Карбоксилатные фосфабетаины в реакциях алкилирования и комплексообразования тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.08, кандидат химических наук Стахеев, Виталий Владимирович

• Стахеев, Виталий Владимирович
• кандидат химических наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат химических наук Стахеев, Виталий Владимирович

ВВЕДЕНИЕ

Г л а в а

КАРБОКСИЛАТНЫЕ ФОСФАБЕТАИНЫ

Литературный обзор)

1.1. Карбоксилатные фосфабетаины ^ ^

1.2. Комплексы металлов с органическими и фосфорорганическими карбоксилатными бетаинами ^ ^

1.2.1. Координационные соединения карбоксилатных азотосодержащих бетаинов ^ ^

1.2.2. Координационные соединения аминокислот

1.2.3. Координационные соединения карбоксилатных фосфабетаинов

1.3. Метал л окомплексные соединения в биологических системах ^

Г л а в а

КАРБОКСИЛАТНЫЕ ФОСФАБЕТАИНЫ В РЕАКЦИЯХ

АЛКИЛИРОВАНИЯ И КОМПЛЕКСООБРАЗОВАНИЯ

Обсуждение результатов)

2.1. Синтез, свойства и биологическая активность алкилированных карбоксилатных фосфабетаинов ^

2.1.1. Реакции карбоксилатных фосфабетаинов с высшими галоидными алкилами

2.1.2. Антимикробное и антимикотическое действие 2-карбалкоксиэтилтрифенилфосфоний бромидов на патогенную микрофлору ^

2.2. Синтез, структура и биологическая активность ^ выводы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Карбоксилатные фосфабетаины в реакциях алкилирования и комплексообразования»

Актуальность исследования. Одним их важных вопросов органической, элементоорганической, медицинской и фармацевтической химии является направленный синтез соединений с потенциально полезными свойствами. Элементорганические бетаины, а именно фосфорорганические бетаины обладают широким спектром таких свойств. Своим названием бетаины обязаны обыкновенной сахарной свекле - Beta Vulgaris, что означает в переводе с латинского языка - Свекла обыкновенная, из которой они и были впервые выделены (из барды свекловичной патоки). Это, в первую очередь, глицинбетаин или просто бетаин - триметиламиноуксусная кислота [1]:

СН3 ©

CH3-N —СН—СОО / 2

СНз

Химия бетаинов - это относительно молодая и быстро развивающаяся область химии элементоорганических соединений. Большой интерес химиков-синтетиков к этой области знаний обусловлен широким разнообразием полезных свойств бетаинов и их удивительной непредсказуемой токсичностью. От очень низкой (LD50 10 г/кг) для мышьяксодержащего бетаина (арсенобетаин уксусной кислоты), выступающего в качестве детоксиканта морской биоты, до курареподобных, что означает «стрельных» ядов (LD50 0.001 г/кг) в случае, казалось бы безобидного бутиробетаина (бетаин масляной кислоты).

Разнообразная биологическая активность бетаинов широко используется в медицине. Так, лекарственный препарат «ацидол» (хлорид глицинбетаина) используется как заменитель соляной кислоты для повышения кислотности желудочного сока. Аддукты бетаинов и различных карбоновых кислот предложено использовать для лечения заболеваний печени, дерматозов, ревматизма, диспепсии и других недугов человека. Среди бетаиновых 4 производных найдены эффективные противодиабетические, гепато- и кардиопротекторные лекарственные средства, а также большое число косметических препаратов.

В последние годы к этим соединениям проявляется повышенный интерес во многих ведущих фосфорорганических лабораториях мира. Это обусловлено, прежде всего, тем, что карбоксилатные фосфабетаины являются своеобразными аналогами природных аминокислот с широким спектром потенциальных химических и биологических свойств.

Настоящая диссертационная работа является продолжением проводимых в Казанском университете систематических исследований, в области синтеза, изучения строения, реакционной способности и биологической активности карбоксилатных фосфабетаинов и их производных - потенциальный субстанций лекарственных препаратов.

