Кальцинированный аортальный стеноз: клиника, морфология, патогенез тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, доктор наук Гуляев Николай Иванович

• Гуляев Николай Иванович
• доктор наук
• 2018

Оглавление диссертации доктор наук Гуляев Николай Иванович

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. КАЛЬЦИНИРОВАННЫЙ АОРТАЛЬНЫЙ СТЕНОЗ: СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ

1.1. Теория «возрастного изнашивания» Менкеберга

1.2. Поствоспалительная теория

1.3. Атеросклеротическая теория

1.4. Теория соединительнотканной дисплазии

1.5. Эндотелиальная дисфункция в инициации кальциноза

1.5.1. Тромбогеность и тромборезистентность

1.5.2. Эндотелий аортальных полулуний и фибринолиз

1.5.3. Пролиферативная активность эндотелия аортального клапана

1.5.4. Адгезивные свойства эндотелия

1.6. Гемодинамические факторы в развитии кальциноза аортального клапана

1.7. Теория эктопической кальцификации

1.8. Инфекционная теория

1.9. Генетические факторы

1.10. Фармакологическая модуляция кальцинирующего аортального стеноза: основные точки приложения и клинические результаты

1.11. Резюме по аналитическому исследованию проблемы кальцинированного

аортального стеноза

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

2.1. Дизайн исследования

2.2. Лабораторные методы исследования

2.2.1. Определение концентрации цитокинов

2.2.2. Определение концентрации молекул адгезии

2.2.3. Определение концентрации маркеров липидного обмена, активности белков острой фазы

2.2.4. Определение химических элементов в сыворотке крови методом масс-спектрометрии с индуктивно связанной плазмой

2.3. Микроскопические методы исследования

2.3.1. Световая микроскопия

2.3.2. Иммуногистохимическое исследование

2.3.3. Трансмиссионная электронная микроскопия

2.3.4. Сканирующая электронная микроскопия

2.3.5. Атомно-силовая микроскопия

2.4. Инструментальные методы исследования

2.4.1. Эхокардиографическое исследование

2.4.2. Суточное мониторирование ЭКГ по Холтеру

2.4.3. Инвазивная коронарная ангиография/шунтография

2.5. Исследование химического состава депозитов солей кальция

2.5.1. Пробоподготовка

2.5.2. Рентгенодифракционный анализ

2.5.3. Сканирующая электронная микроскопия и энергодисперсионный анализ

2.5.4. Рентгеновская фотоэлектронная спектроскопия

2.5.5. Атомно-эмиссионная спектрометрия с индуктивно связанной плазмой

2.5.6. Инфракрасная спектроскопия

2.5.7. Рамановская спектроскопия

2.6. Методика статистического анализа полученных данных

ГЛАВА 3. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ КАЛЬЦИНИРОВАННЫМ АОРТАЛЬНЫМ СТЕНОЗОМ

3.1. Общая характеристика больных. Распространённость кальцинированного аортального стеноза в различных возрастных группах

3.2. Основные клинические проявления

3.3. Состояние коронарного кровотока у больных тяжёлым кальцинированным аортальным стенозом

3.4. Липидный обмен

3.5. Содержание лабораторных маркеров функции эндотелия у больных с

различной степенью кальциноза клапана аорты

3.5.1 Провоспалительные цитокины

3.5.2. Васкулоэндотелиальный фактор роста VEGF-A

3.5.3. Молекулы адгезии

3.6. Показатели маркеров функции эндотелия в прогрессировании кальцинированного аортального стеноза

3.6.1. Маркеры эндотелиальной дисфункции в группах больных с кальцинозом клапана аорты и контроля

3.6.2. Маркеры эндотелиальной дисфункции в группах больных с разной степенью кальциноза клапана аорты

3.6.3. Маркеры эндотелиальной дисфункции исследуемых групп и группы

контроля попарно

ГЛАВА 4. МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ КЛАПАНА АОРТЫ

4.1. Морфология аортальных полулуний в норме

4.1.1. Общая характеристика неизменённого клапана аорты

4.1.2. Качественная и количественная характеристика коллагенов I-VI типов

4.1.3. Особенности распределения матриксной металлопротеиназы I типа

4.1.4. Особенности клеточного состава неизменённого аортального полулуния

4.2. Ранние изменения аортальных полулуний (аортальный склероз)

4.2.1. Общая характеристика клапана аорты с признаками склероза

4.2.2. Качественная и количественная характеристика коллагенов I-VI типов

4.2.3. Особенности распределения матриксной металлопротеиназы I типа

4.2.4. Особенности клеточного состава аортальных полулуний с признаками склероза

4.3. Характеристика изменений аортальных полулуний у больных с кальцинированным аортальным стенозом

4.3.1. Общая характеристика изменений аортальных полулуний

4.3.2. Качественная и количественная характеристика изменений содержания коллагенов I-VI типов

4.3.3. Особенности распределения матриксной металлопротеиназы первого

типа

4.3.4. Особенности воспалительной реакции

4.3.5. Светооптическая характеристика формирования депозитов солей кальция в

аортальных полулуниях

4.3.6. Ультраструктурная характеристика кальциноза аортальных полулуний

4.4. Результаты морфологического исследования

ГЛАВА 5. АНАЛИЗ ХИМИЧЕСКОГО СОСТАВА МИНЕРАЛЬНЫХ ОТЛОЖЕНИЙ (ДЕПОЗИТОВ) АОРТАЛЬНЫХ ПОЛУЛУНИЙ

5.1. Сравнительная характеристика минерального состава депозитов кальция аортальных полулуний и синтетического гидроксиапатита

5.2. Элементный анализ поверхностного слоя депозитов

5.3. Полуколичественный элементный состав приповерхностного слоя минеральных отложений

5.4. Элементный анализ брутто-состава депозитов

5.5. Карбонаты в составе минеральных отложений аортальных полулуний

5.6. Содержание различных химических групп в минеральных отложениях

аортальных полулуний

ГЛАВА 6. ХАРАКТЕРИСТИКА ПОВЕРХНОСТИ И АДГЕЗИВНЫХ СВОЙСТВ АОРТАЛЬНЫХ ПОЛУЛУНИЙ ПО ДАННЫМ АТОМНО-СИЛОВОЙ МИКРОСКОПИИ

6.1. Характеристика эндотелия аортальных полулуний по данным сканирующей и атомно-силовой микроскопии

6.2. Исследование адгезивных свойств эндотелия и субэндотелиальной области

аортальных полулуний с помощью атомно-силовой микроскопии

ГЛАВА 7. БИОЭЛЕМЕНТНЫЙ СОСТАВ КРОВИ У БОЛЬНЫХ КАЛЬЦИНИРОВАННЫМ АОРТАЛЬНЫМ СТЕНОЗОМ

7.1. Содержание биоэлементов сыворотки крови у пациентов с кальцинированным аортальным стенозом

7.2. Патогенетическая значимость биоэлементов сыворотки крови в развитие

кальцинированного аортального стеноза (резюме)

ГЛАВА 8. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

8.1. Распространённость, клиническая картина и прогноз

8.2. Изменения в аортальных полулуниях

8.3. Внеклапанные факторы патогенеза

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ И ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Кальцинированный аортальный стеноз: клиника, морфология, патогенез»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования. Процент сердечно-сосудистых заболеваний в общей смертности населения Российской Федерации в последние годы остаётся стабильно высоким и составляет 55±2%, занимая лидирующее место в рейтинге оснований для госпитализации и причин нетрудоспособности граждан РФ. В 2014 г. распространённость болезней системы кровообращения в стране составила 23 275,2 на 100 000 населения, что составило 53% от всех умерших (2012 г. - 57%). Показатель смертности (число скончавшихся на 100 000 населения) от сердечно-сосудистых заболеваний в России в том же году составил 653,9 [102], в то время как в большинстве стран Запада он ниже в 3-4 раза [228]. Первое место в качестве причины смертности от болезней системы кровообращения занимает ишемическая болезнь сердца (ИБС) (342,3 случая на 100 000 человек или 53%), за ней следует цереброваскулярная болезнь (205,5 выявленных случаев, приходящихся на 100 000 человек, что равно 31%) [103]. Несмотря на наметившуюся тенденцию к увеличению продолжительности жизни в России, ожидаемая продолжительность жизни по сравнению с государствами Евросоюза на 8-11 лет меньше. В результате ежегодная экономическая убыль, приносимая сердечно-сосудистыми заболеваниями, составляет 1 триллион рублей. В свою очередь, увеличение продолжительности жизни сопряжено с увеличением распространённости приобретённых пороков сердца, которые вносят существенную долю в тяжесть сердечно-сосудистых заболеваний, нередко являясь важным фактором наступления смерти, и это позволяет многим авторам рассматривать дегенеративное поражение клапанов в качестве новой кардиальной «эпидемии» [288]. При этом данных относительно вклада приобретённых пороков сердца в смертность населения на территории РФ не существует.

Самой распространённой причиной возникновения пороков сердца у жителей развитых стран является дегенеративное поражение и кальцификация клапана аорты. Согласно результатам исследования «Euro Heart Survey on VHD» [253], среди приобретённых пороков сердца удельный вес поражения аортального

клапана (АК) составил 44,3%, в том числе стеноз - 33,9%, недостаточность - 10,4%. В популяции среди пациентов старше 65 лет стеноз встречается от 1-2% до 4% [207; 377].

Вопросы этиопатогенеза кальцификации клапана аорты являются объектом достаточно активного исследования и дискутирования в мировой медицинской науке, тем не менее, к настоящему моменту проблема достаточно далека от окончательного разрешения, вследствие чего практически полностью отсутствуют терапевтические методы лечения и профилактики. В результате определение эффективной стратегии лечения представляется не менее трудным, чем четверть века назад, даже в соответствии с существующими в настоящее время принципами доказательной медицины и фармако-экономическим компонентом. Существующие хирургические методы подразумевают грубое механическое устранение кальцинированных изменений аортального клапана, являющихся следствием нарушения биохимических процессов.

Актуальность изучения фундаментальных основ процесса кальцификации определяется тем, что не у каждого человека с выявленными эхокардиографическими признаками кальциноза аортального клапана, требующего его замены, происходит прогрессирование данного заболевания вплоть до летального исхода. При эхокардиографической оценке на ранних стадиях заболевания нельзя с уверенностью предположить возможность его дальнейшего прогрессирования [22; 299]. Понимание фундаментальных процессов кальцификации клапана аорты будет способствовать не только своевременной диагностике кальциноза, необходимой для оценки риска жизни пациента и оценки эффективности консервативной терапии, но и определению в кардиологии новых тенденций, направленных на предотвращение прогрессирования заболевания.

Таким образом, проведение исследований с целью оценки морфологических, метаболических, механических, воспалительных процессов при аортальном стенозе (кальцинозе) для понимания механизмов, влияющих на возникновение и прогрессирование аортального стеноза, следует признать одними из ведущих в

данной области медицины, что, в свою очередь, может способствовать разработкам новых методов лечения кальцинирующего аортального стеноза.

Степень разработанности темы исследования. В течение более 300 лет изучения проблемы патогенеза кальциноза клапана аорты было предложено множество различных теорий, среди которых наибольшее распространение получили следующие пять: 1) теория дистрофического изменения нормального аортального клапана («дегенеративная» теория Менкеберга); 2) поствоспалительная (вследствие латентно перенесённого ревматизма или инфекционного эндокардита); 3) атеросклеротическая; 4) соединительнотканной дисплазии (в том числе фиброз врождённого двустворчатого клапана) и 5) эктопической кальцификации.

Если в результате проведённых в нашей стране в 1997-2000 гг. исследований аллоантигена В-лимфоцитов Э 8/17 (иммуногенетического маркера ревматической лихорадки) в ткани кальцинированных аортальных полулуний было убедительно продемонстрировано отсутствие указанного маркера в 98% случаев у пациентов с различной степенью тяжести течения кальцинированного аортального стеноза [29; 32], то атеросклеротическая теория по-прежнему широко распространена [1; 53]. Несмотря на то, что доклинические и эпидемиологические исследования указывали на важную роль холестерина в патогенезе кальциноза [54; 165], в нескольких крупных исследованиях использование высокодозной стратегии назначения статинов не оказало влияния на течение заболевания [149; 361]. С другой стороны, в странах Запада доминирующей является теория эктопической кальцификации. В данной теории основной акцент делается на трансформации фибробластов в остеобласты под действием каскада биохимических реакций, что способствует внекостной оссификации аортальных полулуний [236; 366]. При этом признаётся, что признаки «костеобразования» наблюдаются только в 13% случаев кальцинированного стеноза [358]. Согласно данной теории кальцификация представляется многостадийным, активно регулируемым процессом, что находит своё отражение в использовании нового термина «кальцинирующая болезнь

аортального клапана» (КБАК, calcific aortic valve disease - CAVD), под которой понимается процесс от начальных изменений в аортальных полулуниях (склероз) до тяжелой степени кальцификации с обструкцией выходного тракта левого желудочка [165]. До настоящего времени не потеряла своей актуальности теория дистрофического изменения нормального аортального клапана.

Однако ни одна из теорий не позволяет в полной мере описать происходящие в клапане аорты процессы и, следовательно, определить возможность терапевтического воздействия. Несмотря на множество публикаций, посвященных проблеме формирования депозитов солей кальция в матриксе аортальных полулуний, в доступной отечественной и зарубежной литературе практически отсутствуют данные о состоянии и влиянии биоэлементного состава сыворотки крови на патогенез. Нами не найдено работ, посвящённых изучению возможности адгезии ионных ассоциатов фосфата кальция из плазмы крови в субэндотелиальном пространстве при повреждении эндотелия. Недостаточно изучены ультраструктурные особенности начальных этапов формирования кальциноза. Встречаются лишь единичные работы по комплексной оценке состава депозитов солей кальция.

Цель исследования: изучить клинические особенности кальцинирующей болезни аортального клапана, морфологические и биохимические изменения, химический состав депозитов солей кальция, адгезивные свойства эндотелия и субэндотелиальных структур аортальных полулуний при кальцинированном аортальном стенозе для уточнения механизмов его развития, профилактики и лечения.

Задачи исследования:

1. Оценить распространённость кальцинирующей болезни аортального клапана у пациентов кардиологического стационара.

2. Изучить особенности клинической картины, лабораторных показателей дисфункции эндотелия и липидного обмена у больных кальцинированным аортальным стенозом.

3. Исследовать морфологические изменения аортальных полулуний с признаками склероза и кальциноза, показать ультраструктурные особенности формирования ядер нуклеации фосфата кальция.

4. Оценить химический состав депозитов солей кальция аортальных полулуний у больных кальцинированным аортальным стенозом.

