophy: pathogenesis and therapeutics. // Heart Fail Rev. 2010 Jan; 15(1): 103-7.

30.Finsterer J, Stollberger C. Primary myopathies and the heart. Scand Cardiovasc J. 2008;42(l):9-24.

31 .Finsterer J, Stollberger C, Keller H. Arrhythmia-related workup in hereditary myopathies. J Electrocardiol. 2012 Jul-Aug;45(4):376-84. doi: 10.1016/j.jelectrocard.2012.02.003. Epub 2012 Mar 14.

32.Furukawa K., Pante N., Aebi U., Gerace L. Clonning of a cDNA for lamina-associated polypeptide 2 (LAP2) and identification of regions that specify targeting to the nuclear envelope. EMBO J.,1995,v.l4, p. 1626-1636

33.Golzio PG, Chiribiri A, Gaita F. 'Unexpected' sudden death avoided by implantable cardioverter defibrillator in Emery Dreifuss patient. Europace. 2007 Dec;9(12):l 158-60. Epub 2007 Oct 29.

34.Gordon E, Pegoraro E, Hoffman EP. Limb-Girdle Muscular Dystrophy Overview. GeneReviews [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2000 Jun 08 [updated 2009 Jul 23].

35.Griggs R.C., Moxley R.T. 3rd, Mendell J.R., Fenichel G.M., Brooke M.H., Pestronk A., Miller J.P., Cwik V.A., Pandya S., Robinson J., et al. Duchenne dystrophy: randomized, controlled trail of prednisone (18 months) and azathioprine (12 months). Neurology; 1993; Mar: 43 (3 Pt 1); 520-527.

36.Groh WJ. Arrhythmias in the muscular dystrophies. Heart Rhythm. 2012 Nov;9(ll): 1890-5. doi: 10.1016/j.hrthm.2012.06.038. Epub 2012 Jun 30.

37.Helton E, Darragh R, Francis P et al. Metabolic Aspects of Myocardial Disease and a Role for L-Carnitine in the Treatment of Childhood Cardiomyopathy.// Reprint requests to (E.H.) SAS Institute Inc, SAS Campus Dr, S6050, Cary,

NC 27513. PEDIATRICS (ISSN 0031 4005). Copyright © 2000 by the American Academy of Pediatrics, 1999.

38.Hermans MC, Pinto YM, Merkies IS, de Die-Smulders CE, Crijns HJ, Faber CG. Hereditary muscular dystrophies and the heart. Neuromuscul Disord. 2010; 20(8):479-492.

39. Hor KN, Mazur W, Taylor MD, Al-Khalidi HR, Cripe LH, Jefferies JL, Raman SV, Chung ES, Kinnett KJ, Williams K, Gottliebson WM, Benson DW. Effects of steroids and angiotensin converting enzyme inhibition on circumferential strain in boys with Duchenne muscular dystrophy: a cross-sectional and longitudinal study utilizing cardiovascular magnetic resonance. J Cardiovasc Magn Reson. 2011 Oct 19;13:60. doi: 10.1186/1532-429X-13-60.

40.James J, Kinnett K, Wang Y, Ittenbach RF, Benson DW, Cripe L. Electrocardiographic abnormalities in very young Duchenne muscular dystrophy patients precede the onset of cardiac dysfunction. Neuromuscul Disord. 2011 Jul;21(7):462-7.

41.Jearawiriyapaisarn N, Moulton HM, Sazani P, Kole R, Willis MS. Long-term improvement in mdx cardiomyopathy after therapy with peptide-conjugated morpholino oligomers. // Cardiovasc Res. 2010 Feb l;85(3):444-53. Epub 2009 Oct 8.

42.Juan-Mateu J, Paradas C, Olivé M, Verdura E, Rivas E, González-Quereda L, Rodríguez MJ, Baiget M, Gallano P. Isolated cardiomyopathy caused by a DMD nonsense mutation in somatic mosaicism: genetic normalization in skeletal muscle. Clin Genet. 2012 Dec;82(6):574-8. doi: 10.1111/j. 1399-0004.2011.01814.x. Epub 2011 Dec 13.

43. Judge DP, Kass DA, Thompson WR, Wagner KR. Pathophysiology and therapy of cardiac dysfunction in Duchenne muscular dystrophy. Am J Cardiovasc Drugs. 2011 Oct l;ll(5):287-94. doi: 10.2165/11594070000000000-00000.