Целью данного исследования было вовлечение синтезированных нами фосфабетаинов в реакции алкилирования высшими галоидными алкилами, а также использования их в качестве моно- и бидентатных лигандов в координационной сфере J-металлов с целью получения потенциальных биологически активных субстанций для отечественных лекарственных препаратов.

Задачи исследования.

1. Разработка эффективных методов синтеза четвертичных солей фосфония с высшими алкильными радикалами - аналогов компонентов клеточных мембран - на основе карбоксилатных фосфабетаинов. Получение широко ряда указанных соединений и изучение их строения и свойств.

2. Синтез, изучение строения металлокомплексов карбоксилатных фосфабетаинов (фосфорных аналогов бетаинов аминокислот) с широким рядом биогенных металлов с целью получения биологически активных структурных моделей биоцентров природных металлоферментов.

3. Изучение биологической антибактериальной и антимикотической активности синтезированных соединений по отношению к патогенной микрофлоре человека и животных совместно с коллегами Казанского государственного медицинского университета и Казанской государственной медицинской академии.

4. Изучение механизма биологического действия четвертичных солей фосфония с высшими алкильными радикалами путем количественного исследования их взаимодействия с моделью биологической мембраны (1-пальмитоил-2-олеил-5/7-глицеро-3-фосфатидилхолин, SIGMA) методом ленгмюровских монослоев.

Научная новизна. Разработан и успешно реализован комплексный подход к направленному синтезу физиологически активных веществ (ФАВ), основными элементами которого являются: функционализация каретки-носителя фармакофорными группами; направленный синтез структурных и функциональных аналогов фрагментов природных биомембран и биоценров ферментов на принципах биомиметики; изучение различных видов биологической активности синтезированных соединений с целью установления зависимостей «химическая структура - биологическое действие»; изучение механизма биологического действия синтезированных соединений комплексом современных физических и физико-химических методов с целью дальнейшего моделирования химической структуры конкретных ФАВ. На основе этого подхода синтезировано более 29 новых ФАВ как широкого, так и селективного спектра действия.

Разработаны новые эффективные методы алкилирования карбоксилатных фосфабетаинов высшими галоидными алкилами, позволяющие практически с количественным выходом получать соответствующие четвертичные фосфониевые соли с широким спектром биологической активности. Впервые изучен механизм взаимодействия синтезированных солей фосфония с биологическими мембранами на модели ленгмюровских монослоев. Установлено, что полученные соли, являясь синтетическими аналогами фрагментов биомембран, взаимодействуют с лецитином и включаются в липидные слои биомембран, приводя к их разрушению. Это, вероятно, и является основной причиной их чрезвычайно высокого антибактериального и фунгицидного действия даже в сверхмалых концентрациях.

В реакциях карбоксилатных фосфабетаинов (фосфорных аналогов бетаинов аминокислот) с солями различных металлов - Zn (II), Си (II), Hg (II), Cd (II) и Gd (III) - впервые синтезирована серия биоактивных металлокомплексов - моделей биоцентров природных ферментов. При этом показано, что в зависимости от природы металла и фосфабетаинового лиганда могут образовываться моно-, би- и полиядерные гомо- и гетерометаллические комплексы, в которых дентатность фосфабетаинового лиганда может варьировать от 1 до 3. Строение всех соединений доказано методом РСА.

Подавляющее большинство из синтезированных в работе соединений проявили выраженную антибактериальную и антимикотическую активность, что свидетельствует о плодотворности и перспективности предложенного метода синтеза ФАВ. По результатам исследования получен патент РФ № 2423372.

Практическая значимость работы состоит в разработке и реализации новых подходов к синтезу ФАВ. Большинство из 30 синтезированных соединений проявили как общую широкую антибактериальную антисептическую активность (алкилированные бетаины), так и, наоборот, высокоселективную активность (металлокомплексы карбоксилатных фосфабетаинов,) в отношении наиболее распространенной патогенной микрофлоры человека и животных: Candida Albicans, Aspergillus niger, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Salmonella р. В., Klebsiella, Y. Enterocolitica, Helicobacter pylori.