5. Изучить адгезивные свойства эндотелия и субэндотелиальных структур аортальных полулуний с использованием специализированных зондов на основе гидроксиапатита.

6. Выполнить масс-спектрометрический анализ содержания биоэлементов сыворотки крови больных кальцинированным аортальным стенозом и определить их значение в патогенезе заболевания.

7. С учётом особенностей изменений внеклеточного матрикса, функции эндотелия, содержания био- и микроэлементов в сыворотке крови уточнить патогенез кальцинированного аортального стеноза.

Научная новизна. Автором уточнена распространённость кальцинированного аортального стеноза и основные клинические проявления среди больных старше 50-ти лет в условиях кардиологического стационара современного мегаполиса.

Впервые установлено, что первоначальное формирование депозитов солей кальция происходит в очагах уменьшения общего количества клеточных элементов матрикса с наличием локальной избыточной растяжимости аортальных полулуний на фоне низкой плотности фибрилл коллагена I типа, коллагена IV типа, компенсаторного накопления коллагена V типа. Это способствует разволокнению и утолщению структуры полулуния, появлению полостей различной формы. Компенсаторное накопление в этих областях плотных фибрилл коллагена II типа вызывает стабилизацию процесса деструкции матрикса полулуния.

Показано, что отложение депозитов солей кальция происходит по двум основным морфологическим вариантам:

- первый вариант характеризуется диффузным отложением солей кальция на коллагеновых волокнах преимущественно в местах максимального накопления дегенеративных изменений;

- второй вариант отличается точечным (просовидным) отложением фосфата кальция в межуточную ткань полулуния с последующим прогрессивным увеличением очага кальциноза; электронномикроскопически определяются отложения гидроксиапатита в структуре межуточной ткани аортальных полулуний, окружённых плотным кольцом тонких коллагеновых фибрилл.

Впервые выделены два пути дегенерации фибробластов аортальных полулуний у больных кальцинированным аортальным стенозом:

- необратимый тип с быстрым полным разрушением клеточных органелл и гибелью клеток;

- потенциально обратимый тип вследствие медленного длительного морфофункционального торможения клеток.

Впервые методом ИК-Фурье спектроскопии определено содержание карбонат-ионов в структуре гидроксиапатита кальция. Определено, что основу кальциевых отложений составляет карбонизированный гидроксиапатит В-типа и его предшественник - аморфный фосфат кальция.

Определено, что системное воспаление, проявляющееся в значительном повышении интерлейкина-6, и эндотелиальная дисфункция представляют собой неотъемлемую часть патогенеза кальцинированного аортального стеноза.

Для моделирования процессов формирования кальцийсодержащих элементов в структуре сердечного клапана впервые разработаны специализированные зонды на основе гидроксиапатита. На основе использования метода атомно-силовой микроскопии впервые выполнено исследование адгезивных свойств аортальных полулуний и субэндотелиальных структур, показано:

- сила адгезии субэндотелиального слоя аортальных полулуний в отношении гидроксиапатита более чем в 14 раз превышает адгезию эндотелия;

- наличие атеросклеротических изменений в субэндотелиальном слое

характеризуется статистически значимым ростом адгезивных свойств покрывающего эндотелия (более чем в 3 раза);

- сила адгезии эндотелия и субэндотелиальных структур существенно зависит от материала атомно-силового зонда. Применение специализированных зондов на основе гидроксиапатита эффективно для моделирования процессов формирования кальцийсодержащих структур в составе сердечного клапана.

Впервые осуществлена комплексная оценка био- и микроэлементного состава сывортки (24 химических элемента) у больных кальцинированным аортальным стенозом. Показано, что взаимопотенцирование эффектов, связанных с снижением кальция, цинка, ванадия, способствуют развитию нарушений активности ферментных систем и может выступать в качестве одного из индукторов развития кальцификации аортальных полулуний.

Теоретическая значимость результатов исследования. Уточнён патогенез кальцинированного аортального стеноза, выявлена многофакторность, взаимосвязь и взаимопотенциирование механизмов его формирования. Показаны ультраструктрурные признаки формирования первичных ядер нуклеации фосфата кальция в аортальных полулуниях. Определены химический состав депозитов и основные отличия от синтетического гидроксиапатита, что формирует предпосылки для выделения биогенного гидроксиапатита в самостоятельный вид апатита. Разработаны патогенетические основы моделирования процесса формирования кальцийсодержащих элементов в структуре биологических тканей с помощью специализированных зондов на основе биогенного гидроксиапатита. Осуществлена комплексная характеристика морфологических изменений аортальных полулуний на стадиях склероза и кальциноза. Выполнена оценка адгезивных свойств эндотелия и субэндотелиальных структур, что позволяет лучше понять и даёт основания для дальнейшего исследования процесса формирования первичных ядер нуклеации фосфата кальция в матриксе аортальных полулуний. Осуществлены комплексный анализ биоэлементного состава крови и патогенетическая оценка выявленных нарушений, формируя фундаментальные

основы для дальнейших исследований эффективности нормализации содержания биоэлементов в профилактике прогрессирования кальциноза аортального клапана.

Практическая значимость работы. Выполнена оценка распространённости и частота различных клинических проявлений кальцинированной болезни клапана аорты у больных старше 50-ти лет в условиях кардиологического стационара современного мегаполиса, что даёт возможность планирования лечебных и профилактических мероприятий. Разработан способ обработки а-хемотрипсином образцов ткани клапанов сердца, позволяющий выделить минеральную часть отложений до содержания в них коллагена менее 0,5%. На основе полученного из тканей клапана гидроксиапатита разработаны специализированные зонды для моделирования процессов формирования кальцийсодержащих элементов в структуре сердечного клапана. Выявлены характерные изменения адгезивных свойств эндотелия, содержания био- и микроэлементов, интерлейкина-6, аполипопротеида А-1 в сывортотке крови, показана их значимость в патогенезе, что может быть использовано в разработке лечебных мероприятий и совершенствовании диагностики кальцинированного аортального стеноза. Результаты исследования обосновывают необходимость раннего диспансерного наблюдения начиная со стадии аортального склероза, а также проведение терапии, направленной на нормализацию функционального состояния эндотелия и обменных процессов в клапане аорты.

Методология и методы исследования. Методология диссертационного исследования основывалась на принципах диалектического материализма, что выражалось в комплексном исследовании проблемы формирования кальциноза аортальных полулуний. Выполненное исследование включало в себя эпидемиологическое, клиническое обследование больных с признаками кальциноза, а также активное использование морфологических, лабораторных и современных методов анализа состава депозитов солей кальция в аортальных полулуниях.

Объект исследования: больные с кальцинированным стенозом аортального клапана. Предмет исследования: механизмы формирования кальциноза и общая клиническая характеристика.

Значимость проблемы выявлялась на основании: 1) оценки распространённости эхокардиографического исследования всех больных старше 50 лет, поступавших на лечение в клинику госпитальной терапии; 2) структуры оперированных больных с приобретёнными пороками сердца, в Первой клинике хирургии (усовершенствования врачей) в период 2010-2017 гг. Среди пациентов, удовлетворяющих условиям включения, проведена оценка клинической картины заболевания, состояния коронарного кровотока, а также оценка лабораторных показателей дисфункции эндотелия, микроэлементного состава, липидного обмена и системного воспаления. С целью комплексной оценки функции эндотелия разработаны специальные зонды с гидроксиапатитом и с помощью атомно-силовой микроскопии проведено исследование силы адгезии

Забранные интраоперационно и при аутопсии аортальные полулуния с признаками кальциноза различной степени выраженности подвергались комплексному морфологическому исследованию (гистологическому, иммуногистохимическому), а также трансмиссионной и сканирующей электронной микроскопии. Выделенные депозиты кальция оценены на предмет химического состава.

Лабораторные методы исследования, за исключением анализа сыворотки крови на содержание био- и микроэлементов (исследование выполнено на базе ФГБУ ВЦЭРМ им. A.M. Никифорова МЧС России), осуществлялись на базе ВМедА.

Световая микроскопия и иммуногистохимия выполнялись на базе ФГБУН «Институт токсикологии» ФМБА России. Трансмиссионная электронная микроскопия проведена в научно-исследовательской лаборатории электронной микроскопии и гистохимии научно-исследовательского отдела (медико-биологических исследований) научно-исследовательского центра ВМедА. Сканирующая электронная микроскопия выполнена на базе Центра коллективного

пользования научного оборудования «Клеточные и молекулярные технологии изучения растений и грибов» Ботанического института им. В.Л. Комарова РАН. Результаты атомно-силовой микроскопии получены на базе ФГАОУ ВО «Санкт-Петербургский национальный исследовательский университет информационных технологий, механики и оптики». Исследование химического состава выделенных из аортальных полулуний депозитов солей кальция осуществлялось с использованием ресурсных центров Научного парка ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный университет» «Геомодель» и «Рентгенодифракционные методы исследования».

Основные положения, выносимые на защиту

1. По данным эхокардиографического исследования, рост числа больных с признаками аортального склероза отмечается у лиц старше 50 лет; количество больных с признаками аортального стеноза имеет максимум увеличения к 70-80 годам жизни. На основе характерных клинических симптомов выявлены пять вариантов кальцинированного аортального стеноза стеноза тяжёлой степени: с наличием сердечной недостаточности, стенокардии, нарушений ритма и проводимости, синкопальных состояний, смешанный.

2. Кальциноз аортальных полулуний является многофакторным процессом, в результате которого происходит диффузное или точечное отложение карбонизированного гидроксиапатита В-типа на коллагеновых волокнах, находящихся возле фибробластов, имеющих признаки морфофункционального напряжения или разрушения, а также в местах максимального накопления дегенеративных изменений коллагеновых волокон аортальных полулуний.

3. Ключевой частью патогенеза кальцинированного аортального стеноза является увеличение силы адгезии эндотелия и субэндотелиальных структур в отношении фосфата кальция как следствие эндотелиальной дисфункции.

Связь с планом научно-исследовательской работы. Тема диссертационного исследования определена в соответствии с планом научного

исследования кафедры госпитальной терапии ФГБОУ ВО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» Министерства обороны Российской Федерации. В рамках темы диссертации выполнены две научно-исследовательские работы: «Особенности ультраструктуры и адгезивных свойств кальцифицирующих наночастиц в этиопатогенезе склеродегенеративного стеноза аортального клапана у военнослужащих и льготного контингента Министерства обороны РФ» (20142016 гг.) и «Характеристика адгезивных свойств эндотелия и субэндотелиальных структур клапана аорты» (2016-2017 гг.).

Внедрение результатов исследований в практику. Результаты исследования внедрены в практическую деятельность клиник госпитальной терапии, Первой кафедры и клиники (хирургии усовершенствования врачей) ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» Министерства обороны Российской Федерации, включены в «Методические рекомендации по подготовке материала к электронномикроскопическому исследованию» (2017 г.). Основные научно-практические положения диссертационного исследования использованы в написании соответствующей главы учебника «Госпитальная терапия» (рекомендован Учебно-методическим объединением по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России в качестве учебника для студентов медицинских вузов, обучающихся по специальности 060101 «Лечебное дело», издания 2014 г., 2017 г.), применяются в процессе обучения на кафедрах госпитальной терапии, патологической физиологии, Первой кафедре и клинике (хирургии усовершенствования врачей) ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» МО РФ, могут быть рекомендованы для широкого применения в других кардиологических и медицинских образовательных центрах.

Степень достоверности результатов. Результаты диссертационного исследования достоверны и обоснованы, что определяется: 1) репрезентативной выборкой больных с различной степенью кальциноза клапана аорты, 2) соблюдением критериев включения и исключения из исследования, 3) большим

количеством выполненных исследований, 4) использованием современных лабораторных и инструментальных методов исследования. Использование методов статистической обработки полученных данных соответствует поставленным задачам. Сформулированные выводы и практические рекомендации достаточно аргументированы и вытекают из анализа полученных в работе результатов.

Апробация результатов исследования. Основные результаты диссертации доложены и обсуждены на: 1) Всероссийской научно-практической конференции, посвящённой 175-летию кафедр госпитальной терапии и Первой кафедры терапии (усовершенствования врачей) Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова, "Избранные вопросы внутренней медицины" (Санкт-Петербург, 25-26 февраля 2016 г.); 2) Межрегиональной межведомственной научно-практической конференции "Актуальные вопросы военной медицины: от хирургии повреждений до внебольничной пневмонии" (г. Нижний Новгород, 17-18 марта 2016 г.); 3) научно-практической конференции "Особенности соматических заболеваний у жителей блокадного Ленинграда и людей старших возрастных групп" (Санкт-Петербург, 28 апреля 2016 г.); 4) научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения больных в многопрофильном лечебном учреждении» (Санкт-Петербург, 20-21 апреля 2016 г.); 5) юбилейной научной конференции, посвящённой 180-летию кафедры факультетской терапии Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова (Санкт-Петербург, 27-28 октября 2016 г.); 6) VI Всероссийской конференции с международным участием, посвящённой 25-летию образования медицинского факультета Ульяновского государственного университета «Медико-физиологические проблемы экологии человека» (Ульяновск, 19-23 сентября 2016 г.); 7) научно-практической конференции «Актуальные вопросы высокотехнологической помощи в терапии» (Санкт-Петербург, 17-18 мая 2017 г.); 8) научно-практической конференции, посвящённой 300-летию со дня основания Кронштадтского военно-морского госпиталя, «Актуальные вопросы военной и военно-морской медицины» (Кронштадт, 14-15 июня 2017 г.); 9) Санкт-

Петербургском научном обществе патофизиологов (Санкт-Петербург, 26 сентября 2017 г.); VI Всероссийском межрегиональном конгрессе «Балтийский медицинский форум» (Санкт-Петербург, 27-28 сентября 2017 г).

Публикации. По теме диссертационного исследования опубликовано 32 научные работы, в том числе 17 статей в журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки Российской Федерации.

Личный вклад автора. На основе анализа российской и зарубежной научно-медицинской литературы автором сформулированы гипотеза, цель и задачи исследования, разработан дизайн клинико-морфологического исследования. Диссертант принимал непосредственное участие во всех этапах проводимого исследования, а именно: в отборе, обследовании, лечении и динамическом мониторинге больных, вовлечённых в исследование; реализовывал сбор клинических, лабораторных, инструментальных данных, в том числе лично выполнял эхокардиографическое исследование и определял показания для направления на хирургическое лечение; изучал гемореологические показатели, а также освоил базовые методики использованных в работе методов микроскопии. Автор непосредственно осуществлял пробоподготовку и принимал участие в обсуждении полученных результатов рентгендифракционного,

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Гуляев Николай Иванович, 2018 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Анализ показателей липидного обмена при кальцинирующей болезни аортального клапана / О.И. Боева, Е.В. Щеглова, Л.И Лайпанова [и соавт.] // Фундам. исслед. - 2014. - № 7-1. - С. 21-25.