44.Kaspar RW, Allen HD, Montanaro F. Current understanding and management of dilated cardiomyopathy in Duchenne and Becker muscular dystrophy. J Am Acad Nurse Pract. 2009;21(5):241-9.

45.Kramerova I, Beckmann JS, Spencer MJ. Molecular and cellular basis of calpainopathy (limb girdle muscular dystrophy type 2A). Biochim Biophys Acta. 2007 Feb;1772(2):128-44. Epub 2006 Jul 15.

46.Kwon HW, Kwon BS, Kim GB, Chae JH, Park JD, Bae EJ, Noh CI.The effect of enalapril and carvedilol on left ventricular dysfunction in middle childhood and adolescent patients with muscular dystrophy. Korean Circ J. 2012 Mar;42(3): 184-91. doi: 10.4070/kcj.2012.42.3.184. Epub 2012 Mar 26.

47.Lai Y, Duan D. Progress in gene therapy of dystrophic heart disease. Gene Ther. 2012 Jun;19(6):678-85. doi: 10.1038/gt.2012.10. Epub 2012 Feb 9.

48.Lue YJ, Lin RF, Chen SS, Lu YM. Measurement of the functional status of patients with different types of muscular dystrophy.// Kaohsiung J Med Sci. 2009 Jun;25(6):325-33.

49.Manilal S., Recan D., Sewry C.A.et al. Mutations in Emery-Dreifuss muscular dystrophy and their effectes on emerin protein expression . Hum Mol Genet, 1998,v.7, p. 855-864.

50.Manzur A.Y., Kuntzer T., Pike M., Swan A. Glucocorticoid corticosteroids for Duchenne muscular dystrophy. Indian Pediatr. 2008 May; 45 (5); 401-402.

51 .Manzur AY, Kinali M, Muntoni F. Update on the management of Duchenne muscular dystrophy. // Arch Dis Child. 2008 Nov;93(ll):986-90. Epub 2008 Jul 30.

52.Manzur AY, Muntoni F. Diagnosis and new treatments in muscular dystrophies.// J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2009 Jul;80(7):706-14.

53.Manzur AY, Muntoni F. Diagnosis and new treatments in muscular dystrophies. // J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2009 Jul;80(7):706-14.

54.Moore SA, Shilling CJ, Westra S, Wall C, Wicklund MP, Stolle C, et al. Limb-girdle muscular dystrophy in the United States. J Neuropathol Exp Neurol 2006;65:995-1003.

55.Markham LW, Kinnett K, Wong BL, Woodrow Benson D, Cripe LH. Corticosteroid treatment retards development of ventricular dysfunction in Duchenne muscular dystrophy. // Neuromuscul Disord. 2008 May;18(5):365-70. Epub 2008 Apr 23.

56.Neuen-Jacob E. Muscular dystrophies.// Pathologe. 2009 Aug 9.

57.Nigro, G., Comi, L. I., Limongelli, F. M., Politano, L., Bain R.J.I. The incidence and evoluation of cardiomyopathy in Duchenne muscular dystrophy. Int J of Cardiology 1990; 26: 271.

58.Nigro G., Comi L.I., Limonelli F.M., Guigliano M.A.M., Politano L. et al., Progressive study of X-linked progressive muscular dystrophy in Campania. Muscle Nerve 1983; 6:253-262.

59.Nigro, G., Comi, L. I., Politano, L., Giugliano, M. A. M., Limongelli, F. M., Petretta, V., Passamano, L., De Luca F., Latent heart failure in muscular diseases: diagnosis and treatment. Acta cardiomiologica 1993; 2: 181-190.

60.Nonaka I, Minami N, Chae J, Hayashi YK, Nishino I, Arahata K. Recent advances in limb-girdle muscular dystrophy research. Rinsho Shinkeigaku 2001;41:1194-7

öl.Nigro G, Russo V, Ventriglia VM, Delia Cioppa N, Palladino A, Nigro V, Calabrö R, Nigro G, Politano L.Early onset of cardiomyopathy and primary prevention of sudden death in X-linked Emery-Dreifuss muscular dystrophy. Neuromuscul Disord. 2010 Mar;20(3): 174-7. doi: 10.1016/j.nmd.2009.12.004. Epub 2010 Feb 10.