Апробация работы. Основные результаты работы представлены на IX Научной школе-конференции по органической химии (Москва, 2006); VI-X научных конференциях молодых учёных, аспирантов и студентов научно-образовательного центра Казанского государственного университета «Материалы и технологии XXI века» (Казань, 2006, 2007, 2008, 2009, 2011); First conference on modern biology (Казань, 2008); Российской конференции «Фармакология и токсикология фосфорорганических соединений и других биологически активных веществ» (Казань, 2008); XV Международной конференции по химии фосфорорганических соединений - ICCPC (Санкт-Петербург, 2008); VI Всероссийской конференции по химии полиядерных соединений и кластеров (Казань, 2009), Международном конгрессе по органической химии, посвященном 150-летию теории строения органических соединений им. А.М.Бутлерова (Казань, 2011).

Публикации. Основные результаты диссертации изложены в 3 статьях, опубликованных в центральных российских изданиях, а также в тезисах 14 доклада на конференциях различного уровня (региональных, всероссийских, международных) и 1 патенте РФ.

Объем и структура работы. Диссертационная работа изложена на 113 страницах компьютерного текста, содержит 53 рисунков и 6 таблиц и состоит из введения, трёх глав, выводов, списка литературы (73 ссылки на публикации отечественных и зарубежных авторов) и приложения. Первая глава состоит из литературного обзора, посвященного анализу основных тенденций развития в области карбоксилатных фосфабетаинов и металлокомплексов природных аминокислот. Во второй главе обсуждаются результаты проведенного исследования по синтезу алкилированных и металлокомплексных биоактивных соединений на основе фосфабетаинов. В третьей главе приведены результаты синтетических экспериментов. Работа выполнена на кафедре высокомолекулярных и элементоорганических соединений Химического института им. А.М.Бутлерова Казанского (Приволжского) федерального университета.

Заключение диссертации по теме «Химия элементоорганических соединений», Стахеев, Виталий Владимирович

выводы

1. С целью получения физиологически активных веществ в рамках биомиметического подхода впервые разработан метод алкилирования карбоксилатных фосфабетаинов высшими галоидными алкилами, приводящий к получению большого ряда карбалкоксизамещённых четвертичных фосфониевых солей. Строение полученных соединений подтверждено комплексом современных методов исследования, включая метод рентгеноструктурного анализа.

2. Впервые проведенные биологические испытания новых четвертичных фосфониевых солей, содержащих длинноцепочечные алкильные радикалы в карбалкоксильной группе, аналогов фосфолипидных компонентов природных биомембран, позволили обнаружить среди соединений этого класса вещества с высокой антибактериальной и антимикотической активностью.

3. Взаимодействием карбоксилатных фосфабетаинов с солями различных металлов был синтезирован большой ряд новых металлокомплексов. На основании данных рентгеноструктурного анализа и других физических методов были установлены особенности комплексообразования, которые определяются как природой металла комплексообразователя, так и структурой фосфабетаинового лиганда. Так, незамещённый в этиленовом фрагменте, трифенилфосфонийэтилкарбоксилат способен к монодентатной координации с ионами Ъа (II) и к бидентатному типу координации с большим по объёму ионом Сс1 (II). Введение метильных заместителей в этильный фрагмент меняет тип координации, по-видимому, по стерическим причинам.

4. Синтезированы новые полиэдрические гомо- и полиядерные комплексы ацилатных фосфабетаинов различной структуры с ионами 2х\ (II), Сё (II), Си (II), Щ (II), и её (III). Их структура установлена методами ИК, ЯМР 1Н и 31Р спектроскопии, ТГ-ДСК, элементного и рентгеноструктурного анализов. При этом показано, что в зависимости от строения лиганда и природы металла образуются моно- и полиядерные гомо- и гетерометаллические комплексы, в которых карбоксилатные фосфабетаины могут быть моно- и бидентатными лигандами, а также выступать в качестве мостиковых групп между двумя металлоцентрами.