2. Андропова, О.В. Дегенеративный аортальный стеноз: особенности патогенеза и принципы терапии / О.В. Андропова, В.Н Анохин // Рацион. фармакотерапия в кардиологии. - 2006. - №1. - С. 31-36.

3. Андропова, О.В. Прогнозирование формирования и прогрессирования дегенеративного аортального стеноза по факторам риска : дис. ...канд. мед. наук. -Москва., 2008. - 170 с.

4. Аничков, H.H. Современное состояние вопроса об этиологии и патогенеза атеросклероза / H.H. Аничков // Клин. медицина. - 1937. - Т. 15, №3. -С. 347-356.

5. Аортальный стеноз / H.A. Шостак, Н.Ю. Карпова, М.А. Рашид // Рус. мед. журн. - 2014. - Т. 22, № 2. - С. 162-165.

6. Беллами, Л. Инфракрасные спектры сложных молекул / Л. Беллами. -М.: ИИЛ. - 1963, 592 с.

7. Боголепов, H.H. Методы электронномикроскопических исследований мозга / H.H. Боголепов. - М.: Б.и., 1976. - 72 с.

8. Бокерия, Л.А. Сердечно-сосудистая хирургия - 2012: болезни и врождённые аномалии системы кровообращения / Л.А. Бокерия, Р.Г. Гудкова. - М.: НЦССХ им. Бакулева РАМН, 2013. - 210 с.

9. Бокерия, Л.А. Сердечно-сосудистая хирургия - 2015. Болезни и врожденные аномалии системы кровообращения / Л.А. Бокерия, Р.Г. Гудкова. - М.: НЦССХ им. А.Н. Бакулева МЗ РФ, 2016. - 208 с.

10. Болезни и врожденные аномалии системы кровообращения. - М.: НЦССХ им. А.Н. Бакулева МЗ РФ, 2016. - 208 с.

11. Болезни и врождённые аномалии системы кровообращения. - М.: НЦССХ им. Бакулева РАМН, 2013. - 210 с.

12. Вальтер, A.B. Хронические пороки аортальных клапанов / A.B. Вальтер. - Л.: Б.и., 1948. - С. 23-28.

13. Вересов, А.Г. Химия неорганических биоматериалов на основе фосфатов кальция / А.Г. Вересов, В.И. Путляев, Ю.Д. Третьяков // Рос. хим. журн.

- 2004. - Т. 48, №4. - С. 52-64.

14. Волков, В.Т. Биоминерализация в организме человека и животных / В.Т. Волков, H.H. Волкова, Г.В. Смирнов. - Томск: «Тандем-Арт», 2004. - 500 с.

15. Волков, В.Т. Перспективы изучения нанобактерий в медицине и экологии / В.Т. Волков, Л.П. Рихванов, H.H. Волкова // Природные и интеллектуальные ресурсы Сибири. - Томск, 2007. - С. 340-344.

16. Гаврилова, С.И. Болезнь Альцгеймера: современные подходы к диагностике и лечению / С.И. Гаврилова // Клинич. фармакология и терапия. - 2002.

- Т. 11, № 4. - С. 1-8.

17. Гасанов, А.Г. Роль изменений внеклеточного матрикса при возникновении сердечно-сосудистых заболеваний / А.Г. Гасанов, Т.В. Бершова // Биомед. химия. - 2009. - Т. 55, вып. 2. - С. 155-168.

18. Генетические предикторы кальцинирующей болезни клапанов сердца / A.B. Понасенко, А.Г. Кутихин, М.В. Хуторная [и соавт.] // Креативная кардиология.

- 2016. - Т. 10, № 2. - С. 103-116.

19. Гончаренко, А.И. Неизвестные феномены кровообращения / А.И. Гончаренко: Профессиональная ассоциация висцеральных терапевтов. -[Электронный ресурс]. - Режим доступа : http://assoc.predtechy.ru/interestingmethods/369, свободный (дата обращения 18.01.2016).

20. ГОСТ Р 8.563-96. ГСИ. Методики выполнения измерений. Изд. официальное. - Москва: Госстандарт России, 1996. - 20 с.

21. ГОСТ Р ИСО 5725-1-2002. Точность (правильность и прецизионность) методов и результатов измерений. Ч. 1. Основные положения и определения. Скрининговые методы для выявления групп повышенного риска среди рабочих,

контактирующих с токсичными химическими элементами. Изд. официальное. -Москва: Госстандарт России, 2002. - 24 с.

22. Дегенеративный аортальный стеноз: возможность прогнозирования неблагоприятных исходов с помощью двухмерного продольного стрейна у больных, не подвергнутых хирургическому лечению / О.С. Чумакова, ТА. Типтева, М.Н. Алехин [и соавт.] // Кардиология. - 2014. - Т. 54, № 3. - С. 29-36.

23. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза / В.В. Кухарчук, Г.А. Коновалов, A.B. Сусеков [и соавт.] // Атеросклероз и дислипидемии. - 2012. - № 4. - С. 5-52.

24. Динамика морфологических изменений аутовенозного шунта после аортокоронарного шунтирования / Г.Ф. Шереметьева, Л. А. Шишло, И.В. Жбанов [и соавт.] // Грудная и сердечно-сосудистая хирургия. - 2001. - №2. - С. 34-39.

25. Доклад Министра здравоохранения Российской Федерации Вероники Игоревны Скворцовой на заседании итоговой Коллегии Минздрава России «Об итогах работы Министерства здравоохранения Российской Федерации в 2015 году и задачах на 2016 год» [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://f/static-1.rosminzdrav.ru/system/attachments/attaches/000/030/213 /original

26. Евдокименко, A.H. Ультраструктурные изменения эндотелия в области нестабильных атеросклеротических бляшек каротидного синуса / А.Н. Евдокименко // Международ. журн. прикладных и фундаментальных исследований. - 2015. - № 11 (ч.5). - С. 639-647.

27. Егоров, И.В. Аортальный стеноз дегенеративного генеза - проблема на пересечении мнений / И.В. Егоров, H.A. Шостак, Е.А. Артюхина // Росс. кардиол. журн. - 1999. - № 4. - С. 13-15.

28. Егоров, И.В. Клинико-диагностические аспекты старческого аортального стеноза / И.В. Егоров, В.В. Цурко // Проблемы женского здоровья. -2008. - Т. 3, № 2. - С. 76-79.

29. Егоров, И.В. Сенильный аортальный стеноз и внутрисердечный кальциноз / И.В. Егоров. - М.: ГЭОТАР-Медиа. - 2012. -173 с.

30. Егоров, И.В. Сенильный аортальный стеноз: век изучения / И.В. Егоров // Соврем. ревматология. - 2007. - № 1. - С. 20-25.

31. Егоров, И.В. Сенильный аортальный стеноз: современное состояние проблемы (к 110-летию публикации И.Г. Менкеберга) / И.В. Егоров // Consiliummedicum. - 2014. - Т. 16, № 1 - С. 17-23.

32. Егоров, И.В. Уточнение роли ревматической лихорадки в формировании сенильного аортального стеноза / И.В. Егоров // Клин. медицина. -2002. - № 7. - С. 22-25.

33. Казанова, Т. Неорганические фосфатные материалы: Пер. с япон. / Т. Казанова. - Киев: Наукова думка, 1998. - C. 17-109.

34. Кайдашев, И.П. Кальцифицирующие наночастицы: современное состояние проблемы / И.П. Кайдашев // Журн. нац. акад. мед. наук Украины - 2013. - Т. 19, № 3. - С. 277-285.

35. Калинин, P.E. Коррекция эндотелиальной дисфункции как компонент в лечении облитерирующего атеросклероза артерий нижних конечностей / P.E. Калинин, И.А. Сучков, A.C. Пшенников // Ангиология и сосуд. хирурия. - 2014.Т. 20, № 3. - С.17-22.

36. Кальцинированный аортальный клапан / А.И. Мурсалимова, Г.Е. Гендлин, Г.И. Сторожаков [и соавт.] // Доктор. - 2013. - Т. 2, № 80. - С. 5-10.

37. Карпова, Н.Ю. Кальцинированный аортальный стеноз в клинике внутренних болезней - взаимосвязь с системным обменом кальция и костным метаболизмом : автореф. дис. ...док. мед. наук. - М., 2007. - 53 с.

38. Карпова, Н.Ю. Кальцинированный аортальный стеноз и остеопороз: общие механизмы и перспективы фармакологической коррекции / Н.Ю. Карпова, М.А. Рашид, H.A. Шостак // Клиницист. - 2011. - № 2. - C. 86-93.

39. Килесса, В.В. О кальцинации клапанов аорты, митрального клапана и коронарных артерий / В.В. Килесса // Крым. терапевт. журн. - 2016. - Т. 2, № 29. -С. 17-22.

40. Киселева, Д.В. Применение рамановской микроспектроскопии для исследования структурных особенностей биогенного типа / Д.В. Ксилева // Тр. ИГГ Уро РАН, 2010. - Вып.157. - С. 332-335.

41. Клинико-диагностические особенности аортального стеноза / С.М. Герасименко, О.С. Полунина, И.В. Севостьянова [и соавт.] // Кубан. науч. мед. вестн. - 2015. - Т. 3, № 152. - С. 23-26.

42. Клинические рекомендации по ведению, диагностике и лечению клапанных пороков сердца. - М.: НЦССХ им. А. Н. Бакулева РАМН, 2009. - 356 с.

43. Клочков, Н.Д. Возможности использования электронной микроскопии для исследования ткани нервной системы на секционном материале / Н.Д. Клочков, О.Н. Гайкова, Л.С. Онищенко // Пат. анатомия на рубеже веков: труды СП ассоциации патологоанатомов. - СПб., 2003. - Вып. 36-44. - С. 36-37.

44. Коваленко, В.Н. Приобретенный аортальный стеноз: вопросы этиологии и патогенеза / В.Н. Коваленко, Е.Г. Несукай, Е.Ю. Титов // Укр. кардиол. журн. - 2010. - № 1. - С.96-103.

45. Костенко, А. Как стать бессмертным? /А. Костенко // Химия и жизнь. -1991. - № 11. - С. 56-32.

46. Лабораторные методы исследования в клинике: Справочник / Под ред. проф. В.В. Меньшикова. - М.: Медицина - 1987. - 368 с.

47. Лутай, М.И. Кальциноз венечных артерий, аорты клапанов сердца и ишемическая болезнь сердца: патофизиология, взаимосвязь, прогноз, стратификация риска / М.И. Лутай, И.П Голикова // Украш. кардюл. журн. - 2015. - № 2. - С. 99-112.

48. Методика определения микроэлементов в диагностируемых биосубстратах методом масс-спектрометрии с индуктивно-связанной плазмой: Метод. рекомендации. - М.: ФЦГСЭН Минздрава РФ. - 2006. - 24 с.

49. Механизмы формирования дегенеративного аортального стеноза у лиц с артериальной гипертензией пожилого и старческого возраста / Г.Н. Верещагина, Е.А. Чибисова, И.М. Митрофанов [и соавт.] // Атеросклероз. - 2015. - Т. 11, № 2. -С. 20-23.

50. Микроморфология, состав, особенности локализации минеральных отложений створок аортальных клапанов по данным сканирующей электронной микроскопии и рентгенодифракционного анализа / Д.Э. Пухов, C.B. Васильев, A.C. Зотов [и соавт.] // Вестн. национ. медико-хирург. центра им. Н.И. Пирогова. - 2014.

- Т. 9, № 1 - С. 23-30.

51. Микроэлементозы человека: этиология, классификация, органопатология / А.П. Авцын, A.A. Жаворонков, М.А. Риш [и соавт.]. - М.: Медицина, 1991. - 496 с.

52. Миронов, A.A. Методы электронной микроскопии в биологии и медицине / A.A. Миронов, Я.Ю. Комиссарчик, В.А. Миронов. - СПб.: Наука, 1994.

- 400 с.

53. Митрофанова, Л.Б. Клапанные пороки сердца. Новый взгляд на этиологию, патогенез и морфологию / Л.Б. Митрофанова. - СПб.: ООО Мед. изд., 2007. - 192 с.

54. Митрофанова, Л.Б. Клинико-морфологические особенности сердца при клапанных пороках различной этиологии / Л.Б. Митрофанова. - СПб., 2005. - 394 с.

55. Морфологическая диагностика: Подготовка материала для гистологического исследования и электронной микроскопии. Руководство / Под ред. Д.Э. Коржевского. - СПб.: СпецЛит., 2013. - 127 с.

56. Москалёв, A.A. Роль стволовой ниши в процессах старения организма / А. А. Москалёв // Рос. химич. журн. - 2009. -Т. 53, № 3. - С. 83-86.

57. Накамото, К. Инфракрасные спектры неорганических и координационных соединений / К. Накамото. - М.: МИР, 1966. - 411 с.

58. Нанобактерии - новый экологический фактор и глобальный вызов / И.С. Барсков, Р.Г. Джамалов, Е.А. Овчинникова // Вестн. междунар. универ. природы, общества и человека "Дубна". - 2010. - № 1. - С. 3.

59. О некоторых фенотипических и генетических особенностях лиц с кальцинирующим аортальным стенозом / H.H. Парфенова, С.И. Хасанова, Е.В.

Дубова [и соавт.] // Здоровье, демография, экология финно-угорских народов. -2013. - № 2. - С. 43-45.

60. О программе государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи на 2016 год : Постановление правительства Российской Федерации от 19.12.2015 г. № 1382 // Рос. газ. - 2016. - 10 янв.

61. Об итогах работы Министерства здравоохранения Российской Федерации в 2014 году и задачах на 2015 год. - [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https: //static-2.rosminzdrav.ru / system /attachments /attaches/000/025/648/original, свободный (дата обращения 18.01.2017).

62. Определение химических элементов в биологических средах и препаратах методами атомно-эмиссионной спектрометрии с индуктивно связанной плазмой и масс-спектрометрии с индуктивно связанной плазмой: Метод. указания (МУК 4.1.1482-03) / ГСЭНРФ; утв. Г.Г.Онищенко. - М.: Минздрав России, 2003. -56 с.

63. Особенности локализации и состав минеральных отложений атеросклеротических бляшек коронарных артерий по данным сканирующей электронной микроскопии и рентгенодифракционного анализа / Д.Э. Пухов, C.B. Васильев, A.C. Зотов [и соавт.] // Атеросклероз и дислипидемии. - 2014. - №2 1. - С. 40-49.