62.Nigro G. [Strategies in the campaign against mortality in Duchenne's myopathy from the aspect of modern cardiology]. Med Arh. 1987;41(6):327-30.

63.Ogata H, Ishikawa Y, Ishikawa Y, Minami RJ Beneficial effects of beta-blockers and angiotensin-converting enzyme inhibitors in Duchenne muscular dystrophy. // Cardiol. 2009 Feb;53(l):72-8. Epub 2008 Oct 23.

64.0kere A, Reddy SS, Gupta S, Shinnar M.A cardiomyopathy in a patient with limb girdle muscular dystrophy type 2A. Circ Heart Fail. 2013 Jan;6(l):el2-3.

65.Pallavicini A., Zimbello R., Tiso N. et al. The preliminary transcript map of a human skeletal muscle. //Hum Mol Genet., 1997, v.6, p. 1445-1450.

66.Parmar MS, Parmar KS. Emery-Dreifuss humeroperoneal muscular dystrophy: cardiac manifestations. Can J Cardiol. 2012 Jul-Aug;28(4):516.el-3. doi: 10.1016/j.cjca.2012.01.012. Epub 2012 Apr 4

67.Pathak P, Sharma MC, Sarkar C, Jha P, Suri V, Mohammad H, et al. Limb girdle muscular dystrophy type 2A in India: A study based on semiquantitative protein analysis, with clinical and histopathological correlation. Neurol India 2010;58:549-54.

68.Perrot A, Spuler S, Geier C, Dietz R, Osterziel KJ. Cardiac manifestations of muscular dystrophies. Z Kardiol. 2005; 94(5):312-320.

69.Politano L, Nigro G.Treatment of dystrophinopathic cardiomyopathy: review of the literature and personal results. Acta Myol. 2012 May; 3 l(l):24-30.

70.Puckelwartz M, McNally EM. Emery-Dreifuss muscular dystrophy. Handb Clin Neurol. 2011;101:155-66. doi: 10.1016/B978-0-08-045031-5.00012-8.

71.Pullet C, Anderson LV, Pogue R, Davison K, Pyle A, Bushby KM. The phenotype of calpainopathy: Diagnosis based on a multidisciplinary approach. Neuromuscul Disord 2001; 11:287-96

72.Puckelwartz M, McNally EM. Emery-Dreifuss muscular dystrophy. Handb Clin Neurol. 2011;101:155-66. doi: 10.1016/B978-0-08-045031-5.00012-8.

73.Raffaele di Barletta, M.; Ricci, E.; Galluzzi, G.; Tonali, P.; Mora, M.; Morandi, L.; Romorini, A.; Voit, T.; Orstavik, K. H.; Merlini, L.; Trevisan, C.; Biancalana, V.; Housmanowa-Petrusewicz, I.; Bione, S.; Ricotti, R.; Schwartz, K.; Bonne, G.; Toniolo, D. Different mutations in the LMNA gene cause

autosomal dominant and autosomal recessive Emery-Dreifuss muscular dystrophy.// Am. J. Hum. Genet. 66: 1407-1412,2000.

74.Rafael-Fortney JA, Chimanji NS, Schill KE, Martin CD, Murray JD, Ganguly R, Stangland JE, Tran T, Xu Y, Canan BD, Mays TA, Delfin DA, Janssen PM, Raman SV. Early treatment with lisinopril and spironolactone preserves cardiac and skeletal muscle in Duchenne muscular dystrophy mice. Circulation. 2011 Aug 2;124(5):582-8. doi:

10.1161/CIRCULATIONAHA. 111.031716. Epub 2011 Jul 18.

75 .Rein J. Therapeutic nihilism in Duchenne cardiomyopathy. Pediatrics. 2006 May; 117(5): 1864; author reply 1865

76.Romfh A, McNally EM. Cardiac assessment in duchenne and becker muscular dystrophies. Curr Heart Fail Rep. 2010 Dec;7(4):212-8. doi: 10.1007/s 11897010-0028-2.

77.Russo V, Rago A, Politano L, Papa AA, Di Meo F, Russo MG, Golino P, Calabro R, Nigro G. Increased dispersion of ventricular repolarization in emery dreifiiss muscular dystrophy patients. Med Sei Monit. 2012 Nov; 18(1 l):CR643-7.