5. Будучи моделями биоцентров ферментов живых систем, впервые синтезированные нами металлокомплексы ацилатных фосфабетаинов проявили биологическую активность по отношению к патогенной микрофлоре человека и животных. Среди них выявлены перспективные вещества, обладающие от выраженной до крайне высокой антибактериальной и антимикотической активностью как широкого, так и селективного спектра действия.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Стахеев, Виталий Владимирович, 2011 год

1. Галкина, И.В. Элементоорганические бетаины Текст. / И.В. Галкина, Ю.В. Бахтиярова, В.И. Галкин // учебное пособие. Изд.-во КГУ.- 2007.- 49 с.

2. Галкина, И.В. Элементоорганические бетаины Текст. / И.В. Галкина, И.В. Галкина, Ю.В. Бахтиярова, В.И.Галкин // Учебное пособие. «Окей».- 2005.

3. Докт дисс. Гамаюровой Валентины Семеновны Синтез и нуклеофильная реакционная способность производных кислот пятивалент ного мышьяка. Ретроарбузовская реакция / Казань.- 1981. 443 с.

4. Denney D.B. Synthesis and structure of some phosphabetaines Text. / D.B. Denney, L.C. Smith // J. Org. Chem. 1962. - V. 27, № 10. - P. 2214-2217

5. Bakhtiyarova Yu.V. Tertiary phosphinesin in reactions with unsaturated dicarboxylic acids. Text. / Yu.V. Bakhtiyarova, R.I. Sagdieva, V.l. Galkin, I.V. Galkina, R.A. Cherkasov 13th International Conference on Chemistry of105th

6. Phosphorus Compounds (ICCPC-XIII). 4 International Symposium on chemistry and application of organic phosphorus, sulfur and silicon compounds «St.-Petersburg Meetings» (ISPM-IV).-St.-Petersburg.-2002.-P.216.

7. Сагдиева, Р.И. Третичные фосфины в реакциях с непредельными дикарбоновыми кислотами. Текст. / Р.И. Сагдиева, Ю.В. Бахтиярова // Сборник научных трудов №4. Успехи в химии и химической технологии. Том ХУП.-Москва.-2003.-С.58-71.

8. Сагдиева, Р.И. Трифенилфосфин в реакции с итаконовой кислотой. Текст. / Р.И Сагдиева. XLI Международная научная студенческая конференция «Студент и научно-технический прогресс».-Новосибирск.-2003.-С.102-103.

9. Бахтиярова, Ю.В. Синтез, строение и реакционная способность фосфабетаинов на основе третичных фосфинов и непредельных карбоновых кислот Текст.: дис. канд. хим. наук / Ю.В. Бахтиярова. Казан, гос. ун-т. -Казань, 2001. с. 124.

10. Кукушкин Ю.И. Химия координационных соединений Текст. / Ю.И. Кукушкин М.: Высш. шк. - 1985. - 455с.

11. Chemical Abstracts Selects on Amino Acids, Peptides and Proteins, published by the American Chemical Society and Chemical Abstract Service, Columbus, Ohio.

12. Bal W. The impact of the aminoacid sequence on the specificity of copper(II) interactions with peptides having noncoordinating sidechains.Text. / W. Bal, M. Dyba, H. Kozlowski // Acta Biochim. 1997 - Pol. 44 - p. 467-476.

13. Appleton T.G. A cyclometalated palladium-azo complex as a differential chromogenic probe for amino acids in aqueous solution Text. / T.G. Appleton // Coord. Chem. Rev. 1997 - 166, p. 313.

14. Liu S. Tc labeling of high potent small peptides and references therein. Text. / S. Liu, D.S. Edwards, J.A. Barrett // Bioconjugate Chem. 1997 - V.8 - 621-636.