64. Особенности патогенеза аортального стеноза у пациентов с артериальной гипертензией / О.Б. Иртюга, Е.В. Жидулева, Е.Е. Казакова [и соавт.] // Артериальная гипертензия. - 2013. - Т. 19, № 6. - С. 495-501.

65. Патон, Б. Нанонаука i нанотехнологп: техшчний, медичний та сощальний аспекта / Б.С. Патон, В.Ф. Москаленко, I.C. Чекман [и соавт.] // BicH. HAH Украши. - 2009. - № 6. - С. 18-26.

66. Перькова, H.H. Ультраструктурная характеристика пульпы и дентина зуба человека при различных клинических стадиях генерализованного пародонтита: автореф. дис. ...канд. мед. наук / Н.И. Перькова. - Л.: Б.и., 1990. - 14 с.

67. Петренко, А.Ю. Стволовые клетки. Свойства и перспективы клинического применения / А.Ю. Петренко, Ю.А. Хунов, Э.Н. Иванов. - Луганск, 2011. - С. 61-63.

68. Полиморфизм генов, ассоциированных с повышенным сердечнососудистым риском, и когнитивные функции пациентов с хронической сердечной недостаточностью и здоровых лиц. Пилотное исследование / T.B. Мартынович, Н.С. Акимова, Э.А. Федотов [и соавт.] // Сердечная недостаточность. - 2015. - N2. - С. 93-99.

69. Применение атомно-эмиссионной спектрометрии с возбуждением спектров в дуге постоянного тока для оценки средних уровней содержания макро-и микроэлементов в волосах человека / Э.А. Гладких, Е.В. Полякова, О.В. Шуваева [и соавт.] // Микроэлементы в медицине. - 2005. - Т. 6. - Вып. 2. - С. 21-26.

70. Прогноз ООН по численности населения России старше 60 лет до 2100 года. - [Электронный ресурс]. - Режим доступа: Шр8://е8а.ип.ог§/ГОООНУВЭС/графики/вероятностные/поп/60р1ш, свободный (дата обращения 17.01.2017).

71. Реброва, О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ Statistica / О. Ю. Реброва. - М.: МедиаСфера, 2006. - 312 с.

72. Рекомендации Европейского Общества Кардиологов (ЕОК) по диагностике и лечению острой и хронической сердечной недостаточности // Рос. кардиол. журн. - 2012. - N 4 (102). - Прилож. 3. - С. 1-68.

73. Рекомендации по лечению артериальной гипертонии. Клинические Рекомендации. ESH/ESC 2013 // Рос. кардиол. журн. - N 1 (105). - 2014. - С. 7-94.

74. Рекомендации по лечению стабильной ишемической болезни сердца. ESC 2013. Клинические Рекомендации // Рос. кардиол. журн. - N 7 (111). - 2014. -С. 7-79.

75. Реконструкция фиброзного кольца митрального клапана при распространенном кальцинозе в сочетании с хирургическим лечением ишемической болезни сердца / Л.А. Бокерия, О.Л. Бокерия, З.Ф. Фатулаев [и

соавт.] // Бюл. нац. центр. сердечно-сосуд. хирургии. - 2014. - Т. 15. № 5. - С. 5358.

76. Роль наследственных механизмов в возникновении склеро-дегенеративных поражений аортального клапана / H.H. Парфёнова, C.H. Хасанова, Л.Б. Митрофанова [и соавт.] // Рос. кардиол. журн. - 2013. - Т. 1, № 99. - С. 50-53.

77. Роль некоторых пародонтопатогенных микроорганизмов и Asp299Gly полиморфизма гена TLR4 в патогенезе атеросклероза / О.В. Скочко, H.A. Боброва, О.В. Измайлова [и соавт.] // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. - 2011. - № 5. - С. 83-86.

78. Российский статистический ежегодник. 2015: Стат. сб. - М.: Росстат., 2015. - 728 с.

79. Серговенцев, A.A. Кальцинированный аортальный стеноз: итоги 15-летнего изучения в России / A.A. Серговенцев // Рус. мед. журн. - 2013. - Т. 21, № 27. - С. 1314-1317.

80. Серговенцев, A.A. Течение сенильного аортального стеноза у больных с ожирением : дис. .канд. мед. наук. - СПб., 2006. - 142 с.

81. Сиваков, В.П. Кальцинированный аортальный стеноз у пациентов с артериальной гипертензией / В.П. Сиваков, В.П. Подпалов // Достижения фундаментальной, клинической медицины и фармации. - 2016. - 153 с.

82. Синтетический гидроксиапатит кальция и его природные аналоги. Краткие сообщения / H.A. Захарова, М.Ю. Сенцов, Л.И. Демина [и соавт.] // Сорбционные и хроматографические процессы. - 2010. - Т. 10, № 6. - С. 879-886.

83. Скальный, A.B. Биоэлементы в медицине / A.B. Скальный, И.А. Рудаков. - М.: Москва ОНИКС 21 век: Мир, 2004. - 272 с.

84. Скальный, A.B. Выявление и коррекция нарушений обмена макро- и микроэлементов. Методические рекомендации / Правительство Москвы. Комитет здравоохранения. - М., 2000. - 32 с.

85. Скальный, A.B. Микроэлементозы человека (диагностика и лечение) / A.B. Скальный. - М.: КМК. - 1999. - 96 с.

86. Скальный, A.B. Цинк издоровье человека (книга для современных думающих врачей и любознательных пациентов) / A.B. Скальный. - Оренбург: РИК ГОУОГУ, 2003. - 80 с.

87. Склеродегенеративные поражения аортального клапана и наследственные нарушения соединительной ткани / Э.В. Земцовский, H.H. Парфенова, С.И. Хасанова [и соавт.] // Терапевт. арх. - 2013. - Т. 85, № 1. - С. 3236.

88. Скочко, О.В. Количественный анализ отдельных групп микроорганизмов, извлеченных из атеросклеротических поражений в коронарных артериях у больных в зависимости от ASP299GLY полиморфизма гена TLR4 / О.В. Скочко, H.A. Боброва, Л.Е. Веснина // Врачеб. дело. - 2012. - № 3/4. - С. 82-86.

89. Смирнов, Г.В. Нанобактерия - экологический фактор преждевременного старения человека / Г.В. Смирнов, Д.Г. Смирнов // Докл. ТУСУРа. - 2006. - № 5 - С. 119-213.

90. Соловьева, Н.И. Матриксные металлопротеиназы и их биологические функции / Н.И. Соловьева // Биоорган. химия. - 1998. - Т. 24, № 4. - С.245-255.

91. Столов, C.B. Участие иммуновоспалительных механизмов в формировании кальцинированного аортального стеноза / C.B. Столов, Е.В. Спеленок // Вестн. Сев.-зап. мед. ун.-та. - 2013. - Т. 5, № 3. - С. 51-56.

92. Струков, А.И. Патологическая анатомия: Учебник / А.И. Струков, В.В. Серов. - М.: Литтерра, 2010. - 848 с.

93. Суглобова, Е.Д. Кинетический физико-химический подход к оценке качества клеточных мембран у больных хронической почечной недостаточностью, получающих лечение гемодиализом: дис. ...д-ра. биол. наук. - СПб., 2007. - С. 96101.

94. Сывороточная концентрация и генетический полиморфизм матриксной металлопротеиназы 9 и тканевого ингибитора матриксных металлопротеиназ 1 -го типа при сенильном аортальном стенозе / З.Х. Чотчаева, Е.В. Щеглова, О.И. Боева [и соавт.] // Успехи геронтологии. - 2015. - Т. 28, № 2 - С. 222-227.

95. Татаркин, A.A. Дегенеративный аортальный стеноз / A.A. Татаркин, О.Н. Матвеев, Н.Д. Татаркина // Здоровье. Мед. экология. Наука. - 2009. - С. 27-31.

96. Типтева, Т.А. Молекулярно-генетические факторы, ассоциированные с развитием аортального стеноза / Т.А. Типтева, О.С. Чумакова, Д.А. Затейщиков // Рос. кардиол. журн. - 2015. - Т. 10, № 126. - С. 99-110.

97. Тихонов, М.Н. Общие механизмы токсичности металлов / М.Н. Тихонов, В.Н. Цыган. - М.: Б.и., 2010. - 130 с.

98. Тишко, В.В. Эфферентная терапия в профилактике и лечении рестеноза коронарных артерий : дис. .д-ра. мед. наук. - СПб., 2015. - 315 с.

99. Тодуров, Б.М. Ультразвуковая декальцификация створок аортального клапана / Б.М. Тодуров // Украин. кардиол. журн. - 2015. - № 2. - С. 95-98.

100. Уикли, Б. Электронная микроскопия для начинающих / Б. Уикли. - М.: Мир, 1975. - 328 с.

101. Ушал, И.Э. Биоэлементный статус ликвидаторов последствий аварии на Чернобыльской АЭС в отдаленном периоде : дис. .канд. мед. наук. - СПб., 2012. - 108 с.

102. Федеральная служба государственной статистики. Здравоохранение в России - 2015 г. - [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://www.gks.ru/bgd/regl/b15_34/main.htm, свободный (дата обращения 18.03.2017).

103. Федеральная служба государственной статистики. Здравоохранение в России - 2015 г. - [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://www.gks.ru/bgd/regl/b15_34/IssWWW.exe/Stg/01 -06.doc, свободный (дата обращения 18.03.2017).

104. Хасанова, С.И. Роль соединительнотканной дисплазии в формировании склеро-дегенеративных поражений аортального клапана : автореф. дис. .канд. мед. наук. - СПб., 2010. - 151 с.

105. Хубулава, Г.Г. Оказание высокотехнологичной помощи по профилю «сердечно-сосудистая хирургия» в Северо-западном федеральном округе / Г.Г.

Хубулава, А.И. Любимов // Грудная и сердеч.-сосуд. хирургия. - 2016. - Т. 58, № 2. - С. 64-69.

106. Цукерман, Г.И. Пороки аортального клапана / Г.И. Цукерман, В.И. Бураковский. - М.: Медицина. - 1972. - С. 11-13.

107. Чайлахян, Р.К. Памяти ученого и учителя А.Я. Фриденштейна / Р.К. Чайлахян, Н.В. Лациник, Ю.В. Герасимов // Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. - 2006. - Т. 1, № 4. - С. 9-12.

108. Чикуров, А.А. Варианты течения и типы очагов рассеянного склероза (клинико-патоморфологическое исследование) : автореф. дис. ...канд. мед. наук. -СПб., 2011. - 26 с.

109. Шаврин, А.П. Патогенетическая характеристика ремоделирования сосудистой стенки у лиц с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний и ишемической болезнью сердца : дис. .д-ра. мед. наук. - Пермь., 2012. - 336 с.

110. Шаповаленко, Т.В. Анализ основных тенденций заболеваемости населения мегаполиса как основа необходимости организации реабилитации и восстановительного лечения / Т.В. Шаповаленко // Саратов. науч.-мед. журн. -2013. - № 4. - С.125-127.

111. 2008 focused update incorporated into the ACC/AHA 2006 guidelines for the management of patients with valvular heart disease: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to revise the 1998 guidelines for the management of patients with valvular heart disease). Endorsed by the Society of Cardiovascular Anesthesiologists, Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, and Society of Thoracic Surgeons / R.O. Bonow, B.A. Carabello, K. Chatterjee [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 2008. - Vol. 52, N 13. - P. 1-142.

112. A case-control investigation of the relation between hyperlipidaemia and calcific aortic valve stenosis / P.T. Wilmshurst, R. Stevenson, H. Griffiths [et al.] // Heart. - 1997. - Vol. 78, N 5. - P. 475-479.

113. A medical therapy for aortic valve sclerosis and aortic valve stenosis? Rationale of the ASSIST study (Asymptomatic aortic Sclerosis/Stenosis: Influence of

STatins): a large, observational, prospective, multicenter study of the Italian Society of Cardiovascular Echography / F. Antonini-Canterin, G. Corrado, P. Faggiano [et al.] // J. Cardiovasc. Med. - 2006. - Vol. 7. - P. 464-469.

114. A new potential threat in antigen and antibody products: nanobacteria / N. Ciftcioglu, I. Kuronen, K. Akerman [et al.] // Molecular approaches to the control of infectious diseases. Vaccines. Cold Spring Habor Laboratory Press. - N.Y., 1997. - P. 99-103.

115. A novel role of extracellular nucleotides in valve calcification: a potential target for atorvastatin / L. Osman, A. Chester, M. Amrani [et al.] // Circulation. - 2006. - Vol. 114, N 1. - Suppl. - P. I566-1572.

116. A prospective survey of patients with valvular heart disease in Europe: The Euro Heart Survey on Valvular Heart Disease / B. Iung, G. Baron, E. Butchart [et al.] // Eur. Heart J. - 2003. - Vol. 24, N 13. - P. 1231-1243.

117. A randomized trial of intensive lipid-lowering therapy in calcific aortic stenosis / S.J. Cowell, B.M. David, E. Newby [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2005. - Vol. 352, N 23. - P. 2389-2397.

118. A risk score for predicting mortality in patients with asymptomatic mild to moderate aortic stenosis / I. Holme, T. Pedersen, K. Boman [et al.] // Heart. - 2012. -Vol. 98, N 5. - P. 377-383.

119. Abbona, F. A XRD and TEM study on the transformation of amorphous calcium phosphate in the presence of magnesium / F. Abbona, A. Baronnet // J. Crystal. Growth. - 1996. - Vol. 165. - P. 98-105.

120. Accumulation of cholesterol precursors and plant sterols in human stenotic aortic valves / S. Helske, T. Miettinen, H. Gylling [et al.] // J Lipid Res. - 2008. - Vol. 49, N 7. - P. 1511-1518.

121. Accumulation of zinc in human atherosclerotic lesions correlates with calcium levels but does not protect against protein oxidation / N. Stadler, N. Stanley, S. Heeneman [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2008. - Vol. 28, N 5. - P. 10241030.

122. Acquired and reversible von Willebrand disease with high shear stress aortic valve stenosis / K. Yoshida, S. Tobe, M. Kawata [et al.] // Ann. Thorac. Surg. - 2006. -Vol. 81, N 2. - P. 490-494.

123. Activation of endothelial nitric oxide synthase by a vanadium compound ameliorates pressure overload-induced cardiac injury in ovariectomized rats / M.S. Bhuiyan, N. Shioda, M. Shibuya [et al.] // Hypertension. - 2009. - Vol. 53, N 1. - P. 5763.

124. Adhesion molecules in nonrheumatic aortic valve disease: endothelial expression, serum levels and effects of valve replacement / N.K. Ghaisas, J.B. Foley, D.S. O'Briain [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 2000. - Vol. 36, N 7. - P. 2257-2262.