78.Russo V, Rago A, Palladino A, Papa AA, Di Meo F, Delia Cioppa N, Golino P, Russo MG, Calabro R, Politano L, Nigro G P-wave duration and dispersion in patients with Emery-Dreifuss muscular dystrophy. J Investig Med. 2011 Oct;59(7): 1151-4. doi: 10.23 l/JIM.0b013e31822cf97a.

79.Sachdev B, Elliott PM, McKenna WJ. Cardiovascular Complications of Neuromuscular Disorders. // 1092-8464 2002 Apr;4(2): 171-179.

80.Saehdev B, Elliott PM, McKenna WJ. Cardiovascular Complications of Neuromuscular Disorders.// 1092-8464 2002 Apr;4(2): 171-179.

81. Sankhyan N, Sharma S, Choudhary A, Gulati S, Sharma MC, Pathak P, Kumar A. Progressive weakness in a 12-year-old boy. J Clin Neurosci. 2011 Dec;18(12):1686, 1751.

82. Schräm G, Fournier A, Leduc H, Dahdah N, Therien J, Vanasse M, Khairy P.All-cause mortality and cardiovascular outcomes with prophylactic steroid therapy in duchenne muscular dystrophy. J Am Coll Cardiol. 2013 Mar 5;61(9):948-54. doi: 10.1016/j.jacc.2012.12.008. Epub 2013 Jan 23.

83.Serratrice G. Clinical semiology of neuromuscular diseases (5).//ActaMyol.2008 Oct;27:45-8.

84.Siegel I.M., Miller J.E., Ray R.D. Failure of corticosteroid in treatment of Duchenne (pseudo-hipertrophic) muscular dystrophy. Report of a clinically matched three year double-blind study. IMJ III Med J. 1974 Jan; 145 (1); 3233.

85.Sinagra G, Di Lenarda A, Brodsky GL, Taylor MR, Muntoni F, Pinamonti B, Carniel E, Driussi M, Bristow MR, Mestroni L. Heart Muscle Disease Study Group.Current perspective new insights into the molecular basis of familial dilated cardiomyopathy. // Ital Heart J 2001 Apr;2(4):280-6

86.Small K., Warren S.T. Emerin deletions occurring on both Xq28 inversion backgrounds. Hum Mol genet,1998, 7,135-139

87. Spurney CF. Cardiomyopathy of Duchenne muscular dystrophy: current understanding and future directions. Muscle Nerve. 2011 Jul;44(l):8-19. doi: 10.1002/mus.22097.

88.Sultan A, Fayaz MPrevalence of cardiomyopathy in Duchenne and Becker's muscular dystrophy. J Ayub Med Coll Abbottabad. 2008 Apr-Jun;20(2):7-13.

89.Talkop UA, Talvik I, Sonajalg M, Sibul H, Kolk A, Piirsoo A, Warzok R, Wulff K, Wehnert MS, Talvik T. Early onset of cardiomyopathy in two brothers with X-linked Emery-Dreifuss muscular dystrophy. // Neuromuscul Disord 2002 Nov;12(9):878-81.

90.Tamura T. [Management of myocardial damage in muscular dystrophy]. Brain Nerve. 2011 Nov;63(l l):1217-28.

91.Toniolo D, Hausmanowa-Petrusewicz I. Ultrastructural abnormality of sarcolemmal nuclei in Emery-Dreifiiss muscular dystrophy (EDMD). J Neurol Sei. 1998 Jul 15;159(l):88-93.

92.Thomas N.S.T., Williams H., Elsas L.J. et al. Localisation of the gene for Emery-Dreifiiss muscular dystrophy to the distal long arm of the X chromosome. J Med genet, 1986, ,v.23, p.596-598

93.Thomas TO, Morgan TM, Burnette WB, Markham LW. Correlation of heart rate and cardiac dysfunction in Duchenne muscular dystrophy. Pediatr Cardiol. 2012 Oct;33(7):l 175-9. doi: 10.1007/s00246-012-0281-0. Epub 2012 Mar 21.

94.Toniolo D, Hausmanowa-Petrusewicz I. Ultrastructural abnormality of sarcolemmal nuclei in Emery-Dreifiiss muscular dystrophy (EDMD). J Neurol Sei. 1998 Jul 15;159(l):88-93.