15. Lin-Ping Zhang. Coordination networks generated from transition metal chlorids and a flexible double betaine. Text. / Lin-Ping Zhang, Hai-Bin Song, Quan-Ming Wang, Tomas C.W. Мак // Polyhedron. 2003. - V.22. - P. 811-818.

16. Койжайганова Р.Б. Синтез и перспективы использования полимеров бетаиновой структуры на основе этил-3-аминокротоната и акриловой кислоты. Текст. / Р.Б. Койжайганова, J1.A. Бимендина, С.Е. Кудайбергенов // Новости науки Казахстана. Алматы.-2006

17. T. Lu, Research of aminoacids complexes Text. / T. Lu X. Li, Z. Mao, W. Qiu, L. Ji and K. Yu // Polyhedron 1998 - V. 17 - p.75.

18. Clement O.B. Structural. Aspects of Metal-Amide. Complexes. Text. / O.B. Clement, M. Rapko,. B.P. Hay // Coord. Chem. Rev. 1998 - V. 170 - p. 203.

19. Einaga H. An infinite chiral single-helical structure formed in Cu (II)-L-Inorganica Text. / H. Einaga, K. Jitsukawa, N. Maejima, H. Masuda, M Mizutani // Chemical Acta 1998-V.283,1 -p.105-110.

20. F. Gao, Copper and Yttrium in reaction of complexing with alanine/ R.Y. Wang, T.Z. Jin, G.X. Xu, Z.Y. Zhou and X.G. Zhou // Polyhedron 1997 - V. 16 -p.1357.

21. Cuevas A. Infrared spectra of the Copper (II) Complexes of Amino Acids with Hydroxylic Residues. Text. / Cuevas A., Yiera I., Torre M.H., Kremer E., Etcheverry S.B., Baran E.J. // Acta Farm. Bonaerense 1998 - V.17 - p.213

22. Zhang F. Weak Interactions in Ternary Copper(II) Complexes with Iodotyrosinates. Biological Significance of the Iodines in Thyroid Hormones. Text. / F. Zhang, T. Yajima, H. Masuda, A. Odani, O. Yamauchi // Inorg. Chem. -1997- V.36 -p.5777.

23. Onoa B. Nickel(II) and copper(II) 1-cysteine, 1-methionine, 1-tryptophan-nucleotide ternary complexes. Text. / B. Onoa, V. Moreno // Transition Met. Chem. - 1998-V.23 -p.485.

24. Chohan Z.H. Structural and biological behaviour of Co (II), Cu(II) and Ni (II) metal complexes of some amino acid derived Schiff bases. Text. / Z.H. Chohan, M. Praveen, A. Ghaffar // Met.-Based Drugs 1997 - V. 4 - p.267.

25. Sliva T.Y. Oxime Analogs of Amino Acids and Peptides Are Efficient Ligands for Ni11 Ions Text. / T.Y. Sliva, T. Kowalik-Jankowska, V.M. Amirkhanov, T. Glowiak, C.O.Onindo, I.O. Fritskii, H. Kozlowski // J. Inorg. Biochem. 1997 -V.65 -p.287.

26. Song-Lin Li. Synthesis and Crystal Structural Characterization of Mixed-Ligand Cadmium (II) Complex of 3- Tripphenilphosphoniopropanoante and N,N,N',N'

27. Tetramethylenediamine (TMEN) Text. / Song-Lin Li, C.W. Tomas Мак // Aust. J. Chem. 1997. - V.50. - P.79-83.

28. Denney D.B. Synthesis and structure of some phosphabetaines Text. / D.B. Denney, L.C. Smith // J. Org. Chem. 1962. - V. 27, № 10. - P. 2214-2217.

29. Lippard S.J. Principles of bioinorganic chemistry.Text. / Lippard S.J., Berg J.M. // University Science Books. Mill Valey. - 1994.