125. AHA/ACC Guideline for the management of patients with valvular heart disease: executive summary: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines / R.A. Nishimura [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 2014. - Vol. 63, N 22. - P. 2438-2488.

126. Altman, L.K. The Man on the Table Devised the Surgery // NY Times. 2006. December 25. - [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://www.nytimes.com/2006/12/25/health/25surgeon.html?pagewanted=1&ei=5094& en=e9f039dd9b8b2d74&hp&ex=1167109200&partner=homepage, свободный (дата обращения 18.03.2017).

127. Analysis of extracellular superoxide dismutase and Akt in ascending aortic aneurysm with tricuspid or bicuspid aortic valve / A. Arcucci, M.R. Ruocco, F. Albano [et al.] // Eur. J. Histochem. - 2014. -Vol. 58, N 3. - P. 2383.

128. Angiogenic activation of valvular endothelial cells in aortic valve stenosis / F. Chalajour, H. Treede, A. Ebrahimnejad [et al.] // Exp. Cell. Res. - 2004. - Vol. 298, N 2. - P. 455-464.

129. Antioxidant enzymes reduce DNA damage and early activation of valvular interstitial cells in aortic valve sclerosis / E. Branchetti, R. Sainger, P. Poggio [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2013. - Vol. 33, N 2. - P. e66-e74.

130. Aortic stenosis with severe left ventricular dysfunction and low transvalvular pressure gradients: risk stratification by low-dose dobutamine echocardiography / J.L.

Monin, M. Monchi, V. Gest [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 2001. - Vol. 37, N 8. - P. 2101-2107.

131. Aortic valve area, stroke volume, left ventricular hypertrophy, remodeling and fibrosis in aortic stenosis assessed by cardiac magnetic resonance imaging: comparison between high and low gradient, and normal and low flow aortic stenosis / G. Barone-Rochette, S. Pierard, S. Seidrum [et al.] // Circ. Cardiovasc. Imag. - 2013. - Vol. 6, N 6. - P. 1009-1017.

132. Aortic valve stenosis: an active atheroinflammatory process / S. Helske, M. Kupari, K.A. Lindstedt [et al.] // Curr .Opin. Lipidol. - 2007. - Vol. 18, N 5. - P. 483491.

133. APOE alleles are not associated with calcific aortic stenosis. / J.R. Ortlepp, M. Pillich, V. Mevissen [et al.] // Heart. - 2006. - Vol. 92, N 10. - P. 1463-1466.

134. Apolipoproteins AI, B, and E polymorphisms in severe aortic valve stenosis / S.D. Avakian, J.M. Annicchino-Bizzacchi, M. Grinberg [et al.] // Clin. Genet. - 2001. -Vol. 60. - P. 381-384.

135. Apolipoproteins B, (a), and E accumulate in the morphologically early lesion of 'degenerative' valvular aortic stenosis / K.D. O'Brien, D.D. Reichenbach, S.M. Marcovina [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 1996. - Vol. 16, N 5. - P. 523532.

136. Are triglyceride rich lipoproteins associated with aortic valve sclerosis? A preliminary report / Y. Gerber, U. Goldbourt, M.S. Feinberg [et al.] // Atherosclerosis. -2003. - Vol. 170, N 2. - P. 301-305.

137. Aronow, W.S. Association of coronary risk factors and use of statins with progression of mild valvular aortic stenosis in older persons / W.S. Aronow, C. Ahn, I. Kronzon // Am. J. Cardiol. - 2001. - Vol. 88, N 6. - P. 693-695.

138. Arsenault, B.J. Evaluation of links between high-density lipoprotein genetics, functionality, and aortic valve stenosis risk in humans / B.J. Arsenault, M.P. Dube, M.R. Brodeur // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2014. - Vol. 34, N 2. - P. 457462.

139. Assessment of valvular calcification and inflammation by positron emission tomography in patients with aortic stenosis / M.R. Dweck, C. Jones, N.V. Joshi [et al.] // Circulation. - 2012. - Vol. 125, N 1. - P. 76-86.

140. Association between antibodies against calcifying nanoparticles and mitral annular calcification / B. Candemir, F.S. Ertas, C.T. Kaya [et al.] // J. Heart Valve Dis. -2010. - Vol. 19, N 6. - P. 745-752.

141. Association between apolipoprotein E alleles and calcific valvular heart disease / G.M. Novaro, R. Sachar, G.L. Pearce [et al.] // Circulation. - 2003. - Vol. 108, N 15. - P. 1804-1808.

142. Association between bicuspid aortic valve phenotype and patterns of valvular dysfunction and bicuspid aortopathy: comprehensive evaluation using MDCT and echocardiography / J.W. Kang, H.G. Song, D.H. Yang [et al.] // J. Am. Col.l Cardiol. Cardiovasc. Imaging. - 2013. - Vol. 6, N 2. -P. 150-161.

143. Association between circulating oxidised low-density lipoprotein and fibrocalcific remodelling of the aortic valve in aortic stenosis / C. Cote, P. Pibarot, J.P. Després [et al.] // Heart. - 2008. - Vol. 94, N 9. - P. 1175-1180.

144. Association between plasma LDL particle size, valvular accumulation of oxidized LDL, and inflammation in patients with aortic stenosis / D. Mohty, P. Pibarot, J.P. Després [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2008. - Vol. 28, N 1. - P. 187193.

145. Association between self-replicating calcifying nanoparticles and aortic stenosis: a possible link to valve calcification / M.A. Bratos-Perez [et al.] // Eur. Heart. J.

- 2008. - Vol. 29, N 3. - P. 371-376.

146. Association of angiotensin-converting enzyme with low-density lipoprotein in aortic valvular lesions and in human plasma / K.D. O'Brien, D.M. Shavelle, M.T. Caulfield [et al.] // Circulation. - 2002. - Vol. 106, N 17. - P. 2224-2230.

147. Association of aortic valve sclerosis with thrombin generation in hypertensive patients / M. Iida, M. Yamamoto, M. Yamazaki [et al.] // J. Hum. Hypertens.

- 2008. - Vol. 22, N 11. - P. 781-787.

148. Association of cholesterol levels, hydroxymethylglutaryl coenzyme-A reductase inhibitor treatment, and progression of aortic stenosis in the community / M.F. Bellamy, P.A. Pellikka, K.W. Klarich [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 2002. - Vol. 40, N 10. - P. 1723-1730.

149. Atherosclerosis, degenerative aortic stenosis and statins / G. Novo, G. Fazio, C. Visconti [et al.] // Curr. Drug. Targets. - 2011. - Vol. 12, N 1. - P. 115-121.

150. Atherosclerosis-prone hemodynamics differentially regulates endothelial and smooth muscle cell phenotypes and promotes pro-inflammatory priming / N.E. Hastings, O.G. Simmers, O.G. McDonald [et al.] // Am. J. Physiol. Cell. Physiol. - 2007. - Vol. 293, N 6. - P. 1824-1833.

151. Atorvastatin inhibits calcification and enhances nitric oxide synthase production in the hypercholesterolaemic aortic valve / N.M. Rajamannan, M. Subramaniam, S.R. Stock [et al.] // Heart. - 2005. - Vol. 91, N 6. - P. 806-810.

152. Barik, R. Degenerative aortic valve disease and coronary artery disease are either side of a coin / R. Barik // Indian Heart J. - 2016. - Vol. 68, N 3. - P. 432.

153. Biasi, S. Intrinsic innervation of porcine semilunar heart valves / S. Biasi, L. Vitellaro-Zuccarello // Anat. Embryol. (Berl). - 1982. - Vol. 165, N 1. - P. 71-79.

154. Bicuspid aortic valve is heritable / L. Cripe, G. Andelfinger, L.J. Martin [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 2004. - Vol. 44, N 1. - P. 138-143.

155. Biermann, E.L. Atherosclerosis and other forms of arteriosclerosis / E.L. Biermann // Harrison's Principles of Internal Medicine: Hill Book Company. - N.Y., 1994. - P. 1106-1116.

156. Biglycan induces the expression of osteogenic factors in human aortic valve interstitial cells via Toll-like receptor-2 / R. Song, Q. Zeng, L. Ao [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2012. - Vol. 32, N 11. - P. 2711-2720.

157. Biological features (inflammation and neoangiogenesis) and atherosclerotic risk factors in carotid plaques and calcified aortic valve stenosis: two different sites of the same disease? / A. Mazzone, M.C. Epistolato, J. Gianetti [et al.] // Am. J. Clin. Pathol. -2006. - Vol. 126, N 4. - P. 494-502.

158. Bone formation and inflammation in cardiac valves / E.R. Mohler, F. Gannon, C. Reynolds [et al.] // Circulation. - 2001. - Vol. 103, N 11. - P. 1522-1528.

159. Bone morphogenetic protein signaling is required for aortic valve calcification / M.V. Gomez-Stallons, E.E. Wirrig-Schwendeman, K.R. Hassel [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2016. - Vol. 36, N 7. - P. 1398-1405.

160. Bostrom, K.I. The regulation of valvular and vascular sclerosis by osteogenic morphogens / K.I. Bostrom, N.M. Rajamannan, D.A. Towler // Circ. Res. - 2011. - Vol. 109, N 5. - P. 564-577.

161. Branch, K.R. Aortic valve sclerosis as a marker of active atherosclerosis / K.R. Branch, K.D. O'Brien, C.M. Otto // Curr. Cardiol. Rep. - 2002. - Vol. 4, N 2. - P. 111-117.

162. Burden of valvular heart diseases: a population-based study / V.T. Nkomo, J.M. Gardin, T.N. Skelton [et al.] // Lancet. - 2006. - Vol. 368, N 9540. - P. 1005-1011.

163. Calcific aortic stenosis / B.R. Lindman, M.-A. Clavel, P. Mathieu [et al.] / Nat. Rev. Dis. Primers. - 2016. - Vol. 3, N 2. - P. 16006.

164. Calcific aortic valve disease: a consensus summary from the Alliance of Investigators on Calcific Aortic Valve Disease / K.E. Yutzey, L.L. Demer, S.C. Body [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2014. - Vol. 34, N 11. - P. 2387-2393.

165. Calcific aortic valve disease: not simply a degenerative process: A review and agenda for research from the National Heart and Lung and Blood Institute Aortic Stenosis Working Group. Executive summary: Calcific aortic valve disease-2011 update / N.M. Rajamannan, F.J. Evans, E. Aikawa [et al.] // Circulation. - 2011. - Vol. 124, N 16. - P. 1783-1791.

166. Calcium Signaling Pathway Genes RUNX2 and CACNA1C Are Associated With Calcific Aortic Valve Disease. Circ. Cardiovasc / S. Guauque-Olarte, D. Messika-Zeitoun, A. Droit [et al.] // Genet. - 2015. - Vol. 8, N 6. - P. 812-822.

167. Calcium-sensing receptor 20 years later / T.I. Alfadda, A.M. Saleh, P. Houillier [et al.] // Am. J. Physiol. Cell. Physiol. - 2014. - Vol. 307, N 3. - P. C221-C231.

168. Carabello, B.A. Aortic stenosis / B.A. Carabello, W.J. Paulus // Lancet. -2009. - Vol. 14, N 373 (9667). - P. 956-966.

169. Cardiac Fibroblasts Adopt Osteogenic Fates And Can Be Targeted To Attenuate Pathological Heart Calcification / I.C. Pillai, S. Li, M. Romay [et al.] // Cell. Stem. Cell. - 2017. - Vol. 20, N 2 - P. 218-232.

170. Cardiac Surgery in Germany during 2014: A Report on Behalf of the German Society for Thoracic and Cardiovascular Surgery / A. Beckmann, A.K. Funkat, J . Lewandowski [et al.] // Thoracic. Cardiovascular. Surg. - 2015. - Vol. 63, N. 4. - P. 258269.

171. Carotid intima-media thickness and markers of inflammation, endothelial damage and hemostasis / D. Baldassarre, A. De Jong, M. Amato [et al.] // Ann. Med. -

2008. - Vol. 40, N 1. - P. 21-44.

172. Castro, F. Characterization of intermediate stages in the precipitation of hydroxyapatite at 37 C / F. Castro, A. Ferreira, F. Rocha // Chem. Engineer. Sci. - 2012.

- Vol. 77. - P. 150-156.

173. Chambers, J.B. Aortic stenosis / J.B. Chambers // Eur. J. Echocardiogr. -

2009. - Vol. 10, N 1 - P. i11-19.

174. Characterization of the early lesion of 'degenerative' valvular aortic stenosis. Histological and immunohistochemical studies. / C.M. Otto, J. Kuusisto, D.D. Reichenbach [et al.] // Circulation. - 1994. - Vol. 90, N 2. - P. 844-853.

175. Chlamydia pneumoniae antibody titers and cardiac calcifications: a cross-sectional serological-echocardiographic correlative study / S. Atar, K. Tolstrup, B. Cercek // Isr. Med. Assoc. J. - 2007. - Vol. 9, N 7. - P. 517-520.

176. Christoffersen, M.R. Apparent solubilities of two amorphous calcium phosphates and of octacalcium phosphate in temperature range 30-42°C / M.R. Christoffersen, J. Christoffersen, W. Kibalczyc // J. Crystal Growth. - 1990. -Vol. 106.

- P. 349-354.

177. Circulating activated and effector memory T cells are associated with calcification and clonal expansions in bicuspid and tricuspid valves of calcific aortic

stenosis / R. Winchester, M. Wiesendanger, W. O'Brien [et al.] // J. Immunol. - 2011. -Vol. 187, N 2. - P. 1006-1014.

178. Clinical and pathophysiological implications of a bicuspid aortic valve / P.W. Fedak, S. Verma, T.E. David [et al.] // Circulation. - 2002. - Vol. 106, N 8. - P. 900-904.

179. Clinical factors associated with calcific aortic valve disease. Cardiovascular Health Study / B.F. Stewart, D. Siscovick, B.K. Lind [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. -1997. - Vol. 29, N 3. - P. 630-634.

180. Complement system is activated in stenotic aortic valves / S. Helske, R. Oksjoki, K.A. Lindstedt [et al.] // Atherosclerosis. - 2008. - Vol. 196, N 1. - P. 190-200.

181. Contrast-enhanced MR imaging of atherosclerosis using citrate-coated superparamagnetic iron oxide nanoparticles: calcifying microvesicles as imaging target for plaque characterization / S. Wagner, J. Schnorr, A. Ludwig [et al.] // Int. J. Nanomed.

- 2013. - Vol. 8. - P. 767-779.