95.Van Bockel EA, Lind JS, Zijlstra JG, Wijkstra PJ, Meijer PM, van den Berg MP, Slart RH, Aarts LP, Tulleken JE. Cardiac assessment of patients with late stage Duchenne muscular dystrophy. // Neth Heart J. 2009 Jun;17(6):232-7.

96.Van Spaendonck-Zwarts KY, van Rijsingen IA, van den Berg MP, Lekanne Deprez RH, Post JG, van Mil AM, Asselbergs FW, Christiaans I, van Langen IM, Wilde AA, de Boer RA, Jongbloed JD, Pinto YM, van Tintelen JP Genetic analysis in 418 index patients with idiopathic dilated cardiomyopathy: overview of 10 years' experience. Eur J Heart Fail. 2013 Jan 24. [Epub ahead of print]

97.Viollet L, Thrush PT, Flanigan KM, Mendell JR, Allen HD. Effects of angiotensin-converting enzyme inhibitors and/or beta blockers on the cardiomyopathy in Duchenne muscular dystrophy. Am J Cardiol. 2012 Jul 1;110(1):98-102. doi: 10.1016/j.amjcard.2012.02.064. Epub 2012 Mar 29.

98.Vohanka S, Vytopil M, Bednarik J, Lukas Z, Kadanka Z, Schildberger J, Ricotti R, Bione S, Toniolo D. A mutation in the X-linked Emery-Dreifuss

muscular dystrophy gene in a patient affected with conduction cardiomyopathy. //Neuromuscul Disord 2001 May;l 1(4):411-3.

99.Wagner KR. Approaching a new age in Duchenne muscular dystrophy treatment. //Neurotherapeutics. 2008 Oct;5(4):583-91.

100. Walker S, Levy T, Rex S, Paul VE. Biventricular implantable cardioverter defibrillator use in a patient with heart failure and ventricular tachycardia secondary to Emery-Dreifuss syndrome. // Europace 1999 Jul;l(3):206-9.

101. Wasala NB, Bostick B, Yue Y, Duan D Exclusive skeletal muscle correction does not modulate dystrophic heart disease in the aged mdx model of Duchenne cardiomyopathy. Hum Mol Genet. 2013 Mar 3. [Epub ahead of print]

102. Wessely, R.; Seidl, S.; Schomig, A. Cardiac involvement in Emery-Dreifuss muscular dystrophy. Clin. Genet. 2005; 67: 220-223.

103. Witt, T. N.; Garner, C. G.; Pongratz, D.; Baur, X. Autosomal dominant Emery-Dreifuss syndrome: evidence of a neurogenic variant of the disease.// Europ. Arch. Psychiat. Neurol. Sci. 1988; 237: 230-236.

104. Wozakowska-Kaplon B, B^kowski D. Atrial paralysis due to progression of cardiac disease in a patient with Emery-Dreifuss muscular dystrophy. Cardiol J. 2011;18(2): 189-193.

105. Wu RS, Gupta S, Brown RN, Yancy CW, Wald JW, Kaiser P, Kirklin NM, Patel PC, Markham DW, Drazner MH, Garry DJ, Mammen PP. Clinical outcomes after cardiac transplantation in muscular dystrophy patients. // J Heart Lung Transplant. 2010 Apr;29(4):432-8. Epub 2009 Oct 28.

106. Yates J.R.W., Affara N.A., Jamieson D.M. et al. Emery-Dreifuss muscular dystrophy: localization to Xq27.3.qter confirmed by linkage tp the factor VIII gene. J Med Genet.., 1986, v.23, p. 587-590.

107. Yates JR. 43rd ENMC International Workshop on Emery-Dreifiiss Muscular Dystrophy, 22 June 1996, Naarden, The Netherlands. Neuromuscul Disord. 1997 Jan;7(l):67-9

108. Yates, J. R. W.; Warner, J. P.; Smith, J. A.; Deymeer, F.; Azulay, J.-P.; Hausmanowa-Petrusewicz, I.; Zaremba, J.; Borkowska, J.; Affara, N. A.; Ferguson-Smith, M. A: Emery-Dreifuss muscular dystrophy: linkage to markers in distal Xq28. // J. Med. Genet. 30: 108-111, 1993.