30. Ibers J.A. Synthetic metal complexes can closely approach the properties of metal ions in proteins and yield useful information concerning biological structure and function. Text. / Ibers J.A., Holm R.H // Science 1980.- V.209.- P.223

31. Frausto da Silva J.J.R. The biological chemistry of the elements: the inorganic chemistry of life. Text. / Frausto da Silva J.J.R., Williams R.J.P. // Oxford University Press. 1991.

32. Mann S. J. Biomineralization. Chemical and Biochemical Perspectives Text. // Chem. Soc. Dalton. 1997.- P.3953.

33. Abrams M.J. Metal compounds in therapy and diagnosis.Text. / Abrams M.J., Murrer B.A. // Science. 1993,- V. 261.- P.725.

34. Sadler P.J. Inorganic chemistry and drug design. Text. // Adv. Inorg. Chem. -1991.- V.36.-P.1.

35. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Текст. // -М., Медицина, 2001.

36. Issleib К., Kümmel R. Alkali-Phosphorverbindungen und ihr reaktives Verhalten, LIII. Zur Reaktivität der Phosphinocarbonsäuren H2PRCOOH Text. // Chem. Ber. 1967. - Bd. 100. - S. 3331-3337.

37. Галкин, В.И. Синтез и свойства фосфабетаиновых структур. II. Синтез и молекулярная структура трифенилфосфонийэтилкарбоксилата и продуктов его алкилирования Текст. / В.И. Галкин, Ю.В. Бахтиярова, H.A. Полежаева,

38. И.В. Галкина, Р.А. Черкасов, Д.Б. Криволапов, А.Т. Губайдуллин, И.А. Литвинов // Журн. общ. химии. 2002. - Т.12, вып.З. - С. 404 - 411;

39. Благой, Ю.П. Металлокомплексы нуклеиновых кислот в растворах Текст. / Ю.П. Благой, В.Л. Галкин, Г.О. Гладченко. Киев: Наукова Думка. - 1991. -327с.

40. Lippard, S.J. Principles of bioinorganic chemistry Text. / Lippard S.J., Berg J.M. // University Science Books. Mill Valey. - 1994. - 478p.

41. Амельченкова, Э.В. Синтетическое моделирование активной частиприродных металлоферментов триметилацетатными комплексами цинка112

42. Текст. / Э.В. Амельченкова, Т.О. Денисова, С.Е. Нефедов. // Журн. неорган, хим. 2006. Т.51, № 8. - С. 1304- 1317.

43. Машковский, М.Д. Лекарственные средства. Пособие для врачей. Изд. 14 / М.Д. Машковский. М.: ООО Новая Волна. - 2004, Т.2. - С.460-462.

44. Гордон, А. Спутник химика Текст. / А. Гордон, Р. Форд. М.: Мир. - 1976. -543 с.

45. Вайсбергер, А. Органические растворители Текст. / А. Вайсбергер, Э. Проскауэр, Д Риддик, Э. Тупс. М.: ИЛ. 1958. - 521с.

46. Рабинович, В.А. Краткий химический справочник: Справ. Изд./ В.А. Рабинович, З.Я.Хавин / Под.ред. А.А. Потехина и А.И. Ефимова. 4-е изд., стереотипное. - СПб: Химия, 1994. - 432с.

47. Armarego, W.L.F. Purification of Laboratory Chemicals / W.L.F. Armarego, C.L.L. Chai. Burlington:Butterworth-Heinemann, 2009.- 743p.

48. Riddick, J.A. Organic Soivents. Physical properties and methods of purification. VII / J.A. Riddick, W.B. Bunger, Т.К. Sakano N-Y: J.Wiley and Sons, 1986. -1325 p.

49. Кормачев, B.B. Препаративная химия фосфора / B.B. Кормачев, М.С. Федосеев. Пермь: УрО РАН, 1992. - 467 с.

50. Карякин, Ю.В. Чистые химические вещества / Ю.В. Карякин, И.И. Ангелов. -М.: Химия, 1974.-407 с.