182. Correlation analysis between serum lipoprotein (a) and the incidence of aortic valve sclerosis / N. Yang, G. Zhang, X. Li [et al.] // Int. J. Clin. Exp. Med. - 2015.

- Vol. 8, N 10. - P. 19318-19324.

183. Could activated tissue remodeling be considered as early marker for progressive valve degeneration? Comparative analysis of checkpoint and ECM remodeling gene expression in native degenerating aortic valves and after bioprosthetic replacement / K. Yeghiazaryan, D. Skowasch, G. Bauriedel [et al.] // Amino. Acids. -2007. - Vol. 32, N 1. - P. 109-114.

184. Cross-talk between the Toll-like receptor 4 and Notch1 path ways augments the inflammatory response in the interstitial cells of stenotic human aortic valves / Q. Zeng, C. Jin, L. Ao [et al.] // Circulation. - 2012. - Vol. 126, N 11. - Suppl. 1. - P. S222-S230.

185. Decreased coronary reserve: a mechanism for angina pectoris in patients with aortic stenosis and normal coronary arteries / M.L. Marcus, D.B. Doty, L.F. Hiratzka [et al.] // N. Engl. J. Med. - 1982. - Vol. 307, N 22. - P. 1362- 1366.

186. Desquamation of human coronary artery endothelium by human mast cell proteases: implications for plaque erosion / M.I. Mayranpaa, H.M. Heikkilä, K.A. Lindstedt [et al.] // Coron. Artery Dis. - 2006. - Vol. 17, N 7. - P. 611-621.

187. Differences in cardiovascular risk profile between electrocardiographic hypertrophy versus strain in asymptomatic patients with aortic stenosis (from SEAS data) / A.M. Greve, E. Gerdts, K. Boman [et al.] // Am. J. Cardiol. - 2011. - Vol. 108, N 4. -P. 541-547.

188. Differential profile of the OPG/RANKL/RANK system in degenerative aortic native and bioprosthetic valves / M. Steinmetz, D. Skowasch, N. Wernert [et al.] // J. Heart. Valve Dis. - 2008. - Vol. 17, N 2. - P. 187-193.

189. Dissection in Marfan syndrome: the importance of the descending aorta / L. Mimoun, D. Detaint, D. Hamroun [et al.] // Eur. Heart J. - 2011. - Vol. 32, N 4. - P. 443449.

190. Distribution of SPARC during neovascularisation of degenerative aortic stenosis / A. Charest, A. Pépin, R. Shetty [et al.] // Heart. - 2006. - Vol. 92, N 4. - P. 1844-1849.

191. Dweck, M.R. Calcific Aortic Stenosis: A Disease of the Valve and the Myocardium / M.R. Dweck, N.A. Boon, D.E. Newby // J. Am. Col. Cardiol. - 2012. -Vol. 60, N 19. - P. 1854-1863.

192. Dysregulation of antioxidant mechanisms contributes to increased oxidative stress in calcific aortic valvular stenosis in humans / J.D. Miller, Y. Chu, R.M. Brooks [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 2008. - Vol. 52, N 10. - P. 843-850.

193. E2F1 suppresses cardiac neovascularization by downregulating VEGF and PlGF expression / M. Wu, J. Zhou, M. Cheng [et al.] // Cardiovasc. Res. - 2014. - Vol. 104, N 3. - P. 421-422.

194. Edwards, J.E. Calcific aortic stenosis / J.E. Edwards // Circulation. - 1963.

- Vol. 28. - P. 817-223.

195. Effect of shear stress on vascular inflammation and plaque development / F. Helderman, D. Segers, R. de Crom [et al.] // Curr. Opin. Lipidol. - 2007. - Vol. 18, N 5.

- P. 527-533.

196. Elastin haploinsufficiency results in progressive aortic valve malformation and latent valve disease in a mouse model / R.B. Hinton, J. Adelman-Brown, S. Witt [et al.] // Circ. Res. - 2010. - Vol. 107, N 4. - P. 549-557.

197. Elemental anomalies in hair as indicators of endocrinologic pathologies and deficiencies in calcium and bone metabolism / N. Miekeley, C. de Fortes, P. da Silveira [et al.] // J. Trace Elements in Med. and Biol. - 2001. - Vol 15, N 1. - P. 46-55.

198. Elliott, J.C. Structure and chemistry of the apatites and other calcium orthophosphates / J. C. Elliott. - Amsterdam: Elsevier, 1994. - 371 p.

199. Emerging Risk Factors Collaboration. C-reactive protein, fibrinogen, and cardiovascular disease prediction / S. Kaptoge, E. di Angelantonio, L. Pennells [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2012. - Vol. 367, N 14. - P. 1310-1320.

200. Endothelial dysfunction and oxidative stress in polycystic kidney disease / J. Klawitter, B.Y. Reed-Gitomer, K. McFann [et al.] // Am. J. Physiol. Renal. Physiol. -2014. - Vol. 18. - P. 14-20.

201. Endothelial mechanotransduction, nitric oxide and vascular inflammation / D.G. Harrison, J. Widder, I. Grumbach [et al.] // J. Intern. Med. - 2006. - Vol. 259, N 4.

- P. 351-363.

202. Endothelial microparticles interact with and support the proliferation of T cells / J. Wheway, S.L. Latham, V. Combes [et al.] // J. Immunol. - 2014. - Vol. 193, N 7. - P. 3378-3387.

203. Endothelial microparticles mediate inflammation-induced vascular calcification / P. Buendia, A. Montes de Oca, J. A. Madueno [et al.] // FASEB J. - 2015.

- Vol. 29, N 1. - P. 173-181.

204. Endothelial nitric oxide signaling regulates Notch1 in aortic valve disease / K. Bosse, C.P. Hans, N. Zhao [et al.] // J. Mol. Cell. Cardiol. - 2013. - Vol. 60. - P. 2735.

205. Endothelial-dependent dynamic and antithrombotic properties of porcine aortic and pulmonary valves / G. Pompilio, G. Rossoni, A. Sala [et al.] // Ann. Thorac. Surg. -1998. - Vol. 65, N 4. - P. 986-992.

206. Endothelium-dependent regulation of the mechanical properties of aortic valve cusps / I. El-Hamamsy, K. Balachandran, M.H. Yacoub [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 2009. -Vol. 53, N 16. - P. 1448-1455.

207. Epidemiological gender variance in heart valve disease: is there a gender bias? / W. Taggu, A. Topham, L. Harl [et al.] // Eur. J. Echocardiograp. - 2005. - Vol. 534. - P.73-74.

208. Evaluation of platelet reactivity in patients with valvular heart disease / J.M. Riddle, P.D. Stein, D.J. Magilligan [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. -1983. - Vol. 1, N 6.

- P. 1381-1384.

209. Evidence for an altered balance between matrix metalloproteinase-9 and its inhibitors in calcific aortic stenosis / J. Satta, J. Oiva, T. Salo [et al.] // Ann. Thorac. Surg.

- 2003. - Vol. 76, N 3. - P. 681-688.

210. Evidence of nanobacterial-like structures in calcified human arteries and cardiac valves / V.M. Miller, G. Rodgers, J.A. Charlesworth [et al.] // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. - 2004. - Vol. 287, N 3. - P. 1115-1124.

211. Exercise stress echocardiography with tissue Doppler imaging in risk stratification of mild to moderate aortic stenosis / A. Sonaglioni, M. Lombardo, M. Baravelli [et al.] // Int. J. Cardiovasc. Imaging. - 2015. - Vol. 31, N 8. - P. 1519-1527.

212. Exercise testing and exercise stress echocardiography in asymptomatic aortic valve stenosis / P.V. Ennezat, S. Maréchaux, B. Iung [et al.] // Heart. - 2009. - Vol. 95, N 11. - P. 877-884.

213. Experimental measurement of dynamic fluid shear stress on the aortic surface of the aortic valve leaflet / C.H. Yap, N. Saikrishnan, G. Tamilselvan [et al.] // Biomech. Model. Mechanobiol. - 2012. - Vol. 11, N 1-2. - P. 171-182.

214. Expression and activity of matrix metalloproteinase-2 in calcific aortic stenosis / J.J. Kaden, D.C. Vocke, C.S. Fischer [et al.] // Zt.-Schr. Kardiol. - 2004. - Vol. 93, N 2. - P. 124-130.

215. Expression of functional Toll-like receptors 2 and 4 in human aortic valve interstitial cells: potential roles in aortic valve inflammation and stenosis / X. Meng, L. Ao, Y. Song [et al.] // Am. J. Physiol. Cell. Physiol. - 2008. - Vol. 294. - P. 29-35.

216. Extracellular matrix remodelling in human aortic valve disease: the role of matrix metalloproteinases and their tissue inhibitors / O. Fondard, D. Detaint, B. Iung [et al.] // Eur. Heart J. - 2005. - Vol. 26, N 13. - P. 1333-1341.

217. Folk, R.L. Carbonaceous objects resembling nannobacteria in the Allende meteorite / R.L. Folk, F.L. Lynch // Proc. Intern. Symp. on Optical Science, Engineering, and Instrumentation (SPIE). - 1998. - Vol. 3441. - P. 112-122.

218. Folk, R.L. SEM imaging of bacteria and nanobacteria in carbonate sediments and rocks / R.L. Folk // J. Sediment. Petrol. - 1993. - Vol. 63. - P. 990-999.

219. Freeman, R.V. Spectrum of calcific aortic valve disease: pathogenesis, disease progression, and treatment strategies / R.V. Freeman, C.M. Otto // Circulation. -2005. - Vol. 111, N 24 - P. 3316-3326.

220. Friedberg, C.K. Non-rheumatic calcific aortic stenosis / C.K. Friedberg, A.R. Sohval // Am. Heart J. - 1939. - Vol. 17. - P. 452-459.

221. Furukawa, K. Recent advances in research on human aortic valve calcification / K. Furukawa // J. Pharmacol. Sci. - 2014. - Vol. 124, N 2. - P. 129-137.

222. Genetic associations with valvular calcification and aortic stenosis / G. Thanassoulis, C.Y. Campbell, D.S. Owens [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2013. - Vol. 368, N 6. - P. 503-512.

223. Genetic predisposition to calcific aortic stenosis and mitral annular calcification / A.G. Kutikhin, A.E. Yuzhalin, E.B. Brusina [et al.] // Mol. Biol. Rep. -2014. - Vol. 41, N 9. - P. 5645-5663.

224. German Heart Surgery Report 2015: The Annual Updated Registry of the German Society for Thoracic and Cardiovascular Surgery / A. Beckmann, A.K. Funkat, J. Lewandowski [et al.] // Thorac. Cardiovasc. Surg. - 2016. - Vol. 64, N 6. - P. 462474.

225. Guidelines on the management of valvular heart disease (version 2012). Joint Task Force on the Management of Valvular Heart Disease of the European Society of Cardiology (ESC); European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS) / A. Vahanian, O. Alfieri, F. Andreotti [et al.] // Eur. Heart J. - 2012. - Vol. 33, N 19. - P. 2451-2496.

226. Haemodynamic and anatomic progression of aortic stenosis / V. Nguyen, C. Cimadevilla, C. Estellat [et al.] // Heart. - 2015. - Vol. 101, N 12. - P. 943-947.

227. Haurani, M.J. Adventitial fibroblast reactive oxygen species as autacrine and paracrine mediators of remodeling: bellwether for vascular disease? / M.J. Haurani, P.J. Pagano // Cardiovasc. Res. - 2007. - Vol. 75, N 4. - P. 679-689.

228. Heart disease and stroke statistics-2014 update: a report from the American Heart Association / A.S. Go, D. Mozaffarian, V.L. Roger [et al.] // Circulation. - 2014. -Vol. 129, N 3. - P. e28-e292.

229. Heiss, C. Central role of eNOS in the maintenance of endothelial homeostasis / C. Heiss, A. Rodriguez-Mateos, M. Kelm // Antioxid. Redox Signal. -2014. - Vol. 20. - P. 39-41.

230. Hemodynamic and cellular response feedback in calcific aortic valve disease / S.T. Gould, S. Srigunapalan, C.A. Simmons [et al.] // Circ. Res. - 2013. - Vol. 113, N 2. - P. 186-197.

231. Hemodynamic parameters regulating vascular inflammation and atherosclerosis: a brief update / V. Ridger, R. Krams, A. Carpi [et al.] // Biomed. Pharmacother. - 2008. - Vol. 62, N 18. - P. 536-540.

232. Hemodynamic patterns for symptomatic presentations of sever aortic stenosis / S.J. Park, M. Enriquez-Sarano, S.A. Chang [et al.] // JACC Cardiovasc. Imging. - 2013. - Vol. 6, N 2. - P. 137-146.

233. High-sensitive troponin T and N-terminal-brain-natriuretic-peptide predict outcome in symptomatic aortic stenosis / O.G. Solberg, T. Ueland, R. Wergeland [et al.] // SCJ. - 2012. - Vol. 46, N 5. - P. 278-285.

234. Hofbauer, L.C. Clinical implications of the osteoprotegerin/RANKL/RANK/ system for bone and vascular diseases / L.C. Hofbauer, M. Schoppet // JAMA. - 2004. - Vol. 292, N 4. - P. 490-495.

235. Hospital Inpatient National Statistics Healthcare Cost and Utilization Project. - [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://hcupnet.ahrq.gov/#setup, свободный (дата обращения 18.03.2017).

236. Human degenerative valve disease is associated with up-regulation of lowdensity lipoprotein receptor-related protein 5 receptor-mediated bone formation / F.C. Caira, S.R. Stock, T.G. Gleason [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 2006. - Vol. 47, N 8. -P. 1707-1712.

237. Human macrophage foam cells degrade atherosclerotic plaques through cathepsin K mediated processes / N. Barascuk, H. Skj0t-Arkil, T.C. Register [et al.] // BMC Cardiovasc. Dis. - 2010. - P. 19-27.

238. Hyperglycemia and redox status regulate RUNX2 DNA-binding and an angiogenic phenotype in endothelial cells / M.T. Mochin, K.F. Underwood, B. Cooper [et al.] // Microvasc. Res. - 2015. - Vol. 97. - P. 55-64.

239. Hypertension in aortic stenosis: implications for left ventricular structure and cardiovascular events / A.E. Rieck, D. Cramariuc, K. Boman [et al.] // Hypertension. -2012. - Vol. 60. - P. 90-97.

240. IL-10 genetic polymorphisms were associated with valvular calcification in han, Uygur and Kazak populations in Xinjiang, China / Y. An, Y.T. Wang, Y.T. Ma [et al.] // PLoS One. - 2015. - Vol. 10, N 6. - P. e0128965.