109. Zaim S, Bach J, Michaels J. Sudden death in an Emery-Dreifuss muscular dystrophy patient with an implantable defibrillator. Am J Phys Med Rehabil. 2008 Apr;87(4):325-9. doi: 10.1097/PHM.0b013e318168b9d4.

110. Zhang, Q.; Bethmann, C.; Worth, et al. Nesprin-1 and -2 are involved in the pathogenesis of Emery-Dreifuss muscular dystrophy and are critical for nuclear envelope integrity. //Hum. Molec.Genet.,2007; 16:2816-2833.

194

БЛАГОДАРНОСТЬ

Выражаю слова глубокой благодарности моим учителям профессору Белозерову Юрию Михайловичу, и профессору Темину Павлу Алексеевичу за те широкие знания и педагогический талант, которые оказали большое влияние на мой профессиональный и научный уровень.

Позвольте выразить искреннюю благодарность председателю диссертационного совета, директору ФГБУ МНИИ педиатрии и детской хирургии Минздрава России, доктору мед. наук, профессору Царегородцеву Александру Дмитриевичу за поддержку научных начинаний, за возможность выполнения работы в стенах нашего института и возможность защищать диссертацию на этом ученом совете.

Выражаю признательность за большую помощь в подготовке диссертации заместителю директора по науке, доктору мед. наук, профессору Длину Владимиру Викторовичу, ученой части в лице Землянской Зинаиды Константиновны и Родиной Татьяны Васильевны

Низкий поклон и особая благодарность моим научным консультантам доктору мед. наук, профессору Леонтьевой Ирине Викторовне, доктору мед. наук, профессору Новикову Петру Васильевичу за поддержку, понимание, высоко профессиональные советы, за тот труд и силы, которые они вложили в данное исследование.

Хочу выразить признательность научным сотрудникам отделений кардиоревматологии, психоневрологии и эпилептологии, отделении психоневрологии и наследственных заболеваний с нарушением психики, лаборатории общей патологии за многолетнее плодотворное сотрудничество позволившее выполнить и подготовить к защите эту работу.

Хочу высказать искренние слова признательности и благодарности главному врачу института Осокиной Галине Григорьевне, заведующим

подразделениями, особенно Перминову Владиславу Степановичу, Давыдкину Виктору Васильевичу и Артемьевой Светлане Брониславовне и всем сотрудникам клиники за многолетнюю совместную работу, позволившую выполнить настоящую диссертацию, их моральную поддержку и доброе отношение ко мне.

Поскольку тема диссертации касается многих областей педиатрии, мне помогали в работе сотрудники практически всех отделений института, за что хочу сказать им искреннее «спасибо».

Большое спасибо всем коллегам ГКУЗ «Московская областная детская психоневрологическая больница с поражением ЦНС с нарушением психики» и особенно заместителю главного врача по лечебной работе к.м.н. Шаховской Надежде Ивановне и заведующей вторым психоневрологическим отделением Смирновой Александре Анатольевне за помощь в работе.

Спасибо всем членам Ассоциации фондов помощи больным нервно-мышечными заболеваниями «Надежда» за поддержку и помощь в выполнении исследования.

Большая благодарность сотрудникам ФГБУ «Медико-генетический научный центр» РАМН, особенно Руденской Галине Евгеньевне за высокий профессионализм, важные советы и внимание к данному исследованию.

И, конечно, безмерная благодарнность моей семье, друзьям и родным за огромную поддержку, терпение, понимание, любовь и помощь.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АВБ - атриовентрикулярная блокада; АВ-блокада - атриовентрикулярная блокада; ГКМП - гипертрофическая кардиомиопатия; ДКМП - дилатационная кардиомиопатия; ДНК- дезоксирибонуклеиновая кислота;

КДДЛЖ - конечный диастолический диаметр левого желудочка;

КМП - кардиомиопатия;

ЛЖ - левый желудочек;

04 - относительная частота;

ПМД - прогрессирующая мышечная дистрфия;

СВТ - суправентрикулярная тахикардия;

ТМЖП- толщина межжелудочковой перегородки;

ТЗСЛЖ - толщина задней стенки левого желудочка;

ФВ - фракция выброса;

ЭКГ - электрокардиография;

ЭКС - электрокардиостимулятор;

ЭНМГ - электронейромиография;

ЭХОКГ - эхокардиография.