241. Imaging of inflammation and calcification in aortic stenosis / M.R. Dweck, N.V. Joshi, J.H. Rudd [et al.] // Curr. Cardiol. Rep. - 2013. - Vol. 15, N 1. - P. 320.

242. Imaging prior to transcatheter aortic valve implantation / M. Gutberlet, B. Foldyna, M. Grothoff [et al.] // Radiologe. - 2013. - Vol. 53, N 10. - P. 886-895.

243. Implications of a congenitally abnormal valve: a study of 1025 consecutively excised aortic valves / M.J. Collins, J. Butany, M.A. Borger [et al.] // J. Clin. Pathol. -2008 - Vol. 61, N 4. - P. 530-536.

244. In vitro reparative dentin: A biochemical and morphological study / G.Teti, V. Salvatore, A. Ruggeri [et al.] // Eur. J. Histochem. - 2013. - Vol. 57, N 3. - P. e23.

245. Increased ferritin gene expression in atherosclerotic lesions / J.H. Pang, M.J. Jiang, Y.L. Chen [et al.] // J. Clin. Invest. - 1996. - Vol. 97, N 10. - P. 2204-2212.

246. Increased levels of circulating microparticles in patients with severe aortic valve stenosis / P. Diehl, F. Nagy, V. Sossong [et al.] // Thromb. Haemost. - 2008. - Vol. 99, N 4. - P. 711-719.

247. Increased plasma natriuretic peptide levels reflect symptom onset in aortic stenosis / I.L. Gerber, R.A. Stewart, M.E. Legget [et al.] // Circulation. - 2003. - Vol. 107, N 14. - P. 1884-1890.

248. Induction of autophagy promotes fusion of multivesicular bodies with autophagic vacuoles in k562 cells / C.M. Fader, D. Sánchez, M. Furlán [et al.] // Traffic.

- 2008. - Vol. 9, N 2. - P. 230-250.

249. Induction of local angiotensin II-producing systems in stenotic aortic valves / S. Helske, K.A. Lindstedt, M. Laine [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 2004. - Vol. 44, N 9. - P. 1859-1866.

250. Inflammation is associated with the remodeling of calcific aortic valve disease / N. Coté, A. Mahmut, Y. Bosse [et al.] // Inflammation. - 2013. - Vol. 36, N 3.

- P. 573-581.

251. Inflammatory regulation of extracellular matrix remodeling in calcific aortic valve stenosis / J.J. Kaden, C.E. Dempfle, R. Grobholz [et al.] // Cardiovasc. Pathol. -2005. - Vol. 14, N 2. - P. 80-87.

252. Inhibition of bone morphogenetic protein signaling reduces vascular calcification and atherosclerosis / M. Derwall, R. Malhotra, C.S. Lai [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2012. - Vol. 32, N 3. - P. 613-622.

253. Insights into degenerative aortic valve disease / S.H. Goldbarg, S. Elmariah, M.A. Miller [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 2007. - Vol. 50, N 13. - P. 1205-1213.

254. Intensive lipid lowering with simvastatin and ezetimibe in aortic stenosis / A.B. Rossebo, T.R. Pedersen, K. Boman [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2008. - Vol. 359, N 13. - P. 1343-1356.

255. Interaction of age with lipoproteins as predictors of aortic valve calcification in the multi-ethnic study of atherosclerosis / D.S. Owens, R. Katz, E. Johnson [et al.] // Arch. Intern. Med. - 2008. - Vol. 168, N 13. - P. 1200-1207.

256. Interleukin-1 beta-promotes matrix metalloproteinase expression and cell proliferation in calcific aortic valve stenosis / J.J. Kaden, C.E. Dempfle, R. Grobholz [et al.] // Atherosclerosis. - 2003. - Vol. 170, N 2. - P. 205-211.

257. Intracellular VEGF regulates the balance between osteoblast and adipocyte differentiation / Y. Liu, A.D. Berendsen, S. Jia [et al.] // J. Clin. Invest. - 2012. - Vol. 122, N 9. - P. 3101-3113.

258. Intraleaflet haemorrhage as a mechanism of rapid progression of stenosis in bicuspid aortic valve / H. Akahori, T. Tsujino, Y. Naito [et al.] // Int. J. Cardiol. - 2013.

- Vol. 67, N 2. - P.514-518.

259. Is it time to prescribe statins to patients with calcified aortic stenosis? / A. Rashidi, D.S. Adler, W. Casscells [et al.] // Am. Heart. J. - 2005. - Vol. 150, N 1. - P. 41-45.

260. ISO 11885:1996. Water quality - Determination of 33 elements by inductively coupled plasma atomic emission spectroscopy.

261. Israelachvili, J.N. Intermolecular and surface forces / J.N. Israelachvili. -2nd ed. New York: Academic press, 1992. - 470 p.

262. Kajander, E. Nanobacteria: an alternative mechanism for pathogenic intra-and extracellular calcification and stone formation / E. Kajander, N. Ciftcioglu // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1995. - Vol. 95, N 14. - P. 8274-8279.

263. Kamstrup, P.R. Elevated lipoprotein (a) and risk of aortic valve stenosis in the general population / P.R. Kamstrup, A. Tybjaerg-Hansen, B.G. Nordestgaard // J. Am. Coll. Cardiol. - 2014. - Vol. 63, N 5. - P. 470-477.

264. Karsner, H.Tc. Calcific disease of the aortic valve / H.Tc. Karsner, S. Koletsky. - Philadelphia, 1947. - P. 88-92.

265. Kibalczyc, W. The effect of magnesium on the precipitation of calcium phosphates / W. Kibalczyc, J. Christoffersen, M. R. Christoffersen // J. Crystal Growth.

- 1990. - Vol. 106. - P. 355-366.

266. Laminar shear stress acts as a switch to regulate divergent functions of NF-kappaB in endothelial cells / J. Partridge, H. Carlsen, K. Enesa [et al.] // FASEB J. - 2007.

- Vol. 21, N 13. - P. 3553-3561.

267. Leopold, J.A. Neoatherosclerosis: another consequence of endothelial dysfunction? / J.A. Leopold // Circ. Cardiovasc. Interv. - 2014. - Vol. 7, N 5. - P. 635637.

268. Lerman, D.A. Calcific Aortic Valve Disease: Molecular Mechanisms and Therapeutic Approaches / D.A. Lerman, S. Prasad, N. Alotti // Eur. Cardiol. - 2015. -Vol. 10, N 2. - P. 108-112.

269. Li, C. The progression of calcific aortic valve disease through injury, cell dysfunction, and disruptive biologic and physical force feedback loops / C. Li, S. Xu, A.I. Gotlieb // Cardiovasc. Pathol. - 2013. - Vol. 22, N 1. - P. 1-8. doi: 10.1016.

270. Li, C. The response to valve injury. A paradigm to understand the pathogenesis of heart valve disease / C. Li, S. Xu, A.I. Gotlieb // Cardiovasc. Pathol. -2011. - Vol. 20, N 3. - P. 183-190.

271. Li, R.C. Application of proteinases for DNA isolation of bone specimens. -[Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://www.ncjrs.gov/pdffiles1/nij/grants/227502.pdf, свободный (дата обращения 22.02.2017).

272. Lindman, B.R. Current management of calcific aortic stenosis / B.R. Lindman, R.O. Bonow, C.M. Otto // Circ. Res. - 2013 - Vol. 113, N 2. - P. 223-237.

273. Lipid Interventions in Aortic Valvular Disease / K.J. Choi, C. Tsomidou, S. Lerakis [et al.] // Am. J. Med. Sci. - 2015. - Vol. 350, N 4. - P. 313-319.

274. Lipid profile of patients with aortic stenosis might be predictive of rate of progression / M.B. Yilmaz, U. Guray, Y. Guray [et al.] // Am. Heart J. - 2004. - Vol. 147, N 5. - P. 915-918.

275. Lipoprotein (a) levels, genotype, and incident aortic valve stenosis: a prospective Mendelian randomization study and replication in a case-control cohort / B.J. Arsenault, S.M. Boekholdt, M.P. Dubé [et al.] // Circ. Cardiovasc. Genet. - 2014. - Vol. 7, N 3. - P. 304-310.

276. Liu, X. Osteogenesis in calcified aortic valve disease: From histopathological observation towards molecular understanding / X. Liu, Z. Xu // Prog. Biophys. Mol. Biol. - 2016. - Vol. 122, N 2 - P. 156-161.

277. Liver and skin histopathology in adults with acid sphingomyelinase deficiency (Niemann-Pick disease type B) / B.L. Thurberg, M.P. Wasserstein, T. Schiano [et al.] // Am. J. Surg. Pathol. - 2012. - Vol. 36, N 8. - P. 1234-1246.

278. Lopez, J. Viral and bacterial patterns induce TLR-mediated Sustained inflammation and calcification in aortic valve interstitial cells / J. Lopez, I. Fernandez-Pisonero, A.I. Duenas // Int. J. Cardiol. - 2012. - Vol. 158, N 1. - P. 18-25.

279. Loss of anti-aggregatory effects of aortic valve tissue in patients with aortic stenosis / Y. Y. Chirkov, K. Mishra, S. Chandy [et al.] // J. Heart Valve Dis. - 2006. -Vol. 15, N 1. - P. 28-33.

280. Lowering plasma cholesterol levels halts progression of aortic valve disease in mice / J.D. Miller, R.M. Weiss, K.M. Serrano [et al.] // Circulation. - 2009. - Vol. 119, N 20. - P. 2693-2701.

281. Low-flow aortic stenosis in asymptomatic patients: valvular-arterial impedance and systolic function from the SEAS Substudy / D. Cramariuc, G. Cioffi, A.E. Rieck [et al.] // JACC Cardiovasc. Imaging - 2009. - Vol. 2, N 4. - P.390-399.

282. Low-Flow, Low-Gradient Severe Aortic Stenosis in the Setting of Constrictive Pericarditis: Clinical Characteristics, Echocardiographic Features, and Outcomes / M.Y. Tsang, J.O. Choi, B.A. Borlaug [et al.] // Circ. Cardiovasc. Imaging. -2015. - Vol. 8, N 7. - P. e002812.

283. Mallat, Z. Unbalanced RANKL/RANK pathway in aortic valve sclerosis / Z. Mallat, A. Tedgui // J. Mol. Cell. Cardiol. - 2004. - Vol. 36, N 1. - P. 17-19.

284. Malouf, J. Aortic valve stenosis incommunity medical practice: determinants of outcome and implications for aortic valve replacement / J. Malouf, T. Le Tourneau, P. Pellikka // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. - 2012. - Vol. 144, N 6. -P. 1421-1427.

285. Mangialardo, S. Pathological biominerals: raman and infrared studies of bioapatite deposits in human heart valves / S. Mangialardo, V. Cottignoli, E. Cavarretta // Applied spectroscopy. - 2012. - Vol. 66, N 10. - P. 1121-1127.

286. Marc, R. Calcific aortic stenosis a disease of the valve and the myocardium / R. Marc, A. Nicholas, E. David // J. Am. Coll. Cardiol. - 2012. - Vol. 60, N 19. - P. 1854-1863.

287. Martel, J. Purported nanobacteria in human blood as calcium carbonate nanoparticles / J. Martel, Ding-E Youn // PNAS. - 2008. - Vol. 105, N 14. - P. 55495554.

288. Mathieu, P. Basic mechanisms of calcific aortic valve disease / P. Mathieu, M.C. Boulanger // Can. J. Cardiol. - 2014. - Vol. 30, N 9. - P. 982-993.

289. Mathieu, P. Innateand adaptive immunity in calcific aortic valve disease / P. Mathieu, R. Bouchareb, M.C. Boulanger // J. Immunol. Res. - 2015. - 2015:851945. doi: 10.1155/2015/851945. Epub 2015 May3.

290. Mathieu, P. Molecular biology of calcific aortic valve disease: towards new pharmacological therapies / P. Mathieu, M.C. Boulanger, R. Bouchareb // Exper. Rev. Cardiovasc. Ther. - 2014. - Vol. 12, N 7. - P. 851-862.

291. Matrix metalloproteinase expression in nonrheumatic aortic stenosis / M.E. Edep, J. Shirani, P. Wolf [et al.] // Cardiovasc Pathol. - 2000. -Vol. 9, N 5. - P. 281-286.

292. Matrix metalloproteinase-2 is associated with tenascin-C in calcific aortic stenosis / B. Jian, P.L. Jones, Q. Li [et al.] // Am. J. Pathol. - 2001. - Vol. 159, N 1. - P. 321-327.

293. Mazzone, A. Aortic valve stenosis and coronary artery disease: pathophysiological and clinical links / A. Mazzone, L. Venneri, S. Berti // J. Cardiovasc. Med. - 2007. - Vol. 8, N 12. - P. 983-989.

294. McFalls, E.O. Rapid progression of aortic stenosis and secondary hyperparathyroidism / E.O. McFalls, S.L. Archer // Am. Heart J. - 1990. - Vol. 120, N 1. - P. 206-208.

295. Metabolic syndrome negatively influences disease progression and prognosis in aortic stenosis / M. Briand, I. Lemieux, J.G. Dumesnil [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 2006. - Vol. 47, N 11. - P. 2229-2236.

296. Metal toxicology / Ed. by R.A. Goyer, C.D. Klaassen, M.P. Waalkes [et al.]. - New York: Academic press, 1995. - 525 p.

297. Method for calibration of atomic force microscope cantilevers / J.E. Sader, I. Larson, P. Mulvaney [et al.] // Rev. Sci. Instrum. - 1995. - Vol. 66 - P. 3789-3498.

298. Microparticles in multiple sclerosis and clinically isolated syndrome: effect on endothelial barrier function / B. Marcos-Ramiro, P.O. Nacarino, E. Serrano-Pertierra [et al.] // B.M.C. Neurosci. - 2014. - Vol. 15. - P. 110.

299. Mild and moderate aortic stenosis. Natural history and risk stratification by echocardiography / R. Rosenhek, U. Klaar, M. Schemper [et al.] // Eur. Heart J. - 2004.

- Vol. 25, N 3. - P.199-205.

300. Mohler, E.R. 3rd. Boning-upon aortic valve calcification / E.R. Mohler 3rd, F.S. Kaplan, R.J. Pignolo // J. Am. Coll. Cardiol. - 2012. - Vol. 60, N 19. - P. 19541955.

301. Mohler, E.R. 3rd. Detection of osteopontin in calcified human aortic valves / E.R. Mohler 3rd, L.P. Adam, P. McClelland // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 1997.

- Vol. 17. - P. 547-552.

302. Mohler, E.R. 3rd. Mechanisms of aortic valve calcification / E.R. Mohler 3rd. // Am. J. Cardiol. - 2004. - Vol. 94, N 11. - P. 1396-1402.

303. Moonckeberg, J.G. Der normale histologische Bau und die Sklerose Aortenklappen / J.G. Moonckeberg // Virch. Arch. Pathol. Anatom. Physiol. Klin. Med.

- 1904. - Vol. 176. - P. 472-496.

304. Morita, R.Y. Bioavailability of energy and starvation survival in nature / R.Y. Morita // Can. J. Microbiol. - 1988. - Vol. 34, N 4. - P. 436.

305. Mozos, I. Links between vitamin D deficiency and cardiovascular diseases / I. Mozos, O. Marginean // Biomed. Res. Int. - 2015. - P.109275. doi: 10.1155/2015/109275.

306. Mutations in NOTCH1 cause aortic valve disease / V. Garg, A.N. Muth, J.F. Ransom [et al.] // Nature. - 2005. - Vol. 437, N 7056. - P. 270-274.

307. NADPH oxidase has a directional response to shear stress. American Journal of Physiology / A.S. Godbole, X. Lu, X. Guo [et al.] // Heart Circ. Physiol. - 2009. - Vol. 296, N 1. - P. 152-158.

308. Nagase, H. Matrix metalloproteinases / H. Nagase, Jr.J.F. Woessner // J Biol Chem. - 1999. - Vol. 274, N 31. - P. 21491-21494.

309. Nagase, H. Matrix metalloproteinases // Zinc metalloproteinases in health and disease. - London, 1996. - P. 153-204.

310. Nanobacteria-associated calcific aortic valve stenosis / T.M. Jelic, H.H. Chang, R. Roque [et al.] // J. Heart Valve Dis. - 2007. - Vol. 16, N 1. - P. 101-105.

311. Natural history of mild and of moderate aortic stenosis-new insights from a large prospective European study / C. Gohlke-Barwolf, J. Minners, N. Jander [et al.] // Curr. Probl. Cardiol. - 2013. - Vol. 38, N 9. - P. 365-409.

312. Natural History, Diagnostic Approaches, and Therapeutic Strategies for Patients With Asymptomatic Severe Aortic Stenosis / Ph. Généreux, G.W. Stone, P.T. O'Gara [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 2016. - Vol. 67, N 19. - P. 2263-2288.

313. Neoangiogenesis, T-lymphocyte infiltration, and heat shock protein-60 are biological hallmarks of an immunomediated inflammatory process in end stage calcified aortic valve stenosis / A. Mazzone, M.C. Epistolato, R. De Caterina [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 2004. - Vol. 43, N 9. - P. 1670-1676.

314. New insights into the progression of aortic stenosis: implications for secondary prevention / S.Palta, A.M. Pai, K.S. Gill [et al.] // Circulation. - 2000. - Vol. 101, N 21. - P. 2497-2502.

315. New understanding about calcific aortic stenosis and opportunities for pharmacologic intervention / L.M. Moura, K. Maganti, J.J. Puthumana [et al.] // Curr. Opin. Cardiol. - 2007. - Vol. 22, N 6. - P. 572-577.

316. Ngo, D.T. Prevention of aortic valve stenosis: a realistic therapeutic target? / D.T. Ngo, A.L. Sverdlov, J.D. Horowitz // Pharmacol. Ther. - 2012. - Vol. 135, N 1. -P. 78-93.

317. Nightingale, A.K. Aortic sclerosis: not an innocent murmur but a marker of increased cardiovascular risk / A.K. Nightingale, J.D. Horowitz // Heart. - 2005. - Vol. 91, N 11. - P. 1389-1393.

318. Nonrheumatic calcific aortic stenosis: an overview from basic science to pharmacological prevention / A. Parolari, C. Loardi, L. Mussoni [et al.] // Eur. J. Cardio-thorac. Surg. - 2009. - Vol. 35, N 3. - P. 493-504.

319. NOTCH1 genetic variants in patients with tricuspid calcific aortic valve stenosis / V. Ducharme, S. Guauque-Olarte, N. Gaudreault [et al.] // J. Heart Valve Dis. - 2013. - Vol. 22, N 2. - P. 142-149.

320. Observed and predicted reduction of ischemic cardiovascular events in the Simvastatin and Ezetimibe in Aortic Stenosis Trial / I. Holme, K. Boman, P. Brudi [et al.] // Am. J. Cardiol. - 2010. - Vol. 105, N 12. - P. 1802-1808.

321. Omuna, K. Cluster Growth model for hydroxyapatite / K. Omuna, A. Ito // Chem. Mater. - 1998. - Vol. 10. - P. 3346-3351.

322. Optimal clinical pathway for the patient with type B acute aortic dissection / T. Niino, M. Hata, A. Sezai [et al.] // Circ. J. - 2009. - Vol. 73, N 2. - P. 264-268.

323. Osslon, M. Accumulation of T lymphocytes and expression of interleukin-2 receptors in nonrheumatic stenotic aortic valves / M. Osslon, C.J. Dalsgaard, A. Haegerstrand // Am. Coll. Cardiology. - 1994. - Vol. 23, N 5. - P. 1162-1170.

324. Otego, E.U. Raman spectroscopy for diagnosis of calcification in human heart valves / E.U. Otego, S. Sathaiah // Spectroscopy. - 2004. - Vol. 18. - P. 75-84.

325. Otto, C.M. Aortic stenosis: changing disease concepts / C.M. Otto, N. Rashedi // J. Cardiovasc. Ultrasound. - 2015. - Vol. 23, N. 2. - P. 59-69.

326. Outcomes of pseudo-severe aortic stenosis under conservative treatment / E. Fougères, C. Tribouilloy, M. Monchi [et al.] // Eur. Heart J. - 2012. - Vol. 33, N 19. - P. 2426-2433.

327. Oxidant generation predominates around calcifying foci and enhances progression of aortic valve calcification / M. Liberman, E. Bassi, M.K. Martinatti [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2008. - Vol. 28, N 3. - P. 463-470.

328. Oxidative stress mediates the conversion of endothelial cells into myofibroblasts via a TGF-01 and TGF-02-dependent pathway / I. Montorfano, A. Becerra, R. Cerro [et al.] // Lab. Invest. - 2014. - Vol. 94, N 10. - P. 1068-1082.

329. p21WAF1/CIP1 and 14-3-3 sigma gene expression in degenerated aortic valves: a link between cell cycle checkpoints and calcification / O. Golubnitschaja, K. Yeghiazaryan, D. Skowasch [et al.] // Amino. Acids. - 2006. - Vol. 31, N 3. - P. 309316.

330. Paradoxical effects of statins on aortic valve myofibroblasts and osteoblasts: implications for end-stage valvular heart disease / B. Wu, S. Elmariah, F.S. Kaplan [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2005. - Vol. 25, N 3. - P. 592-597.

331. Parathyroid hormone and vitamin D levels are independently associated with calcific aortic stenosis / K. Linhartova, J. Veselka, G. Sterbakova [et al.] // Cire. J. - 2008.

- Vol. 72, N 2. - P. 245-250.

332. Pathogenetic role of Chlamydia pneumoniae in calcific aortic stenosis: immunohistochemistry study and review of the literature / J.J. Kaden, S. Bickelhaupt, R. Grobholz [et al.] // J. Heart Valve Dis. - 2003. - Vol. 12, N 4. - P. 447-453.

333. Pawade, T.A. Calcification in Aortic Stenosis: The Skeleton Key / T.A. Pawade, D.E. Newby, M.R. Dweck // J. Am. Coll. Cardiol. - 2015. - Vol. 66, N 5. - P. 561-577.

334. Pilot eandidate gene analysis of patients >60 years old with aortie stenosis involving a tricuspid aortic valve / S.G. Ellis, S. Dushman-Ellis, M.M. Luke [et al.] // Am. J. Cardiol. - 2012. - Vol. 110, N 1. - P. 88-92.

335. Plasma resistin levels are associated with homocysteine, endothelial activation, and nitrosative stress in obese youths / P. Codoner-Franeh, S. Tavarez-Alonso, M. Porcar-Almela [et al.] // Clin. Biochem. - 2014. - Vol. 47, N 1-2. - P. 44-48.

336. Positive association of adiponectin with soluble thrombomodulin, von Willebrand factor and soluble VCAM-1 in dyslipidemic subjects / H. Vaverkova, D. Karasek, D. Novotny [et al.] // Clin. Biochem. - 2013. - Vol. 46, N 9. - P. 766-771.

337. Powder Diffraction File (inorganic phases). Swarthmore: Joint Committee on Powder Diffraction Standards (JCPDS) File-9-432.

338. Prediction of bone density from vitamin D receptor alleles / N.A. Morrison, J.C. Qi, A. Tokita [et al.] // Nature. - 1994. - Vol. 367, N 6460. - P. 284-287.

339. Predictors of outcome in severe asymptomatic aortic stenosis / R. Rosenhek, T. Binder, G. Porenta [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2000. - Vol. 343, N 9. - P. 611-617.

340. Preventative medicine: The next revolution in the treatment of aortic stenosis / J.J. Squiers, K.B. Harrington, M. Arsalan [et al.] // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. - 2016.

- Vol. 151, N 1. - P. 263-264.

341. Progression of aortic valve calcification: association with coronary atheroselerosis and eardiovaseular risk faetors / K. Pohle, R. Mäffert, D. Ropers [et al.] // Circulation. - 2001. - Vol. 104, N 16. - P. 1927-1932.

342. Progression of aortic valve stenosis: TGF-betal is present in calcified aortic valve cusps and promotes aortic valve interstitial cell calcification via apoptosis / B. Jian, N. Narula, Q.Y. Li [et al.] // Ann. Thorac. Surg. - 2003. - Vol. 75, N 2. - P. 457-465 [discussion 65-66].

343. Progression of valvular aortic stenosis in adults: literature review and clinical implications / P. Faggiano, G.P. Aurigemma, C. Rusconi [et al.] // Am. Heart J. - 1996. - Vol. 132, N 2, pt. 1. - P. 408-417

344. Quinlan, A.M. Investigating the role of substrates tiffness in the persistence of valvular interstitial cell activation / A.M Quinlan, K.L. Billiar // J. Biomed. Mater. Res. A. - 2012. - Vol. 100, N 9. - P. 2474-2482.

345. Rajamannan, N.M. Calcific Aortic Valve Disease in Familial Hypercholesterolemia: The LDL-Density-Gene Effect / N.M. Rajamannan // J. Am. Coll. Cardiol. - 2015. - Vol. 66, N 24. - P. 2696-2698.

346. Rajamannan, N.M. Targeted therapy to prevent progression of calcific aortic stenosis / N.M. Rajamannan, C.M. Otto // Circulation. - 2004. - Vol. 110, N 10. - P. 1180-1182.

347. Rashedi, N. Aortic Stenosis: Changing Disease Concepts / N. Rashedi, C.M. Otto // J. Cardiovasc. Ultrasound. - 2015. - Vol. 23. - N. 2. - P. 59-69.

348. Rationale, design, and baseline characteristics of a randomized trial to assess the effect of cholesterol lowering on the progression of aortic stenosis: the Aortic Stenosis Progression Observation: Measuring Effects of Rosuvastatin (ASTRONOMER) trial / K.L. Chan, K. Teo, J. Tam [et al.] // Am. Heart J. - 2007. - Vol. 153, N 6. - P. 925-931.

349. Receptor activator of nuclear factor kappaB ligand and osteoprotegerin regulate aortic valve calcification / J.J. Kaden, S. Bickelhaupt, R. Grobholz [et al.] // J. Mol. Cell. Cardiol. - 2004. - Vol. 36, N 1. - P. 57-66.

350. Reduction in C-reactive protein and LDL cholesterol and cardiovascular event rates after initiation of rosuvastatin: a prospective study of the JUPITER trial / P.M. Ridker, E. Danielson, F.A. Fonseca [et al.] // Lancet. - 2009. - Vol. 373, N 9670. - P. 1175-1182.

351. Regression of aortic valve stenosis by ApoA-I mimetic peptide infusions in rabbits / D. Busseuil, Y. Shi, M. Mecteau [et al.] // Br. J. Pharmacol. - 2008. - Vol. 154, N 4. - P. 765-773.

352. Regression of calcific aortic valve stenosis: a novel function for valve interstitial cells and carbonic anhydrase XII / R. Bouchareb, N. Côté, M. Boulanger [et al.] // Canad. J. Cardiol. - 2014. - Vol. 30, N 10. - Suppl. - P. S246.

353. Reis, M. Wnt signaling in the vasculature / M. Reis, S. Liebner // Exp. Cell. Res. - 2013. - Vol. 319, N 9. - P. 1317-1323.

354. Relation between cardiovascular risk factors and nonrheumatic severe calcific aortic stenosis among patients with a three-cuspid aortic valve / M. Peltier, F. Trojette, M.E. Sarano [et al.] // Am. J. Cardiol. - 2003. - Vol. 91, N 1. - P. 97-99.

355. Relationship of PON1 192 and 55 gene polymorphisms to calcific valvular aortic stenosis / L.M. Moura, S. Faria, M. Brito [et al.] // Am. J. Cardiovasc. Dis. - 2012.

- Vol. 2, N 2. - P. 123-132.

356. Ridker, P.M. Moving beyond JUPITER: Will inhibiting inflammation reduce vascular event rates? / P.M. Ridker // Curr. Atheroscler. Rep. - 2013. - Vol. 15, N 1. - P. 295.

357. Risk factors for aortic valve disease in bicuspid aortic valve: a family-based study / T.J. Calloway, L.J. Martin, X. Zhang [et al.] // Am. J. Med. Genet. A. - 2011. -Vol. 155A, N 5. - P. 1015-1020.

358. Role for circulating osteogenic precursor cells in aortic valvular disease / K.P. Egan, J.H. Kim, E.R. 3rd Mohler [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2011.

- Vol. 31, N 12. - P. 2965-2971.

359. Role of endothelial shear stress in the natural history of coronary atherosclerosis and vascular remodeling: molecular, cellular, and vascular behavior / Y.S. Chatzizisis, A.U. Coskun, M. Jonas [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 2007. - Vol. 49, N 25. - P. 2379-2393.

360. Role of xanthine oxidoreductase and NAD(P)H oxidase in endothelial superoxide production in response to oscillatory shear stress / J.S. McNally, M.E. Davis, D.P. Giddens [et al.] // Am. J. Physiol. - 2003. - Vol. 285, N 6. - P. H2290-2297.

361. Rosenhek, R. Aortic sclerosis, aortic stenosis and lipid-lowering therapy / R. Rosenhek, H. Baumgartner // Exper. Rev. Cardiovasc. Ther. - 2008. - Vol. 6, N 3. - P. 385-390.